DE2948885A1 - In 5 (6)-stellung substituierte benzimidazolcarbamate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung - Google Patents
In 5 (6)-stellung substituierte benzimidazolcarbamate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung sowie ihre verwendungInfo
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Description
Vorliegende Erfindung betrifft Benzimidazol-carbamate mit einer Wirksamkeit gegen Helminthen; insbesondere
betrifft sie neue Benzimidazol-carbamate, die in 5 (6)-Stellung durch eine Dienkette substitutiert sind,
welche mit der 5 (6)-Stellung durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom, das gegebenenfalls oxidiert sein kann,
verbunden ist, und deren Verwendung als Kittel gegen Helminthen.
Benzimidazolderivate liegen in tautomeren Formen wie
ι r-\ ι w __ ^- ι ,^»k. ι "v
030025/0704
29Α8885
Hinsichtlich der Nomenklatur ist man übereingekommen,
daß der Substituent A, der in einer tautomeren Form in 5-Stellung vorliegt, in der anderen tautomeren Form
die 6-Stellung einnimmt.
Demzufolge wird in der Regel ein Eenzimidazolderivat mit einem Substituenten in der Stellung, welche dem
Substituenten A entspricht, als "5 (6)-substituiert" definiert.
Es sind schon mehrere, in 5 (6)-Stellung verschieden substituierte Benzimidazol-carbamate sowie deren antihelminthische
Wirkung bekannt (vgl. z.B. DE-PAn 2 029 und 2 164 690; FR-PSn 1 556 824 und 2 052 988 sowie
US-PSn 3 010 968, 3 915 986 und 4 002 640).
Benzimidazol-carbamate mit Wirkung gegen Helminthen wurden auch in den DE-PAn 2 8l6 694 und 2 843 308
vorliegender Anmelderin beschrieben.
Es wurden auch viele Benzimidazol-carbamate, welche in 5 (6)-Stellung substituiert sind, auf den Markt gebracht,
beispielsweise Albendazol, Oxibendazol und Parbendazol, hergestellt von Smith Kline Co.; Phenbendazol, hergestellt
von Hoechst; Oxphendazol, hergestellt von Syntex; Carbendazol und Thiabendazol, hergestellt von Merck,
sowie Mebendazol, hergestellt von Janssen.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind nun neue Benzimidazolcarbamate,
die in 5 (6)-Stellung substituiert sind und die allgemeine Formel I
030025/0704
NH-COOR (I)
besitzen, worin R = C1-Cj1-AIlCyI;
R und R (welche gleich oder verschieden sein können) = H, Halogen oder gegebenenfalls durch ein oder
mehrere Halogenatome substituiertes Methyl^.
R und R (welche gleich oder verschieden sein können) = H,
Cl oder CH,; und
X = O, S, SO oder SOp bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine überraschend hohe antihelminthische Wirksamkeit und
ein breites Wirkungsspektrum, welches sowohl gegenüber Parasiten des Gastrointestinaltraktes und der Bronchien-Lungen
als auch gegenüber Parasiten der Leber von Haus- und Zuchttieren wirksam ist.
Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird nach einfachen Verfahrensstufen durchgeführt,
welche aus dem nachfolgenden Reaktionsschema hervorgehen (worin R, R , R , R und R die im Zusammenhang mit
der allgemeiner. Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, Z und Z1 = Cl oder Br; und R^ = H oder CH,CO bedeuten):
030025/0704
(A)+CH =C - C=CH (B)
.C- CH-C = C-CH Z (C)
C=CH-C = C-CH-Z (C) + HZ
III) C+Q
(D) ____. Π 2 (E) + NaZ
(X = 0, S)
( Y = "C=CH-C = C-CH-)
IV) C+D
(E1) + NaZ
-CH-C = C-CH-)
030025/0704
Reduktions-
X-Y
S-CH0
S-CH0
I 3
COOR
Persäuren
viii) ι Z~x=sJ7 -> (i) ZTx=SO,
viii) ι Z~x=sJ7 -> (i) ZTx=SO,
Der erste Abschnitt des Reaktionsschemas zur Herstellung der Verbindungen der Formel I (Reaktion I), d.h. die
Umsetzung zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel
1 2
£ worin R und R die im Zusammenhang mit
£ worin R und R die im Zusammenhang mit
der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, und Z sowie Z1 (welche gleich oder verschieden sein können)
Cl oder Br bedeutenj und ein"Dien der allgemeinen Formel
1 1 τ H
CH_ = C c=c^2 [ worin R und R d^e i-m Zusammenhang
mit der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen ι J
v:ird durch radikalische Zwischenprodukte in Gegenwart geeigneter
Katalysatoren, wie z.B. Redox-Übergangssystemen, beispielsweise
Kupfersalze und Amine, wie in J. Chem. Soc. (London)
1963, Seite 1887 beschrieben,oder in Gegenwart von Rutheniumkomplexen durchgeführt, wie neuerdings in Chemistry Letters,
Seite 115 (1978) für die Umsetzung zwischen R1=R2=Z=Z1= ClJ und Isopren
030025/0704
CK3
CH2=C CH=CH2 [(B), R3=CH,, R^=HJ in Gegenwart von
Dichlor-tris-triphenyl-phosphin-ruthenium
(Ru11 [P(C6H5)JO3Cl2) beschrieben.
Es ist wichtig, darauf hinzuweisen, daß die Umsetzung I sowohl bei der Durchführung in Gegenwart von Redox-Übergangssystemen
als auch bei der Durchführung in Gegenwart von Rutheniumkomplexen hinsichtlich der Substitutionsstelle
nicht selektiv ist, weshalb, wenn in der Verbindung B der Substituent R von R verschieden ist, auch Gemische
von Stellungsisomeren neben Gemischen von cis-trans Isomeren aufgrund der Anwesenheit der Doppelbindung erhalten werden.
Beispielsweise werden, ausgehend von CCIj1 und Isopren,
Gemische der folgenden Verbindungen erhalten:
CH CH
3 ,3
CCl-CH-C = CH-CH Cl CCl-CH-CH=C - CH Cl
■Λ it
c.
ό (L
(L
ZT(C'), R1=R2=Z=Z'=C1; R3 = CH , R4=H and R3 = H, R4 = CH _7
In der Regel ist das Gemisch der Stellungsisomeren in die einzelnen Isomeren durch fraktionierte Destillation auftrennbar.
Die Verbindungen der Formel C oder C werden sodann mit dem Hatriumsalz von 2-Nitro-^-hydroxy-anilin (Natriumphenat)
[(D), X=O, R -H.T oder von 2-Nitro-4-mercapto-anilin
(Natriummercaptat) [(D), X=S, R^=HJ nach den Reaktionen III
und IV umgesetzt.
In manchen Fällen wird es bevorzugt, die Aminogruppe der
Verbindungen (D) durch Acetylierung zu schützen, wobei man dann von der. entsprechenden N-Acetyl-anilinen [(D), R =CK
ausgeht.
030025/07Oi
2948385
Nach der zweckmäßigeren Verfahrensstufe kann die Acetylgruppe sodann durch Hydrolyse leicht entfernt werden.
Auf diese Weise werden die Nitroaniline der Formeln E bzw. E1 erhalten. Die letzteren gehen bei der Behandlung
mit Basen eine Dehydrohalogenierung an ihrer Seitenkette (X-Y') in '»-Stellung bezüglich der Aminogruppe ein,
wobei das mit dem Buchstaben E bezeichnete Nitroanilin erhalten wird (Reaktion V).
Das Nitroanilin E wird sodann, beispielsweise mit Natriumhydrosulfit
(Na2S2O14), reduziert, wobei das Phenylendiamin
F erhalten wird (Reaktion VI).
- -Das- PhenylBndiamrrr F wird södTäriri mit 1,3-Bis-alkoxycarbony1-
thlo
S-methyl-isoharnstoff umgesetzt, wobei die Benzimidazolcarbamate der allgemeinen Formel I erhalten werden, worin X=O oder X=S bedeutet (Reaktion VII).
S-methyl-isoharnstoff umgesetzt, wobei die Benzimidazolcarbamate der allgemeinen Formel I erhalten werden, worin X=O oder X=S bedeutet (Reaktion VII).
Durch Umsetzung des Phenylendiamins F mit 1,3-Bis-methoxycarbonyl-S-methyl-isonarnstoff
werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, bei denen R die Methylgruppe
ist.
Auf ähnliche Weise werden durch Umsetzung einesPhenylendiamins
F mit 1,3-Bis-ethoxycarbonyl-S-methyl-isohkrnstoff
chlo oder 1,3-Bis-propoxycarbonyl-S-methyl-isoharnstoff oder
aber 1,3-Bis-butoxycarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff
Benzimidazolcarbamate der allgemeinen Formel I hergestellt, bei denen R entweder die Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe ist,
Schließlich ist es, ausgehend von den Benzimidazol-carbamaten
möglich der allgemeinen Formel I, worin X=S ist,7aurch*Oxidation
mit Persäuren die Verbindungen der allgemeinen Formel I zu erhalten, bei denen X = SO oder SOp ist (Reaktion VIII).
030025/0704
Die Reaktion VIII wird zweckmäßigerweise ausgeführt, indem man das Benzimidazol-carbamat I (worin X= S ist) in einem
inerten Lösungsmittel (oder in einem Gemisch von inerten Lösungsmitteln) auflöst und bei einer Temperatur von -30cC
bis Raumtemperatur eine Persäure, wie z.B. Peressigsäure, Perbenzoesäure oder 3-Chlor-perbenzoesäure, zugibt.
Will man die Thiogruppe in ihre entsprechende SuIf-inylgruppe
überführen, werden äquimolekulare Mengen von Persäuren angewandt. Hingegen wird ein Überschuß an Persäure angewandt,
wenn man die Thiogruppe in ihre entsprechende Sulfonylgruppe, oder die SuIf-inylgruppe in ihre entsprechende SuIf-onylgruppe
überführen will.
Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel A ι
sind folgende 2/ \
R z,
CHBr3, CHCl3, CBr4, CCl4, CH3-CCl3, CH3-CHCl2, CF3-CHBr2,
CF3-CHClBr, CF3-CFBr2, CF3-CCl3, CF2Cl-CFCl2, CF3-CBr3, CF3Br,,,
CF2Cl-CCl3, CF3-CBr2-CF3 CH3-CClBr-CH3.
Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel B
R3 R4
I ι /Ώ"Ν
CH =C—C = CH v»"*^y
2 2
sind die folgenden
CH0 Cl CH0 CH
! 3 ! ! 3 1 3
CH =C—CH = CH , CH =CH-CH = CH , CH =C-CH = CH , CH =C C = CH ,
Cl Cl I I
CH0=C—C=CH0
2 2
Θ30025/070Α
Einige der mit dem Buchstaben C und C im Reaktionsschema 1 bezeichneten Verbindungen sind bekannt, wie
z.B. das zuvor erwähnte Addukt von Tetrachlorkohlenstoff und Isopren oder l-Brom-hexa-2,1l-dien(Sorbylbromid)
der Formel CH3-CH=CH-CH=CH-CK2Br oder 5-Chlor-l,3-pentadien
der Formel
CH2=CH-Ch=CH-CH2CI
die in der SU-PS ^72 926 beschrieben sind (vgl. Chemical
Abstract, Bd. 83, Ref. 78559 x (1975).
Im Verlauf der im Zusammenhang mit der Synthese der Benzimidazol-carbamate der allgemeinen Formel I
durchgeführten Versuche wurde jedoch festgestellt, daß viele der mit den Buchstaben C und C im Reaktionsschema
bezeichneten Zwischenprodukte bislang unbekannte Verbindungen sind, weshalb die Verbindungen der nachfolgenden
allgemeinen Formelnein weiterer Gegenstand vorliegender
Erfindung | sind: R3 |
R4 |
,C-CH 2/l R Z' |
2"C = | l_ |
Ri' | R3 | R4 |
\ I /C=CH-C = |
I C-i |
|
R2'/ | ||
<"> und
worin die Substituenten folgende Bedeutungen besitzen:
1'
R=F oder eine mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Methylgruppe,
R=F oder eine mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Methylgruppe,
R = Halogen oder eine mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Methylgruppe,
Z und Z1 (welche gleich oder verschieden sein können) = Cl
oder Br, und
R und R (welche gleich oder verschieden sein können) =
K oder CH,.
630025/0704
Einige der Verbindungen der allgemeinen Formel II und III können auch nach anderen Verfahren hergestellt werden.
Beispielsweise können Verbindungen, bei denen R = H,
und R = CH, sind, hergestellt werden, indem man die entsprechenden Verbindungen, bei denen Z=H ist,
mit N-Halogenimiden, wie z.B. N-Brom-succinimid) in Gegenwart von radikalischen Reaktionspromotoren umsetzt.
Wie weiter oben bereits erwähnt, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel. I eine hohe Wirksamkeit gegenüber
Helminthen und ein breites Wirkungsspektrum; diese Eigenschaften ermöglichen eine erfolgreiche Bekämpfung
des Helminthenbefalls von Säugetieren und Vögeln, wie z.B. Haus- und Zuchttieren.
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wirksam gegenüber gastrointestinalenParasiten, wie Ostertagia spp.,
Trichostrongylus spp., Strongyloides spp., Trichuris spp., Oesophagostum spp., Chabertia spp., Nematodirus spp.,
Moniezia spp., Cooperia spp., Haemonchus spp., gegenüber Parasiten der Bronchien und Lungen, wie z.B. Dictyocaulus spp.
sowie gegenüber Parasiten der Leber, wie z.B. Fasciola spp.
Letztere Eigenschaft wird selten bei bekannten Mitteln gegen Helminthen angetroffen. Das weite Gebiet der
Wirksamkeit der Verbindungen I stellt eine wichtige Eigenschaft dar, weil die Verabreichung derselben an befallene
Tiere eine gleichzeitige Befreiung des Tiers von Parasiten des Gastrointestinaltraktes, der Leber sowie
der Bronchien-Lungen herbeiführt. Ferner erwiesen sich Verbindungen der Formel I wirksam gegenüber anderen Nematoden-Parasiten
der Ordnung Filarioidea, einschließlich Brughia pahangi B und Dirofilaria immitis D.
930025/0704
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde
in Experimenten ermittelt, welche an natürlich befallenen Schafen oder im Falle von Fasciola, an Schafen mit einem
künstlich hervorgerufenen Befall durchgeführt wurden.
Die Tiere wurden in zwei Gruppen unterteilt, von denen eine (oral) mit einer Dosis des zu testenden Produktes
behandelt wurde, während die andere unbehandelte Gruppe als Kontrolle verwendet wurde. Während 48 bis 72 Stunden
nach Behandlung mit der zu testenden Verbindung wurden die Exkremente der Tiere gesammelt, um die Anzahl von
Parasiten oder der· Eier· zu ermitteln; danach wurden die Tiere gebötet, um die Verminderung des Befalls im
Vergleich mit der Kontrollgruppe zu ermitteln.
Für Anwendung in der Veterinärmedizin kann die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an die
zu behandelnden Tiere gemäß den üblichen tiermedizinischen Verfahren zur Behandlung mit Antihelminthika bewirkt
werden, nämlich oral in Form von z.B. Pillen, Tabletten oder Suspensionen, durch Injektionen in Form einer
injizierbaren Flüssigkeit oder durch Absorption durch die Haut (spot on).
Es ist wichtig, darauf hinzuweisen, daß die Verbindungen mit Wirkung gegen Helminthen, welche Gegenstand vorliegender
Erfindung sind, im Unterschied zu bekannten Mitteln gegen Helminthen eine gute Löslichkeit (zu etwa 20 Gewichts-J)
in N-Ilethyl-2-pyrrolidon, einer auf dem Veterinärgebiet
benutzten injizierbaren Flüssigkeit, besitzen. Die zu verabreichenden Mengen hängen von verschiedenen Faktoren
ab, unter denen die wichtigsten sind: das Gewicht des zu behandelnden Tieres, die Art und die Ernsthaftigkeit
des Befalls. Geeignete Dosen sind dem Tiermediziner überlassen, jedoch können sie im Bereich von 0,5 bis 100 mg
Ö30025/070A
der Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht des Wirts, vorzugsweise 1 bis 10 mg/kg, liegen.
Kleine Tiere benötigen lediglich Mengen von wenigen mg des antihelminthischen Wirkstoffs, während große Tiere,
wie z.B. Rinder oder Schafe, Mengen in der Größenordnung von Gramm pro Tier benötigen können.
In der Praxis wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Vehikel (Träger) für tiermedizinische Verwendung oder
direkt im Tierfutter formuliert. Der Wirkstoff kann
in eine der Komponenten des Futters eingemischt oder in dieser dispergiert oder aber in Form von Pillen, leicht einnehmbaren
Tabletten, Kapseln, in der Tränke, als Suspensionen, Pulver,
Pasten, Lecksalz, Salzblöcken, Granalien, Pellets und als Futtervorgemische verwendet werden. Der Träger
kann auch ein pharmazeutisches Streckmittel oder Excipiens von der Art sein, welche allgemein bei der
Formulierung von Arzneimitteln verwendet wird. Leicht zugängliche Produkte sind beispielsweise folgende:
Maisstärke, Kaolin, Lactose, Saccharose, Calciumphosphat,
Gelatine, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dextrin,
Agar, Pectine, Pflanzenöle, injizierbare flüssige Träger,
wie z.B. Propylenglycol und N-Methyl-2-pyrrolidon.
Gegebenenfalls können in die Formulierung auch andere
Wirkstoffe, wie z.B. andere Antihelminthika, Futterzusätze
und mineralische Zusätze einverleibt werden.
Der Verabreichungsweg kann beträchtlich variieren und hängt von den speziellen Erfordernissen ab.
030025/0704
2948865
Bezüglich der antihelminthischen Wirksamkeit sind bevorzugte
Verbindungen die Thio-derivate (X=S) und Sulphinylderivate (X=SO).
Einige hinsichtlich ihrer antihelminthischen Wirksamkeit getestete Proben waren Gemische von Stellungsisomeren
(R unterschiedlich von R ).
Jedoch wird die antihelminthische Wirksamkeit von Proben unterschiedlicher Zusammensetzung praktisch nicht durch
das Verhältnis der jeweiligen Stellungsisomeren beeinflußt (vgl. Beispiel 21).
Nachfolgende Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Herstellung von 1t5j5~Trichlor-3~methylhex-2-en(A)
und von l>5,5~Trichlor-2-methylhex-2--en (B)
[Gemisch Nr. Ij
Unter Vakuum wurden in einen Autoklaven (Typ Pfaudler) mit einem Fassungsvermögen von 2,5 1 folgende Verbindungen
gebracht:
1,1,1-Trichlorethan (CH3-CCl3) 1200 ml
1,1,1-Trichlorethan (CH3-CCl3) 1200 ml
Isopren (CH5=C -CH=CH-) 500 ml
II Ruthenium-tris-triphenylphosphin-dichlorid Ru [ (CgH,-),
7,5 g
Der Autoklaveninhalt wurde sodann gerührt und auf 90°C erwärmt. Bei dieser Temperatur begann eine exotherme
Reaktion, wobei die Temperatur auf 1300C anstieg.
Ö30025/Q7Q4
Die Umsetzung wurde 2,5 Stunden fortgesetzt, wobei die Temperatur zwischen 120 und 1300C gehalten wurde;
sodann wurde der Autoklav auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Eindampfen unter vermindertem
Druck (26 mbar, ^00C) eingeengt. Der Rückstand
von etwa 800 g wurde mit 1200 ml PetrolSther verdünnt. Der Rutheniumkomplex fiel aus und wurde quantitativ
abfiltriert. Das Filtrat wurde abermals durch Abdampfen eingeengt, und der Rückstand wurde unter vermindertem
Druck destilliert. Die zwischen 82 und 85°C bei 6,6 mbar siedende Fraktion wurde aufgefangen (690 g).
Eine magnetische Kernresonanz-(NMR-j-Analyse zeigte,
daß die aufgefangene Fraktion ein Gemisch der folgenden Verbindungen A und B im Verhältnis von etwa 85:15 war:
CH3
CH - CCl - CH - C = CH - CH Cl (A)
(cis-trans)
CH
CH - CCl - CH - CH = C - CH Cl (B)
O fc £ fc
(ei s-trans)
Indem man auf eine Beispiel 1 analoge Weise verfuhr, wurden die in nachfolgender Tabelle 1 aufgeführten
Verbindungen bzw. Gemische von Verbindungen erhalten,
030025/0704
R R
\ I
Verbindungen der Formel >c-CH
2/1 * R Z1
3 R
J -C = C-CH^Z
Verbindung
(oder Gemisch)
Nr.
(oder Gemisch)
Nr.
Formel
(a)
Ausgangs- (b) produkte
Kp der aufge- Verhältnis fangenen Fraktion der Stellungs-( C/mbar) isomeren (c)
(A/B)
O
O
K>
O
K>
(d)
=CH-CH2C1 CH3-CCl3 +1.
82-65/6,6
85:15
CF -Clir -CH -C(CH J=CH-CH Br
CF -CBr -CH -CH=C(CH )-CH0Br
CF3-CBr3 + I.
72/2,6
3:2
3 2 Om
CF3-CFBr2 + I. 62/6,6
1:1
Cl-^Cl-CC I0-CH2-CH=C (CH^)-CH0Cl (B)
CF2Cl-CCl3 + I. 90-95/9,3
1:1
d
i
ύ
£
+ I.
90/3,9
7:3
Γ9Α8885
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030025/0701
VO
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CO
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X U
Il
X U
CM
X U
CM
co
03 O
co
CQ O
- 28 -030025/07U4
- 29 -
(a) Gemisch von eis- und trans-Isomeren
(b) I = Isopren (CH2=C -CH=CH2), B = Butadien (CH2=CH-CH=CH2)
(c) Annäherndes Verhältnis, ermittelt durch NMR-Spektroskopie
(d) Die Herstellung des Gemisches Nr. 1 ist in Beispiel 1 beschrieben
(e) Spektroskopische Daten der Verbindung; Nr. 6:
NMR (Lösungsmittel CDCl,, innerer Standard TMS) S, ppm:
3,1 (d.t., 2H, Jp p =5,66 Hz, J„ p= 12,8 Hz)
3,8-H (m, 2H)
5,3-6,3 (m, 2H)
(d.t. - Doublet von Triplet, m = Multiplet, J = Kupplungskonstante)
(f) Das Gemisch Nr. 9 wurde als Rückstand nach Destillation aus dem rohen Reaktionsgemisch aus nicht-ungesetzten
CHCl, und Isopren in reiner Form (Gasflüssigkeitschromatographie) isoliert.
(g) Die NMR-Spektroskopie-Daten waren mit der zugeschriebenen Struktur in Übereinstimmung.
(h) Eine analoge Herstellung wurde beschrieben von J. Tanaka et al in Nippon Kagaku Zasshi, Bd. 90,
S. 803 (1969) (Isomer A zu 100 ?).
030Q25/Q704
Herstellung von 115»5»5~Tetrachlor-3~niethyl-pent-2-en (A)
und von 1,5,5,5~Tetrachlor-2-methyl-pent-2-en (B) durch
Redox-übergangskatalysator
2 g CuCl- . 2HpO wurden in einen emaillierten Autoklaven
mit einem Fassungsvermögen von 2,5 1 eingebracht.
Aus dem Autoklaven wurde die Luft entfernt, und unter Vakuum wurden nachfolgende Verbindungen eingebracht:
- eine Lösung von n-Butyl-amin (n-C^Hg-NHj) (3,65 g)
in 300 ml Acetonitril (CH3CN)
- ein Gemisch von 6OO ml Tetrachlorkohlenstoff und 300 ml Isopren
- 200 ml Tetrachlorkohlenstoff.
Der Autoklav wurde sodann innerhalb von 3 Stunden auf 90 - 1300C erwärmt, wobei der Innendruck durch Zugabe
geringer Mengen von Isopren aus einer kleinen Gasflasche auf 7-8 bar gehalten wurde.
Der Autoklav wurde sodann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und geöffnet. Der Autoklaveninhalt wurde unter
vermindertem Druck (etwa 26 mbar) destilliert, um die flüchtigen Komponenten aus dem Reaktionsgemisch (Isopren,
CCl11 und CH5CN) zu entfernen. Der Rückstand wurde unter
Hochvakuum destilliert, wobei alles destillierte Material in einer einzigen Fraktion aufgefangen wurde, welche
sodann abermals destilliert wurde, wobei man die Fraktion (570 g), welche bei 650C (1,7 mbar) siedete, auffing.
Eine NMR-Analyse zeigte, daß die aufgefangene Fraktion ein Gemisch der Verbindung A und B ( durch Gasverteilungschromatografie
ermittelte Reinheit: 97 %) in einem Verhältnis von etwa 70:30 war. Eine analoge Herstellung
wurde von P. Piccardi et al. in Agric. and Food Chem.,
Bd. 25/5, S. 1073 (1977) beschrieben.
030025/0704
Herstellung von l,l,5-Trichlor-3-methyl-penta-l,3~dien (A)
und von ltl15~Trichlor-t<-methyl-penta-l>3-dien (B)
[Reaktion II]
200 g des Gemisches, dessen Herstellung in Beispiel 3 beschrieben wurde, wurden in 21IO ml Benzol gelöst. Die
Lösung wurde zu einer Lösung von 162 g NaOH in 210 g H-O in Gegenwart von 1,2 g Tetrabutylammoniunuodid (n-C^Hg)J1N+J")
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter intensivem Rühren S Stunden bei 25 bis 30°C gehalten.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässerige Schicht wurde nach Neutralisation mit Salzsäure mit
2 Portionen Diethylether zu je 100 ml extrahiert. Die organischen Phasen wurden wieder vereint und mit wasserfreiem
Na2SO1^ entwässert. Die Lösungsmittel wurden unter
Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde destilliert, und diejenige Fraktion, welche bei 5O-52°C (0,9 mbar) siedete,
wurde aufgefangen. Eine NMR-Analyse zeigte, daß die aufgefangene Fraktion ein Gemisch der Verbindung A und B
im Verhältnis von etwa 60:HO war (Reinheit gemäß Gasflüssigkeitschromatografie:
93 Ϊ).
Herstellung von 1,l-Dichlor-^-methyl-5-brom-penta-1,3-dien
CCl ^CH-CH=C-CH Br (A)
030025/0704
Nach einem dem in Beispiel 1 beschriebenen analogen Verfahren wurden 2^3 ml CCl1. zu 66 g Isopenten
CH2=CH-CH(CH,)2 in Gegenwart von 1,8 g Ru11C(C6Hc)5Pj3Cl
gegeben, wobei man ^5 g l,l,l,3-Tetrachlor-4^nethyl-pentan
CCl -CH-CH-CH-CH
3 2 ι ι 3
3 2 ι ι 3
Cl CH3
erhielt. Das so erhaltene Produkt wurde durch Behandlung mit JU,IJ g (C2H5KN in DMF bei Rückflußtemperatur
während 10 Stunden dehydrohalogeniert. Das Reaktionsgemisch wurde sodann in 100 ml Wasser gegossen und mit Ethyläther
extrahiert.
Die organische Lösung wurde destilliert,und die bei M C
(5,3 mbar) siedende Fraktion, die aus 1,l-Dichlor-Ί-methyl-penta-l,3-dien
bestand, wurde aufgefangen. Das NMR-Spektrum stimmte mit der zugeschriebenen Struktur
CCl0=CH-CH=C-CH0
2 , 3
2 , 3
CH3
überein.
16,3 g des so erhaltenen Produktes wurden in 50 ml CCIh
gelöst und mit 19,3 g N-Bromsuccinimid in Gegenwart von 100 mg Azobis-isobutyronitril versetzt. Das Reaktionsgemisch
wurde 8 Stunden unter/Rückfluß erwärmt. Das Succinimid wurde abfiltriert, das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen,
und der Rückstand wurde destilliert.
Die bei 93-96°C/2,6 mbar siedende Fraktion (1^,6 g) wurde
aufgefangen. Die NMR-Daten stimmten mit der Struktur überein, welche der Verbindung A zugeschrieben worden war.
030025/0704
Nach dem Verfahren des Beispiels 5 wurde , ausgehend von
2,5-Dimethyl-hexa-2,4-dienJdie Verbindung l-Brom-2,5-dimethyl-hexa-2,1*-dien
der Formel
H0C | C=CH-CH=C | ο | / | CH3 |
3 | \ | |||
H3C | ||||
erhalten; die NMR-Daten stimmten mit der zugeschriebenen
Struktur überein.
Nach einer dem Verfahren des Beispiels 1J analogen Verfahrensweise
wurdendie in folgender Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen (bzw. Gemische von Verbindungen)
hergestellt:
030025/0704
Verbindungen der Formel
4
C-CH-C - C-CH Z
Verbindung (Gemisch) Nr.
Formel
Ausgangsprodukte
(vgl. Tabelle 1)
(vgl. Tabelle 1)
Siedepunkt der Verhältnis der aufgefangenen
Fraktion
(oC/nibar)
g isomeren
.N
1 R (c )
10 |
CCl -CH-C(CH J-CH-CH Cl
2 3 2 CCl -CH-CH-C(CH J-CH Cl 2 3 2 |
(A) (B) |
Gemisch des fts/os.3 |
50-52/0,9 | 60:40 |
19 | CCl -CH-CH-CH-CH Cl | 12 | 63/20 | ||
20 |
CH -C-CH-C(CH J-CH-CH Cl
3 1 3 2 Cl CH -C-CH-CH-C(CH J-CH Cl |
(A) (B) |
1 | 42-45/0,26 | 78:22 |
21 |
CF -CF-CH-C(CH J-CH-CH Br
3 3 2 CF -CF-CH-CH-C(CH J-CH Br 3 3 2 |
(A) (B) |
3 | .«« | 65:35 |
22 |
CF -C-CH-C(CH J-CH-CH Br
3 1 3 2 Rr CF -C-CH-CH-C(CH J-CH Br 3 1 3 2 Br |
(A) (B) |
2 | .ο | 80:20 |
23 |
CCl -CH-CH-C(CH J-CH Br
2 3 2 |
93-95/2,6 | |||
» |
(CH J C-CH-CH-C(CH J-CH Br
3 2 3 2 |
-(B) | 85-86/16 |
.!>. OO CO CO Ol
Anm. :
(a) Gemisch von cis-und trans-Isomeren.
(b) Annäherndes Verhältnis, ermittelt durch NMR-Spektroskopie.
(c) Die Herstellung ist in Beispiel 4 beschrieben.
(d) Die Verbindungen des Gemisches Nr. 20 zersetzten sich beim Destillieren; massenspektroskopische Daten
(M+/e):
248 (10 *), 246 (10 %), 167 (80 Ji), 147 (56 %),
127 (60 %), 69 (30 %), 53 (100 %)
(e) Die Verbindungen des Gemisches Nr. 21 zersetzten sich beim Destillieren;
massenspektroskopische Daten (M /e):
310 (8 %), 308 (16 Ji), 306 (8 Ϊ), 229 (50 %), 227 (50 %),
148 (45 %), 147 (90 %), 127 (loo JS).
(f) Die Herstellung ist in Beispiel 5 beschrieben.
(g) Die Herstellung ist in Beispiel 6 beschrieben.
Herstellung von 4-[(5»5-Dichlor-3-methyl-penta-214-dienl-yl)-thioj-2-nitro-anilin (A) und von 4-[(5,5-Dichlor-2-methyl-penta-2t4-dien-l-yl)-thioj-2-nitro-anilin (B)
[Reaktion III, X = S, R5 =H]
Eine Lösung von 10 g (51,2 mMol) 2-Nitro-4-thiocyan-anilin
in 25 ml Dimethylformamid wurde zu einer Lösung von 2,26 g (51 mMol) Natriumborhydrid in 25 ml Dimethylformamid
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren bei Raumtemperatur 1 Stunde gehalten, wonach 60 mMol des
Gemisches der in Beispiel 3 erhaltenen Produkte zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde auf 1000C
030025/0704
29A8885
erwärmt, wonach es abkühlen gelassen und in 200 ml Wasser gegossen wurde. Es wurde mit 3 Portionen zu je
100 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden wieder vereint, mit wasserfreiem Na2SO1. entwässert,
und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Es wurde ein Rohprodukt (11,9 g) erhalten, welches aus
den Verbindungen A und E in einem Verhältnis von etwa 55:^5 (NMR-Spektroskopie) bestand und das für die nachfolgende
Stufe (Beispiel 9) in ausreichender Reinheit anfiel.
Herstellung von *<-[ (5»5-Dichlor-3-methyl-penta~2,iJ-dienl-ylHhio3-l,2-phenylendiamin (A) und von 4-[(5,5-Dichlor-2-methyl-penta-2,*<-dien-l-yl)-thic>3-l,2-phenylendiamin (B)
[Reaktion VIj
11,7 g des in Beispiel 8 erhaltenen Rohproduktes wurden zu einem Gemisch von 200 ml Wasser und 200 ml Methanol
gegeben, welches ^5 g Na-S-O^ enthielt.
Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten auf 80°C erwärmt, wonach die anorganischen Salze abfiltriert, und ein
Methanolanteil unter Vakuum entfernt wurden.
Nach dreimaliger Extraktion mit je 100 ml Chloroform wurden die organischen Phasen wieder vereint, mit wasserfreiem
Na2SO1. entwässert, und das Lösungsmittel wurde entfernt,
wobei man ein braunes viskoses öl erhielt, das aus den Produkten A und E in einem Verhältnis von etwa 55:^5 (NMR-Spektroskopie)
bestand.
030025/0704
Herstellung von 5(6)-[ (5,5-Dichlor-3-niethyl-penta-2,*<-dien-l-yl)-thi<O-benzimidazol-2-inethylcarbamat (A)
und von 5(6)-[ (5 J5-Dichlor-2-methyl-penta-2,1t-dien-lyl)-thioj-benzimidazol-2-methyl-carbamat (B)
[Reaktion VIIj
8,5 g (29,1J mMol) des in Beispiel 9 erhaltenen rohen Öls
wurden in ein Gemisch aus 35 ml Wasser, 35 ml Äthanol, 2 ml Essigsäure und 6,05 g (29,^ mMol) 1,3-Bis-methoxycarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff
gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt.
Es bildete sich ein Feststoff, welcher abfiltiiert und
aus Methanol und Chloroform (Gemisch im Verhältnis von 1:1)
umkristallisiert wurde.
Auf diese Weise wurden 7 g eines Gemisches der Verbindungen A und B in einem Verhältnis von etwa 55:^5
(gemäß NMR-Spektroskopie) mit einem Schmelzpunkt von 169-17O°C (Zersetzung) erhalten.
Herstellung von 5(6)-[(5,5-Dichlor-3-methyl-penta-2,^-dien-l-yl)-sulfinylj-benzimidazol-2-methylcarbamat (A)
und von 5(6)-[(5,5-Dichlor-2-methyI-penta-2,4-dien-l-yl)-sulfinyl'l-benzimidazol-2-methylcarbainat (B)
[Reaktion VIIIj
10,1 mMol 3-Chlor-perbenzoesäure wurden unter intensivem
Rühren schnell zu einer Lösung von ^ g (10,7 mMol)
030025/0704
,- 38 -
des Gemisches der in Beispiel 10 erhaltenen Produkte in 400 ml Chloroform, 200 ml Äthanol und 1,5 ml Essigsäure
zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen, wonach es mit einer wässerigen
Lösung von NaHCO, und danach mit Wasser behandelt wurde, bis ein neutraler pH-Wert erreicht war. Die organische
Lösung wurde mit wasserP^^f^SO^ entwässert, und das
Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft.
Das Rückstandsöl wurde mit Methanol und Ethylether gewaschen, und der erhaltene Peststoff wurde aus Methanol umkristallisiert,
wobei 3,5 g eines Gemisches der Produkte A und B in einem Verhältnis von etwa 55:^5, F. = 134-135°C
(Zersetzung), erhalten wurde.
Herstellung von 4-[5,6,6,6-Tetrafluor-3inethyl-hexa-2,4-dien-l-yl)-thia3-2-nitro-anilin (A) und von *>-[ (5,6,6,6-Tetrafluor-2-methyl-hexa-2,4-dien-l-yl)-thioj-2-nitroanilin (B)
[Reaktion IV und Vj
Eine Lösung von 10,5 g NaBH1. in 15 ml Dimethylformamid
wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 5 g (25,6 mMol)
t-Nitro-^-thio-cyan-anilin in 15 ml Dimethylformamid
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 1 Stunde bei Raumtemperatur gehalten, wonach 8,85 g (27 mMol)
des Gemisches Nr. 2 (vgl. Tabelle 1) zugegeben wurden.
Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde auf 100 C erwärmt.
Nach dem Abkühlen wurden 4,9 ml (35 mMol) Triethylamin
Θ30025/0704
zugegeben, wonach man 2 Stunden auf 100 C erwärmte.
Das Gemisch wurde abgekühlt } sodann mit 300 ml Wasser
verdünnt und viermal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Na2SOi1
entwässert, unter Vakuum eingeengt und über Silikagel chromatografiert (Elutionsmittel: Gemisch aus Ethylether
und Petrolether im Verhältnis von 1:1).
Es wurden 5,8 g eines Gemisches der Verbindungen A und B im Verhältnis von etwa 1:1 (NMR-Spektroskopie) als rotes öl
erhalten.
Herstellung von
U-[
(5,6,6,6-Tetrafluor-3~methyl-hexa-
2i il-dien-l-yl)thiq>3-l,2-phenylendiamin (A) und von
*»-[ (5,6,6 ,6-Tetrafluor-2-methyl-hexa-2,*)-dien-l-yl)-thiq>3-
1,2-phenylendiamin (B)
[Reaktion VlJ
Ausgehend von 5,7 g des gemäß Beispiel 12 erhaltenen Gemisches der 2-Nitro-aniline und nach dem in Beispiel 9
beschriebenen Verfahren wurden Ί,6 g eines intensiv
gefärbten Öls erhalten, welches aus einem Gemisch der Verbindungen A und B im Verhältnis von etwa 1:1
(NMR-Spektroskopie) bestand.
030025/0704
29A8885
- ί»0 -
BEISPIEL 14
Herstellung von 5(6)-[ (5,6,6,a-Tetrafluor^-methyl-hexa-2,4-dien-l-yl)-thi<Q-benzimidazol-2-methylcarbamat (A)
und von 5(6)*[(5,6,6,6-Tetrafluor-2-methyl-hexa-2,4-dien-1-yl)-thifl>3-benzimidazol-2-methylcarbainat (B)
[Reaktion VIIj
Ί,6 g (1,5 mMol) des gemäß Beispiel 13 erhaltenen Gemisches
wurden in ein Gemisch aus 20 ml Wasser, 20 ml Äthanol und 0,5 ml Essigsäure mit einem Gehalt an 3,1 E (1,5 mMol)
1,3-Bis-methoxycarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff aufgelöst.
Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, wonach es abkühlen gelassen wurde. Es bildete
sich ein Feststoff, welcher abfiltriert und aus einem Gemisch von Methanol und Chloroform im Verhältnis 1:1
kristallisiert wurde, wobei 3,7 g eines Gemisches der Verbindung A und B in einem Verhältnis von etwa 1:1
erhalten wurde; F. = 167-17O°C.
Herstellung von 5(6)-[5,6,6,6-Tetrafluor-3-methyl-hexa-2,4-dien-l-yl)-sulfiny}3-benzimidazol-2-methylcarbamat (A)
und von 5(6)-[(5,6,6,6-Tetrafluor-3-methyl-hexa-2,4-dien-l-yl)-sulfinyl3-benzimidazol-2-methylcarbamat (B)
[Reaktion VIIIj
Ausgehend von 1,3 g (3,31I mMol) des gemäß Beispiel 14
erhaltenen Gemisches von Benzimidazol-carbamaten und nach der Verfahrensweise des Beispiels 11 war es möglich,
0,95 g eines Gemisches der Verbindungen A und B in einem Verhältnis von etwa 1:1 (NMR-Spektroskopie) zu erhalten;
F. = 0
830025/0704
- Ill -
Herstellung von 4-[ (5 J5-Dichlor-3-methyl~penta-2,t<-dien-l-yl)-oxy3-2-nitro-anilin (A) und von **-[(5,5~
Dichlor-2-niethyl-penta-2 ,4-dien-l-yl )-oxy3~2-nitroanilin (B)
[Reaktion III, X = O5 R5 = CH,CQj
Ein Gemisch von 10,2 g (52 mMol) 3-Nitro-li-acetaminophenol,
20 g Na2CO3, 11,12 g (60 mMol) des Gemisches
Nr. 18 (vgl. Tabelle 2) und 60 ml Aceton wurde 48 Stunden
unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abkühlen gelassen, die anorganischen Salze wurden
abfiltriert, und ein Teil des Lösungsmittels wurde entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde an Silicagel
chromatografiert (Elutionsmittel: Ethylether - Petrolether 1:1); es wurden 7,8 g eines braunen kristallinen Stoffs
erhalten, welcher aus einem Gemisch der Verbindung A und B in einem Verhältnis von etwa 3:2 (NMR-Spektroskopie)
bestand.
Herstellung von U-[ (5,5~Dichlor-3~niethyl-penta-2,4-dien-l-yl)-oxyj-l,2-phenylendiamin (A) und von
4-[(5»5-Dichlor-2-methyl-penta-2iU-dien-l-yl)-oxyj-1,2-phenylendiamin (B)
[Reaktion VIj
Ausgehend von 7,5 g des gemäß Beispiel 16 erhaltenen Gemisches von Verbindungen und nach der Verfahrensweise
des Beispiels 9 war es möglich, 6,2 g eines dicken braunen Öls zu erhalten, welches aus einem Gemisch der Verbindungen.
A und B in einem Verhältnis von etwa 3:2 bestand.
630025/0704
- 142 -
dien-l-yl)-oxyj-benzimidazol-2-methylcarbamat (A)
und von 5(6)-C(5,5-Dichlor-2-niethyl-penta-2^-dien-l-yl)-
oxy3-ben2imidazol-2-methyl_>sarbamat (B)
[Reaktion VIj
Ί,6 g 1,3-Bis-methoxycarbonyl-S-inethyl-isothioharnstoff
wurden zu einer Lösung von 6,2 g (22,7 mMol) des gemäß
Beispiel 17 erhaltenen Produktgemisches in 30 ml Wasser,
30 ml Äthanol und 0,8 ml Essigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt,
wonach es abkühlen gelassen wurde. Es bildete sich ein Feststoff, welcher abfiltriert und aus Methanol-Chloroform
kristallisiert wurde, wobei 5,6 g eines Gemisches der Verbindung A und B in einem Verhältnis von etwa 3:2
(NMR-Spektrum) erhalten wurde; F. = l83-l85°C.
In der folgenden Tabelle 3 sind Benzimidazol-carbamate der allgemeinen Formel I zusammen mit ihren Eigenschaften
und den Syntheseverfahren angegeben.
030025/0704
R3R4
.C=CH-C=C-CH2-X-
I-COOCH.
(BIAC
NH-COOCH )
N H
Nr.
Formel
(a)
Ausgangs produkte
Verfahren der F v Beispiele ( C)
28 CCl =CH-C(CH J=CH-CH -S-BIAC (A)
CCl =CH-CH = C (CH V-CH -S-BIAC
(B)
Verhältnis Analyse der Stellungsisomeren (d) (A/B)
25 | CCl ^CH-CH=CH-CH -S-BIAC C. C. |
19 | 8-10 | 188-192 | NMR,MS,EA |
26 | CCl =CH-CH=CH-CH -SO-BIAC | 25 | 11 | 190 (Zers.) | NMR -C |
27 | CCl =CH-CH=CH-CH2-SO2-BIAC | 25 | Ulf) | 235-40 | NMR5EA |
169-70
55:^5
NMR1EA
29 CCl =CH-C(CH )=CH-CH -SO-BIAC
CCl2=CH-CH=C(CH )-CH -SO-BIAC
55:^5
NMR
30 CBr =CH-C(CH)=CH-CH -S-BIAC
(L *3 &
CUr =CH-CH=C(CH )-CH -S-BIAC c, 3 2
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NMR,EA,
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- 45 -030025/070A
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Αϊ
- 46 -030025/0704
(a) Gemisch aus eis- und trans-Isomeren.
(b) Die Produkte 1-17 und 18-2^ sind in Tabelle 1 bzw.
Tabelle 2 angeführt.
(c) Qe Schmelzpunkte wurden nicht korrigiert. Zers. = Zersetzung; n.d. = nicht ermittelt.
(d) Ungefähres Verhältnis, ermittelt durch NMR-Spektroskopie.
(e) Die7 Strukturen wurden durch folgende durchgeführte
Analysen bestätigt:
NMR = magnetische Kernresonanz-Spektroskopie IR = Infrarot-Spektroskopie
MS - Massen-Spektroskopie
EA = Elementar-Analyse
MS - Massen-Spektroskopie
EA = Elementar-Analyse
(f) Hergestellt nach einem Verfahren, das dem in Beispiel beschriebenen Verfahren analog war, wobei man jedoch
zwei Äquivalente 3-Chlor-perbenzoesäure verwendete.
(g) Das Gemisch 28/3 ist in Beispiel Nr. 21 beschrieben.
Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden hinsichtlich ihrer Wirksamkeit gegenüber Helminthen nach dem weiter
oben beschriebenen Verfahren getestet. Die Proben Nr. 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 3^, 35, 36, 37, 39, 1IO, Mi», *»5
und ^7 (vgl. Tabelle 3) wurden gegenüber Gut-Nematoden
bei befallenen Schafen getestet; sie erwiesen sich völlig wirksam (90-100 ϊ-ige Verminderung des Befalls) bei einer
Dosis von 5 mg/ kg Körpergewicht. Die Proben Nr. 28, 29, 35 und 1JO wurden gegenüber Flukes (Fasciola) bei befallenen
Schafen getestet; sie erwiesen sich völlig wirksam (90-100 J-ige Verminderung des Befalls) bei einer Dosis
von 5 mg/kg Körpergewicht. Die Proben Nr. 32 und M wurden
gegenüber Lungenwürmern (Dictyocaulus) bei befallenen Schafen getestet; sie erwiesen sich völlig wirksam (90-100 ?-ige
Θ30025/0704
-HZ-
Verminderung des Befalls) bei einer Dosis von 5 bzw. 2,5 mg/kg Körpergewicht.
Dieses Beispiel betrifft die Wirksamkeit von Gemischen aus Stellungsisomeren unterschiedlicher Isomeren^zusammensetzung
gegenüber Helminthen.
Die Probe Nr. 28 (vgl. Tabelle 3) ist ein Gemisch der Verbindung A und Verbindung B im Verhältnis A/B =
55:^5·
CCl ^=CH-CH=C (CH0) -CH0-S -f^y ^- -NH-COOCH0 (B)
/ 3
11
Die Probe Nr. 48 (vgl. Tabelle 3) ist die Verbindung B
(zu 100 %).
Ein Gemisch , bestehend aus Verbindungen a und b im Verhältnis von a/b = 75:25 (NMR-Spektroskopie)
CCl =CH-C(CH,)=CH-CH Cl 2 3 ί
CCl^=CH-CH=C(CH„)-CH Cl
(b)
wurde unter vermindertem Druck destilliert.
930025/0704
Es wurden folgende Fraktionen aufgefangen:
Fraktion Nr. |
Kd. (°C/mbar) |
1 | 50-5^/0,6 |
2 | 5^-57/0,6 |
3 | 57/0,6 |
Zusammensetzung a/b (NMR)
90:10 80:20 70:30
Aus den Fraktionen 1 und 3 wurden unabhängig voneinander und nach der in den Beispielen 8 bis 10 beschriebenen
Verfahrensweise die entsprechenden Benzimidazol-carbamatderivate (Proben 28/1 und 28/3) hergestellt.
Probe 28/1 A/B = 90:10 (NMR) F. = 163-5°C Probe 28/3 A/B = 70:30 (NMR) F.=l6O-5°C
Die Proben 28, 28/1, 28/3 und 48 wurden hinsichtlich ihrer
antihelminthischen Wirksamkeit gegenüber Gut-Nematoden bei befallenen Schafen getrennt getestet.
Die erhaltenen Wirksamkeitsdaten werden in folgender Tabelle wiedergegeben; sie sind gemäß folgender Wertungsskala
0 | 0-10 %-ige |
1 | 11-25 ϊ-ige |
2 | 26-6Oi-ige |
3 | 61-90 ?-ige |
H | 91-100 ϊ-ige |
bewertet. |
BefallsVerminderung
080025/070A
Zusammensetzung
der Probe (?) |
Dosis
(mg/kg) |
Wirksamkeit | |
Probe
Hr. |
A=55, B = 45
A=90, B=IO A=70, B=30 A=O, B=IOO |
5
5 5 2,5 |
3 |
28
28/1 28/3 48 |
|||
Für: Montedison S.ρ.Α., Mailand/Italien
ilk
Dr.H.J.Wolff
Rechtsanwalt
090026/0704
Claims (1)
- 294888SBEiL1 WOtFF a ^PMRFCHT'"'*. \r.'·■.*. rf KA..;cr JHi AM MAIN 80 " *' CßZ'Patentansprüche1. In 5 (6)-Stellung substituierte Benzimidazolcarbamate der allgemeinen FormelR3 B4\ Iι/c=CH-c = c-CH2"x]qT Vnh-coor (ι)r2/ — -N>worinR eine C1-Cl,-Alkylgruppe,1 2
R und R , welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome oder eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Methylgruppe,-z l\R^ und R , welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome oder die Methylgruppe,undX=O, S, SO, oder SO2 bedeuten.2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,daß R ein Halogenatom, die Methyl- oder Trifluor-2
methylgruppe, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom3 4 oder die Methylgruppe, R und R Wasserstoffatome oder Methylgruppen, wobei zumindest einer dieser Substituenten ein Wasserstoffatom ist, bedeuten, und R und X die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen.030025/0704ORIGINAL INSPECTED3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,1 2 daß R die Methylgruppe bedeutet, während R , R ,■χ 2jR , R und X die in Anspruch 2 genannten Bedeutungen besitzen.k. Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,1 2
daß R und R Halogenatome bedeuten, und X die inAnspruch 1 genannten Bedeutungen besitzt.5· Verbindungen femaß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R1 = R2 sei, R3SR^=H,und X=S sind.6. Verbindungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R1=R2 = C1, R^R^H, und X=SO sind.7. Verbindungen gemäß Anspruch 1J, dadurch gekennzeichnet, daß Ra=R2 = Cl, R3=R1<=H, und X=SO2 sind.8. Verbindungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,12 3 ^
daß R =R -Cl, R und R , welche voneinander verschiedesind, =H, CH,,und X=O sind.9. Verbindungen gemäß Anspruch ^, dadurch gekennzeichnet, daß R1=R2=C1, R3 und r\ welsind, =H, CH,, und X=S sind.12 3 Ί
daß R =R =C1, R und R , welche voneinander verschieden10.Verbindungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,12 3 Jj
daß R =R =C1, R^ und R , welche voneinander verschiedensind, = H, CH,, und X=SO sind.11.Verbindungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,12 3 H
daß R =R =C1, R und R , welche voneinander verschiedensind, = H, CH,, und X = SO2 sind.030025/070412. Verbindungen gemäß Anspruch H, dadurch gekenn-12 3 H zeichnet, daß R =R =Br, R und R , welche vone verschieden sind, H, CH, }und X = S sind.13. Verbindungen gemäß Anspruch ^, dadurch gekenn-12 3 ^ zeichnet, daß R =R =Br, F. und R , welohe vone verschieden sind, = H, CH,, und X = SO sind.I1*. Verbindungen gemäß Anspruch 1J, dadurch gekenn-12 3 ^ zeichnet, daß R =R =F, R^ und R , welche vonei verschieden sind, = H, CK,, und X=S sind.15. Verbindungen gemäß Anspruch 1J, dadurch gekennzeichnet, daß R =R =F, R"^ und R , welche vonei verschieden sind, = K, CH,, und X = SO sind.16. Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekenn-1 2zeichnet, daß R = CF,, und R = H, Halogen sind, und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt.17. Verbindungen gemäß Anspruch 16, dadurch gekenn-1 ρ 3 Hzeichnet, daß R =CF,, R = H, R^ und R , welchevoneinander verschieden sind, H, CH,, und X=S sind.18. Verbindungen gemäß Anspruch 16, dadurch gekenn-1 ο 3 Uzeichnet, daß R -CF,, R =H, R^ und R , welchevoneinander verschieden sind, = H, CH,, und X = SO sind,19. Verbindungen gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß R1 =CF,, R =F, R^ und R , welche voneinander verschieden sind, =H, CH,, und X=S sind.030025/070420. Verbindungen gemäß Anspruch 16, dadurch gekenn-1 2 ~*> H zeichnet, daß R =CF,, R =F, ?/ und R , welchevoneinander verschieden sind, = K, CH,, und X=SO sind.21. Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekenn-1 2zeichnet, daß R =CH,, und R=H oder Halogen sind,während X die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzt.22. Verbindungen gemäß Anspruch 2ϊ> dadurch gekennzeichnet, daß R1 = CH,, R2 = C1, R3=R1|=H, und X = S sind.23. Verbindungen gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R1=CK,, R2=C1, R3=R =H, und X = SO sind.2k. Verbindungen gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R1=CH3, R2=C1, R3=R^=H, und X=SO2 sind.25. Verbindungen gemäß Anspruch 21, dadurch gekenn-1 2 Ί k zeichnet, daß R =CH,, R =C1, R^ und R , welchevoneinander verschieden sind, =H, CH,, und X=S sind.26. Verbindungen gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß R1=CH3, R2=C1, R3 und R*, welche voneinander verschieden sind, =H, CH,, und X=SO sind,27. Verbindungen gemäß Anspruch 21, dadurch gekenn-1 2 3 k zeichnet, daß R =CK,, R =C1, R^ und R , welchevoneinander verschieden sind, =H, CH,,und X=SOp sind.28. Verbindungen gemäß Anspruch 3, dadurch gekenn-1 2
zeichnet, daß R =R =CH, ist , während X die inAnspruch 1 genannten Bedeutungen besitzt.030025/07(K294886529. Verbindungen gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß R1=R2=Rij=CH3; R3=H, und X =S sind,30. Verbindungen gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß R1=R2=R1|=CH,, R5 = H, und X=SO sind,31. Verbindungen der allgemeinen Formelr1' r3 r4-C = C-CC-CH-C = C-CH Z (II)1 '
worin R = F oder eine durch ein oder mehrereHalogenatome substituierte Methylgruppe,2'
R - Halogen, oder eine durch ein oder mehrereHalogenatome substitutierte Methylgruppe,3 l\
R und R , welche gleich oder verschieden sein können,= H, CH-,, undZ und Z', welche gleich oder verschieden sein können,= Cl oder Br bedeuten.32. Verbindungen gemäß Anspruch 31 der FormelCF3-CBr2-CH2-C = C-CH2Br3 ^
worin R und R , welche voneinander verschieden sind,ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten.03002S/070433· Verbindungen gemäß Anspruch 31 der Formel3 4 I ICF-CFBr-CH-C = C-CH BrfcJ fc ότ. I)worin R und R , die voneinander verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten.3^. Verbindungen gemäß Anspruch 31 der FormelR3 R4I ICF Cl-CCl -CH -C = C-CH Clworin R und R , welche voneinander verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten.35. Verbindungen gemäß Anspruch 31 der FormelR3 R4ι iCF -CCl-CH-C = C-CH Cl 3 2 ό <~3 Mworin R und R , welche voneinander verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten.36. Verbindungen gemäß Anspruch 31 der FormelR3 R4I ICF2Br-CH2-C = C-CH Br3 Ί worin R und R , die voneinander verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten.37. Eine Verbindung gemäß Anspruch 31 der Formel CF2Br-CH2-CH=CH-CH2Br.03002S/070438. Eine Verbindung gemäß Anspruch 31 der Formel CF3-CBr2-CH2-CH=CH-CH2Br.39· Verbindungen der allgemeinen Formelr1' r3 r4\ I IN C=CH-C = C-CH-Z (III) R2worin1'
R = F oder eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Methylgruppe,2'
R , ein Halogenatom oder eine durch ein oder mehrere Halogenatome substituierte Methylgruppe, R und R , welche gleich oder verschieden sein können,= H, CH,, und νZ = Cl oder Br sind.. Verbindungen gemäß Anspruch 39 der Formel R3 R4I ICF -CF=CH-C = C-CH0Br 33 M worin R und R , welche voneinander verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten.. Verbindungen gemäß Anspruch 39 der Formel R3 R4I ICF -CBr=CH-C = C-CH Br 33 ^worin R und R , welche voneinander verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten.030025/0704Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-Nitroanilin der allgemeinen FormelNH(E)1 ρ Ί 4
worin R » R » R und R d*e ^n Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,und X=O oder S ist, mit Reduktionsmitteln umgesetzt wird, so daß das entsprechende 1,2-Phenylendiamin erhalten wird, welches durch Umsetzung mit 1,3-Bis-alkoxycarbonyl-S-methylisoharnstoff in die Verbindungen des Anspruchs 1, bei denen X=O oder X=S ist, übergeführt wird, und daß man durch Behandlung mit Persäuren nach folgendem Reaktionsschema die Verbindungen gemäß Anspruch 1 gewinnt, bei denen X = SO oder SO2 bedeutetReduktionsX-CH -C = C-CH=C(F)S-CH-NH- COOR ■*■ I Z"X = O, S JCOOR£x = SJ P-e-r-s-^e-% ι rx - so, so 703002S/070AVerfahren zur Herstellung der 2-Nitro-aniline gemäß Anspruch 42 (Verbindung E), dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel(D)worin X=S oder 0 bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR3C=CH-C = C-CH Z (C)12 3 Ι
worin R , R , R und R die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, und Z = Cl oder Br ist, oder aber mit einer Verbindung der allgemeinen Formelν R3 R4\ I IC - CH2-C = C-CH„Z (C)12 3 1J
worin R , R , R und R die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen,und Z und Z1, welche gleich oder verschieden sein können, Cl oder Br bedeuten, umsetzt, und das so erhaltene Produkt in Gegenwart einer Base dehydrohalogeniert.930025/0704-ΙΟVerfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Ansprüchen 31 und 39» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel A R1'C (A)2/\R Z'it ρ'worin R , R , Z und Z1 die in Anspruch 31 bzw. 39 angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem Autoklaven in Gegenwart eines Rutheniumkomplexes mit einer Verbindung der allgemeinen Formel BB3 ? 4
CH2J . LcH2 (E,worin R und R die in Anspruch 31 oder 39 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, wobei man die Verbindungen des Anspruchs 31 erhält, aus denen man durch Dehydrohalogenierung in Gegenwart einer Base die Verbindungen des Anspruchs 39 gewinnt.Tiermedizinisches Mittel gegen Helminthen, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff und einen geeigneten nicht-toxischen Träger enthält.Mittel gemäß Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 1J enthält.Mittel gemäß Anspruch 1J5, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 16 enthält.030025/0704Mittel gemäß Anspruch ^5, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 21 enthält.Mittel gemäß Anspruch ^5, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch 28 enthält.030025/07(U
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