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Neue Aminobenzoesäureamide, ihre Herstellung und ihre
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Verwendung als Arzneimittel /Zusatz zum DBP <Patentanmeldung P
29 28 352.1)7 Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Aminobenzoesäureamide
der allgemeinen Formel
deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren
oder auch Basen, wenn R5 ein Wasserstoffatom darstellt, und Verfahren zu ihrer Herstellung
sowie die Verwendung der neuen Aminobenzoesäureamide und deren Salze als Arzneimittel.
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Die neuen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften
auf, insbesondere eine blutzuckersenkende Wirkung.
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In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet R1 ein Wasserstoff-, Chlor-
oder Bromatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzyloxy-,
Nitro- oder Aminogruppe, und R3, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder
Phenylgruppen oder R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom
einen 6- bis 13-gliedrigen Iminoring, eine Piperidinogruppe, in der eine Methylengruppe
durch eine Methylmethylen-, Methoxymethylen-, Carbonyl-, Imino- oder Benzyliminogruppe
ersetzt ist, eine in 3- und 5-Stellung durch 2 bis 4 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
substituierte Piperidinogruppe, wobei die Methylengruppe in 4-Stellung gleichzeitig
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfoxid- oder Sulfongruppe ersetzt
sein kann, eine 1,1-Dioxidothiomorpholino- oder Azabicycloalkylgruppe mit 7 bis
9 Kohlenstoffatomen, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
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Für die bei der Definition der Reste R1 bis R5 erwähnten Bedeutungen
kommen somit für R1 die des Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatoms, die der Nitro-,
Methoxy-, Xthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentoxy-, Hexoxy-
oder Benzyloxygruppe,
für R2 die der Methyl-, thyl-, Propyl-, Isopropyl-,
Butyl-, Isobutyl- oder tert. Butylgruppe, für P3 die der Methyl-, Äthyl-, Propyl-,
Isopropyl-, Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Phenylgruppe, für R2 und
R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom die der Piperidino-, Hexamethylenimino-,
Heptamethylenimino-, Octamethylenimino-, Nonamethylenimino-, Decamethylenimino-,
Undecamethylenimino-, Dodecamethylenimino-, Methylpiperidino-, Methoxypiperidino-,
Piperidinon-, Piperazino-, Benzylpiperazino-, 3,5-Dimethylpiperidino-, 3,5-Diäthylpiperidino-,
3,3,5,5-Tetramethylpiperidino-, 3,5-cis-Dimethylpiperidino-, 3,5-trans-Dimethylpiperidino-,
3,3,5, 5-Tetrapropylpiperidino-, 2,6-Dimethylmorpholino-, 2,6-Dimethylthiomorpholino-,
2,6-Dimethyl-l-oxidothiomorpholino-, 1, l-Dioxidothiomorpholino-, 2,6-Dimethyl-1,1-dioxidothiomorpholino-
oder 3-Aza-bicyclo ,2,2S-nonan-3-yl-Gruppe, für R4 die des Wasserstoffatoms, die
der Methyl-, thyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe und für R5 die des Wasserstoffatoms,
die der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.Butyl- oder
tert.Butylgruppe in Betracht.
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Bevorzugte Aminobenzoesäureamide der obigen allgemeinen Formel I sind
diejenigen, in der R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Methoxy-, Propoxy-,
Isopropoxy-, Hexoxy-, Benzyloxy-, Amino- oder Nitrogruppe, R2 und R3 zusammen mit
dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Piperidino-, 2-Methylpiperidino-, 3,5-Dimethylpiperidino-,
3,5-cis-Dimethylpiperidino-, 3,5-trans-Dimethylpiperidino-, 3,3,5,5-Tetramethylpiperidino-,
4-Methoxy-piperidino-, Piperidin-2-on-, Hexamethylenimino-, Heptamethylenimino-,
Octamethylen imino-, Nonamethylenimino-, Decamethylenimino-, Undecamethylenimino-,
Dodecamethylenimino-, 2,6-Dimethylmorpholino-, 2,6-Dimethylthiomorpholino-, 1, l-Dioxidothiomorpholino
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2, 6-Dimethyl-l , l-dioxidothiomorpholino-, Piperazino-, N-Benzylpiperazino-, N-Methyl-anilino-,
Dimethylamino-, N-Methyl-cyclohexylamino-, N-Äthyl-cyclohexylamino-, N-Butyl-cyclohexylamino-,
N-Isobutyl-cyclohexylamino- oder N-Cyclopropyl-cyclohexylaminogruppe, R4 ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren physiolgisch verträgliche Salze mit anorganischen
oder organischen Säuren oder auch Basen, wenn R5 ein Wasserstoffatom darstellt.
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Erfindungsgemäß erhält man die neuen Verbindungen nach folgenden Verfahren:
a) Umsetzung einer Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel
in der R1, R2 und R3 wie eingangs definiert sind, oder deren gegebenenfalls im Reaktionsgemisch
hergestelltes reaktionsfähiges Derivat mit einem Phenylalkylamin deß allgemeinen
Formel
in der R4 und R5 wie eingangs definiert sind, oder mit einem gegebenenfalls
im Reaktionsgemisch gebildeten N-aktivierten Phenylalkylamin der allgemeinen Formel
III, wenn eine Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel II eingesetzt wird und in
einem N-aktivierten Phenylalkylamin der allgemeinen Formel III R5 eine Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
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Die Umsetzung betrifft somit die Acylierung eines Phenylalkylamins
der allgemeinen Formel III mit einer Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel II
in Gegenwart eines die Säure aktivierenden oder wasserentziehenden Mittels oder
mit deren funktionellen Derivaten oder die Umsetzung einer Aminobenzoesäure der
allgemeinen Formel II mit einem Phenylalkylamin der allgemeinen Formel III, in der
R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart eines
die Aminogruppe aktivierenden Mittels oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.
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Als gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellte funktionelle Derivate
einer Aminobenzoesäure der allgemeinen Formel II kommen beispielsweise deren Alkyl-,
Aryl- oder Aralkylester oder -thioester wie der Methyl-, Äthyl-, Phenyl-oder Benzylester,
deren Imidazolide, deren Säurehalogenide wie das Säurechlorid oder -bromid, deren
O-Acyl-Derivate wie ein O-Acyl-halbacetal oder -ketal, deren Anhydride, deren gemischte
Anhydride mit aliphatischen oder aromatischen Carbon-, Sulfen-, Sulfin- oder Sulfonsäuren
oder Kohlensäureestern, z.B. der Essigsäure, Propionsäure, p-Toluolsulfonsäure oder
des Kohlensäureäthylesters, deren Acyloxytriphenylphosphoniumsalze, deren N-Acyloxyimide,
deren Carbonsäureazide oder -nitrile oder die entsprechende Thio-aminobenzoesäure-Derivate
und als gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestellte reaktionsfähige Derivate
eines Phenylalkylamins der allgemeinen Formel III, wenn R5 eine Alkylgruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, deren Phosphazoderivate in Betracht.
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Als wasserentziehende und/oder säureaktivierende Mittel kommen beispielsweise
ein Chlorameisensäureester wie Chlorameisensäureäthylester, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid,
Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Thionyldiimidazol,
Bortrifluoridätherat oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff in Betracht.
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Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid,
Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol
oder Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base wie
Natriumkarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin,
welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart
eines säureaktivierenden Mittels bei Temperaturen zwischen -25 und 250°C, vorzugsweise
jedoch bei Temperaturen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels,
durchgeführt. Hierbei braucht ein gegebenenfalls im Reaktionsgemisch entstandenes
funktionelles Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder III nicht
isoliert zu werden, ferner kann die Umsetzung auch ohne Lösungsmittel durchgeführt
werden. Desweiteren kann während der Umsetzung entstehendes Wasser durch azeotrope
Destillation, z.B. durch Erhitzen mit Toluol am Wasserabscheider, oder durch Zugabe
eines Trockenmittels wie Magnesiumsulfat oder Molekularsieb abgetrennt werden.
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b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der
R1 in 3- oder 5-Stellung die Nitrogruppe darstellt: Umsetzung eines Nitro-benzamids
der allgemeinen Formel
in der R4 und R5 wie eingangs definiert sind und X ein Halogen
oder Pseudohalogen darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind.
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Unter dem bei der Definition des austauschbaren Restes X verwendeten
Begriff ein Halogen oder ein Pseudohalogen" ist insbesondere ein Fluor-, Chlor-
oder Bromatom, die Nitril-oder Rhodanidgruppe zu verstehen.
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Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Wasser,
Wasser/Methanol, Wasser/Äthanol, Wasser/Isopropanol, Dimethylformamid oder in einem
Überschuß des eingesetzten Amins der allgemeinen Formel V gegebenenfalls in Gegenwart
einer anorganischen oder tertiären organischen Base und gegebenenfalls in einem
Druckgefäß bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur
des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel
durchgeführt werden.
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c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R5 ein Wasserstoffatom darstellt: Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 bis R4 wie eingangs definiert sind und A eine durch
Oxidation in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe bedeutet.
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Als eine derartige oxidierbare Gruppe kommt beispielsweise die Formylgruppe
und deren Acetale, die Hydroxymethylgruppe und deren Äther, eine unsubstituierte
oder substituierte Acylgruppe wie die Acetyl-, Chloracetyl-, Propionyl- oder Malonsäure-(l)-yl-gruppe
oder eine Malonester-(l)-yl- bzw.
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Malonester-(2)-yl-gruppe in Betracht.
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Die Umsetzung wird mit einem Oxidationsmittel wie Chromtrioxid, Kaliumpermanganat
oder mit Chlor oder Brom in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natrium- oder
Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Eisessig, Wasser/Eisessig oder
Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen
zwischen 20 und 500C, durchgeführt.
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d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R5 ein Wasserstoffatom darstellt: Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R1 bis R4 wie eingangs definiert sind und B eine durch Hydrolyse in eine
Carboxylgruppe überführbare Gruppe darstellt.
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Als eine derartige hydrolysierbare Gruppe kommt bei spielsweise die
Nitrilgruppe, ein funktionelles Derivat der Carboxylgruppe wie deren unsubstituierte
oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Orthoester, Iminoäther, Amidine oder
Anhydride, eine Malonester-(1)-yl-gruppe, die Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls
substituierte 1,3-Oxazol-(2)-yl- oder Dihydro-1,3-oxazol-(2)-yl-gruppe in Betracht.
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Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer
Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Trichloressigsäure oder in
Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten
Lösungsmittel wie Äthanol, Wasser/Athanol, Wasser/Isopropanol oder Wasser/Dioxan
bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches,
durchgeführt.
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Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, B die Cyangruppe,
so wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in Gegenwart von Äthanol/Chlorwasserstoff
durchgeführt, hierbei bildet sich im Reaktionsgemisch der entsprechende Orthoester,
welcher nach Zugabe von Wasser hydrolysiert wird.
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e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppen oder R2 und R3
zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen 6- bis 13-gliedrigen Iminoring,
eine Methylpiperidinogruppe oder eine in 3- und 5-Stellung durch 2 bis 4 Alkylgruppen
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Piperidinogruppe darstellt: Umsetzung
einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der Rr, R4 und R5 wie eingangs definiert sind und R3' ein Wasserstoffatom darstellt
oder die für R3 vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel R2 - X ,(IX) in der R2' die für R2 eingangs erwähnten Bedeutungen
besitzt oder zusammen mit dem Rest R3' der Formel VIII eine geradkettige Alkylengruppe
mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine durch eine Methylgruppe substituierte n-Pentylengruppe
oder eine in 2- und 4-Stellung durch 2 bis 4 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
substituierte n-Pentylengruppe darstellt und X eine nukleophile Austrittsgruppe
wie ein Halogenatom oder eine Sulfonsäuregruppe, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeutet.
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Als ein Alkylierungsmittel der Formel IX kommen somit beispielsweise
die entsprechenden Halogenide oder Sulfate wie Methyljodid, Äthyljodid, Propylbromid,
Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat in Betracht.
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Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Aceton,
Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid,
gegebenenfalls in Gegenwart
einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat,
Kaliumkarbonat oder Kalium-tert.butylat oder einer tertiären organischen Base wie
Pyridin, bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen
zwischen 20 und 750C, durchgeführt. Setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel
VIII ein, in der R5 ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese je nach den verwendeten
Reaktionsbedingungen, z.B. bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur und in Gegenwart
eines Alkoholats als Base, gleichzeitig in den entsprechenden Ester übergeführt
werden.
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Die Methylierung kann auch in der Weise durchgeführt werden, daß eine
Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit Formal in in Gegenwart eines Reduktionsmittels,
z.B. Ameisensäure oder Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B.
Palladium oder Platin, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Ameisensäure oder
Eisessig bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umgesetzt
wird.
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Erhält man erfindungsgemäß ein Aminobenzoesäureamid der allgemeinen
Formel I, in der R5 ein Wasserstoffatom darstellt, so kann dieses mittels Veresterung
in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, übergeführt werden und/oder ein Aminobenzoesäureamid
der allgemeinen Formel 1, in der R; die Nitrogruppe darstellt, so kann dieses mittels
Reduktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 die
Aminogruppe darstellt, übergeführt werden und/oder ein Aminobenzoesäureamid der
allgemeinen Formel I, in der R1 die Aminogruppe darstellt, so kann dieses mittels
Sandmeyer-Reaktion in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in
der R1 ein Chlor- oder Bromatom oder die Hydroxygruppe darstellt, übergeführt werden,
die so gegebenenfalls erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 die
Hydroxygruppe darstellt, wird anschließend mittels Alkylierung oder Benzylierung
in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt,
in
der R1 eine Benzyloxy- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,
und/oder ein Aminobenzoesäureamid der allgemeinen Formel I, in der R2 und R3 zusammen
mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine N-Benzylpiperazinogruppe darstellt,
mittels Entbenzylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel
I, in der R2 und R3 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine Piperazinogruppe
darstellt, übergeführt werden und/oder ein Aminobenzoesäureamid der allgemeinen
Formel I, in der R1 ein Chlor- oder Bromatom darstellt, mittels Enthalogenierung
in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom
darstellt, übergeführt werden.
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Die nachträgliche Veresterung wird zweckmäßigerweise in einem entsprechenden
Alkohol der allgemeinen Formel R5OH als Lösungsmittel in Gegenwart eines säureaktivierenden
und/oder wasserentziehenden Mittels wie Thionylchlorid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
oder Carbonyldiimidazol bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch
bei Raumtemperatur, durchgeführt.
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Die nachträgliche Reduktion der Nitroverbindung wird vorzugsweise
in einem Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Athanol, Methanol, Eisessig, Essigsäureäthylester
oder Dimethylformamid zweckmäßigerweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators
wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium/Kohle, mit.Metallen wie Eisen, Zinn oder
Zink in Cegenwart einer Säure, mit Salzen wie Eisen(II)sulfat, Zinn(II)chlorid,
Chrom(II)chlorid oder Natriumdithionit, oder mit Hydrazin in Gegenwart von Raney-Nickel
bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
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Die nachträgliche Sandmeyer-Reaktion wird zweckmäßigerweise in einem
geeigneten Lösungsmittel wie wasser, Wasser/SalzsSure oder Essigsäure durch Überführung
der erhaltenen Aminoverbindung mittels salpetriger Säure oder deren Ester bei niederen
Temperaturen, z.B. bei O - 100C, in ein entsprechendes Diazoniumsalz und anschließendes
Erhitzen, z.B. auf 50 - 100 C,
gegebenenfalls in Gegenwart eines
Katalysators, z.B. in Gegenwart des entsprechenden Kupfer(I)-Salzes oder von Kupfer
in Gegenwart von Salzsäure, durchgeführt.
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Die nachträgliche Alkylierung oder Benzylierung wird zweckmäßigerweise
mit einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z.B. mit Methyljodid,
Dimethylsulfat, Xthylbromid, p-Toluolsulfonsäure-benzylester oder Methansulfonsäure-isopropylester,
gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumhydroxid oder Kalium-tert.butylat
und vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan,
Xthanol, Pyridin oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0 und 750C, vorzugsweise
jedoch bei Raumtemperatur, durchgeführt.
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Die nachträgliche Entbenzylierung und/oder Enthalogenierung wird zweckmäßigerweise
in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Essigester oder Eisessig mittels katalytisch
angeregtem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Platin oder Palladium/Kohle,
bei Temperaturen zwischen 0 und 75°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und
bei einem Wasserstoffdruck von 1-5 bar durchgeführt.
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Die erhaltenen Aminobenzoesäureamide lassen sich ferner in ihre physiologisch
verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen, wenn
R5 ein Wasserstoffatom darstellt, überführen. Als Säuren kommen hierbei beispielsweise
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Michlsäure, Zitronensäure,
Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure und als Basen Natriumhydroxid,
Kaliumhydroxid oder Cyclohexylamin in Betracht.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln
II bis IX erhält man nach an sich bekannten Verfahren bzw. sind literaturbekannt.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung
einer 2-Chlor- oder 2-Brom-nitro-benzoesäure und deren Derivaten mit einem Amin
der allgemeinen Formel
der R2 und R3 wie eingangs definiert sind, anschließend Reduktion der Nitrogruppe
in einer so erhaltenen 2-Aminoverbindung mittels katalytisch angeregtem Wasserstoff,
mittels nascierendem Wasserstoff, mittels Metallen oder Metallsalzen und Überführung
der so erhaltenen Aminogruppe nach Sandmeyer in eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom
und gegebenenfalls anschließende Hydrolyse.
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Zur Herstellung einer Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II,
in der R1 eine Alkoxy- oder Benzyloxygruppe darstellt, wird eine so hergestellte
Hydroxy-benzoesäure anschließend alkyliert bzw. benzyliert.
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Eine Verbindung der allgemeinen Formel III erhält man durch Bromierung
eines entsprechenden p-Alkyl-benzoesäureesters, anschließende Überführung des so
erhaltenen p-(OL-Bromalkyl)-benzoesäureesters in die entsprechende Cyanoverbindung,
welche mittels katalytischer Hydrierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel
III übergeführt wird. Ein so erhaltener Ester kann gewünschtenfalls mittels Hydrolyse
in die entsprechende Carbonsäure der allgemeinen Formel III übergeführt werden.
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Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formeln
IV, VI, VII und VIII erhält man durch Umsetzung einer entsprechenden Benzoesäure
mit einem entsprechenden Phenylalkylamin in Gegenwart eines die Säure aktivierenden
oder wasserentziehenden Mittels.
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Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Aminobenzoesäureamide
der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze
mit anorganischen oder organischen Säuren oder auch Basen, wenn R5 ein Wasserstoffatom
darstellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine blutzuckersenkende
Wirkung.
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Beispielsweise wurden die Substanzen A = 4[-2-(5-Brom-2-(2-methyl-piperidino)-benzoylaznino)-äthyl]-benzoesäure,
B = 4-L2-(5-Chlor-2-(2,6-dimethyl-morpholino)-benzoylamino)-äthyl/-benzoesäure,
C = 4--L2-(5-Chlor-2-(2,6-dimethyl-thiomorpholino)-benzoylamino)-äthyi/-benzoesäure,
D = 4-[2-(5-Brom-2-heptamethylenimino-benzoylamino)-äthyl]-benzoesäure-äthylester,
E = 4-L2-(5-Brom-2-heptamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/-benzoesäure und F = 4-L2-(5-Chlor-2-nonamethylenimino-benzoylamino)-äthy
p -benzoesäure im Vergleich zu G = 4-C2- (2-Xthylamino-5-chlor-benzoylamino) -äthyi7-benzoesäure
(siehe Beispiel 5 der BE-PS 837 311) auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt
untersucht: 1. fllutzuckersenkende Wirkung: Die blutzucker senkende Wirkung der
zu untersuchenden Substanzen wurde an weiblichen Ratten eigener Zucht mit dem Gewicht
von 180-220 g geprüft, welche 24 Stunden vor Versuchsbeginn nüchtern gesetzt wurden.
Die zu untersuchenden Substanzen wurden unmittelbar vor Versuchsbeginn in 1,5%iger
Methylcellulose suspendiert und per Schlundsonde appliziert.
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Die Blutentnahme erfolgte unmittelbar vor Substanzapplikation, sowie
1, 2, 3 und 4 Stunden danach jeweils aus dem retroorbitalen Venenplexus. Hiervon
wurden jeweils 50 pl mit 0,5 ml 0,33 N Perchlorsäure enteiweißt, zentrifugiert und
im Uberstand Glukose nach der exokinase-Methode mit Hilfe eines Analysenphotometers
bestimmt. Die statistische Auswertung erfolgte nach dem t-Test nach Student mit
p = 0,05 als Signifikanzgrenze.
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Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte in Prozent gegenüber
Kontrolle (die in Klammern gesetzten Werte sind statistisch nicht signifikant):
Tabelle 1
Sub- |
stanz 25 mg/kg 10 mg/kg 5 mg/kg |
1 2 3 4 1 2 3 4 12 3 4 |
Stunden Stunden Stunden |
A -42 -44 -38 -32 -39 -34 -24 -12 |
B -48 -29 -25 -33 |
C -41 -43 -41 -40 |
D -34 -43 -39 -40 -19 -19 -24 -26 |
E -44 -49 -41 -46 -34 -36 -38 -38 |
F -51 -44 -39 -41 -45 -43 -45 -46 -37 -43 -37 -49 |
G (-5) (-1) (-4) (-2) |
2. Orientierende Toxizität: Bei weiblichen und männlichen Mäusen eigener Zucht in
Gewicht von 20-26 g wurde die toxische Wirkung der Substanzen nach oraler Gabe (Suspension
in l%iger Methylcellulose) einer einmaligen Dosis bei einer NachLeobachtungszeit
von mindestens 7 Tagen geprüft. Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen
Werte:
Substanz orientierende Toxizität |
A > 1 000 mg/kg p.o (0 von 6 Tieren gestorben) |
B > 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben) |
C >1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben) |
D > 1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben) |
E >1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben) |
F >1 000 mg/kg p.o. (0 von 6 Tieren gestorben) |
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäß hergestellten
Aminobenzoesäureamide und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung
des Diabetes mellitus.
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Hierzu lassen sie sich, gegebenenfalls in Kombination mit anderen
Wirksubstanzen, in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees,
Kapseln, Pulver oder Suspensionen einarbeiten. Die Einzeldosis am Erwachsenen beträgt
hierbei 1-50 mg, vorzugsweise jedoch 2,5 - 20 mg, 1 oder 2 mal täglich.
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die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel
1 4-t2- (2-Piperidino-5-propyloxy-benzoylamino) -äthyljbenzoesäureäthylester Zu
einer Lösung von 2 g (7,6 mMol) 2-Piperidino-5-propyloxybenzoesäure in 60 ml absolutem
Tetrahydrofuran werden 1,3 g (8 mMol) N,N'-Carbonyl-diimidazol zugesetzt und anschließend
unter Ausschluß von Feuchtigkeit etwa 10-14 Stunden auf Riickflußtemperatur erhitzt.
Nachdem sich das Imidazolid fast quantitativ gebildet hat, wird die Lösung mit 1,5
g (8 mMol) 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester versetzt und weitere 4-6 Stunden
zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Tetrahydrofurans am Rotationsverdampfer
wird der rohe Ester über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Essigester (9:1) als Fließmittel
chromatographisch gereinigt. Die Fraktionen, die den gereinigten Ester enthalten,
werden vereinigt und das Lösungsmittel abdestilliert.
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Ausbeute: 2,4 g (72 % der Theorie), Schmelzpunkt: <20°C Ber.: C
71,20 H 7,81 N 6,38 Gef.: 71,30 8,02 6,54 Beispiel 2 4-62-(2-tiperidino-5-propyloxy-benzoylamino)-athylUbenzoesaurehyd
rochlor Id 1,8 g (4,1 mMol) 4-t2-(2-Piperidino-5-propyloxy-benzoylamino)-äthyl7benzoesäure-äthylester
werden in einer Mischung aus 15 ml Methanol und 15 ml Dioxan gelöst. Bei Raumtemperatur
wird 1 ml 30%ige Natronlauge, verdünnt mit 30 ml Wasser, unter Rühren so langsam
zu der Esterlösung zugetropft, daß es zu keiner bleibenden Ausfällung des Esters
kommt. Die Zugabe ist nach ca. 2 Stunden beendet. Nach einigen Stunden Nachrühren
werden die organischen Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert,
die
wässrige Phase mit Chloroform ausgeschüttelt und die wässrige Phase mit 2 N Salzsäure
auf pH 4 gestellt. Nach Extraktion mit Chloroform, Trocknung der Chloroformphase
und Abdestillieren des Chloroforms wird aus einer Lösung in Aceton das Hydrochlorid
mit isopropanolischer Salzsäure ausgefällt.
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Ausbeute: 1,65 g (90 % der Theorie), Schmelzpunkt: 2360C Ber.: C 64,48
H 7,00 N 6,26 Cl 7,93 Gef.: 64,24 7,06 6,17 8,13 Beispiel 3 4-[2-(5-Isopropyloxy-2-piperidino-benzoylamino)-athyl]benzoesäure-äthylester
xlergestellt aus 5-Isopropyloxy-2-piperidino-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
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Ausbeute: 58 % der Theorie, Schmelzpunkt: 70-720C Ber.: C 71,20 H
7,81 N 6,38 Gef.: 71,10 7,74 6,40 Beispiel 4 4-/2-(5-Isopropyloxy-2-piperidino-benzoylamino)-äthylEbenzoesAu
re-hydrochlorid Hergestellt aus 4-/2- (5-Isopropy3oxy-2-piperidino-benzoylamino)-äthyl4benzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
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Ausbeute: 82 % der Theorie, echmelzpunkt: 225-2260C er.: C 64,48 fJ
6,98 N 6,26 Cl 7,93 Cef.: 64,77 7,30 6,40 7,79
Beispiel 5 4-z2-(5-HeXyloxy-2-piperidino-benzoylamino)-äthyl7benzoesäureäthyl
ester Hergestellt aus 5-Hexyloxy-2-piperidino-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 2.
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Ausbeute: 61 % der Theorie, Schmelzpunkt: 660C Ber.: C 72,47 H 8,38
N 5,82 Gef.: 72,68 8,29 5,87 Beispiel 6 4-L2-(5-HeXyloxy-2-piperidino-benzoylamino)-äthyl/benzoesäurehydrochlorid
Hergestellt aus 4-[2-(5-Hexyloxy-2-piperidino-benzoylamino)-äthylSbenzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 87 % der Theorie, Schmelzpunkt: 152-154 0C Ber.: C 66,30
H 7,62 N 5,72 Cl 7,24 Gef.: 66,43 7,98 5,77 7,26 Beispiel 7 4-L2-(5-Benzyloxy-2-piperidlno-benzoylamino)-äthyS7benzoesäureäthylester
Hergestellt aus 5-Benzyloxy-2-piperidino-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 55 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1200C Ber.: C 74,04 H 7,04
N 5,75 Gef.: 73,90 7,14 6,03 Beispiel 8 4 -ä- (5-Benzyloxy-2-piperid ino-benzoylamino)
-äthyl7benzoesäure Hergestellt aus 4-[2-(5-Benzyloxy-2-piperidino-benzoylamino)-äthyjiTbenzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 86 S der Theorie, Schmelzpunkt: 1 760C Ber.: C 73,34 H 6,59
N 6,10 Gef.: 73,34 6,76 6,13 Beispiel 9 4-[2-(5-Chlor-2-piperidino-benzoylamino)-2-methyl-äthyl]benzoesäure-methylester
Hergestellt aus 5-Chlor-2-piperidino-benzoesäure und 4-(2-Aminopropyl)-benzoesäure-methylester
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 54 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C.
-
Beispiel 10 4- -(5-Chlor-2-piperidino-benzoylamino)-2-methyl-äthyl7benzoesäure
Hergestellt aus 4-t2-(5-Chlor-2-piperidino-benzoylamino)-2-methyl-äthyl/benzoesäure-methylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 49 % der Theorie, Schmelzpunkt: 142-1450 Ber.: C 65,90 H
6,28 Cl 8,84 N 6,98 Gef.: 65,85 6,45 8,83 6,99 Beispiel 11 4-L2-(3-Chlor-2-piperidino-benzoylamino)-äthyl7benzoesäuremethylester
Hergestellt aus 3-Chlor-2-piperidino-benzoesäure und 4-(2-Aminoäthyl)-benzoesäure-methylester
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: 92-940C Ber.: C 65,91 H
6,28 Cl 8,85 N 6,99 Gef.: 65,71 6,19 9,07 6,93 Beispiel 12 4-L2- (3-Chlor- 2-pi
peridino-benzoylamino) -äthyljbenzoesäure Hergestellt aus 4-/2- (3-Chlor-2-piperidino-benzoylamino)-äthyljbenzoesäure-methylester
durch alkalische Hydrolyse.
-
Ausbeute: 57 g der Theorie, Schmelzpunkt: 155-1580C Ber.: C 65,19
H 5,99 Cl 9,17 N 7,24 Gef.: 64,96 5,99 9,38 7,50 Beispiel 13 4-[2-(4-Chlor-2-piperidino-benzoylamino)-äthyl]benzoesaureäthylester
Hergestellt aus 4-Chlor-2-piperidino-benzoesäure und 4-(2-Aminoäthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 71 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C Ber.: C 66,58 H
6,56 N 8,54 Cl 6,75 Gef.: 66,58 6,57 8,42 6,99 Beispiel 14 4-/2- (4-Chlor-2-piperidino-benzoylamino)
-äthyi7benzoesäure Hergestellt aus 4-[2-(4-Chlor-2-piperidino-benzoylamino)-äthyl]-benzoesäure-äthylester
durch alkalische Verseifung analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 66,7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 164-1660C Ber.: C 65,20
1 5,99 N 9,16 Cl 7,24 Gef.: 65,31 5,96 9,25 7,48
Beispiel 15 4-[2-(5-Brom-2-(2-methyl-piperidino)-benzoylamino)-athyl]benzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 5-Brom-2-(2-methyl-piperidino)-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 74 % der Theorie, Schmelzpunkt: 980C Ber.: C 60,89 H 6,18
N 5,92 Gef.: 60,99 6,43 5,78 Beispiel 16 4-[2-(5-Brom-2-(2-methyl-piperidino)-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure
Hergestellt aus 4-[2-(5-Brom-2-(2-methyl-piperidino)-benzoylamino) -äthybenzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeuten 73 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1830C Ber.: C 65,91 H 6,29
N 6,99 Gef.: 65,70 6,35 6,80 Beispiel 17 4-z2-(5-Chlor-2-(3,5-trans-dimethyl-piperidino)-benzoylamino)-äthyÜbenzoesäure-methylester
Hergestellt aus 5-Chlor-2- (3, 5-trans-dimethyl-piperidino) -benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 75 % der Theorie, Schmelzpunkt: 105-1070C ,Ber.: C 67,20
H 6,81 N 6,53 Cl 8,27 Gef.: 67,40 6,92 6,47 8,26 Beispiel 18 4-t2-(5-Chlor-2-(3,5-trans-dimethyl-piperidino)-benzoylamlno)-äthyl]benzoesäure
Hergestellt aus 4-[2-(5-Chlor-2-(3,5-trans-dimethyl-piperidino)-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-methylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 86 % der Theorie, Schmelzpunkt: 164-1670C Ber.: C 66,58
H 6,56 N 6,75 Cl 8,55 Gef.: 66,80 6,71 6,65 8,63 Beispiel 19 4-L2-(5-Brom-2-(3,5-cis-dimethyl-piperidino)-benzoylamino)-SthySben
zoesAure-methylester iiergestellt aus 5-Brom-2-(3, 5-cis-dimethyl-piperidino) -benzoesaure
und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-methylester analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 82 % der Theorie, Schmelzpunkt: 142-1440C Ber.: C 60,89
H 6,17 N 5,92 Cl 16,88 Gef.: 60,81 6,08 5,85 16,72
Beispiel 20
4-L2-(5-Brom-2-(3,5-cis-dimethyl-piperidino)-benzoylamino1-:ä thyi7benzoesäure Hergestellt
aus 4-[2-(5-Brom-2-(3,5-cis-dimethyl-piperidino)-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-methylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: 184-1850C Ber.: C 60,13
H 5,92 N 6,10 Cl 17,40 Gef.: 59,98 5,87 6,02 17,30 Beispiel 21 4-L2-(5-Methoxy-2-(3,5-cis-dimethyl-piperidino)-benzoylamino)-äthy1/benzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 5-Methoxy-2- (3, 5-cis-dimethyl-piperidino)-benzoesäure und 2-(Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 14 % der Theorie, Schmelzpunkt: 97-990C Ber.: C 71,21 H
7,81 N 6,39 Gef.: 71,29 7,78 6,16 Beispiel 22 4-/2-(5-Methoxy-2-(3,5-cis-dimethyl-piperidino)-benzoylamino)-äthy27benzoesäure
Hergestellt aus 4-fl2- (5-Methoxy-2- (3, 5-cis-dimethyl-piperidino)-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 53 4 der Theorie, Schmelzpunkt: 200-2030C Ber.: C 70,22
H 7,37 N 6,82 Gef.: 70,22 7,38 6,82 Beispiel 23 4-L2-(5-Chlor-2-(3,3,5,5-tetramethyl-piperidino)-benzoylamino)-äthyl/benzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 5-Chlor-2-(3,3,5,5-tetramethyl-piperidino)-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 34 S der Theorie, ° Schmelzpunkt: 108 C Ber.: C 68,85 H
7,49 N 5,94 Cl 7,52 Gef.: 68,75 7,37 5,79 7,69 Beispiel 24 4-/2-(5-Chlor-2-(3,3,5,5-tetramethyl-piperidino)-benzõylamino)-äthyl]benzoesäure
Hergestellt aus 4-[2-(5-Chlor-2-(3,3,5,5-tetramethyl-piperidino)-benzoylamino)-äthyl/benzoesäure-äthylest
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 99 S der Theorie, Schmelzpunkt: 170-1720C Ber.: C 67,78
H 7,05 N 6,32 Cl 8,00 Gef.: 67,60 7,09 6,13 7,95
Beispiel 25 4-/2-(5-Chlor-2-(piperidon-(2)-yl-(1))-benzoylamino)-äthylybenzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 5-Chlor-2-(piperidon-(2)-yl-(1))-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 42 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1180c Ber.: C 64,40 H 5,88
N 6,53 Gef.: 64,32 5,87 6,58 Beispiel 26 4-E2- (5-Chlor-2- (piperidon-(2)-yl-(l)
)-benzoylamino)-äthylbenzoesäure-hydrat Hergestellt aus 4-[2-(5-Chlor-2-(piperidon-(2)-yl-(1))-benzoylamino)-äthylSbenzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 64 % der Theorie, Schmelzpunkt: 190-1936C Ber.: C 60,48
H 5,56 N 6,72 Gef.: 60,74 5,47 6,96 Beispiel 27 4-2-(5-Bromr2-(4-methoxy-piperidino)-benzoylamino)-äthylU-benzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 5-Brom-2- (4-methoxy-piperidino)-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 82 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: C 58,90
H 5,97 N 5,72 Gef.: 59,25 6,08 5,27 Beispiel 28 4-/2-(5-Brom-2-(4-methoxy-piperidino)-benzoylamino)-athyl/-benzoesäure
Hergestellt aus 4-[2-(5-Brom-2-(4-methoxy-piperidino)-benzoylamino) -äthybenzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 65 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1860C Ber.: C 57,28 H 5,46
N 6,07 Gef.: 56,40 5,46 5,85 Beispiel 29 4-[2-(5-Chlor-2-(2,6-dimethyl-morpholino)-benzoylamino)-äthyl]-benzoesäure-äthylester
1tergestellt aus 5-Chlor-2- (2,6-dimethyl-morpholino)-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: 111-1120C Ber.: C 64,78
H 6,57 N 6,30 Gef.: 64,72 6,64 6,24
Beispiel 30 4-L2-(5-Chlor-2-(2,6-dimethyl-morpholino)-benzoylamino)-äthyl/-benzoesäure
Hergestellt aus 4-[2-(5-Chlor-2-(2,6-dimethyl-morpholino)-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 86 | der Theorie, Schmelzpunkt: 2320C Ber.: C 63,38 H 6,04
N 6,72 Gef.: 63,38 6,28 6,69 Beispiel 31 4- D2-(5-Chlor-2-(2,6-dimethyl-thiomorpholino)-benzoylamino)-äthy1/benzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 5-Chlor-2- (2,6-dimethyl-thiomorpholino)-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 71 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Ber.: C 62,53
H 6,34 N 6,08 Gef.: 62,60 6,52 6,08 Beispiel 32 4-t2- (5-Chlor-2- (2,6-dimethyl-thiomorpholino)-benzoylamino)-äthyijbenzoesäure
Hergestellt aus 4-[2-(5-Chlor-2-(2,6-dimethyl-thiomorpholino)-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 51 % der Theorie, ° Schmelzpunkt: 183-185 C Ber.: C 61,03
H 5,82 N 6,47 Gef.: 60,62 6,01 6,30 Beispiel 33 4-L2-(5-Chlor-2-(thiomorphollno-1,1-dioxyd)-benzoylamino)-äthyl7-benzoesäure-äthylester
hergestellt aus 5-Chlor-2- (thiomorpholino-l, l-dioxyd) -benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 40 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1580C Ber.: C 56,83 H 5,42
N 6,02 Gef.: 56,78 5,78 6,15 Beispiel 34 4-[2-(2-Hexamethylenimino-5-methoxy-benzoylamino)-äthyl]benzoestiure-äthylester
Hergestellt aus 2-Hexamethylenimino-5-methoxy-benzoesäure und 4- (2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 46 9w der Theorie, Schmelzpunkt: 920C Ber.: C 70,73 H 7,60
N 6,60 Gef.: 70,46 7,53 6,72
Beispiel 35 4-[2-(2-Hexamethylenimino-5-methoxy-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-hydrochlorid
Hergestellt aus 4-[2-(2-Hexamethylenimino-5-methoxy-benzoylamino)-äthylUbenzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 92 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1260C Ber.: C 63,30 H 6,75
N 6,46 Cl 8,18 Gef.: 63,80 7,24 6,57 7,62 Beispiel 36 4-L2-(2-Heptamethylenimino-5-methoxy-benzoylamino)-athyE/benzoesäure-athylester
Hergestellt aus 2-Heptamethylenimino-5-methoxy-benzoesäure und .4-(2-Amino-äthyl)-benzaesäure-äthyleste
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 30 % der Theorie, Schmelzpunkt: s 200C Beispiel 37 4-/2-(2-Heptamethylenlmino-5-methoxy-benzoylamino)-äthylSbenzoesäure-hydrochlorid
Hergestellt aus 4-t2-(2-Heptamethylenimino-5-methoxy-benzoylamino)-äthyl;ibenzoesäure-äthylester
durch alkalische Verseifung analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 97 % der Theorie, Schmelzpunkt: 110-1120C Ber.: C 59,68
H 6,88 N 5,80 Gef.: 60,80 6,87 5,63
Beispiel 38 4-L2-(2-Heptamethylenimino-5-isopropyloxy-benzoylamino)-äthyl7-benzoesAure-äthylester
Hergestellt aus 2-Heptamethylenimino-5-isopropyloxy-benzoesAure und 4- (2-Amino-äthyl)
-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 62 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C Ber.: C 72,07 M
8,20 N 6,00 Gef.: 72,20 8,16 5,90 Beispiel 39 4-[2-(2-Heptamethylenimino-5-isopropyloxy-bensoylamino)-äthyl]-benzoesAure-hXdrochlorid
Hergestellt aus 4-12- (2-Heptamethylenimino-5-isopropyloxybenzoylamino) -äthyl/benzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 91 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2020C ber.: C 65,73 H 7,42
N 5,90 Cl 7,46 Gef.: 65,85 7,58 5,82 7,23 Beispiel 40 4-/2-(5-Brom-2-heptamethylenimino-benzoylamino)-athylybenzoesäure-äthylester
hergestellt aus 5-Brom-2-heptamethylenimino-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 42,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 810C Ber.: C 61,80 H 6,50
N 5,78 Br 16,40 Gef.; 61,60 6,40 5,74 16,40
Beispiel 41 4-/2-(5-Brom-2-heptamethylenimino-benzoylamino)-äthyl7benzoesäure
Hergestellt aus 4-[2-(5-Brom-2-heptamethylenimino-benzoylamino)-.äthyl7benzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 94 9 der Theorie, Schmelzpunkt: 1890C Ber.: C 60,13 H 5,92
N 6,10 Br 17,39 Gef.: 59,97 6,01 6,05 17,51 Beispiel 42 4-[2-(2-(3-Aza-bicyclo[3,2,2]nonan-3-yl)-5-chlor-benzoylamino)-äthybenzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 2-(3-Aza-bicyclo[3,2,2]nonan-3-yl)-5-chlorbenzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 82 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1140C Ber.: C 68,63 H 6,87
N 6,16 Gef.: 68,78 7,08 6,16 Beispiel 43 4-t2-(2- (3-Aza-bicyclotb3,2,2/nonan-3-yl)-5-chlor-benzoylamino)-äthyi7benzoesäure-hydrochlorid
Hergestellt aus 4-Z2- (2- (3-Aza-bicyclot3,2,2Unonan-3-yl)-5-chlorbenzoylamino)-äthyl]benzoesäure-äthylester
durch alkalische itydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 98 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1580C Ber.: C 62,20 E 6,03
N 6,05 Cl 15,30 Gef.: 62,76 6,37 6,07 15,25 Beispiel 44 4-L2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl/benzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: <2O0C Ber.: C 68,33 H
7,28 N 6,13 Gef.: 68,15 7,10 6,09 Beispiel 45 4-[2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure
Hergestellt aus 4-/2-(5-Chlor-2-octamethylenimino-benzoylarino)-, äthyl7benzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 94 4 der Theorie, Schmelzpunkt: 172 0C Ber.: C 67,20 H 6,81
N 6,53 Gef.: 66,90 6,76 6,39
Beispiel 46 4-L2-(5-Chlor-2-nonamethylenimino-benzoylamino)-athylubenzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 5-Chlor-2-nonamethylenimino-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesaure-äthylester
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 24 % der Theorie, Schmelzpunkt: s 200 C Ber.: C 69,14 H
7,09 N 5,97 Cl 7,56 Gef.: 69,38 7,28 6,13 7,88 Beispiel 47 4-/2-(5-Chlor-2-nonamethylenimino-benzoylamino)-athyl/benzoesäure
Hergestellt aus 4-L2-(5-Chlor-2-nonamethylenimino-benzoylamino)-äthyljbenzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 82 % der Theorie, Schmelzpunkt: 173-1740C Ber.: C 68,00
H 6,63 N 6,35 Cl 8,04 Gef.: 67,62 6,78 6,23 7,60 Beispiel 48 4-[2-(5-Chlor-2-decamethylenimino-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 5-Chlor-2-decamethylenimino-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 65 % der Theorie, Schmelzpunkt: s 200C Ber.: C 69,33 H 7,69
N 5,78 Gef.: 69,29 7,64 5,92
Beispiel 49 4-/2-(5-Chlor-2-decamethylenimino-benzoylamlno)-äthyl7benzoesäure
Hergestellt aus 4-[2-(5-Chlor-2-decamethylenimino-benzoylamino)-äthyl7benzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 58 S der Theorie, Schmelzpunkt: 1770C Ber.: C 68,33 H 7,28
N 6,13 Gef.: 68,43 7,28 6,41 Beispiel 50 4-[2-(5-Chlor-2-undecamethylenimino-benzoylamino)-athyl])benzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 5-Chlor-2-undecamethylenimino-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 71 % der Theorie, Schmelzpunkt: 800C Ber.: C 69,79 H 7,88
N 5,61 Gef.: 69,35 7,66 5,84 Beispiel 51 4-E2- (5-Chlor-2-undecamethylenimino-benzoylamino)
I säure Hergestellt aus 4-[L2-(5-Chlor-2-undecamethylenimino-benzoylamino) -äthylbenzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 77 % der Theorie, ° Schmelzpunkt: 218-220 C Ber.; C 68,84
H 7,49 N 5,95 Gef.: 68,34 7,21 6,19 Beispiel 52 4-[2-(5-Chlor-2-dodecamethylenimino-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 5-Chlor-2-dodecamethylenimino-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 53 t der Theorie, Schmelzpunkt: <200C Ber.: C 70,22 H
8,05 N 5,46 Gef.: 70,56 7,77 5,71 Beispiel 53 4-t2- (5-Chlor-2-dodecamethylenimino-benzoylamino)
äthyi7benzoe säure Hergestellt aus 4-t2-(5-Chlor-2-dodecamæthylenimino-benzoyL-amino)-äthyL7benzoesäure-äthylester
durch alkalische Verseifung analog Beispiel 2.
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Ausbeute: 33 % der Theorie, Schmelzpunkt: 185-1870C Ber.: C 69,33
H 7,69 N 5,78 Gef.: 69,17 7,54 5,95
Beispiel 54 4-[2-(5-Chlor-2-(N-methyl-anilino)-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 5-Chlor-2-(N-methyl-anilino)-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C Beispiel 55 4-[2-(5-Chlor-2-(N-methyl-anilino)-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure
Hergestellt aus 4-[2-(5-Chlor-2-(N-methyl-anilino)-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 65 * der Theorie, Schmelzpunkt: 186-1880C Ber.: C 67,56
H 5,80 N 6,85 Gef.. 67,81 5,66 6,87 Beispiel 56 4-/2,(2-(N-thyl-cyclohexylamino)-5-chlo
benzoesäure-äthylester Hergestellt aus 2-(N-ÄXthyl-cyclohexylamino)-5-chlor-benzoesäure
und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: 94°C Ber.: C 68,33 H 7,28
N 6,13 Gef.: 68,00 7,10 6,03
Beispiel 57 4-[2-(2-(N-Äthyl-cyclohexylamino)-5-chlor-benzoylamino)-athyl]-benzoesäure
Hergestellt aus 4-[2-(2-(N-Äthyl-cyclohexylamino)-5-chlorbenzoylamino) -äthyljbenzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1630C Ber.: C 67,20 H 6,81
N 6,53 Gef.: 67,25 6,67 6,45 Beispiel 58 4-[2-(2-(N-Butyl-cyclohexylamino)-5-chlor-benzoylamino)-äthyl]-benzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 2-(N-Butyl-cyclohexylamino)-5-chlor-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 46 % der Theorie, Schmelzpunkt: 770C Ber.: C 69,33 H 7,60
N 5,78 Gef.: 69,12 7,69 5,78 Beispiel 59 4-/2- (2- (N-Butyl-cyclohexylamino) -5-chlor-benzoylamino)-äthy17-benzoesäure
Iiergestellt aus 4-12(2- (N-Butyl-cyclohexylamino> -5-chlorbenzoylamino)-äthyl]benzoesäure-äthylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 850C Ber.: C 68,33 H 7,28
N 6,13 Gef.: 68,44 7,18 6,40 Beispiel 60 4-L2-(5-Chlor-2-(N-isobutyl-cyclohexylamino)-benzoylamino)-äthyljbenzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 5-Chlor-2-(N-isobutyl-cyclohexylamino)-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 46 % der Theorie, Schmelzpunkt: 830C Ber.: C 69,33 H 7,69
N 5,78 Gef.: 69,17 7,54 5,66 Beispiel 61 4-[2-(5-Chlor-2-(N-isobutyl-cyclohexylamino)-benzoylamino)-äths/benzoesäure
Hergestellt aus 4-[2-[5-Chlor-2-(N-isobutyl-cyclohexylamino)-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure-äthylester
durch alkalische Verseifung analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 62 * der Theorie, Schmelzpunkt: 1290C Ber.: C 68,33 H 7,28
N 6,13 Gef.: 68,30 7,18 6,17
Beispiel 62 4-[2-(5-Chlor-2-dimethylamino-benzoylamino)-2-methyl-athyl]-henzoesäure-methylester
Hergestellt aus 5-Chlor-2-dimethylamino-benzoesäure und 4-(2-Amino-propyl)-benzoesäure-methylester
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 34 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 2O0C Beispiel 63 4-L2-(5-Chlor-2-dimethylamino-benzoylamino)-2-methyl-äthyl/-benzoesäure
Hergestellt aus 4-[2-(5-Chlor-2-dimethylamino-benzoylamino)-2-methyl-äthyl;7benzoesäure-methylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 49 % der Theorie, Schmelzpunkt: 142-1450C Ber.: C 63,22
H 5,86 N 7,76 Gef.: 62,90 5,98 7,54 Beispiel 64 4-[2-(3-Chlor-2-dimethylamino-benzoylamino)-Äthyl]benzoesäuremethylester
Hergestellt aus 3-Chlor-2-dimethylamino-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-methylester
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 76 % der Theorie, Schmelzpunkt: <2O0C
Beispiel
65 4-[2-(3-Chlor-2-dimethylamino-benzoylamino)-äthyl]benzoesäure Hergestellt aus
4-[2-(3-Chlor-2-dimethylamino-benzoylamino)-äthylSbenzoesSure-methylester durch
alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
-
Ausbeute: 76 % der Theorie, Schmelzpunkt: 175-178°C Ber.: C 62,33
H 5,52 N 8,08 Cl 10,22 Gef.: 62,60 5,56 8,26 10,27 Beispiel 66 4-J2- (2-Dimethylamino-5-methoxy-benzoylamino)
äthyl7benzoesäure-Nethvlester Hergestellt aus 2-Dimethylamino-5-methoxy-benzoesäure
und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-methylester analog Beispiel 1.
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Ausbeute: 81 % der Theorie, Schmelzpunkt: < 200C Beispiel 67 4-L-(2-Dimethylamino-5-met-hoxv-benzoylamino)-äthyl7benzoessure
Hergestellt aus 4-t2-(2-Dimethylamino-5-methoxy-benzoylamino)-äthylSbenzoesAure-methylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
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Ausbeute: 71 % der Theorie, Schmelzpunkt: 147-1500C Ber.: C 66,65
H 6,48 N 8,18 Gef.: 66,85 6,35 8,12
Beispiel 68 4-[2-(4-Chlor-2-dimethylamino-benzoylamino)-äthyl]benzoesäureäthylester
3,55 g (10 mMol) 4-[2-(4-Amino-2-dimethylamino-benzoylamino)-äthyjbenzoesäure-äthylester
(Schmelzpunkt: 135-1 360C, hergestellt durch Hydrierung von 4-z2-(2-Dimethylamino-4-nitrobenzoylamino)-äthylJbenzoesäure-äthylester
mit Palladium/Kohle) werden in 4 ml konz. Salzsäure und ca. 5 g Eis durch tropfenweise
Zugabe einer Lösung von 820 mg (11,6 mMol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser diazotiert.
Nach 30 Minuten wird die Diazoniumsalzlösung bei Raumtemperatur zu einer Suspension
von 1,2 g Kupferbronze in 1 ml konz. Salzsäure getropft. Nach Stehen über Nacht
wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert.
-
Die eingeengten Chloroformextrakte werden an Kieselgel säulenchromatographisch
gereinigt (Fließmittel: Toluol/Essigester = 1:1: Rf e 0,75>.
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Ausbeute: 27 % der Theorie, Schmelzpunkt: 97-99°C Ber.: C 64,08 H
6,18 N 9,46 Cl 7,47 Gef.: 64,37 6,42 9,32 7,44 Beispiel 69 4-/2- (4-Chlor-2-dlmethylamino-benzovlamino)
-äthyi7benzoesäure Hergestellt durch alkalische Verseifung von 4-Z2-(4-Chlor-2-dimethylamino-benzoylamino)-äthyllbenzoesäure-äthylester
analog Beispiel 2.
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Ausbeute: 95 % der Theorie, Schmelzpunkt: 163-1650C Ber.: C 62,34
H 5,52 N 10,22 Cl 8,08 Gef.: 61,92 5,55 10,60 8,15
Beispiel 70
4-[2-(2-Dimethylamino-4-nitro-benzoylamlno)-Äthyl]benzoesäureäthylester Hergestellt
analog Beispiel 1 aus 2-Dimethylamino-4-nitrobenzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester.
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Ausbeute: 95 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1450C Ber.: C 62,33 H 6,01
N 10,90 Gef.: 62,73 6,00 11,09 9eispiel 71 4-/2- (6-Chlor-2-dimethylamino-benzoylamino)
-äthyl7benzoesäuremethylester Hergestellt aus 6-Chlor-2-dimethylamino-benzoesäure
und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-methylester analog Beispiel 1.
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Ausbeute: 25 % der Theorie, Schmelzpunkt: 115-11 70C Ber.: C 63,24
H 5,87 N 7,76 Cl 9,83 Gef.: 63,33 5,73 7,90 9,92 Beispiel 72 9-[2-(6-Chlor-2-dimethylamino-benzoelamino)-Äthyl]Benzoesäure
Hergestellt aus 4-[2-(6-Chlor-2-dimethylamino-benzoylamino)-äthyXlbenzoesEure-methylester
durch alkalische Hydrolyse analog Beispiel 2.
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Ausbeute: 35 % der Theorie, Schmelzpunkt: 155-1580C Ber.: C 62,34
II 5,52 M 8,08 Cl 10,22 Gef.: 62,98 5,73 7,92 10,11
Beispiel 73
4-L2-L3- (4-Benzyl-piperazino) -5-chlor-benzoylamino]-äthyl]-benzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 2-(4-Benzyl-piperazino)-5-chlor-benzoesäure und 4-(2-Amino-äthyl)-benzoesäure-äthylester
analog Beispiel 1.
-
Ausbeute: 39 * der Theorie, Schmelzpunkt: <2O0C Ber.: C 68,83 H
6,37 N 7,00 Cl 8,30 Gef.: 68,97 6,52 6,93 8,21 Beispiel 74 4-F2--Piperazino-benzoylaminoäthy17benzoesäure-äthylester
Hergestellt aus 4-[2-[2-(4-Benzyl-piperazino)-5-chlor-benzoylamino]äthyl]benzoesäure-äthylester
durch katalytische Hydrierung mit Palladium/Kohle bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck
von 1 bar.
-
Ausbeute: 60 % der Theorie, Schmelzpunkt: <200C Ber.: C 69,27 H
7,13 N 11,01 Gef.: 69,22 7,11 10,90
Beispiel A Tabletten mit 5
mg 4-L2-(5-Brom-2-(2-methyl-piperidino)-ben20ylamino) -äthyljbenzoesäure Zusammensetzung:
1 Tablette enthält: Wirksubstanz (1) 5,0 mg Maisstärke (2) 62,0 mg Milchzucker (3)
48,0 mg Polyvinylpyrrolidon (4) 4,0 mg Magnesiumstearat (5) 1,0 mg 120,0 mg erstellungsverfahren:
1, 2, 3 und 4 werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Mischung wird
durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gedrückt und bei ca. 450C getrocknet. Das
trockene Granulat wird durch ein Sieb mit 1,0 mm-Maschenweite geschlagen und mit
5 vermischt. Die fertige Mischung preßt man auf einer Tablettenpresse mit Stempeln
von 7 mm Durchmesser, die mit einer Teilkerbe versehen sind, zu Tabletten.
-
Tablettengewicht: 120 mg Beispiel B Dragees mit 2,5 mg 4-[2-(5-Brom-2-(2-methyl-piperidino)-benzoylamino>
-ä thyl/benzoesäure 1 Drageekern enthält: Wirksubstanz (1) 2,5 mg Kartoffelstärke
(2) 44,0 mg Milchzucker (3) 30,0 mg
Polyvinylpyrrolidon (4) 3,0
mg Magnesiumstearat (5) 0,5 mq 80,0 mg Hersteliungsverfahren: 1, 2, 3 und 4 werden
gut gemischt und mit Wasser befeuchtet.
-
Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite,
trocknet bei ca. 450C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb.
Nach dem Zumischen von 5 werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Dragéekerne
mit einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Drageekerne werden
auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und
Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
-
Dragéegewicht: 120 mg Beispiel C Tabletten mit 10 mg 4-t2-(5-Brom-2-heptamethylenimino-benzoylamino)
-äthyi7benzoesäure Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Milchzucker
pulv. 70,0 mg Maisstärke 31,0 mg Polyvinylpyrrolidon 8,0 mg Magnesiumstearat 1,0
mq 120,0 mg
Herstellungsverfahren: Die Mischung aus der Wirksubstanz,
Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 20obigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon
in Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit ° 1,5 mm-Maschenweite
granuliert und bei 45 C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb
mit 1 mm-Maschenweite gerieben und mit Magnesiumstearat homogen vermischt.
-
Tablettengewicht: 120 mg Stempel: 7 mm mit Teilkerbe Beispiel D Dragees
mit 5 mg 4-t2-(5-Brom-2-heptamethylenimino-benzoylamino) -äthyi7benzoesäure 1 Dragéekern
enthält: Wirksubstanz 5,0 mg Calciumphosphat sekundär 70,0 mg Maisstärke 50,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mq 130,0 mg Herstellungsverfahren:
Die Mischung aus der Wirksubstanz, Calciumphosphat und Maisstärke wird mit einer
15-tigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse
wird durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite geschlagen, bei 450C getrocknet und anschliessend
durch dasselbe Sieb gerieben. Nach dem Vermischen mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat
werden daraus Drageekerne gepreßt.
-
Kerngewicht: 130 mg Stempel: 7 mm .Auf die so hergestellen Dragéekerne
wird auf bekannte Art eine Schicht aus Zucker und Talkum aufgetragen. Die fertigen
Dragees werden mit Wachs poliert.
-
Dragéegewicht: 180 m Beispiel E Tabletten mit 10 mg 4-fl2- (5-Chlor-2-
(2,6-dimethyl-morpholino)-benzoylamino)-äthyi7benzoesäure Zusammensetzung: 1 Tablette
enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Milchzucker pulv. 70,0 mg Maisstärke 31,0 mg Polyvinylpyrrolidon
8,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 120,0 mg Herstellungsverfahren: siehe analog Beispiel
C.
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Beispiel F Dragees zu 5 mg 4-[2-(5-Chlor-2-(2,6-dimethyl-morpholino)-benzoylamino)
-äthyl/benzoesäure 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 5,0 mg Calciumphosphat sekundär
70,0 mg Maisstärke 50,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg Magnesiumstearat
S~BY1,0 mg 130,0 mg Herstellungsverfahren: siehe analog Beispiel D.