DE2946756A1 - PROSTAGLANDIN / PROSTACYCLIN SYNTHONE CONTAINING NITROGEN AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF - Google Patents

PROSTAGLANDIN / PROSTACYCLIN SYNTHONE CONTAINING NITROGEN AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF

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DE2946756A1
DE2946756A1 DE19792946756 DE2946756A DE2946756A1 DE 2946756 A1 DE2946756 A1 DE 2946756A1 DE 19792946756 DE19792946756 DE 19792946756 DE 2946756 A DE2946756 A DE 2946756A DE 2946756 A1 DE2946756 A1 DE 2946756A1
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Dipl.-Chem. Dr. Wilhelm 6232 Neuenhain Bartmann
Dipl.-Chem. Dr. Gerhard 6000 Frankfurt Beck
Dipl.-Chem. Dr. Jochen 6239 Kriftel Knolle
Dipl.-Chem. Dr. R. Helmut 6230 Frankfurt Rupp
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Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT HOE 79/F 312 Dr.LA/WaHOECHST AKTIENGESELLSCHAFT HOE 79 / F 312 Dr.LA/Wa

Stickstoff-haItige Prostaglandin/Prostacyclin-Synthone und Verfahren zu ihrer HerstellungNitrogen-containing prostaglandin / prostacyclin synthons and methods of making them

Prostaglandine sind eine Gruppe von Fettsäuren, die in zahlreichen Geweben und Organen von Mensch und Tier vorkommen. Das Grundgerüst der natürlichen Prostaglandine besteht aus 20 Kohlenstoffatomen, die in Form eines Fünfrings und zweier benachbarter linearer Seitenketten angeordnet sind.Prostaglandins are a group of fatty acids found in numerous tissues and organs of humans and animals occurrence. The basic structure of the natural prostaglandins consists of 20 carbon atoms, which are in the form of a Five-membered rings and two adjacent linear side chains are arranged.

Die pharmakologischen Effekte der Prostaglandine erstrekken sich u.a. auf die Gebiete der Reproduktion, des Bronchialmuskeltonus, des Blutdrucks und der Gastroenterologie. Die pharmakologischen Eigenschaften der natürlichen Prostaglandine sind Gegenstand zahlreicher Ubersichtsartikel, z.B. N.H. Andersen und P.W. Ramwell in Arch. Internal Med. 133, 30 (1974); R.L. Jones in Pathobiology Ann. 1972, 359; J.Pike in Scient. American 225, 84 (1971) oder M.P.L. Caton in Progress in Med. Chem. vol. 8, ed: Butterworth, London, 1971.The pharmacological effects of prostaglandins extend, among other things, to the areas of reproduction, bronchial muscle tone, blood pressure and gastroenterology. The pharmacological properties of natural prostaglandins are the subject of numerous review articles, for example NH Andersen and PW Ramwell in Arch. Internal Med. 133, 30 (1974); RL Jones in Pathobiology Ann. 1972 , 359; J. Pike in Scient. American 225 , 84 (1971) or MPL Caton in Progress in Med. Chem. Vol. 8, ed: Butterworth, London, 1971.

Die Synthese von nicht natürlich vorkommenden Analogen von Prostansäuren, in denen die Vielzahl der pharmakologischen Wirkungen der natürlichen Prostaglandine differenziert sind, gewinnt zunehmend an Bedeutung.The synthesis of non-naturally occurring analogs of prostanoic acids, in which the multitude of pharmacological Effects of natural prostaglandins are differentiated, is becoming increasingly important.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel IThe present invention relates to compounds of the formula I.

OR1 OR 1

130022/0372130022/0372

•J·• J ·

in welcher bedeuten:in which mean:

R eine unter neutralen oder basischen Bedingungen leicht abspaltbare SchutzgruppeR is a protecting group that can be easily split off under neutral or basic conditions

R Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 C-Atomen, einen CycloalkyLrest mit 3-8 C-Atomen oder einen Phenylrest, der seinerseits 1-3fach substituiert sein kann mit Halogen, C1-C4-Alkyl oder C1-C4 R is hydrogen, a straight-chain or branched alkyl radical with up to 8 carbon atoms, a cycloalkyl radical with 3-8 carbon atoms or a phenyl radical, which in turn can be substituted 1-3 times with halogen, C 1 -C 4 -alkyl or C 1 -C 4

Unter den Substituenten R sind die im folgenden aufgeführten besonders bevorzugt:
aliphatisches C -C.-Acyl, insbesondere Acetyl oder Propionyl, sowie gegebenenfalls durch C -C.-Alkyl, Phenyl oder die Nitrogruppe ein- oder mehrfach im Kern substituiertes aromatisches Acyl, insbesondere Benzoyl, 3-Methylbenzoyl, 4-Phenylbenzoyl, 2,4-Diethylbenzoyl, 2-Nitrobenzoyl, 1-Naphtholyl oder 2-Naphtholyl.Among the substituents R, those listed below are particularly preferred:
aliphatic C -C acyl, in particular acetyl or propionyl, and optionally aromatic acyl which is monosubstituted or polysubstituted in the nucleus by C -C alkyl, phenyl or the nitro group, in particular benzoyl, 3-methylbenzoyl, 4-phenylbenzoyl, 2, 4-diethylbenzoyl, 2-nitrobenzoyl, 1-naphtholyl or 2-naphtholyl.

Unter den Substituenten R" sind die im folgenden aufgeführten besonders bevorzugt:Among the substituents R ″, those listed below are particularly preferred:

Wasserstoff, geradkettiges C -C,-Alkyl, insbesondere Methyl,Hydrogen, straight-chain C -C, -alkyl, especially methyl,

1 b1 b

Ethyl, n-Propyl, η-Butyl und n-Hexyl, verzweigtes C 2~C6~ Alkyl, insbesondere 2-Propyl und 2-Butyl, C3-Cg-CyCIoalkyl, insbesondere Cyclopentyl und Cyclohexyl, Phenyl, 1- oder 2-fach halogen-, insbesondere chlorsubstituiertes Phenyl, z.B. 2-Chlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 1-3-fach mit Methyl substituiertes Phenyl, insbesondere 2,3-Dimethylphenyl und 2,4,6-Trimethylphenyl, sowie 1-3-fach mit Methoxy substituiertes Phenyl, insbesondere 2,4-Dimethoxyphenyl. Ethyl, n-propyl, η-butyl and n-hexyl, branched C 2 ~ C ~ 6 alkyl, especially 2-propyl and 2-butyl, C3 -CG-CyCIoalkyl, in particular cyclopentyl and cyclohexyl, phenyl, 1- or 2 -fold halogen-, especially chlorine-substituted phenyl, e.g. 2-chlorophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 1-3-fold methyl-substituted phenyl, in particular 2,3-dimethylphenyl and 2,4,6-trimethylphenyl, and 1-3- phenyl substituted by methoxy, in particular 2,4-dimethoxyphenyl.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß manThe invention also relates to a process for the preparation of compounds of the general formula I, which is characterized in that one

130022/0372130022/0372

a) den Aldehyd der Formel IIa) the aldehyde of formula II

IIII

ClIOClIO

in ein Acetal der Formel III überführt 15converted into an acetal of formula III 15

,0R3 , 0R 3

OR4 OR 4

3 4
worin R und R gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen3 4
wherein R and R are identical or different and are a straight-chain alkyl radical with 1-5 C atoms

3 4 darstellen, oder wobei R und R Gruppe mit η = 2 bis 4 bedeuten,3 represent 4, or where R and R represent groups with η = 2 to 4,

3 43 4

darstellen, oder wobei R und R zusammen eine -(CH0) -represent, or where R and R together represent a - (CH 0 ) -

b) das Acetal der Formel III in das Hydroxyacetal derb) the acetal of formula III into the hydroxyacetal of

Formel IV überführt
30Formula IV transferred
30th

OROR

IVIV

OHOH

130022/0372130022/0372

,3 , „4, 3, "4

3 43 4

worin R und R die zur Formel III angegebenen Bedeutungen haben,wherein R and R have the meanings given for formula III,

c) die Hydroxyfunktion im Hydroxyacetal der Formel IV durch eine unter sauren Bedingungen leicht abspaltbare Gruppe schützt, wobei eine Verbindung der Formel V erhalten wirdc) the hydroxy function in the hydroxyacetal of the formula IV by a function which can easily be split off under acidic conditions Group protects, a compound of the formula V is obtained

3 4
und in der R und R die zur Formel III angegebenen Bedeutungen haben, und R eine unter sauren Bedingungen leicht abspaltbare Schutzgruppe darstellt,3 4
and in which R and R have the meanings given for formula III, and R represents a protective group which can be easily split off under acidic conditions,

d) das so erhaltene Acetal der Formel V einer Aminolyse mit einem Amin der Formel VI unterwirftd) the acetal of the formula V thus obtained is subjected to aminolysis with an amine of the formula VI

R2-NH2 VIR 2 -NH 2 VI

worin R die zur Formel I angegebenen Bedeutungenwherein R has the meanings given for formula I.

__ hat, wobei ein Hydroxyamid der Formel VII entsteht__ has, whereby a hydroxyamide of the formula VII is formed

2
tin ,-COXHR2
tin, -COXHR

OR3 VIIOR 3 VII

\A\ A

0R5 0R 5

worin R die zur Formel angegebenen Bedeutungen hat,wherein R has the meanings given for the formula,

3 4 53 4 5

und R und R die zur Formel III und R die zurand R and R for formula III and R for

Formel V angegebenen Bedeutungen haben, 35Formula V have given meanings, 35

e) das so erhaltene Hydroxyamid der Formel VII zum Ketoamid der Formel VIII oxidierte) the hydroxyamide of the formula VII thus obtained is oxidized to the ketoamide of the formula VIII

130022/0372130022/0372

XOXHR2 XOXHR 2

2 3 42 3 4

worin R' die zur Formel I, R und R die zur Formel III und R die zur Formel V angegebenen Bedeutungen haben,wherein R 'has the formula I, R and R the formula III and R have the meanings given for formula V,

f) das Ketoamid der Formel VIII in sein isomeres Hydroxylactam der Formel IX überführtf) the ketoamide of the formula VIII into its isomeric hydroxylactam converted to formula IX

OR5 OR 5

2 3 42 3 4

worin R die zur Formel I, R und R die zur Formel III wherein R the formula I, R and R the formula III

55

und R die zur Formel V angegebenen Bedeutungen haben, and R have the meanings given for formula V,

g) das Hydroxylactam der Formel IX, das Ketoamid der Formel VIII, oder eine Mischung aus Ketoamid der Formel VIII und Hydroxylactam der Formel IX mit einem Mercaptan der Formel Xg) the hydroxylactam of the formula IX, the ketoamide of Formula VIII, or a mixture of ketoamide of formula VIII and hydroxylactam of formula IX with a Mercaptan of formula X

HS-R6 XHS-R 6 X

worin R einen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen oder einen Phenylrest bedeutet, zu einem Thioether der Formel XI umsetzt,wherein R is an alkyl radical with 1-5 carbon atoms or a phenyl radical, to a thioether of the formula XI implements,

R2 R 2

R6-S-V .R 6 -SV.

.OR".OR "

XlYXlY

„„.·> ^0R4
OR"". ·> ^ 0R 4
OR

130022/0372130022/0372

2 3 4 2 3 4

worin R die zur Formel I, R und R die zur Formel III und R die zur Formel V angegebenen Bedeutungen haben, und R die zur Formel X angegebene Bedeutung hat,in which R has the meanings given for formula I, R and R have the meanings given for formula III and R have the meanings given for formula V, and R has the meaning given for formula X,

h) den Thioether der Formel XI zum Lactam der Formel XIIh) the thioether of the formula XI to the lactam of the formula XII

reduziertreduced

π T.2π T.2

W 0R3 XIIW 0R 3 XII

Ν,Λ-ch;Ν, Λ-ch;

10 Y \ 410 Y \ 4

! , OR4 ! , OR 4

OROR

2 3 42 3 4

worin R die zur Formel I, R und R die zur Formel III und R die zur Formel V angegebenen Bedeutungen haben,wherein R has the meanings given for formula I, R and R have the meanings given for formula III and R has the meanings given for formula V. to have,

i) im Lactam der Formel XII durch schonende, selektive saure Hydrolyse die Schutzgruppe an der Alkoholfunktion abspaltet, wobei ein Hydroxyacetal der Formel XIII erhalten wirdi) in the lactam of the formula XII by gentle, selective acid hydrolysis, the protective group on the alcohol function split off, a hydroxyacetal of the formula XIII being obtained

XIIIXIII

ei, Ν,κ.ei, Ν, κ.

2 3 42 3 4

worin R die zur Formel I und R undP die zur Formel IIIwherein R corresponds to formula I and R and P corresponds to formula III

angegebenen Bedeutungen haben,have given meanings,

j) die Hydroxylgruppe im Hydroxyacetal der Formel XIII durch eine Gruppe schützt, die unter neutralen oder basischen Bedingungen wieder abgespalten werden kann, wodurch ein Acetal der Formel XIV erhalten wirdj) protects the hydroxyl group in the hydroxyacetal of the formula XIII by a group which is under neutral or basic conditions can be split off again, whereby an acetal of formula XIV is obtained

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R2 °R 2 °

/OR3 XIV / OR 3 XIV

OR1 OR 1

2 3 42 3 4

in der R die zur Formel I, R und R die zurin which R the formula I, R and R the formula

Formel III angegebenen Bedeutungen haben und RFormula III have given meanings and R

die zur Formel I angegebene Bedeutung hat, und 10has the meaning given for formula I, and 10

k) das Lactam der Formel XIV durch sauer katalysierte Hydrolyse in einen Aldehyd der Formel I überführt, worin R ι
en haben.k) the lactam of the formula XIV is converted into an aldehyde of the formula I by acid-catalyzed hydrolysis, wherein R ι
have.

1 ?
worin R und R die zur Formel I angegebenen Bedeutung-1 ?
wherein R and R have the meaning given for formula I

Für die Herstellung des im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Aldehyds II kann man analog dem Verfahren arbeiten, das in J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969) beschrieben ist.For the preparation of the aldehyde II used as starting material in the process according to the invention, one can work analogously to the process described in J. Am. Chem. Soc. 91 , 5675 (1969).

Zur Acetalisierung von Verbindungen der Formel II eignen sich Alkohole oc"er Diole, welche in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Benzol, Toluol oder Tetrachlorkohlenstoff unter Zugabe einer katalytischen Menge Säure umgesetzt werden. Als Säuren eignen sich verdünnte Mineralsäuren oder organische Säuren, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure oder Essigsäure. Man kann aber auch Verbindungen der Formel II mit einem Orthoalkansäureester im zügehörigen Alkohol umsetzen und die Reaktion durch Bortrifluorid-Etherat katalysieren.Alcohols or diols which are in an inert solvent are suitable for the acetalization of compounds of the formula II such as benzene, toluene or carbon tetrachloride reacted with the addition of a catalytic amount of acid will. Suitable acids are dilute mineral acids or organic acids, such as p-toluenesulfonic acid, Oxalic acid or acetic acid. But you can also use compounds of the formula II with an orthoalkanoic acid ester in the associated Convert alcohol and catalyze the reaction with boron trifluoride etherate.

Die Alkohol-Schutzgruppe im Acetal der Formel III kann in einem alkoholischen Lösungsmittel bei O-30°C unter Basenkatalyse abgespalten werden. Als Basen eignen sich z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat sowie Alkalimetallhydroxide.The alcohol protective group in the acetal of the formula III can be used in an alcoholic solvent at 0-30 ° C. with base catalysis be split off. Suitable bases are, for example, sodium or potassium carbonate and alkali metal hydroxides.

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Die so freigesetzte Alkoholfunktion wird nun durch eine Gruppe geschützt, deren Abspaltung unter sauren Bedingungen möglich ist. Besonders bevorzugte Gruppen R sind:The alcohol function released in this way is now protected by a group, which can be split off under acidic conditions is possible. Particularly preferred groups R are:

Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Phenyldimethylsilyl, und Tetrahydropyranosyl.Trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, phenyldimethylsilyl, and tetrahydropyranosyl.

Zur Einführung der Silylschutzgruppen wird der Alkohol der Formel IV in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid oder Toluol bei O - 300C mit dem Silylchlorid und einer Base zur Reaktion gebracht. Als Basen eignen sich z.B. Triethylamin, Pyridin oder 1,5-Diazabicyclo-/5.4.o7-undecen-5 (DBU).For the introduction of the silyl protecting groups of the alcohol of the formula IV in an inert solvent such as chloroform, methylene chloride or toluene, at O - 30 0 C with the silyl chloride and a base are reacted. Suitable bases are, for example, triethylamine, pyridine or 1,5-diazabicyclo- / 5.4.o7-undecene-5 (DBU).

Zur Darstellung der Tetrahydropyranosylether wird an den Alkohol der Formel IV Dihydropyran in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure addiert. Die Reaktion kann in inerten Lösungsmitteln, wie z.B. Methylenchlorid, Diethylether oder Toluol durchgeführt werden.To represent the tetrahydropyranosyl ether is sent to the Alcohol of the formula IV dihydropyran is added in the presence of an acidic catalyst such as p-toluenesulfonic acid. The reaction can be carried out in inert solvents such as methylene chloride, diethyl ether or toluene will.

Im allgemeinen ist es vorteilhaft,die so erhaltenen geschützten Acetale der Formel V an dieser Stelle chromatographisch zu reinigen.In general, it is advantageous to use the protected To purify acetals of the formula V at this point by chromatography.

Verbindungen der Formel V lassen sich mit Aminen der Formel VI zu Hydroxyamiden der Formel VII umsetzen. Diese Reaktionen laufen entweder in dem entsprechenden Amin als Lösungsmittel oder in inerten Lösungsmitteln wie Alkoholen, Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Xylol bei Temperaturen von 300C bis 1800C ab. Bei niedrig siedenden Aminen wird die Reaktion zweckmäßigerweise im Autoklaven durchgeführt.Compounds of the formula V can be reacted with amines of the formula VI to give hydroxyamides of the formula VII. These reactions take place either in the corresponding amine as solvent or in inert solvents such as alcohols, water, tetrahydrofuran, dioxane or xylene at temperatures from 30 ° C. to 180 ° C. In the case of low-boiling amines, the reaction is expediently carried out in an autoclave.

Die Oxidation der so erhaltenen Hydroxyamide der Formel VII zu den Ketoamiden der Formel VIII kann mit Oxidationsmitteln wie Chromtrioxid/Dimethylsulfat, Chromtrioxid/ Pyridin, Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat,The oxidation of the hydroxyamides of the formula VII obtained in this way to the ketoamides of the formula VIII can be carried out with oxidizing agents such as chromium trioxide / dimethyl sulfate, chromium trioxide / pyridine, pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate,

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Chromtrioxid/Schwefelsäure/Wasser in inerten Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Methylenchlorid oder Aceton bei Temperaturen von -30° bis +4O0C durchgeführt werden. Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel VII bei O0C in Dimethylformamid löst, 2-3 Äquivalente Pyridiniumdichromat zugibt und die Lösung bei Raumtemperatur rührt. Zweckmäßigerweise werden die Ketoamide der Formel VIII durch Chroma·^ tographie gereinigt.4O 0 C are performed chromium trioxide / sulfuric acid / water in inert solvents such as dimethylformamide, methylene chloride or acetone at temperatures from -30 ° to +. A preferred embodiment of the process consists in dissolving a compound of the formula VII at 0 ° C. in dimethylformamide, adding 2-3 equivalents of pyridinium dichromate and stirring the solution at room temperature. The ketoamides of the formula VIII are expediently purified by chromatography.

Die Ketoamide der Formel VIII stehen im tautomeren Gleichgewicht mit ihren cyclischen Isomeren, den Hydroxylactamen der Formel IX. Solche Gleichgewichte sind aus der Literatur bekannt, z.B. Chem. Ber. 103, 3205 (1970).The ketoamides of the formula VIII are in tautomeric equilibrium with their cyclic isomers, the hydroxylactams of the formula IX. Such equilibria are known from the literature, for example Chem. Ber. 103 , 3205 (1970).

Löst man die Ketoamide der Formel VIII in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Aceton, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Chloroform oder Methylenchlorid und läßt die Lösung bei 20°.— 400C stehen, erhält man nach 2 Stunden bis 4 Wochen die Hydroxylactame der Formel IX.Solving the ketoamides of formula VIII in an inert solvent, for example acetone, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, chloroform or methylene chloride and the solution is left at 20 ° .- 40 0 C are are obtained after 2 hours to 4 weeks, the Hydroxylactame of formula IX.

Diese Hydroxylactame der Formel IX, die Ketoamide der Formel XIII oder Mischungen aus beiden lassen sich mit Mercaptanen der Formel X und Chlortrimethylsilan in inerten Lösungsmitteln, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Toluol oder Dimethoxyethan zu Thioethern der Formel XI umsetzen. Die Reaktion wird bei 30° bis 1000C durchgeführt, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer organischen Base, wie z.B. Pyridin oder Triethylamin oder 1,4-Diazabicyclo /4.3.o7nonen-5 (DBN).These hydroxylactams of the formula IX, the ketoamides of the formula XIII or mixtures of both can be reacted with mercaptans of the formula X and chlorotrimethylsilane in inert solvents such as methylene chloride, chloroform, toluene or dimethoxyethane to give thioethers of the formula XI. The reaction is carried out at 30 ° to 100 0 C, conveniently in the presence of an organic base such as pyridine or triethylamine or 1,4-diazabicyclo /4.3.o7nonen-5 (DBN).

Die Reduktion der Thioether der Formel XI erfolgt durch Umsetzung mit einem Metallkatalysator wie z.B. Pd/C, Raney-Ni oder NiCl_/NaBH. und Wasserstoff in einem niedrig-Alkylalkohol, wie z.B. Methanol, Ethanol, t-Butanol oder iso-Propanol oder in Aceton.The thioethers of the formula XI are reduced by reaction with a metal catalyst such as Pd / C, Raney-Ni or NiCl_ / NaBH. and hydrogen in a lower alkyl alcohol, such as methanol, ethanol, t-butanol or iso-propanol or in acetone.

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Durch Erwärmen auf 50 - 900C erhält man die Lactame der Formel XII.By heating to 50-90 0 C to give the lactams of the formula XII.

Die Abspaltung von HR aus Verbindungen der Formel XII unter Bildung von Verbindungen der Formel XIII erfolgt unter Einwirkung von Säuren in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Toluol bei 0° - 500C. Als Säuren kommen verdünnte wässrige Mineralsäuren oder organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure oder Essigsäure in Frage.The elimination of HR from compounds of formula XII takes place under the action of acids in an inert solvent, to give compounds of the formula XIII, such as methanol, ethanol, chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran or toluene at 0 ° - dilute Acids 50 0 C. aqueous mineral acids or organic acids such as p-toluenesulfonic acid, oxalic acid or acetic acid in question.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel XIV erfolgt durch Umsetzung der Alkohole der Formel XIII entweder mit Anhydriden der Formel R -0-R , oder Säurechloriden der Formel R -Cl, in denen R die zur Formel I angegebenen Bedeutungen hat. Die Reaktion wird ohne Lösungsmittel oder im Falle der Umsetzung mit Säurechloriden der Formel R -Cl in inerten Lösungsmitteln wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Basen eignen sich z.B. Pyridin, Triethylamin oder 4-Dimethylaminopyridin. The compounds of the formula XIV are prepared by reacting the alcohols of the formula XIII with either Anhydrides of the formula R -0-R, or acid chlorides of the formula R -Cl, in which R is those given for formula I. Has meanings. The reaction takes place without a solvent or, in the case of the reaction, with acid chlorides of the formula R -Cl in inert solvents such as chloroform, methylene chloride, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran or dioxane carried out in the presence of a base. Suitable bases are, for example, pyridine, triethylamine or 4-dimethylaminopyridine.

Die Acetalgruppierung in Verbindungen der Formel XIV läßt sich entweder durch Umacetalisierung in Gegenwart eines großen Überschusses an einem Keton in an und für sich bekannter Weise, oder durch schonende sauer katalysierte Hydrolyse, z.B. in niedrig-Alkanol-Wasser-Gemischen ent-The acetal grouping in compounds of the formula XIV can be either by transacetalization in the presence of a large excess of a ketone in a manner known per se, or by gentle acid-catalyzed Hydrolysis, e.g. in low-alkanol-water mixtures,

30^ fernen. Als Säuren eignen sich Mineralsäuren oder organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure oder Essigsäure.30 ^ distant. Mineral acids or organic acids are suitable as acids Acids such as p-toluenesulfonic acid, oxalic acid or acetic acid.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich außer den in den Beispielen genannten insbesondere auch die folgenden Verbindungen herstellen:According to the method of the invention can also be In particular, also produce the following compounds mentioned in the examples:

130022/0372130022/0372

N-Methyl-^-aza-S-oxo-T-biphenylcarbonyloxy-bicyclo/S.3.θ/N-methyl - ^ - aza-S-oxo-T-biphenylcarbonyloxy-bicyclo / S.3.θ /

octan-6-carbaldehyd N-Ethyl-2-aza-3-oxo-7-biphenylcarbonyloxy-bicyclo/3.3.0/ octan-6-carbaldehyd N-Propyl-2-aza-3-oxo-7-biphenylcarbonyloxy-bicyclo/3.3.0/octane-6-carbaldehyde N-ethyl-2-aza-3-oxo-7-biphenylcarbonyloxy-bicyclo / 3.3.0 / octane-6-carbaldehyde N-propyl-2-aza-3-oxo-7-biphenylcarbonyloxy-bicyclo / 3.3.0 /

octan-6-carbaldehyd N-Butyl-2-aza-3-oxo-7-biphenylcarbonyloxy-bicyclo/3.3.0/octane-6-carbaldehyde N-butyl-2-aza-3-oxo-7-biphenylcarbonyloxy-bicyclo / 3.3.0 /

octan-6-carbaldehydoctane-6-carbaldehyde

N-Hexyl-2-aza-3-oxo-7-biphenylcarbonyloxy-bicyclo/3.3.0/ octan-6-carbaldehyd N-iso-Propyl^-aza^-oxo^-biphenylcarbonyloxy-bicyclo-N-hexyl-2-aza-3-oxo-7-biphenylcarbonyloxy-bicyclo / 3.3.0 / octane-6-carbaldehyde N-iso-propyl ^ -aza ^ -oxo ^ -biphenylcarbonyloxy-bicyclo-

/3.3.O/octan-6-carbaldehyd N-iso-Butyl^-aza-S-oxo-^-biphenylcarbonyloxy-bicyclo-/3.3.O/octan-6-carbaldehyd N-Cyclopentyl^-aza^-oxo^-biphenylcarbonyloxy-bicyclo-/3.3.O/octan-6-carbaldehyd N-iso-butyl ^ -aza-S-oxo - ^ - biphenylcarbonyloxy-bicyclo- / 3.3.O / octane-6-carbaldehyde N-Cyclopentyl ^ -aza ^ -oxo ^ -biphenylcarbonyloxy-bicyclo-

/3.3.o/octan-e-carbaldehyd N-Cyclohexyl^-aza^-oxo^-biphenylcarbonyloxy-bicyclo- / 3. 3.o / octane-e-carbaldehyd N-Cyclohexyl ^ -aza ^ -oxo ^ -biphenylcarbonyloxy-bicyclo-

£3.3.o/octan-e-carbaldehyd £ 3. 3.o / octane-e-carbaldehyde

N-Phenyl-2-aza-3-oxo-7-biphenylcarbonyloxy-bicyclo/^3.3 .0/ octan-6-carbaldehyd N- (2-Chlorphenyl)-2-aza-3-oxo-7-biphenylcarbonyloxy-bicycloN-phenyl-2-aza-3-oxo-7-biphenylcarbonyloxy-bicyclo / ^ 3.3 .0 / octane-6-carbaldehyde N- (2-chlorophenyl) -2-aza-3-oxo-7-biphenylcarbonyloxy-bicyclo

/3.3.O/octan-6-carbaldehyd N- (2 , 6-Dichlorphenyl) ^-aza^-oxo^-biphenylcarbonyloxybicyclo/1.3.o/octan-ö-carbaldehyd N-(2,3-Dimethylphenyl)-2-aza-3-oxo-7-biphenylcarbonyloxy- / 3. 3.O / octane-6-carbaldehyde N- (2,6-dichlorophenyl) ^ -aza ^ -oxo ^ -biphenylcarbonyloxybicyclo / 1.3.o / octane-6-carbaldehyde N- (2,3-dimethylphenyl) -2-aza -3-oxo-7-biphenylcarbonyloxy-

bicyclo_/T. 3 .O/octan-6-carbaldehyd N-(2,4,6-Trimethylphenyl)-aza-3-oxo-7-biphenylcarbonyloxy-bicyclo_ / T. 3 .O / octane-6-carbaldehyde N- (2,4,6-trimethylphenyl) -aza-3-oxo-7-biphenylcarbonyloxy-

bicyclo/3.3.O/octan-6-carbaldehydbicyclo / 3.3.O / octane-6-carbaldehyde

N-(2,4-Dimethoxyphenyl)-aza-3-oxo-7-biphenylcarbonyloxybicyclo/3 .3.o7octan-6-carbaldehydN- (2,4-Dimethoxyphenyl) aza-3-oxo-7-biphenylcarbonyloxybicyclo / 3 .3.o7octane-6-carbaldehyde

N-Methyl-2-aza-3-oxo-7-acetoxy-bicyclo/3.3.O/octan-6-carb-N-methyl-2-aza-3-oxo-7-acetoxy-bicyclo / 3.3.O / octane-6-carb-

aldehydaldehyde

N-Ethyl-2-aza-3-oxo-7-acetoxy-bicyclo/3.3.O/octan-6-carbaldehyd N-Propyl-2-aza-3-oxo-7-acetoxy-bicyclo/3.3.o7octan-6-carb-N-ethyl-2-aza-3-oxo-7-acetoxy-bicyclo / 3.3.O / octane-6-carbaldehyde N-propyl-2-aza-3-oxo-7-acetoxy-bicyclo / 3.3.o7octane-6-carb-

aldehydaldehyde

130022/0372130022/0372

N-Butyl-2-aza-3-oxo-7-acetoxy-bicyclo/3.3.O/octan-6-carb- N-butyl-2-aza-3-oxo-7-acetoxy-bicyclo / 3.3 .O / octane-6-carb-

aldehyd N-Hexyl-2-aza-3-oxo-7-acetoxy-bicyclo/3.3.O/octan-6-carbaldehyd N-iso-Propyl-2-aza-3-oxo -T-acetoxy-bicyclo/S.3.0/octan-6- aldehyde N-hexyl-2-aza-3-oxo-7-acetoxy-bicyclo / 3.3.O / octane-6-carbaldehyde N-iso-propyl-2-aza-3-oxo -T-acetoxy-bicyclo / S. 3.0 / octane-6-

carbaldehydcarbaldehyde

N-iso-Butyl-2-aza-3-oxo-7-acetoxy-bicyclo/3.3.0/octan-6-N-iso-butyl-2-aza-3-oxo-7-acetoxy-bicyclo / 3.3.0 / octane-6-

carbaldehydcarbaldehyde

N-Cyclopentyl-2-aza-3-oxo~7-acetoxy-bicyclo/3.3.o7octan-6-carbaldehyd N-Cyclohexyl-2-aza-3-oxo-7-acetoxy-bicyclo/T.3.o7octan-6-N-Cyclopentyl-2-aza-3-oxo-7-acetoxy-bicyclo / 3.3.o7octane-6-carbaldehyde N-Cyclohexyl-2-aza-3-oxo-7-acetoxy-bicyclo / T.3.o7octane-6-

carbaldehyd N-Phenyl-2-aza-3-oxo~7-acetoxy-bicyclo/3.3.0/octan-6-carbaldehyde N-phenyl-2-aza-3-oxo ~ 7-acetoxy-bicyclo / 3.3.0 / octane-6-

carbaldehyd N-(2-Chlorphenyl)-2-aza-3-oxo-7-acetoxy-bicyclo/3.3.o7octancarbaldehyde N- (2-chlorophenyl) -2-aza-3-oxo-7-acetoxy-bicyclo / 3.3.o7octane

6-carbaldehyd N-(2,6-Dichlorphenyl)-2-aza-3-oxo-7-acetoxy-bicyclo/3 .3.o76-carbaldehyde N- (2,6-dichlorophenyl) -2-aza-3-oxo-7-acetoxy-bicyclo / 3 .3.o7

octan-6-carbaldehydoctane-6-carbaldehyde

N-(2,3-Dimethylphenyl)-2-aza-3-oxo-7-acetoxy-bicyclo/3.3.0/ octan-6-carbaldehyd N-(2,4,6-Trimethylphenyl)-?-aza-3-oxo-7-acetoxy-bicycloN- (2,3-Dimethylphenyl) -2-aza-3-oxo-7-acetoxy-bicyclo / 3.3.0 / octane-6-carbaldehyde N- (2,4,6-trimethylphenyl) -? - aza-3-oxo-7-acetoxy-bicyclo

/3.3.O/octan-ö-carbaldehyd . N-(2,4-Dimethoxyphenyl)-2-aza-3-oxo-7-acetoxy-bicyclo/3.3.O/octan-ö-carbaldehyd . N- (2,4-Dimethoxyphenyl) -2-aza-3-oxo-7-acetoxy-bicyclo

/3.3.o7octan-6-carbaldehyd 25/3.3.o7octan-6-carbaldehyde 25th

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch eine
bisher unbekannte, schonende Methode aus, eine Lacton-Gruppierung in eine Lactam-Gruppierung zu überführen.The inventive method is characterized by a
hitherto unknown, gentle method of converting a lactone group into a lactam group.

Die im erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen lassen sich als Ausgangsmaterialien für N-haltige Prostaglandine und Prostacycline verwenden, die ihrerseits als Arzneimittel angewendet werden können.The compounds produced in the process according to the invention can be used as starting materials for N-containing prostaglandins and prostacyclins, which in turn can be used as medicinal products.

130022/0372130022/0372

Beispiel 1: 'Example 1: '

2-Oxa-3-oxo-6-dimethoxymethyl-7-biphenylcarbonyloxybicyclo[3.3.0]octan 2-Oxa-3-oxo-6-dimethoxymethyl-7-biphenylcarbonyloxybicyclo [3.3.0] octane

73 g Aldehyd II (o.2o8 mol) werden in 300 ml Methanol r gelöst. Bei Raumtemperatur gibt man 35.6 g Orthoameisensäuretrimethylester (o.335 mol) und als Katalysator 2 ml Bortrifluorid-Etherat zu. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Während der Reaktion fällt ein Großteil des Acetals aus. Die Lösung wird gekühlt, abgesaugt, und die Mutterlauge zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in heißem Methanol gelöst, mit Kohle geklärt, filtriert und wiederum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. Ausbeute: 77.6 g (93.8 %) 73 g of aldehyde II (0.28 mol) are dissolved in 300 ml of methanol. 35.6 g of trimethyl orthoformate (0.335 mol) and 2 ml of boron trifluoride etherate as a catalyst are added at room temperature. It is stirred overnight at room temperature. Much of the acetal precipitates out during the reaction. The solution is cooled, filtered off with suction, and the mother liquor is evaporated to dryness. The residue is dissolved in hot methanol, clarified with charcoal, filtered and again concentrated to dryness. The residue is crystallized from methanol. Yield: 77.6 g (93.8 %)

Schmp.: 109 - 1100C
NMR (CDCl,): S ppm:Mp .: 109 to 110 0 C
NMR (CDCl,): S ppm:

7.2-8.2,m,9H (Aryl), 5.3-5.5,m, 1H (O=C-O-C-H) 4.9-5.2,m,1H (PB-O-C-H), 4.35,d,1H (CH-(OCH3) ) 2.4,d,6H (OCH3)7.2-8.2, m, 9H (aryl), 5.3-5.5, m, 1H (O = COCH) 4.9-5.2, m, 1H (PB-OCH), 4.35, d, 1H (CH- (OCH 3 )) 2.4 , d, 6H (OCH 3 )

IR (KBr):cm~1: 1765 (C=O Lacton), 17oo (C=O Arylester)IR (KBr): cm ~ 1 : 1765 (C = O lactone), 17oo (C = O aryl ester)

Beispiel 2:Example 2:

2-Oxa-3-oxo-6-dimethoxymethyl-7-hydroxy-bicyclo2-oxa-3-oxo-6-dimethoxymethyl-7-hydroxy-bicyclo

2c [3.3.0]octan 2 c [3.3.0] octane

77.6 g Acetal (Beispiel 1) (o.196 mol) werden mit 30.4 g fein gepulvertem K2CO, in 350 ml trockenem Methanol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird auf 00C gekühlt, und mit ges. Citronensäurelösung auf pH 4 - 577.6 g of acetal (Example 1) (o.196 mol) are stirred with 30.4 g of finely powdered K 2 CO in 350 ml of dry methanol overnight at room temperature. The solution is cooled to 0 0 C, and with sat. Citric acid solution to pH 4 - 5

,Q angesäuert. Die ausgefallenen Kaliumsalze und der PB-Ester werden abgesaugt und mit eiskaltem Methanol gewaschen. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer bei 250C auf etwa 100 ml eingeengt, mit 50 - 80 ml NaCl ges. versetzt und mit Essigester extrahiert. Die Extrakte werden mit NaCl ges· gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft., Q acidified. The precipitated potassium salts and the PB ester are filtered off with suction and washed with ice-cold methanol. The filtrate is concentrated to about 100 ml on a rotary evaporator at 25 ° C., saturated with 50-80 ml of NaCl. added and extracted with ethyl acetate. The extracts are washed with NaCl there g ·, dried over MgSO 4 and evaporated.

130022/0372130022/0372

Ausbeute: 33.7 g (80 %) Yield: 33.7 g (80 %)

NMR (CDCl3) : 6 ppm: 4.8-5.2,m,1H (O=C-O-C-H),4.25,d,IH (J=6HzNMR (CDCl 3 ): 6 ppm: 4.8-5.2, m, 1H (O = COCH), 4.25, d, IH (J = 6Hz

CH-(OCH3)?), 4.2,qu,1H (J=7Hz, H-C-OH),CH- (OCH 3 ) ? ), 4.2, qu, 1H (J = 7Hz, HC-OH),

3.4,d,6H3.4, d, 6H

3
IR (Film):cm"1: 32oo-36oo (breit, OH), 1755 (C=O Lacton) 3
IR (film): cm " 1 : 32oo-36oo (broad, OH), 1755 (C = O lactone)

Beispiel 3:Example 3:

2-Oxa-3-oxo-6-dimethoxymethyl-7-tetrahydropyranosyloxybicyclo[3.3.0]octan 2-Oxa-3-oxo-6-dimethoxymethyl-7-tetrahydropyranosyloxybicyclo [3.3.0] octane

Zu 33.7 g Alkohol (Beispiel 2) (o.156 mol) in 500 ml Methylenchlorid werden 14 g Dihydropyran (o.164 mol) und 0.2 g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Es findet eine exotherme Reaktion statt. Die Lösung wird noch einige Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Neutralisation der Katalysatorsäure wird mit 2o ml Bicarbonatlösung kräftig gerührt, die organische Phase abgetrennt, über MgSO. getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 42.9 g (92 %)
NMR (CDCl3): I ppm: 485-5.15,m,1H (O=C-O-C-H), 4.55-4.75,m, 1H (0-CH-O), 4.1-4.3,m,1H (CH-(OCHj)2),14 g of dihydropyran (o.164 mol) and 0.2 g of p-toluenesulfonic acid are added to 33.7 g of alcohol (Example 2) (o.156 mol) in 500 ml of methylene chloride. An exothermic reaction takes place. The solution is stirred for a few more hours at room temperature. To neutralize the catalyst acid, it is stirred vigorously with 20 ml of bicarbonate solution, and the organic phase is separated off over MgSO 4. dried and concentrated. Yield: 42.9 g (92 %)
NMR (CDCl 3 ): I ppm: 485-5.15, m, 1H (O = COCH), 4.55-4.75, m, 1H (0-CH-O), 4.1-4.3, m, 1H (CH- (OCHj) 2 ),

3.3,d,6H3.3, d, 6H

IR (Film): cm"1: 176o (C=O Lacton)IR (film): cm " 1 : 176o (C = O lactone)

Beispiel 4:Example 4:

(i-Tetrahydropyranosyloxy^-dimethoxymethyl^-hydroxycyclopenty1-5)essigsäureamid (i-Tetrahydropyranosyloxy ^ -dimethoxymethyl ^ -hydroxycyclopenty1-5) acetic acid amide

1o g Lacton (Beispiel 3) werden in 1oo ml Methanol gelöst und mit 1oo ml flüssigem Ammoniak im Autoklaven 2o Stunden auf 13o C erhitzt. Nach Abkühlen läßt man den Ammoniak verdampfen und engt am Rotavapor ein. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol 2o:1) chromatographiert.
Als erste Fraktion werden 1.15 g unumgesetztes Lacton zurückisoliert. 10 g of lactone (Example 3) are dissolved in 100 ml of methanol and heated to 130 ° C. with 100 ml of liquid ammonia in an autoclave for 20 hours. After cooling, the ammonia is allowed to evaporate and concentrated on a rotary evaporator. The residue is chromatographed on silica gel (mobile phase: methylene chloride / methanol 2o: 1).
1.15 g of unreacted lactone are isolated back as the first fraction.

130022/0372130022/0372

Ausbeute: 5.4g (57.6 % bezogen auf Umsatz) NMR (CDCl3) : S ppm: 6.0-6.3, 2H (NH), 4.6, s (breit) ,1H(O-CH-O)Yield: 5.4g (57.6 % based on conversion) NMR (CDCl 3 ): S ppm: 6.0-6.3, 2H (NH), 4.6, s (broad), 1H (O-CH-O)

4.O-4.3, B1 3H (CH-OH, CH(O-CH3)2) 3.5-4.O, β, 2H (0-CH7), 3.35, d, 6H (OCH,) 1.7-2.9, m, 1.6, s(breit) IR (Film): cm"1: 34oo (breit) 0-H, 32oo N-H, 1665 N-C=O Analyse: C10II18NO4 (216.262): Ber.: C 55.54 H 8.39 N 6.484.O-4.3, B 1 3H (CH-OH, CH (O-CH 3 ) 2 ) 3.5-4.O, β, 2H (0-CH 7 ), 3.35, d, 6H (OCH,) 1.7- 2.9, m, 1.6, s (broad) IR (film): cm " 1 : 34oo (broad) O-H, 32oo NH, 1665 NC = O Analysis: C 10 II 18 NO 4 (216.262): Calc .: C 55.54 H 8.39 N 6.48

Gef.: C 55.2 H 8.6 NFound: C 55.2 H 8.6 N

Beispiel 5:
10Example 5:
10

(1-Οχο-3-dimcthoxymethyl-4-tetrahydropyranosyloxy-cyclopentyl-2)essigsäureamid (1-O-3-dimethoxymethyl-4-tetrahydropyranosyloxy-cyclopentyl-2) acetic acid amide

1.1 g Hydroxyamid (Beispiel 4) (3.17mmol) werden in 5 ml DMF gelöst und auf O0C gekühlt. Zu dieser Lösung werden 3.57 g Pyridiniumdichromat gegeben, und 3o min bei 00C gerührt. Danach wird die Kühlung entfernt, und bei Raumtemperatur 5 Stunden weitergerührt. Die Lösung wird mit 5 ml Wasser versetzt und mit Essigester mehrmals extrahiert. Die Extrakte werden mit ges. Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Ketoamid kann durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Essigester/Methanol 8:1) gereinigt werden.
Ausbeute: 75o mg(69 %)
Schmp.: 12o-121°C (Aceton/Hexan)1.1 g of hydroxyamide (Example 4) (3.17mmol) are dissolved in 5 ml of DMF and cooled to 0 ° C. 3:57 g of pyridinium dichromate were added to this solution and stirred for 3o min at 0 0 C. The cooling is then removed and the mixture is stirred for a further 5 hours at room temperature. The solution is mixed with 5 ml of water and extracted several times with ethyl acetate. The extracts are with sat. Washed sodium chloride solution, dried and concentrated. The ketoamide can be purified by chromatography on silica gel (mobile phase: ethyl acetate / methanol 8: 1).
Yield: 750 mg (69 %)
M.p .: 12o-121 ° C (acetone / hexane)

NMR (CDCl3) : έρρπκ 5.9, s(breit), 2H (NH2), 3.9-4.7, m,NMR (CDCl 3 ): έρρπκ 5.9, s (broad), 2H (NH 2 ), 3.9-4.7, m,

3H (CH-(OR)2, CH-OR), 3.2-3.9, m, 2H (CH2-O), 3.35, m, 6H (0-CH3), 2.55, s(breit), 6H, 1.5, s(breit), 6H IR (KBr): cm"1: 32oo (breit NH), 174o (C=O Fünfring), 1675 (C=O Amid)3H (CH- (OR) 2 , CH-OR), 3.2-3.9, m, 2H (CH 2 -O), 3.35, m, 6H (O-CH 3 ), 2.55, s (broad), 6H, 1.5 , s (broad), 6H IR (KBr): cm " 1 : 32oo (broad NH), 174o (C = O five-membered ring), 1675 (C = O amide)

1 30022/03721 30022/0372

■u-■ u-

Beispiel 6:Example 6:

1-Hydroxy-2-aza-3-oxo-6-dimethoxymethy1-7-tetrahydropyranosyloxy-bicyclo[3.3.0]octan 1-Hydroxy-2-aza-3-oxo-6-dimethoxymethyl 1-7-tetrahydropyranosyloxy-bicyclo [3.3.0] octane

700 mg Ketoamid (Beispiel 5) werden in 5 ml Methanol gelöst, und bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Methanol wird abgezogen und der Rückstand aus Aceton/Hexan kristallisiert.700 mg of ketoamide (Example 5) are dissolved in 5 ml of methanol and left to stand at room temperature. The methanol will drawn off and the residue crystallized from acetone / hexane.

Ausbeute: 7oo mg (100 0OYield: 7oo mg (100 0 O

Schmp.: 141-1430C (Aceton/Hexan)Melting point: 141-143 0 C (acetone / hexane)

NMR (CDCl3): £ ppm: 7.55, s, 1H (NH), 5.15 (breit), 1H (OH) !0 4.6, s(breit), 1H (THP), 3.9-4.5, m,NMR (CDCl 3 ): £ ppm: 7.55, s, 1H (NH), 5.15 (broad), 1H (OH)! 0 4.6, s (broad), 1H (THP), 3.9-4.5, m,

2H (CH-(OR)2, CH-OR), 3.3-3.9, m, 2H (CH2-O), 1.8-3.o, m, 6H, 1.6, s (breit), 6H2H (CH- (OR) 2 , CH-OR), 3.3-3.9, m, 2H (CH 2 -O), 1.8-3.o, m, 6H, 1.6, s (broad), 6H

IR (KBr): cm"1: 35oo-3ooo (breit, NH, OH), 1685 (C=O Lactam)IR (KBr): cm " 1 : 35oo-3ooo (broad, NH, OH), 1685 (C = O lactam)

Beispiel 7:Example 7:

i-Phenylthio-Z-aza-S-oxo-ö-dimethoxymethyl^-tetrahydropyranosyloxy-bicyclo[3.3.0]octan i-Phenylthio-Z-aza-S-oxo-δ-dimethoxymethyl-3-tetrahydropyranosyloxy-bicyclo [3.3.0] octane

Zu einer Lösung von 1.47 g Hydroxylactam (Beispiel 6) (4.66mmol) und 55o mg Thiophenol (5mmol, 0.51 ml) in 1o ml Pyridin/Methylenchlorid (v:v 1:1) werden bei Raumtemperatur langsam 816 mg Trimethylchlorsilan (7.5nmol, O.95 ml) getropft. Die Lösung wird 4o Stunden unter Rückfluß gekocht (Badtemperatur 7o C). Das ausgefallene Pyridinium-Hydrochlorid wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über MgSO. getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel: Essigester/Methanol 8:1) chromatographiert. To a solution of 1.47 g of hydroxylactam (Example 6) (4.66mmol) and 550 mg thiophenol (5mmol, 0.51 ml) in 10 ml pyridine / methylene chloride (v: v 1: 1) are at room temperature 816 mg of trimethylchlorosilane (7.5 nmol, O.95 ml) were slowly added dropwise. The solution is refluxed for 40 hours (bath temperature 7o C). The precipitated pyridinium hydrochloride is suctioned off and the filtrate is concentrated. The residue is taken up in ethyl acetate, washed with water, about MgSO. dried and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: ethyl acetate / methanol 8: 1).

Ausbeute: 9oo mg (47.4 I)Yield: 900 mg (47.4 l)

NMR (CDCl3):<5 ppm: 7.7-7.9,m, 1H (NH), 7.1-7.6,m,5H (Aryl),NMR (CDCl 3 ): <5 ppm: 7.7-7.9, m, 1H (NH), 7.1-7.6, m, 5H (aryl),

4.45-4.65,m,1H (0-CH-O), 4.15-4.4,m,1H (CH-(OCH3)2), 3.15-3.35,m,6H (OCH3)4.45-4.65, m, 1H (0-CH-O), 4.15-4.4, m, 1H (CH- (OCH 3 ) 2 ), 3.15-3.35, m, 6H (OCH 3 )

IR (Film):cm~1: 32oo (breit, NH), 3o7o (CH Aryl), 169oIR (film): cm ~ 1 : 32oo (broad, NH), 3o7o (CH aryl), 169o

(C=O Lactam)(C = O lactam)

130022/0372130022/0372

Beispiel 8:Example 8:

2-Aza-3-oxo-6-dimethoxymethyl-7-tetrahydropyranosyloxybicycIo[3.3.O]octan 2-Aza-3-oxo-6-dimethoxymethyl-7-tetrahydropyranosyloxybicycIo [3.3.O] octane

22o mg Thioether (Beispiel 7) werden mit ca. 3 g Raney-Nickel in 1o ml t-Butanol 3o min. unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird über Celite filtriert, gründlich mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird über eine kurze Säule mit Kieselgel (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol 1o:1) filtriert.220 mg of thioether (Example 7) are refluxed for 30 minutes with about 3 g of Raney nickel in 10 ml of t-butanol. The solution is filtered through Celite, washed thoroughly with methanol and the filtrate is concentrated. The residue is filtered through a short column of silica gel (mobile phase: methylene chloride / methanol 1o: 1).

Ausbeute: 12o mg (75 %) Yield: 120 mg (75 %)

NMR (CDCl3): I ppm: 6.75-6.95,m,1H (NH), 4.5-4.7,m,1H (0-CH-O)NMR (CDCl 3 ): I ppm: 6.75-6.95, m, 1H (NH), 4.5-4.7, m, 1H (0-CH-O)

3.8-4.3,m,2H (CH-(OCH3)2> O=C-N-C-H), 3.35, d, 6H (OCH3) IR (Film): cm"1: 325o (breit, NH), 169o (C=O Lactam)3.8-4.3, m, 2H (CH- (OCH 3 ) 2> O = CNCH), 3.35, d, 6H (OCH 3 ) IR (film): cm " 1 : 325o (broad, NH), 169o (C = O lactam)

Beispiel 9:Example 9:

2-Aza-3-oxo-6-dimethoxymethyl-7-hydroxybicyclo[3.3.0]octan 8oo mg THP-Ether (Beispiel 8) werden mit 5o mg p-Toluolsulfonsäure in 5 ml trockenem Methanol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit 3 Tropfen Pyridin neutralisiert und am Rotavapor eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel: Essigester/Methanol 8:1) chromatographiert.2-Aza-3-oxo-6-dimethoxymethyl-7-hydroxybicyclo [3.3.0] octane 800 mg of THP ether (Example 8) are mixed with 50 mg of p-toluenesulfonic acid stirred in 5 ml of dry methanol overnight at room temperature. The solution is made with 3 drops of pyridine neutralized and concentrated on the Rotavapor. The residue is on silica gel (mobile solvent: ethyl acetate / methanol 8: 1) chromatographed.

Ausbeute: 477 mg (83 0O
Schmp.: 1o4-1o5°CYield: 477 mg (83 0 O
M.p .: 104-1o5 ° C

NMR (CDCl3): £ ppm: 6.4-6.6,m,1H (NH),4.2,d,1H (CH-(OCH3)£),NMR (CDCl 3 ): £ ppm: 6.4-6.6, m, 1H (NH), 4.2, d, 1H (CH- (OCH 3 ) £ ),

3.7-4.1,m,2H (O=C-N-C-H, CH-OH), 3.4,d, 6H (OCH3)3.7-4.1, m, 2H (O = CNCH, CH-OH), 3.4, d, 6H (OCH 3 )

IR (KBr): cm"1: 34oo (breit, NH), I660 (C=O Lactam)IR (KBr): cm " 1 : 34oo (broad, NH), 1660 (C = O lactam)

1 30022/03721 30022/0372

- 1-8— .JU.. Beispiel 10: - 1-8- .JU .. Example 10:

2-Aza-3-oxo-6-dimethoxymethyl-7-biphenylcarbonyloxybieye Io[3.3.0]octan2-Aza-3-oxo-6-dimethoxymethyl-7-biphenylcarbonyloxybieye Io [3.3.0] octane

430 mg Alkohol (Beispiel 9) werden in 10 ml trockenem Pyridin gelöst. Bei Raumtemperatur werden 500 mg p-Phenylbenzoesäurechlorid zugegeben und gerührt bis im Dünnschichtchromatogramm (Laufmittel: Essigester/Methanol 8:1) kein Ausgangsmaterial mehr nachzuweisen ist. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand kristallisiert. Ausbeute: 726 mg (92.·/·)430 mg of alcohol (Example 9) are dissolved in 10 ml of dry pyridine. 500 mg of p-phenylbenzoic acid chloride are obtained at room temperature added and stirred until in the thin layer chromatogram (Mobile phase: ethyl acetate / methanol 8: 1) no more starting material can be detected. The solvent is drawn off and the residue crystallized. Yield: 726 mg (92. · / ·)

NMR (CDCl3):I ppm: 7.3-8.3,m,9H (Aryl),6.5-6.7,m,1H (NH),NMR (CDCl 3 ): I ppm: 7.3-8.3, m, 9H (aryl), 6.5-6.7, m, 1H (NH),

4.9-5.2,m,1H (H-C-0-CO-Aryl), 4.3,d,1H (CH-(OCH3)2), 3.7-4.O,m,1H (O=C-N-C-H), 3.4,d,6H (OCH3)4.9-5.2, m, 1H (HC-0-CO-aryl), 4.3, d, 1H (CH- (OCH 3 ) 2 ), 3.7-4.O, m, 1H (O = CNCH), 3.4, d , 6H (OCH 3 )

IR (KBr): cm"1: 32oo (breit, NH), 17oo (C=O Aryl),IR (KBr): cm " 1 : 32oo (broad, NH), 17oo (C = O aryl),

I660 (C=O Lactam)I660 (C = O lactam)

Beispiel 11:Example 11:

2-Aza-3-oxo-7-biphenylcarbonyloxy-bicyclo[3.3.0]octan-6-carbaldehyd 2-Aza-3-oxo-7-biphenylcarbonyloxy-bicyclo [3.3.0] octane-6-carbaldehyde

7oo mg Acetal (Beispiel 10) werden in 5 ml Chloroform und ·._ o,5 ml Isopropanol mit ο,2ml konz. Salzsäure bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird mit 5 ml Wasser versetzt, die org. Phase abgetrennt und mit Bicarbonatlösung neutral gewaschen. Die org. Phase wird über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird am Kieselgel (Laufmittel: Essigester/Methanol 8:1) chromatographiert. Ausbeute: 452 mg (7o.·/·)700 mg of acetal (Example 10) are dissolved in 5 ml of chloroform and · ._ o, 5 ml of isopropanol with o, 2 ml of conc. Hydrochloric acid stirred at room temperature. After the reaction has ended, 5 ml of water are added and the org. Phase separated and washed neutral with bicarbonate solution. The org. Phase is dried over MgSO 4 and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: ethyl acetate / methanol 8: 1). Yield: 452 mg (7o. / ·)

NMR (CDCl3): & ppm: 1o.2,d,1H (CHO),7.3-8.3,m, 9H (Aryl),NMR (CDCl 3 ): & ppm: 1o.2, d, 1H (CHO), 7.3-8.3, m, 9H (aryl),

6.5-6.7,m,1H (NH), 4.9-5.2,m, IH (H-C-O-CO-Aryl), 3. 7-4.o,m,IH (O=C-N-C-H)6.5-6.7, m, 1H (NH), 4.9-5.2, m, IH (H-C-O-CO-aryl), 3. 7-4.o, m, IH (O = C-N-C-H)

IR (KBr): cm"1: 32oo (breit, NH), 1740 (CHO), 17oo (C=O Aryl), I660 (C=O Lactam)IR (KBr): cm " 1 : 32oo (broad, NH), 1740 (CHO), 17oo (C = O aryl), 1660 (C = O lactam)

130022/0372130022/0372

Claims (5)

HOE 79/F 312HOE 79 / F 312 PATENTANSPRÜCHE:PATENT CLAIMS: .J Verbindungen der Formel I .J Compounds of the formula I. 0
Rl 0
Rl OR1
in welcher bedeuten:OR 1
in which mean: 11 R eine unter neutralen oder basischen Bedingungen leicht abspaltbare SchutzgruppeR is a protecting group that can be easily split off under neutral or basic conditions R Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigtenR is hydrogen, a straight-chain or branched one -c Alkylrest mit bis zu 8 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3-8 C-Atomen oder einen Phenylrest, der seinerseits 1-3fach substituiert sein kann mit Halogen, C -C -Alkyl oder C -C^Alkyloxy.-c alkyl radical with up to 8 carbon atoms, a cycloalkyl radical with 3-8 carbon atoms or a phenyl radical, which in turn can be substituted 1-3 times with halogen, C -C -alkyl or C -C ^ alkyloxy. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I2. Process for the preparation of compounds of the formula I. in welcher bedeutenin which mean R eine unter neutralen oder basischen Bedingungen leicht abspaltbare SchutzgruppeR is a protecting group that can be easily split off under neutral or basic conditions R' Wasserstoff,einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 8 C-Atomen, einen Cycloalkylrest mit 3-8 C-Atomen oder einen Phenylrest, der seinerseits 1-3fach substituiert sein kann mit Halogen,C -C4-Alkyl oder C.-C^Alkyloxy,R 'is hydrogen, a straight-chain or branched alkyl radical with up to 8 carbon atoms, a cycloalkyl radical with 3-8 carbon atoms or a phenyl radical, which in turn can be substituted 1-3 times with halogen, C -C 4 -alkyl or C. -C ^ alkyloxy, 13 0 022/037213 0 022/0372 29467582946758 -***-^ '/, HOE 79/F 312- *** - ^ '/, HOE 79 / F 312 dadurch gekennzeichnet, daß man in einem Lactam der Formel XIVcharacterized in that in a lactam of the formula XIV 3 XlV3 XlV R2- N ?R 2 - N? J1 OR"J 1 OR " 1 2
worin R und R die zur Formel I angegebenen Bedeutungen1 2
wherein R and R have the meanings given for formula I. 3 4
haben und R und R gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen bedeuten oder zusammen eine -(CH2) -Gruppe mit n=2-4 darstellen, die Acetalgruppierung in eine Aldehydgruppe überführt.3 4
and R and R are identical or different and denote a straight-chain alkyl radical with 1-5 C atoms or together represent a - (CH 2 ) group with n = 2-4, which converts the acetal group into an aldehyde group. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acetalgruppierung entweder durch Umacetalisierung in Gegenwart eines großen Überschusses an einem Keton oder durch schonende saure katalysierte Hydrolyse in die Aldehydgruppe überführt.3. The method according to claim 2, characterized in that the acetal grouping is converted into the aldehyde group either by transacetalization in the presence of a large excess of a ketone or by gentle acid-catalyzed hydrolysis. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse in nieder-Alkanol-v7asser-Gemischen in Gegenwart einer Mineralsäure oder einer organischen Säure durchführt.4. The method according to claim 3, characterized in that the hydrolysis is carried out in lower-alkanol-v7asser mixtures carried out in the presence of a mineral acid or an organic acid. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man5. Process for the preparation of compounds of the formula I, characterized in that one a) den Aldehyd der Formel IIa) the aldehyde of formula II :üo: üo 130022/0372130022/0372 -3" HOE 79/f 312-3 "HOE 79 / f 312 in ein Acetal der Formel III überführt, converted into an acetal of the formula III , 3 III3 III H , X4 H, X4 3 4
worin R bzw. R gleich oder verschieden sind und einen geradkettigen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen3 4
where R and R are identical or different and are a straight-chain alkyl radical with 1-5 C atoms 3 4 darstellen, oder wobei R und R zusammen eine -(CH_) -Gruppe mit η = 2 bis 4 bedeuten,3 represent 4, or where R and R together represent a - (CH_) group with η = 2 to 4, b) das Acetal der Formel III in das Hydroxyacetal der Formel IV überführtb) the acetal of the formula III is converted into the hydroxyacetal of the formula IV OHOH 3 43 4 worin R und R die zur Formel III angegebenen Bedeutungen haben,
25wherein R and R have the meanings given for formula III,
25th c) die Hydroxyfunktion im Hydroxyacetal der Formel IVc) the hydroxy function in the hydroxyacetal of the formula IV durch eine unter sauren Bedingungen leicht abspaltbare Gruppe schützt, wobei eine Verbindung der Formel V erhalten wird
30protected by a group which can easily be split off under acidic conditions, a compound of the formula V being obtained
30th i 5
ORi 5
OR 130022/0372130022/0372 hoe 79/f 312hoe 79 / f 312 3 43 4 worin R und R die zur Formel III angegebenen Bedeutungen haben, und R eine unter sauren Bedingungen leicht abspaltbare Schutzgruppe darstellt,wherein R and R have the meanings given for formula III, and R one under acidic conditions represents easily removable protecting group, d) das so erhaltene Acetal der Formel V einer Aminolyse mit einem Amin der Formel VI unterwirftd) the acetal of the formula V thus obtained is subjected to aminolysis with an amine of the formula VI R2-NH2 VIR 2 -NH 2 VI 2
worin R' die zur Formel I angegebenen Bedeutungen2
wherein R 'has the meanings given for formula I. hat, wobei ein Hydroxyamid der Formel VII entsteht MO. /-CONHR2 has, whereby a hydroxyamide of the formula VII is formed MO. / -CONHR 2 CH- VI1 O1R5 CH- VI1 O 1 R 5 2
worin R die zur Formel I angegebenen Bedeutungen hat,2
wherein R has the meanings given for formula I, 3 4 53 4 5 R und R die zur Formel III und R die zur Formel V angegebenen Bedeutungen habenR and R have the meanings given for formula III and R have the meanings given for formula V. e) das so erhaltene Hydroxyamid der Formel VII zum Ketoamid der Formel VIII oxidierte) the thus obtained hydroxyamide of the formula VII to the ketoamide of formula VIII oxidized r_CON'HR2 r _CON'HR 2 3 VIII3 VIII I5 \0R4 I 5 \ 0 R 4 OROR 2 3 42 3 4 in dem R die zur Formel I, R und R die zur Formel III und R die zur Formel V angegebenen Bedeutungen haben f in which R has the meanings given for formula I, R and R have the meanings given for formula III and R has the meanings given for formula V f f) das Ketoamid der Formel VIII in sein isomeres Hydroxy lactam der Formel IX überführt _ 0f) the ketoamide of the formula VIII into its isomeric hydroxy lactam of the formula IX converted _ 0 OROR 130022/0372130022/0372 - Qri - Qri HOE 79/F 312HOE 79 / F 312 2 3 42 3 4 worin R die zur Formel I, R und R die zur Formel III und R die zur Formel V angegebenen Bedeutungenwherein R has the meanings given for formula I, R and R have the meanings given for formula III and R has the meanings given for formula V. haben
/to have
/ g) das Hydroxylactam der Formel IX, das Ketoamid der Formel VIII, oder eine Mischung aus Ketoamid der Formel VIII und HydroxyIactarn der Formel IX mit einem Mercaptan der Formel Xg) the hydroxylactam of the formula IX, the ketoamide of Formula VIII, or a mixture of ketoamide of the formula VIII and HydroxyIactarn of the formula IX with a mercaptan of the formula X hs'r6 x hs ' r6 x worin R einen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen oder einen Phenylrest bedeutet, zu einem Thioether der Formel XIwherein R is an alkyl radical with 1-5 carbon atoms or a phenyl radical, to a thioether of the formula XI 2 .?2.? R 15 d&.cR 15 d & .c 3 XI 0Ri XI3 XI 0R i XI 1 ς OR5 1 ς OR 5 umsetzt,implements, 2 3 42 3 4 worin R die zur Formel I, R und R die zur Formel IIIwherein R the formula I, R and R the formula III R die zur Formel V und R die zur Formel X angegebenen Bedeutungen haben,R has the meanings given for formula V and R for formula X, h) den Thioether der Formel XI zum Lactam der Formel XII reduzierth) the thioether of the formula XI is reduced to the lactam of the formula XII 'ς UK
OR
30'ς UK
OR
30th 2 3 42 3 4 in dem R die zur Formel I, R und R die zur Formel III und R die zur Formel V angegebenen Bedeutungen haben,in which R has the meanings given for formula I, R and R have the meanings given for formula III and R has the meanings given for formula V. to have, i) im Lactam der Formel XII durch schonende, selektive saure Hydrolyse die Schutzgruppe an der Alkoholfunktioni) in the lactam of the formula XII by gentle, selective acid hydrolysis, the protective group on the alcohol function 130022/0372130022/0372 2346756 Η0Ε 79/F 2346756 Η0Ε 79 / F abspaltet, wobei ein Hydroxyacetal der Formel XIII erhalten wird,splits off, a hydroxyacetal of the formula XIII being obtained, .OR3 XIIi.OR 3 XIIi ei rei r ι ν Λ ι ν Λ OH Ok Oh ok 2 3 42 3 4 in dem R die zur Formel I, R und R die zur Formel III angegebenen Bedeutungen haben,in which R has the meanings given for formula I, R and R have the meanings given for formula III, j) die Hydroxylgruppe im Hydroxyacetal der Formel XIII durch eine Gruppe schützt, die unter neutralen oder basischen Bedingungen wieder abgespalten werden kann, wodurch ein Acetal der Formel XIV erhalten wirdj) protects the hydroxyl group in the hydroxyacetal of the formula XIII by a group which is under neutral or basic conditions can be split off again, whereby an acetal of formula XIV is obtained 3 XIV ,/'3 XIV, / ' 20 J^ _20 J ^ _ OROR «L *> — M «L *> - M worin R und R/- die zur Formel I und R und R die zur Formel ΓΙΙ angegebenen Bedeutungen haben undwherein R and R / - have the meanings given for formula I and R and R have the meanings given for formula ΓΙΙ and k) in dem Lactam der Formel XIV die Acetalgruppierung in eine Aldehydgruppe überführt.k) in the lactam of the formula XIV, the acetal grouping is converted into an aldehyde group. 130022/0372130022/0372
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