DE2949259A1

DE2949259A1 - Neue aminobenzoesaeureamide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2949259A1
Application number: DE19792949259
Authority: DE
Inventors: Dipl.-Chem. Dr. Wolfgang Grell; Dipl.-Chem. Dr. Gerhart 7950 Biberach Griss; Dipl.-Chem. Dr. Rudolf 7950 Biberach Hurnaus; Dipl.-Chem. Dr. Nikolaus Kaubisch; Joachim Dr. 7950 Biberach Kähling; Dipl.-Biologe Dr. Eckhard 7951 Winterstettenstadt Rupprecht; Dipl.-Chem. Dr. Robert 7958 Laupheim Sauter
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1979-07-13
Filing date: 1979-12-07
Publication date: 1981-06-11
Also published as: ES501885A0; ES8202805A1

Description

Neue Aminobenzoesäureamide, ihre Herstellung und ihre
Verwendung als Arzneimittel /Zusatz zum DBP <Patentanmeldung P 29 28 352.1)7 Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Aminobenzoesäureamide der allgemeinen Formel deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen, wenn R5 ein Wasserstoffatom darstellt, und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie die Verwendung der neuen Aminobenzoesäureamide und deren Salze als Arzneimittel.
Die neuen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine blutzuckersenkende Wirkung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxy-, Nitro- oder Aminogruppe, und R3, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppen oder R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 6- bis 13-gliedrigen Iminoring, eine Piperidinogruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Methylmethylen-, Methoxymethylen-, Carbonyl-, Imino- oder Benzyliminogruppe ersetzt ist, eine in 3- und 5-Stellung durch 2 bis 4 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Piperidinogruppe, wobei die Methylengruppe in 4-Stellung gleichzeitig durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfoxid- oder Sulfongruppe ersetzt sein kann, eine 1,1-Dioxidothiomorpholino- oder Azabicycloalkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Für die bei der Definition der Reste R1 bis R5 erwähnten Bedeutungen kommen somit für R1 die des Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatoms, die der Nitro-, Methoxy-, Xthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentoxy-, Hexoxy- oder Benzyloxygruppe, für R2 die der Methyl-, thyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert. Butylgruppe, für P3 die der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Phenylgruppe, für R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom die der Piperidino-, Hexamethylenimino-, Heptamethylenimino-, Octamethylenimino-, Nonamethylenimino-, Decamethylenimino-, Undecamethylenimino-, Dodecamethylenimino-, Methylpiperidino-, Methoxypiperidino-, Piperidinon-, Piperazino-, Benzylpiperazino-, 3,5-Dimethylpiperidino-, 3,5-Diäthylpiperidino-, 3,3,5,5-Tetramethylpiperidino-, 3,5-cis-Dimethylpiperidino-, 3,5-trans-Dimethylpiperidino-, 3,3,5, 5-Tetrapropylpiperidino-, 2,6-Dimethylmorpholino-, 2,6-Dimethylthiomorpholino-, 2,6-Dimethyl-l-oxidothiomorpholino-, 1, l-Dioxidothiomorpholino-, 2,6-Dimethyl-1,1-dioxidothiomorpholino- oder 3-Aza-bicyclo ,2,2S-nonan-3-yl-Gruppe, für R4 die des Wasserstoffatoms, die der Methyl-, thyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe und für R5 die des Wasserstoffatoms, die der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.Butyl- oder tert.Butylgruppe in Betracht.
Bevorzugte Aminobenzoesäureamide der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in der R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Hexoxy-, Benzyloxy-, Amino- oder Nitrogruppe, R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Piperidino-, 2-Methylpiperidino-, 3,5-Dimethylpiperidino-, 3,5-cis-Dimethylpiperidino-, 3,5-trans-Dimethylpiperidino-, 3,3,5,5-Tetramethylpiperidino-, 4-Methoxy-piperidino-, Piperidin-2-on-, Hexamethylenimino-, Heptamethylenimino-, Octamethylen imino-, Nonamethylenimino-, Decamethylenimino-, Undecamethylenimino-, Dodecamethylenimino-, 2,6-Dimethylmorpholino-, 2,6-Dimethylthiomorpholino-, 1, l-Dioxidothiomorpholino -, 2, 6-Dimethyl-l , l-dioxidothiomorpholino-, Piperazino-, N-Benzylpiperazino-, N-Methyl-anilino-, Dimethylamino-, N-Methyl-cyclohexylamino-, N-Äthyl-cyclohexylamino-, N-Butyl-cyclohexylamino-, N-Isobutyl-cyclohexylamino- oder N-Cyclopropyl-cyclohexylaminogruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren physiolgisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen, wenn R5 ein Wasserstoffatom darstellt.
Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren: a) Umsetzung einer Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel in der R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind, oder deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestelltes reaktionsfähiges Derivat mit einem Phenylalkylamin deß allgemeinen Formel in der R4 und R5 wie eingangs definiert sind, oder mit einem gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten N-aktivierten Phenylalkylamin der allgemeinen Formel III, wenn eine Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel II eingesetzt wird und in einem N-aktivierten Phenylalkylamin der allgemeinen Formel III R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die Umsetzung betrifft somit die Acylierung eines Phenylalkylamins der allgemeinen Formel III mit einer Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel II in Gegenwart eines die Säure aktivierenden oder wasserentziehenden Mittels oder mit deren funktionellen Derivaten oder die Umsetzung einer Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel II mit einem Phenylalkylamin der allgemeinen Formel III, in der R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart eines die Aminogruppe aktivierenden Mittels oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.
Als gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellte funktionelle Derivate einer Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel II kommen beispielsweise deren Alkyl-, Aryl- oder Aralkylester oder -thioester wie der Methyl-, Äthyl-, Phenyl-oder Benzylester, deren Imidazolide, deren Säurehalogenide wie das Säurechlorid oder -bromid, deren O-Acyl-Derivate wie ein O-Acyl-halbacetal oder -ketal, deren Anhydride, deren gemischte Anhydride mit aliphatischen oder aromatischen Carbon-, Sulfen-, Sulfin- oder Sulfonsäuren oder Kohlensäureestern, z.B. der Essigsäure, Propionsäure, p-Toluolsulfonsäure oder des Kohlensäureäthylesters, deren Acyloxytriphenylphosphoniumsalze, deren N-Acyloxyimide, deren Carbonsäureazide oder -nitrile oder die entsprechende Thio-aminobenzoesäure-Derivate und als gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellte reaktionsfähige Derivate eines Phenylalkylamins der allgemeinen Formel III, wenn R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, deren Phosphazoderivate in Betracht.
Als wasserentziehende und/oder säureaktivierende Mittel kommen beispielsweise ein Chlorameisensäureester wie Chlorameisensäureäthylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Thionyldiimidazol, Bortrifluoridätherat oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumkarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines säureaktivierenden Mittels bei Temperaturen zwischen -25 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Hierbei braucht ein gegebenenfalls im Reaktionsgemisch entstandenes funktionelles Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder III nicht isoliert zu werden, ferner kann die Umsetzung auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Desweiteren kann während der Umsetzung entstehendes Wasser durch azeotrope Destillation, z.B. durch Erhitzen mit Toluol am Wasserabscheider, oder durch Zugabe eines Trockenmittels wie Magnesiumsulfat oder Molekularsieb abgetrennt werden.
b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 in 3- oder 5-Stellung die Nitrogruppe darstellt: Umsetzung eines Nitro-benzamids der allgemeinen Formel in der R4 und R5 wie eingangs definiert sind und X ein Halogen oder Pseudohalogen darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind.
Unter dem bei der Definition des austauschbaren Restes X verwendeten Begriff ein Halogen oder ein Pseudohalogen" ist insbesondere ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, die Nitril-oder Rhodanidgruppe zu verstehen.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol, Dimethylformamid oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel V gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base und gegebenenfalls in einem Druckgefäß bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R5 ein Wasserstoffatom darstellt: Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 bis R4 wie eingangs definiert sind und A eine durch Oxidation in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe bedeutet.
Als eine derartige oxidierbare Gruppe kommt beispielsweise die Formylgruppe und deren Acetale, die Hydroxymethylgruppe und deren Äther, eine unsubstituierte oder substituierte Acylgruppe wie die Acetyl-, Chloracetyl-, Propionyl- oder Malonsäure-(l)-yl-gruppe oder eine Malonester-(l)-yl- bzw.
Malonester-(2)-yl-gruppe in Betracht.
Die Umsetzung wird mit einem Oxidationsmittel wie Chromtrioxid, Kaliumpermanganat oder mit Chlor oder Brom in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Eisessig, Wasser/Eisessig oder Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 500C, durchgeführt.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R5 ein Wasserstoffatom darstellt: Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 bis R4 wie eingangs definiert sind und B eine durch Hydrolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe darstellt.
Als eine derartige hydrolysierbare Gruppe kommt bei spielsweise die Nitrilgruppe, ein funktionelles Derivat der Carboxylgruppe wie deren unsubstituierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Orthoester, Iminoäther, Amidine oder Anhydride, eine Malonester-(1)-yl-gruppe, die Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte 1,3-Oxazol-(2)-yl- oder Dihydro-1,3-oxazol-(2)-yl-gruppe in Betracht.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trichloressigsäure oder in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äthanol, Wasser/Athanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.
Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, B die Cyangruppe, so wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in Gegenwart von Äthanol/Chlorwasserstoff durchgeführt, hierbei bildet sich im Reaktionsgemisch der entsprechende Orthoester, welcher nach Zugabe von Wasser hydrolysiert wird.
e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppen oder R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 6- bis 13-gliedrigen Iminoring, eine Methylpiperidinogruppe oder eine in 3- und 5-Stellung durch 2 bis 4 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Piperidinogruppe darstellt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Rr, R4 und R5 wie eingangs definiert sind und R3' ein Wasserstoffatom darstellt oder die für R3 vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R2 - X ,(IX) in der R2' die für R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder zusammen mit dem Rest R3' der Formel VIII eine geradkettige Alkylengruppe mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Methylgruppe substituierte n-Pentylengruppe oder eine in 2- und 4-Stellung durch 2 bis 4 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte n-Pentylengruppe darstellt und X eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonsäuregruppe, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeutet.
Als ein Alkylierungsmittel der Formel IX kommen somit beispielsweise die entsprechenden Halogenide oder Sulfate wie Methyljodid, Äthyljodid, Propylbromid, Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat in Betracht.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat, Kaliumkarbonat oder Kalium-tert.butylat oder einer tertiären organischen Base wie Pyridin, bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 750C, durchgeführt. Setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII ein, in der R5 ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese je nach den verwendeten Reaktionsbedingungen, z.B. bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur und in Gegenwart eines Alkoholats als Base, gleichzeitig in den entsprechenden Ester übergeführt werden.
Die Methylierung kann auch in der Weise durchgeführt werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit Formal in in Gegenwart eines Reduktionsmittels, z.B. Ameisensäure oder Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. Palladium oder Platin, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Ameisensäure oder Eisessig bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umgesetzt wird.
Erhält man erfindungsgemäß ein Aminobenzoesäureamid der allgemeinen Formel I, in der R5 ein Wasserstoffatom darstellt, so kann dieses mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, übergeführt werden und/oder ein Aminobenzoesäureamid der allgemeinen Formel 1, in der R; die Nitrogruppe darstellt, so kann dieses mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 die Aminogruppe darstellt, übergeführt werden und/oder ein Aminobenzoesäureamid der allgemeinen Formel I, in der R1 die Aminogruppe darstellt, so kann dieses mittels Sandmeyer-Reaktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Chlor- oder Bromatom oder die Hydroxygruppe darstellt, übergeführt werden, die so gegebenenfalls erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 die Hydroxygruppe darstellt, wird anschließend mittels Alkylierung oder Benzylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt, in der R1 eine Benzyloxy- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, und/oder ein Aminobenzoesäureamid der allgemeinen Formel I, in der R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine N-Benzylpiperazinogruppe darstellt, mittels Entbenzylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Piperazinogruppe darstellt, übergeführt werden und/oder ein Aminobenzoesäureamid der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Chlor- oder Bromatom darstellt, mittels Enthalogenierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, übergeführt werden.
Die nachträgliche Veresterung wird zweckmäßigerweise in einem entsprechenden Alkohol der allgemeinen Formel R5OH als Lösungsmittel in Gegenwart eines säureaktivierenden und/oder wasserentziehenden Mittels wie Thionylchlorid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Die nachträgliche Reduktion der Nitroverbindung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Athanol, Methanol, Eisessig, Essigsäureäthylester oder Dimethylformamid zweckmäßigerweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, mit.Metallen wie Eisen, Zinn oder Zink in Cegenwart einer Säure, mit Salzen wie Eisen(II)sulfat, Zinn(II)chlorid, Chrom(II)chlorid oder Natriumdithionit, oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Die nachträgliche Sandmeyer-Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie wasser, Wasser/SalzsSure oder Essigsäure durch Überführung der erhaltenen Aminoverbindung mittels salpetriger Säure oder deren Ester bei niederen Temperaturen, z.B. bei O - 100C, in ein entsprechendes Diazoniumsalz und anschließendes Erhitzen, z.B. auf 50 - 100 C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, z.B. in Gegenwart des entsprechenden Kupfer(I)-Salzes oder von Kupfer in Gegenwart von Salzsäure, durchgeführt.
Die nachträgliche Alkylierung oder Benzylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z.B. mit Methyljodid, Dimethylsulfat, Xthylbromid, p-Toluolsulfonsäure-benzylester oder Methansulfonsäure-isopropylester, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumhydroxid oder Kalium-tert.butylat und vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Xthanol, Pyridin oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0 und 750C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Die nachträgliche Entbenzylierung und/oder Enthalogenierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Essigester oder Eisessig mittels katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Platin oder Palladium/Kohle, bei Temperaturen zwischen 0 und 75°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1-5 bar durchgeführt.
Die erhaltenen Aminobenzoesäureamide lassen sich ferner in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen, wenn R5 ein Wasserstoffatom darstellt, überführen. Als Säuren kommen hierbei beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Michlsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure und als Basen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Cyclohexylamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis IX erhält man nach an sich bekannten Verfahren bzw. sind literaturbekannt. So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung einer 2-Chlor- oder 2-Brom-nitro-benzoesäure und deren Derivaten mit einem Amin der allgemeinen Formel der R2 und R3 wie eingangs definiert sind, anschließend Reduktion der Nitrogruppe in einer so erhaltenen 2-Aminoverbindung mittels katalytisch angeregtem Wasserstoff, mittels nascierendem Wasserstoff, mittels Metallen oder Metallsalzen und Überführung der so erhaltenen Aminogruppe nach Sandmeyer in eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom und gegebenenfalls anschließende Hydrolyse.
Zur Herstellung einer Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II, in der R1 eine Alkoxy- oder Benzyloxygruppe darstellt, wird eine so hergestellte Hydroxy-benzoesäure anschließend alkyliert bzw. benzyliert.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel III erhält man durch Bromierung eines entsprechenden p-Alkyl-benzoesäureesters, anschließende Überführung des so erhaltenen p-(OL-Bromalkyl)-benzoesäureesters in die entsprechende Cyanoverbindung, welche mittels katalytischer Hydrierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel III übergeführt wird. Ein so erhaltener Ester kann gewünschtenfalls mittels Hydrolyse in die entsprechende Carbonsäure der allgemeinen Formel III übergeführt werden.
Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formeln IV, VI, VII und VIII erhält man durch Umsetzung einer entsprechenden Benzoesäure mit einem entsprechenden Phenylalkylamin in Gegenwart eines die Säure aktivierenden oder wasserentziehenden Mittels.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Aminobenzoesäureamide der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen, wenn R5 ein Wasserstoffatom darstellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine blutzuckersenkende Wirkung.
Beispielsweise wurden die Substanzen A = 4[-2-(5-Brom-2-(2-methyl-piperidino)-benzoylaznino)-äthyl]-benzoesäure, B = 4-L2-(5-Chlor-2-(2,6-dimethyl-morpholino)-benzoylamino)-äthyl/-benzoesäure, C = 4--L2-(5-Chlor-2-(2,6-dimethyl-thiomorpholino)-benzoylamino)-äthyi/-benzoesäure, D = 4-[2-(5-Brom-2-heptamethylenimino-benzoylamino)-äthyl]-benzoesäure-äthylester, E = 4-L2-(5-Brom-2-heptamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/-benzoesäure und F = 4-L2-(5-Chlor-2-nonamethylenimino-benzoylamino)-äthy p -benzoesäure im Vergleich zu G = 4-C2- (2-Xthylamino-5-chlor-benzoylamino) -äthyi7-benzoesäure (siehe Beispiel 5 der BE-PS 837 311) auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt untersucht: 1. fllutzuckersenkende Wirkung: Die blutzucker senkende Wirkung der zu untersuchenden Substanzen wurde an weiblichen Ratten eigener Zucht mit dem Gewicht von 180-220 g geprüft, welche 24 Stunden vor Versuchsbeginn nüchtern gesetzt wurden. Die zu untersuchenden Substanzen wurden unmittelbar vor Versuchsbeginn in 1,5%iger Methylcellulose suspendiert und per Schlundsonde appliziert.
Die Blutentnahme erfolgte unmittelbar vor Substanzapplikation, sowie 1, 2, 3 und 4 Stunden danach jeweils aus dem retroorbitalen Venenplexus. Hiervon wurden jeweils 50 pl mit 0,5 ml 0,33 N Perchlorsäure enteiweißt, zentrifugiert und im Uberstand Glukose nach der exokinase-Methode mit Hilfe eines Analysenphotometers bestimmt. Die statistische Auswertung erfolgte nach dem t-Test nach Student mit p = 0,05 als Signifikanzgrenze.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte in Prozent gegenüber Kontrolle (die in Klammern gesetzten Werte sind statistisch nicht signifikant): Tabelle 1

Sub-

stanz 25 mg/kg 10 mg/kg 5 mg/kg

1 2 3 4 1 2 3 4 12 3 4

Stunden Stunden Stunden

A -42 -44 -38 -32 -39 -34 -24 -12

B -48 -29 -25 -33

C -41 -43 -41 -40

D -34 -43 -39 -40 -19 -19 -24 -26

E -44 -49 -41 -46 -34 -36 -38 -38

F -51 -44 -39 -41 -45 -43 -45 -46 -37 -43 -37 -49

G (-5) (-1) (-4) (-2)

2. Orientierende Toxizität: Bei weiblichen und männlichen Mäusen eigener Zucht in Gewicht von 20-26 g wurde die toxische Wirkung der Substanzen nach oraler Gabe (Suspension in l%iger Methylcellulose) einer einmaligen Dosis bei einer NachLeobachtungszeit von mindestens 7 Tagen geprüft. Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:

Substanz orientierende Toxizität

A > 1 000 mg/kg p.o (0 von 6 Tieren gestorben)

B > 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

C >1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

D > 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

E >1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

F >1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben)

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäß hergestellten Aminobenzoesäureamide und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung des Diabetes mellitus.

Hierzu lassen sie sich, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver oder Suspensionen einarbeiten. Die Einzeldosis am Erwachsenen beträgt hierbei 1-50 mg, vorzugsweise jedoch 2,5 - 20 mg, 1 oder 2 mal täglich.
die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel 1 4-t2- (2-Piperidino-5-propyloxy-benzoylamino) -äthyljbenzoesäureäthylester Zu einer Lösung von 2 g (7,6 mMol) 2-Piperidino-5-propyloxybenzoesäure in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran werden 1,3 g (8 mMol) N,N'-Carbonyl-diimidazol zugesetzt und anschließend unter Ausschluß von Feuchtigkeit etwa 10-14 Stunden auf Riickflußtemperatur erhitzt. Nachdem sich das Imidazolid fast quantitativ gebildet hat, wird die Lösung mit 1,5 g (8 mMol) 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester versetzt und weitere 4-6 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Tetrahydrofurans am Rotationsverdampfer wird der rohe Ester über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Essigester (9:1) als Fließmittel chromatographisch gereinigt. Die Fraktionen, die den gereinigten Ester enthalten, werden vereinigt und das Lösungsmittel abdestilliert.
Ausbeute: 2,4 g (72 % der Theorie), Schmelzpunkt: <20°C Ber.: C 71,20 H 7,81 N 6,38 Gef.: 71,30 8,02 6,54 Beispiel 2 4-62-(2-tiperidino-5-propyloxy-benzoylamino)-athylUbenzoesaurehyd rochlor Id 1,8 g (4,1 mMol) 4-t2-(2-Piperidino-5-propyloxy-benzoylamino)-äthyl7benzoesäure-äthylester werden in einer Mischung aus 15 ml Methanol und 15 ml Dioxan gelöst. Bei Raumtemperatur wird 1 ml 30%ige Natronlauge, verdünnt mit 30 ml Wasser, unter Rühren so langsam zu der Esterlösung zugetropft, daß es zu keiner bleibenden Ausfällung des Esters kommt. Die Zugabe ist nach ca. 2 Stunden beendet. Nach einigen Stunden Nachrühren werden die organischen Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert, die wässrige Phase mit Chloroform ausgeschüttelt und die wässrige Phase mit 2 N Salzsäure auf pH 4 gestellt. Nach Extraktion mit Chloroform, Trocknung der Chloroformphase und Abdestillieren des Chloroforms wird aus einer Lösung in Aceton das Hydrochlorid mit isopropanolischer Salzsäure ausgefällt.
Ausbeute: 1,65 g (90 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2360C Ber.: C 64,48 H 7,00 N 6,26 Cl 7,93 Gef.: 64,24 7,06 6,17 8,13 Beispiel 3 4-[2-(5-Isopropyloxy-2-piperidino-benzoylamino)-athyl]benzoesäure-äthylester xlergestellt aus 5-Isopropyloxy-2-piperidino-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 58 % der Theorie, Schmelzpunkt: 70-720C Ber.: C 71,20 H 7,81 N 6,38 Gef.: 71,10 7,74 6,40 Beispiel 4 4-/2-(5-Isopropyloxy-2-piperidino-benzoylamino)-äthylEbenzoesAu re-hydrochlorid Hergestellt aus 4-/2- (5-Isopropy3oxy-2-piperidino-benzoylamino)-äthyl4benzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
Ausbeute: 82 % der Theorie, echmelzpunkt: 225-2260C er.: C 64,48 fJ 6,98 N 6,26 Cl 7,93 Cef.: 64,77 7,30 6,40 7,79 Beispiel 5 4-z2-(5-HeXyloxy-2-piperidino-benzoylamino)-äthyl7benzoesäureäthyl ester Hergestellt aus 5-Hexyloxy-2-piperidino-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 2.
Ausbeute: 61 % der Theorie, Schmelzpunkt: 660C Ber.: C 72,47 H 8,38 N 5,82 Gef.: 72,68 8,29 5,87 Beispiel 6 4-L2-(5-HeXyloxy-2-piperidino-benzoylamino)-äthyl/benzoesäurehydrochlorid Hergestellt aus 4-[2-(5-Hexyloxy-2-piperidino-benzoylamino)-äthylSbenzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
Ausbeute: 87 % der Theorie, Schmelzpunkt: 152-154 0C Ber.: C 66,30 H 7,62 N 5,72 Cl 7,24 Gef.: 66,43 7,98 5,77 7,26 Beispiel 7 4-L2-(5-Benzyloxy-2-piperidlno-benzoylamino)-äthyS7benzoesäureäthylester Hergestellt aus 5-Benzyloxy-2-piperidino-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 55 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1200C Ber.: C 74,04 H 7,04 N 5,75 Gef.: 73,90 7,14 6,03 Beispiel 8 4 -ä- (5-Benzyloxy-2-piperid ino-benzoylamino) -äthyl7benzoesäure Hergestellt aus 4-[2-(5-Benzyloxy-2-piperidino-benzoylamino)-äthyjiTbenzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
Ausbeute: 86 S der Theorie, Schmelzpunkt: 1 760C Ber.: C 73,34 H 6,59 N 6,10 Gef.: 73,34 6,76 6,13 Beispiel 9 4-[2-(5-Chlor-2-piperidino-benzoylamino)-2-methyl-äthyl]benzoesäure-methylester Hergestellt aus 5-Chlor-2-piperidino-benzoesäure und 4-(2-Aminopropyl)-benzoesäure-methylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 54 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
Beispiel 10 4- -(5-Chlor-2-piperidino-benzoylamino)-2-methyl-äthyl7benzoesäure Hergestellt aus 4-t2-(5-Chlor-2-piperidino-benzoylamino)-2-methyl-äthyl/benzoesäure-methylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
Ausbeute: 49 % der Theorie, Schmelzpunkt: 142-1450 Ber.: C 65,90 H 6,28 Cl 8,84 N 6,98 Gef.: 65,85 6,45 8,83 6,99 Beispiel 11 4-L2-(3-Chlor-2-piperidino-benzoylamino)-äthyl7benzoesäuremethylester Hergestellt aus 3-Chlor-2-piperidino-benzoesäure und 4-(2-Aminoäthyl)-benzoesäure-methylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: 92-940C Ber.: C 65,91 H 6,28 Cl 8,85 N 6,99 Gef.: 65,71 6,19 9,07 6,93 Beispiel 12 4-L2- (3-Chlor- 2-pi peridino-benzoylamino) -äthyljbenzoesäure Hergestellt aus 4-/2- (3-Chlor-2-piperidino-benzoylamino)-äthyljbenzoesäure-methylester durch alkalische Hydrolyse.
Ausbeute: 57 g der Theorie, Schmelzpunkt: 155-1580C Ber.: C 65,19 H 5,99 Cl 9,17 N 7,24 Gef.: 64,96 5,99 9,38 7,50 Beispiel 13 4-[2-(4-Chlor-2-piperidino-benzoylamino)-äthyl]benzoesaureäthylester Hergestellt aus 4-Chlor-2-piperidino-benzoesäure und 4-(2-Aminoäthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 71 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C Ber.: C 66,58 H 6,56 N 8,54 Cl 6,75 Gef.: 66,58 6,57 8,42 6,99 Beispiel 14 4-/2- (4-Chlor-2-piperidino-benzoylamino) -äthyi7benzoesäure Hergestellt aus 4-[2-(4-Chlor-2-piperidino-benzoylamino)-äthyl]-benzoesäure-äthylester durch alkalische Verseifung analog Beispiel 2.
Ausbeute: 66,7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 164-1660C Ber.: C 65,20 1 5,99 N 9,16 Cl 7,24 Gef.: 65,31 5,96 9,25 7,48 Beispiel 15 4-[2-(5-Brom-2-(2-methyl-piperidino)-benzoylamino)-athyl]benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 5-Brom-2-(2-methyl-piperidino)-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 74 % der Theorie, Schmelzpunkt: 980C Ber.: C 60,89 H 6,18 N 5,92 Gef.: 60,99 6,43 5,78 Beispiel 16 4-[2-(5-Brom-2-(2-methyl-piperidino)-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure Hergestellt aus 4-[2-(5-Brom-2-(2-methyl-piperidino)-benzoylamino) -äthybenzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
Ausbeuten 73 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1830C Ber.: C 65,91 H 6,29 N 6,99 Gef.: 65,70 6,35 6,80 Beispiel 17 4-z2-(5-Chlor-2-(3,5-trans-dimethyl-piperidino)-benzoylamino)-äthyÜbenzoesäure-methylester Hergestellt aus 5-Chlor-2- (3, 5-trans-dimethyl-piperidino) -benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 105-1070C ,Ber.: C 67,20 H 6,81 N 6,53 Cl 8,27 Gef.: 67,40 6,92 6,47 8,26 Beispiel 18 4-t2-(5-Chlor-2-(3,5-trans-dimethyl-piperidino)-benzoylamlno)-äthyl]benzoesäure Hergestellt aus 4-[2-(5-Chlor-2-(3,5-trans-dimethyl-piperidino)-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-methylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
Ausbeute: 86 % der Theorie, Schmelzpunkt: 164-1670C Ber.: C 66,58 H 6,56 N 6,75 Cl 8,55 Gef.: 66,80 6,71 6,65 8,63 Beispiel 19 4-L2-(5-Brom-2-(3,5-cis-dimethyl-piperidino)-benzoylamino)-SthySben zoesAure-methylester iiergestellt aus 5-Brom-2-(3, 5-cis-dimethyl-piperidino) -benzoesaure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-methylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 82 % der Theorie, Schmelzpunkt: 142-1440C Ber.: C 60,89 H 6,17 N 5,92 Cl 16,88 Gef.: 60,81 6,08 5,85 16,72 Beispiel 20 4-L2-(5-Brom-2-(3,5-cis-dimethyl-piperidino)-benzoylamino1-:ä thyi7benzoesäure Hergestellt aus 4-[2-(5-Brom-2-(3,5-cis-dimethyl-piperidino)-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-methylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
Ausbeute: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: 184-1850C Ber.: C 60,13 H 5,92 N 6,10 Cl 17,40 Gef.: 59,98 5,87 6,02 17,30 Beispiel 21 4-L2-(5-Methoxy-2-(3,5-cis-dimethyl-piperidino)-benzoylamino)-äthy1/benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 5-Methoxy-2- (3, 5-cis-dimethyl-piperidino)-benzoesäure und 2-(Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 14 % der Theorie, Schmelzpunkt: 97-990C Ber.: C 71,21 H 7,81 N 6,39 Gef.: 71,29 7,78 6,16 Beispiel 22 4-/2-(5-Methoxy-2-(3,5-cis-dimethyl-piperidino)-benzoylamino)-äthy27benzoesäure Hergestellt aus 4-fl2- (5-Methoxy-2- (3, 5-cis-dimethyl-piperidino)-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
Ausbeute: 53 4 der Theorie, Schmelzpunkt: 200-2030C Ber.: C 70,22 H 7,37 N 6,82 Gef.: 70,22 7,38 6,82 Beispiel 23 4-L2-(5-Chlor-2-(3,3,5,5-tetramethyl-piperidino)-benzoylamino)-äthyl/benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 5-Chlor-2-(3,3,5,5-tetramethyl-piperidino)-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure analog Beispiel 1.
Ausbeute: 34 S der Theorie, ° Schmelzpunkt: 108 C Ber.: C 68,85 H 7,49 N 5,94 Cl 7,52 Gef.: 68,75 7,37 5,79 7,69 Beispiel 24 4-/2-(5-Chlor-2-(3,3,5,5-tetramethyl-piperidino)-benzõylamino)-äthyl]benzoesäure Hergestellt aus 4-[2-(5-Chlor-2-(3,3,5,5-tetramethyl-piperidino)-benzoylamino)-äthyl/benzoesäure-äthylest durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
Ausbeute: 99 S der Theorie, Schmelzpunkt: 170-1720C Ber.: C 67,78 H 7,05 N 6,32 Cl 8,00 Gef.: 67,60 7,09 6,13 7,95 Beispiel 25 4-/2-(5-Chlor-2-(piperidon-(2)-yl-(1))-benzoylamino)-äthylybenzoesäure-äthylester Hergestellt aus 5-Chlor-2-(piperidon-(2)-yl-(1))-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 42 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1180c Ber.: C 64,40 H 5,88 N 6,53 Gef.: 64,32 5,87 6,58 Beispiel 26 4-E2- (5-Chlor-2- (piperidon-(2)-yl-(l) )-benzoylamino)-äthylbenzoesäure-hydrat Hergestellt aus 4-[2-(5-Chlor-2-(piperidon-(2)-yl-(1))-benzoylamino)-äthylSbenzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
Ausbeute: 64 % der Theorie, Schmelzpunkt: 190-1936C Ber.: C 60,48 H 5,56 N 6,72 Gef.: 60,74 5,47 6,96 Beispiel 27 4-2-(5-Bromr2-(4-methoxy-piperidino)-benzoylamino)-äthylU-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 5-Brom-2- (4-methoxy-piperidino)-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 82 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: C 58,90 H 5,97 N 5,72 Gef.: 59,25 6,08 5,27 Beispiel 28 4-/2-(5-Brom-2-(4-methoxy-piperidino)-benzoylamino)-athyl/-benzoesäure Hergestellt aus 4-[2-(5-Brom-2-(4-methoxy-piperidino)-benzoylamino) -äthybenzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
Ausbeute: 65 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1860C Ber.: C 57,28 H 5,46 N 6,07 Gef.: 56,40 5,46 5,85 Beispiel 29 4-[2-(5-Chlor-2-(2,6-dimethyl-morpholino)-benzoylamino)-äthyl]-benzoesäure-äthylester 1tergestellt aus 5-Chlor-2- (2,6-dimethyl-morpholino)-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: 111-1120C Ber.: C 64,78 H 6,57 N 6,30 Gef.: 64,72 6,64 6,24 Beispiel 30 4-L2-(5-Chlor-2-(2,6-dimethyl-morpholino)-benzoylamino)-äthyl/-benzoesäure Hergestellt aus 4-[2-(5-Chlor-2-(2,6-dimethyl-morpholino)-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
Ausbeute: 86 | der Theorie, Schmelzpunkt: 2320C Ber.: C 63,38 H 6,04 N 6,72 Gef.: 63,38 6,28 6,69 Beispiel 31 4- D2-(5-Chlor-2-(2,6-dimethyl-thiomorpholino)-benzoylamino)-äthy1/benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 5-Chlor-2- (2,6-dimethyl-thiomorpholino)-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 71 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: C 62,53 H 6,34 N 6,08 Gef.: 62,60 6,52 6,08 Beispiel 32 4-t2- (5-Chlor-2- (2,6-dimethyl-thiomorpholino)-benzoylamino)-äthyijbenzoesäure Hergestellt aus 4-[2-(5-Chlor-2-(2,6-dimethyl-thiomorpholino)-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
Ausbeute: 51 % der Theorie, ° Schmelzpunkt: 183-185 C Ber.: C 61,03 H 5,82 N 6,47 Gef.: 60,62 6,01 6,30 Beispiel 33 4-L2-(5-Chlor-2-(thiomorphollno-1,1-dioxyd)-benzoylamino)-äthyl7-benzoesäure-äthylester hergestellt aus 5-Chlor-2- (thiomorpholino-l, l-dioxyd) -benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 40 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1580C Ber.: C 56,83 H 5,42 N 6,02 Gef.: 56,78 5,78 6,15 Beispiel 34 4-[2-(2-Hexamethylenimino-5-methoxy-benzoylamino)-äthyl]benzoestiure-äthylester Hergestellt aus 2-Hexamethylenimino-5-methoxy-benzoesäure und 4- (2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 46 9w der Theorie, Schmelzpunkt: 920C Ber.: C 70,73 H 7,60 N 6,60 Gef.: 70,46 7,53 6,72 Beispiel 35 4-[2-(2-Hexamethylenimino-5-methoxy-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-hydrochlorid Hergestellt aus 4-[2-(2-Hexamethylenimino-5-methoxy-benzoylamino)-äthylUbenzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
Ausbeute: 92 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1260C Ber.: C 63,30 H 6,75 N 6,46 Cl 8,18 Gef.: 63,80 7,24 6,57 7,62 Beispiel 36 4-L2-(2-Heptamethylenimino-5-methoxy-benzoylamino)-athyE/benzoesäure-athylester Hergestellt aus 2-Heptamethylenimino-5-methoxy-benzoesäure und .4-(2-Amino-äthyl)-benzaesäure-äthyleste analog Beispiel 1.
Ausbeute: 30 % der Theorie, Schmelzpunkt: s 200C Beispiel 37 4-/2-(2-Heptamethylenlmino-5-methoxy-benzoylamino)-äthylSbenzoesäure-hydrochlorid Hergestellt aus 4-t2-(2-Heptamethylenimino-5-methoxy-benzoylamino)-äthyl;ibenzoesäure-äthylester durch alkalische Verseifung analog Beispiel 2.
Ausbeute: 97 % der Theorie, Schmelzpunkt: 110-1120C Ber.: C 59,68 H 6,88 N 5,80 Gef.: 60,80 6,87 5,63 Beispiel 38 4-L2-(2-Heptamethylenimino-5-isopropyloxy-benzoylamino)-äthyl7-benzoesAure-äthylester Hergestellt aus 2-Heptamethylenimino-5-isopropyloxy-benzoesAure und 4- (2-Amino-äthyl) -benzoesäure-äthylester analog Beispiel 2.
Ausbeute: 62 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C Ber.: C 72,07 M 8,20 N 6,00 Gef.: 72,20 8,16 5,90 Beispiel 39 4-[2-(2-Heptamethylenimino-5-isopropyloxy-bensoylamino)-äthyl]-benzoesAure-hXdrochlorid Hergestellt aus 4-12- (2-Heptamethylenimino-5-isopropyloxybenzoylamino) -äthyl/benzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
Ausbeute: 91 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2020C ber.: C 65,73 H 7,42 N 5,90 Cl 7,46 Gef.: 65,85 7,58 5,82 7,23 Beispiel 40 4-/2-(5-Brom-2-heptamethylenimino-benzoylamino)-athylybenzoesäure-äthylester hergestellt aus 5-Brom-2-heptamethylenimino-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 42,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 810C Ber.: C 61,80 H 6,50 N 5,78 Br 16,40 Gef.; 61,60 6,40 5,74 16,40 Beispiel 41 4-/2-(5-Brom-2-heptamethylenimino-benzoylamino)-äthyl7benzoesäure Hergestellt aus 4-[2-(5-Brom-2-heptamethylenimino-benzoylamino)-.äthyl7benzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
Ausbeute: 94 9 der Theorie, Schmelzpunkt: 1890C Ber.: C 60,13 H 5,92 N 6,10 Br 17,39 Gef.: 59,97 6,01 6,05 17,51 Beispiel 42 4-[2-(2-(3-Aza-bicyclo[3,2,2]nonan-3-yl)-5-chlor-benzoylamino)-äthybenzoesäure-äthylester Hergestellt aus 2-(3-Aza-bicyclo[3,2,2]nonan-3-yl)-5-chlorbenzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 82 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1140C Ber.: C 68,63 H 6,87 N 6,16 Gef.: 68,78 7,08 6,16 Beispiel 43 4-t2-(2- (3-Aza-bicyclotb3,2,2/nonan-3-yl)-5-chlor-benzoylamino)-äthyi7benzoesäure-hydrochlorid Hergestellt aus 4-Z2- (2- (3-Aza-bicyclot3,2,2Unonan-3-yl)-5-chlorbenzoylamino)-äthyl]benzoesäure-äthylester durch alkalische itydrolyse analog Beispiel 2.
Ausbeute: 98 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1580C Ber.: C 62,20 E 6,03 N 6,05 Cl 15,30 Gef.: 62,76 6,37 6,07 15,25 Beispiel 44 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: <2O0C Ber.: C 68,33 H 7,28 N 6,13 Gef.: 68,15 7,10 6,09 Beispiel 45 4-[2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure Hergestellt aus 4-/2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylarino)-, äthyl7benzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
Ausbeute: 94 4 der Theorie, Schmelzpunkt: 172 0C Ber.: C 67,20 H 6,81 N 6,53 Gef.: 66,90 6,76 6,39 Beispiel 46 4-L2-(5-Chlor-2-nonamethylenimino-benzoylamino)-athylubenzoesäure-äthylester Hergestellt aus 5-Chlor-2-nonamethylenimino-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesaure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 24 % der Theorie, Schmelzpunkt: s 200 C Ber.: C 69,14 H 7,09 N 5,97 Cl 7,56 Gef.: 69,38 7,28 6,13 7,88 Beispiel 47 4-/2-(5-Chlor-2-nonamethylenimino-benzoylamino)-athyl/benzoesäure Hergestellt aus 4-L2-(5-Chlor-2-nonamethylenimino-benzoylamino)-äthyljbenzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
Ausbeute: 82 % der Theorie, Schmelzpunkt: 173-1740C Ber.: C 68,00 H 6,63 N 6,35 Cl 8,04 Gef.: 67,62 6,78 6,23 7,60 Beispiel 48 4-[2-(5-Chlor-2-decamethylenimino-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 5-Chlor-2-decamethylenimino-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 65 % der Theorie, Schmelzpunkt: s 200C Ber.: C 69,33 H 7,69 N 5,78 Gef.: 69,29 7,64 5,92 Beispiel 49 4-/2-(5-Chlor-2-decamethylenimino-benzoylamlno)-äthyl7benzoesäure Hergestellt aus 4-[2-(5-Chlor-2-decamethylenimino-benzoylamino)-äthyl7benzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
Ausbeute: 58 S der Theorie, Schmelzpunkt: 1770C Ber.: C 68,33 H 7,28 N 6,13 Gef.: 68,43 7,28 6,41 Beispiel 50 4-[2-(5-Chlor-2-undecamethylenimino-benzoylamino)-athyl])benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 5-Chlor-2-undecamethylenimino-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 71 % der Theorie, Schmelzpunkt: 800C Ber.: C 69,79 H 7,88 N 5,61 Gef.: 69,35 7,66 5,84 Beispiel 51 4-E2- (5-Chlor-2-undecamethylenimino-benzoylamino) I säure Hergestellt aus 4-[L2-(5-Chlor-2-undecamethylenimino-benzoylamino) -äthylbenzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
Ausbeute: 77 % der Theorie, ° Schmelzpunkt: 218-220 C Ber.; C 68,84 H 7,49 N 5,95 Gef.: 68,34 7,21 6,19 Beispiel 52 4-[2-(5-Chlor-2-dodecamethylenimino-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 5-Chlor-2-dodecamethylenimino-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 2.
Ausbeute: 53 t der Theorie, Schmelzpunkt: <200C Ber.: C 70,22 H 8,05 N 5,46 Gef.: 70,56 7,77 5,71 Beispiel 53 4-t2- (5-Chlor-2-dodecamethylenimino-benzoylamino) äthyi7benzoe säure Hergestellt aus 4-t2-(5-Chlor-2-dodecamæthylenimino-benzoyL-amino)-äthyL7benzoesäure-äthylester durch alkalische Verseifung analog Beispiel 2.
Ausbeute: 33 % der Theorie, Schmelzpunkt: 185-1870C Ber.: C 69,33 H 7,69 N 5,78 Gef.: 69,17 7,54 5,95 Beispiel 54 4-[2-(5-Chlor-2-(N-methyl-anilino)-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 5-Chlor-2-(N-methyl-anilino)-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C Beispiel 55 4-[2-(5-Chlor-2-(N-methyl-anilino)-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure Hergestellt aus 4-[2-(5-Chlor-2-(N-methyl-anilino)-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
Ausbeute: 65 * der Theorie, Schmelzpunkt: 186-1880C Ber.: C 67,56 H 5,80 N 6,85 Gef.. 67,81 5,66 6,87 Beispiel 56 4-/2,(2-(N-thyl-cyclohexylamino)-5-chlo benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 2-(N-ÄXthyl-cyclohexylamino)-5-chlor-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: 94°C Ber.: C 68,33 H 7,28 N 6,13 Gef.: 68,00 7,10 6,03 Beispiel 57 4-[2-(2-(N-Äthyl-cyclohexylamino)-5-chlor-benzoylamino)-athyl]-benzoesäure Hergestellt aus 4-[2-(2-(N-Äthyl-cyclohexylamino)-5-chlorbenzoylamino) -äthyljbenzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1630C Ber.: C 67,20 H 6,81 N 6,53 Gef.: 67,25 6,67 6,45 Beispiel 58 4-[2-(2-(N-Butyl-cyclohexylamino)-5-chlor-benzoylamino)-äthyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 2-(N-Butyl-cyclohexylamino)-5-chlor-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 46 % der Theorie, Schmelzpunkt: 770C Ber.: C 69,33 H 7,60 N 5,78 Gef.: 69,12 7,69 5,78 Beispiel 59 4-/2- (2- (N-Butyl-cyclohexylamino) -5-chlor-benzoylamino)-äthy17-benzoesäure Iiergestellt aus 4-12(2- (N-Butyl-cyclohexylamino> -5-chlorbenzoylamino)-äthyl]benzoesäure-äthylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 850C Ber.: C 68,33 H 7,28 N 6,13 Gef.: 68,44 7,18 6,40 Beispiel 60 4-L2-(5-Chlor-2-(N-isobutyl-cyclohexylamino)-benzoylamino)-äthyljbenzoesäure-äthylester Hergestellt aus 5-Chlor-2-(N-isobutyl-cyclohexylamino)-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 46 % der Theorie, Schmelzpunkt: 830C Ber.: C 69,33 H 7,69 N 5,78 Gef.: 69,17 7,54 5,66 Beispiel 61 4-[2-(5-Chlor-2-(N-isobutyl-cyclohexylamino)-benzoylamino)-äths/benzoesäure Hergestellt aus 4-[2-[5-Chlor-2-(N-isobutyl-cyclohexylamino)-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-äthylester durch alkalische Verseifung analog Beispiel 2.
Ausbeute: 62 * der Theorie, Schmelzpunkt: 1290C Ber.: C 68,33 H 7,28 N 6,13 Gef.: 68,30 7,18 6,17 Beispiel 62 4-[2-(5-Chlor-2-dimethylamino-benzoylamino)-2-methyl-athyl]-henzoesäure-methylester Hergestellt aus 5-Chlor-2-dimethylamino-benzoesäure und 4-(2-Amino-propyl)-benzoesäure-methylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 34 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 2O0C Beispiel 63 4-L2-(5-Chlor-2-dimethylamino-benzoylamino)-2-methyl-äthyl/-benzoesäure Hergestellt aus 4-[2-(5-Chlor-2-dimethylamino-benzoylamino)-2-methyl-äthyl;7benzoesäure-methylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
Ausbeute: 49 % der Theorie, Schmelzpunkt: 142-1450C Ber.: C 63,22 H 5,86 N 7,76 Gef.: 62,90 5,98 7,54 Beispiel 64 4-[2-(3-Chlor-2-dimethylamino-benzoylamino)-Äthyl]benzoesäuremethylester Hergestellt aus 3-Chlor-2-dimethylamino-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-methylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 76 % der Theorie, Schmelzpunkt: <2O0C Beispiel 65 4-[2-(3-Chlor-2-dimethylamino-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure Hergestellt aus 4-[2-(3-Chlor-2-dimethylamino-benzoylamino)-äthylSbenzoesSure-methylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
Ausbeute: 76 % der Theorie, Schmelzpunkt: 175-178°C Ber.: C 62,33 H 5,52 N 8,08 Cl 10,22 Gef.: 62,60 5,56 8,26 10,27 Beispiel 66 4-J2- (2-Dimethylamino-5-methoxy-benzoylamino) äthyl7benzoesäure-Nethvlester Hergestellt aus 2-Dimethylamino-5-methoxy-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-methylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 81 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Beispiel 67 4-L-(2-Dimethylamino-5-met-hoxv-benzoylamino)-äthyl7benzoessure Hergestellt aus 4-t2-(2-Dimethylamino-5-methoxy-benzoylamino)-äthylSbenzoesAure-methylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
Ausbeute: 71 % der Theorie, Schmelzpunkt: 147-1500C Ber.: C 66,65 H 6,48 N 8,18 Gef.: 66,85 6,35 8,12 Beispiel 68 4-[2-(4-Chlor-2-dimethylamino-benzoylamino)-äthyl]benzoesäureäthylester 3,55 g (10 mMol) 4-[2-(4-Amino-2-dimethylamino-benzoylamino)-äthyjbenzoesäure-äthylester (Schmelzpunkt: 135-1 360C, hergestellt durch Hydrierung von 4-z2-(2-Dimethylamino-4-nitrobenzoylamino)-äthylJbenzoesäure-äthylester mit Palladium/Kohle) werden in 4 ml konz. Salzsäure und ca. 5 g Eis durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von 820 mg (11,6 mMol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser diazotiert. Nach 30 Minuten wird die Diazoniumsalzlösung bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 1,2 g Kupferbronze in 1 ml konz. Salzsäure getropft. Nach Stehen über Nacht wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert.
Die eingeengten Chloroformextrakte werden an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Fließmittel: Toluol/Essigester = 1:1: Rf e 0,75>.
Ausbeute: 27 % der Theorie, Schmelzpunkt: 97-99°C Ber.: C 64,08 H 6,18 N 9,46 Cl 7,47 Gef.: 64,37 6,42 9,32 7,44 Beispiel 69 4-/2- (4-Chlor-2-dlmethylamino-benzovlamino) -äthyi7benzoesäure Hergestellt durch alkalische Verseifung von 4-Z2-(4-Chlor-2-dimethylamino-benzoylamino)-äthyllbenzoesäure-äthylester analog Beispiel 2.
Ausbeute: 95 % der Theorie, Schmelzpunkt: 163-1650C Ber.: C 62,34 H 5,52 N 10,22 Cl 8,08 Gef.: 61,92 5,55 10,60 8,15 Beispiel 70 4-[2-(2-Dimethylamino-4-nitro-benzoylamlno)-Äthyl]benzoesäureäthylester Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-Dimethylamino-4-nitrobenzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester.
Ausbeute: 95 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1450C Ber.: C 62,33 H 6,01 N 10,90 Gef.: 62,73 6,00 11,09 9eispiel 71 4-/2- (6-Chlor-2-dimethylamino-benzoylamino) -äthyl7benzoesäuremethylester Hergestellt aus 6-Chlor-2-dimethylamino-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-methylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 25 % der Theorie, Schmelzpunkt: 115-11 70C Ber.: C 63,24 H 5,87 N 7,76 Cl 9,83 Gef.: 63,33 5,73 7,90 9,92 Beispiel 72 9-[2-(6-Chlor-2-dimethylamino-benzoelamino)-Äthyl]Benzoesäure Hergestellt aus 4-[2-(6-Chlor-2-dimethylamino-benzoylamino)-äthyXlbenzoesEure-methylester durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
Ausbeute: 35 % der Theorie, Schmelzpunkt: 155-1580C Ber.: C 62,34 II 5,52 M 8,08 Cl 10,22 Gef.: 62,98 5,73 7,92 10,11 Beispiel 73 4-L2-L3- (4-Benzyl-piperazino) -5-chlor-benzoylamino]-äthyl]-benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 2-(4-Benzyl-piperazino)-5-chlor-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
Ausbeute: 39 * der Theorie, Schmelzpunkt: <2O0C Ber.: C 68,83 H 6,37 N 7,00 Cl 8,30 Gef.: 68,97 6,52 6,93 8,21 Beispiel 74 4-F2--Piperazino-benzoylaminoäthy17benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 4-[2-[2-(4-Benzyl-piperazino)-5-chlor-benzoylamino]äthyl]benzoesäure-äthylester durch katalytische Hydrierung mit Palladium/Kohle bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 1 bar.
Ausbeute: 60 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C Ber.: C 69,27 H 7,13 N 11,01 Gef.: 69,22 7,11 10,90 Beispiel A Tabletten mit 5 mg 4-L2-(5-Brom-2-(2-methyl-piperidino)-ben20ylamino) -äthyljbenzoesäure Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz (1) 5,0 mg Maisstärke (2) 62,0 mg Milchzucker (3) 48,0 mg Polyvinylpyrrolidon (4) 4,0 mg Magnesiumstearat (5) 1,0 mg 120,0 mg erstellungsverfahren: 1, 2, 3 und 4 werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gedrückt und bei ca. 450C getrocknet. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit 1,0 mm-Maschenweite geschlagen und mit 5 vermischt. Die fertige Mischung preßt man auf einer Tablettenpresse mit Stempeln von 7 mm Durchmesser, die mit einer Teilkerbe versehen sind, zu Tabletten.
Tablettengewicht: 120 mg Beispiel B Dragees mit 2,5 mg 4-[2-(5-Brom-2-(2-methyl-piperidino)-benzoylamino> -ä thyl/benzoesäure 1 Drageekern enthält: Wirksubstanz (1) 2,5 mg Kartoffelstärke (2) 44,0 mg Milchzucker (3) 30,0 mg Polyvinylpyrrolidon (4) 3,0 mg Magnesiumstearat (5) 0,5 mq 80,0 mg Hersteliungsverfahren: 1, 2, 3 und 4 werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet.
Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite, trocknet bei ca. 450C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von 5 werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Dragéekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
Dragéegewicht: 120 mg Beispiel C Tabletten mit 10 mg 4-t2-(5-Brom-2-heptamethylenimino-benzoylamino) -äthyi7benzoesäure Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Milchzucker pulv. 70,0 mg Maisstärke 31,0 mg Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mq 120,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung aus der Wirksubstanz, Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 20obigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit ° 1,5 mm-Maschenweite granuliert und bei 45 C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite gerieben und mit Magnesiumstearat homogen vermischt.
Tablettengewicht: 120 mg Stempel: 7 mm mit Teilkerbe Beispiel D Dragees mit 5 mg 4-t2-(5-Brom-2-heptamethylenimino-benzoylamino) -äthyi7benzoesäure 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 5,0 mg Calciumphosphat sekundär 70,0 mg Maisstärke 50,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mq 130,0 mg Herstellungsverfahren: Die Mischung aus der Wirksubstanz, Calciumphosphat und Maisstärke wird mit einer 15-tigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite geschlagen, bei 450C getrocknet und anschliessend durch dasselbe Sieb gerieben. Nach dem Vermischen mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat werden daraus Drageekerne gepreßt.
Kerngewicht: 130 mg Stempel: 7 mm .Auf die so hergestellen Dragéekerne wird auf bekannte Art eine Schicht aus Zucker und Talkum aufgetragen. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
Dragéegewicht: 180 m Beispiel E Tabletten mit 10 mg 4-fl2- (5-Chlor-2- (2,6-dimethyl-morpholino)-benzoylamino)-äthyi7benzoesäure Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Milchzucker pulv. 70,0 mg Maisstärke 31,0 mg Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: siehe analog Beispiel C.
Beispiel F Dragees zu 5 mg 4-[2-(5-Chlor-2-(2,6-dimethyl-morpholino)-benzoylamino) -äthyl/benzoesäure 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 5,0 mg Calciumphosphat sekundär 70,0 mg Maisstärke 50,0 mg Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat S~BY1,0 mg 130,0 mg Herstellungsverfahren: siehe analog Beispiel D.

Claims

Patentansprüche - = == - == Neue Aminobenzoesäureamide der allgemeinen Formel in der R1 R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Xohlenstoffatomen, eine Benzyloxy-, Nitro-oder Aminogruppe, R2 R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppen oder R2 R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom atom einen 6- bis 13-gliedrigen Iminoring, eine Piperidinogruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Methylmethylen-, Methoxymethylen-, Carbonyl-, Imino- oder Benzyliminogruppe ersetzt ist, eine in 3- und 5-Stellung durch 2 bis 4 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Piperidinogruppe, wobei die Methylengruppe in 4-Stellung gleichzeitig durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfoxid- oder Sulfongruppe ersetzt sein kann, eine 1,1-Dioxidothiomorpholino- oder Azabicycloalkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säure und auch Basen, wenn R5 ein Wasserstoffatom darstellt.
2. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der Pl ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Hexoxy-, Benzyloxy-, Nitro- oder Aminogruppe, R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Piperidino-, 2-Methylpiperidino-, 3,5-Dimethylpiperidino-, 3, 5-cis-Dimethylpiperidino-, 3,5-trans-Dimethyl-piperidino-, 3,3,5,5-Tetramethylpiperidino-, 4-Methoxy-piperidino-, Piperidin-2-on-, Hexamethylenimino-, Heptamethylenimino-, Octamethylenimino-, Nonamethylenimino-, Decamethylenimino-, Undecamethylenimino-, Dodecamethylenimino-, 2,6-Dimethylmorpholino-, 2, 6-Dimethylthiomorpholino-, 1, 1-Dioxidothiomorpholino-, 2,6-Dimethyl-1, 1-dioxidothiomorpholino-, Piperazino-, N-Benzylpiperazino-, N-Methyl-anilino-, Dimethylamino-, N-Methyl-cyclohexylamino-, N-Athyl-cyclohexylamino-, N-Butyl-cyclohexylamino-, N-Isobutyl-cyclohexylamino- oder N-Cyclopropylcyclohexylaminogruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und auch Basen, wenp R5 ein Wasserstoffatom darstellt.
3. Neue Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R1 eine Methoxygruppe, ein Chlor- oder Bromatom, und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 6- bis 1 3-gliedrigen Iminoring oder eine Piperidinogruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Methylmethylen-, Methoxymethylen-, Carbonyl-, Imino- oder Benzyliminogruppe ersetzt ist, oder eine Azabicycloalkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, R4 ein Wasserstoffatom und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und auch Basen, wenn R5 ein Wasserstoffatom darstellt.
4. 4-L2- (5-Brom-2- (2-methyl-piperidino) -benzoylamino) äthyljbenzoesäure und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und Basen.
5. 4-E2- (5-Brom-2-heptamethylenimino-benzoylamino) -äthylJbenzoesäure-äthylester und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
6. 4-t2- (5-Brom-2-heptamethylenimino-benzoylamino) -äthyl7benzoesäure und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und Basen.
7. 4-/2-(5-Chlor-2-nonamethylenimino-benzoylamino)-äthyl7benzoesäure und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und Basen.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/ oder VerdUnnungsmitteln.
9. Verwendung der neuen Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Diabetes mellitus auf nichtchemischem Wege.
10. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminobenzoesäureamiden der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxy-, Nitro- oder Aminogruppe, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppen oder R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff-3 atom einen 6- bis 13-gliedrigen Iminoring, eine Piperidinogruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Methylmethylen-, Methoxymethylen-, Carbonyl-, Imino- oder Benzyliminogruppe ersetzt ist, eine in 3- und 5-Stellung durch 2 bis 4 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Piperidinogruppe, wobei die Methylengruppe in 4-Stellung gleichzeitig durch einen Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfoxid- oder Sulfongruppe ersetzt sein kann, eine l,l-Dioxidothiomorpholino- oder Azabicycloalkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren und auch Basen, wenn R5 ein Wasserstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel in der R1, R2 und P3 wie eingangs definiert sind, oder deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestelltes reaktionsfähiges Derivat mit einem Phenylalkylamin der allgemeinen Formel in der R4 und R5 wie eingangs definiert sind, oder mit einem gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten N-aktivierten Phenylalkylamin der allgemeinen Formel III, wenn eine Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel II eingesetzt wird und in einem N-aktivierten Phenylalkylamin der allgemeinen Formel III R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, umgesetzt wird oder b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 in 3- oder 5-Stellung die Nitrogruppe darstellt, ein Nitrobenzamid der allgemeinen Formel in der R4 und R5 wie eingangs definiert sind und X ein halogen oder Pseudohalogen darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel in der 92 und R3 wie eingangs definiert sind, umgesetzt wird oder c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 ein Wasserstoffatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R1 bis R4 wie eingangs definiert sind und A eine durch Oxidation in eine Carboxylgruppe berführbare Gruppe bedeutet, oxidiert wird oder d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 ein Wasserstoffatom darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der Pl bis R4 wie eingangs definiert sind und B eine durch Hydrolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe darstellt, hydrolysiert wird oder e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppen oder R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 6- bis 1 3-gliedrigen Iminoring, eine Methylpiperidinogruppe oder eine in 3- und 5-Stellung durch 2 bis 4 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Piperidinogruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R1, R4 und R5 wie eingangs definiert sind und ein ein Wasserstoffatom darstellt oder die für R3 vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R21 - X ,(IX) in der R2' die für R2 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt oder zusammen mit dem Rest R3' der Formel VIII eine geradkettige Alkylengruppe mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Methylgruppe substituierte n-Pentylengruppe oder eine in 2- und 4-Stellung durch 2 bis 4 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte n-Pentylengruppe darstellt und X eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogen atom oder eine Sulfonsäuregruppe bedeutet, umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 ein Wasserstoffatom darstellt, mittels Veresterung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, übergeführt wird und/ oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 die Nitrogruppe darstellt, mittels Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 die Aminogruppe darstellt, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 die Aminogruppe darstellt, mittels Überführung in ihr entsprechendes Diazoniumsalz und anschließende Sandmeyer-Reaktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rl ein Chlor- oder Bromatom oder die Hydroxygruppe darstellt, übergeführt wird und eine so gegebenenfalls erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 die Hydroxygruppe darstellt, mittels Alkylierung oder Benzylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Benzyloxy-oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine N-Benzylpiperazinogruppe darstellt, mittels Entbenzylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Piperazinogruppe darstellt, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, inner R1 ein Chlor- oder Bromatom darstellt, mittels Enthalogenierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und auch Basen, wenn R5 ein Wasserstoffatom darstellt, übergeführt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
12. Verfahren gemäß den Ansprüchen lOa und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base durchgeführt wird.
13. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a und 11, dadurch gekennzeichnet, daß das während der Umsetzung entstehende Wasser durch azeotrope Destillation oder durch Zugabe eines Trockenmittels entfernt wird.
14. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10a und 11 - 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -25° und 2500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -100C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird.
15. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10b und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Überschusses des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel V durchgeführt wird.
16. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10b und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base durchgeführt wird.
17. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10b, 11, 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt wird.
18. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10c und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und ° 50 C, durchgeführ wird.
19. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10d und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse in Gegenwart einer Säure oder Base durchgeführt wird.
20. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10d, 11 und 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.
21. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10e und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base durchgeführt wird.
22. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10e und 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Methylierung mit Formaldehyd in Gegenwart eines Reduktionsmittels durchgeführt wird.
23. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10e, 21 und 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 0 und 1500c, durchgeführt wird.
24. Verfahren gemäß den Ansprüchen 10e, 11 und 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung bei Temperaturen zwischen 20 und 750C durchgeführt wird.
25. Verfahren gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Methylierung bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.