DE2924900A1 - Phenoxy-carboxylic acid tetrazolyl-amide derivs - antilipaemics to reduce blood levels of tri-glyceride and cholesterol and anti:atherosclerotic(s) - Google Patents

Abstract

Novel tetrazolylamides of phenoxycarboxylic acids, and their salts with bases are of formula (I): (where R1 and R2 are H or 1-3C alkyl; Hal is halogen; R3 is H or halogen; and X is H or the cation of a physiologically acceptable base). (I) can be prepd. by converting a phenoxycarboxylic acid of formula (II) to a reactive deriv., pref. the acid chloride or anhydride, and reacting this with 5-amino-tetrazol in the presence of a base, and opt. converting the prod. into its salt by reaction with a base, pref. an organic base. (I) can be used as antilipaemic agents to normalise the levels of triglyceride and cholesterol in the blood. (I) can also be used to treat atherosclerosis.

Description

Titel: Tetrazolylamide von Phenoxycarbonsäure, VerfahrenTitle: Tetrazolylamides of Phenoxycarboxylic Acid, Process

zu deren Herstellung und diese enthaltende neue antilipämisch und antiatherosklerotisch wirkende Arzneimittel B e s c h r e i b u n g I)ie e rttidungsgem ässen neuen Tetrazolylamide der Phenoxycarbonsäuren der im IIauptanspruch angegebenen Formel I zeichnen sich u.a. durch eine pharmakologische Wirksamkeit auf den Cholesterin-und Triglyceridspiegel des Blutes aus. So sind sie z.B. als antilipämische Arzneimittel zur Normalisierung des krankhaft gestörten Triglycerid- und Cholesterinspiegels im Blut geeignet und übertreffen iii ihrer Aktivität die bisher auf diesem therapeutischen Gebiet verwendeten Wirkstoffe. for their production and containing them new anti-lipemic and antiatherosclerotic drugs B e s c h r e i b u n g I) the new tetrazolylamides of phenoxycarboxylic acids according to the invention Formula I specified in the main claim are characterized, among other things, by a pharmacological Effectiveness on the cholesterol and triglyceride levels of the blood. They're like that e.g. as an anti-lipemic drug to normalize the pathologically disturbed Triglyceride and cholesterol levels in the blood and exceed them iii Activity the active ingredients used so far in this therapeutic area.

I)iese verbesserte pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemässen Tetrazolylamide der Phenoxycarbonsäuren zeigen die folgenden pharmakologischen Ergebnisse des Triton-Tests ( H. Schön und G.I) this improved pharmacological effectiveness of the inventive Tetrazolyl amides of phenoxycarboxylic acids show the following pharmacological results the Triton test (H. Schön and G.

lJerg, Arzneimittel-Forschung 7, 307, 1957), wobei als Repräsentant der netzen Verbindungsreihe das 4-Chlorphenoxyisobuttersäure-tetrazolyl-(5)-amid-3-hydroxymethylpyridiniumsalz verwendet wurde. Der Triton-Test wurde hierbei rnit je ß männlichen bzw. weiblichen Wistar-Ratten von je ca. 200 g Körpergewicht durchgeführt, und die Aenderungen des C;ehalts von Serumcholesterin und der Serumtriglyceride gegenüber entsprechenden Kontrolltieren bestimmt. Als Vergleichssubstanz des Stands der Technik wurde das als besonders wirksam zur Verminderung des Cholesterin- und Triglyceridspiegels im Blut angesehene Clofibrat verwendet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.Jerg, Arzneimittel-Forschung 7, 307, 1957), with as representative the net series of compounds is the 4-chlorophenoxyisobutyric acid tetrazolyl (5) amide-3-hydroxymethylpyridinium salt was used. The Triton test was carried out with ß male and female Wistar rats of about 200 g body weight each carried out, and the changes in the C; econtents of serum cholesterol and serum triglycerides versus corresponding Control animals determined. As a comparative substance of the prior art, the particularly effective in reducing cholesterol and triglyceride levels Clofibrate, which is respected in the blood, is used. The results are in the table below listed.

TABELLE Verbindung Dosis Aenderung des Aenderung der (mg/kg) Serum-Gesamt- Serum-Trigylce cholesterins % gegen Kontrolle % gegen Kontrolle 4-Chlorphenoxyisobutter säure-tetrazolyl-(5)-amid- 2 - 50,9 - (;4, 3-hydroxymethylpyridiniumsalz (erfindungsgemäss) Vergleichsversu ch 4-Chlorphenoxyisobuttersäureäthylester 250 8, 5 5 -.32.8 Aus der Tabelle geht hervor, dass das erfindungsgemässe Alni(l selbst bei einer Dosis von weniger als einen hundertstel der gleichzeitig geprüften Vergleichsubstanz Clofibrat noch eine signifikant überlegende antilipämische und antihypercholesterinämische Wirkung aufweist und zwar bei nahezu gleicher Toxizität beider Substanzen. TABLE Compound Dose Change in Change in (mg / kg) Serum Total Serum triglycerol% versus control% versus control 4-chlorophenoxyisobutter acid-tetrazolyl- (5) -amid- 2 - 50.9 - (; 4, 3-hydroxymethylpyridinium salt (according to the invention) Comparative test ethyl 4-chlorophenoxyisobutyrate 250 8, 5 5 -.32.8 Aus the table shows that the Alni (l according to the invention even with a dose of less than one hundredth of the comparative substance clofibrate tested at the same time another significantly superior anti-lipemic and anti-hypercholesterolemic Has effect and that with almost the same toxicity of both substances.

Ueberraschend ist bei den neuen Verbindungen der vorliegenden Er findung nicht nur die starke Wirkungssteigerung, sondern auch die Tatsache, dass neben den Sersumtriglyceriden auch erhöhte Gesamtcholesterinwerte im Serum in nahezu gleicher Grössenordnung gesenkt werden. Daher dürfte der Anwendungsbereich dieser neuen Wirkstoffe gegenüber den bisher üblichen Mitteln zur Bekämpfung der Hyperlipämie und Atherosklerose erheblich erweitert werden können.The new compounds of the present invention are surprising not only the strong increase in effectiveness, but also the fact that in addition to the Serum triglycerides also increased total serum cholesterol levels in nearly the same Order of magnitude. Hence, the scope of these new active ingredients is likely compared to the previously common means of combating hyperlipemia and atherosclerosis can be expanded considerably.

Die Herstellung der erfindungsgemässen Tetrazolylamide kann nach in sich bekannten Methoden erfolgen. Bei einer besonders einfachen Herstellungsweise werden Phenoxycarbonsäuren der allgemeinen Formel II wori in die Substituenten die im Anspruch angegebenen Bedeutungen haben, nach Einführung einer üblichen reaktiven Gruppe anstelle der Carboxylgruppe, z. 1», nach Umwandlung in ein Säurechlorid oder Säureanhydrid, mit 5-Aminotetrazol in Gegenwart einer organischen oder anorganischen lyase als Säureakzeptor in an sich bekannter Weise umgesetzt. Zur Salzbildung können dann die erhaltenen Tetrazolylamide in einer organischen Lösungsmittel, z, B. in Aceton, suspendiert und mit t einer geeigneten organischen Stickstoffbase unter Erwärmung zur Reaktions gebracht werden bis eine klare Lösung entstanden ist.The tetrazolylamides according to the invention can be prepared by methods known per se. In a particularly simple method of preparation, phenoxycarboxylic acids of the general formula II what in the substituents have the meanings given in the claim, after introducing a customary reactive group instead of the carboxyl group, for. 1 », after conversion into an acid chloride or acid anhydride, reacted in a manner known per se with 5-aminotetrazole in the presence of an organic or inorganic lyase as the acid acceptor. For salt formation, the tetrazolylamides obtained can then be suspended in an organic solvent, for example in acetone, and reacted with a suitable organic nitrogen base with heating until a clear solution has formed.

Nach Abkühlung des Reaktionsgemsiches können die Basenanlagerungsverbindungen mit Aether oder Petroläther in üblicher Weise ausgefällt und isoliert werden. After the reaction mixture has cooled down, the base addition compounds can precipitated and isolated with ether or petroleum ether in the usual way.

Zu l 1 lerstellung der Applikationsformen der antilipämischen und antiaetherosklerotischen Arzneimittel können die neuen Wirkstoffe zusammen mit üblichen Hilfsmitteln zu Tabletten verpresst und zu Dragées verarbeitet werden. Auch in Gelatinekapseln eingefüllt können sie oral appliziert oder gegebenenfalls in wässriger Lösung intravenös injiziert oder infundiert werden Beispiel 1 10,3 g 5-Aminotetrazol-Hydrat CH3N5eH20 C103,2 werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 13>8 ml Triäthylamin C6H15M [101,19] unter Rühren mit einer Lösung von 23,3 g 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methylpropionsäurechlorid C19H10Cl2O2 E233 , in 100 ml Dimethylformamid versetzt. To l 1 elaboration of the forms of application of the anti-lipemic and Antiaetherosclerotic drugs can use the new active ingredients along with usual ones Aids can be pressed into tablets and processed into dragées. Also in gelatin capsules When filled, they can be administered orally or, if appropriate, intravenously in an aqueous solution injected or infused Example 1 10.3 g of 5-aminotetrazole hydrate CH3N5eH20 C103.2 are dissolved in 100 ml of dimethylformamide and after adding 13> 8 ml of triethylamine C6H15M [101.19] with stirring with a solution of 23.3 g of 2- (4-chlorophenoxy) -2-methylpropionic acid chloride C19H10Cl2O2 E233, added to 100 ml of dimethylformamide.

Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt und die Lösung im Vakuum bis zur Kristallisation eingedampft. Der feste Rückstand wird dann mit 100 ml Wasser verrührt abgesaugt und im Vakuum bei 70 °C getroclcnet. Nach Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther Ausbeute: 25,3 g = 90 % d.Th. 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure-tetrazolyl-(5)-amid C11H12ClN5O2 [281,7] Schmelzpunkt 219 - 221 °C (Z), Rf-Wert: 0,27 auf DC-Fertigplatte Kieselgel 60 der Firma Merck im Laufmittel Chloroform/Methanol/wäßro Ammoniak 12,5 (ióig 70:25:5 (v/v/v) bei Kammersättigung und Sprühreagenz: Bromthymolblau Elementaranalyse: C H N berechnet 46,90 4,29 24,68 gefunden 46,88 4,26 24,70 Nach dieser Vorschrift werden ebenfalls hergestellt: 2-(4-Chlorphenoxy)-propionsäure-tetrazolyl-(53-amid C1oHloClN502 [267,7] Schmelzpunkt: 235 - 236 OC (Z) 4-Chlorphenoxy-essigsäure-tetrazolyl-(5)-amid CgH8ClN502 [253,6] Schmelzpunkt: 242 - 244 OC (Z) 2-(4-Chlorphenoxy)-valeriansäure-tetrazolyl-(5)-amid C12H14C1N502 [295,7] Schmelzpunkt: 206 - 209 OC (Z) 2-(4-Fluorphenoxy)-2-methyl-propionsäure-tetrazolyl-(5)-amid C11H12FN5O2 [265,2] Schmelzpunkt: 185 - 187°C (Z) Salzbildung: 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure-tetrazolyl-(5)-amid wird In aceton suspendiert und nach Zugabe der äquivalenten Menge 3-Hydroxymethylpyridin auf 60 OC erwärmt bis klare Lösung eingetreten ist. Nach dem Abkühlen aug Raumtemperatur wird die Lösung mit Petroläther bis zur beginnenden Trübung versetzt. Die Substanz kristallisiert dann langsam aus Ausbeute: >90 % c0.Th 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure-tetrazolyl-(5)-amid-3-hydroxymethylpyridinium-salk C17H19ClN6O3 [390,8] Schmelzbereich: 122 - 178 OC, Nach der entsprechenden Vorschrift erhält man: 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure-tetrazolyl-(5)-amid-pyridoxinium-salz C19H23ClN6O5 [450,6] Schmelzpunkt: 125 - 128°C 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure-tetrazolyl-(5)-amid-dimethylammoniumäthanol-salz C15H23ClN603 [370,8] Schmelzpunkt: 122 - 125 oC Beispiel 2 21,4 g 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure C10H11ClO3 [214,6] werden in 200 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 13,8 ml Triäthylamin C6H15N [101,19] unter Rühren auf 0 °C abgekühlt. Die Lösung wird mit 9,6. ml Chlorameisensäureäthylester C3H5ClO2 [108,5] versetzt und nach 15 Minuten mit 10,3 5-Aminotetrazol-Hydrat CH3N5 # H2O 2103, in 70 ml Dimethylformamid vermischt.After 1 hour of stirring at room temperature, the precipitated triethylamine hydrochloride is suctioned off and the solution evaporated in vacuo until crystallization. The firm one The residue is then stirred with 100 ml of water, filtered off with suction and in vacuo at 70.degree getroclcnet. After recrystallization from acetone-petroleum ether, yield: 25.3 g = 90 % of th. 2- (4-Chlorophenoxy) -2-methyl-propionic acid tetrazolyl- (5) -amide C11H12ClN5O2 [281.7] Melting point 219-221 ° C (Z), Rf value: 0.27 on ready-made silica gel TLC plate 60 from Merck in the mobile phase chloroform / methanol / aqueous ammonia 12.5 (ióig 70: 25: 5 (v / v / v) with chamber saturation and spray reagent: bromothymol blue Elemental analysis: C. H N calculated 46.90 4.29 24.68 found 46.88 4.26 24.70 According to this procedure are also produced: 2- (4-chlorophenoxy) -propionic acid-tetrazolyl- (53-amide C1oHloClN502 [267.7] Melting point: 235-236 OC (Z) 4-chlorophenoxy-acetic acid tetrazolyl- (5) -amide CgH8ClN502 [253.6] Melting point: 242-244 OC (Z) 2- (4-chlorophenoxy) -valeric acid tetrazolyl- (5) -amide C12H14C1N502 [295.7] Melting point: 206-209 OC (Z) 2- (4-fluorophenoxy) -2-methyl-propionic acid tetrazolyl- (5) -amide C11H12FN5O2 [265.2] Melting point: 185-187 ° C (Z) Salt formation: 2- (4-chlorophenoxy) -2-methyl-propionic acid-tetrazolyl- (5) -amide is suspended in acetone and after adding the equivalent amount of 3-hydroxymethylpyridine heated to 60 ° C. until a clear solution has occurred. After cooling to room temperature petroleum ether is added to the solution until it starts to become cloudy. The substance then slowly crystallizes from yield:> 90% CO.Th 2- (4-chlorophenoxy) -2-methyl-propionic acid-tetrazolyl- (5) -amid-3-hydroxymethylpyridinium-salk C17H19ClN6O3 [390.8] Melting range: 122 - 178 OC, According to the appropriate The following procedure is obtained: 2- (4-chlorophenoxy) -2-methyl-propionic acid-tetrazolyl- (5) -amide-pyridoxinium salt C19H23ClN6O5 [450.6] Melting point: 125-128 ° C 2- (4-Chlorophenoxy) -2-methyl-propionic acid-tetrazolyl- (5) -amide-dimethylammonium ethanol salt C15H23ClN603 [370.8] Melting point: 122-125 oC Example 2 21.4 g of 2- (4-chlorophenoxy) -2-methyl-propionic acid C10H11ClO3 [214.6] are dissolved in 200 ml of dimethylformamide and, after adding 13.8 ml of triethylamine C6H15N [101.19] were cooled to 0 ° C. with stirring. The solution becomes 9.6. ml of ethyl chloroformate C3H5ClO2 [108.5] are added and after 15 minutes with 10.3 5-aminotetrazole hydrate CH3N5 # H2O 2103, in 70 ml of dimethylformamide mixed.

Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt und die Lösung im Vakuum bis zur Kristallisation eingeengt. Der feste Rückstand wird mit 100 ml Wasser verrührt, abgesaugt und im Vakuum bei 70 °C getrocknet. Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther ergibt 19,7 g = 70 % d.Th. 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure-tetrazolyl-(5)-am CllHl2ClN502 [281,7] Schmelzpunkt: 219 - 221 oC (Z).After 1 hour of stirring at room temperature, the precipitated triethylamine hydrochloride is suctioned off and the solution concentrated in vacuo until crystallization. The firm one The residue is stirred with 100 ml of water, filtered off with suction and dried at 70 ° C. in vacuo. Recrystallization from acetone petroleum ether gives 19.7 g = 70% of theory. 2- (4-Chlorophenoxy) -2-methyl-propionic acid-tetrazolyl- (5) -am CllHl2ClN502 [281.7] Melting point: 219-221 oC (Z).

Beispiel 3 10,3 g 5-Aminotetrazol-Hydrat CH3N5 # H2O [103,1] und 4,0 g Natriumhydroxid werd in 250 ml Wasser gelöst. Unter kräftigem Rühren wird eine Lösung von 23,3 g 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäurechlorid in 125 ml Toluol zugetropft. D Suspension wird 2 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 60 °C weitergerü Der feste Rückstand wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 70 getrocknet. Umkristallisation aus Aceton-Petroläther. Ausbeute: 22,5 g x 80 % 2-(4-Chlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure-tetrazolyl-(5)-amid C11H12ClN5O2 [281 Schmelzpunkt: 219 - 221 °C (Z).Example 3 10.3 g of 5-aminotetrazole hydrate CH3N5 # H2O [103.1] and 4.0 g sodium hydroxide is dissolved in 250 ml water. While stirring vigorously, a Solution of 23.3 g of 2- (4-chlorophenoxy) -2-methyl-propionic acid chloride in 125 ml of toluene added dropwise. D suspension is 2 hours at room temperature and 1 hour at 60 ° C weitergerü The solid residue is filtered off with suction, washed with water and in vacuo dried at 70. Recrystallization from acetone-petroleum ether. Yield: 22.5 g x 80% 2- (4-chlorophenoxy) -2-methyl-propionic acid tetrazolyl- (5) -amide C11H12ClN5O2 [281 Melting point: 219-221 ° C (Z).

Beispiel 4 24,9 g 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure C10H10C1203 [249,0] werden in 200 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 13,8 ml Triäthylamin C6H15N [101,19]unter Rühren auf 0 oC abgekühlt. Die Lösung wird mit 9,6 nil Chlorameisensäureäzhylester C3H5ClO2 [108,5] versetzt und nach 15 Minuten mit 10,3 g 5-Aminotetrazol-Hydrat CH3N5 # H2O [103,1] in 70 ml Dimethylformamid vermischt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird das ausgefallene Tritith3rlaminhydrochlorid abgesaugt und die Lösung im Vakuum bis zur Kristalllsation eingeengt. Der feste Rückstand wird mit 100 ml Wasser verrührt, abgesaugt und im Vakuum bei 70 °C getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther werden erhalten 18,9 g = 61 % d.Th. 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-2-methyl-propionsäure-tetrazolyl-(5)-amid C11H11Cl2N5O2 [316,1] Schmelzpunkt: 180 - 182°C (Z).Example 4 24.9 g of 2- (2,4-dichlorophenoxy) -2-methyl-propionic acid C10H10C1203 [249.0] are dissolved in 200 ml of dimethylformamide and after adding 13.8 ml of triethylamine C6H15N [101.19] cooled to 0 oC with stirring. The solution is made with 9.6 nil ethyl chloroformate C3H5ClO2 [108.5] was added and after 15 minutes with 10.3 g of 5-aminotetrazole hydrate CH3N5 # H2O [103.1] mixed in 70 ml of dimethylformamide. After stirring for 1 hour at The precipitated Tritith3rlaminhydrochlorid is sucked off and the room temperature The solution was concentrated in vacuo to the point of crystallization. The solid residue is with 100 ml of water are stirred up, filtered off with suction and dried at 70 ° C. in vacuo. After recrystallization from acetone petroleum ether are obtained 18.9 g = 61% of theory 2- (2,4-dichlorophenoxy) -2-methyl-propionic acid-tetrazolyl- (5) -amide C11H11Cl2N5O2 [316.1] Melting point: 180-182 ° C (Z).

Claims (2)

Patentansprüche 1. Tetrazolylamide von Phenoxycarbonsäuren und deren Salze rnit Basen folgender allgemeiner Formel worin R1 und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 -3 Kohlenstoffatomen, Hal ein Halogenatom, RQ ein Wasserstoff- oder ein Halogentatom und X ein Wasserstoffatom oder das Kation einer physiologisch zulässigen Base bedeutet.Claims 1. Tetrazolylamides of phenoxycarboxylic acids and their salts with bases of the following general formula where R1 and R2 denote a hydrogen atom or an alkyl group having 1-3 carbon atoms, Hal denotes a halogen atom, RQ denotes a hydrogen or a halogen atom and X denotes a hydrogen atom or the cation of a physiologically permissible base. 2. Verfahren zur Herstellung der neuen Tetrazolylamide von Phenoxycarbonsäuren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n -z e i c h n e t , dass man eine Phenoxycarbonsäure der Formel durch Einführung einer reaktiven Gruppe, vorzugsweise in ein Säurechlorid oder Anhydrid umwandelt und dieses mit 5-Aminotetrazol in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base reagieren lässt, worauf man gegebenenfalls das Reaktionsprodukt durch Umsetzung mit einer 13ase, vorzugsweise mit einer organischen Base, in das Salz überführt, 3, Arzneimittel mit antilipämischer und antiatherosklerotischer Wirkung, g e k e n n z e i c h n e t durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff neben den für die orale bzw.2. Process for the preparation of the new tetrazolylamides of phenoxycarboxylic acids according to claim 1, characterized in that a phenoxycarboxylic acid of the formula is used by introducing a reactive group, preferably converted into an acid chloride or anhydride and allowing this to react with 5-aminotetrazole in the presence of an organic or inorganic base, whereupon the reaction product is optionally converted into the salt by reaction with a 13ase, preferably with an organic base , 3, medicaments with anti-lipemic and antiatherosclerotic action, characterized by a content of a compound according to claim 1 as an active ingredient in addition to those for the oral or intravenöse Anwendung geeigneten Hilfsstoffen.intravenous use of suitable excipients.