DE2948885A1

DE2948885A1 - In 5 (6)-stellung substituierte benzimidazolcarbamate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung

Info

Publication number: DE2948885A1
Application number: DE19792948885
Authority: DE
Inventors: Giovanni Confalonieri; Col Lino Da; Paolo Piccardi; Pier Giuseppe Ramella
Original assignee: Montedison SpA
Current assignee: Montedison SpA
Priority date: 1978-12-06
Filing date: 1979-12-05
Publication date: 1980-06-19
Also published as: FR2445306B1; ATA770279A; SE445641B; HU183093B; PL220185A1; CA1150280A; NL7908719A; PL126932B1; ES486612A0; NZ192311A; DK157547C; GB2037758A; IL58885A; AU536133B2; IE49976B1; AR222847A1; SE7909932L; IL58885A0; ES8101560A1; FR2445306A1

Description

Vorliegende Erfindung betrifft Benzimidazol-carbamate mit einer Wirksamkeit gegen Helminthen; insbesondere betrifft sie neue Benzimidazol-carbamate, die in 5 (6)-Stellung durch eine Dienkette substitutiert sind, welche mit der 5 (6)-Stellung durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom, das gegebenenfalls oxidiert sein kann, verbunden ist, und deren Verwendung als Kittel gegen Helminthen.

Benzimidazolderivate liegen in tautomeren Formen wie

ι r-\ ι w __ ^- ι ,^»k. ι "v

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29Α8885

Hinsichtlich der Nomenklatur ist man übereingekommen, daß der Substituent A, der in einer tautomeren Form in 5-Stellung vorliegt, in der anderen tautomeren Form die 6-Stellung einnimmt.

Demzufolge wird in der Regel ein Eenzimidazolderivat mit einem Substituenten in der Stellung, welche dem Substituenten A entspricht, als "5 (6)-substituiert" definiert.

Es sind schon mehrere, in 5 (6)-Stellung verschieden substituierte Benzimidazol-carbamate sowie deren antihelminthische Wirkung bekannt (vgl. z.B. DE-PAn 2 029 und 2 164 690; FR-PSn 1 556 824 und 2 052 988 sowie US-PSn 3 010 968, 3 915 986 und 4 002 640).

Benzimidazol-carbamate mit Wirkung gegen Helminthen wurden auch in den DE-PAn 2 8l6 694 und 2 843 308 vorliegender Anmelderin beschrieben.

Es wurden auch viele Benzimidazol-carbamate, welche in 5 (6)-Stellung substituiert sind, auf den Markt gebracht, beispielsweise Albendazol, Oxibendazol und Parbendazol, hergestellt von Smith Kline Co.; Phenbendazol, hergestellt von Hoechst; Oxphendazol, hergestellt von Syntex; Carbendazol und Thiabendazol, hergestellt von Merck, sowie Mebendazol, hergestellt von Janssen.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind nun neue Benzimidazolcarbamate, die in 5 (6)-Stellung substituiert sind und die allgemeine Formel I

030025/0704

NH-COOR (I)

besitzen, worin R = C₁-Cj₁-AIlCyI;

R und R (welche gleich oder verschieden sein können) = H, Halogen oder gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiertes Methyl^.

R und R (welche gleich oder verschieden sein können) = H, Cl oder CH,; und

X = O, S, SO oder SOp bedeuten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine überraschend hohe antihelminthische Wirksamkeit und ein breites Wirkungsspektrum, welches sowohl gegenüber Parasiten des Gastrointestinaltraktes und der Bronchien-Lungen als auch gegenüber Parasiten der Leber von Haus- und Zuchttieren wirksam ist.

Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird nach einfachen Verfahrensstufen durchgeführt, welche aus dem nachfolgenden Reaktionsschema hervorgehen (worin R, R , R , R und R die im Zusammenhang mit der allgemeiner. Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, Z und Z¹ = Cl oder Br; und R^ = H oder CH,CO bedeuten):

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(A)+CH =C - C=CH (B)

.C- CH-C = C-CH Z (C)

C=CH-C = C-CH-Z (C) + HZ

III) C₊Q

_(D) ____. Π 2 (E) ₊ NaZ

(X = 0, S)

( Y = "C=CH-C = C-CH-)

IV) C₊D

(E¹) + NaZ

-CH-C = C-CH-)

030025/0704

Reduktions-

X-Y
S-CH₀

I ³

VII) F + N = C - NH - COOR > (I) Ζ~Χ=Ο, S_J

COOR

Persäuren
viii) ι Z~x=sJ7 -> (i) ZTx=SO,

Der erste Abschnitt des Reaktionsschemas zur Herstellung der Verbindungen der Formel I (Reaktion I), d.h. die Umsetzung zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel

1 2
£ worin R und R die im Zusammenhang mit

der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, und Z sowie Z¹ (welche gleich oder verschieden sein können) Cl oder Br bedeutenj und ein"Dien der allgemeinen Formel

¹ 1 τ H

CH_ = C ^c=c^2 [ ^{worin R und R d}^^e i-^m Zusammenhang

mit der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen ι J v:ird durch radikalische Zwischenprodukte in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, wie z.B. Redox-Übergangssystemen, beispielsweise Kupfersalze und Amine, wie in J. Chem. Soc. (London) 1963, Seite 1887 beschrieben,oder in Gegenwart von Rutheniumkomplexen durchgeführt, wie neuerdings in Chemistry Letters, Seite 115 (1978) für die Umsetzung zwischen R¹=R²=Z=Z¹= ClJ und Isopren

030025/0704

CK₃

CH₂=C CH=CH₂ [(B), R³=CH,, R^=HJ in Gegenwart von

Dichlor-tris-triphenyl-phosphin-ruthenium (Ru¹¹ [P(C₆H₅)JO₃Cl₂) beschrieben.

Es ist wichtig, darauf hinzuweisen, daß die Umsetzung I sowohl bei der Durchführung in Gegenwart von Redox-Übergangssystemen als auch bei der Durchführung in Gegenwart von Rutheniumkomplexen hinsichtlich der Substitutionsstelle nicht selektiv ist, weshalb, wenn in der Verbindung B der Substituent R von R verschieden ist, auch Gemische von Stellungsisomeren neben Gemischen von cis-trans Isomeren aufgrund der Anwesenheit der Doppelbindung erhalten werden.

Beispielsweise werden, ausgehend von CCIj₁ und Isopren, Gemische der folgenden Verbindungen erhalten:

CH CH

3 ,3

CCl-CH-C = CH-CH Cl CCl-CH-CH=C - CH Cl

■Λ it c. ό (L (L

ZT(C'), R¹=R²=Z=Z'=C1; R³ = CH , R⁴=H and R³ = H, R⁴ = CH _7

In der Regel ist das Gemisch der Stellungsisomeren in die einzelnen Isomeren durch fraktionierte Destillation auftrennbar.

Die Verbindungen der Formel C oder C werden sodann mit dem Hatriumsalz von 2-Nitro-^-hydroxy-anilin (Natriumphenat) [(D), X=O, R -H.T oder von 2-Nitro-4-mercapto-anilin (Natriummercaptat) [(D), X=S, R^=HJ nach den Reaktionen III und IV umgesetzt.

In manchen Fällen wird es bevorzugt, die Aminogruppe der Verbindungen (D) durch Acetylierung zu schützen, wobei man dann von der. entsprechenden N-Acetyl-anilinen [(D), R =CK ausgeht.

030025/07Oi

2948385

Nach der zweckmäßigeren Verfahrensstufe kann die Acetylgruppe sodann durch Hydrolyse leicht entfernt werden.

Auf diese Weise werden die Nitroaniline der Formeln E bzw. E¹ erhalten. Die letzteren gehen bei der Behandlung mit Basen eine Dehydrohalogenierung an ihrer Seitenkette (X-Y') in '»-Stellung bezüglich der Aminogruppe ein, wobei das mit dem Buchstaben E bezeichnete Nitroanilin erhalten wird (Reaktion V).

Das Nitroanilin E wird sodann, beispielsweise mit Natriumhydrosulfit (Na₂S₂O₁₄), reduziert, wobei das Phenylendiamin F erhalten wird (Reaktion VI).

- -Das- PhenylBndiamrrr F wird södTäriri mit 1,3-Bis-alkoxycarbony1-

thlo
S-methyl-isoharnstoff umgesetzt, wobei die Benzimidazolcarbamate der allgemeinen Formel I erhalten werden, worin X=O oder X=S bedeutet (Reaktion VII).

Durch Umsetzung des Phenylendiamins F mit 1,3-Bis-methoxycarbonyl-S-methyl-isonarnstoff werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, bei denen R die Methylgruppe ist.

Auf ähnliche Weise werden durch Umsetzung einesPhenylendiamins F mit 1,3-Bis-ethoxycarbonyl-S-methyl-isohkrnstoff

chlo oder 1,3-Bis-propoxycarbonyl-S-methyl-isoharnstoff oder

aber 1,3-Bis-butoxycarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff Benzimidazolcarbamate der allgemeinen Formel I hergestellt, bei denen R entweder die Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe ist,

Schließlich ist es, ausgehend von den Benzimidazol-carbamaten

möglich der allgemeinen Formel I, worin X=S ist,7aurch*Oxidation mit Persäuren die Verbindungen der allgemeinen Formel I zu erhalten, bei denen X = SO oder SOp ist (Reaktion VIII).

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Die Reaktion VIII wird zweckmäßigerweise ausgeführt, indem man das Benzimidazol-carbamat I (worin X= S ist) in einem inerten Lösungsmittel (oder in einem Gemisch von inerten Lösungsmitteln) auflöst und bei einer Temperatur von -30^cC bis Raumtemperatur eine Persäure, wie z.B. Peressigsäure, Perbenzoesäure oder 3-Chlor-perbenzoesäure, zugibt.

Will man die Thiogruppe in ihre entsprechende SuIf-inylgruppe überführen, werden äquimolekulare Mengen von Persäuren angewandt. Hingegen wird ein Überschuß an Persäure angewandt, wenn man die Thiogruppe in ihre entsprechende Sulfonylgruppe, oder die SuIf-inylgruppe in ihre entsprechende SuIf-onylgruppe überführen will.

Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel A ι

sind folgende 2/ \

R _z,

CHBr₃, CHCl₃, CBr₄, CCl₄, CH₃-CCl₃, CH₃-CHCl₂, CF₃-CHBr₂, CF₃-CHClBr, CF₃-CFBr₂, CF₃-CCl₃, CF₂Cl-CFCl₂, CF₃-CBr₃, CF₃Br,,, CF₂Cl-CCl₃, CF₃-CBr₂-CF₃ CH₃-CClBr-CH₃.

Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel B

R³ R⁴

I ι /Ώ"Ν CH =C—C = CH v»"*^y 2 2

sind die folgenden

CH₀ Cl CH₀ CH

! 3 ! ! 3 1 3

CH =C—CH = CH , CH =CH-CH = CH , CH =C-CH = CH , CH =C C = CH ,

Cl Cl I I

CH₀=C—C=CH₀ 2 2

Θ30025/070Α

Einige der mit dem Buchstaben C und C im Reaktionsschema 1 bezeichneten Verbindungen sind bekannt, wie z.B. das zuvor erwähnte Addukt von Tetrachlorkohlenstoff und Isopren oder l-Brom-hexa-2,¹l-dien(Sorbylbromid) der Formel CH₃-CH=CH-CH=CH-CK₂Br oder 5-Chlor-l,3-pentadien der Formel

CH₂=CH-Ch=CH-CH₂CI

die in der SU-PS ^72 926 beschrieben sind (vgl. Chemical Abstract, Bd. 83, Ref. 78559 x (1975).

Im Verlauf der im Zusammenhang mit der Synthese der Benzimidazol-carbamate der allgemeinen Formel I durchgeführten Versuche wurde jedoch festgestellt, daß viele der mit den Buchstaben C und C im Reaktionsschema bezeichneten Zwischenprodukte bislang unbekannte Verbindungen sind, weshalb die Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formelnein weiterer Gegenstand vorliegender

Erfindung	sind: R³	R⁴
,C-CH ₂/l R Z'	2"^{C =}	l_
_Ri'	R³	R⁴
\ I /C=CH-C =	I C-i
R²'/

<"> und

worin die Substituenten folgende Bedeutungen besitzen:

1'
R=F oder eine mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Methylgruppe,

R = Halogen oder eine mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Methylgruppe, Z und Z¹ (welche gleich oder verschieden sein können) = Cl oder Br, und

R und R (welche gleich oder verschieden sein können) = K oder CH,.

630025/0704

Einige der Verbindungen der allgemeinen Formel II und III können auch nach anderen Verfahren hergestellt werden.

Beispielsweise können Verbindungen, bei denen R = H, und R = CH, sind, hergestellt werden, indem man die entsprechenden Verbindungen, bei denen Z=H ist, mit N-Halogenimiden, wie z.B. N-Brom-succinimid) in Gegenwart von radikalischen Reaktionspromotoren umsetzt.

Wie weiter oben bereits erwähnt, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel. I eine hohe Wirksamkeit gegenüber Helminthen und ein breites Wirkungsspektrum; diese Eigenschaften ermöglichen eine erfolgreiche Bekämpfung des Helminthenbefalls von Säugetieren und Vögeln, wie z.B. Haus- und Zuchttieren.

Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wirksam gegenüber gastrointestinalenParasiten, wie Ostertagia spp., Trichostrongylus spp., Strongyloides spp., Trichuris spp., Oesophagostum spp., Chabertia spp., Nematodirus spp., Moniezia spp., Cooperia spp., Haemonchus spp., gegenüber Parasiten der Bronchien und Lungen, wie z.B. Dictyocaulus spp. sowie gegenüber Parasiten der Leber, wie z.B. Fasciola spp.

Letztere Eigenschaft wird selten bei bekannten Mitteln gegen Helminthen angetroffen. Das weite Gebiet der Wirksamkeit der Verbindungen I stellt eine wichtige Eigenschaft dar, weil die Verabreichung derselben an befallene Tiere eine gleichzeitige Befreiung des Tiers von Parasiten des Gastrointestinaltraktes, der Leber sowie der Bronchien-Lungen herbeiführt. Ferner erwiesen sich Verbindungen der Formel I wirksam gegenüber anderen Nematoden-Parasiten der Ordnung Filarioidea, einschließlich Brughia pahangi B und Dirofilaria immitis D.

930025/0704

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in Experimenten ermittelt, welche an natürlich befallenen Schafen oder im Falle von Fasciola, an Schafen mit einem künstlich hervorgerufenen Befall durchgeführt wurden.

Die Tiere wurden in zwei Gruppen unterteilt, von denen eine (oral) mit einer Dosis des zu testenden Produktes behandelt wurde, während die andere unbehandelte Gruppe als Kontrolle verwendet wurde. Während 48 bis 72 Stunden nach Behandlung mit der zu testenden Verbindung wurden die Exkremente der Tiere gesammelt, um die Anzahl von Parasiten oder der· Eier· zu ermitteln; danach wurden die Tiere gebötet, um die Verminderung des Befalls im Vergleich mit der Kontrollgruppe zu ermitteln.

Für Anwendung in der Veterinärmedizin kann die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an die zu behandelnden Tiere gemäß den üblichen tiermedizinischen Verfahren zur Behandlung mit Antihelminthika bewirkt werden, nämlich oral in Form von z.B. Pillen, Tabletten oder Suspensionen, durch Injektionen in Form einer injizierbaren Flüssigkeit oder durch Absorption durch die Haut (spot on).

Es ist wichtig, darauf hinzuweisen, daß die Verbindungen mit Wirkung gegen Helminthen, welche Gegenstand vorliegender Erfindung sind, im Unterschied zu bekannten Mitteln gegen Helminthen eine gute Löslichkeit (zu etwa 20 Gewichts-J) in N-Ilethyl-2-pyrrolidon, einer auf dem Veterinärgebiet benutzten injizierbaren Flüssigkeit, besitzen. Die zu verabreichenden Mengen hängen von verschiedenen Faktoren ab, unter denen die wichtigsten sind: das Gewicht des zu behandelnden Tieres, die Art und die Ernsthaftigkeit des Befalls. Geeignete Dosen sind dem Tiermediziner überlassen, jedoch können sie im Bereich von 0,5 bis 100 mg

Ö30025/070A

der Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht des Wirts, vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg, liegen.

Kleine Tiere benötigen lediglich Mengen von wenigen mg des antihelminthischen Wirkstoffs, während große Tiere, wie z.B. Rinder oder Schafe, Mengen in der Größenordnung von Gramm pro Tier benötigen können.

In der Praxis wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Vehikel (Träger) für tiermedizinische Verwendung oder direkt im Tierfutter formuliert. Der Wirkstoff kann

in eine der Komponenten des Futters eingemischt oder in dieser dispergiert oder aber in Form von Pillen, leicht einnehmbaren Tabletten, Kapseln, in der Tränke, als Suspensionen, Pulver,

Pasten, Lecksalz, Salzblöcken, Granalien, Pellets und als Futtervorgemische verwendet werden. Der Träger kann auch ein pharmazeutisches Streckmittel oder Excipiens von der Art sein, welche allgemein bei der Formulierung von Arzneimitteln verwendet wird. Leicht zugängliche Produkte sind beispielsweise folgende:

Maisstärke, Kaolin, Lactose, Saccharose, Calciumphosphat,

Gelatine, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dextrin,

Agar, Pectine, Pflanzenöle, injizierbare flüssige Träger,

wie z.B. Propylenglycol und N-Methyl-2-pyrrolidon.

Gegebenenfalls können in die Formulierung auch andere

Wirkstoffe, wie z.B. andere Antihelminthika, Futterzusätze

und mineralische Zusätze einverleibt werden.

Der Verabreichungsweg kann beträchtlich variieren und hängt von den speziellen Erfordernissen ab.

030025/0704

2948865

Bezüglich der antihelminthischen Wirksamkeit sind bevorzugte Verbindungen die Thio-derivate (X=S) und Sulphinylderivate (X=SO).

Einige hinsichtlich ihrer antihelminthischen Wirksamkeit getestete Proben waren Gemische von Stellungsisomeren (R unterschiedlich von R ).

Jedoch wird die antihelminthische Wirksamkeit von Proben unterschiedlicher Zusammensetzung praktisch nicht durch das Verhältnis der jeweiligen Stellungsisomeren beeinflußt (vgl. Beispiel 21).

Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

BEISPIEL 1

Herstellung von 1_t5j5~Trichlor-3~methylhex-2-en(A) und von l_>5,5~Trichlor-2-methylhex-2--en (B) [Gemisch Nr. Ij

Unter Vakuum wurden in einen Autoklaven (Typ Pfaudler) mit einem Fassungsvermögen von 2,5 1 folgende Verbindungen gebracht:
1,1,1-Trichlorethan (CH₃-CCl₃) 1200 ml

Isopren (CH₅=C -CH=CH-) 500 ml

II Ruthenium-tris-triphenylphosphin-dichlorid Ru [ (CgH,-), 7,5 g

Der Autoklaveninhalt wurde sodann gerührt und auf 90°C erwärmt. Bei dieser Temperatur begann eine exotherme Reaktion, wobei die Temperatur auf 130⁰C anstieg.

Ö30025/Q7Q4

Die Umsetzung wurde 2,5 Stunden fortgesetzt, wobei die Temperatur zwischen 120 und 130⁰C gehalten wurde; sodann wurde der Autoklav auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck (26 mbar, ^0⁰C) eingeengt. Der Rückstand von etwa 800 g wurde mit 1200 ml PetrolSther verdünnt. Der Rutheniumkomplex fiel aus und wurde quantitativ abfiltriert. Das Filtrat wurde abermals durch Abdampfen eingeengt, und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Die zwischen 82 und 85°C bei 6,6 mbar siedende Fraktion wurde aufgefangen (690 g).

Eine magnetische Kernresonanz-(NMR-j-Analyse zeigte, daß die aufgefangene Fraktion ein Gemisch der folgenden Verbindungen A und B im Verhältnis von etwa 85:15 war:

^CH3

CH - CCl - CH - C = CH - CH Cl (A)

(cis-trans)

CH

CH - CCl - CH - CH = C - CH Cl (B)

O fc £ fc

(ei s-trans)

BEISPIEL 2

Indem man auf eine Beispiel 1 analoge Weise verfuhr, wurden die in nachfolgender Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen bzw. Gemische von Verbindungen erhalten,

030025/0704

Tabelle

R R

\ I

Verbindungen der Formel >c-CH

2/1 * R Z¹

3 R

J -C = C-CH^Z

Verbindung
(oder Gemisch)
Nr.

Formel

(a)

Ausgangs- (b) produkte

Kp der aufge- Verhältnis fangenen Fraktion der Stellungs-( C/mbar) isomeren (c)

(A/B)

O
O
K>

(d)

=CH-CH₂C1 CH₃-CCl₃ +1.

82-65/6,6

85:15

CF -Clir -CH -C(CH J=CH-CH Br CF -CBr -CH -CH=C(CH )-CH₀Br

CF₃-CBr₃ + I.

72/2,6

3:2

CF -CFBr-CH -C(CH WCH-CH Br (A) CF -CFBr-CH -CH=C(CH )-CH Br

3 2 Om

CF₃-CFBr₂ + I. 62/6,6

1:1

Cl-^Cl-CC I₀-CH₂-CH=C (CH^)-CH₀Cl (B)

CF₂Cl-CCl₃ + I. 90-95/9,3

1:1

CF br-CH -C(CH WCH-CH Br

d i ύ £

CF^Br-CH -CII»C( CIL₁) -CH..Br

+ I.

90/3,9

7:3

Γ9Α8885

CM

• ·

tO

• ·

in

VO CM

O VO

VO

CM

CJ O

r pt. O

CQ

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L, QQ

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U OQ X CJ

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CQ X

CM

VO

CQ

CJ O

CJ

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U Il

CJ I

CJ

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in ro

CQ

CQ O

U I

X U il

CJ

030025/0701

VO VO

VO

in

ro

VO

ο ο

in

r-l

O O

CQ

U CQ O

ro

CQ O

(M

U I

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CVI

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U 03

CM X O

X U H X O

CM X O I

CM

OQ

CO b U

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OJ

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U Η X U I

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CO

ο ι

X U

Il

X U

CM

X U

CM

co

03 O

co

CQ O

- 28 -030025/07U4

- 29 -

(a) Gemisch von eis- und trans-Isomeren

(b) I = Isopren (CH₂=C -CH=CH₂), B = Butadien (CH₂=CH-CH=CH₂)

(c) Annäherndes Verhältnis, ermittelt durch NMR-Spektroskopie

(d) Die Herstellung des Gemisches Nr. 1 ist in Beispiel 1 beschrieben

(e) Spektroskopische Daten der Verbindung; Nr. 6:

NMR (Lösungsmittel CDCl,, innerer Standard TMS) S, ppm:

3,1 (d.t., 2H, J_{p p} =5,66 Hz, J„ _p= 12,8 Hz) 3,8-H (m, 2H)

5,3-6,3 (m, 2H)

(d.t. - Doublet von Triplet, m = Multiplet, J = Kupplungskonstante)

(f) Das Gemisch Nr. 9 wurde als Rückstand nach Destillation aus dem rohen Reaktionsgemisch aus nicht-ungesetzten CHCl, und Isopren in reiner Form (Gasflüssigkeitschromatographie) isoliert.

(g) Die NMR-Spektroskopie-Daten waren mit der zugeschriebenen Struktur in Übereinstimmung.

(h) Eine analoge Herstellung wurde beschrieben von J. Tanaka et al in Nippon Kagaku Zasshi, Bd. 90, S. 803 (1969) (Isomer A zu 100 ?).

030Q25/Q704

BEISPIEL 3

Herstellung von 1₁5»5»5~Tetrachlor-3~niethyl-pent-2-en (A) und von 1,5,5,5~Tetrachlor-2-methyl-pent-2-en (B) durch Redox-übergangskatalysator

2 g CuCl- . 2HpO wurden in einen emaillierten Autoklaven mit einem Fassungsvermögen von 2,5 1 eingebracht.

Aus dem Autoklaven wurde die Luft entfernt, und unter Vakuum wurden nachfolgende Verbindungen eingebracht:

- eine Lösung von n-Butyl-amin (n-C^Hg-NHj) (3,65 g) in 300 ml Acetonitril (CH₃CN)

- ein Gemisch von 6OO ml Tetrachlorkohlenstoff und 300 ml Isopren

- 200 ml Tetrachlorkohlenstoff.

Der Autoklav wurde sodann innerhalb von 3 Stunden auf 90 - 130⁰C erwärmt, wobei der Innendruck durch Zugabe geringer Mengen von Isopren aus einer kleinen Gasflasche auf 7-8 bar gehalten wurde.

Der Autoklav wurde sodann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und geöffnet. Der Autoklaveninhalt wurde unter vermindertem Druck (etwa 26 mbar) destilliert, um die flüchtigen Komponenten aus dem Reaktionsgemisch (Isopren, CCl₁₁ und CH₅CN) zu entfernen. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum destilliert, wobei alles destillierte Material in einer einzigen Fraktion aufgefangen wurde, welche sodann abermals destilliert wurde, wobei man die Fraktion (570 g), welche bei 65⁰C (1,7 mbar) siedete, auffing. Eine NMR-Analyse zeigte, daß die aufgefangene Fraktion ein Gemisch der Verbindung A und B ( durch Gasverteilungschromatografie ermittelte Reinheit: 97 %) in einem Verhältnis von etwa 70:30 war. Eine analoge Herstellung wurde von P. Piccardi et al. in Agric. and Food Chem., Bd. 25/5, S. 1073 (1977) beschrieben.

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BEISPIEL

Herstellung von l,l,5-Trichlor-3-methyl-penta-l,3~dien (A) und von l_tl₁5~Trichlor-^t<-methyl-penta-l_>3-dien (B) [Reaktion II]

200 g des Gemisches, dessen Herstellung in Beispiel 3 beschrieben wurde, wurden in 2¹IO ml Benzol gelöst. Die Lösung wurde zu einer Lösung von 162 g NaOH in 210 g H-O in Gegenwart von 1,2 g Tetrabutylammoniunuodid (n-C^Hg)J₁N⁺J") gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter intensivem Rühren S Stunden bei 25 bis 30°C gehalten.

Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässerige Schicht wurde nach Neutralisation mit Salzsäure mit 2 Portionen Diethylether zu je 100 ml extrahiert. Die organischen Phasen wurden wieder vereint und mit wasserfreiem Na₂SO₁^ entwässert. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde destilliert, und diejenige Fraktion, welche bei 5O-52°C (0,9 mbar) siedete, wurde aufgefangen. Eine NMR-Analyse zeigte, daß die aufgefangene Fraktion ein Gemisch der Verbindung A und B im Verhältnis von etwa 60:HO war (Reinheit gemäß Gasflüssigkeit^schromatografie: 93 Ϊ).

BEISPIEL 5

Herstellung von 1,l-Dichlor-^-methyl-5-brom-penta-1,3-dien

CCl ^CH-CH=C-CH Br (A)

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Nach einem dem in Beispiel 1 beschriebenen analogen Verfahren wurden 2^3 ml CCl₁. zu 66 g Isopenten CH₂=CH-CH(CH,)₂ in Gegenwart von 1,8 g Ru¹¹C(C₆Hc)₅Pj₃Cl gegeben, wobei man ^5 g l,l,l,3-Tetrachlor-4^nethyl-pentan

CCl -CH-CH-CH-CH
3 2 ι ι 3

Cl CH₃

erhielt. Das so erhaltene Produkt wurde durch Behandlung mit JU,IJ g (C₂H₅KN in DMF bei Rückflußtemperatur während 10 Stunden dehydrohalogeniert. Das Reaktionsgemisch wurde sodann in 100 ml Wasser gegossen und mit Ethyläther extrahiert.

Die organische Lösung wurde destilliert,und die bei M C (5,3 mbar) siedende Fraktion, die aus 1,l-Dichlor-Ί-methyl-penta-l,3-dien bestand, wurde aufgefangen. Das NMR-Spektrum stimmte mit der zugeschriebenen Struktur

CCl₀=CH-CH=C-CH₀
2 , 3

^CH3

überein.

16,3 g des so erhaltenen Produktes wurden in 50 ml CCIh gelöst und mit 19,3 g N-Bromsuccinimid in Gegenwart von 100 mg Azobis-isobutyronitril versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden unter/Rückfluß erwärmt. Das Succinimid wurde abfiltriert, das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde destilliert.

Die bei 93-96°C/2,6 mbar siedende Fraktion (1^,6 g) wurde aufgefangen. Die NMR-Daten stimmten mit der Struktur überein, welche der Verbindung A zugeschrieben worden war.

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BEISPIEL 6

Nach dem Verfahren des Beispiels 5 wurde , ausgehend von 2,5-Dimethyl-hexa-2,4-dien_Jdie Verbindung l-Brom-2,5-dimethyl-hexa-2,¹*-dien der Formel

H₀C	C=CH-CH=C	ο	/	^CH3
3		\

^H3^C

erhalten; die NMR-Daten stimmten mit der zugeschriebenen Struktur überein.

BEISPIEL 7

Nach einer dem Verfahren des Beispiels ¹J analogen Verfahrensweise wurdendie in folgender Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen (bzw. Gemische von Verbindungen) hergestellt:

030025/0704

TABELLE 2

Verbindungen der Formel

4 C-CH-C - C-CH Z

Verbindung (Gemisch) Nr.

Formel

Ausgangsprodukte
(vgl. Tabelle 1)

Siedepunkt der Verhältnis der aufgefangenen

Fraktion

(^oC/nibar)

g isomeren

.N

1 R (^c ) 10	CCl -CH-C(CH J-CH-CH Cl 2 3 2 CCl -CH-CH-C(CH J-CH Cl 2 3 2	(A) (B)	Gemisch des fts/os.3	50-52/0,9	60:40
19	CCl -CH-CH-CH-CH Cl		12	63/20
20	CH -C-CH-C(CH J-CH-CH Cl 3 1 3 2 Cl CH -C-CH-CH-C(CH J-CH Cl	(A) (B)	1	42-45/0,26	78:22
21	CF -CF-CH-C(CH J-CH-CH Br 3 3 2 CF -CF-CH-CH-C(CH J-CH Br 3 3 2	(A) (B)	3	.««	65:35
22	CF -C-CH-C(CH J-CH-CH Br 3 1 3 2 Rr CF -C-CH-CH-C(CH J-CH Br 3 1 3 2 Br	(A) (B)	2	.ο	80:20
23	CCl -CH-CH-C(CH J-CH Br 2 3 2			93-95/2,6
»	(CH J C-CH-CH-C(CH J-CH Br 3 2 3 2		-(B)	85-86/16

.!>. OO CO CO Ol

Anm. :

(a) Gemisch von cis-und trans-Isomeren.

(b) Annäherndes Verhältnis, ermittelt durch NMR-Spektroskopie.

(c) Die Herstellung ist in Beispiel 4 beschrieben.

(d) Die Verbindungen des Gemisches Nr. 20 zersetzten sich beim Destillieren; massenspektroskopische Daten (M⁺/e):

248 (10 *), 246 (10 %), 167 (80 Ji), 147 (56 %), 127 (60 %), 69 (30 %), 53 (100 %)

(e) Die Verbindungen des Gemisches Nr. 21 zersetzten sich beim Destillieren;

massenspektroskopische Daten (M /e):

310 (8 %), 308 (16 Ji), 306 (8 Ϊ), 229 (50 %), 227 (50 %),

148 (45 %), 147 (90 %), 127 (loo JS).

(f) Die Herstellung ist in Beispiel 5 beschrieben.

(g) Die Herstellung ist in Beispiel 6 beschrieben.

BEISPIEL 8

Herstellung von 4-[(5»5-Dichlor-3-methyl-penta-2₁4-dienl-yl)-thioj-2-nitro-anilin (A) und von 4-[(5,5-Dichlor-2-methyl-penta-2_t4-dien-l-yl)-thioj-2-nitro-anilin (B) [Reaktion III, X = S, R⁵ =H]

Eine Lösung von 10 g (51,2 mMol) 2-Nitro-4-thiocyan-anilin in 25 ml Dimethylformamid wurde zu einer Lösung von 2,26 g (51 mMol) Natriumborhydrid in 25 ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren bei Raumtemperatur 1 Stunde gehalten, wonach 60 mMol des Gemisches der in Beispiel 3 erhaltenen Produkte zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde auf 100⁰C

030025/0704

29A8885

erwärmt, wonach es abkühlen gelassen und in 200 ml Wasser gegossen wurde. Es wurde mit 3 Portionen zu je 100 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden wieder vereint, mit wasserfreiem Na₂SO₁. entwässert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Es wurde ein Rohprodukt (11,9 g) erhalten, welches aus den Verbindungen A und E in einem Verhältnis von etwa 55:^5 (NMR-Spektroskopie) bestand und das für die nachfolgende Stufe (Beispiel 9) in ausreichender Reinheit anfiel.

BEISPIEL 9

Herstellung von *<-[ (5»5-Dichlor-3-methyl-penta~2,ⁱJ-dienl-ylHhio3-l,2-phenylendiamin (A) und von 4-[(5,5-Dichlor-2-methyl-penta-2,*<-dien-l-yl)-thic>3-l,2-phenylendiamin (B) [Reaktion VIj

11,7 g des in Beispiel 8 erhaltenen Rohproduktes wurden zu einem Gemisch von 200 ml Wasser und 200 ml Methanol gegeben, welches ^5 g Na-S-O^ enthielt.

Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten auf 80°C erwärmt, wonach die anorganischen Salze abfiltriert, und ein Methanolanteil unter Vakuum entfernt wurden.

Nach dreimaliger Extraktion mit je 100 ml Chloroform wurden die organischen Phasen wieder vereint, mit wasserfreiem Na₂SO₁. entwässert, und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man ein braunes viskoses öl erhielt, das aus den Produkten A und E in einem Verhältnis von etwa 55:^5 (NMR-Spektroskopie) bestand.

030025/0704

BEISPIEL 10

Herstellung von 5(6)-[ (5,5-Dichlor-3-niethyl-penta-2,*<-dien-l-yl)-thi<O-benzimidazol-2-inethylcarbamat (A) und von 5(6)-[ (5 _J5-Dichlor-2-methyl-penta-2,¹t-dien-lyl)-thioj-benzimidazol-2-methyl-carbamat (B) [Reaktion VIIj

8,5 g (29,¹J mMol) des in Beispiel 9 erhaltenen rohen Öls wurden in ein Gemisch aus 35 ml Wasser, 35 ml Äthanol, 2 ml Essigsäure und 6,05 g (29,^ mMol) 1,3-Bis-methoxycarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt.

Es bildete sich ein Feststoff, welcher abfiltiiert und

aus Methanol und Chloroform (Gemisch im Verhältnis von 1:1)

umkristallisiert wurde.

Auf diese Weise wurden 7 g eines Gemisches der Verbindungen A und B in einem Verhältnis von etwa 55:^5 (gemäß NMR-Spektroskopie) mit einem Schmelzpunkt von 169-17O°C (Zersetzung) erhalten.

BEISPIEL 11

Herstellung von 5(6)-[(5,5-Dichlor-3-methyl-penta-2,^-dien-l-yl)-sulfinylj-benzimidazol-2-methylcarbamat (A) und von 5(6)-[(5,5-Dichlor-2-methyI-penta-2,4-dien-l-yl)-sulfinyl'l-benzimidazol-2-methylcarbainat (B) [Reaktion VIIIj

10,1 mMol 3-Chlor-perbenzoesäure wurden unter intensivem Rühren schnell zu einer Lösung von ^ g (10,7 mMol)

030025/0704

,- 38 -

des Gemisches der in Beispiel 10 erhaltenen Produkte in 400 ml Chloroform, 200 ml Äthanol und 1,5 ml Essigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen, wonach es mit einer wässerigen Lösung von NaHCO, und danach mit Wasser behandelt wurde, bis ein neutraler pH-Wert erreicht war. Die organische Lösung wurde mit wasserP^^f^SO^ entwässert, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft.

Das Rückstandsöl wurde mit Methanol und Ethylether gewaschen, und der erhaltene Peststoff wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 3,5 g eines Gemisches der Produkte A und B in einem Verhältnis von etwa 55:^5, F. = 134-135°C (Zersetzung), erhalten wurde.

BEISPIEL 12

Herstellung von 4-[5,6,6,6-Tetrafluor-3inethyl-hexa-2,4-dien-l-yl)-thia3-2-nitro-anilin (A) und von *>-[ (5,6,6,6-Tetrafluor-2-methyl-hexa-2,4-dien-l-yl)-thioj-2-nitroanilin (B) [Reaktion IV und Vj

Eine Lösung von 10,5 g NaBH₁. in 15 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 5 g (25,6 mMol) t-Nitro-^-thio-cyan-anilin in 15 ml Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten, wonach 8,85 g (27 mMol) des Gemisches Nr. 2 (vgl. Tabelle 1) zugegeben wurden.

Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde auf 100 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden 4,9 ml (35 mMol) Triethylamin

Θ30025/0704

zugegeben, wonach man 2 Stunden auf 100 C erwärmte.

Das Gemisch wurde abgekühlt _} sodann mit 300 ml Wasser verdünnt und viermal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Na₂SOi₁ entwässert, unter Vakuum eingeengt und über Silikagel chromatografiert (Elutionsmittel: Gemisch aus Ethylether und Petrolether im Verhältnis von 1:1).

Es wurden 5,8 g eines Gemisches der Verbindungen A und B im Verhältnis von etwa 1:1 (NMR-Spektroskopie) als rotes öl erhalten.

BEISPIEL 13

Herstellung von U-[ (5,6,6,6-Tetrafluor-3~methyl-hexa- 2_i ⁱl-dien-l-yl)thiq>3-l,2-phenylendiamin (A) und von

*»-[ (5,6,6 ,6-Tetrafluor-2-methyl-hexa-2,*)-dien-l-yl)-thiq>3-

1,2-phenylendiamin (B)

[Reaktion VlJ

Ausgehend von 5,7 g des gemäß Beispiel 12 erhaltenen Gemisches der 2-Nitro-aniline und nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren wurden Ί,6 g eines intensiv gefärbten Öls erhalten, welches aus einem Gemisch der Verbindungen A und B im Verhältnis von etwa 1:1 (NMR-Spektroskopie) bestand.

030025/0704

29A8885

- ί»0 -

BEISPIEL 14

Herstellung von 5(6)-[ (5,6,6,a-Tetrafluor^-methyl-hexa-2,4-dien-l-yl)-thi<Q-benzimidazol-2-methylcarbamat (A) und von 5(6)*[(5,6,6,6-Tetrafluor-2-methyl-hexa-2,4-dien-1-yl)-thifl>3-benzimidazol-2-methylcarbainat (B) [Reaktion VIIj

Ί,6 g (1,5 mMol) des gemäß Beispiel 13 erhaltenen Gemisches wurden in ein Gemisch aus 20 ml Wasser, 20 ml Äthanol und 0,5 ml Essigsäure mit einem Gehalt an 3,1 E (1,5 mMol) 1,3-Bis-methoxycarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff aufgelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, wonach es abkühlen gelassen wurde. Es bildete sich ein Feststoff, welcher abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Chloroform im Verhältnis 1:1 kristallisiert wurde, wobei 3,7 g eines Gemisches der Verbindung A und B in einem Verhältnis von etwa 1:1 erhalten wurde; F. = 167-17O°C.

BEISPIEL 15

Herstellung von 5(6)-[5,6,6,6-Tetrafluor-3-methyl-hexa-2,4-dien-l-yl)-sulfiny}3-benzimidazol-2-methylcarbamat (A) und von 5(6)-[(5,6,6,6-Tetrafluor-3-methyl-hexa-2,4-dien-l-yl)-sulfinyl3-benzimidazol-2-methylcarbamat (B) [Reaktion VIIIj

Ausgehend von 1,3 g (3,3¹I mMol) des gemäß Beispiel 14 erhaltenen Gemisches von Benzimidazol-carbamaten und nach der Verfahrensweise des Beispiels 11 war es möglich, 0,95 g eines Gemisches der Verbindungen A und B in einem Verhältnis von etwa 1:1 (NMR-Spektroskopie) zu erhalten; F. = ⁰

830025/0704

- Ill -

BEISPIEL 16

Herstellung von 4-[ (5 _J5-Dichlor-3-methyl~penta-2,^t<-dien-l-yl)-oxy3-2-nitro-anilin (A) und von **-[(5,5~ Dichlor-2-niethyl-penta-2 ,4-dien-l-yl )-oxy3~2-nitroanilin (B) [Reaktion III, X = O₅ R⁵ = CH,CQj

Ein Gemisch von 10,2 g (52 mMol) 3-Nitro-li-acetaminophenol, 20 g Na₂CO₃, 11,12 g (60 mMol) des Gemisches Nr. 18 (vgl. Tabelle 2) und 60 ml Aceton wurde 48 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abkühlen gelassen, die anorganischen Salze wurden abfiltriert, und ein Teil des Lösungsmittels wurde entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Silicagel chromatografiert (Elutionsmittel: Ethylether - Petrolether 1:1); es wurden 7,8 g eines braunen kristallinen Stoffs erhalten, welcher aus einem Gemisch der Verbindung A und B in einem Verhältnis von etwa 3:2 (NMR-Spektroskopie) bestand.

BEISPIEL 17

Herstellung von U-[ (5,5~Dichlor-3~niethyl-penta-2,4-dien-l-yl)-oxyj-l,2-phenylendiamin (A) und von 4-[(5»5-Dichlor-2-methyl-penta-2_iU-dien-l-yl)-oxyj-1,2-phenylendiamin (B) [Reaktion VIj

Ausgehend von 7,5 g des gemäß Beispiel 16 erhaltenen Gemisches von Verbindungen und nach der Verfahrensweise des Beispiels 9 war es möglich, 6,2 g eines dicken braunen Öls zu erhalten, welches aus einem Gemisch der Verbindungen. A und B in einem Verhältnis von etwa 3:2 bestand.

630025/0704

- 142 -

BEISPIEL 18 Herstellung von 5(6)-[(5,5-Dichlor-3-methyl-penta-2_J ¹t-

dien-l-yl)-oxyj-benzimidazol-2-methylcarbamat (A) und von 5(6)-C(5,5-Dichlor-2-niethyl-penta-2^-dien-l-yl)- oxy3-ben2imidazol-2-methyl_>sarbamat (B) [Reaktion VIj

Ί,6 g 1,3-Bis-methoxycarbonyl-S-inethyl-isothioharnstoff wurden zu einer Lösung von 6,2 g (22,7 mMol) des gemäß Beispiel 17 erhaltenen Produktgemisches in 30 ml Wasser, 30 ml Äthanol und 0,8 ml Essigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, wonach es abkühlen gelassen wurde. Es bildete sich ein Feststoff, welcher abfiltriert und aus Methanol-Chloroform kristallisiert wurde, wobei 5,6 g eines Gemisches der Verbindung A und B in einem Verhältnis von etwa 3:2 (NMR-Spektrum) erhalten wurde; F. = l83-l85°C.

BEISPIEL 19

In der folgenden Tabelle 3 sind Benzimidazol-carbamate der allgemeinen Formel I zusammen mit ihren Eigenschaften und den Syntheseverfahren angegeben.

030025/0704

Tabelle 3 Verbindungen der Formel

R³R⁴

.C=CH-C=C-CH₂-X-

I-COOCH.

(BIAC

NH-COOCH )

N H

Nr.

Formel

^(a)

Ausgangs produkte

Verfahren der F ^v Beispiele ( C)

28 CCl =CH-C(CH J=CH-CH -S-BIAC (A) CCl =CH-CH = C (CH V-CH -S-BIAC

(B)

Verhältnis Analyse der Stellungsisomeren (d) (A/B)

25	CCl ^CH-CH=CH-CH -S-BIAC C. C.	19	8-10	188-192	NMR,MS,EA
26	CCl =CH-CH=CH-CH -SO-BIAC	25	11	190 (Zers.)	NMR -C
27	CCl =CH-CH=CH-CH₂-SO₂-BIAC	25	Ulf)	235-40	NMR₅EA

169-70

55:^5

NMR₁EA

29 CCl =CH-C(CH )=CH-CH -SO-BIAC CCl₂=CH-CH=C(CH )-CH -SO-BIAC

55:^5

NMR

30 CBr =CH-C(CH)=CH-CH -S-BIAC

(L *3 &

CUr =CH-CH=C(CH )-CH -S-BIAC c, 3 2

12-li»

n.d.

NMR,EA,

CC

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030025/0704

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Αϊ

- 46 -030025/0704

(a) Gemisch aus eis- und trans-Isomeren.

(b) Die Produkte 1-17 und 18-2^ sind in Tabelle 1 bzw. Tabelle 2 angeführt.

(c) Qe Schmelzpunkte wurden nicht korrigiert. Zers. = Zersetzung; n.d. = nicht ermittelt.

(d) Ungefähres Verhältnis, ermittelt durch NMR-Spektroskopie.

(e) Die⁷ Strukturen wurden durch folgende durchgeführte Analysen bestätigt:

NMR = magnetische Kernresonanz-Spektroskopie IR = Infrarot-Spektroskopie
MS - Massen-Spektroskopie
EA = Elementar-Analyse

(f) Hergestellt nach einem Verfahren, das dem in Beispiel beschriebenen Verfahren analog war, wobei man jedoch zwei Äquivalente 3-Chlor-perbenzoesäure verwendete.

(g) Das Gemisch 28/3 ist in Beispiel Nr. 21 beschrieben.

BEISPIEL 20

Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden hinsichtlich ihrer Wirksamkeit gegenüber Helminthen nach dem weiter oben beschriebenen Verfahren getestet. Die Proben Nr. 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 3^, 35, 36, 37, 39, ¹IO, Mi», *»5 und ^7 (vgl. Tabelle 3) wurden gegenüber Gut-Nematoden bei befallenen Schafen getestet; sie erwiesen sich völlig wirksam (90-100 ϊ-ige Verminderung des Befalls) bei einer Dosis von 5 mg/ kg Körpergewicht. Die Proben Nr. 28, 29, 35 und ¹JO wurden gegenüber Flukes (Fasciola) bei befallenen Schafen getestet; sie erwiesen sich völlig wirksam (90-100 J-ige Verminderung des Befalls) bei einer Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht. Die Proben Nr. 32 und M wurden gegenüber Lungenwürmern (Dictyocaulus) bei befallenen Schafen getestet; sie erwiesen sich völlig wirksam (90-100 ?-ige

Θ30025/0704

-HZ-

Verminderung des Befalls) bei einer Dosis von 5 bzw. 2,5 mg/kg Körpergewicht.

BEISPIEL 21

Dieses Beispiel betrifft die Wirksamkeit von Gemischen aus Stellungsisomeren unterschiedlicher Isomeren^zusammensetzung gegenüber Helminthen.

Die Probe Nr. 28 (vgl. Tabelle 3) ist ein Gemisch der Verbindung A und Verbindung B im Verhältnis A/B = 55:^5·

CCl ^=CH-CH=C (CH₀) -CH₀-S -f^y ^- -NH-COOCH₀ (B)

/ 3

11

Die Probe Nr. 48 (vgl. Tabelle 3) ist die Verbindung B (zu 100 %).

Ein Gemisch , bestehend aus Verbindungen a und b im Verhältnis von a/b = 75:25 (NMR-Spektroskopie)

CCl =CH-C(CH,)=CH-CH Cl 2 3 ί

CCl^=CH-CH=C(CH„)-CH Cl

(b)

wurde unter vermindertem Druck destilliert.

930025/0704

Es wurden folgende Fraktionen aufgefangen:

Fraktion Nr.	Kd. (°C/mbar)
1	50-5^/0,6
2	5^-57/0,6
3	57/0,6

Zusammensetzung a/b (NMR)

90:10 80:20 70:30

Aus den Fraktionen 1 und 3 wurden unabhängig voneinander und nach der in den Beispielen 8 bis 10 beschriebenen Verfahrensweise die entsprechenden Benzimidazol-carbamatderivate (Proben 28/1 und 28/3) hergestellt.

Probe 28/1 A/B = 90:10 (NMR) F. = 163-5°C Probe 28/3 A/B = 70:30 (NMR) F.=l6O-5°C

Die Proben 28, 28/1, 28/3 und 48 wurden hinsichtlich ihrer antihelminthischen Wirksamkeit gegenüber Gut-Nematoden bei befallenen Schafen getrennt getestet. Die erhaltenen Wirksamkeitsdaten werden in folgender Tabelle wiedergegeben; sie sind gemäß folgender Wertungsskala

0	0-10 %-ige
1	11-25 ϊ-ige
2	26-6Oi-ige
3	61-90 ?-ige
H	91-100 ϊ-ige
bewertet.

BefallsVerminderung

080025/070A

Tabelle

	Zusammensetzung der Probe (?)	Dosis (mg/kg)	Wirksamkeit
Probe Hr.	A=55, B = 45 A=90, B=IO A=70, B=30 A=O, B=IOO	5 5 5 2,5	3
28 28/1 28/3 48

Für: Montedison S.ρ.Α., Mailand/Italien

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Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

090026/0704

Claims

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Patentansprüche

1. In 5 (6)-Stellung substituierte Benzimidazolcarbamate der allgemeinen Formel

R³ B⁴

\ I

ι/

c=CH-c = ^c-^CH2"^x]qT Vnh-coor (ι)

_r2/ — -N>

worin

R eine C₁-C_l,-Alkylgruppe,

1 2
R und R , welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Methylgruppe,

-z l\

R^ und R , welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome oder die Methylgruppe,

und

X=O, S, SO, oder SO₂ bedeuten.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

daß R ein Halogenatom, die Methyl- oder Trifluor-

2
methylgruppe, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom

3 4 oder die Methylgruppe, R und R Wasserstoffatome oder Methylgruppen, wobei zumindest einer dieser Substituenten ein Wasserstoffatom ist, bedeuten, und R und X die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen.

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ORIGINAL INSPECTED

3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,

1 2 daß R die Methylgruppe bedeutet, während R , R ,

■χ 2j

R , R und X die in Anspruch 2 genannten Bedeutungen besitzen.

k. Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,

1 2
daß R und R Halogenatome bedeuten, und X die in

Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzt.

5· Verbindungen femaß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ = R² sei, R³SR^=H,und X=S sind.

6. Verbindungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R¹=R² = C1, R^R^H, und X=SO sind.

7. Verbindungen gemäß Anspruch ¹J, dadurch gekennzeichnet, daß R^a=R² = Cl, R³=R^1<=H, und X=SO₂ sind.

8. Verbindungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

12 3 ^
daß R =R -Cl, R und R , welche voneinander verschiede

sind, =H, CH,,und X=O sind.

9. Verbindungen gemäß Anspruch ^, dadurch gekennzeichnet, daß R¹=R²=C1, R³ und r\ wel

sind, =H, CH,, und X=S sind.

12 3 Ί
daß R =R =C1, R und R , welche voneinander verschieden

10.Verbindungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

12 3 Jj
daß R =R =C1, R^ und R , welche voneinander verschieden

sind, = H, CH,, und X=SO sind.

11.Verbindungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

12 3 H
daß R =R =C1, R und R , welche voneinander verschieden

sind, = H, CH,, und X = SO₂ sind.

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12. Verbindungen gemäß Anspruch H, dadurch gekenn-

12 3 H zeichnet, daß R =R =Br, R und R , welche vone verschieden sind, H, CH, _}und X = S sind.

13. Verbindungen gemäß Anspruch ^, dadurch gekenn-

12 3 ^ zeichnet, daß R =R =Br, F. und R , welohe vone verschieden sind, = H, CH,, und X = SO sind.

I¹*. Verbindungen gemäß Anspruch ¹J, dadurch gekenn-

12 3 ^ zeichnet, daß R =R =F, R^ und R , welche vonei verschieden sind, = H, CK,, und X=S sind.

15. Verbindungen gemäß Anspruch ¹J, dadurch gekennzeichnet, daß R =R =F, R"^ und R , welche vonei verschieden sind, = K, CH,, und X = SO sind.

16. Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekenn-

1 2

zeichnet, daß R = CF,, und R = H, Halogen sind, und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt.

17. Verbindungen gemäß Anspruch 16, dadurch gekenn-

1 ρ 3 H

zeichnet, daß R =CF,, R = H, R^ und R , welche

voneinander verschieden sind, H, CH,, und X=S sind.

18. Verbindungen gemäß Anspruch 16, dadurch gekenn-

1 ο 3 U

zeichnet, daß R -CF,, R =H, R^ und R , welche

voneinander verschieden sind, = H, CH,, und X = SO sind,

19. Verbindungen gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ =CF,, R =F, R^ und R , welche voneinander verschieden sind, =H, CH,, und X=S sind.

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20. Verbindungen gemäß Anspruch 16, dadurch gekenn-

1 2 ~*> H zeichnet, daß R =CF,, R =F, ?/ und R , welche

voneinander verschieden sind, = K, CH,, und X=SO sind.

21. Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekenn-

1 2

zeichnet, daß R =CH,, und R=H oder Halogen sind,

während X die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzt.

22. Verbindungen gemäß Anspruch 2ϊ> dadurch gekennzeichnet, daß R¹ = CH,, R² = C1, R³=R^1|=H, und X = S sind.

23. Verbindungen gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R¹=CK,, R²=C1, R³=R =H, und X = SO sind.

2k. Verbindungen gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R¹=CH₃, R²=C1, R³=R^=H, und X=SO₂ sind.

25. Verbindungen gemäß Anspruch 21, dadurch gekenn-

1 2 Ί k zeichnet, daß R =CH,, R =C1, R^ und R , welche

voneinander verschieden sind, =H, CH,, und X=S sind.

26. Verbindungen gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R¹=CH₃, R²=C1, R³ und R*, welche voneinander verschieden sind, =H, CH,, und X=SO sind,

27. Verbindungen gemäß Anspruch 21, dadurch gekenn-

1 2 3 k zeichnet, daß R =CK,, R =C1, R^ und R , welche

voneinander verschieden sind, =H, CH,,und X=SOp sind.

28. Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekenn-

1 2
zeichnet, daß R =R =CH, ist , während X die in

Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzt.

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2948865

29. Verbindungen gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß R¹=R²=R^ij=CH_3; R³=H, und X =S sind,

30. Verbindungen gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß R¹=R²=R^1|=CH,, R⁵ = H, und X=SO sind,

31. Verbindungen der allgemeinen Formel

^r1' r³ r⁴

-C = C-C

C-CH-C = C-CH Z (II)

1 '
worin R = F oder eine durch ein oder mehrere

Halogenatome substituierte Methylgruppe,

2'
R - Halogen, oder eine durch ein oder mehrere

Halogenatome substitutierte Methylgruppe,

3 l\
R und R , welche gleich oder verschieden sein können,

= H, CH-,, und

Z und Z', welche gleich oder verschieden sein können,

= Cl oder Br bedeuten.

32. Verbindungen gemäß Anspruch 31 der Formel

CF₃-CBr₂-CH₂-C = C-CH₂Br

3 ^
worin R und R , welche voneinander verschieden sind,

ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten.

03002S/0704

33· Verbindungen gemäß Anspruch 31 der Formel

3 4 I I

CF-CFBr-CH-C = C-CH Br

fcJ fc ό

τ. I)

worin R und R , die voneinander verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten.

3^. Verbindungen gemäß Anspruch 31 der Formel

R³ R⁴

I I

CF Cl-CCl -CH -C = C-CH Cl

worin R und R , welche voneinander verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten.

35. Verbindungen gemäß Anspruch 31 der Formel

R³ R⁴

ι i

CF -CCl-CH-C = C-CH Cl 3 2 ό <~

3 M

worin R und R , welche voneinander verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten.

36. Verbindungen gemäß Anspruch 31 der Formel

R³ R⁴

I I

CF₂Br-CH₂-C = C-CH Br

3 Ί worin R und R , die voneinander verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten.

37. Eine Verbindung gemäß Anspruch 31 der Formel CF₂Br-CH₂-CH=CH-CH₂Br.

03002S/0704

38. Eine Verbindung gemäß Anspruch 31 der Formel CF₃-CBr₂-CH₂-CH=CH-CH₂Br.

39· Verbindungen der allgemeinen Formel

^r1' r³ r⁴

\ I I

^N C=CH-C = C-CH-Z (III) R²

worin

1'
R = F oder eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Methylgruppe,

2'
R , ein Halogenatom oder eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Methylgruppe, R und R , welche gleich oder verschieden sein können,

= H, CH,, und ν

Z = Cl oder Br sind.

. Verbindungen gemäß Anspruch 39 der Formel R³ R⁴

I I

CF -CF=CH-C = C-CH₀Br 3

3 M worin R und R , welche voneinander verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten.

. Verbindungen gemäß Anspruch 39 der Formel R³ R⁴

I I

CF -CBr=CH-C = C-CH Br 3

3 ^

worin R und R , welche voneinander verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten.

030025/0704

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-Nitroanilin der allgemeinen Formel

NH

(E)

1 ρ Ί 4
worin R » ^R » ^{R und R d}*^e ^ⁿ Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,und X=O oder S ist, mit Reduktionsmitteln umgesetzt wird, so daß das entsprechende 1,2-Phenylendiamin erhalten wird, welches durch Umsetzung mit 1,3-Bis-alkoxycarbonyl-S-methylisoharnstoff in die Verbindungen des Anspruchs 1, bei denen X=O oder X=S ist, übergeführt wird, und daß man durch Behandlung mit Persäuren nach folgendem Reaktionsschema die Verbindungen gemäß Anspruch 1 gewinnt, bei denen X = SO oder SO₂ bedeutet

Reduktions

X-CH -C = C-CH=C

(F)

S-CH

-NH- COOR ■*■ I Z"X = O, S J

COOR

£x = SJ ^P-^e-^r-^s-^^e-% ι rx - so, so 7

03002S/070A

Verfahren zur Herstellung der 2-Nitro-aniline gemäß Anspruch 42 (Verbindung E), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(D)

worin X=S oder 0 bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R³

C=CH-C = C-CH Z (C)

12 3 Ι
worin R , R , R und R die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, und Z = Cl oder Br ist, oder aber mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

ν R³ R⁴

\ I I

C - CH₂-C = C-CH„Z (C)

12 3 ¹J
worin R , R , R und R die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen,und Z und Z¹, welche gleich oder verschieden sein können, Cl oder Br bedeuten, umsetzt, und das so erhaltene Produkt in Gegenwart einer Base dehydrohalogeniert.

930025/0704

-ΙΟVerfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Ansprüchen 31 und 39» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel A R¹'

C (A)

₂/\

R Z'

it ρ'

worin R , R , Z und Z¹ die in Anspruch 31 bzw. 39 angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem Autoklaven in Gegenwart eines Rutheniumkomplexes mit einer Verbindung der allgemeinen Formel B

B³ _? ⁴
CH₂J . LcH₂ (E,

worin R und R die in Anspruch 31 oder 39 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, wobei man die Verbindungen des Anspruchs 31 erhält, aus denen man durch Dehydrohalogenierung in Gegenwart einer Base die Verbindungen des Anspruchs 39 gewinnt.

Tiermedizinisches Mittel gegen Helminthen, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und einen geeigneten nicht-toxischen Träger enthält.

Mittel gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch ¹J enthält.

Mittel gemäß Anspruch ¹J5, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 16 enthält.

030025/0704

Mittel gemäß Anspruch ^5, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 21 enthält.

Mittel gemäß Anspruch ^5, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 28 enthält.

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