DE2949849A1 - Phosphatidyl-choline i.e. lecithin solns. - for oral admin. e.g. in soft gelatin capsules using lactic acid ester(s) pref. ethyl lactate as solvent - Google Patents

Abstract

New phosphatidylcholine solutions use lactic acid esters as solvents. Pref. the lactic acid ester is ethyl lactate. The phosphatidylcholine content of the solutions is pref. 20-85%. The solutions may optionally contain further usual pharmaceutical adjuvants. Clear, conc. solns. can be produced without difficulty, and these solutions remain stable on prolonged storage. Ethyl lactate is physiologically well tolerated, so that it is suitable for use as a solvent in the prodn. of oral dosage forms of phosphatidylcholine; the solutions have low viscosity and are therefore suitable for filling into soft gelatin capsules.

Description

Titel: Phosphatidylcholin-LösungenTitle: Phosphatidylcholine Solutions

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Milchsäureestern als Lösungsmittel für Phosphatidylcholin. Sie betrifft insbesondere die Verwendung von Milchsäureäthylester als Lösungsmittel hierfür in pharmazeutischen Zubereitungen.The invention relates to the use of lactic acid esters as solvents for phosphatidylcholine. It relates in particular to the use of ethyl lactate as a solvent therefor in pharmaceutical preparations.

Phosphatidylcholin ist neben anderen Phosphatiden Bestandteil der handelsüblichen Lecithine und besitzt aufgrund seiner therapeutischen und ernährungsphysiologischen Anwendung besondere Bedeutung. Nun ist natives Phosphatidylcholin aber eine plastische Masse, die technisch schwer zu verarbeiten und schlecht zu handhaben ist und deshalb in dieser Form einen erheblichen Nachteil besitzt. Will man Phosphatidylcholin dem Körper zum Zwecke der therapeutischen Anwendung zuführen, muß es in eine Form gebracht werden, die eine galenische Zubereitung ermöglicht.Phosphatidylcholine is a component of the, along with other phosphatides commercial lecithins and possesses due to its therapeutic and nutritional physiological Application of particular importance. However, native phosphatidylcholine is a plastic one Mass that is technically difficult to process and difficult to handle and therefore has a significant disadvantage in this form. Do you want phosphatidylcholine To deliver the body for the purpose of therapeutic application, it must be brought into a form which enables galenic preparation.

Bei der Wahl der Darreichungsform eines Arzneimittels spielt allgemein die biologische Verfügbarkeit eine große Rolle. Bei der häufigsten Applikationsform, der oralen Zufuhr eines Medikamentes, hängt die Resorption sehr stark von der Arzneimittelform (Lösung, Pulver, Dragees, Tablette) ab. Gegenüber festen Darreichungsformen sind in der Regel Lösungen eines Wirkstoffes biologisch besser verfügbar. Schwierigkeiten bei der Herstellung von Lösungen treten häufig dann auf, wenn der Wirkstoff wasserunlöslich ist. Bei der Auswahl eines geeigneten Lösungsmittels spielt neben dem ausreichenden Lösevermögen insbesondere die physiologische Verträglichkeit eine entscheidende Rolle.When choosing the dosage form of a drug plays a general role biological availability plays a major role. In the most common form of application, the oral intake of a drug, the absorption depends very much on the drug form (Solution, powder, coated tablets, tablet). Compared to solid dosage forms are Usually solutions of an active ingredient are more bioavailable. trouble in the preparation of solutions often occur when the active ingredient is insoluble in water is. Choosing a suitable solvent plays a role alongside the adequate one Dissolving power, especially the physiological compatibility, is a decisive factor Role.

Zur Überführung von Phosphatidylcholin in eine orale Darreichungsform wird ein Lösungsmittel benötigt, das - neben gutem Lösevermögen und physiologischer Unbedenklichkeit - technisch gut zu verarbeitende Lösungen liefert. Die Lösungen dürfen eine bestimmte Viskosität nicht überschreiten, um ein leichtes Abfüllen z.B. in Weichteilgelantinekapseln zu ermöglichen.For the conversion of phosphatidylcholine into an oral dosage form a solvent is required that - in addition to good dissolving power and physiological Harmlessness - provides solutions that are technically easy to process. The solutions must not exceed a certain viscosity to allow easy filling e.g. in soft tissue gelatin capsules.

Das Problem der Verflüssigung von Phosphatiden ist in der Vergangenheit schon mehrfach angegangen worden.The problem of the liquefaction of phosphatides is in the past has already been addressed several times.

So wird in DE-PS 286 061 ein Verfahren zur Herstellung hochprozentiger Lösungen von Lecithin in Ölen und Fetten beschrieben.For example, DE-PS 286 061 describes a process for the production of high percentage Solutions of lecithin in oils and fats are described.

Als Lösungsmittel dient eine Mischung aus Ölsäure und Olivenöl.A mixture of oleic acid and olive oil is used as the solvent.

Man erhält eine 40%ige Lecithinlösung. Bei einem anderen Verfahren (DE-AS 12 27 191) zur Herstellung von flüssigen Lecithinpräparaten werden Polyalkohole (Mannit, Arabit, Sorbit) in Verbindung mit Äthanol benutzt. Die erhaltenen Lösungen besitzen aber nur einen Lecithingehalt von maximal 10%. Das US-Patent 2 555 972 beschreibt eibe Phosphatidmischung niedriger Viskosität, bestehend aus 50 bis 60% Phosphatiden, 2 bis 4% höheren Fettsäuren, 30 bis 47% pflanzlichen Ölen und 1 bis 6% Propylenglycol. Phosphatide können nach US-Patent 2 483 748 auch mit Fettsäureestern, wie Sojaölfettsäuremethylester, Ölsäureester u.a. verflüssigt werden. Man erhält Phosphatidlösungen mit bis zu 80% Phosphatidgehalt, die bei Raumtemperatur fließfähig sind.A 40% lecithin solution is obtained. In a different procedure (DE-AS 12 27 191) for the production of liquid lecithin preparations are polyalcohols (Mannitol, arabitol, sorbitol) used in connection with ethanol. The solutions obtained but only have a lecithin content of a maximum of 10%. U.S. Patent 2,555,972 describes a low viscosity phosphatide mixture, consisting of 50 to 60% Phosphatides, 2 to 4% higher fatty acids, 30 to 47% vegetable oils and 1 to 6% propylene glycol. According to US Pat. No. 2,483,748, phosphatides can also be combined with fatty acid esters, such as soybean oil fatty acid methyl esters, oleic acid esters, etc. are liquefied. You get Phosphatide solutions with up to 80% phosphatide content that flow at room temperature are.

Alle diese Verfahren eignen sich mehr oder weniger gut zur Verflüssigung von handelsüblichen Lecithinen. Nun ist handelsübliches Lecithin aber eine Phosphatidmischung bestehend aus öl, Phosphatidylcholin, Phosphatidyläthanolamin, Phosphatidylinosit und anderen Begleitlipiden. Die obenerwähnten Verfahren gehen entweder von diesem Rohlecithin oder von entöltem Rohlecithin aus. In jedem Fall handelt es sich bei den bekannten Verfahren um die Verflüssigung einer Rohphosphatidmischung. Rohphosphatidmischungen haben aber ein anderes Löseverhalten als deren reine Komponenten. Die in den bekannten Verfahren zur Herstellung von Lecithinlösungen angegebenen Lösungsmittel lassen sich deshalb nicht in gleicher Weise auf reines Phosphatidylcholin Ubertragen. Die in US-Patent 2 483 748 angegebenen aliphatischen Ester höherer Fettsäuren als Lösungsmittel zur Herstellung einer 8obigen Lecithinlösung mit geringer Viskosität liefern keine befriedigenden Ergebnisse, wenn man anstelle von Rohlecithin reines Phosphatidylcholin benutzt. Wie aus Tabelle 1 ersichtlich, sind z.B. 70%ige Lösungen von Phosphatidylcholin in SoJafettsäureethylester oder Linolsäureethylester oder Olsäuremethylester bei Raumtemperatur nicht fließfähig, besitzen also sehr viel höhere Viskositäten als die entsprechenden b5-sungen von handelsüblichem Rohlecithin.All of these processes are more or less suitable for liquefaction of commercially available lecithins. Commercially available lecithin is a mixture of phosphatides consisting of oil, phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylinositol and other accompanying lipids. The above-mentioned procedures proceed from either of these Raw lecithin or from de-oiled raw lecithin. In any case, it is the known method of liquefying a rock phosphatide mixture. Rock phosphatide mixtures but have a different dissolving behavior than their pure components. Those in the known Let process for the preparation of lecithin solutions specified solvents therefore does not apply to pure phosphatidylcholine in the same way Transfer. The aliphatic esters of higher fatty acids identified in U.S. Patent 2,483,748 Solvent for the preparation of the above lecithin solution with low viscosity do not give satisfactory results if pure lecithin is used instead of raw lecithin Phosphatidylcholine used. As can be seen from Table 1, there are, for example, 70% solutions of phosphatidylcholine in soya fatty acid ethyl ester or linoleic acid ethyl ester or Methyl oleic acid is not flowable at room temperature, so it has a great deal of it higher viscosities than the corresponding b5 solutions of commercially available raw lecithin.

Tabelle 1 Lösungsmittel Gehalt: 70% Roh- Gehalt: 70% Phosphosphatid phatidylcholin Viskosität ffi 27 Viskosität [cp] bei 25 C bei 25 C olsäuremethylester 20 000 nicht fließfähig Linolsäureäthylester 23 000 nicht fließfähig SoJafettsSureäthylester 26 000 nicht fließfähig Zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen von Phosphatidylcholin ist es aber vorteilhaft, wenn solche Lösungen Viskositäten von weniger als 10 000 cp besitzen, um eine Ab M llung z.B. in Weichgelatinekapsel zu ermöglichen. Der Einsatz von kurz- oder langkettigen Fettsäuren, wie er z.B. in US-Patent 2 194 842 zur Verflüssigung von Rohphosphatiden vorgeschlagen wird, kommt für pharmazeutische Zubereitungen oraler Darreichungsform ebenfalls nicht in Betracht, da alle diese organischen Säuren einen unangenehmen Geruch besitzen und deshalb organoleptisch unerwünscht sind.Table 1 Solvent content: 70% raw content: 70% phosphosphatide phatidylcholine viscosity ffi 27 Viscosity [cp] at 25 C with 25 C olic acid methyl ester 20,000 non-flowable ethyl linoleic acid 23,000 non-flowable soy fatty acid ethyl ester 26,000 not flowable For the production of pharmaceutical preparations of phosphatidylcholine but it is advantageous if such solutions have viscosities of less than 10,000 cp to enable packaging, e.g. in soft gelatin capsules. Of the Use of short- or long-chain fatty acids, e.g. as described in U.S. Patent 2,194,842 Suggested for liquefying rock phosphatides comes for pharmaceutical ones Oral dosage form preparations are also out of the question, as all of these organic acids have an unpleasant odor and are therefore organoleptic are undesirable.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß aliphatische, bevorzugt niederaliphatische Ester der Milchsäure, insbesondere der Milchsäureäthylester, ausgezeichnete Lösungsmittel für Lecithin darstellen. Im Gegensatz zu allen anderen bisher vorgeschlagenen, physiologisch ünbedenklichen Lösungsmitteln vermögen Milchsäureester aber nicht nur Phosphatidmischungen zu verflüssigen, sondern liefern auch mit reinem Phosphatidylcholin Lösungen geringer Viskosität und sind damit allen nach dem Stand der Technik bisher bekannten Lösungsmitteln diesbezüglich überlegen. So ist z.B. eine 80%ige Lösung von Phosphatidylcholin in Milchsäureäthylester mit einer Viskosität von weniger als 10 000 cp bei Raumtemperatur noch gut fließfähig.It has now surprisingly been found that aliphatic is preferred lower aliphatic esters of lactic acid, especially lactic acid ethyl ester, are excellent solvents for lecithin. Unlike everyone else The previously proposed, physiologically harmless solvents are capable of lactic acid esters but not only to liquefy phosphatide mixtures, but also to deliver with pure Phosphatidylcholine solutions of low viscosity and are therefore all state-of-the-art superior to the solvents previously known in this regard. E.g. an 80% solution of phosphatidylcholine in ethyl lactate with a viscosity less than 10,000 cp still flowable at room temperature.

Tabelle 2 Phosphatidyl- Viskosität LCE7 cholin-Gehalt bei 25 C 67% 570 74% 2 800 80% 9 800 Mit dem erfindungsgemäß zu verwendenden Lösungsmittel können demnach ohne Schwierigkeiten klare und konzentrierte Wirkstofflösungen von Phosphatidylcholin hergestellt werden, die bei Lagerung auch über längere Zeit stabil bleiben. Da Milchsäureäthylester auch eine genügende physiologische Verträglichkeit aufweist, ist es als Lösungsmittel zur Herstellung oraler Darreichungsformen von Phosphatidylcholin ausgezeichnet geeignet. Die Lösung kann in Kapseln abgefüllt werden, gegebenenfalls unter Zusatz weiterer üblicher Hilfsstoffe.Table 2 Phosphatidyl viscosity LCE7 choline content at 25 C 67% 570 74% 2 800 80% 9 800 With the solvent to be used according to the invention can therefore clear and concentrated active ingredient solutions of phosphatidylcholine without difficulty which remain stable over long periods of time when stored. Because ethyl lactate also has sufficient physiological compatibility, it is used as a solvent excellently suited for the production of oral dosage forms of phosphatidylcholine. The solution can be filled into capsules, optionally with the addition of more common auxiliaries.

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 80 g Phosphatidylcholin werden in 39,5 ml Milchsäureäthylester durch Erwärmen gelöst. Man erhält eine klare Lösung, die nach dem Sterilisieren in Kapseln abgefüllt werden kann.Production Examples Example 1 80 g of phosphatidylcholine are in 39.5 ml of ethyl lactate dissolved by heating. A clear solution is obtained, which can be filled into capsules after sterilization.

Phosphatidylcholin-Gehalt 67%.Phosphatidylcholine content 67%.

Beispiel 2 80 g Phosphatidylcholin werden in 20 ml Milchsäureäthylester durch Erwärmen gelöst. Man erhält eine klare, bei Zimmertemperatur noch gut fließfähige Lösung, die nach dem Sterilisieren in Kapseln abgefüllt werden kann.Example 2 80 g of phosphatidylcholine are dissolved in 20 ml of ethyl lactate solved by heating. A clear product is obtained that is still free-flowing at room temperature Solution that can be filled into capsules after sterilization.

Phosphatidylcholin-Gehalt 805'.Phosphatidylcholine content 805 '.

Claims (4)

Batentansprüche: 1. Phosphatidylcholin-Lösungen, gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsmittel Milchsäureester verwendet werden.Batent claims: 1. Phosphatidylcholine solutions, characterized in that that lactic acid esters are used as solvents. 2. Phosphatidylcholin-Lösungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Milchsäureester Milchsäureäthylester verwendet werden.2. Phosphatidylcholine solutions according to claim 1, characterized in that that lactic acid ethyl ester are used as the lactic acid ester. 3. Phosphatidylcholin-Lösungen nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphatidylcholin-Anteil 20 bis 85 % beträgt.3. phosphatidylcholine solutions according to claim 1 to 2, characterized in that that the phosphatidylcholine content is 20 to 85%. 4. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, da6 sie Phosphatidylcholin-Lösungen gemäß Anspruch 1, 2 und/oder 3 und gegebenenfalls weitere übliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten.4. Pharmaceutical preparations, characterized in that they Phosphatidylcholine solutions according to claim 1, 2 and / or 3 and optionally others Contain common pharmaceutical excipients.