DE2949217A1 - Medicaments for promoting wound healing and callus formation - for improving bone fracture healing contg. cyclic adenosine mono:phosphate - Google Patents

Abstract

New medicaments for promoting callus formation and wound healing contain cyclic adenosine monophosphate (c-AMP). The medicaments are pref. in liq. form as injections or infusions, since oral dosing is ineffective. In addn. to c-AMP, the medicaments advantageously contain amino acids and/or ribonudeic acids and/or kallikrein. Dosage of c-AMP is generally 4-6 (pref.4.2)mg/kg, while dosages of amino acids, ribonudeic acids and kallikrein are generally 100-200mg, 5-10mg and 30-80 kallikrein units (pref. 150mg, 8mg and 50 kallikrein units) per kg, respectively. The medicaments have a significant proliferative effect, resulting in a reduction of about one-third in the time required for healing of fractures and an acceleration of wound healing.

Description

Arzncimittel mit Callusbildung uiid wundheilung Medicines with callus formation and wound healing

fördernder Wirkung 1)ie Erfindung betrifft ein Arzneimittel mit die Callusbildung und die Wundheilung fördernder Wirkung. promoting effect 1) The invention relates to a medicament with the Callus formation and wound healing promoting effect.

Seit bereits im 17. Jabrhundert die ersten Untersuchungen über die Callusbildung durchgeführt worden sind, ist von vielen Seiten versucht worden, die Knochenbruebbeilung und auch die Wundbeilung mit physikalischen, biologiscben und biochemischen Mitteln zu beeinflussen.The first investigations into the Callus formation has been attempted by many sides that Bone broaching and also wound healing with physical, biological and influencing biochemical agents.

Die besten Erfolge bei der Prakturbehandlung beruhen auf der Berücksichtigung physikalischer Gesetze. In biologiscber Hinsicht gewinn die autoplastische Knochen- und Spongiosatransplantation besondere Bedeutung für die Ueberbrückung von Frakturen.The best successes in internship treatment are based on consideration physical laws. From a biological point of view, autoplastic bone and cancellous bone transplantation is of particular importance for bridging fractures.

Es ist aber auch bereits seit langem versucht worden, Fraktur- und Wundheilung medikamentös zu beeinflussen.But it has also been tried for a long time, fracture and To influence wound healing with medication.

Hierzu werden seit längerer Zeit vorzugsweise verschiedene Kalziumsalze, häufig unter Zugabe von Ascorbinsäure, Vitamin oder Vitaminen der D-Reibe verwendet. Nacbteirig: an diesen bekannten Produkten ist, dass eine Wirkung je nach Allgemeinzustand und Begleiterkrankungen des Patienten häufig nicht oder nur in geringem Ausmass feststellbar ist und dass bei Kombinationen mit Vitaminen der D-Reihe bei der häufig notwendigen Gabe über einen längeren Zeitraum die bekannten Nebenwirkungen der D-Vitamine in Erscheinung treten können.For a long time, various calcium salts, often used with the addition of ascorbic acid, vitamin or vitamins of the D-grater. In addition: what is part of these well-known products is that they have an effect depending on their general condition and concomitant diseases of the patient often not at all or only to a minor extent can be ascertained and that in the case of combinations with vitamins of the D series in the frequent necessary administration over a longer period of time the known side effects of the D vitamins can appear.

Ausser diesen am häufigsten verwendeten Substanzen wurden auch bereits zahlreiche andere auf ibre Wirksamkeit bei der Callusbildung untersucht, so beispielsweise Bleisalze als direkte Verkalker oder Ribonucleinsäuren. Auch bei diesen Substanzen ist die Wirksamkeit unterschiedlich und es ist mit Nebenwirkungen zu rechnen.In addition to these most commonly used substances have also already been numerous others examined for their effectiveness in callus formation, for example Lead salts as direct calcifiers or ribonucleic acids. Even with these substances the effectiveness varies and side effects are to be expected.

Der Erfindung lag daher die Ausgabe zugrunde, neue Verfahren zur medikamentösen Beeinflussung der Fraktur-und Wundheilung zu entwickeln.The invention was therefore based on the issue, new method for drug use Affecting fracture and wound healing to develop.

Zur Lösung der Aufgabe wird ein die Callusbildung und die Wundheilung förderndes Arzneimittel vorgeschlagen, das durch einen Gehalt an zyklischem Adenosinmonophosphat oder durch eine synergistische Mischung aus zyklischem Adenosinmonophosphat und Aminosäuren und/oder Ribonucleinsäuren und/oder Kallikrein gekennzeichnet ist.Callus formation and wound healing are used to solve the problem Promotional drug proposed by containing cyclic adenosine monophosphate or by a synergistic mixture of cyclic adenosine monophosphate and Amino acids and / or ribonucleic acids and / or kallikrein is identified.

Ueberraschenderweise wurde nunmehr festgestellt, dass durch die erfindungsgemässen Mittel ein bedeutender proliferativer Effekt zu erzielen ist und dass die Frakturheilungszeit um etwa ein Drittel verkürzt werden kann.Surprisingly, it has now been found that the inventive Means to achieve a significant proliferative effect and that the fracture healing time can be shortened by about a third.

Da durch die erfindungsgemässen Mittel der organische Aufbau des Callus stimuliert wird, ist ein proliferativer Effekt nicht nur bei der Frakturheilung, sondern auch bei der Wundheilung anzunehmen.Since the agents according to the invention result in the organic structure of the callus is stimulated, is a proliferative effect not only in fracture healing, but also to be accepted in wound healing.

Zyklisches Adenosinmonophosphat, im folgenden kurz cAMP genannt, wird im Körper enzymatisch durch die an die Zellmembran gebundene Adenylzyklase aus Adenosintriphosphat gebildet und von einer Pbosphodiesterase zu Adenosin - 5'-monophosphat abgebaut. Unter der Wirkung der Adenylzyklase kommt es zu einem Anstieg der intrazeilulären Konzentration von cAMP, das als allosterischer Aktivator auf Emzyme wirkt, die wiederum nachgeordnete Enzyme durchPhosphorilierung in ihrer Aktivität hemmen oder steigern. Die Organspezifität der über cAMP wirkenden Hormone kommt dadurch zustande, dass lediglich das Erfolgsorgan den hormonspeziftscben Rezeptor besitzt. Da die Hormonspezifität bei diesem Mechanismus am Zellrezeptor endet, und die dadurch ausgelösten Sekundärreaktionen für alle Hormone nach dem Prinzip der cAMP-Wirkung ablaufen, wird das cAMP auch äls second messender bezeichnet. Eine Erhöhung des cAMP-Gebaltes der Zelle steigert die DNA-Synthese und die Mitose -aktivität, ausserdem begünstigt cAMP die Entleerung zellulärer Salziumdepots. Der Anstieg der intrazellulären Kalziumkonzentration bewirkt einerseits eine Regulation kalziumabhängiger Reaktionen des Stoffwechsels, andererseits aber auch eine Hemmung der Adenylzyklase.Cyclic adenosine monophosphate, hereinafter referred to as cAMP for short, is in the body enzymatically by the adenyl cyclase from adenosine triphosphate bound to the cell membrane formed and broken down by a phosphodiesterase to adenosine - 5'-monophosphate. Under the action of adenyl cyclase there is an increase in intracellular Concentration of cAMP, which acts as an allosteric activator on enzymes, which in turn inhibit or increase downstream enzymes in their activity by phosphorylation. The organ specificity of the hormones acting via cAMP is due to the fact that only the organ of success has the hormone-specific receptor. Because the hormone specificity this mechanism ends at the cell receptor, and the secondary reactions that it triggers For all hormones to run according to the principle of the cAMP effect, the cAMP will too as a second more measured. An increase in the cAMP content of the cell increases DNA synthesis and mitosis activity, in addition, promotes it cAMP the emptying of cellular salt deposits. The increase in intracellular calcium concentration On the one hand, it regulates calcium-dependent metabolic reactions, on the other hand, however, there is also an inhibition of adenyl cyclase.

Die Unentbehrlichkeit essentieller Aminosäuren wurde im Tierversuch bei Mangel der entsprechenden Aminosäure meist durch Beobaohtung einer Wachstumshemmung, also einer Störung der enchondralen Ossification festgestellt.The indispensability of essential amino acids was demonstrated in animal experiments in the case of a lack of the corresponding amino acid, usually by observing a growth inhibition, thus a disturbance of the enchondral ossification was found.

Im Collagenbindegewebe befindet sicb ein hoher Prozentsatz an Prolin und Hydroxyprolin; Hydroxylysin kommt fast ausschliesslich in diesem Gewebe vor. Diese Aminosäuren sind ein charakteristischer Bestandteil der organischen Knocbenmatrix. Erfindungsgemäss werden daber Aminosäurelösungen verwendet, die einen hohen Anteil an essentiellen Aminosäuren aufweisen, wie sie in zahlreichen in der Humanmedizin zur Eiweisesubstituierung verwendeten Präparaten vorliegen. Bei den Untersuchungen wurden die besten Ergebnisse mit einem Aminosäuregemiscb erzielt, das in 3 ml die folgenden Mengen enthielt: L-Isoleucin 7,65 mg L-1euc in 13,35 mg L-Lysin (als Base ber.) 8,4 mg L-Metbionin 5,7 mg L-Pbenylalanin 7,65 mg L-TWgFonin 6,15 mg L-Tryptophan 2,7 mg L-Valin 7,20 mg L-Arginin 13,8 mg L-Histidin (als Base ber.) 7,8 mg Glycin 11,85 mg L-Alanin 22,55 mg L-Prolin 13,35 mg L-Asparagins<9ure 1,95 mg L-Asparagin 4,95 mg L-Cstin o,75 mG L-Glutaminäre 6,90 mg L-Ornithin (als Base ber.) 3,75 mg L-Serin 3,6)o mg L-Thyrosin 1,95 mg Die Bedeutung der Ribonucleinsäuren, im folgenden RNA genannt, bei der Proteinbiosyntbese ist allgemein bekannt. Die genetische Information wird in der DNA gespeichert und durch Transkription auf die m-RNA übertragen. In der Translationsphase wird die Information unter Beteiligung der Ribosomell und durch spezifische Wechselwirkung von m-RNA und der t-RNA in die entsprechende Proteinstruktur übersetzt. Bei del) jetzigen Versuchen wurde mit heterologer organspezifischer RNA gearbeitet, und zwar mit dem Präparat Knochenregeneresen VC 5 des Laboratoriums Prof. Dyckerhoff aus Köln.There is a high percentage of proline in the collagen connective tissue and hydroxyproline; Hydroxylysine occurs almost exclusively in this tissue. These amino acids are a characteristic part of the organic knot matrix. According to the invention, amino acid solutions are used which have a high proportion of essential amino acids, as they are in numerous in human medicine preparations used for protein substitution are available. During the examinations the best results were obtained with an amino acid mixture that was contained in 3 ml of the contained the following amounts: L-isoleucine 7.65 mg L-1euc in 13.35 mg L-lysine (as base calc.) 8.4 mg L-Metbionine 5.7 mg L-Pbenylalanine 7.65 mg L-TWgFonine 6.15 mg L-Tryptophan 2.7 mg L-valine 7.20 mg L-arginine 13.8 mg L-histidine (calculated as base) 7.8 mg glycine 11.85 mg L-alanine 22.55 mg L-proline 13.35 mg L-asparagine <9 acid 1.95 mg L-asparagine 4.95 mg L-cstine o, 75 mG L-glutaminae 6.90 mg L-ornithine (as Base calc.) 3.75 mg L-serine 3.6) o mg L-tyrosine 1.95 mg The importance of ribonucleic acids, hereinafter referred to as RNA, is generally known in protein biosynthesis. the Genetic information is stored in DNA and transcribed onto the Transferring m-RNA. In the translation phase, the information is provided with participation the ribosomel and through specific interaction of m-RNA and t-RNA into the corresponding protein structure translated. In del) current experiments, heterologous organ-specific RNA worked with the preparation Bone Regenerating VC 5 of the laboratory Prof. Dyckerhoff from Cologne.

Kallikrein ist eine Kinine freisetzende Protease, deren inaktive Vorstufe im Plasma durch Kontakt mit den Fremdoborflächen - auch Wundflächen - aktiviert wird. Es wurde bereits festgestellt, dass Kallikrein die DNA - Synthese ruhender Zellen einleitet und die Mitoseaktivität verstärkt. Diese Stimulierung der DNA-Synthese und der M@itose soll von der Zunahme der Zellmembranpermeabilität durch Bradykinin, von der extrazellulären Calciumkonzentration und der Höhe des intrazellulären cAMP-Spiege's abhängig sein. Bei den Untersuchungen über die Frakturheilung wurde festgestellt, dass Aminosäuren, Ribonucleinsäuren und Kallikrein einzeln oder auch in Kombination eine gewisse Beschleunigung der Callusbildung bewirken. Die exogene Zufuhr von cAMP ist aber von entscheidender Bedeutung, da hierdurch eine wesentli che Beschleunigung und Verbesserung der Heilung erzielt werden konnte. Ueber die Kombination von oAMP mit Aminos'iuregemischen, dann über die Kombination von cAMP mit Aminohuren und RNA bis zur Anwendung von cAMP, Aminosäuren, RNA und Kallikrein zeigte sicb eine stufenweise, unter allen Bedingungen signifikante Verbesserung bei den Frakturheilungsvorgängen, die bei der letzteren Mischung einen optimalen Wert erreichte.Kallikrein is a kinin-releasing protease, its inactive precursor activated in the plasma through contact with the foreign boron surfaces - including wound surfaces will. It has already been established that kallikrein dormant DNA synthesis Initiate cells and intensify mitotic activity. This stimulates DNA synthesis and the mitosis is said to benefit from the increase in cell membrane permeability due to bradykinin, on the extracellular calcium concentration and the level of the intracellular cAMP level be dependent. During the examinations of the fracture healing it was found that that amino acids, ribonucleic acids and kallikrein individually or in combination cause a certain acceleration of the callus formation. The exogenous supply of cAMP but is of crucial importance because it is an essential part acceleration and improvement in healing could be achieved. About the combination of oAMP with mixtures of amino acids, then by combining cAMP with amino acids and RNA up to the application of cAMP, amino acids, RNA and kallikrein showed sicb one gradual, under all conditions, significant improvement in fracture healing processes, which reached an optimal value in the latter mixture.

Das erfindungsgemässe Mittel wird vorzugsweise in flüssiger Form als Injektion oder Infusion verwendet, da eine perorale Gabe nicht möglich ist. Als Ausgangssubstanzen können die bandelsüblichen verwendet werden. Die Dosierung für cAMP beträgt im allgemeinen 4-6 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise etwa 4,2 mg/kg; Die Aminosäurengemische werden in einer Dosierung von etwa loo - 200 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise 150 mg/kg Körpergewicht eingesetzt. Ribonucleinsäuren werden in Mengen von etwa 5 - lo mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise etwa 8 mg/kg Körpergewicht verwendet, die Dosierung für Kallikrein beträgt etwa 30 - 80 und vorzugsweise 50 KE/kg Körpergewicht.The inventive agent is preferably in liquid form as Injection or infusion used as oral administration is not possible. as The usual substances can be used as starting substances. The dosage for cAMP is generally 4-6 mg / kg body weight and preferably about 4.2 mg / kg; The amino acid mixtures are used in a dosage of about 100 - 200 mg / kg body weight and preferably 150 mg / kg body weight used. Ribonucleic acids are found in Amounts of about 5-10 mg / kg body weight and preferably about 8 mg / kg body weight used, the dosage for kallikrein is around 30-80 and preferably 50 KE / kg body weight.

Die Erfindung wird im folgenden anband der Beispiele näher erläutert: Beispiel 1 Bei allen pharmakologischen Untersuchungen wurden als Versuchstiere 4 Monate alte männliche Neuseeländer-Kaninchen mit einem Durcbsohnittsgewicbt von 3000 g verwendet. Jede Versuchsserie umfasste 12 Tiere.The invention is explained in more detail below using the examples: Example 1 In all pharmacological investigations, 4 Month old male New Zealander rabbit with a thickness of 3000 g used. Each test series comprised 12 animals.

12 weitere Kaninchen dienten als Kontrolltiere, insgesamt also 24 Kaninchen.12 more rabbits served as controls, in total so 24 rabbits.

Von den Versuchen ausgeschlossen wurden Tiere mit Infektioi der Bruchstelle, mit interkurrierellden Krankheiten oder abweichenden Bruchformen, so zss die Zahl der Versucjjstiere in den einzelnen Serien geringe Unterschiede aufweist.Animals with infection at the fracture site were excluded from the experiments. with intermittent diseases or deviating fractional forms, so zss the number of the experimental animals shows slight differences in the individual series.

Versuchsablauf In Narkose wurde die rechte Tibia in Diaphysenmitte über einem Keil frakturiert und die Bruchstücke durch einen vom Tibiakopf aus intramedullär eingeführten Kirschnerdraht fixiert. Bruchform und Lage des Kirschnordrabtes wurden röntgenologisch kontrolliert.Test procedure Under anesthesia, the right tibia was in the middle of the diaphysis fractured over a wedge and the fragments through an intramedullary from the tibial plateau inserted Kirschner wire fixed. The fracture shape and position of the Kirschnordrabtes were X-ray controlled.

In den 2 Wocben des Versuches wurden den Kaninchen die Testsubstanzen in verschiedenen Dosierungen und Applikationsarten injiziert. Die Höhe der Dosis wurde entweder durch die in der Literatur angegebenen optimaler, Grössen bestimmt oder, wenn diese Angaben fehlten, in ausgedehnten Vorversuchen mit Reihen verschiedener Konzentration ermittelt.In the 2 weeks of the experiment, the rabbits were given the test substances injected in various doses and types of application. The amount of the dose was either determined by the optimal sizes given in the literature or, if this information is missing, in extensive preliminary tests with series of different Concentration determined.

Bei früheren Versuchen hatte sich der 14.Tag nach der Fraktur als günstiger Zeitpunkt zur Prüfung der Heil ergebnisse erwiesen. Die physiologische Knocbenbruchheilung war bei den 4 Monate alten Kaninchen und bei dieser Versuchsanordnung, wie die Kontrollserien zeigen, am 20. -21. Tag post fract. abgeschlossen. Um die Auswirkungen biochemischer Mittel auf die Frakturheilung nachweisen zu können, wurde für die Testversuche die Zeit der physiologischen Knochenbrucbbeilungen um 1/3 gekürzt und der 14. Tag post fract. für die Prüfung gewählt.In previous attempts, the 14th day after the fracture had proven to be proved to be a good time to examine the healing results. The physiological Broken bone healing was in the 4-month-old rabbits and in this experimental set-up, as the control series show, on 20. -21. Tag post fract. closed. To the To be able to demonstrate the effects of biochemical agents on fracture healing for the test experiments the time of the physiological bone fractures shortened by 1/3 and the 14th day post fract. elected for the exam.

Durch eine Ueberdosis Barbiturat wurden an diesem Tag die Versuchstiere schmerzlos getötet. Die Tibia wurde exarticuliert, freipräpariert und der Kirschnerdraht entfernt. Von jeder Tibia wurde ein Röntgenbild angefertigt, der knöcherne Durchbau beurteilt und die Lokalisation der Frakturstelle bestimmt.On that day, the test animals became overdosed with barbiturate killed painlessly. The tibia was disarticulated, exposed and the Kirschner wire removed. An X-ray was taken of each tibia, showing the bone mass assessed and the localization of the fracture site determined.

Zur Objektivierung der Ergebnisse wurden die Knochen bis zur Refrakturierung in einer Biegemaschine des Staatlichen Werkstoffprüfamtes der Ingenieursobule Hamburg gebogen. Dazu war eine Fixierung der beiden Tibiaenden im abgemessenen Abstand von je 2,5 cm von dem Frakturspalt in Metallhülsen von 2 cm Durchmesser mit Gips notwendig. Die Gipsverankerung der Knochenenden in den Metallhülsen war stabil. Während des Biegeversucbes kam es in keinem Fall zu einer Lösung oder Deformierung der Verankerung. Der vorbereitete Knochen wurde in die Halterungen der Biegemaschine eingespannt. Die abgemessenen Einspannpunkte lagen jeweils 6 cm vom Frakturspalt entfernt. Damit war der Hebelarm der einwirkenden Biegekraft einbsitlicb festgelegt. To objectify the results, the bones were refracted in a bending machine of the State Materials Testing Office of the Hamburg Engineering School bent. For this purpose, the two ends of the tibia had to be fixed at a measured distance of 2.5 cm from the fracture gap in metal sleeves of 2 cm diameter with plaster of paris is necessary. The plaster anchoring of the bone ends in the metal sleeves was stable. During the Bending tests, there was no loosening or deformation of the anchorage. The prepared bone was clamped in the brackets of the bending machine. The measured clamping points were each 6 cm from the fracture gap. In order to the lever arm of the acting bending force was uniquely fixed.

Bei der Prüfung der Callusstabilität wurde die Belastung in pond (p) und die Biegung in mm fortlaufend aufgezeichnet. Aus diesen Werten ergab sicb die Biegesteifigkeit der Frakturstellen nach folgender Formel Kraft (D) x Kraftarm (cm) Biegesteifigkeit = Kraft (p) Biegung (mm) Die noch in der Gleichung verbleibenden Messgrössen Kraft und Biegung, die für jeden Knochen registriert wurden, ermöglichten die grapbiscbe Darstellung des Brucbvorganges. Durcb Auftragen der Biegungswerte auf der Abszisse und der Werte für Kraft auf der Ordinate entstand eine charakteristische Kurve. Sie setzte sicii aus einer mehr oder weniger steilen Anstiegsphase und einer terminalen Abflachung zusammen. Die Anstiegspbasen d< liu ven unterschieden sicb in dem Steigungs- oder Anstiegswinlicl deutlich voneitlander. Die terminale Abflachung zeigte don Beginn des Callusbruches an und verlief bei allen Kurven ähnlich.When testing the Callus stability, the load in pond (p) and the bend in mm is continuously recorded. From these values sicb resulted in the Flexural rigidity of the fracture points according to the following formula: force (D) x force arm (cm) Bending stiffness = force (p) bending (mm) The ones still remaining in the equation Measurements of force and bending that were recorded for each bone made it possible the graphical representation of the breaking process. By plotting the bending values on the abscissa and the values for force on the ordinate originated a characteristic curve. You sat sicii from a more or less steep Rise phase and a terminal flattening together. The rise bases d < liu ven differed clearly from other countries in the ascent or ascent. The terminal flattening indicated the beginning of the callus break and proceeded at similar to all curves.

Es bestand eine direkte Proportion zwischen dem Anstiegswinkel der Kurven und dem Durchbru Ser Frakturen. Bei der Untersuchung nicht frakturierter Knochen erreichte der Anstiegswinkel Werte zwischen 800 und 880.There was a direct proportion between the angle of rise of the Curves and perforations. Ser fractures. Not fractured when examined Bones, the ascent angle reached values between 800 and 880.

Während bei der physiologischen Knochenbruchheilung am 14.While the physiological fracture healing on 14.

Tag ein Mittelwert des Anstiegswinkels bei einem Graddurchmesser von 2 mm von etwa 45° festgestellt werden kann, ergab sich unter den obengenannten Versuchsbedingungen bei Behandlung mit heterologer Knochen - RNA in einer Dosierung von 2,4 mg täglich ein Anstiegswinkel im Mittelwert von 560, bei Verwendung von Aminosäuregemischen in der beschriebenen Art in einer Dosierung von 3 ml pro Tag ein ° Mittelwert des Winkels von etwa 69 und bei Verwendung von Kallikrein in einer Dosierung von 3 x täglich 50 I.E. ein solcher von etwa 630.Day an average value of the angle of rise at a degree diameter of 2 mm can be determined from about 45 °, resulted under the above test conditions for treatment with heterologous bone RNA at a dose of 2.4 mg daily an angle of increase averaging 560 when using mixtures of amino acids in the manner described in a dosage of 3 ml per day a ° mean value of Angle of about 69 and when using kallikrein in a dosage of 3 x 50 I.U. daily, one of about 630.

Beispiel 2 Unter den oben geschilderten Versuchsbedingungen erhielten die Versuchstiere täglich 12,5 mg cAPM injiziert. Der Mittelwert des Anstiegswinkels betrug nach 14 Tagen etwa 710.Example 2 Obtained under the test conditions described above the test animals were injected with 12.5 mg of cAPM daily. The mean value of the slope angle was about 710 after 14 days.

Beispiel 3 Unter den g]eicben Versuchsbedingungen erhielten die Versuchstiere täglich 12,5 mg cAPM, 3 ml der angegebenen Aminosäuromischung, 2,4 mg Knochen-RNA und 150 KE Kallikréln. Der Mittolwert des Anstiegswinkels betrug nach 14 Tagen ° etwa 79 . Bei einem Vergleich der Werte der frakturierten und behandelten Tibiae mit denen der ungebroobenen Tibiae der anderen Extremitäten derselben Tiere bestand bei dieser Behandlung kein signifikanter Unterschied mehr; die gebrochenen und bebandelten Knochen hatten die Widerstandsfähigkeit der ungebrocbenen erreicht.Example 3 The test animals received under the same test conditions daily 12.5 mg cAPM, 3 ml of the specified amino acid mixture, 2.4 mg of bone RNA and 150 KE kallikréln. The mean value of the angle of rise was after 14 days ° about 79. When comparing the values of the fractured and treated Tibiae with those of the unbroken tibiae of the other extremities of the same animals there was no longer any significant difference in this treatment; the broken and banded bones had reached the resistance of the unbrocbene.

Durch die Behandlung mit den erfindungsgemässen Mitteln lässt sich daher die Frakturbeilungszeit um etwa 1/3 verkürzen.Treatment with the agents according to the invention allows therefore shorten the fracture settlement time by about 1/3.

Claims (3)

P a t e n t a n s p r ü c h e 1.) Arzneimittex zur Förderung der Callusbildung und der Wundheilung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zyklischem Adenosinmonophosphat. P a t e n t a n s p r ü c h e 1.) Medicines for the promotion of Callus formation and wound healing, characterized by a cyclic content Adenosine monophosphate. Arzneimittel zur Förderung der Callusbildung und der Wundheilung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zyklischem Adenosinmonophosphat und Aminosäuren und/oder Ribonucleinsäuren und/oder Kal.likrein.Medicines to promote callus formation and wound healing, characterized by a content of cyclic adenosine monophosphate and amino acids and / or ribonucleic acids and / or Kal.likrein. 3.) Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 4 bis 6 mg und vorzugsweise 4,2 mg kg Körpergewicht zyklischem Adenosinmonophosphat.3.) Medicament according to claim 1, characterized by a content on 4 to 6 mg and preferably 4.2 mg kg of body weight of cyclic adenosine monophosphate. u Arzneimittel nach Anspruch 2 bis 3, gekennzeichnet durch einen Gehalt an loo bis 200 mg und vorzugsweise 150 mg /kg Körpergewicht Aminosäuren, 5 bis lo mg, vorzugsweise 8 mg/ kg Körpergewicht Ribonucleinsäuren und 30 bis 80, vorzugsweise 50 KE/ kg Körpergewicht Kallikrein.u Medicament according to Claims 2 to 3, characterized by a content at 10 to 200 mg and preferably 150 mg / kg of body weight amino acids, 5 to 10 mg, preferably 8 mg / kg body weight of ribonucleic acids and 30 to 80, preferably 50 KE / kg body weight kallikrein.