DE2911787A1 - CEPHALOSPORIN DERIVATIVES AND THEIR SALT AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION - Google Patents
CEPHALOSPORIN DERIVATIVES AND THEIR SALT AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTIONInfo
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Description
Die Nomenklatur der erfindungsgemäßen 7-Acylamino-l-carba-3-cephem-4-earbonsäurederivate der allgemeinen Formel I ist in J. Am. Chem. Soc, Bd. 96 (1974), S. 7584, beschrieben.The nomenclature of the 7-acylamino-1-carba-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives according to the invention of the general formula I is in J. Am. Chem. Soc, 96: 7584 (1974).
Carbacephem-Verbindungen mit einer substituierten Methylgruppe in der 3-Stellung, wie (+)-l-Carbacephalotin der FormelCarbacephem compounds with a substituted methyl group in the 3-position, like (+) - l-carbacephalotine of the formula
15 2515 25
PUL;PUL;
IAcIAc
COOH ■".COOH ■ ".
sind bekannt. Auch wurde bei einigen von einer antibakteriellen Wirksamkeit berichtet (vgl. vorgenannte Druckschrift sowie J. Med. Chem., Bd. 20 (1977), S. 551). Auf der Suche nach neuen Cephalosporinderivaten mit guter antibakterieller Wirksamkeit wurden Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel IIare known. Antibacterial efficacy has also been reported for some (cf. the aforementioned publication as well as J. Med. Chem. 20: 551 (1977)). Looking for new cephalosporin derivatives with good antibacterial effectiveness were cephalosporin derivatives of the general formula II
[II][II]
gefunden, in der X1 eine Amino-, Azido- oder Phthalyliminogruppe bedeutet (vgl. JP-OS 34 696/73). Die in der Formel II verwendete Numerierung des Ringsystems wird auch nachfolgend angewandt.found, in which X 1 is an amino, azido or phthalylimino group (cf. JP-OS 34 696/73). The numbering of the ring system used in formula II is also used below.
Bei weiteren Untersuchungen wurden weitere Cephalosporinderivate mit unerwartet hoher antibakterieller WirksamkeitFurther investigations revealed further cephalosporin derivatives with unexpectedly high antibacterial effectiveness
909839/0980909839/0980
!MSPECTED! MSPECTED
dadurch gefunden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der X. eine Aminogruppe, R. ein Wasserstoffatom, R9 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder Niederacyloxyrest darstellt und R, die gleiche Bedeutung wie R hat, acyliert.found by acylating a compound of the general formula II in which X. is an amino group, R. is a hydrogen atom, R 9 is a hydrogen atom, a lower alkyl radical or lower acyloxy radical and R has the same meaning as R.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen die allgemeine Formel I/,in der X einen Acylrest der allgemeinen Formel X COThe compounds according to the invention have the general formula I /, in which X is an acyl radical of the general formula X CO
darstellt, worin X die folgenden Bedeutungen haben kann: 10represents, wherein X can have the following meanings: 10
1) Cyanmethylgruppe oder Rest der allgemeinen Formel1) Cyanomethyl group or radical of the general formula
(A1-J-B-CH-(A 1 -JB-CH-
In ,In ,
A2
15 A 2
15th
in der B ein ungesättigtes 6gliedriges carbocyclisches System, wie eine Cyclohexenyl-, Cyclohexadienyl- oder Phenylgruppe, oder ein 5- oder 6gliedriges heterocyelisches System, wie die Furyl-, Thionyl-, Pyrrolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Triazinyl- oder 5,6-Dihydro-l,1l-dithiin-2-ylgruppe, A1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Aminome„thyl- oder Methylsulfonamidgruppe oder eine Niederalkoxy- oder Niederacyloxygruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Ap ein Wasserstoffatom oder eine Amino-, Hydroxyl-, Carboxyl- oder Sulfoxy1gruppe und η eine Zahl von 0 bis 5 bedeuten, oderin the B an unsaturated 6-membered carbocyclic system, such as a cyclohexenyl, cyclohexadienyl or phenyl group, or a 5- or 6-membered heterocyclic system, such as the furyl, thionyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl , Imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl or 5,6-dihydro-l, 1 l-dithiin-2-yl group, A 1 is a hydrogen or halogen atom, a hydroxyl, nitro, amino, aminomethyl or methylsulfonamide group or a lower alkoxy or lower acyloxy group each with 1 to 4 carbon atoms, Ap is a hydrogen atom or an amino, hydroxyl, carboxyl or sulfoxy group and η is a Number from 0 to 5, or
2) einen Rest der allgemeinen Formel2) a residue of the general formula
(A1-H-B-CH-/. NHCON(A 1 -HB-CH- /. NHCON
oc worin A , B und η die vorstehende Bedeutung haben sowie A, und A2, gleich oder verschieden sind und jev^eils ein Wasser oc where A, B and η have the above meaning and A, and A 2 , are identical or different and each is a water
L·L
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stoffatom, einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Rest der allgemeinen Formelmaterial atom, a lower alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, a remainder of the general formula
IlIl
-C-A5- C - A 5
in der A1- einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder einen Rest der allgemeinen Formelin which A 1 - represents a lower alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, or a radical of the general formula
10 ' 10 '
worin Ag und A7 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff- oder Alkalimetallatom oder einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeuten oder der Aminrest der allgemeinen Formelin which Ag and A 7 are identical or different and each represents a hydrogen or alkali metal atom or a lower alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, or the amine radical of the general formula
15 ^I3 15 ^ I 3
einen Rest der allgemeinen Formel 20 f~P\ a remainder of the general formula 20 f ~ P \
-N-N
worin Aj und A'p gleich oder verschieden sind und Jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen darstellen, oder der genannte Aminrest einen Rest der allgemeinen Formelwhere Aj and A'p are the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical with 1 to Represent carbon atoms, or said amine radical is a radical of the general formula
O A'O A '
-N N-AQ 30 \ / 9 -N NA Q 30 \ / 9
bedeutet, worin Ag ein liasserstoffatom, eine Methylsulfonyl- oder Furfurylideniminogruppe oder einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und A*g ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, odermeans where Ag is a hydrogen atom, a methylsulfonyl or furfurylidenimino group or a lower alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms and A * g is a hydrogen atom or represent a lower alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, or
L· JL · J
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~ 22 ~ 2311737 ~ 22 ~ 2311737
3) einen Rest der allgemeinen Formel3) a residue of the general formula
1^BC 1 ^ BC
NHCOA10 NHCOA 10
worin A1, B und η die vorstehende Bedeutung haben und A10 einen substituierten Arylrest oder ein mono-, di- oder tri cyclisches heterocyclisches System, z. B, eine Gruppe der Formelwherein A 1 , B and η have the preceding meaning and A 10 is a substituted aryl radical or a mono-, di- or tri cyclic heterocyclic system, for. B, a group of the formula
oderor
wobei Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, oder eine Naphthyridinylgruppe z. B. der Formelwhere Y represents an oxygen or sulfur atom, or a naphthyridinyl group e.g. B. the formula
wobei die vorgenannten Gruppen am Ringsystem solche Substituenten tragen können, die in der Definition für A. angegeben sind, oderwhere the aforementioned groups on the ring system can carry those substituents which are given in the definition for A. are, or
4) einen Rest der allgemeinen Formel4) a residue of the general formula
NOA1,NOA 1 ,
worin A1, B und η die vorstehende Bedeutung haben und gg ein Wassers to ff atom, einen Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Niederalkenyl- oder Niederalkinylrest mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest bedeutet, wobei diese Reste gegebenenfalls durch mindestens ein Halogen· atom, eine Carboxyl-, Cyan- oder Carbamoylgruppe oder einen Niederalkyloxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomenwhere A 1 , B and η have the above meaning and gg is a water to ff atom, a lower alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, a lower alkenyl or lower alkynyl radical with 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl radical with 3 to 6 carbon atoms or an aryl radical , these radicals optionally being replaced by at least one halogen atom, a carboxyl, cyano or carbamoyl group or a lower alkyloxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms
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I 3 I 1 / 6 7 I 3 I 1/6 7
1 substituiert sind, oder1 are substituted, or
5) einen Rest der allgemeinen Formel5) a residue of the general formula
B1 -Z-CH0-5 ι «*B 1 -Z-CH 0 -5 ι «*
worin B^ eine Trifluormethyl- oder Cyanmethylgruppe oder einen Rest der allgemeinen Formelwherein B ^ is a trifluoromethyl or cyanomethyl group or a remainder of the general formula
wobei Α., η und B die vorstehende Bedeutung haben, sowiewhere Α., η and B have the above meaning, as well as
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellen.Z represent an oxygen or sulfur atom.
R. bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine auf dem Gebiet der Penicilline oder Cephalosporine übliche Esterschutzgruppe,R. means a hydrogen atom or one in the field of Penicillins or cephalosporins usual ester protection group,
d. h. einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylgruppe, einen halogenierten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie eine Chlormethyl-, 2,2,2-Triehloräthyl- oder 2,2,2-Trifluoräthylgruppe, einen Arylmethylrest mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie eine Benzyl-, Diphenylmethyl- oder Triphenylmethylgruppe, einen Arylmethylrest mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen und beispielsweise einer Methoxy- oder Nitrogruppe als Substituenten am Phenylring, einen Silylrest, wie eine Trimethylsilyl- oder Triphenylsilylgruppe oder einend. H. an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms such as a Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, η-butyl, isobutyl or tert-butyl group, a halogenated alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms, such as a chloromethyl, 2,2,2-triehloroethyl or 2,2,2-trifluoroethyl group, an arylmethyl radical with 7 to 20 carbon atoms, such as a benzyl, diphenylmethyl or triphenylmethyl group, an arylmethyl group with 7 to 20 Carbon atoms and, for example, a methoxy or nitro group as a substituent on the phenyl ring, a silyl radical, such as a trimethylsilyl or triphenylsilyl group or a
enzymatisch oder nichtenzymatisch in vivo leicht abspaltbaren Rest, z. B. einen Rest der allgemeinen Formelenzymatically or non-enzymatically in vivo easily cleavable residue, e.g. B. a residue of the general formula
-CHOCOR1J-CHOCOR 1 J
R3 R 3
worin R-, ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und R1, z. B. eine Phenylgruppe oder einen Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest mit Jeweils 1 bis 6wherein R-, a hydrogen atom or a lower alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, and R 1 , e.g. B. a phenyl group or a lower alkyl or lower alkoxy radical with 1 to 6 each
darstellen ρ Kohlenstoffatomen/. R hat die vorstehende Bedeutung»represent ρ carbon atoms /. R has the preceding meaning »
Für den Fall, daß R in der allgemeinen Formel I ein Wasserstoffatom oder X einen Acylrest mit einer freien CarboxylgruppeIn the event that R in the general formula I is a hydrogen atom or X is an acyl radical with a free carboxyl group
909839/0980909839/0980
- 2h - - 2h -
1 oder mit einer Aminogruppe bedeuten, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form von Salzen mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren vorliegen.1 or with an amino group, the compounds of general formula I in the form of salts with inorganic or organic bases or acids are present.
Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I zählen auch alle Stereoisomeren bezüglich der 6-, 7- und 4-Stellung sowie deren Gemische. Die Stereoisomere/ die in der eis-Konfiguration bezüglich der 6- und der 7-Stellung vorliegen, weisen eine höhere antibakterielle Wirksamkeit als die entsprechenden trans-Isomeren auf. Deshalb sind die cis-Isomeren die wertvolleren Antibiotika. Der Rest =NOR im Acylrest kann in Form von zwei geometrischen Isomeren (syn und anti)The compounds of the general formula I also include all stereoisomers with respect to the 6-, 7- and 4-positions and their Mixtures. The stereoisomers / those in the cis configuration with respect to the 6- and 7-positions, have a higher antibacterial activity than the corresponding trans isomers on. Therefore the cis isomers are the more valuable antibiotics. The radical = NOR in the acyl radical can be in the form of two geometric isomers (syn and anti)
• vorliegen. Da das syn-Isomer in der antibakteriellen Wirksamkeit dem anti-Isomer überlegen ist, stellt das syn-Isomer das wertvollere Antibiotikum dar.• are available. As the syn isomer in antibacterial activity is superior to the anti isomer, the syn isomer is the more valuable antibiotic.
Es ist bekannt, daß sich die Thiazolylgruppe der FormelIt is known that the thiazolyl group of the formula
H-C-CO-
H
Il
RO-N ·-C-CO-
Il
RO-N
N-OR Il
N-OR
2
252
25th
reversibel zur Thiazolinylgruppe umlagert, wie nachfolgend angegeben ist. Beide Gruppen werden im allgemeinen als identisch betrachtet. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist zur Vereinfachung jeweils nur die Thiazolylgruppe angegeben.rearranged reversibly to the thiazolinyl group, as indicated below is. Both groups are generally considered to be identical. In the context of the present invention is for simplification in each case only the thiazolyl group is given.
Thiazolyl ThiazolinylThiazolyl thiazolinyl
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die entsprechende Verbindung der allgemeinenThe compounds of general formula I are prepared by that one has the appropriate connection of the general
909839/0980909839/0980
γ ~ιγ ~ ι
2311787 Formel II' (entsprechend der allgemeinen Formel II, in der X eine Aminogruppe, R. ein Wasserstoffatom, R„ ein Wasserstoffatom, einen tliederalkyl- oder Niederacyloxyrest mit jeweils 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R-, die für R angegebene Bedeutung2311787 Formula II '(corresponding to the general formula II in which X an amino group, R. a hydrogen atom, R "a hydrogen atom, a lower alkyl or lower acyloxy radical, each with 1 up to 5 carbon atoms and R-, the meaning given for R.
5 hat) gemäß nachfolgendem Reaktionsschema I acyliert: 5 has acylated according to the following reaction scheme I:
Reaktionsschema IReaction scheme I.
. in·]. in·]
1 21 2
Im Reaktionsschema I haben R , R und X die vorstehende Bedeutung, In Reaction Scheme I, R, R and X have the preceding meaning
Die Acylierung (Kondensation) wird in der auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine üblichen Weise durchgeführt.The acylation (condensation) is carried out in the manner customary in the field of penicillins and cephalosporins.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Konden sieren einer Verbindung der allgemeinen Formel II1, ihres Sal zes oder einer bezüglich der 7-Aminogruppe funktionell äquiva lenten Verbindung mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IIIThe compounds of general formula I are made by condensing a compound of general formula II 1 , its salt or a compound functionally equivalent to the 7-amino group with a carboxylic acid of general formula III
X2COOH (III)X 2 COOH (III)
oder einem Ihrer reaktionsfähigen Derivate hergestellt, wobeior one of their reactive derivatives, where
gegebenenfalls nachfolgend die Schutzgruppen In den Resten X oder -COOR in üblicher Weise abgespalten werden. In der Formel III entspricht der Rest X2CO dem Rest X CO, d. h. derif appropriate, the protective groups in the radicals X or -COOR are subsequently split off in the customary manner. In formula III, the radical X 2 CO corresponds to the radical X CO, ie the
ο
Rest X CO entspricht dem Rest X in der allgemeinen Formel Iο
The radical X CO corresponds to the radical X in general formula I.
2 12 1
und der Rost X bedeutet den vorgenannten Rest X oder den ge schützten Rest X für den Fall, daß X mindestens einen Rest aufweist, der einer Acylierung zugänglich Ist, z. B. eine Hydroxyl-, Amino-, Carboxyl- oder Mercaptogruppe»and the rust X means the aforementioned radical X or the protected radical X in the event that X is at least one radical which is amenable to acylation, e.g. B. a hydroxyl, amino, carboxyl or mercapto group »
909839/0980909839/0980
ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
2 J ΊΊ"32 J ΊΊ "3
X kann folgende Bedeutungen haben:X can have the following meanings:
a) Eine Cy anme thy !gruppe oder ein Rest der allgemeinen Formela) A cy anme thy! group or a residue of the general formula
in der B die vorstehende Bedeutung hat, A' ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine geschützte Amino-in which B has the above meaning, A 'is a hydrogen or halogen atom, an optionally protected hydroxyl group, a nitro group, a protected amino
gruppe, eine geschützteAminoathylgruppe, eine Methylsulfon amidogruppe oder einen Niederalkoxy- oder Niederacyloxy-group, a protected aminoethyl group, a methyl sulfone amido group or a lower alkoxy or lower acyloxy
rest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, η eine Zahlthe remainder each with 1 to 4 carbon atoms, η a number
geschützte von 0 bis 5 und A' ein Wasserstoffatom, eine/Amino gruppe,protected from 0 to 5 and A 'is a hydrogen atom, an / amino group,
15 eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe, eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe oder eine gegebenenfalls geschützte Sulfoxylgruppe bedeuten; 15 denotes an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected carboxyl group or an optionally protected sulfoxyl group;
b) einen Rest der allgemeinen Formel 20b) a radical of the general formula 20
(A1H-B-CH-(A 1 HB-CH-
! /A3 NHCON^ ! / A 3 NHCON ^
25 in der A1., A^, Aj,, B und η die vorstehende Bedeutung ha25 in the A 1. , A ^, Aj ,, B and η the above meaning ha
ben;ben;
c) einen Rest der allgemeinen Formelc) a radical of the general formula
(A'(A '
in der A' , A10, B und η die vorstehende Bedeutung haben;in which A ', A 10 , B and η have the above meaning;
d) einen Rest der allgemeinen Formel (A'-i-B-C-d) a radical of the general formula (A'-i-B-C-
1 η |f 1 η | f
COPY 909839/0980 CRiGiN*. ,.-evCOPY 909839/0980 CRiGiN *. , .- possibly
Γ ΠΓ Π
ι. J ! ! / ο / in der A' , B und η die vorstehende Bedeutung haben sowie A.„ ι. J! ! / ο / in which A ', B and η have the above meaning and A. "
/Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Niederalkenyl- oder Niederalkinylrest mit jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest bedeutet, wobei diese Reste gegebenenfalls durch mindestens ein Halogenatom, eine geschützte Carboxylgruppe, eine Cyangruppe, Carbamoylgruppe oder einen Niederalkyloxycarbonylrest mit 1 bis k Kohlenstoffatomen substituiert sind./ Denotes hydrogen atom, a lower alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, a lower alkenyl or lower alkynyl radical with 2 to 6 carbon atoms each, a cycloalkyl radical with 3 to 6 carbon atoms or an aryl radical, these radicals optionally being replaced by at least one halogen atom, a protected carboxyl group, a cyano group , Carbamoyl group or a lower alkyloxycarbonyl radical are substituted with 1 to k carbon atoms.
e) einen Rest der allgemeinen Formele) a radical of the general formula
in der 3' eine Cyan-, Trifluormethyl- oder Cyanmethylgruppe oder einen Rest der allgemeinen Formelin the 3 'a cyano, trifluoromethyl or cyanomethyl group or a radical of the general formula
bedeutet, wobei A' , η und B die vorstehende Bedeutung haben, sowie Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt.means, where A ', η and B have the above meaning, and Z represents an oxygen or sulfur atom.
Als Schutzgruppen für z, B. Amino-, Hydroxyl- oder Carboxyl-As protecting groups for, for example, amino, hydroxyl or carboxyl
2
gruppen im Rest X dienen entsprechende auf dem Gebiet der Cephalosporine oder Penicilline übliche Schutzgruppen. Solche
Schutsgruppen sind auch nachfolgend angegeben.2
groups in the radical X serve corresponding protective groups customary in the field of cephalosporins or penicillins. Such protection groups are also given below.
Als Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II' kommen anorganische und organische Salze in Frage, z. B. Hydrochlori de, Sulfate, Carbonate, Phosphate, Formeate, Trifluoracetate und Maleate. Beispiele für Salze der Carbonsäure der allgemei nen Formel IIf, in der R ein V/asserstoffatom bedeutet, sind Natrium-, Kalium-, Calcium- und Ammoniumsalze sowie Salze mit organischen Aminen. Die Salze werden in üblicher Weise hergestellt. Suitable salts of the compounds of the general formula II 'are inorganic and organic salts, for. B. Hydrochlori de, sulfates, carbonates, phosphates, formeates, trifluoroacetates and maleates. Examples of salts of the carboxylic acid of formula II ERAL NEN f, wherein R is a V / asserstoffatom means are sodium, potassium, calcium and ammonium salts, and salts with organic amines. The salts are prepared in the usual way.
Beispiele für Verbindungen, die den Verbindungen der allgemeinen Formel II1 funktionell äquivalent sind, sind die ent-Examples of compounds which are functionally equivalent to the compounds of the general formula II 1 are the
909839/098Ö 1 909839 / 098Ö 1
r ,a r, a
sprechenden 7-Monosilyl- oder 7-Disilylamlnoderivate der Verbindungen der allgemeinen Formel II1.Speaking 7-monosilyl or 7-disilylamino derivatives of the compounds of the general formula II 1 .
Beispiele für reaktionsfähige Derivate der Carbonsäure der allgemeinen Formel III sindExamples of reactive derivatives of the carboxylic acid of the general Formula III are
a) Säurehalogenide,a) acid halides,
b) Säureanhydride,b) acid anhydrides,
c) gemischte Säureanhydride, ■jo d) reaktionsfähige Ester,c) mixed acid anhydrides, ■ jo d) reactive esters,
e) reaktionsfähige Thioester unde) reactive thioesters and
f) Säureazide.f) Acid azides.
Die Kondensation (Acylierung) unter Einsatz der vorgenannten Derivate wird nachfolgend erläutert.The condensation (acylation) using the aforementioned derivatives is explained below.
a) Einsatz eines Säurehalogenidsa) Use of an acid halide
Eine 7-Aminoverbindung und ein Säurehalogenid werden in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart eines Protonen akzeptors, kondensiert, Das Säurehalogenid wird in üblicher Wei se hergestellt.A 7-amino compound and an acid halide are used in one inert solvent, preferably in the presence of a proton acceptor, condensed. The acid halide is in the usual Wei se manufactured.
Als Protonenakzeptor dienen anorganische oder organische Basen, vorzugsweise z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triäthylamin, N-Methylmorpholin und Pyridin.Inorganic or organic bases, preferably z. B. sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, Potassium hydroxide, triethylamine, N-methylmorpholine and Pyridine.
Als Lösungsmittel kommt jedes Lösungsmittel in Frage, das die Reaktion nicht beeinträchtigt. Vorzugsweise wird V/asser, ein Äther, wie Tetrahydrofuran und Dimethoxyäthan, ein Ester, wie Äthylacetat, ein Amid, wie Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder ein Sulfoxid, wie Dimethylsulfoxid, oder ein Gemisch aus mindestens zwei dieser Lösungsmittel, verwendet.Any solvent that does not interfere with the reaction can be used as the solvent. Preferably, V / ater is a Ethers such as tetrahydrofuran and dimethoxyethane, an ester such as Ethyl acetate, an amide such as dimethylacetamide and hexamethylphosphoric acid triamide, or a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide or a mixture of at least two of these solvents is used.
Die Reaktion wird bei Temperaturen von -20 bis 40°C, vorzugsweise O0C bis Raumtemperatur, durchgeführt.The reaction is carried out at temperatures from -20 to 40 ° C., preferably from 0 ° C. to room temperature.
909839/0980909839/0980
29117372911737
1 b) Einsatz eines Säureanhydrids1 b) Use of an acid anhydride
Eine 7-Aminoverbindung und ein Säureanhydrid werden in einem inerten Lösungsmittel kondensiert. Das Säureanhydrid wird in üblicher Welse hergestellt.A 7-amino compound and an acid anhydride are used in one inert solvent condensed. The acid anhydride is produced in the usual catfish.
Als Lösungsmittel kann Jedes Lösungsmittel dienen, das die Reaktion nicht beeinträchtigt. Vorzugsweise wird das gleiche Lösungsmittel wie bei der vorstehend unter (a) angegebenen Methode eingesetzt. Die angewandten Temperaturen liegen gleich-"*° falls im Bereich der vorgenannten Methode.Any solvent that can cause the reaction can be used as the solvent not affected. The same solvent as in the method given under (a) above is preferably used used. The temperatures used are equal to - "* ° if in the range of the aforementioned method.
Ein typisches Beispiel für diese Art der Umsetzung Ist der Einsatz eines Carbodilmids, wie des Dicyclohexylcarbodiimids.A typical example of this type of implementation is the use of a carbodilmide, such as dicyclohexylcarbodiimide.
15 c) Einsatz eines gemischten Säureanhydrids 15 c) Use of a mixed acid anhydride
Eine 7-Aminoverbindung und ein gemischtes Säureanhydrid werden in einem inerten Lösungsmittel kondensiert. Das gemischte Säureanhydrid wird in üblicher Weise hergestellt. Z. B. wird eineA 7-amino compound and a mixed acid anhydride become condensed in an inert solvent. The mixed acid anhydride is prepared in a conventional manner. For example, a
ρ
entsprechende Carbonsäure, X COOH, und ein Chlorameisensäure-ρ
corresponding carboxylic acid, X COOH, and a chloroformic acid
ester, wie Chlorameisensäureäthylester oder Chlorameisensäureisobutylester, in Gegenwart einer Base umgesetzt,esters, such as ethyl chloroformate or isobutyl chloroformate, reacted in the presence of a base,
Als Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel eingesetzt werden, das die Reaktion nicht beeinträchtigt. Im allgemeinen wirdAny solvent can be used as the solvent, that does not interfere with the response. Generally will
ein nichtwäßriges Lösungsmittel oder ein Gemisch aus Wasser und einem nichtwäßrigen Lösungsmittel, vorzugsweise das gleiche Lösungsmittel wie in den vorgenannten Methoden, verwendet. Der Temperaturbereich liegt gleichfalls in dem Bereich, dera non-aqueous solvent or a mixture of water and a non-aqueous solvent, preferably the same Solvent as used in the aforementioned methods. The temperature range is also in the range that
auch für die vorgenannten Methoden angewandt wird. 30is also used for the aforementioned methods. 30th
d) Einsatz eines reaktionsfähigen Estersd) Use of a reactive ester
Eine 7-Aminoverbindung und ein reaktionsfähiger Ester werden in einem inerten Lösungsmittel kondensiert. Lösungsmittel und Reaktionstemperatur entsprechen den vorstehend unter (a)A 7-amino compound and a reactive ester are condensed in an inert solvent. solvent and reaction temperature correspond to the above under (a)
bis (c) gemachten Angaben.to (c).
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r "Ir "I
2311737 Als reaktionsfähiger Ester wird beispielsweise ein Pheny!ester, wie p-Nitrophenylester oder Trichlorphenylester, ein Methylester mit einer elektronegativen Gruppe, wie ein Cyanmethylester, oder ein N-Oxydiazylimidester, wie ein N-Hydroxy~2311737 A phenyl ester, for example, is used as a reactive ester. such as p-nitrophenyl ester or trichlorophenyl ester, a methyl ester with an electronegative group, such as a cyanomethyl ester, or an N-oxydiazylimide ester, such as an N-hydroxy ~
5 succinimidester, eingesetzt.5 succinimide esters, used.
Der reaktionsfähige Ester wird in üblicher Weise dadurch hergestellt, daß man eine entsprechende Carbonsäure und eine entsprechende Hydroxylverbindung in Gegenwart eines dehydratisierenden Kondensationsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, umsetzt.The reactive ester is produced in the usual way by that a corresponding carboxylic acid and a corresponding hydroxyl compound in the presence of a dehydrating Condensing agent, such as dicyclohexylcarbodiimide, reacts.
e) Einsatz eines reaktionsfähigen Thioesters Diese Methode wird gemäß der unter (d) angegebenen Methode durchgeführt. Als bevorzugter Thioester wird beispielsweise p-Nitrothiophenylester eingesetzt, der gemäß der Methode zur Herstellung eines gemischten Säureanhydrids oder unter Einsatz von Dicyclohexylcarbodiimid hergestellt wird.e) Use of a reactive thioester This method is carried out according to the method given under (d). A preferred thioester is, for example p-Nitrothiophenyl ester used, according to the method for Preparation of a mixed acid anhydride or using is made by dicyclohexylcarbodiimide.
20 f) Einsatz eines Säureazids 20 f) Use of an acid azide
Eine 7-Aminoverbindung und ein Säureazid werden in einem inerten Lösungsmittel ähnlich den vorstehend unter (a) bis (e) genannten Methoden kondensiert.A 7-amino compound and an acid azide are in an inert Solvent similar to the methods mentioned above under (a) to (e) condensed.
Das Säureazid wird in der Weise hergestellt, daß man ein Hydrazid einer entsprechenden Carbonsäure mit salpetriger Säure bei -20 bis 00C umsetzt.The azide is prepared in the manner by reacting a hydrazide of a corresponding carboxylic acid with nitrous acid at -20 to 0 0 C.
Für den Fall, daß das reaktionsfähige Derivat der erfindungsgemäß eingesetzten Carbonsäure beispielsweise eine Amino-, Hydroxyl-, Carboxyl- oder Mercaptogruppe aufweist, die der Acylierung zugänglich ist, werden diese Gruppen vorzugsweise vor der Kondensation mit der Aminoverbindung mit geeigneten Schutzgruppen geschützt. Als Schutzgruppen werden beispiels-In the event that the reactive derivative of the carboxylic acid used according to the invention is, for example, an amino, Has hydroxyl, carboxyl or mercapto group which is amenable to acylation, these groups are preferred protected from condensation with the amino compound with suitable protecting groups. As protective groups, for example
weise solche eingesetzt, die auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine üblich sind.wisely used those that are common in the field of penicillins and cephalosporins.
909839/0980909839/0980
911787911787
Beispielsweise kommen als Aminoschutζgruppen die tert.-Butyloxycarbonyl-(Boc), Benzyloxycarbonyl- (Cbz), Trichloräthyloxycarbonyl-, Trityl-, Pormyl-, Chloracetyl- oder Trialkylsilyl gruppe, Protonen und entsprechende Reste von ß-Diketonen oder ß-Ketoestern vorzugsweise in Frage, Ein Beispiel für eine Verbindung, die durch ein Proton geschützt ist, wird durch nachfolgende Formel erläutert:For example, the tert-butyloxycarbonyl (Boc), Benzyloxycarbonyl- (Cbz), Trichloräthyloxycarbonyl-, Trityl, pormyl, chloroacetyl or trialkylsilyl group, protons and corresponding residues of ß-diketones or ß-ketoesters preferably in question, An example of a compound, which is protected by a proton is explained by the following formula:
NH3CÄ.NH3CÄ.
Ein Beispiel für eine Verbindung, die durch einen ß-Ketoester geschützt ist, wird durch nachfolgende Formel gegeben: 15An example of a compound protected by a ß-ketoester is given by the following formula: 15th
worin Ar einen aromatischen Rest bedeutet.wherein Ar is an aromatic radical.
Entsprechende Hydroxylschutzgruppen sind z. B. die Benzyl-, Benzyloxycarbonyl-, Trityl-, Tetrahydropyranyl- oder tert,-Butylgruppe, Da die Reaktionsfähigkeit (Nucleophilie) der meisten Aminogruppen stärker ausgeprägt ist als bei der Hydroxylgruppe, ist der Schutz der Hydroxylgruppe nicht notwendigerweise von der Art der angewandten Acylierungsmethode abhängig.Corresponding hydroxyl protective groups are, for. B. the benzyl, Benzyloxycarbonyl, trityl, tetrahydropyranyl or tert -butyl group, Since the reactivity (nucleophilicity) of most amino groups is more pronounced than that of the hydroxyl group, the protection of the hydroxyl group does not necessarily depend on the type of acylation method used.
Entsprechende CarboxyIschutzgruppen sind beispielsweise die
tert,-Butyl-, Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl- oder
Benzhydrylgruppe.
35Corresponding carboxy protective groups are, for example, the tert-butyl, benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl or benzhydryl groups.
35
Entsprechende Mercaptoschutzgruppen sind beispielsweise dieCorresponding mercapto protecting groups are, for example
909839/0980909839/0980
ΓΓ
2311737 Benzyl-, Trityl-, Benzyloxycarbonyl- oder p-Nitrobenzylgruppe.2311737 Benzyl, trityl, benzyloxycarbonyl or p-nitrobenzyl group.
Die Abspaltung der vorgenannten Schutzgruppen erfolgt in der auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine üblichen Weise. The aforementioned protective groups are split off in the manner customary in the field of penicillins and cephalosporins.
Für die Abspaltung der Aminoschutzgruppen werden nachfolgend Beispiele angegeben.For the splitting off of the amino protective groups, the following Examples given.
Die Boc-Gruppe wird unter Einsatz einer Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Salzsäure, abgespalten. The Boc group is split off using an acid such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid or hydrochloric acid.
Die Cbz-Gruppe wird durch katalytische Reduktion oder unter Einsatz eines Gemisches aus Bromwasserstoffsäure und Essigsäure abgespalten.The Cbz group is formed by catalytic reduction or using a mixture of hydrobromic acid and acetic acid cleaved.
Die Tritylgruppe wird durch katalytische Reduktion oder unterThe trityl group is produced by catalytic reduction or under
Einsatz einer Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten. 20Use of an acid, such as trifluoroacetic acid, split off. 20th
Die Formylgruppe wird durch Hydrolyse unter Einsatz einer Säure oder einer Base abgespalten.The formyl group is split off by hydrolysis using an acid or a base.
Die Chloracetylgruppe wird unter Einsatz von Thioharnstoff abgespalten. The chloroacetyl group is split off using thiourea.
Eine Trialkylsilylgruppe wird durch Hydrolyse abgespalten.A trialkylsilyl group is split off by hydrolysis.
Ein Proton wird durch Neutralisation abgespalten. 30A proton is split off by neutralization. 30th
Das ß-Diketon oder der ß-Ketoester wird durch saure Hydrolyse abgespalten.The ß-diketone or the ß-ketoester is split off by acid hydrolysis.
Für die Abspaltung von Hydroxylschutzgruppen werden nachfolgendFor the cleavage of hydroxyl protective groups, the following
Beispiele angegeben:Examples given:
909839/0980909839/0980
ΓΓ
Die Benzylgruppe wird durch katalytlsche Reduktion oder unter Einsatz von Fluorwasserstoff abgespalten.The benzyl group is reduced by catalytic reduction or under Use of hydrogen fluoride split off.
Die Cbz-Gruppe wird durch katalytische Reduktion oder unter Einsatz eines Gemisches aus Bromwasserstoff und Essigsäure abgespalten. The Cbz group is produced by catalytic reduction or under Using a mixture of hydrogen bromide and acetic acid split off.
Die Tritylgruppe '.iird durch katalytische Reduktion oder unter Einsatz von z. B, Trifluoressigsäure abgespalten. 10The trityl group is produced by catalytic reduction or less Use of z. B, cleaved trifluoroacetic acid. 10
Die Tetrahydropyranylgruppe wird durch saure Hydrolyse abgespalten. The tetrahydropyranyl group is split off by acid hydrolysis.
Die tert.-Butylgruppe wird unter Einsatz einer Säure, wie Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoff oder eines Gemisches aus Brom wasserstoff und Essigsäure, abgespalten.The tert-butyl group is using an acid such as trifluoroacetic acid, Hydrogen chloride or a mixture of hydrogen bromide and acetic acid, split off.
Für die Abspaltung von Carboxylschutzgruppen werden nachfolgend Beispiele angegeben:
20Examples of the splitting off of carboxyl protective groups are given below:
20th
Die tert.-3utylgruppe wird unter Einsatz einer Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten.The tert-3utyl group is using an acid such as trifluoroacetic acid, cleaved.
Die Benzyl- oder p-Nitrobenzylgruppe wird durch katalytische Reduktion oder z. B. unter Einsatz einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, abgespalten.The benzyl or p-nitrobenzyl group is catalytic Reduction or z. B. using a Lewis acid such as aluminum chloride, split off.
Die Benzhydryl- oder p-Methoxybenzylgruppe wird durch katalytische Reduktion oder unter Einsatz von z, B. Trifluoressigsäure, eines Gemisches aus Bromwasserstoff und Essigsäure oder eines Gemisches aus Chlorwasserstoff und Methanol, abgespalten. The benzhydryl or p-methoxybenzyl group is catalytic Reduction or using, for example, trifluoroacetic acid, a mixture of hydrogen bromide and acetic acid or a mixture of hydrogen chloride and methanol, split off.
Für die Abspaltung von Mercaptoschutzgruppen werden nachfol-For the cleavage of mercapto protecting groups, the following
gend Beispiele angegeben:Examples given:
S09839/0980S09839 / 0980
ORIGINAL H\SSri£üis_üORIGINAL H \ SSri £ üis_ü
Γ ΠΓ Π
<£ 9 ι ι / a 7 Die Benzylschutzgruppe wird z.B. unter Einsatz von Fluorwasserstoff abgespalten. <£ 9 ι ι / a 7 The benzyl protective group is split off, for example, using hydrogen fluoride.
Die Cbz-Gruppe wird unter Einsatz von z.B. Trifluoressigsäure oder eines Gemisches aus Bromwasserstoff und Essigsäure abgespalten. The Cbz group is split off using, for example, trifluoroacetic acid or a mixture of hydrogen bromide and acetic acid.
Die p-Nitrobenzylgruppe wird durch katalytische Reduktion abgespalten. Die vorgenannte Abspaltung der Schutzgruppe kann gleichzeitig mit der überführung von R in ein Wasserstoffatom, d.h. mit einer Esterverseifung, durchgeführt werden.The p-nitrobenzyl group is split off by catalytic reduction. The aforementioned splitting off of the protective group can be carried out simultaneously with the conversion of R into a hydrogen atom, i.e. with ester saponification.
Gegebenenfalls kann die erfindungsgemäße Acylierungsreaktion durch Silylieren der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II unter Einsatz eines Silylierungsmittels, wie Trimethylchlorsilan-Base, Hexamethyldisilazan oder N,O-Bistrimethylsilylacetamid, begünstigt werden, um die Ausgangsverbindungen in organischen Lösungsmitteln löslich zu machen und die Amino-The acylation reaction according to the invention can optionally be used by silylating the starting compound of the general formula II using a silylating agent such as trimethylchlorosilane base, Hexamethyldisilazane or N, O-bistrimethylsilylacetamide, are favored to make the starting compounds soluble in organic solvents and the amino
gruppe zu aktivieren. 20activate group. 20th
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IIf können
entsprechend der JP-OS 34 696/78 hergestellt werden. Ein Beispiel
ist in den nachfolgenden Reaktionsschemata I' und II' angegeben.
25 The starting compounds of the general formula II f can be prepared in accordance with JP-OS 34 696/78. An example is given in Reaction Schemes I 'and II' below.
25th
L :: L:
909839/0980 COPY909839/0980 COPY
j ! 1/87j! 1/87
ReaktionsschemaReaction scheme
R .R.
CHCCEbCH-CH=CHCCEbCH-CH =
O ·O ·
CO ,RCO, R
I οI ο
erhe
/3:R=H \ V31:R-CH7 / NaH/ 3: R = H \ V3 1 : R-CH 7 / NaH
:R=K \: R = K \
':R=CK J': R = CK J
/5:R=H/ 5: R = H
Reduktion' O. VerseifungReduction 'O. Saponification
Et =Et =
ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
COPYCOPY
Reaktionsschema IIf Reaction scheme II f
. N.. N.
BrBr
10 ι10 ι
5: R=H 9 5: R = H 9
H2NH 2 N
Reduktionreduction
CCOCK.CCOCK.
1'Verseifung COOR-1 'saponification COOR-
10 1110 11
VerseifungSaponification
Reduktionreduction
OOH ...CO4HOOH ... CO 4 H
12 1312 13
909839/0980 COPY _J909839/0980 COPY _J
Γ "IΓ "I.
"Jl" 1^ O 1 ' ^ O Π "Jl" 1 ^ O 1 '^ O Π
c 3 ι ι / 8 c 3 ι ι / 8
1 In den Reaktionsschemata I1 und II' sind die Verbindungen 6,7» 61, 7', 11 und 12 Beispiele für Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II1. Die Herstellung der Ausgangsverbindungen1 In the reaction schemes I 1 and II 'the compounds 6.7 »6 1 , 7', 11 and 12 are examples of starting compounds of the general formula II 1 . The preparation of the starting compounds
ist in den nachfolgenden Vergleichsbeispielen beschrieben. 5is described in the following comparative examples. 5
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I1 (Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet), können durch Abspalten der Carboxylschutzgruppe gemäß nachfolgendem Reaktionsschema II hergestellt werden: 10The compounds of the general formula I 1 (compound of the general formula I in which R denotes a hydrogen atom) can be prepared by splitting off the carboxyl protective group according to reaction scheme II below: 10
Reaktionsschema IIReaction scheme II
XHNx ■ „2 XEQT . · ■ ο \ /V^ \ S^s RXHN x ■ "2 XEQT. · ■ ο \ / V ^ \ S ^ s R
COjHCOjH
[I"3 [I«][I "3 [I«]
Im Reaktionssenema II stellt R eine Carboxylschutzgruppe dar;In reaction senema II, R represents a carboxyl protecting group;
ρ
R und X haben die vorstehende Bedeutung»ρ
R and X have the above meaning »
Die Verseifungsreaktion erfolgt in der auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine üblichen Weise.The saponification reaction takes place in the field of Penicillins and cephalosporins in usual ways.
Als Umsetzung, bei der der Rest -COOR in eine Carboxylgruppe überführt wird, kommen beispielsweise die ReaktionstypenThe reaction types, for example, come as a reaction in which the radical -COOR is converted into a carboxyl group
a) katalytische Reduktion,a) catalytic reduction,
b) Acidolyse,b) acidolysis,
c) Spaltung unter Einsatz einer Lewis-Säure,c) cleavage using a Lewis acid,
d) Hydrolyse,d) hydrolysis,
e) nichtkatalytische Reduktion und f) Einsatz einer Esterasee) non-catalytic reduction and f) use of an esterase
L 909839/0980 L 909839/0980
1 in Frage. Diese Methoden werden nachstehend erläutert. a) Katalytische Reduktion1 in question. These methods are explained below. a) Catalytic reduction
Der Rest -COOR wird in Gegenwart eines Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre in einem inerten Lösungsmittel in eine Carboxylgruppe überführt. Als Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel eingesetzt werden, das die Reaktion nicht beeinträchtigt. Vorzugsvreise wird Äthanol, Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylacetat oder Essigsäure oder ein Gemisch aus mindestens zwei dieser Lösungsmittel verwendet. Als Katalysator dient z. B. Palladium-auf-Kohle, Platinoxid, Palladium-auf-Calciumcarbonat und Raney-Nickel. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei einem Druck von 1 bis 50 bar und einer Temperatur von 0 bisThe remainder -COOR is in the presence of a catalyst in a hydrogen atmosphere in an inert solvent in a Carboxyl group transferred. Any solvent can be used as the solvent used that does not affect the reaction. Preferred prices are ethanol, water, tetrahydrofuran, dioxane, Ethyl acetate or acetic acid or a mixture of at least two of these solvents is used. As a catalyst z. B. palladium-on-carbon, platinum oxide, palladium-on-calcium carbonate and Raney nickel. The reaction is generally carried out at a pressure of 1 to 50 bar and a temperature of 0 to
1000C, vorzugsweise bei Umgebungsdruck und Raumtemperatur.100 0 C, preferably at ambient pressure and room temperature.
Diese Methode wird vorzugsweise angewandt, wenn R beispielsweise eine Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, Diphenylmethyl- oder p-Methoxybenzy!gruppe bedeutet.This method is preferably used when R is, for example, a benzyl, p-nitrobenzyl, diphenylmethyl or p-methoxybenzyl group means.
20 b) Acidolyse20 b) acidolysis
Der Rest -COOR wird mit einer Säure in einem inerten Lösungsmittel in eine Carboxylgruppe überführt. Als, Säure eignet sich z.B. Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure. Als Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel eingesetzt werden, das die Reaktion nicht beeinträchtigt. Vorzugsweise wird Äthylacetat, Benzol, Äthanol, Essigsäure, Dioxan, Methylenchlorid oder Chloroform oder ein Gemisch aus mindestens zwei dieser Lösungsmittel, verwendet.The remainder -COOR is treated with an acid in an inert solvent converted into a carboxyl group. Examples of suitable acids are hydrogen chloride, p-toluenesulfonic acid or trifluoroacetic acid. Any solvent that does not impair the reaction can be used as the solvent. Preferably is ethyl acetate, benzene, ethanol, acetic acid, dioxane, methylene chloride or chloroform or a mixture of at least two of these solvents are used.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von -15 bis 500C, vorzugsweise 0 bis 25°C, in 10 Minuten bis 5 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 3 Stunden, durchgeführt.The reaction is conducted at a temperature of -15 to 50 0 C, preferably 0 to 25 ° C, in 10 minutes to 5 hours, preferably 30 minutes to 3 hours is performed.
Diese Methode wird vorzugsweise angewandt, wenn R z.B. eine tert.-Butylgruppe oder Tritylgruppe bedeutet.This method is preferably used when R is, for example, a tert-butyl group or a trityl group.
909839/0980909839/0980
1 c) Spaltung unter Einsatz einer Lewis-Säure1 c) cleavage using a Lewis acid
Der Rest -COOR wird durch Spaltungsa?eaktion in Gegenwart einer Lewis-Säure in einem inerten Lösungsmittel in eine Carboxylgruppe überführt. Als Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel eingesetzt werden, das die Umsetzung nicht beeinträchtigt. Vorzugsweise wird ein Gemisch aus einem Nitroalkan, wie Nitromethan, und einem Halogenalkan, wie Methylenchlorid, verwendet. Als Lewis-Säure kann z.B. Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Titantetrachlorid oder Zinntetrachlorid eingesetzt werden. Die Säure wird in Mengen von 1,0 bis 1,5 Moläquivalenten, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel I", zugegeben. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Carboniumkationen aufnehmenden Mittels, wie Anisol. DieThe remainder -COOR is present by cleavage action a Lewis acid converted into a carboxyl group in an inert solvent. Any solvent can be used as the solvent used that does not affect implementation. Preferably, a mixture of a nitroalkane such as Nitromethane, and a haloalkane such as methylene chloride are used. Aluminum chloride, boron trifluoride, titanium tetrachloride or tin tetrachloride, for example, can be used as Lewis acid will. The acid is used in amounts of 1.0 to 1.5 molar equivalents, based on the compound of the general formula I ″. The reaction is preferably carried out in the presence a carbonium cation accepting agent such as anisole. the
O bis η Reaktion wird bei einer Temperatur von/ 50 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, während 1 bis 10 Stunden, durchgeführt.O to η reaction is carried out at a temperature of / 50 C, preferably at room temperature for 1 to 10 hours.
Diese Methode wird vorzugsweise angewandt, wenn R z.B. eine p-Nitrobenzylgruppe bedeutet.This method is preferably used when R is, for example, a p-nitrobenzyl group.
20 d) Hydrolyse 20 d) hydrolysis
Der Rest -COOR wird durch Hydrolyse in Gegenwart einer Säure oder einer Base in einem inerten Lösungsmittel in eine Carboxylgruppe überführt. Als Säure kann z.B. p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure oder Essigsäure eingesetzt werden. Als LösungsmittelThe radical -COOR is converted into a carboxyl group by hydrolysis in the presence of an acid or a base in an inert solvent convicted. As an acid, e.g. p-toluenesulfonic acid, Hydrochloric acid or acetic acid can be used. As a solvent
kann jedes Lösungsmittel dienen, das die Reaktion nicht beeinträchtigt. Vorzugsweise wird z.B. eine 2prozentige wäßrige Methanollösung, N,N-Dimethylformamid oder ein Gemisch aus Essigsäure, V/asser und Tetrahydrofuran, verwendet. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 bis 500C, vorzugsweise 15 bisany solvent that does not interfere with the reaction can be used. For example, a 2 percent aqueous methanol solution, N, N-dimethylformamide or a mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran, is preferably used. The reaction is at a temperature of 0 to 50 0 C, preferably 15 to
30 O30 O
25 C, während 10 Minuten bis 2 Stunden, durchgeführt.25 C for 10 minutes to 2 hours.
Diese Methode wird vorzugsweise dann angewandt, wenn R eine tert,-Butyldlmethylsilylgruppe bedeutet.This method is preferably used when R is a tert, -Butyldlmethylsilylgruppe means.
Die Base ist vorzugsweise Calciumcarbonat in Mengen von 1 bis 6 Moläquivalenten, bezogen auf die Verbindungen Ifl. Als Lö-The base is preferably calcium carbonate in amounts of 1 to 6 molar equivalents, based on the compounds I fl . As a lo-
909839/0980909839/0980
Γ ΠΓ Π
- ή° - 2311787- ή ° - 2311787
sungsmittel kann jedes Lösungsmittel eingesetzt werden, das die Reaktion nicht beeinträchtigt. Vorzugsweise wird jeweils ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser, Dioxan und Wasser oder Aceton und Wasser, verwendet. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur von 0 bis 300C während 30 Minuten bis 2k Stunden.Any solvent that does not interfere with the reaction can be used. A mixture of tetrahydrofuran and water, dioxane and water or acetone and water is preferably used in each case. The reaction is generally carried out at a temperature of from 0 to 30 ° C. for 30 minutes to 2k hours.
Diese Methode wird vorzugsweise dann angewandt, wenn R z.B. eine Methyl« oder Äthylgruppe bedeutet.This method is preferably used when R is, for example, a methyl or ethyl group.
e) Nichtkatalytische Reduktione) Non-catalytic reduction
Der Rest -COOR wird durch Reduzieren in einem inerten Lösungsmittel in eine Carboxylgruppe überführt. Zur Reduktion kann beispielsweise Zink zusammen mit einer Säure eingesetzt werden.The remainder -COOR is reduced by reducing it in an inert solvent converted into a carboxyl group. For example, zinc can be used together with an acid for the reduction.
Als Lösungsmittel dienen z.B. Aceton, Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthanol, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid oder Essigsäure oder ein Gemisch aus mindestens zwei der genannten Lösungsmittel. Als Säure kann z.B. Salzsäure, Ameisensäure oder Essigsäure eingesetzt werden. Die Umsetzung vd.rd bei einer Temperatur von 0 bis 1000C, vorzugsweise 0 bis 40°C, während 1 bis 10 Stunden durchgeführt werden. Die Menge des eingesetzten Zinks beträgt im allgemeinen 1 bis 10 Moläquivalente.The solvents used are, for example, acetone, water, dioxane, tetrahydrofuran, ethanol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide or acetic acid or a mixture of at least two of the solvents mentioned. Hydrochloric acid, formic acid or acetic acid, for example, can be used as the acid. The reaction vd.rd at a temperature of 0 to 100 0 C, preferably 0 to 40 ° C, for 1 to 10 hours are carried out. The amount of zinc used is generally 1 to 10 molar equivalents.
Bei Einsatz geeigneter Reaktionspartner kann gleichzeitig mit der Esterverseifung auch eine Abspaltung der Schutzgruppe im Rest X erfolgen.With the use of suitable reaction partners can be used at the same time the ester saponification also cleavage of the protective group in the Remainder X take place.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Was- ^0 serstoffatom bedeutet, weisen eine hervorragende antibakterielle Wirksamkeit gegenüber Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien auf, weshalb sie als antiinfektiöse oder antibakterielle Wirkstoffe eingesetzt werden können. Die VerbindungenThe compounds of general formula I, ^ 0 means serstoffatom wherein R is water, have excellent antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria, which is why they can be used as anti-infective or anti-bacterial agents. The connections
der allgemeinen Formel I, in der R kein Wasserstoffatom bedeutet, können auch als Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, um die Verbindungen der allgemeinen Formel I herzustellen,of the general formula I, in which R is not a hydrogen atom, can also be used as starting compounds, to prepare the compounds of general formula I,
L 109839/0980 L 109839/0980
1 In denen R ein Wasserstoffatom bedeutet. 1 In which R is a hydrogen atom.
Die erflndungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze können in üblicher Weise mit üblichen Zusatzstoffen in Arzneimittel überführt werden. Diese werden in üblicher Weise verabreicht. Die Dosis des Wirkstoffs wird in üblicher Weise abgestimmt.The compounds according to the invention and their salts can be used in a customary manner Way can be converted into pharmaceuticals with the usual additives. These are administered in the usual way. the The dose of the active ingredient is adjusted in the usual way.
Entsprechende pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind anorganische oder organische Salze, wie Hydrochloride, Sulfate, Carbonate, Phosphate, Formlate und Maleate. Salze der Carbonsäure der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, sind beispielsweise Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Ammoniumsalze sowie Salze mit organischen Aminen. Die Salze werden in üblicher Welse herge-Corresponding pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the general formula I are inorganic or organic Salts such as hydrochloride, sulfate, carbonate, phosphate, formate and maleates. Salts of the carboxylic acid of the general formula I, in which R denotes a hydrogen atom are, for example, sodium, potassium, calcium or ammonium salts and salts with organic amines. The salts are produced in the usual catfish
15 stellt. 15 places.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
Beispiel 1example 1
Herstellung von (+)-cis-2-Carboxy-7-/2-(thiophen-2-yl)-acetylaminoJ-l-azabicycloZ2l32,Q7oct-2~en-8-on der folgenden FormeltPreparation of (+) - cis-2-carboxy-7- / 2- (thiophen-2-yl) -acetylaminoJ-l-azabicycloZ 2 l 3 2, Q7oct-2 ~ en-8-one of the following formula
»S^ CHjCONH 25 .»S ^ CHjCONH 25.
oohooh
88 mg (0,489 mMol) der gemäß Vergleichsbeispiel 8 erhaltenen Aminoverbindung werden in 2 ml deionisiertem Wasser und 1 ml Aceton gelöst sowie mit 84 mg wäßriger Natriumbicarbonatlösung versetzt. 2u dem Gemisch wird unter Eiskühlung tropfenweise eine Lösung von 78 mg 2-Thienylacetylchlorid in 0,5 ml Aceton gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt und dann mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die erhal-88 mg (0.489 mmol) of that obtained according to Comparative Example 8 Amino compounds are dissolved in 2 ml of deionized water and 1 ml of acetone and 84 mg of aqueous sodium bicarbonate solution offset. 2u the mixture is added dropwise with ice-cooling a solution of 78 mg of 2-thienylacetyl chloride in 0.5 ml Given acetone. The reaction mixture is stirred for 30 minutes and then washed with ethyl acetate. The aqueous layer is adjusted to pH 2.0 with hydrochloric acid. The received
909839/0980909839/0980
-H2- 2311737-H 2-2311737
1 tene weiße Suspension wird dreimal mit je 5 ml Äthylacetat extrahiert» Die Äthylacetatschicht wird mit gesättigter NatriumchloridlSsung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das hinterbleibende gelbe 5 ölige Produkt wird auf eine mit 4,0 g Kieselgel (Wako-gel C-200; Wako Junyaku Co., Ltd.; das gleiche Kieselgel wird auch in den folgenden Beispielen und Vergleichsbeispielen eingesetzt) beschickte Säule gegeben und mit Chloroform eluiert. Der erhaltene Sirup wird mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthanol 10 behandelt, wobei 30 mg (20,1 %) der gewünschten Verbindung in kristallisierter Form vom P. l8l bis 183°C erhalten werden.The white suspension is extracted three times with 5 ml of ethyl acetate each time. The ethyl acetate layer is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The remaining yellow oily product is placed on a column charged with 4.0 g of silica gel (Wako-gel C-200; Wako Junyaku Co., Ltd .; the same silica gel is also used in the following examples and comparative examples) and added with chloroform eluted. The syrup obtained is treated with a mixture of chloroform and ethanol 10, 30 mg (20.1 %) of the desired compound being obtained in crystallized form from P. 18l to 183.degree.
-1
IR(KBr) VJjJjJx : 1775, 1690, 1650, 1615-1
IR (KBr) VJjJjJ x : 1775, 1690, 1650, 1615
j NMR (CD3OD) δ(ppm): 7;16 - 6,88(3H, m); 6,18(1H, t); 15J. 5;16(1H, df J = 5Hz); 3,80 (IH, m) } 3,37(2H, sj NMR (CD 3 OD) δ (ppm): 7 ; 16 - 6.88 (3H, m); 6.18 (1H, t); 15 J. 5 ; 16 (1H, d f J = 5 Hz); 3.80 (IH, m)} 3.37 (2H, s
2,5 -l,30(4H, m)2.5-l, 30 (4H, m)
äO Beispiel2äO Example2
Die antibakterielle Wirksamkeit der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung wird nachfolgend erläutert. Der Untersuchung liegt die übliche Agar-Verdünnungsmethode bei einem pH-Wert von 7*0 zugrunde.The antibacterial activity of the compound obtained in Example 1 is explained below. The investigation is based on the usual agar dilution method at a pH of 7 * 0.
25 Minimale Hemmkonzentration,25 minimum inhibitory concentration,
Mikroorganismus / Microorganism /
Vibrio percSlans KY4174 2Vibrio percSlans KY4174 2
Erwinia aroides KY3241. 1Erwinia aroides KY3241. 1
Staphylococcus aureus KY4279 1Staphylococcus aureus KY4279 1
Escherichia coli KY4271 .: 8Escherichia coli KY4271.: 8
Bacillus subtilis KY4273 2Bacillus subtilis KY4273 2
Proteus vulgaris KY4277 * 8Proteus vulgaris KY4277 * 8
■■
Shigella sonnei ' KY4281 8Shigella sonnei 'KY4281 8
Salmonella typhosa KY4278 1 Klebsiella pneümoniae KY4275 ■ 4Salmonella typhosa KY4278 1 Klebsiella pneümoniae KY4275 ■ 4
L 909839/0980 L 909839/0980
Beispiel 3 Herstellung von (+)-cis-7-Z"2-(2-TritylamIno-4-thIazolyl)-2-anti-methoxyimlnoacetamido7-2-tert.-butoxycarbonyl-1-azabi- Example 3 Preparation of (+) - cis-7-Z "2- (2-TritylamIno-4-thIazolyl) -2-anti-methoxyimlnoacetamido7-2-tert-butoxycarbonyl-1-azabi-
cycloZ1l,2,07oct-2-en-8-on gemäß folgendem Reaktionsschema: 5cycloZ 1 l, 2.07oct-2-en-8-one according to the following reaction scheme: 5
TritylTrityl
°°a-tert. -Butyl°° a-tert. -Butyl
ButylButyl
Methode a)Method a)
73 mg (0,307 mMol) der gemäß Vergleichsbeispiel 9 erhaltenen Verbindung und 135,9 mg (0,307 mMol) 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-anti-methoxyiminoessigsäure werden in 2 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung und Rühren mit einer Lösung von 69,6 mg (0,307 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 1 ml wasserfreiem Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt. Anschließend läßt man es l6 bis l8 Stunden bei 10 C weiter reagieren. Dann wird das Reaktionsgemisch mit einer Iprozentigen wäßrigen Phosphatlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 257 mg eines Rohprodukts. Dieses wird an einer mit 12 g Kieselgel beschickten Säule unter Einsatz eines Gemisches aus n-Hexan und Äthylacetat (1:1) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 73 mg (35,9 %) der gewünschten Verbindung ' in glasartiger Form mit blaßgelber Farbe.73 mg (0.307 mmol) of the compound obtained according to Comparative Example 9 and 135.9 mg (0.307 mmol) of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-anti-methoxyiminoacetic acid are dissolved in 2 ml of anhydrous methylene chloride and while cooling with ice and stirring with a solution of 69.6 mg (0.307 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide in 1 ml of anhydrous methylene chloride. The mixture is stirred for 3 hours. It is then allowed to react further at 10 ° C. for 16 to 18 hours. The reaction mixture is then washed with a 1 percent aqueous phosphate solution, saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution. The solution is dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure. 257 mg of a crude product are obtained. This is purified by chromatography on a column charged with 12 g of silica gel using a mixture of n-hexane and ethyl acetate (1: 1) as the mobile phase. Yield 73 mg (35.9 %) of the desired compound in a vitreous form with a pale yellow color.
IR(KBr)V ™ : 178O, 1725, I695 (Schulter), I690, 1635IR (KBr) V ™: 1780, 1725, I695 (shoulder), I690, 1635
NMR(CDCt3)S(ppm): 8,48(d,lH,J=6,4Hz); 7,25(s,l5H); 6,30NMR (CDCt 3 ) S (ppm): 8.48 (d, 1 H, J = 6.4Hz); 7.25 (s, 15H); 6.30
(t,lH,J=3,0Hz); 5,35(t,lH,J=6,i|Hz); 4,O5(s,3H); 2,5-1,6(m,4H); l,52(s,9H)(t, 1H, J = 3.0Hz); 5.35 (t, 1H, J = 6, i | Hz); 4, 05 (s, 3H); 2.5-1.6 (m, 4H); l, 52 (s, 9H)
$09839/0980 ORIGINAL INSPECTED$ 09839/0980 ORIGINAL INSPECTED
ΠΟ7 Π Ο7
1 Methode b)1 method b)
524,9 mg (1,18 mMol) 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-antimethoxyiminoessigsäure werden in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird bei -300C mit 1,18 ml (1,18 mMol) einer In Lösung von N-Methylmorpholin in Tetrahydrofuran und 1,18 ml (1,18 mMol) einer In Lösung von Chlorameisensäureisobutylester in Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 40 Minuten gerührt. Die Lösung wird dann mit einem Gemisch aus 235 mg (0,987 mMol) der Verbindung (+)-cis-7-Amino-2-tert,-buty5.oxycarbonyl-l-azabicycloZ?<,2,07oct-2-en-8-on in 5 ml wasserfreiem Äthylenchlorid tropfenweise versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch 30 Minuten reagieren und rührt dann 2 Stunden bei O0C, Anschließend werden 10 ml Äthylacetat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 865 mg eines Rohprodukts. Dieses wird gemäß Methode (a) an 40 g Kieselgel chromatographiert. Ausbeute 58O mg (87,5 %) der gewünschten Verbindung. Die IR- und NMR-Daten der Verbindung stimmen mit den entsprechenden Daten der Verbindung überein, die gemäß Methode (a) erhalten wird.524.9 mg (1.18 mmol) of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-antimethoxyiminoacetic acid are dissolved in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The solution is mixed at -30 0 C with 1.18 ml (1.18 mmol) of a solution of N-methylmorpholine in tetrahydrofuran and 1.18 ml (1.18 mmol) of a solution of isobutyl chloroformate in tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 40 minutes. The solution is then treated with a mixture of 235 mg (0.987 mmol) of the compound (+) - cis-7-amino-2-tert, -buty5.oxycarbonyl-1-azabicycloZ? <, 2.07oct-2-en-8 -on added dropwise in 5 ml of anhydrous ethylene chloride. The reaction mixture is allowed to react for 30 minutes and then stirred for 2 hours at 0 ° C., 10 ml of ethyl acetate are then added. The reaction mixture is washed with water, saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution. The solution is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. 865 mg of a crude product are obtained. This is chromatographed on 40 g of silica gel according to method (a). Yield 58O mg (87.5 %) of the desired compound. The IR and NMR data of the compound agree with the corresponding data of the compound obtained according to method (a).
Herstellung von (+)-cis-7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-antimethoxyimino-acetamidoJ-l-azabicycloZ"4,2,0^oct-2-en-8-on-2-carbonsäure gemäß folgendem Reaktionsschema:Preparation of (+) - cis-7- / 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-antimethoxyimino-acetamidoJ-1-azabicycloZ "4,2,0 ^ oct-2-en-8-one-2 -carboxylic acid according to the following reaction scheme:
S.S.
,i-U, i-U
COa-tert.-CO a -tert.-
909839/0980909839/0980
COPYCOPY
ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
i. J J Ii. J J I
500 mg (0,754 mMol) der gemäß Beispiel 3 erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 5 ml Trifluores'sigsäure, 2,5 ml wasserfreiem MethylenChlorid und 2,5 ml Anisol gelöst. Man läßt die Lösung 3 Stunden und 40 Minuten bei O0C stehen und engt dann unter vermindertem Druck ein. Das Konzentrat wird mit 5 ml 50prozentiger wäßriger Essigsäure versetzt, dann bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird gut mit Diäthylather digeriert und filtriert. Man erhält 244 mg eines Rohprodukts. Dieses wird an einer mit 10 ml Diaion HP-IO beschickten Säule unter Verwendung eines Gemisches aus Methanol und Wasser (2:5 Volumteile; entsprechendes gilt In den nachfolgenden Beispielen) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 90 mg (32,7 %) eines blaßgelben Pulvers.500 mg (0.754 mmol) of the compound obtained according to Example 3 are dissolved in a mixture of 5 ml of trifluorosetic acid, 2.5 ml of anhydrous methylene chloride and 2.5 ml of anisole. The solution is left to stand at 0 ° C. for 3 hours and 40 minutes and then concentrated under reduced pressure. The concentrate is mixed with 5 ml of 50 percent aqueous acetic acid, then stirred at room temperature for 3 hours and concentrated under reduced pressure. The concentrate is digested well with diethyl ether and filtered. 244 mg of a crude product are obtained. This is chromatographically purified on a column charged with 10 ml of Diaion HP-IO using a mixture of methanol and water (2: 5 parts by volume; the same applies in the following examples) as the mobile phase. Yield 90 mg (32.7 %) of a pale yellow powder.
-1
IR(KBr)vCm : 1760, 1670, 1630-1
IR (KBr) v Cm : 1760, 1670, 1630
IUcLXIUcLX
NMR(CD3OD)δ(ppm): 7,47(s,lH)i 6,40(mfIH)? 5,51(d,lH,NMR (CD 3 OD) δ (ppm): 7.47 (s, 1H) i 6.40 (m f IH)? 5.51 (d, lH,
J=5r0Hz); 4f05(s,3H); 4 r 3-3, 7 (m, IHK 2,6-1,1 (m,4H) J = 5 r 0Hz); 4 f 05 (s, 3H); 4 r 3-3, 7 (m, IHK 2.6-1.1 (m, 4H)
Beispiel 5Example 5
Herstellung von ( + )-cis-7-ZT(R)-2-Phenyl-2-tert.-butyloxyearbonyl-aminoacetamidoJ-^-tert.-butyloxycarbonyl-l-azabicyeloZ4,2,Q7oct-2-en-8-on gemäß folgendem Reaktionsschema:Preparation of (+) -cis-7-ZT (R) -2-phenyl-2-tert-butyloxyearbonyl-aminoacetamidoJ - ^ - tert-butyloxycarbonyl-1-azabicyeloZ4,2, Q7oct-2-en-8-one according to the following reaction scheme:
HjNHjN
CHCONHCHCONH
NH. _■NH. _ ■
CO2 rtert. -Butyl C02-tert.-Butyl /CO 2 rtert. -Butyl C0 2 -tert-butyl /
Methode a)
81 mg (0,34 mMol) der Verbindung (+)-cis-7-Amino-2-tert,-butyloxycarbonyl-l-azabicycloA,2,0jOct-2-en-8-on
und 94,0 mgMethod a)
81 mg (0.34 mmol) of the compound (+) - cis-7-amino-2-tert, -butyloxycarbonyl-1-azabicycloA, 2.0jOct-2-en-8-one and 94.0 mg
909839/0980909839/0980
■ - 46 - 2S11787■ - 46 - 2S11787
CO,34 mMol) der Verbindung (R)-N-tert.-Butyloxycarbonylphenylglycin werden in 2 ml wasserfreiem Methylerichlorid gelöst» Die Lösung wird unter Kühlen mit einem Gemisch aus Eis und Natriumchlorid mit einer Lösung von 77 mg (0,34 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 1 ml wasserfreiem Methylenchlorid versetzt. Unter Kühlung mit Eis läßt man das Gemisch 2 Stunden reagieren und setzt dann 2 Tropfen Essigsäure zu. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten gerührt und dann unter vermindertem Druck filtriert. Der Filterrückstand wird mit 20 ml Äthylacetat gewaschen. Das Piltrat und die Waschlösung werden vereinigt und mit 20 ml Diäthylather versetzt. Das Gemisch wird mit lprozentiger wäßriger Phosphorsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält I87 mg eines Rohprodukts. Dieses wird an einer mit 9 g Kieselgel beschickten Säule unter Einsatz eines Gemisches aus η-Hexan und Äthylacetat (1 : 1) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 104 mg (64,9 %) der gewünschten Verbindung in glasartiger farbloserCO, 34 mmol) of the compound (R) -N-tert-butyloxycarbonylphenylglycine are dissolved in 2 ml of anhydrous methylene chloride. The solution is mixed with a solution of 77 mg (0.34 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide while cooling with a mixture of ice and sodium chloride added in 1 ml of anhydrous methylene chloride. The mixture is allowed to react for 2 hours while cooling with ice, and 2 drops of acetic acid are then added. The reaction mixture is stirred for 20 minutes and then filtered under reduced pressure. The filter residue is washed with 20 ml of ethyl acetate. The piltrate and the washing solution are combined, and 20 ml of diethyl ether are added. The mixture is washed with 1 percent aqueous phosphoric acid, saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution. The solution is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. 187 mg of a crude product are obtained. This is purified by chromatography on a column charged with 9 g of silica gel using a mixture of η-hexane and ethyl acetate (1: 1) as the mobile phase. Yield 104 mg (64.9 %) of the desired compound in a glassy, colorless one
20 Form.20 shape.
IR(KBr)/ °m v : 1770, 1750, 1720, 1630IR (KBr) / ° m v : 1770, 1750, 1720, 1630
ΙΠ el AΙΠ el A
NMR(CDC£3)£(p-pm): 7,32(s,5H); 6,31(m,lH); 5,9O(m,lH)j 2,5O-l,7O(m,4H)j l,5O(s,9H)j l,4O(s,9H)NMR (CDC £ 3 ) £ (p-pm): 7.32 (s, 5H); 6.31 (m, 1H); 5.9O (m, lH) j 2.5O-l, 7O (m, 4H) jl, 5O (s, 9H) jl, 4O (s, 9H)
Methode b)Method b)
297,3 mg (1,18 mMol) der Verbindung (R)-N-tert.-Butyloxycarbonylphenylglycin werden in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird bei -300C mit 1,18 ml (1,18 mMol) einer In Lösung von N-Methylmorpholin in Tetrahydrofuran und 1,18 ml (1,18 mMol) einer In Lösung von Chlorameisensäureisobutylester in Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Dann wird eine Lösung von 234 mg (0,983 mMol) der Verbindung (+)-cis-7-Amino-2-tert.-butyloxycarbonyl-l-azabicyclo-297.3 mg (1.18 mmol) of the compound (R) -N-tert-butyloxycarbonylphenylglycine are dissolved in 5 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The solution is mixed at -30 0 C with 1.18 ml (1.18 mmol) of a solution of N-methylmorpholine in tetrahydrofuran and 1.18 ml (1.18 mmol) of a solution of isobutyl chloroformate in tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 30 minutes. Then a solution of 234 mg (0.983 mmol) of the compound (+) - cis-7-amino-2-tert.-butyloxycarbonyl-l-azabicyclo-
909839/0980909839/0980
2311787 ^i,2,Q7oct-2-en-8-on in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid zugegeben. Man läßt das Gemisch 45 Minuten bei -300C und dann 4 Stunden und 15 Minuten bei 00C reagieren. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 15 ml Methylenchlorid verdünnt und der Reihe nach mit Wasser, In Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 588 mg einer rohen Acylverbindung. Diese wird gemäß Methode (a) an 23 g Kieselgel chromatographisch gereinigt, Ausbeute 322 mg (69,4 %) der gewünschten Verbindung in glasartiger farbloser Form. Die IR- und NMR-Daten der Verbindung stimmen mit den entsprechenden Daten der gemäß Methode (a) erhaltenen Verbindung überein.2311787 ^ i, 2, Q7oct-2-en-8-one in 5 ml of anhydrous methylene chloride was added. The mixture is left for 45 minutes at -30 0 C and then 4 hours and 15 minutes at 0 0 C to react. The reaction mixture is then diluted with 15 ml of methylene chloride and washed in sequence with water, In hydrochloric acid, water and saturated sodium chloride solution. The solution is dried over sodium sulfate and evaporated. 588 mg of a crude acyl compound are obtained. This is purified by chromatography according to method (a) on 23 g of silica gel, yield 322 mg (69.4 %) of the desired compound in glassy, colorless form. The IR and NMR data of the compound agree with the corresponding data of the compound obtained according to method (a).
Herstellung von (+)-cis-7-ZXR)-2-Phenyl-2-aminoacetamido7-lazabicycloA,2,07oct-2-en-8-on-2-carbonsäure gemäß folgendem Reaktionsschema:Preparation of (+) - cis-7-ZXR) -2-phenyl-2-aminoacetamido7-lazabicycloA, 2.07oct-2-en-8-one-2-carboxylic acid according to the following reaction scheme:
2020th
I Γ\~" I Γ \ ~ " II.
,-Butyl C02-tert.-Butyl, -Butyl C0 2 -tert-butyl
2525th
28O mg (0,59 mMol) der gemäß Beispiel 5 erhaltenen Verbindung werden in 2,5 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 2,5 ml Anisol gelöst und unter Eiskühlung mit 5,0 ml Trifluoressigsäure versetzt. Man läßt das Gemisch 4 Stunden und 50 Minuten unter Eiskühlung stehen. Nach dem Eindampfen verbleibt ein Rückstand, der mit 10 ml Diäthyläther versetzt wird. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, um einen Niederschlag zu bilden. Dieser wird abfiltriert. Ausbeute 202 mg (70,9 %) der gewünschten Verbindung in Form eines blaßgelben Pulvers.280 mg (0.59 mmol) of the compound obtained according to Example 5 are dissolved in 2.5 ml of anhydrous methylene chloride and 2.5 ml of anisole, and 5.0 ml of trifluoroacetic acid are added while cooling with ice. The mixture is allowed to stand under ice-cooling for 4 hours and 50 minutes. After evaporation, a residue remains, to which 10 ml of diethyl ether are added. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour to form a precipitate. This is filtered off. Yield 202 mg (70.9 %) of the desired compound in the form of a pale yellow powder.
909839/0980 CKiGiNAL. !NSr=C.H909839/0980 CKiGiNAL. ! NSr = C.H
") ο * « "? ο η „1 tJ ί ; / C / ") ο *« "? ο η "1 tJ ί; / C /
1 IR(KBr)V °™ : 1765, 1680, 16301 IR (KBr) V ° ™: 1765, 1680, 1630
IuEL XIuEL X
NMR(D2O mit DSS als Internem Standard) £(ppm):NMR (D 2 O with DSS as internal standard) £ (ppm):
7,51(d,5H); 6,31(m,lH); 4,95(d,lH); 3,8-3,5(nilH); 2,6-2,9(m,4H)7.51 (d. 5H); 6.31 (m, 1H); 4.95 (d, 1H); 3.8-3.5 (nilH); 2.6-2.9 (m, 4H)
Trennung der Diastereoisomeren der vorstehend erhaltenen Carbonsäure:Separation of the diastereoisomers of the carboxylic acid obtained above:
50 mg der erhaltenen Verbindung werden in 150 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird einer Hochgeschwindigkeltsflüssigchromatographie unter Einsatz von Bondapak C-I8 (Waters Co*) als Träger und eines Lösungsmittels aus 7prozentigem Methanol und einer 0,2n Kaliumhydrogenphosphatlösung 8mal unterworfen. Das Iso-Heren von zwei Fraktionen wird spektroskopisch bei einer Wellenlänge von 254nm beobachtet. Nach dem Abtrennen des Methanols unter vermindertem Druck wird Jede Fraktion lyophilisiert. Die getrocknete Substanz wird in Wasser gelöst und auf eine mit 20 ml Diaion HP-IO (Mitsubishi Kasei Kogyo Co., Ltd.) beschickte Säule gegeben. Diese wird mit 200 ml Wasser gewaschen und mit 20prozentigem Äthanol eluiert. Die bei der Ninhydrin-Reaktion positiven Fraktionen werden gesammelt und lyophilisiert. Ausbeute 14,0 mg des Isomeren A und 24,6 mg des Isomeren B als Kaliumsalz in Form eines weißen Pulvers.50 mg of the compound obtained are dissolved in 150 ml of water. The solution is subjected to high speed liquid chromatography using Bondapak C-I8 (Waters Co *) as a carrier and a solvent of 7 percent methanol and a Subjected 8 times to 0.2N potassium hydrogen phosphate solution. The Iso-Heren of two fractions is observed spectroscopically at a wavelength of 254 nm. After separating the methanol Each fraction is lyophilized under reduced pressure. The dried substance is dissolved in water and on a with 20 ml of Diaion HP-IO (Mitsubishi Kasei Kogyo Co., Ltd.) loaded column was added. This is washed with 200 ml of water and eluted with 20 percent ethanol. The fractions positive in the ninhydrin reaction are collected and lyophilized. Yield 14.0 mg of isomer A and 24.6 mg of isomer B as the potassium salt in the form of a white powder.
A: Stärker polare Fraktion:A: More polar fraction:
Zc<7j (Wasser; c=0,5): -74,2 30 IR(KBr)^°m v : 175O, I69O, 1640Zc <7j (water; c = 0.5): -74.2 30 IR (KBr) ^ ° m v : 175O, I69O, 1640
PMR(D2O)6(ppm): 7,5K5H,s); 6,l5(lH,t,J=3,9Hz); 5,20(lH,d,PMR (D 2 O) 6 (ppm): 7.5K5H, s); 6, 15 (1H, t, J = 3.9Hz); 5.20 (lH, d,
J=4,9Hz); 5,19(lH,s); 3,88(1H, Oktett,J = 4.9Hz); 5.19 (1H, s); 3.88 (1H, octet,
T=R f> · "^ 7 · h 0-0,0, jt1, tT = R f> · "^ 7 · h 0-0.0, j t 1, t
909839/0980909839/0980
23117872311787
B: Weniger polare Fraktion:
^2 B: Less polar fraction:
^ 2
^ (Wasser; c=0,5): +57,2°
IR(KBr)/™ ί 1760, 1690, 1640 ^ (Water; c = 0.5): + 57.2 °
IR (KBr) / ™ 1760, 1690, 1640
PMR(D2O)S(ppm): 7,51(5H,s); 6,O8(lH,t,J=4,2Hz);PMR (D 2 O) S (ppm): 7.51 (5H, s); 6, 08 (1H, t, J = 4.2Hz);
d,j=4,9Hz); 3,83(1H, Oktett, J=8,6; 3,7; 4,9Hz); 2,28-l,01(4H,m) 10 d, j = 4.9Hz); 3.83 (1H, octet, J = 8.6, 3.7, 4.9Hz); 2.28-1.01 (4H, m) 10
Unter Berücksichtigung der Beziehung zwischen Struktur und Wirksamkeit der Cephalosporine kommt dem weniger polaren I3cmeren, das einen dextro-Zj*/ -Wert und eine stärkere antimikro bielle Wirksamkeit als das stärker polare Isomer aufweist (vgl. nachfolgende Tabelle), die absolute Konfiguration 6(R)7(S) zu.Taking into account the relationship between structure and effectiveness of the cephalosporins, the less polar I3cmeren, the one dextro Zj * / value and a stronger antimicro has bial effectiveness than the more polar isomer (see table below), the absolute configuration 6 (R) 7 (S) to.
Herstellung von (+)-cis-7-/lR)-2-Phenyl-2-(4-äthyl-2,3-dioxol-piperazinylcarbonylamino)-acetamido_7-2-tert,-butyloxy- carbonyl~l-ä2abicyclOjA,2,07oct-2~en~8-on gemäß folgendem Reaktionsschema: Preparation of (+) - cis-7- / lR) -2-phenyl-2- (4-ethyl-2,3-dioxol-pipera z inylcarbonylamino) -acetamido_7-2-tert, -butyloxy- carbonyl ~ l-ä2abicyclOjA , 2.07oct-2 ~ en ~ 8-one according to the following reaction scheme:
^ IHCONH ' \—' f
25^ IHCONH '\ -' f
25th
COa-tert, -ButylCO a -tert, -butyl
-tert.-Butyl-tert-butyl
EtEt
Methode a)Method a)
68 mg (0,286 mMol) der Verbindung (+)-cis-7-Amino-2-tert.-butyloxycarbonyl-l-azabicycloZ5,2,07oct-2-en-8-on und 100,4mg (0,286 mMol) der Verbindung (R)-2-Phenyl-2~(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazlnylcarbonylamino)-essigsäure werden in 2 ml was-68 mg (0.286 mmol) of the compound (+) - cis-7-amino-2-tert-butyloxycarbonyl-1-azabicycloZ5,2,07oct-2-en-8-one and 100.4 mg (0.286 mmol) of the compound (R) -2-phenyl-2- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino) acetic acid are in 2 ml of water
serfreiem Methylenchlorid gelöst und unter Eiskühlung mit einer Lösung von 70 mg (0,315 mMol) DicyclohexylcarbodiimidDissolved serfree methylene chloride and, while cooling with ice, with a solution of 70 mg (0.315 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide
909839/0980909839/0980
Γ)Γ)
4*4 *
911787 in 1 .ml wasserfreiem Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden gerührt. Anschließend wird 16 bis 18 Stunden bei 100C weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert. Der Filterrückstand wird mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung werden vereinigt und der Reihe nach mit 1-prozentiger Phosphorsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumehloridlösung gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 189 mg einer rohen Acylverbindung. Diese wird an 9 g Kieselgel "10 unter Einsatz eines Gemisches aus η-Hexan und Äthylacetat (1:2) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 43 mg eines stärker polaren Isomeren, 20mg eines weniger polaren Isomeren und 11,1 mg eines Gemisches der beiden Isomeren. Gesamtausbeute 54,1 %· 911787 in 1 ml of anhydrous methylene chloride were added. The mixture is stirred for 6 hours. The mixture is then stirred at 10 ° C. for a further 16 to 18 hours. The reaction mixture is filtered off. The filter residue is washed with methylene chloride. The filtrate and the washing solution are combined and washed in sequence with 1 percent phosphoric acid, saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution. The solution is dried over sodium sulfate and evaporated. 189 mg of a crude acyl compound are obtained. This is chromatographically purified on 9 g of silica gel "10 using a mixture of η-hexane and ethyl acetate (1: 2) as the mobile phase. Yield 43 mg of a more polar isomer, 20 mg of a less polar isomer and 11.1 mg of a mixture of the two Isomers. Overall yield 54.1 %
Stärker polares Isomer:More polar isomer:
cmcm
maxMax
rere
IR(CHOt,)ycm : 178Ο, 1720, 1695 (Schulter), 1685IR (CHOt,) y cm : 178Ο, 1720, 1695 (shoulder), 1685
* max* Max
3)A(ppm): 7,73(d,lH,J=7,0Hz); 7,37(s,5H); 6,25(m,lH); 5,7-5,O(m,2H); 4,3-3,O(m,7H); 2,6-O,7(m,4H); 3 ) A (ppm): 7.73 (d, 1H, J = 7.0Hz); 7.37 (s, 5H); 6.25 (m, 1H); 5.7-5, O (m, 2H); 4.3-3, O (m, 7H); 2,6-0.7 (m, 4H);
l,5O(s,9H); l,2O(t,3H)1.5O (s, 9H); l, 2O (t, 3H)
Weniger polares Isomer:Less polar isomer:
IR(CHOg,)*^";1. 178O, 1695, I685, 1620 25 maxIR (CHOg,) * ^ "; 1, 178O, 1695, I685, 1620 25 max
NMR(CDCe3)S(ppm): 7,77(d,lH,J=8,0Hz); 7,3O(m,5H)j 6,21(m,lH)jNMR (CDCe 3 ) S (ppm): 7.77 (d, 1 H, J = 8.0Hz); 7.3O (m, 5H) j 6.21 (m, 1H) j
5,67-5,33(m2H)i 4,5-3,2(ra,7H); 3,5-1,0 l,5O(s9H); l,2O(t,3H)5.67-5.33 (m2H) i 4.5-3.2 (ra, 7H); 3.5-1.0 1.5O (s9H); l, 2O (t, 3H)
Methode b)Method b)
428,5 mg (1,13 mMol) der Verbindung (R)-2-Phenyl-2-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinylcarbonylamino)-essigsäure werden in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und bei -300C mit 1,25 ml (1,25 mMol) einer In Lösung von N-Methylmorpholin in Tetrahydrofuran und 1,25 ml (l,25mMol) einer In Lösung von428.5 mg (1.13 mmol) of the compound (R) -2-phenyl-2- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinylcarbonylamino) acetic acid are dissolved in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran and at -30 0 C with 1.25 ml (1.25 mmol) of an In solution of N-methylmorpholine in tetrahydrofuran and 1.25 ml (1.25 mmol) of an In solution of
909839/0930909839/0930
2311787 Chlorameisensäureisobutylester in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 30minütigem Rühren wird zu dem Gemisch eine Lösung von 235 mg (1,13 mMol) der Verbindung (+)-cis-7-Amino-2-tert,-butyloxycarbonyl-l-azabicyclo/?i,2,Q7oct-2-en-8-on in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid zugegeben. Man läßt das Gemisch 1 Stunde reagieren und rührt dann 16 bis 18 Stunden bei 100C. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Äthylacetat verdünnt und der Reihe nach mit V/asser, 0,ln Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 570 mg einer rohen Acylverbindung. Diese wird gemäß Methode (a) an 27 g Kicselgel chromatographisch gereinigt und fraktioniert. Ausbeute 73 mg eines stärker polaren Isomeren und 6l mg eines weniger polaren Isomeren (Gesamtausbeute 65,1I %). Die IR- und NMR-Daten der erhalten Isomeren stimmen mit den entsprechenden Daten der gemäß Methode (a) erhaltenen Isomeren überein.2311787 isobutyl chloroformate added in tetrahydrofuran. After stirring for 30 minutes, a solution of 235 mg (1.13 mmol) of the compound (+) - cis-7-amino-2-tert, -butyloxycarbonyl-1-azabicyclo /? I, 2, Q7oct-2- en-8-one in 5 ml of anhydrous methylene chloride was added. The mixture is allowed to react one hour and then stirred for 16 to 18 hours at 10 0 C. Then the reaction mixture with 20 ml of ethyl acetate is diluted and washed in turn with V / ater, 0, N hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate and water. The solution is dried over sodium sulfate and evaporated. 570 mg of a crude acyl compound are obtained. This is chromatographically purified and fractionated according to method (a) on 27 g of silica gel. Yield 73 mg of a more polar isomers and less polar isomers 6l of a mg (total yield 65, 1 I%). The IR and NMR data of the isomers obtained agree with the corresponding data of the isomers obtained according to method (a).
Beispiel 8 Herstellung von (+)-cis-7-|R)-2-Phenyl-2-(^-äthyl-2,3-dioxo-1-piperaziny !carbonyl amino )-acet amidoj-l-azabi cyclop, 2,07-oct-2-en-8~on-2-carbonsäure gemäß folgendem Reaktionsschema:Example 8 Preparation of (+) - cis-7- | R) -2-phenyl-2 - (^ - ethyl-2,3-dioxo-1-piperaziny ! carbonyl amino) -acet amidoj-l-azabi cyclop, 2,07-oct-2-en-8-one-2-carboxylic acid according to the following reaction scheme:
2525th mm
coco
CxCx
-tert.-Butyl-tert-butyl
30 C2H5 30 C 2 H 5
103 mg (0,248 mMol) des gemäß Beispiel 7 erhaltenen weniger polaren Isomeren werden in einem Gemisch aus 5 ml Trifluoressigsäure, 5 ml Methylenchlorid und 2 Tropfen Anisol gelöst. ο103 mg (0.248 mmol) of that obtained according to Example 7 less polar isomers are in a mixture of 5 ml of trifluoroacetic acid, 5 ml of methylene chloride and 2 drops of anisole dissolved. ο
Man läßt das Gemisch 2 Stunden bei 0 C reagieren und engt dannThe mixture is allowed to react for 2 hours at 0 ° C. and then concentrated
wasserfreiem unter vermindertem Druck ein. Das Konzentrat wird mit/Benzolanhydrous under reduced pressure. The concentrate is made with / benzene
909839/0980909839/0980
? η Ι 1 r Q 7 *. J ί 1/0 /? η Ι 1 r Q 7 *. J ί 1/0 /
versetzt und dann wieder zu einem öligen Produkt eingeengt. Dieses wird mit Diäthyläther. .versetzt und bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine gelbe Fällung gebildet wird. Dieses Rohprodukt wird abfiltriert, wobei 104 mg eines gelben Pulvers erhalten werden. Das Rohprodukt wird in Äthylacetat gelöst und dreimal mit je 5 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Extrakte werden mit Äthylacetat gewaschen. Die Lösung wird unter Eiskühlung mit 0,5n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt und dreimal mit je 5 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute Hl mg (HS,C %} eines blaßgelbenPulvers.added and then concentrated again to an oily product. This is made with diethyl ether. . Relocated and stirred at room temperature, whereby a yellow precipitate is formed. This crude product is filtered off, 104 mg of a yellow powder being obtained. The crude product is dissolved in ethyl acetate and extracted three times with 5 ml of saturated sodium bicarbonate solution each time. The extracts are washed with ethyl acetate. The solution is adjusted to a pH value of 2.5 with 0.5N hydrochloric acid while cooling with ice and extracted three times with 5 ml of ethyl acetate each time. The extract is washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. Yield Hl mg (HS, C%} of a pale yellow powder.
-1
IR(KBr)vcm v : 1775, 1720, 1635, 1620(Schulter)-1
IR (KBr) v cm v : 1775, 1720, 1635, 1620 (shoulder)
ΙΠ cIXΙΠ cIX
NMR(CD3OD)δ(ppm): 7,31(s,5H); 6,33(t,IH,J=4/0Hz); ■ ■5;40(m,2H); 4 ; 30-3 f l(m, 7H) ; 2,40-0 ,7 (m, 4H) ,' lr27(t,3H)NMR (CD 3 OD) δ (ppm): 7.31 (s, 5H); 6.33 (t, IH, J = 4/0 Hz); ■ ■ 5 ; 40 (m. 2H); 4 ; 30-3 f l (m, 7H); 2.40-0.7 (m, 4H), 'l r 27 (t, 3H)
!0 Aus der starken antimikrobiellen Wirksamkeit (vgl, nachfolgende Tabelle) ergibt sich, daß die Verbindung die absolute Konfiguration 6(R)7(S) aufweist. ! 0 The strong antimicrobial activity (see, Table below) shows that the compound has the absolute configuration of 6 (R) 7 (S).
Beispiel 9Example 9
Herstellung von (+)-cis-7ß-ZlR)-2-Phenyl-2-tert.-butyloxycarbonylaminoacetamido7~4ß-methyl-2-tert. -butyloxycarbonyll-azabicycloZ1l,2,CL7oct-2-en-8-on gemäß folgendem Reaktionsschema: Preparation of (+) - cis-7β-ZlR) -2-phenyl-2-tert.-butyloxycarbonylaminoacetamido7 ~ 4β-methyl-2-tert. -butyloxycarbonyl-azabicycloZ 1 l, 2, CL7oct-2-en-8-one according to the following reaction scheme:
;Oa-tert.-Butyl . ; O a -tert-butyl.
C02-tert.-ButylC0 2 tert-butyl
CQj-tert»-Butyl 'CQj-tert "-butyl"
ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
909839/0980909839/0980
copycopy
η r, ."j r - Q η η r,. "j r - Q η
132 mg (0,53 IrMoI) der Verbindung (R)-N-ter.t.-Butyloxycarbonylphenylglycln werden in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran ge-'löst und bei O0C mit 0,53 ml (0,53 mMol) einer In Lösung von N-Methylmorpholin sowie 0,53 ml (0,53 mMol) einer In Lösung von Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Nach 15minütigem Rühren wird das Gemisch mit 0,07 ml (0,5mMol) Triäthylamin und ±tkk mg (0,5 mMol) des Hydrochlorids der gemäß Vergleichsbeispiel 12 erhaltenen Verbindung versetzt. Das Gemisch wird 1 Stun de bei O0C und dann 16 bis 18 Stunden bei 5 bis 10°C gerührt.132 mg (0.53 IrMoI) of the compound (R) -N-ter.t.-Butyloxycarbonylphenylglycln are dissolved in 5 ml of anhydrous tetrahydrofuran and at 0 ° C. with 0.53 ml (0.53 mmol) of an In Solution of N-methylmorpholine and 0.53 ml (0.53 mmol) of a solution of isobutyl chloroformate are added. After stirring for 15 minutes, the mixture is mixed with 0.07 ml (0.5 mmol) of triethylamine and ± t kk mg (0.5 mmol) of the hydrochloride of the compound obtained according to Comparative Example 12. The mixture is stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at 5 to 10 ° C. for 16 to 18 hours.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Äthylacetat verdünnt und der Reihe nach mit lOprozentiger Citronensäure, gesättigter Katriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die erhaltene rohe Acylverbindung wird an einer mit 30 g Kieselgel beschickten Säule unter Einsatz eines Gemisches aus η-Hexan und Äthylacetat (3:1 ■Volumteile) als Laufmittel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 150 mg (6l,7 %) der gewünschten Verbindung in Form eines Pulvers .The reaction mixture is then diluted with 10 ml of ethyl acetate and washed in sequence with 10 percent citric acid, saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution. The solution is dried over sodium sulfate and evaporated. The crude acyl compound obtained is purified by chromatography on a column charged with 30 g of silica gel using a mixture of η-hexane and ethyl acetate (3: 1 parts by volume) as the mobile phase. Yield 150 mg (6 l, 7 %) of the desired compound in the form of a powder.
-1
IR(KBr)Ϋ°™ : 3290, 1780, 1720, 1685, 1665-1
IR (KBr) Ϋ ° ™: 3290, 1780, 1720, 1685, 1665
NMR(CDC£,)S(ppia) ι 7,3M5H,s); 6,60; 6,iJ9(lH,d, J=7Hz) j 6,11;NMR (CDC £,) S (ppia) ι 7.3M5H, s); 6.60; 6, iJ9 (1H, d, J = 7Hz) j 6.11;
6,O*J(lH,d,J=2Hz); 5,66; 5,60(lH,d/J=7Hz); 5,l8(2H,m); 3,86(lH,m); 2,46(lH,m); 1,756, O * J (1H, d, J = 2Hz); 5.66; 5.60 (1H, d / J = 7Hz); 5.18 (2H, m); 3.86 (1H, m); 2.46 (1H, m); 1.75
(2H,br); l,5K9H,s); l,42(9H,s); 1,15; O,98(3H,d,J=7,5Hz)(2H, br); l, 5K9H, s); 1.42 (9H, s); 1.15; 0.98 (3H, d, J = 7.5Hz)
Beispiel 1.0Example 1.0
Herstellung des Trifluoracetats von (+)-cis-7ß-£(R)-2-Bhenyl-2-aminoacetamido7-i}ß-methyl-2-carboxy-l-azabicyclo^2!, 2,OJoCt-2-en-8-on gemäß folgendem Reaktionsschema:Preparation of the trifluoroacetate of (+) - cis-7ß- £ (R) -2-bhenyl-2-aminoacetamido7- i } ß-methyl-2-carboxy-1-azabicyclo ^ 2 !, 2, OJoCt-2-en- 8-on according to the following reaction scheme:
ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
L· _IL _I
909839/.0 980 COPY909839 / .0 980 COPY
Sii-rt- S ii-rt-
20117872011787
COjitert.-Butyl ;-Butyl:. 'COjitert-butyl ; -Butyl :. '
100 mg (0,21 mMol) der gemäß Beispiel 9 erhaltenen Verbindung werden in 1 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und unter Kühlen in einem Eisbad mit 1 ml Trifluoressigsäure versetzt. Man läßt das Gemisch bei O bis 5°C unter gelegentlichem Schütteln 3 1/2 Stunden stehen und engt es dann unter vermindertem Druck ein. Das Konzentrat wird mit 5 ml wasserfreiem Diäthyläther behandelt. Die Ätherschicht wird dann abdekantiert. Diese Behandlung wird dreimal wiederholt. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 70 mg (75 %) der gewünschten Verbindung in Form eines Pulvers.100 mg (0.21 mmol) of the compound obtained according to Example 9 are dissolved in 1 ml of anhydrous methylene chloride and treated with 1 ml of trifluoroacetic acid while cooling in an ice bath. The mixture is left to stand for 3 1/2 hours at 0 ° to 5 ° C., with occasional shaking, and then concentrated under reduced pressure. The concentrate is treated with 5 ml of anhydrous diethyl ether. The ether layer is then decanted off. This treatment is repeated three times. The residue is dried under reduced pressure. Yield 70 mg (75 %) of the desired compound in the form of a powder.
IR(KBrKIR (KBrK
-1-1
cm maxcm max
3^50 (Schulter), 3230 (Schulter), 3060, 2960-2800,
1769, I695 (Schulter), 1681 (Schulter),
1673
NMR(DMSO-dg)S(ppm): 9,29(lH,t,J=8Hz); 7,49(5H,s); 6,11;3 ^ 50 (shoulder), 3230 (shoulder), 3060, 2960-2800, 1769, I695 (shoulder), 1681 (shoulder), 1673
NMR (DMSO-dg) S (ppm): 9.29 (1H, t, J = 8Hz); 7.49 (5H, s); 6.11;
6,OiI(IH,d,J=2Hz); 5,3O(lH,m)j 4,97(lH,d,J=4Hz) 3,82(lH,br)j 2,M(br, teilweise mit dem Signal von DMSO-dg überlappend); l,82(2H,br); 1,1*1; O,9K3H,d,J=7,5Hz)6, OiI (IH, d, J = 2Hz); 5.3O (lH, m) j 4.97 (lH, d, J = 4Hz) 3.82 (1H, br) j 2, M (br, partially overlapping with the signal from DMSO-dg); 1.82 (2H, br); 1.1 * 1; O, 9K3H, d, J = 7.5Hz)
Beispiel 11Example 11
Herstellung von (+)-cis-7ß-ZT(R)-2-Phenyl~2-tert»-butyloxycarbonyl-acetamido7-i{W-methyl-2-tert .-butyloxycarbonyl-1-azabicycloZ7l,2,Ojoct-2-en-8-on gemäß folgendem Reaktionsschema:Preparation of (+) - cis-7β-ZT (R) -2-phenyl-2-tert-butyloxycarbonyl-acetamido7- i {W-methyl-2-tert-butyloxycarbonyl-1-azabicycloZ71,2, Ojoct-2 -en-8-one according to the following reaction scheme:
HHHH
(R) HH(R) HH
CFSXNH ! ίCFSXNH! ί
:O,-ter:t» -Butyl '^x. CO,- tert. -Butyl ·* ■ GC^-tert .-j: O, -ter: t "-Butyl '^ x . CO, - tert. -Butyl · * ■ GC ^ -tert.-J
909839/0980909839/0980
Ot"t««5*< -Ot "t« «5 * < -
Gemäß Beispiel 9, jedoch unter. Einsatz von IM mg der gemäßAccording to Example 9, but below. Use of IM mg according to
Vergleichsbeispiel 11 erhaltenen Verbindung, werden l40 mg ' (57,6 ?) der gewünschten Verbindung erhalten.Comparative Example 11 obtained compound, 140 mg '(57.6?) Of the desired compound.
NMR(CDC^5)S(PPm): 7,3M5H,s); 6,73; 6,6O(lH,d,J=7Hz)j 6,28 (lH,t,J=6Hz)j 5,6O(lH,m); 5,1»3-5,l8(2H,m); 3,82(lH,m); 2,55(lH,m); l,69(2H,m); 1,51 (9H,s)j l,4l(9H,s); 1,09; l,O3(3H,d,J=7Hz)NMR (CDC ^ 5 ) S (PPm): 7.3M5H, s); 6.73; 6.6O (lH, d, J = 7Hz) j 6.28 (lH, t, J = 6Hz) j 5.6O (lH, m); 5, 1 »3-5, l8 (2H, m); 3.82 (1H, m); 2.55 (1H, m); 1. 69 (2H, m); 1.51 (9H, s) jl, 4l (9H, s); 1.09; l, O3 (3H, d, J = 7Hz)
IR(KBr)/£™ ϊ 3330, 1792 (Schulter), 1782, 1730, 1692, 1675IR (KBr) / £ ™ ϊ 3330, 1792 (shoulder), 1782, 1730, 1692, 1675
Beispiel 12Example 12
Herstellung von (+)-cis~7ß-£iR)-2-Phenyl-2-aminoacetamido7-1lö(-methyl-2-carboxy-l-azabicyclo£1l,2,Q7oct-2-en-8-on gemäß folgendem Reaktionssehema:Preparation of (+) - cis ~ £ 7ß- iR) -2-phenyl-2-aminoacetamido7- 1 lö (methyl-2-carboxy-l-azabicyclo £ l 1, 2, Q7oct-2-en-8-on according to the following reaction scheme:
HK-HK-
CO2-tert.-Butyl ~ CO2HCO 2 tert-butyl ~ CO 2 H
COp-tert.-ButylCO p -tert-butyl
C.C.
Gemäß Beispiel 10, jedoch unter Einsatz von 80 mg der gemäß Beispiel 11 erhaltenen Verbindung, werden 73 mg (100 %) der gewünschten Verbindung erhalten.According to Example 10, but using 80 mg of the compound obtained according to Example 11, 73 mg (100 %) of the desired compound are obtained.
IR(KBr)YCm : 3^30, 3200, 3060, 296Ο-265Ο, 178Ο (Schulter),IR (KBr) Y Cm : 3 ^ 30, 3200, 3060, 296Ο-265Ο, 178Ο (shoulder),
1770, 1695 (Schulter), I68O NMR(DMSO-d6)£(ppm): 9,36(lH,d,J=8Hz); 7,47(5HjS); 6,28(lH,d,J=1770, 1695 (shoulder), 1680 NMR (DMSO-d 6 ) £ (ppm): 9.36 (1H, d, J = 8Hz); 7.47 (5HjS); 6.28 (lH, d, J =
6Hz) j 5,40(1H1In)J l{,98(lH,m); 3,7O(lH,br); 2,45(br, teilweise mit dem Signal von DMSO-dg6Hz) j 5.40 (1H 1 In) J 1 {, 98 (1H, m); 3.7O (1H, br); 2.45 (br, partly with the signal from DMSO-dg
überlappend); l,8O(2H,m); 1,06; O,95(3H,d,J= 7,5Hz)overlapping); 1.8O (2H, m); 1.06; 0.95 (3H, d, J = 7.5Hz)
30 mg der erhaltenen Verbindung werden in 100 uLiter Wasser30 mg of the compound obtained are dissolved in 100 μl of water
nc ·nc
gelöst. Die Lösung wird einer Hochgeschwindigkeitsflüssigehr omatographie unter Einsatz von Bondapak C-I8 als Träger undsolved. The solution becomes a high speed liquid omatography using Bondapak C-I8 as a carrier and
L 909839/0980 L 909839/0980
Γ "1Γ "1
" 5β " 2311737 einem Gemisch aus 7prozentiger Methanollösung und einer 0,2n Kaliumhydrogenphosphatlösung fünfmal unterworfen» Die Isolation der beiden Fraktionen wird spektroskopisch bei einer Wellenlänge von 254 nm beobachtet. Nach dem Abtrennen des Methanols unter vermindertem Druck wird Jede Fraktion lyophilisiert. Die getrocknete Substanz wird in Wasser gelöst und auf eine mit 20 ml Diaion HP-IO beschickte Säule gegeben. Dies© wird mit 200 ml Wasser gewaschen und mit 20prozentigem Äthanol eluiert. Das Eluat wird in Fraktionen von je 20 ml abgenommen. Die bei der Ninhydrin-Reaktion positiven Fraktionen werden gesammelt und lyophilisiert. Ausbeute 8,9 mg (29 %) des Isomeren C, das bei der Hoehgeschwindigkeitsflüssigchromatographie früher eluiert wird, sowie 11,4 mg (38 %) des Isomeren D, das in der vorgenannten Chromatographie später eluiert wird. Bei diesen Isomeren handelt es sich um die Kaliumsalze der gewünschten Verbindung." 5β " 2311737 subjected five times to a mixture of 7 percent methanol solution and a 0.2N potassium hydrogen phosphate solution. The isolation of the two fractions is observed spectroscopically at a wavelength of 254 nm. After separating the methanol under reduced pressure, each fraction is lyophilized. The dried substance is dissolved in water and applied to a column loaded with 20 ml of Diaion HP-IO. This © is washed with 200 ml of water and eluted with 20 percent ethanol. The eluate is removed in fractions of 20 ml each. The fractions positive in the ninhydrin reaction are collected and lyophilized. Yield 8.9 mg (29 %) of isomer C, which is eluted earlier in the high-speed liquid chromatography, and 11.4 mg (38 %) of isomer D, which is eluted later in the aforementioned chromatography. These isomers are the potassium salts of the desired compound.
.-O.-O
Isomer C: &J^ -38,4° (H2O, c = 0,5) 20 Isomer D: /pe/*5 +4,23° (H3O, c = 0,52)Isomer C: & J ^ -38.4 ° (H 2 O, c = 0.5) 20 Isomer D: / pe / * 5 + 4.23 ° (H 3 O, c = 0.52)
Isomer D:Isomer D:
IR(KBr): 3420, 1760, 1695, 1633IR (KBr): 3420, 1760, 1695, 1633
PMP(D2O): 7,51(5H,s); 6,10(lH,d,J=5,D; 5,47(lH,d, J=4,7); 25 5,19(lH,s); 3,89(lH,m)j 2,45(lH,m); 1,44-1,04 (2H,m); l,00(3H,d,J=7,4)PMP (D 2 O): 7.51 (5H, s); 6.10 (lH, d, J = 5, D; 5.47 (lH, d, J = 4.7); 25 5.19 (lH, s); 3.89 (lH, m) j 2, 45 (lH, m); 1.44-1.04 (2H, m); 1.00 (3H, d, J = 7.4)
Dem Isomer D, das eine stärker antimikrobielle Wirksamkeit als das Gemisch der Diastereoisomeren ((+)-Form) aufweist (vgl. nachfolgende Tabelle), wird die absolute Konfiguration 6(R)7(S) zugeschrieben.Isomer D, which has a stronger antimicrobial activity than the mixture of diastereoisomers ((+) - form) (see the following table), the absolute configuration 6 (R) 7 (S) is assigned.
Beispiel 13Example 13
Herstellung von (+)-cis-7/3-£2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl-2-methoxyiminoacetamidoy^cy-methyl^-tert.-butyloxycarbonyl-l- azabicyclo£4,2,07oct-2-en-8~on gemäß folgendem Reaktionsschema:Preparation of (+) - cis-7 / 3- £ 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl-2-methoxyiminoacetamidoy ^ cy-methyl ^ -tert.-butyloxycarbonyl-l- azabicyclo £ 4,2,07oct-2-en-8 ~ one according to the following reaction scheme:
L 909839/0980 L 909839/0980
23117872311787
H H Trityl'-ΚΕίH H Trityl'-ΚΕί
CO,-tert.-Butyl .CO, tert-butyl.
Methode a)Method a)
88 mg (0,35 mMol) der Verbindung (^-cis^ß-Amino-JlOi-methyl-2-tert.-butyloxycarbonyl-l-azabicyclo/?l,2,0_7oct-2-en-8-on werden in 1,5 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und mit88 mg (0.35 mmol) of the compound (^ -cis ^ ß-Amino-JlOi-methyl-2-tert.-butyloxycarbonyl-1-azabicyclo /? L, 2,0_7oct-2-en-8-one are dissolved in 1.5 ml of anhydrous methylene chloride and with
155 mg (0,35 mMol) 2-(2-Tritylamino~4-thiazolyl)-2-anti-methoxyiminoessigsäure versetzt. Weiterhin werden 1,5 ml wasserfreies Dioxan zugegeben, um das Gemisch homogener zumachen. Dann wird eine Lösung von 80 mg (0,39 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid in 1 ml Dioxan zugesetzt. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei 5 bis 100C gerührt. Der gebildete weiße Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 10 ml Äthylacetat und 5 ml Diäthyläthar versetzt. Das Gemisch wird der Reihe nach dreimal mit je 5 ml lprozentiger kalter Phosphorsäure und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 290 mg der gewünschten Verbindung in roher Form mit halbfester Konsistenz. Das Rohprodukt wird auf eine mit 27 g Kieselgel beschickte Säule gegeben und mit einem Gemisch aus η-Hexan und Äthylacetat (2:1) eluiert» Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 170 mg (72 %) der gewünschten Verbindung vom F. 214,5 bis 215,5°C (umkristallisiert aus einem Gemisch aus η-Hexan und Äthylacetat) *155 mg (0.35 mmol) of 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-anti-methoxyiminoacetic acid were added. Furthermore, 1.5 ml of anhydrous dioxane are added to make the mixture more homogeneous. A solution of 80 mg (0.39 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide in 1 ml of dioxane is then added. The mixture is stirred at 5 to 10 ° C. for 16 to 18 hours. The white precipitate formed is filtered off. 10 ml of ethyl acetate and 5 ml of diethyl ether are added to the filtrate. The mixture is washed in sequence three times with 5 ml of 1 percent cold phosphoric acid and with saturated sodium bicarbonate solution. The solution is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. 290 mg of the desired compound are obtained in crude form with a semi-solid consistency. The crude product is placed on a column loaded with 27 g of silica gel and eluted with a mixture of η-hexane and ethyl acetate (2: 1). The eluate is evaporated under reduced pressure. Yield 170 mg (72 %) of the desired compound with a melting point of 214.5 to 215.5 ° C (recrystallized from a mixture of η-hexane and ethyl acetate) *
IR(KBr) ™v i 3240, I78O (Schulter), 1762, 1730, I665, I636
NMR(CDCJt3-CD3OD)S(PPm): 7,30(15 1/3 H,s)j 6,64(2/3H,s);
6,3i»(lH,dJ=7Hz); 5,18(2/3H,dJ=5,5Hz) j 5,^3
(l/3H,dJ=5,5Hz); 4,O8(lH,s); 4,01(2H,s); 3,90
(IH,m); 2,66(lH,m); l,75(2H,m); lIR (KBr) ™ v i 3240, I78O (shoulder), 1762, 1730, I665, I636 NMR (CDCJt 3 -CD 3 OD) S (PPm): 7.30 (15 1/3 H, s) j 6, 64 (2 / 3H, s);
6.3 i »(1H, dJ = 7Hz); 5.18 (2 / 3H, dJ = 5.5Hz) j 5, ^ 3
(l / 3H, dJ = 5.5Hz); 4, 08 (1H, s); 4.01 (2H, s); 3.90 (IH, m); 2.66 (1H, m); 1.75 (2H, m); l
l,53(6H,s); l,l*i(3H,dJ=7Hz)1. 53 (6H, s); l, l * i (3H, dJ = 7Hz)
909839/0980909839/0980
1 Methode b)1 method b)
243,9 mg (0,05raMol) 2-(2-Tritylamlno-iJ-thiazolyl)-2-antimethoxyimlnoesslgsäure werden in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,55 ml (0,55 mMol) einer In Lösung von N-Methylmorpholin versetzt. Zu dem Gemisch werden bei O0C tropfenweise unter Rühren 0,55 ml (0,55 mMol) einer In Lösung von Chlorameisensäureisobutylester in Tetrahydrofuran gegeben» Nach 15minütigem Rühren werden O1Il ml (0,5 mMol) Triäthylamin und anschließend 144 mg (0,5 mMol) des Hydrochlorids von (+)-cis-7ß-Amino-i}(X-methyl-2-tert,-butyloxycarbonyll-azabicyclo£4,2,Q7oct-2-en-8-on zugesetzt. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei 5 bis 100C gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit 10 ml Äthylacetat versetzt und dann der Reihe nach mit 5prozentiger SaIzsäure, gesättigter Natriumchloridlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen» Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird auf eine mit 25 g Kieselgel beschickte Säule gegeben und mit einem Gemisch aus η-Hexan und Äthylacetat (5 : 3) eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 250 mg (74 %) der gewünschten Verbindung. Die Eigenschaften der Verbindung stimmen mit den Eigenschaften der gemäß Methode (a) erhaltenen Verbindung überein.243.9 mg (0.05 mmol) of 2- (2-tritylamlno-iJ-thiazolyl) -2-antimethoxyimlnoesslgsäure are dissolved in 5 ml of anhydrous tetrahydrofuran and with 0.55 ml (0.55 mmol) of a solution of N-methylmorpholine offset. To the mixture 0 C was added a solution of isobutyl chloroformate in tetrahydrofuran at O in dropwise with stirring 0.55 ml (0.55 mmol) 'After stirring for 15 minutes O Il 1 ml (0.5 mmol) of triethylamine and then 144 mg are ( 0.5 mmol) of the hydrochloride of (+) - cis-7β-amino- i } (X-methyl-2-tert, -butyloxycarbonyl-azabicyclo £ 4.2, Q7oct-2-en-8-one was added mixture is stirred to 10 0 C and then concentrated under reduced pressure 16 to 18 hours at. 5 the concentrate is mixed with 10 ml of ethyl acetate and then sequentially with of 5 per cent SaIzsäure, saturated sodium chloride solution, saturated sodium bicarbonate and saturated sodium chloride solution ", the solution is dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The crude product obtained is applied to a column charged with 25 g of silica gel and eluted with a mixture of η-hexane and ethyl acetate (5: 3). The eluate is evaporated under reduced pressure ute 250 mg (74 %) of the desired compound. The properties of the compound agree with the properties of the compound obtained according to method (a).
Herstellung von (+)-eis-7ß-ß-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-antimethoxyiminoacetamido7~4£X-methyl-2-carboxyl-l-azabicyclo-Z?J,2,07oct-2-en-8-on gemäß folgendem Reaktionsschema:Production of (+) - eis-7ß-ß- (2-amino-4-thiazolyl) -2-antimethoxyiminoacetamido7 ~ 4 £ X-methyl-2-carboxyl-l-azabicyclo-Z? J, 2.07oct-2- en-8-on according to the following reaction scheme:
35 ' · CQi-tert. -Butyl . 35 '· CQi-tert. -Butyl.
909839/0980909839/0980
-59- 2311737-59- 2311737
70 mg (0,103 mMol) der gemäß Beispiel13 erhaltenen Verbindung werden in 0,5 ml wasserfreiem Methylenchlorid und 0,1 ml Anisol gelöst. Das Gemisch wird auf O0C abgekühlt und dann mit 0,5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 3 l/2stündigem Stehen in einem Eisbad wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit 5 ml wasserfreiem Diäthyläther digeriert und filtriert, wobei ein weißes Pulver erhalten wird. Dieses wird in 2 ml 50prozentiger Essigsäure gelöst. Man läßt die Lösung 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur und dann 16 bis 18 Stunden bie 5 bis 100C stehen. Nach weiterem Stehenlassen der Lösung während 6 Stunden bei 25°C wird sie unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein glasartiges Produkt erhalten wird. Dieses wird gut mit Diäthyläther digeriert und filtriert. Das Piltrat wird getrocknet.70 mg (0.103 mmol) of the compound obtained according to Example 13 are dissolved in 0.5 ml of anhydrous methylene chloride and 0.1 ml of anisole. The mixture is cooled to 0 ° C. and then 0.5 ml of trifluoroacetic acid is added. After standing for 3 1/2 hours in an ice bath, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The concentrate is digested with 5 ml of anhydrous diethyl ether and filtered to give a white powder. This is dissolved in 2 ml of 50 percent acetic acid. The solution is left to stand at room temperature for 2 1/2 hours and then at 5 to 10 ° C. for 16 to 18 hours. After allowing the solution to stand for a further 6 hours at 25 ° C., it is evaporated under reduced pressure to give a glassy product. This is digested well with diethyl ether and filtered. The piltrate is dried.
Ausbeute 20 mg (51 %) der gewünschten Verbindung.Yield 20 mg (51 %) of the desired compound.
IR(KBr)vCm : 3480, 330Ox 1770/1680, 1635IR (KBr) v Cm : 3480, 330O x 1770/1680, 1635
ITläXITlX
NMR(DMSO-dg)δ(ppm): 9,17(IH,d,J=SHz)J 7,50(IH,s)J - 7f24(2H,m) ; 6r31(lH,d,J=SHz)ί 5,52(lH,m)';'NMR (DMSO-dg) δ (ppm): 9.17 (IH, d, J = SHz) J 7.50 (IH, s) J-7 f 24 (2H, m); 6 r 31 (lH, d, J = SHz) ί 5.52 (lH, m) ';'
4j00(3H,s); 2r65(br, teilweise mit dem Signal von DMSO-d6 überlappend); l,7O(2H,m); l,O6(3H,d,J=7,5Hz)4j00 (3H, s); 2 r 65 (br, partially overlapping with the signal from DMSO-d 6 ); 1.7O (2H, m); l, O6 (3H, d, J = 7.5Hz)
Beispiel 15 Herstellung von (+)-cis-7/3-Z2~(2»Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido7-i*ß-methyl-2-tert»-butyloxycarbonyl-lazabicyclo/}l,2,Q7oet-2-en-8-on gemäß folgendem Reaktions schema:Example 15 Preparation of (+) - cis-7/3-Z2 ~ (2 »tritylamino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido7- i * ß-methyl-2-tert» -butyloxycarbonyl-lazabicyclo /} l, 2, Q7oet-2-en-8-one according to the following reaction scheme:
HH Trityl^H-4 Tl ' . ' " ' " ~ ■ " ·.HH Trityl ^ H-4 Tl '. '"'" ~ ■ "·.
N^CCONH ?'?■· "CH 'N ^ CCONH? '? ■ · "CH'
CO2 -tert.-ButylCO 2 tert-butyl
Gemäß Beispiel 13, Methode (b), Jedoch unter Einsatz von 202 mg (0,7 mMol) der Verbindung (+)-cis-7ß-Amino-4ß-methyl-2-tert.-butyloxycarbonyl-l-azabicy CIoZ11,2,07oct-2-en-8-on,According to Example 13, method (b), but using 202 mg (0.7 mmol) of the compound (+) - cis-7β-amino-4β-methyl-2-tert-butyloxycarbonyl-1-azabicy CIoZ 1 1 , 2.07oct-2-en-8-one,
L~ §09839/0980 L ~ §09839 / 0980
1 werden 251 mg (53 %) der gewünschten Verbindung vom P. 201,0 bis 202,O0C erhalten.1 of the desired compound from P. 201.0 to 202, O 251 mg (53%) of 0 C.
lR(KBr)vcm i 3225/ 1780(Schulter), 1760, 1725, 1668, 1635lR (KBr) v cm i 3225/1780 (shoulder), 1760, 1725, 1668, 1635
ITl el XITl el X
ITl el XITl el X
NMR(CDCJl3-CD3OD)S(PPm): 7, 35 (l/2H,s) ; 7f 30(15H,s) ; .6,65(l/2H,s)J 6r14(lHrd,J=2Hz);'5r-38(lH/d-d, J=5Hz); 4;09(3/2H,s); 4,01 P/2H,s) ; 3^96 (IH, m) } 2,45(lH,m) ; 2f05(2H,m); 1,53(9/2H,s); 1,52(9/2H, ^-U7J=;,5Hz)NMR (CDCJl 3 -CD 3 OD) S (PPm): 7.35 (l / 2H, s); 7 f 30 (15H, s); .6.65 (1 / 2H, s) J 6 r 14 (1 H r d, J = 2 Hz); '5 r -38 (1 H / dd, J = 5 Hz); 4 ; 09 (3 / 2H, s); 4.01 P / 2H, s); 3 ^ 96 (IH, m)} 2.45 (1H, m); 2 f 05 (2H, m); 1.53 (9 / 2H, s); 1.52 (9 / 2H, ^ -U 7 J = ;, 5Hz)
Beispiel 1 6Example 1 6
15 Herstellung von (+)-cis-7ß-/C2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxy- imlnoacetamldo7-1tß-»iethyl-2-carboxy-l-azabicycloZ1*, 2,Q7oct-2-en-8-on gemäß folgendem Reaktionsschema:15 Preparation of (+) - cis-7ß- / C2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-methoxy- imlnoacetamldo7- 1 tß- »ethyl-2-carboxy-1-azabicycloZ 1 * , 2, Q7oct- 2-en-8-one according to the following reaction scheme:
/ HH ^ ^KcOLM H H / HH ^ ^ KcOLM HH
COa-tert.-ButylCO a -tert-butyl
25 Gemäß Beispiel 14, jedoch unter Einsatz von 70 mg der gemäß Beispiel 15 erhaltenen Verbindung, werden 22 mg (56 %) der gewünschten Verbindung erhalten:25 According to Example 14, but using 70 mg of the compound obtained according to Example 15, 22 mg (56 %) of the desired compound are obtained:
„ -1
IR(KBr)y°^x : 3^60, 328O, 178O (Schulter), 1770, I67O, I63O" -1
IR (KBr) y ° ^ x : 3 ^ 60, 328O, 178O (shoulder), 1770, I67O, I63O
30 NMR(DMSO-d6)5(ppm): 9,24(l/2H,d,J=8Hz); 9,17(l/2H,d,J=8Hz)j30 NMR (DMSO-d 6 ) 5 (ppm): 9.24 (l / 2H, d, J = 8Hz); 9.17 (l / 2H, d, J = 8Hz) j
7,5O(l/2H,s); 7,25(2H,m)j 6,78(l/2H,s); 6,10 (lH,d,J=2Hz)j 5,47(1H^); 4,OO(3/2H,s); 3,85 (3/2H,s)j 2,6O(|)r, teilweise mit dem Signal von DMSO-dg überlappend)j l,91(2K,m); l,12(3H,d-d,7.5O (l / 2H, s); 7.25 (2H, m) j 6.78 (l / 2H, s); 6.10 (1H, d, J = 2Hz) j 5.47 (1H ^); 4, 00 (3 / 2H, s); 3.85 (3 / 2H, s) j 2,6O (|) r, partly with the signal of DMSO-dg overlapping) j 1.91 (2K, m); l, 12 (3H, d-d,
35 J=7,5Hz)35 J = 7.5Hz)
909839/0980909839/0980
23117872311787
! Beispiel 17! Example 17
Herstellung von (+)-cis-7ß-/2-(2-Chloracetylamino-i»-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoacetamido7-1*oC-methyl-2-carboxy-l-azabicyclo-Z^»2,Q7oct-2-en-8-on gemäß folgendem Reaktionsschema:Preparation of (+) - cis-7ß- / 2- (2-chloroacetylamino-i »thiazolyl) -2-syn-methoxyiminoacetamido7- 1 * oC-methyl-2-carboxy-l-azabicyclo-Z ^ '2, Q7oct -2-en-8-one according to the following reaction scheme:
CH-CH-
CHjCHj
COjH 10COjH 10
172 mg (0,62 mMol) der Verbindung (2-Chloracetylamino-iithiazolyl)-2-syn-methoxyiminoessigsäure werden in 3»6 ml wasserfreiem Dichlormethan suspendiert und mit 68,9 mg (0,68 mMol) Triäthylamin versetzt, um eine homogene Lösung herzustellen. Unter Rühren und Kühlen mit einem Gemisch aus Eis und Kochsalz wird das Reaktionsgemisch mit 129 mg (0,62 mMol) Phosphorpentachlorid versetzt. Das Gemisch wird 11/2 Stunden gerührt und dann mit 13»8 ml η-Hexan versetzt. Die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert. Es werden 1,3 ml wasserfreies Tetrahydrofuran zugegeben, um eine Lösung des Säurechlorids zu erhalten.172 mg (0.62 mmol) of the compound (2-chloroacetylamino-iithiazolyl) -2-syn-methoxyiminoacetic acid are suspended in 3 »6 ml of anhydrous dichloromethane and with 68.9 mg (0.68 mmol) triethylamine added to produce a homogeneous solution. While stirring and cooling with a mixture of The reaction mixture is filled with ice and sodium chloride with 129 mg (0.62 mmol) phosphorus pentachloride added. The mixture becomes 11/2 Stirred for hours and then mixed with 13 »8 ml of η-hexane. The supernatant liquid is decanted off. There are 1.3 ml anhydrous tetrahydrofuran was added to obtain a solution of the acid chloride.
Andererseits v/erden l60 mg (0,52 mMol) der gemäß Vergleichs -On the other hand, 160 mg (0.52 mmol) of the comparison -
50 pfozarfcLcrer beispiel 13 erhaltenen Verbindung in 1 nil /wäßriger Tetrahydrofuranlösung gelöst und mit 209 mg (2,06 mMol) Triäthylamin versetzt. Dieses Gemisch wird unter Eiskühlung und unter Rühren zu der vorgenannten Säurechloridlösung gegeben. Nach 1 l/2stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wird das Gemisch mit In Salzsäure auf einen pH-Wert von ^ bis 5 eingestellt und dreimal mit je 10 ml Sthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 147 mg (52,1 %) der gewünschten Verbindung.50 PfozarfcLcrer Example 13 dissolved in 1 nil / aqueous tetrahydrofuran solution and treated with 209 mg (2.06 mmol) of triethylamine. This mixture is added to the aforementioned acid chloride solution while cooling with ice and while stirring. After stirring for 1 1/2 hours at the same temperature, the mixture is adjusted to a pH of ^ to 5 with 1N hydrochloric acid and extracted three times with 10 ml of styl acetate each time. The ethyl acetate extracts are combined, washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. Yield 147 mg (52.1 %) of the desired compound.
L 909839/0980 L 909839/0980
Γ ^Γ ^
/- d I ι / O/ - d I ι / O
^ : 1765, 1680^: 1765, 1680
PMRCDMSO-dgJfiCppm): 7,40(lH,s); 6t32(IH,d,J=5r2Hz) ; 5T53(lH,m); 4f35(2H,s); 3f90(3H,s); 2f50(lH,m); lr90-lr27(2H#m)J l,10(3Hrd,J=7T5Hz)PMRCDMSO-dgJfiCppm): 7.40 (1H, s); 6 t 32 (IH, d, J = 5 r 2Hz); 5 T 53 (1H, m); 4 f 35 (2H, s); 3 f 90 (3H, s); 2 f 50 (1H, m); l r 90-l r 27 (2H # m) J l, 10 (3H r d, J = 7 T 5Hz)
Beispiel l 8Example l 8
Herstellung von (+)-cis-7ß-Z2-(2-Am±no-4-thiazolyl)-2-synmethoxyiminoacetamido7~4<*.-me thyl-1-azabicyc Io £4,2, 0_7oct-2-en—8-on-2-carbonsäure gemäß folgendem Reaktionsschema:Preparation of (+) - cis-7ß-Z2- (2-Am ± no-4-thiazolyl) -2-synmethoxyiminoacetamido7 ~ 4 <* .- me ethyl-1-azabicyc Io £ 4.2, 0.7oct-2-ene-8-one-2-carboxylic acid according to the following reaction scheme:
HH.
! .."_ ,CH1, ■ /*^ CCONH f. Ύ · _CHjHH.
! .. "_, CH 1 , ■ / * ^ CCONH f. Ύ · _CHj
NOCH, I j I . ■ NOChTN—Κ>ί'STILL, I j I. ■ NOChTN — Κ> ί '
^ CO,H ^ CO, H
mg (0,321 mMol) der gemäß Beispiel 17 erhaltenen Chloracetyl verbindung werden in 0,5 ml Dimethylsulfoxid und 2,5 ml Dimethylformamid gelöst sowie bei Raumtemperatur unter Rühren mit 47 mg (0,64 mMol) Thioharnstoff versetzt. Das Gemisch wird 14 Stunden gerührt und dann mit Diäthylather versetzt. Die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Dimethylsulfoxid gelöst. Die Lösung wird auf eine mit 10 ml Diaion HP-IO beschickte Säule gegeben. Diese wird mit 240 ml Wasser gewaschen und mit einem Gemisch aus Methanol und Wasser (1 : 10)bis 1 : 2") eluiert. Die Eluate werden gesammelt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abgetrennt. Der Rückstand wird wieder auf eine mit 10 ml Diaion HP-IO beschickte Säule gegeben. Diese wird mit 500 ml Wasser gewaschen. Das Eluieren erfolgt mit einem Gemisch aus Methanol und Wasser (1 : 1). Die Eluate werden gesammelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 50,2 mg (41,1 %) der gewünschten Verbindung.mg (0.321 mmol) of the chloroacetyl compound obtained according to Example 17 are dissolved in 0.5 ml of dimethyl sulfoxide and 2.5 ml of dimethylformamide and 47 mg (0.64 mmol) of thiourea are added at room temperature while stirring. The mixture is stirred for 14 hours and then diethyl ether is added. The supernatant liquid is decanted off. The residue is dissolved in a small amount of dimethyl sulfoxide. The solution is applied to a column loaded with 10 ml of Diaion HP-IO. This is washed with 240 ml of water and eluted with a mixture of methanol and water (1:10 to 1: 2 "). The eluates are collected. The methanol is separated off under reduced pressure. The residue is again made up to 10 ml Diaion HP-IO is added to the loaded column. This is washed with 500 ml of water. Elution is carried out with a mixture of methanol and water (1: 1). The eluates are collected and evaporated under reduced pressure. Yield 50.2 mg (41, 1 %) of the desired connection.
ORIGINAL INSPECTED L ^ _ . ^ - rnoV —IORIGINAL INSPECTED L ^ _. ^ - rnoV -I
909839/0980 C0PY 909839/0980 C0PY
" 63 " 2311787" 63 " 2311787
1760, 1680, 1655-1760, 1680, 1655-
6 9 , 27 (lH,d, J=9 , OHz) ; 7t15(2H,br)? 6 9, 27 (lH, d, J = 9, OHV); 7 t 15 (2H, br)?
6,75(lH,s)? 6,31(1^3^=4.2^); 5r5S(lH,br)/ ■ 3r85(3H/S); 2,60(1H,in), 1,67(2H,br); l,08(3E,d,6.75 (lH, s)? 6.31 (1 ^ 3 ^ = 4.2 ^); 5 r 5S (1H, br) / ■ 3 r 85 (3H / S ); 2.60 (1H, m), 1.67 (2H, br); l, 08 (3E, d,
J=BHz)J = BHz)
Beispiel 19 Herstellung von (+)-cis-7ß-Z2-(2-Chloracetylamino-4-thiazolyl)· 2-syn-methoxyiminoacetamido7-l-azabicyclo£Il, 2,0J7oct-2-en-8-on-2-carbonsäure gemäß folgendem Reaktionsschema:Example 19 Preparation of (+) - cis-7.beta.-Z2- (2-chloroacetylamino-4-thiazolyl) · 2-syn-methoxyiminoacetamido7-l-azabicyclo £ I l, 2,0J7oct-2-en-8-on-2 -carboxylic acid according to the following reaction scheme:
HjN J JHjN J J
^iΓ^ iΓ
CCONH MXHCCONH MXH
COjHCOjH
COjHCOjH
5^,2 mg (Ojl95 mKol) 2-Chloracetylamino-4-thiazolyl-2-synmethoxyiminoessigsäure werden in 0,98 nil wasserfreiem Methylen chlorid suspendiert und mit 23,48 mg (0,195 mMol) Triäthylamin versetzt. Zu dem Gemisch werden unter Eiskühlung 40,8 mg 25(0,195 mMol) Phosphorpentachlorid gegeben. Nach 20minütigem Rühren werden 3,92 ml η-Hexan zugegeben. Die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert. Der Rückstand wird in 1,96 ml Tetrahydrofuran gelöst, um eine Lösung des Säurechlorids zu5 ^, 2 mg (Ojl95 mKol) of 2-chloroacetylamino-4-thiazolyl-2-synmethoxyiminoacetic acid are suspended in 0.98 ml of anhydrous methylene chloride and mixed with 23.48 mg (0.195 mmol) of triethylamine. 40.8 mg of 25 (0.195 mmol) of phosphorus pentachloride are added to the mixture while cooling with ice. After stirring for 20 minutes, 3.92 ml of η-hexane are added. The supernatant liquid is decanted off. The residue is dissolved in 1.96 ml of tetrahydrofuran to make a solution of the acid chloride
erhalten. 30obtain. 30th
Andererseits werden 45,9 mg (0,155 mMol) des Trifluoracetats der gemäß Vergleichsbeispiel 8 erhaltenen Verbindung in 2 ml 50prozentiger wäßriger Tetrahydrofuranlösung gelöst und mit 47,4 mg (0,469 mMol) Triäthylamin versetzt. Zu dieser Lösung wird unter Eiskühlung die oben genannte Säurechloridlösung gegeben. Das Gemisch wird mit lOprozentiger Salzsäure auf einenOn the other hand, there will be 45.9 mg (0.155 mmol) of the trifluoroacetate the compound obtained according to Comparative Example 8 dissolved in 2 ml of 50 percent aqueous tetrahydrofuran solution and with 47.4 mg (0.469 mmol) of triethylamine were added. To this solution the above acid chloride solution is added with ice cooling. The mixture is diluted with 10 percent hydrochloric acid
909839/0980909839/0980
ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
pH-Wert von 2,0 eingestellt und dann dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 80 mg der gewünschten Verbindung in Form eines blaßgelben Pulvers.Adjusted pH of 2.0 and then three times with ethyl acetate extracted. The extracts are washed with saturated sodium chloride solution. The solution is dried over sodium sulfate and evaporated. Yield 80 mg of the desired compound as a pale yellow powder.
ITIcLXITIcLX
-1-1
176O, 1710, 1660176O, 1710, 1660
PMR(DMSO-dg)fepm): l6,64(lH,br); 9,39(lH,d,J=8,8Hz); 7,47(lH,s); 6,3KlH,t)j 5,5KlH,d-d;J=5,5; 8,8Hz)j iJ,38(2H,s); 3,89(3H,s)j 2,54-0,8(4H; PMR (DMSO-dg) fepm): 16.64 (1H, br); 9.39 (1H, d, J = 8.8Hz); 7.47 (1H, s); 6.3KlH, t) j 5.5KlH, dd; J = 5.5; 8.8Hz) j iJ, 38 (2H, s); 3.89 (3H, s) j 2.54-0.8 (4H ;
Beispiel 20Example 20
Herstellung von (+)-cis-7-£2-(2-Amino-*f-thiazolyl)-2-synmethoxyiminoacetamidQ7-l-azabicyclo^,2,Q7oct-2-en-8-oncarbonsäure gemäß folgendem Reaktionsschema:Preparation of (+) - cis-7- £ 2- (2-amino- * f-thiazolyl) -2-synmethoxyiminoacetamide Q7-1-azabicyclo ^, 2, Q7oct-2-en-8-oncarboxylic acid according to the following reaction scheme:
S ςS ς
C^CHjCONH-^ 1 ■ HjN-^: 7)C ^ CHjCONH- ^ 1 ■ HjN- ^: 7)
^CCOlTO f w W^CCONII « *■ ^ CCOlTO f w W ^ CCONII « * ■
NOCHSTILL
NOCHSTILL
■3.■ 3.
OjH U COjHOjH U COjH
80 mg der gemäß Beispiel 19 erhaltenen Verbindung werden in 0,96 ml Dimethylacetamid gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 27,5 mg Thioharnstoff versetzt und dann 1H Stunden gerührt. Nach Zugabe von Diäthyläther wird die überstehende Flüssigkeit abdekantiert, wobei ein ro-. ter öliger Rückstand hinterbleibt. Dieser wird chromatographisch an Diaion HP-IO gereinigt. Ausbeute 19,2 mg der gewünschten Verbindung .80 mg of the compound obtained according to Example 19 are dissolved in 0.96 ml of dimethylacetamide. The solution is admixed with 27.5 mg of thiourea with stirring at room temperature and then stirred for 1 hour. After adding diethyl ether, the supernatant liquid is decanted off, a ro-. The oily residue remains. This is purified by chromatography on Diaion HP-IO. Yield 19.2 mg of the desired compound.
_ -1
IR(KBr)V : 1760, 1670, 1630_ -1
IR (KBr) V: 1760, 1670, 1630
ΓΓ13.ΧΓΓ13.Χ
PMR(DMSO-dg)6: 9, 26 (lH,d,'J=3, 6Hz) ', 7rll(2H,br);
6,75ClHiS); 6,3Ο(1Η,·£) ; 5
3rS9(3H,s); 2r5-lr0(4H,m)PMR (DMSO-dg) 6: 9, 26 (lH, d, 'J = 3, 6Hz),' 7 r ll (2H, br); 6.75ClHiS); 6.3Ο (1Η, · £); 5
3 r S9 (3H, s); 2 r 5-l r 0 (4H, m)
6,75ClH1S); 6,3Ο(1Η,·£) ; 5f 47 (lH,d-d, J=5 , 4;6.75ClH 1 S); 6.3Ο (1Η, · £); 5 f 47 (1H, dd, J = 5.4;
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L- : o:; 509839/0980 ^ Jl L - : o :; 509839/0980 ^ Jl
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γ τ-'γ τ- '
i,J I ii, J I i
Herstellung von (+)-cis-7ß-(2-Thienylacetamido)-4o(-acetoxyl-azabicyclOjA>2,07oct-2-en-8-on-2-carbonsäure gemäß folgendem Re akt ions s ehe ma:Preparation of (+) - cis-7ß- (2-thienylacetamido) -4o (-acetoxyl-azabicyclOjA> 2.07oct-2-en-8-one-2-carboxylic acid according to the following reaction s e ma:
H,, OCOCH,H ,, OCOCH,
ff YY
COOH COOHCOOH COOH
126 mg der gemäß Vergleichsbeispiel I1J erhaltenen Verbindung (+) -eis -Tß-Amino-^oC-acetoxy -1-azabicyclo Λ, 2,07oct-2-en-8-on-2-carbonsäure werden in 3,0 ml Dioxan und H,0 ml Wasser gelöst· Die Lösung wird unter Verwendung eines Gemisches aus Eis und Natriumchlorid gekühlt und dann mit 105 mg Natriumbicarbonat sowie einer Lösung von 8^4 mg 2-Thienylacetylchlorid in 1 ml Dioxan versetzt» Das Gsmisch wird 1 Stunde gerührt und dann mit In Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Dann wird das Gemisch dreimal mit Äthylacetat -extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das FiItrat wird eingeengt» Das Konzentrat wird auf eine mit 20 g Kieselgel beschickte Säule gegeben und mit einem Gemisch aus Chloroform und Äthanol (20 : 1 Volumteile) eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Ausbeute 89,1 mg (^7 %) der gewünschten Verbindung in Form eines blaßgelben Pulvers.126 mg of the compound obtained according to Comparative Example I 1 J (+) -eis -Tß-Amino- ^ oC-acetoxy -1-azabicyclo Λ, 2.07oct-2-en-8-one-2-carboxylic acid in 3.0 ml of dioxane and H , 0 ml of water dissolved. The solution is cooled using a mixture of ice and sodium chloride and then 105 mg of sodium bicarbonate and a solution of 8 ^ 4 mg of 2-thienylacetyl chloride in 1 ml of dioxane are added. The mixture is 1 hour stirred and then adjusted to a pH of 2.0 with 1N hydrochloric acid. Then the mixture is extracted three times with ethyl acetate. The extracts are combined and washed with saturated sodium chloride solution. The solution is dried over sodium sulfate and filtered. The filtrate is concentrated. The concentrate is applied to a column charged with 20 g of silica gel and eluted with a mixture of chloroform and ethanol (20: 1 parts by volume). The fractions containing the desired compound are combined and evaporated to dryness. Yield 89.1 mg (^ 7 %) of the desired compound in the form of a pale yellow powder.
IR(KBr)V^J : 1780, 1745Λ 1660 ' ■IR (KBr) V ^ J: 1780, 1745 Λ 1660 '■
NMR(CDCA3 + CD3OD) δ (ppm) : 1{ 27-6 . 93 (3H7Hi) ; 6r39(lH,d, J=5;4Hz)) 5/43(lH/d/J=4|9Hz) ; 5,40(liI,m); 3;79(2H,s)> 2f10-lf26(2H,m) ; 2.06(311,s) 35NMR (CDCA 3 + CD 3 OD) δ (ppm): 1 { 27-6. 93 (3H 7 Hi); 6 r 39 (lH, d, J = 5, 4Hz)) 5/43 (lH / d / J = 4 | 9 Hz); 5.40 (liI, m); 3 ; 79 (2H, s)> 2 f 10 -1 f 26 (2H, m); 2.06 (311, s) 35
L 909839/0980 L 909839/0980
Γ "IΓ "I.
"6β" 2311787" 6β " 2311787
Die antibakterielle Wirksamkeit der gemäß den. Beispielen 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 und 21 erhaltenen Verbindungen wird nach der Herzinfusion-Agar-Verdünnungsmethode bei einem pH-Wert von 7,2 bestimmt» Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt, in der Cefazolin zum Vergleich angegeben ist·The antibacterial effectiveness of the. Examples 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20 and 21 is obtained by the heart infusion agar dilution method at pH determined by 7.2 »The results are in the following Table summarized, given in the cefazolin for comparison is·
909839/0980909839/0980
0303
ω οω ο
roro
ro οro ο
cncn
cncn
- 67 -- 67 -
Mikro- orga-f nismMicro-organism
100 >lpO 100 0,78 1,-56 0,2 1,56 3,12 1,56 0,78 0,4 0;78 0,1 >100 .0,78.100> lpO 100 0.78 1, -56 0.2 1.56 3.12 1.56 0.78 0.4 0 ; 78 0.1> 100 .0.78.
MinimaleMinimal
Vb."Vb "
c.c.
0,4 12,5 6,25 -0.4 12.5 6.25 -
I2.5': 12,4 50 50I2.5 ': 12.4 50 50
3,12i3.12i
12,5! >1QO12.5! > 1QO
25 •2525 • 25
2525th
100100
5050
>iob ■>ioo..> iob ■> ioo ..
100100
25 25 50 6.2525 25 50 6.25
Hemmkonzentration,Inhibitory concentration,
0,4 6.250.4 6.25
3,12 3,12 ■3,12 0,78 3,123.12 3.12 ■ 3.12 0.78 3.12
12,5 12)5 50 5012.5 12) 5 50 50
12,512.5
100·.100 ·.
0,78 3,120.78 3.12
. 3,12 1,56 1,56. 3.12 1.56 1.56
<0,05 25 25<0.05 25 25
3,12 I.73.12 I.7
<0,05 3,12 6,25<0.05 3.12 6.25
' 100 ''100'
.6,25.6.25
1,561.56
3,123.12
5050
25 •6,2525 • 6.25
100 >100 >100 >100 >100 >100100> 100> 100> 100> 100> 100
>ioo · >ioo ■> ioo ·> ioo ■
>10Q> 10Q
■ 0,73 6,25 6·, 12,5 12,5 3,12■ 0.73 6.25 6 ·, 12.5 12.5 3.12
. .100.. .100.
0f78
6,25
3,12
12,5
12,5
0,78
250 f 78
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12.5
0.78
25th
>50
25
25
25
25
12,5> 50
25th
25th
25th
25th
12.5
>50> 50
>50> 50
"12,5 25
25"12.5 25
25th
0,40.4
0,780.78
0,10.1
1,561.56
1,56 .0,21.56 .0.2
<0,05 0,78 0,1<0.05 0.78 0.1
>100> 100
lf56l f 56
>100
0,2
1,56
0,2
1,56
6,25
3,12
0,78
0,78
0r78> 100
0.2
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0.2
1.56
6.25
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0.78
0 r 78
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• 0T4:> 100
• 0 T 4 :
12,5
12,5'
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12.5 '
12.5
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.<0;05. <0 ; 05
<0,05<0.05
1,561.56
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<0.05
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<0,05
>100
• <0,05<0.05
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> 100
• <0.05
12,512.5
12,512.5
127512 7 5
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50
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25"3 ; 12
25th
12,512.5
100100
100.
>100100.
> 100
25"
>100
>100
>100
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>10025 "
> 100
> 100
> 100
> 100
•> 100
> 100.
> 100
> 100
Ccfazolin Ccfazolin
<0,05 0,4 0r78<0.05 0.4 0 r 78
1,561.56
1,56 0,78 3,341.56 0.78 3.34
>100 50> 100 50
12Z5 12,5 >100 12 Z 5 12.5> 100
>100 >100> 100> 100
~i~ i
1 2 3 4 5 6 7 δ 9. 10 11 12 13 14 IS*1 2 3 4 5 6 7 δ 9. 10 11 12 13 14 IS *
a b c d e f g h i J k 1 g' abcde fghi J k 1 g '
- 68 -- 68 -
Staphylococcus a'ureus 209-p* Staphylococcus aureus Smith Staphylococcus epidermidis Escherichia co'li NIHJC-2 · Escherichia coli Juhl Klebsiella pneumoniae 8045 Klebsiella pneuinoniae Y-60 Serratia marcescens T-26 Serratia marcescens T-55 Proteus mirabilis" 1287 Proteus vulgaris 6897 Proteus morganii KY429 Proteus rettgeri KY4 Pseudomonas aeruginosa 14 Pseudomonas" putida F264 Verbindung gemäß BeispielStaphylococcus aureus 209-p * Staphylococcus aureus Smith Staphylococcus epidermidis Escherichia co'li NIHJC-2 Escherichia coli Juhl Klebsiella pneumoniae 8045 Klebsiella pneuinoniae Y-60 Serratia marcescens T-26 Serratia marcescens T-55 Proteus mirabilis "1287 Proteus vulgaris 6897 Proteus morganii KY429 Proteus rettgeri KY4 Pseudomonas aeruginosa 14 Pseudomonas "putida F264 compound according to the example
«ι ti n«Ι ti n
Isomer A gemäß Beispiel Isomer B gemäß Beispiel Verbindung gemäß BeispielIsomer A according to example Isomer B according to example Compound according to example
Il ir η ti tiIl ir η ti ti
Isomer D gemäß BeispielIsomer D according to example
909839/0980 ORIGINAL INSPEGTED909839/0980 ORIGINAL INSPEGTED
COPYCOPY
/. Ji! / ν 7 Beispiel22 Herstellung von ( + )-cis-7-Phenylacetamido-l.-,azabicycloZ2<,2,Q7-oct-2-en-8-on-2-carbonsäure gemäß folgender Formel: /. Ji! / ν 7 Example 22 Preparation of (+) -cis-7-phenylacetamido-l .-, azabicycloZ 2 <, 2, Q7-oct-2-en-8-one-2-carboxylic acid according to the following formula:
XpXp
0 COOH 0 COOH
50,1 mg (0,28 mMol) der gemäß Vergleichsbeispiel 8 oder l6 erhaltenen Verbindung werden in 1 ml Wasser und 2 ml Aceton gelöst sowie mit 55,5 mg Natriumhydrogencarbonat versetzt. Zu diesem Gemisch werden bei -200C 0,3 ml einer In Lösung von Phenylacetylchlorid in Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wird bei der gleichen Temperatur 20 Minuten gerührt. Nachdem die Temperatur auf Raumtemperatur gestiegen ist, wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden weitergerührt und dann mit lOprozentiger Salzsäure unter Eiskühlung auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt. Anschließend wird das Gemisch dreimal mit je 5 ml A'thylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natrlumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verminäertem Druck eingeengt. Die hinterbleibenden Kristalle werden abfiltriert und mit einer kleinen Menge A'thylacetat gewaschen. Ausbeute 39,7 mg (^7,8 %) der gewünschten50.1 mg (0.28 mmol) of the compound obtained according to Comparative Example 8 or 16 are dissolved in 1 ml of water and 2 ml of acetone, and 55.5 mg of sodium hydrogen carbonate are added. To this mixture is added ml at -20 0 C 0.3 In a solution of phenylacetyl chloride in methylene chloride. The mixture is stirred at the same temperature for 20 minutes. After the temperature has risen to room temperature, the reaction mixture is stirred for a further 2 hours and then adjusted to a pH of 1.5 with 10 percent hydrochloric acid while cooling with ice. The mixture is then extracted three times with 5 ml of ethyl acetate each time. The extract is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The remaining crystals are filtered off and washed with a small amount of ethyl acetate. Yield 39.7 mg (^ 7.8 %) of the desired
Verbindung vom F. 192,0 bis 193,O°C. 25Compound from mp 192.0 to 193.0 ° C. 25th
IR(KBr) vZ^Z1· 1770, 1690, 1650, 1615IR (KBr) vZ ^ Z 1 x 1770, 1690, 1650, 1615
NMR(CD3OD) 6 (ppm): 7,22 (5H,s); 6 ,40 (IH, t, J = 4 f 0) ; 5,33(1H1 d, J= 5,0)·, 3f57(2H, s); 2t5-l,5(9H, m) ·NMR (CD 3 OD) 6 (ppm): 7.22 (5H, s); 6.40 (IH, t, J = 4 f 0); 5.33 (1H 1 d, J = 5.0) x, 3 f 57 (2H, s); 2 t 5-l, 5 (9H, m)
Beispiel 23Example 23
Herstellung von (+)-cis-7ß-Phenylacetamldo-Ai>'-methyl-l-azabicyeloZTt, 2,Q7oct-2-en-8-on-2-carbonsäure der Formel: 35Production of (+) - cis-7ß-Phenylacetamldo-Ai> '- methyl-l-azabicyeloZTt, 2, Q7oct-2-en-8-one-2-carboxylic acid of the formula: 35
ORIGINAL INSPECTED _, 909839/0980 COPYORIGINAL INSPECTED_, 909839/0980 COPY
° -. COOH° -. COOH
399 mg (1,28 mMol) der gemäß Vergleichsbeispiel 13 oder 18 erhaltenen
Verbindung werden in 6,4 ml Wasser und 12,8 ml Aceton gelöst sowie mit 432 mg (5,14 mMol) Natriumhydrogencarbοίο
nat versetzt. Das Gemisch wird unter Eiskühlung gerührt. Nach der Zugabe von 258,5 mg (5,14 mMol) Phenylacetylchlorid läßt
man das Gemisch unter Eiskühlung 3 Stunden reagieren. Anschließend wird es mit 0,ln Salzsäure auf einen pH-Wert von
3 eingestellt und fünfmal mit je 10 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit Diäthylather versetzt.
Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 242,7 mg der gewünschten Verbindung.
20399 mg (1.28 mmol) of the compound obtained according to Comparative Example 13 or 18 are dissolved in 6.4 ml of water and 12.8 ml of acetone, and 432 mg (5.14 mmol) of sodium hydrogen carbonate are added. The mixture is stirred while cooling with ice. After adding 258.5 mg (5.14 mmol) of phenylacetyl chloride, the mixture is allowed to react for 3 hours while cooling with ice. It is then adjusted to a pH of 3 with 0.1N hydrochloric acid and extracted five times with 10 ml of ethyl acetate each time. The extract is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Diethyl ether is added to the concentrate. The crystals formed are filtered off. Yield 242.7 mg of the desired compound.
20th
Die bei der vorgenannten Extraktion mit Äthylacetat anfallen-The resulting from the aforementioned extraction with ethyl acetate
wäßriqen Schichten werden
den/erneut fünfmal mit je 10 ml Äthylacetat extrahiert. Dann wird die vorgenannte Kristallisation wiederholt. Man erhält
27,6 mg der gewünschten Verbindung. Die restlichen wäßrigen Lösungen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung versetzt.
Das erhaltene Gemisch wird fünfmal mit je 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die vorgenannte Kristallisation wird wiederholt»
Man erhält 21,3 mg der gewünschten Verbindung. Gesamtausbeute 293,6 mg (72,6 %).be watery layers
den / extracted again five times with 10 ml of ethyl acetate each time. Then the aforementioned crystallization is repeated. 27.6 mg of the desired compound are obtained. The remaining aqueous solutions are mixed with saturated sodium chloride solution. The mixture obtained is extracted five times with 10 ml of ethyl acetate each time. The aforementioned crystallization is repeated. 21.3 mg of the desired compound are obtained. Overall yield 293.6 mg (72.6 %) .
30 -1 30 -1
IR(KBr)/°™ : 1775, I698, 1655IR (KBr) / ° ™: 1775, 1698, 1655
Xi ld JLXi ld JL
NMR(CD,OD)£(ppm): 7,31(5H,s); 6,48(lH,d,J=5,O); 5,42(lH,d,NMR (CD, OD) £ (ppm): 7.31 (5H, s); 6.48 (1H, d, J = 5, O); 5.42 (lH, d,
J=5,2)j 3,85(lH,m)j 3,6o(2H,s); 2,62(lH,m)jJ = 5.2) j 3.85 (1H, m) j 3.6o (2H, s); 2.62 (lH, m) j
l,6O(2H,m); l,10(3H,d,J=7,5) 351.6O (2H, m); 1.10 (3H, d, J = 7.5) 35
009839/0980009839/0980
" 71 " 2011787" 71 " 2011787
Beispiel. 2l Herstellung von (+)-cis-7-Cyanacetamido-2-tert.-butyloxycarbonyl-l-azabicyclo^t,2t07oct-2-en-8-on gemäß folgendem Reaktionsschema: Example. 2l Preparation of (+) - cis-7-cyanoacetamido-2-tert.-butyloxycarbonyl-l-azabicyclo ^ t, 2 t 07oct-2-en-8-one according to the following reaction scheme:
COO-tert ·-Butyl ■ . COO"·rtert.-ButylCOO-tert-butyl ■. COO "· tert-butyl
42,5 mg (0,5 mMol) Cyanessigsäure und 57,5 mg (0,5 mltol) N-Eydroxysuccinimid werden in 2,5 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und mit 103,3 mg (0,5 mMol) Ν,Ν-Dicyclohexylearbodiiinid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Das FiI-trat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 5 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt. Unlösliche Bestandteile werden abfiltriert. Man erhält eine Lösung des42.5 mg (0.5 mmol) of cyanoacetic acid and 57.5 mg (0.5 mltol) of N-hydroxysuccinimide are dissolved in 2.5 ml of anhydrous dioxane and 103.3 mg (0.5 mmol) of Ν, Ν-dicyclohexylearbodiiinid offset. The mixture is stirred for 1 hour at room temperature. The crystals formed are filtered off. The FiI kicked is evaporated under reduced pressure. 5 ml of anhydrous dichloromethane are added to the residue. Insoluble Components are filtered off. A solution of the
Succinimidesters der Cyanessigsäure. 20 Succinimide ester of cyanoacetic acid. 20th
Andererseits werden 123 mg (0,45 mMol) des Hydrochlorids von (+) -eis -7-Amino-2-tert. -but yloxycarbony 1-1 -azabicyclo^ j 2f Q]-oct-2-en-3-on (nachfolgend "Aminoverbindung") und 0,077 ml Triäthylamin in 5 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst. DieOn the other hand, 123 mg (0.45 mmol) of the hydrochloride of (+) -eis -7-amino-2-tert. -but yloxycarbony 1-1 -azabicyclo ^ j 2 f Q] - oct-2-en-3-one (hereinafter "amino compound") and 0.077 ml of triethylamine dissolved in 5 ml of anhydrous dichloromethane. the
Lösung wird mit der oben genannten Lösung des Succinimidesters der Cyanessigsäure versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene ölige Produkt wird an einer mit Kieselgel beschickten Säule unter Einsatz eines Gemisches aus Chloro-Solution is with the above solution of the succinimide ester the cyanoacetic acid added. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature and then evaporated under reduced pressure. The oily product obtained is on a column charged with silica gel using a mixture of chloro
form und Methanol (15 : 1) als Laufmittel chromatographiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 112 mg (73,4 %) der gewünschten Verbindung.form and methanol (15: 1) as the eluent. The fractions containing the desired compound are combined and evaporated under reduced pressure. Yield 112 mg (73.4 %) of the desired compound.
L INSPECTED 909839/0980L INSPECTED 909839/0980
IR(NaCA)V : 3310, 2265, 1765, 1720, 1680,IR (NaCA) V: 3310, 2265, 1765, 1720, 1680,
IUSXIUSX
. NMR(CDCJl3) δ (ppm) : 7,90(1H); 6r32(lH,m); 5,35(lH,m)j 3r75(lH,m); 2,03(6H,m); l,52(9H,s). NMR (CDCJl 3 ) δ (ppm): 7.90 (1H); 6 r 32 (1H, m); 5.35 (1H, m) j 3 r 75 (1H, m); 2.03 (6H, m); l, 52 (9H, s)
Beispiel 2 5Example 2 5
Herstellung von ( + )-cis-7-ß-(2-Furyl)-2-syn-methoxyimino-10 acetamIdo7-2-tert.~butyloxycarbonyl-l-azabicycloZ4,2,Q7oct-2-en-8-on gemäß nachfolgendem Reaktionsschema:Preparation of (+) -cis-7-ß- (2-furyl) -2-syn-methoxyimino-10 acetamIdo7-2-tert. ~ butyloxycarbonyl-1-azabicycloZ4,2, Q7oct-2-en-8-one according to the following reaction scheme:
COO-tert.-Butyl · COO.-tert.-ButylCOO-tert-butyl · COO-tert-butyl
Gemäß Beispiel 24, jedoch unter Einsatz von 158 mg (0
20 2-(2-Furyl)-2-methoxylminoessigsäure anstelle Cyanessigsäure
sowie 2^7 mg (0,9 mMol) der Aminoverbindung, vferden 313 mg
(89,3 %) der gewünschten Verbindung erhalten.According to Example 24, but using 158 mg (0
20 2- (2-furyl) -2-methoxylminoacetic acid instead of cyanoacetic acid and 2 ^ 7 mg (0.9 mmol) of the amino compound, give 313 mg (89.3 %) of the desired compound.
^* 3310,- 1765, 1725, 1715, 1685, 1655 "^ * 3310, - 1765, 1725, 1715, 1685, 1655 "
max
25 NMR(CDCA3) δ (ppm) : 7;65(lH,m)>
7,52 (lH,m) ; 6r73(lH,m)
6;46(lH,m); 6,29(lH,m); 5r40(lH,m); 4r02(3H,s);
3,78(lH,m); 2,19(4H,m); l,50(9H,s)Max
25 NMR (CDCA 3 ) δ (ppm): 7 ; 65 (1H, m)> 7.52 (1H, m); 6 r 73 (1H, m) 6 ; 46 (1H, m); 6.29 (1H, m); 5 r 40 (lH, m); 4 r 02 (3H, s); 3.78 (1H, m); 2.19 (4H, m); 1.50 (9H, s)
Beispiel 26Example 26
Herstellung von (+)-cis-7-Cyanmethylthioazetamido-2-tert,-butyloxycarbonyl-l-azablcycloZ7t,2,Q7oct-2-en-8-on gemäß ? Production of (+) - cis-7-Cyanmethylthioazetamido-2-tert, -butyloxycarbonyl-1-azablcycloZ7t, 2, Q7oct-2-en-8-one according to ?
folgendem Reaktionsschema: 35following reaction scheme: 35
CHiGfNAL INSPECTED "CHiGfNAL INSPECTED "
L -JL -J
909839/0980909839/0980
Γ "1Γ "1
-73- 2-) 11787-73- 2-) 11787
NCCH-2SCH-2COmNCCH -2 SCH -2 COm
COO-tert.-Butyl COO-tert.-Butyl 5COO-tert-butyl COO-tert-butyl 5
Gemäß Beispiel 24, jedoch unter Einsatz von 65,6 mg (0,5 mMol) Cyanmethylthioessigsäure anstelle Cyanessigsäure, werden 136,5 mg (86,3 %) der gewünschten Verbindung erhalten.According to Example 24, but using 65.6 mg (0.5 mmol) of cyanomethylthioacetic acid instead of cyanoacetic acid, 136.5 mg (86.3 %) of the desired compound are obtained.
IR(NaCJl) vCm i 3315, 2250, 1760, 1725, 1715, 1675,IR (NaCJl) v Cm i 3315, 2250, 1760, 1725, 1715, 1675,
ins xinto the x
1655, 1650
NMR(CDCJl3) δ (ppm) : 7,90(111,111)', 6,32(1H^); 5;38(lH,m);1655, 1650
NMR (CDCJl 3 ) δ (ppm): 7.90 (111.111) ', 6.32 (1H ^); 5 ; 38 (1H, m);
3;72(5H,m)*, 2r18{4H,m)·, l;52(9H,s) 153 ; 72 (5H, m) *, 2 r 18 {4H, m) •, l ; 52 (9H, s) 15
Beispiel 2 7Example 2 7
Herstellung von (+)-cis-7-/C2-(2-Puryl)-2-hydroxyiminoacetamidoJ7-2-tert.~butyloxycarbonyl~l-azabicycloZIJ,2p7oct-2-en-8-on gemäß folgendem Reaktionsschema:Preparation of (+) - cis-7- / C2- (2-puryl) -2-hydroxyiminoacetamidoJ7-2-tert. ~ Butyloxycarbonyl ~ l-azabicycloZ I J, 2p7oct-2-en-8-one according to the following reaction scheme:
HHHH
0 dOO-tert.-Butyl 0H COO ^tert.-Butyl 0 dOO-tert-butyl 0H COO ^ tert-butyl
Gemäß Beispiel 24, jedoch unter Einsatz von 156 mg (1 mMol) 2-(2-Furyl)-2-hydroxyiminoessigsäure anstelle Cyanessigsäure sowie 137 mg (0,5 mMol) der Aminverbindung, werden 115 mg (6l,3 %) der gewünschten Verbindung erhalten.According to Example 24, but using 156 mg (1 mmol) 2- (2-furyl) -2-hydroxyiminoacetic acid instead of cyanoacetic acid and 137 mg (0.5 mmol) of the amine compound, 115 mg (6l, 3 %) of the desired Connection received.
-1-1
IR(NaCS.) vCm : 3290, 1770, 1720, 1690, 1680, 1655 " JIR (SCS.) V Cm : 3290, 1770, 1720, 1690, 1680, 1655 "J.
max ■max ■
NMR(CDCJL3) S (ppm) :. 7J51(4H,m)> 6,49(1HVm)-, 6Γ28(ΐΗ,ΐη)} iNMR (CDCJL 3 ) S (ppm):. 7 J 51 (4H, m)> 6.49 (1HVm) -, 6 Γ 28 (ΐΗ, ΐη)} i
5r46(lH,m)·, 3r88(lH,m)> 2;18(4Η^); lr49(9H,s) " ;5 r 46 (lH, m) ·, 3 r 88 (lH, m)> 2 ; 18 (4Η ^); l r 49 (9H, s) ";
· '· '
909839/0980909839/0980
<■ ^- Λ r·; Ο ~ <■ ^ - Λ r ·; Ο ~
/. · J i I / 3 / Beispiel 28/. J i I / 3 / Example 28
Herstellung von (+)-cis-7-Z2-(2-Thienyl)-2-hydroxyiminoacetamido7-2-tert.-butyloxycarbonyl-1-azabicy cloZ7!, 2,07oct-2-en-8-on gemäß folgendem Reaktionsschema·.Preparation of (+) - cis-7-Z2- (2-thienyl) -2-hydroxyiminoacetamido7-2-tert-butyloxycarbonyl-1-azabicy cloZ 7 !, 2.07oct-2-en-8-one according to the following reaction scheme ·.
COO -tert.-ButylCOO -tert-butyl
COO-tert. -ButylCOO-tert. -Butyl
Gemäß Beispiel 2k, jedoch unter Einsatz von 85,6 mg (0,5 mMol) 2-(2-Thienyl)-2-hydroxyiminoessigsäure anstelle Cyanessigsäure sowie 137 mg (0,5 mMol) der Aminoverbindung, werden 103 mg (52,6 %) der gewünschten Verbindung erhalten.According to Example 2k, but using 85.6 mg (0.5 mmol) of 2- (2-thienyl) -2-hydroxyiminoacetic acid instead of cyanoacetic acid and 137 mg (0.5 mmol) of the amino compound, 103 mg (52.6 %) of the desired compound.
—1
IR(KBr)vCm : 1760, 1720, 1675, 1655, 1650-1
IR (KBr) v Cm : 1760, 1720, 1675, 1655, 1650
ItI äXItI ÄX
NMR(CDCJi3) δ (ppm) : 8;02(lH,m); 7r22(4H,m); 6,18 (IH,m); 5T37(lH,m); 3,78(lH#m)j 2709(4H,m); lr4NMR (CDCJi 3 ) δ (ppm): 8 ; 02 (1H, m); 7 r 22 (4H, m); 6.18 (IH, m); 5 T 37 (1H, m); 3.78 (1H # m) j 2 7 09 (4H, m); l r 4
Beispiel 29Example 29
Herstellung von (+)-cis-7-(l-Tetrazolyl)-aeetamido-2-tert.-butyloxycarbonyl-l-azabicyclo/^,2,0joct-2-en-8-on gemäß folgendem Reaktionsschema:Preparation of (+) - cis-7- (1-tetrazolyl) -aeetamido-2-tert-butyloxycarbonyl-1-azabicyclo / ^, 2,0joct-2-en-8-one according to the following reaction scheme:
N=NN = N
COO-tert.-BμtylCOO-tert-butyl
COO-tert.-ButylCOO tert-butyl
79 mg (0,55 mMol) der Verbindung (1-Tetrazolyl)-essigsäure und 137 mg (0,5 mMol) der Aminoverbindung werden in 5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und mit 113 mg (0,55 mMol) N,N-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 50 ml In Natriumbi-79 mg (0.55 mmol) of the compound (1-tetrazolyl) acetic acid and 137 mg (0.5 mmol) of the amino compound are dissolved in 5 ml of N, N-dimethylformamide dissolved and with 113 mg (0.55 mmol) of N, N-dicyclohexylcarbodiimide offset. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature and then with 50 ml of sodium bicarbonate
909839/0980909839/0980
INSPECTEDINSPECTED
COPy COP y
A -J i i <: O / carbonatlösung versetzt« Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Das Plltrat wird zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschichten werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Ausbeute 157 mg (90,1 %) der gewünschten Verbindung. A -J ii < : O / carbonate solution added «The crystals formed are filtered off. The filtrate is extracted twice with 50 ml of ethyl acetate each time. The ethyl acetate layers are combined, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The oily residue is purified by chromatography on silica gel. Yield 157 mg (90.1 %) of the desired compound.
IR(NaCiL) v™ : 3290, 1765, 1725, 1715, 1685, 1680,IR (NaCiL) v ™: 3290, 1765, 1725, 1715, 1685, 1680,
IucLXIucLX
1670, 16551670, 1655
HMR(CDCJl3) δ (ppm) : 8;94(lH,s); 8j24(lH,m); 6; 2941H,m) ; 5f61(3H,m); 3r77(lH,m); 2,16 (4H,m); 1,49(IH,s)HMR (CDCJl 3) δ (ppm): 8; 94 (1H, s); 8j24 (1H, m); 6 ; 2941H, m); 5 f 61 (3H, m); 3 r 77 (1H, m); 2.16 (4H, m); 1.49 (IH, s)
Beispiel 30Example 30
Herstellung \ron ( + )-cis-7-(2-Tetralsolyl)-acetamido-2-tert .-butyloxycarbonyl-l-azabicycloA, 2,07oct-2-en-8-on gemäß folgendem Reaktionsschema:Preparation \ r on (+) -cis-7- (2-Tetralsolyl) acetamido-2-tert, 2,07oct-2-en-8-one according to the following reaction scheme-butyloxycarbonyl-l-azabicycloA.:
H H N^HH N ^
HN0J HN 0J
0 γ 0 γ
COO-tert.-Butyl COO-tert .-ButylCOO-tert-butyl COO-tert-butyl
Gemäß Beispiel 29, jedoch unter Einsatz von 79 mg (0,55mMol) der Verbindung (2-Tetrazolyl)-essigsäure anstelle (1-Tetrazolyl)-essigsäure, werden 1^2 mg (8l,4 %) der gewünschten Verbindung erhalten.According to Example 29, but using 79 mg (0.55 mmol) of the compound (2-tetrazolyl) acetic acid instead of (1-tetrazolyl) acetic acid, 1.2 mg (81.4 %) of the desired compound are obtained.
cm"4 cm " 4
IR(NaC£)v!;™ : 3300, 1760, 1725, 1705, 1690IR (NaC £) v!; ™: 3300, 1760, 1725, 1705, 1690
NMR (CDCJl3) δ (ppm) : 8;60(lH,m); 8f52(lH,s)-, 6r29(lH,m); 5;47(2H,s)y 5r35(lH,rn); 3f 72 (IH,m) '," 2r 15 (4H,m) ; lr50(9H,s)NMR (CDCJl 3 ) δ (ppm): 8 ; 60 (1H, m); 8 f 52 (lH, s) -, 6 r 29 (lH, m); 5 ; 47 (2H, s) y 5 r 35 (1H, rn); 3 f 72 (IH, m) ', "2 r 15 (4H, m); l r 50 (9H, s)
ORIGINAL ! 209839/0980 COPYORIGINAL! 209839/0980 COPY
201Ή87201-87
1 Beispiel 3 1.1 Example 3 1.
Hera teilung von (+).-eis-7-( 4 -Pyridyl) -thioacetamido-2-tert .-butyloxycarbonyl-l-azabicyclö£l,2,Q7oct-2~en-8-on gemäß folgendem Reaktionsschema:Division of (+) .- cis-7- (4-pyridyl) -thioacetamido-2-tert-butyloxycarbonyl-1-azabicyclic oil 1,2, Q7oct-2 ~ en-8-one according to the following reaction scheme:
Coo-tert.-Butyl ° COO-tert.-ButylCoo-tert-butyl ° COO-tert-butyl
Gemäß Beispiel 29, jedoch unter Einsatz von l8l mg (0,725mMol) des Hydrobromids der 4-Pyridyl/essigsäure anstelle (1-Tetrazolyl)-essigsäure, werden 148,6 mg (76,3 %) der gewünschten Verbindung erhalten.According to Example 29, but using 18 l mg (0.725 mmol) of the hydrobromide of 4-pyridyl / acetic acid instead of (1-tetrazolyl) acetic acid, 148.6 mg (76.3 %) of the desired compound are obtained.
15 - -1 - -15 - -1 - -
IR(NaCA) vCm : 3290, 17.75, 1725, 1715, 1690 maxIR (NaCA) v Cm : 3290, 17.75, 1725, 1715, 1690 max
3 8; 38 (2H,m) ; 8f 24 (IH,m) ', 7f25 (2H,m) ; 3 8 ; 38 (2H, m); 8 f 24 (IH, m) ', 7 f 25 (2H, m);
6r25(lH,m)J 5f 35 (lH,m) ·, 3f78(2H,s)·, 3,78 (IH, m) ', 20 2;13(4H,m)} l,52(9H,s)6 r 25 (1H, m) J 5 f 35 (1H, m) ·, 3 f 78 (2H, s) ·, 3.78 (IH, m) ', 20 2 ; 13 (4H, m)} 1.52 (9H, s)
Beispiel J> 2 Example J> 2
Herstellung von (+)-cis-7-(2-Tetrazolyl)-azetamido-2-carboxy-l-azabicyclo/?i,2,Q7oct-2-en-8-on gemäß folgendem Reaktions schema:Preparation of (+) - cis-7- (2-tetrazolyl) -azetamido-2-carboxy-1-azabicyclo /? I, 2, Q7oct-2-en-8-one according to the following reaction scheme:
30 !i j . otp 30! I j . o tp
COO-tert.-Butyl -C00H COO-tert-butyl - C00H
(und nachfolgend "Ester" genannten) 150 mg (0,431 mMol) der gemäß Beispiel 30 erhaltenen/.Verbindung werden mit 3 ml gekühlter Trifluoressigsäure versetzt. Die Lösung wird 10 Minuten gerührt und dann unter vermindertem(and hereinafter referred to as "ester") 150 mg (0.431 mmol) of the compound obtained according to Example 30 3 ml of cooled trifluoroacetic acid are added. The solution is stirred for 10 minutes and then under reduced pressure
9098,39/0 980 r^r4AL INSPECTED9098,39 / 0 980 r ^ r 4AL INSPECTED
2U117Β72U117Β7
Druck bei Raumtemperatur eingedampft» Die hinterbleibende hochviskose Substanz wird mit 10 ml Diäthylather versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten gerührt und dann filtriert. Der feste Rückstand wird in 2 ml Methanol gelöst. Man läßt das Gemisch in einem Eisbad 1 Stunde stehen» Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 111,5 mg (87,3 %) der gewünschten Verbindung»Pressure evaporated at room temperature. 10 ml of diethyl ether are added to the highly viscous substance that remains. The mixture is stirred for 20 minutes and then filtered. The solid residue is dissolved in 2 ml of methanol. The mixture is left to stand in an ice bath for 1 hour. The crystals obtained are filtered off and dried. Yield 111.5 mg (87.3 %) of the desired compound »
^ : 3340,1765,1720,1685,1635,1555^: 3340,1765,1720,1685,1635,1555
Beispiel 3 3Example 3 3
Herstellung von (+)-cis-7-(l-Tetrazolyl)-acetamido-2-carboxy-l-azabicyclo£il,2,Q[7oct-2-en-8-on gemäß folgendem Reak« tionsschema:Preparation of (+) - cis-7- (l-tetrazolyl) acetamido-2-carboxy-l-azabicyclo i £ l, 2, Q [7oct-2-en-8-one according to the following reac "tion scheme:
N=N N=NN = N N = N
1 .}iCrüCONtf » NC1.} ICrüCONtf »NC
CHaCONHCHaCONH
Ω OΩ O
COO-tert.-Butyl . COOHCOO tert-butyl. COOH
Gemäß Beispiel 32, jedoch unter Einsatz von 70 mg (0,20ImMoI) der gemäß Beispiel 29 erhaltenen Verbindung anstelle des Esters, werden 53,6 mg (91,2 %) der gewünschten Verbindung erhalten,According to Example 32, but using 70 mg (0.20 ImMoI) of the compound obtained according to Example 29 instead of the ester, 53.6 mg (91.2 %) of the desired compound are obtained,
cm
IR(KBr)Vn^x : 3280, 1770, 1725, 1675,-1635, 1565cm
IR (KBr) V n ^ x : 3280, 1770, 1725, 1675, -1635, 1565
Beispiel 3 1JExample 3 1 y
Herstellung von (+J-CiS^-(1I-Pyridyl)-thioacetamido-2-carb- ·
oxy-l-azabicyclO/(3,2,Q7oct-2-en-8-on gemäß folgendem Reaktionsschema:
35 Preparation of (+ J-CiS ^ - ( 1 I-pyridyl) -thioacetamido-2-carb- · oxy-l-azabicyclO / (3,2, Q7oct-2-en-8-one according to the following reaction scheme:
35
909839/0980909839/0980
■ - ;« i'i.-iL «-!3PECTED■ -; «i'i.-iL« -! 3PECTED
Γ ΠΓ Π
" 78 "■ . 2:J1Ί 7 8 7 -" 78 " ■. 2: J1Ί 7 8 7 -
1 NoYsCfljCONH Öy1 NoYsCfljCONH Öy
JN f JN f TT
0 COO -teivb. -Butyl ° COOH 0 COO -teivb. -Butyl ° COOH
Gemäß Beispiel 32, jedoch unter Einsatz von 105 mg (0,27 mMol) der gemäß Beispiel 31 erhaltenen Verbindung anstelle des Esters, werden 70 mg (78,0 %) der gewünschten Verbindung erhalten »According to Example 32, but using 105 mg (0.27 mmol) of the compound obtained according to Example 31 instead of the ester, 70 mg (78.0 %) of the desired compound are obtained »
IR(IiBr) vCm : 1760, 1708, 1680, 1630IR (IiBr) v Cm : 1760, 1708, 1680, 1630
ΙΏ3.ΧΙΏ3.Χ
Beispiel 3 5Example 3 5
Herstellung von (+)-cis-7-Cyanacetamido-2-carboxy-l-azabicycloA,2,Q7oct-2-en-8-on gemäß folgendem Reakt ions schema:Preparation of (+) - cis-7-cyanoacetamido-2-carboxy-1-azabicycloA, 2, Q7oct-2-en-8-one according to the following reaction scheme:
; NCCHj CONH NCCHjCONH.; NCCHj CONH NCCHjCONH.
° . COO-tert.-Butyl ° C°OH°. COO tert-butyl ° C ° OH
Gemäß Beispiel 32, jedoch unter Einsatz von 112 mg (O,367mMol) der gemäß Beispiel 21J erhaltenen Verbindung anstelle des Esters:According to Example 32, but using 112 mg (0.367 mmol) of the compound obtained according to Example 2 1 J instead of the ester:
werden 8l mg (88,6 %) der gewünschten Verbindung erhalten.81 mg (88.6 %) of the desired compound are obtained.
-1
IR(KBr)vcm : 2270, 1755, 1708, 1690, 1655, 1630-1
IR (KBr) v cm : 2270, 1755, 1708, 1690, 1655, 1630
ΤΠΗ.ΧΤΠΗ.Χ
Beispiel 36Example 36
Herstellung von (+)-cis-7-£2-(2-Furyl)-2-syn-methoxyiminoacetamido7-2-carboxy-l-azabicycloZ?t,2,Q7oct-2-en-8-on gemäß folgendem Reaktionsschema:Preparation of (+) - cis-7- £ 2- (2-furyl) -2-syn-methoxyiminoacetamido7-2-carboxy-1-azabicycloZ? T, 2, Q7oct-2-en-8-one according to the following reaction scheme:
l~ 909839/0980 ORIGINAL INSPECTED l ~ 909839/0980 ORIGINAL INSPECTED
CONHCONH
?τη 1787? τη 1787
UU t Jt J
0 COO -tert. -Butyl 0 COOH · *0 COO -tert. -Butyl 0 COOH *
Gemäß Beispiel 32, jedoch unter Einsatz von 131 mg (0,336mMol) der gemäß Beispiel 25 erhaltenen Verbindung anstelle des
Esters, werden 78 mg (69,6 %) der gewünschten Verbindung erhalten.
^1 .According to Example 32, but using 131 mg (0.336 mmol) of the compound obtained according to Example 25 instead of the ester, 78 mg (69.6%) of the desired compound are obtained.
^ 1 .
V^ : 1760, 1690', 1660, 1640>-1620V ^: 1760, 1690 ', 1660, 1640> -1620
Herstellung von (+)-cis-7~Cyanmethylthioacetamido-2-carboxyl-azabicycloZ?i,2,07oct-2-en-8-on gemäß folgendem Reaktionsschema: Preparation of (+) - cis-7 ~ cyanomethylthioacetamido-2-carboxyl-azabicycloZ? I, 2.07oct-2-en-8-one according to the following reaction scheme:
NCCEi2SCEi3CONHNCCEi 2 SCEi 3 CONH
O COO -tert.-Butyl O ^qq^·O COO -tert-butyl O ^ qq ^ ·
Gemäß Beispiel 32, jedoch unter Einsatz von 136 mg (0,387mMol) der gemäß Beispiel 26 erhaltenen Verbindung anstelle des Esters, werden 100 mg (78,0 %) der gewünschten Verbindung erhalten. According to Example 32, but using 136 mg (0.387 mmol) of the compound obtained according to Example 26 instead of the ester, 100 mg (78.0 %) of the desired compound are obtained.
-1-1
2250, 1755, 1730, 1665, 16352250, 1755, 1730, 1665, 1635
Herstellung von (+)-cis-7-/2-(2-Furyl)-2-hydroxyiminoacetamido7-2-carboxy-l-azabicyclo£1l,2,07oct-2-en-8-bn gemäß fol-Production of (+) - cis-7- / 2- (2-furyl) -2-hydroxyiminoacetamido7-2-carboxy-l-azabicyclo £ 1 l, 2.07oct-2-en-8-bn according to fol-
L- 909839/0980 L - 909839/0980
ORfGiNAL ,"M8FECTEDORfGiNAL, "M8FECTED
/87/ 87
gendem Reaktiosschema:The following reaction scheme:
N ^-N ^f N
OH ° C0P ' OH w COOH
tert,-ButylN ^ -N ^ f N
OH ° C0 P 'OH w COOH tert-butyl
Gemäß Beispiel 32, jedoch unter Einsatz von 115 rag (0,3 mMol) der gemäß Beispiel 27 erhaltenen Verbindung anstelle des Esters, werden 92 mg (69 %) der gewünschten Verbindung erhalten. According to Example 32, but using 115 mg (0.3 mmol) of the compound obtained according to Example 27 instead of the ester, 92 mg (69%) of the desired compound are obtained.
-1
IR(KBr)vCm : 1760, 1720, 1680, 1660, 1635-1
IR (KBr) v Cm : 1760, 1720, 1680, 1660, 1635
IUclXIUclX
Beispiel 39Example 39
Herstellung von (+)-cis-7-/C2-(2-Thienyl)-2-hydroxyiminoacetamido7-2-carboxy-l-azabicyclo/^,2,07oct-2-en-8-on gemäß folgendem Reaktionsschema:Preparation of (+) - cis-7- / C2- (2-thienyl) -2-hydroxyiminoacetamido7-2-carboxy-1-azabicyclo / ^, 2.07oct-2-en-8-one according to the following reaction scheme:
.g^ ^CONH · ^ Ί R K /CONH.g ^ ^ CONH · ^ Ί R K / CONH
N IJ NN IJ N
OH ° COO OH U COOHOH ° COO OH U COOH
I .I.
tert.-Butyltert-butyl
Gemäß Beispiel 32, jedoch unter Einsatz von 103 mg (0,263mMol) der gemäß Beispiel 28 erhaltenen Verbindung anstelle des Esters, werden 71,6 mg (81,2 %) der gewünschten Verbindung erhalten. According to Example 32, but using 103 mg (0.263 mmol) of the compound obtained according to Example 28 instead of the ester, 71.6 mg (81.2 %) of the desired compound are obtained.
IR(KBr)vCm : 1760, 1690, 1665, 1630IR (KBr) v Cm : 1760, 1690, 1665, 1630
ΙΠ el XΙΠ el X
909839/0980909839/0980
γ ~ιγ ~ ι
Beispiel. 40 Herstellung von (+)-eis-7~£2-(5,6-Dihydr'a-1,4-äithiinyl)-acetamidQ7-2-carboxy-l-azabicyclo/^,2,07oct-2-en-8-on gemäß folgendem Reaktionsschema: Example. 40 Preparation of (+) - eis-7 ~ £ 2- (5,6-Dihydr'a-1,4-aithiinyl) -acetamideQ7-2-carboxy-1-azabicyclo / ^, 2.07oct-2-en- 8-on according to the following reaction scheme:
S \ ~' S \ ~ '
-* s - * s
titi
COOH . ° COOHCOOH. ° COOH
176 mg (1 mMol) 2-(5,6-Dihydroxy-l,il-dithianyl)-e3sigsäure und 115 mg (1 mMol) N-Hydroxysuccinimid werden in 6 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und mit 206 mg (1 mMol) N,N-Dicyclohexylcarbodlimid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildeten Kristalle werden abflltriert. Das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 6 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst.176 mg (1 mmol) of 2- (5,6-dihydroxy-l, i l-dithianyl) acetic acid and 115 mg (1 mmol) of N-hydroxysuccinimide are dissolved in 6 ml of anhydrous dioxane and mixed with 206 mg (1 mmol) of N , N-dicyclohexylcarbodlimide added. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature. The crystals formed are filtered off. The filtrate is evaporated. The residue is dissolved in 6 ml of anhydrous dichloromethane.
Andererseits werden 109 mg des Hydrochlorids der gemäß Vergleichsbelspiel
l6 erhaltenen Verbindung und 0,21 ml Triäthylamln in 6 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst. Diese Lösung
wird mit der vorgenannten DiChlormethanlösung versetzt. Das
Gemisch wird 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit
10 ml Wasser versetzt. Unlösliche Bestandteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird mit 2n Salzsäure auf einen pH-Wert
von 2,5 eingestellt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung filtriert und getrocknet. Ausbeute 120 mg (70,5 %) der gewünschten
Verbindung.
_x On the other hand, 109 mg of the hydrochloride of the compound obtained according to comparative play 16 and 0.21 ml of triethylamine are dissolved in 6 ml of anhydrous dichloromethane. The above-mentioned dichloromethane solution is added to this solution. The mixture is stirred for 10 hours at room temperature and then evaporated under reduced pressure. 10 ml of water are added to the residue. Insoluble components are filtered off. The filtrate is adjusted to a pH of 2.5 with 2N hydrochloric acid. After cooling, the solution is filtered and dried. Yield 120 mg (70.5 %) of the desired compound.
_ x
IR(KBr)Vr" : 3275, 1765, 1690, 1648, 1630IR (KBr) Vr ": 3275, 1765, 1690, 1648, 1630
ΪΩ3.ΧΪΩ3.Χ
Beispiel U Herstellung von (+)-cis-7-iC(R)-2-Phenyl-2-hydroxyacetamido7-2-carboxy-l-azabieycloZ?J,2,Q7oct-2-en-8-on gemäß folgendemExample U Preparation of (+) - cis-7-iC (R) -2-phenyl-2-hydroxyacetamido7-2-carboxy-1-azabieycloZ? J, 2, Q7oct-2-en-8-one according to the following
909839/0980909839/0980
23117872311787
1 Reaktionsschema:1 reaction scheme:
COOHCOOH
Gemäß Beispiel 40, Jedoch tinter Einsatz von 152 mg D-Mandelsäure anstelle von 2-(5,6-Dihydroxy-l,4-dithianyl)-essigsäure, werden 142,5 mg (90,1 %) der gewünschten Verbindung erhalten.According to Example 40, but using 152 mg of D-mandelic acid instead of 2- (5,6-dihydroxy-1,4-dithianyl) acetic acid, 142.5 mg (90.1 %) of the desired compound are obtained.
IR(KBr)vCnfl: 3325, 1770, 1715, 1690, 1655, 1635IR (KBr) v Cnfl : 3325, 1770, 1715, 1690, 1655, 1635
ItIcLXItIcLX
Beispiel 42 15 Herstellung von (+)-cis-7-(2~Phenyl~2-carboxyacetamido)-2-Example 42 15 Preparation of (+) - cis-7- (2 ~ phenyl ~ 2-carboxyacetamido) -2-
carboxyl-l-azabicycloZ?*,2,07oct-2-en-3-on gemäß folgendem Reaktionsschema: carboxyl-l-azabicycloZ? *, 2.07oct-2-en-3-one according to the following reaction scheme:
Cr"N Cr " N
COOHCOOH
COOHCOOH
90 mg (0,5 mMol) Phenylmalonsäure werden in einem Gemisch aus 5 ml wasserfreiem Diäthyläther und 6l mg (0,51 mMol) Thionylchlorid gelöst. Die Lösung wird mit 1 Tropfen Ν,Ν-Dimethylformamid versetzt und dann 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 5 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Dieses Gemisch wird wieder eingedampft. Der Rückstand wird in wasserfreiem Diäthyläther gelöst. Die Lösung wird unter EIskühlung mit einer Lösung von 103 mg (0,47 mMol) des Hydrochloride der gemäß Vergleichsbeispiel 16 erhaltenen Verbindung in 2 ml 0,5n Natriumbicarbonatlösung und 1 ml Diäthyläther versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit In Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt,90 mg (0.5 mmol) of phenylmalonic acid are in a mixture of 5 ml of anhydrous diethyl ether and 61 mg (0.51 mmol) of thionyl chloride solved. The solution is mixed with 1 drop of Ν, Ν-dimethylformamide added and then heated under reflux for 2 hours. Then the mixture is evaporated under reduced pressure. 5 ml of anhydrous benzene are added to the residue. This mixture is evaporated again. The residue is in dissolved in anhydrous diethyl ether. The solution is cooled with ice with a solution of 103 mg (0.47 mmol) of the hydrochloride the compound obtained according to Comparative Example 16 in 2 ml of 0.5N sodium bicarbonate solution and 1 ml of diethyl ether are added. The mixture is stirred for 1 hour at room temperature and then adjusted to a pH of 2 with 1N hydrochloric acid,
909839/0980909839/0980
Dieses Gemisch wird fünfmal mit je 20 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird zur Trockene eingedampft» Der feste Rückstand wird in 5 ml Diäthyläther vollständig suspendiert. Die Suspension wird filtriert und getrocknet» Ausbeute 100 mg (60,1 %) der gewünschten Verbindung.This mixture is extracted five times with 20 ml of ethyl acetate each time. The extract is evaporated to dryness. The solid residue is completely suspended in 5 ml of diethyl ether. The suspension is filtered and dried. Yield 100 mg (60.1 %) of the desired compound.
IR(KBr)V^ : 1755, 1720, 1700, 1660, 1630IR (KBr) V ^: 1755, 1720, 1700, 1660, 1630
Herstellung des Triäthylammoniumsalzes von (+)-cis-7-(2-Phenyl-2-3ulfoacetamido)-2-carboxy-l-azabicycloZ?J,2,Ö7oct-2-en-8-on gemäß folgendem Reaktionsschema:Preparation of the triethylammonium salt of (+) - cis-7- (2-phenyl-2-3ulfoacetamido) -2-carboxy-1-azabicycloZ? J, 2, O7oct-2-en-8-one according to the following reaction scheme:
15 111 —;—7 l—' ι15 111 -; - 7 l - 'ι
CH -■ CONHCH - ■ CONH
SO3HSO 3 H
COOHCOOH
109 mg (0,5 mMol) des Hydrochlorids von (+)-cls-7-Amino-2-carboxy-l~azabicycloA,2,07oet-2~en-8-on und 101 mg Triäthylamin werden in 6 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst» Die Lösung wird unter Eiskühlung mit 195 mg (0,5 mMol) o(-Triäthylammoniumsulfophenylessigsäure-äthylcarbonsäure-anhydrid versetzt. Das Gemisch wird 11/2 Stunden gerührt und dann durch Destillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in 5 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit In Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,5 eingestellt und dann zweimal mit je 10 ml n-Butanol extrahiert. Die n-Butanol-Schichten werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der hinterbleibende Rückstand wird mit 2 ml Dichlormethan gewaschen und getrocknet» Ausbeute 196 mg (8l,3 %) der gewünschten Verbindung.109 mg (0.5 mmol) of the hydrochloride of (+) - cls-7-amino-2-carboxy-l-azabicycloA, 2.07oet-2-en-8-one and 101 mg of triethylamine are dissolved in 6 ml of anhydrous dichloromethane dissolved »195 mg (0.5 mmol) of o (-triethylammonium sulfophenylacetic anhydride) are added to the solution while cooling with ice. The mixture is stirred for 11/2 hours and then freed from the solvent by distillation. The residue is dissolved in 5 ml of water The solution is adjusted to pH 1.5 with 1N hydrochloric acid and then extracted twice with 10 ml of n-butanol each time. The n-butanol layers are combined and evaporated under reduced pressure. The residue that remains is mixed with 2 ml Washed dichloromethane and dried »Yield 196 mg (8l, 3 %) of the desired compound.
-1
IR(KBr)Z^x : 3275, 1770, 1725, 1682, I628.-1
IR (KBr) Z ^ x : 3275, 1770, 1725, 1682, I628.
L JL J
909839/0980909839/0980
3535
23117872311787
Die antibakterielle Wirksamkeit der gemäß den Beispielen 32, 33, 34, 36, 38, 4l und 42 erhaltenen Verbindungen wird gemäß der Herzinfusion-Agar-Verdünnungsmethode bei einem pH-Wert von 7,2 bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.The antibacterial activity of the compounds obtained according to Examples 32, 33, 34, 36, 38, 41 and 42 is according to determined by the heart infusion agar dilution method at pH 7.2. The results are in the following Table summarized.
10 15 20 25 3010 15 20 25 30
ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
909839/098Ö909839 / 098Ö
1010
1515th
2020th
2525th
3030th
- 9 10 11 12 13 14 15- 9 10 11 12 13 14 15
m η ö P P rm η ö P P r
- 85 -- 85 -
Staphylococcus aureus 209-p Staphylococcus aureus Smith Staphylococcus epidermidis Escherichia coli NIHJC-2 Escherichia coli Juhl Klebsiella pneumoniae 8045 Klebsieila pneumoniae Y-60 Serratia marcescens T-26 · Serratia marcescens T-55 Proteus mirabilis 1287 Proteus vulgaris 6897 Proteus morganii KY4298 Proteus rettgeri KY4289 Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas putida P264Staphylococcus aureus 209-p Staphylococcus aureus Smith Staphylococcus epidermidis Escherichia coli NIHJC-2 Escherichia coli Juhl Klebsiella pneumoniae 8045 Klebsieila pneumoniae Y-60 Serratia marcescens T-26 Serratia marcescens T-55 Proteus mirabilis 1287 Proteus vulgaris 6897 Proteus morganii KY4298 Proteus rettgeri KY4289 Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas putida P264
Verbindung gemäß BeispielConnection according to the example
33 34 36 3833 34 36 38 4141 4242
II Il H Il It IlII Il H Il It Il
It It It It Il IfIt It It It Il If
CefazolinCefazolin
3535
909839/0980 original inspectfc909839/0980 original inspectfc
-86- . >-) ο Α Λ <Ί Q η -86-. > -) ο Α Λ <Ί Q η
JL, O I I J O I JL, OII JOI
Beispiel UExample U
Herstellung von 7ß-£(R)-2-p-Hydroxyphenyl-2-aminoacetamido.7-itO(-raethyl-l-azabioycloZ?i,2,Q7oct-2-en-8-on-2-carbonsäure der folgenden Formel:Preparation of 7β- £ (R) -2-p-hydroxyphenyl-2-aminoacetamido.7-itO (-raethyl-1-azabioycloZ? I, 2, Q7oct-2-en-8-one-2-carboxylic acid of the following formula:
Gemäß Beispiel 12, jedoch unter Einsatz von 40 mg (+)-cis-7ß-£.R)-2-p-Hy droxyphenyl-2-aminoacetamido7-ii!X-methyl-2-tert»- butyloxycarbonyl-l-azabicycloZ^,2,Q7oct-2-en-8-on, das gemäß Beispiel 9 erhalten worden ist, werden 29,3 mg (85 %) des weniger polaren Isomeren der gewünschten Verbindung erhalten.According to Example 12, but using 40 mg (+) - cis-7β- £ .R) -2-p-Hy droxyphenyl-2-aminoacetamido7- i i! X-methyl-2-tert »- butyloxycarbonyl-1- azabicycloZ ^, 2, Q7oct-2-en-8-one, which has been obtained according to Example 9, 29.3 mg (85 %) of the less polar isomer of the desired compound are obtained.
rcfJ^ i +12,8° (Im Phosphatpuffer (pH 7,0); c=0,5) IR (KBr) vCm --'. 342O7 3260, 1760, 1685- rcfJ ^ i + 12.8 ° (In phosphate buffer (pH 7.0); c = 0.5) IR (KBr) v Cm - '. 342O 7 3260, 1760, 1685-
JHcLX · . -JHcLX ·. -
PMR (D2O)5(ppia): 7/35(2H, d, J = 8f0); 6^.96(2H, d->PMR (D 2 O) 5 (PPIA): 7/35 (2H, d, J = 8 f 0); 6 ^ .96 (2H, d->
J- 8r0); 6;1O(1H, ä, J = 5,1) j 5,45(1H, d, J = 4r9) ; -5,11(LE1. s)/ 3,92(1H, m) ; 2,45 (IH, m)'r 1,50 - 1,08 , (2H, m); Xr01(3H, d7 J= 7,1) . 'J- 8 r 0); 6 ; 1O (1H, e, J = 5.1) j 5.45 (1H, d, J = 4 r 9); -5.11 (LE 1st s) / 3.92 (1H, m); 2.45 (IH, m) ' r 1.50-1.08 , (2H, m); X r 01 (3H, d 7 J = 7.1). '
Aus der starken antimikrobiellen Wirksamkeit (vgl. nachfolgende Tabelle) ergibt sich, daß die Verbindung die absolute Konfiguration 6(R)7(S) aufweist,From the strong antimicrobial effectiveness (cf. the following table) it follows that the compound has the absolute configuration 6 (R) 7 (S),
Beispiel 1 5Example 1 5
Herstellung von 7ß-/^R)-2-Phenyl-2-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinylcarbonylamino)-acetamido7-il(X-methyl-l-azabicycloZ?i,2,07 oct-2-en-8-on-2-carbonsäure der folgenden Formel: 35Preparation of 7β - / ^ R) -2-phenyl-2- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino) -acetamido7- i l (X-methyl-l-azabicycloZ? I, 2.07 oct -2-en-8-one-2-carboxylic acid of the following formula: 35
309839/0980 ' —- "!SPECTED J 309839/0980 '- " ! SPECTED J
Gemäß Beispiel 8, Jedoch unter Einsatz von 55 mg der gemäß Beispiel 7 erhaltenen Verbindung (+)-eis-7ß~/lR)-2-Phenyl-2 (il-äthyl~2,3-dioxo-l-piperaz;inylcarbonylamino)-acetaraida7-According to Example 8, but using 55 mg of the compound (+) - cis-7β ~ / IR) -2-phenyl-2 ( i l-ethyl ~ 2,3-dioxo-1-piperaz; inylcarbonylamino) obtained according to Example 7 ) -acetaraida7-
2-en-8-on (vreniger polares Isomer), werden 35,7 mg (72 %) eines weißen Pulvers erhalten.2-en-8-one (more polar isomer), 35.7 mg (72 %) of a white powder are obtained.
[a]J5: -36,3° (CH3.OH;c = 1,0) -[a] J 5 : -36.3 ° (CH 3 .OH; c = 1.0) -
cm*"cm*"
IR(KBr) ν : 3450, 3300, 1775, 1720,-1683, 1630IR (KBr) ν: 3450, 3300, 1775, 1720, -1683, 1630
max *Max *
PMR (CD3OD) δ (ppm) : 9^90(IH, d, J = 6f 4) ;. 7f80(5H, br);PMR (CD 3 OD) δ (ppm): 9 ^ 90 (IH, d, J = 6 f 4); 7 f 80 (5H, br);
6r39(IH, α, J= 4r9)i 5j46(2H, d, J =4,9); 4f00 (2K, m); 3f85 - 3,40(6H, m); 2,48(1H, br); lf206 r 39 (IH, α, J = 4 r 9) i 5j46 (2H, d, J = 4.9); 4 f 00 (2K, m); 3 f 85 - 3.40 (6H, m); 2.48 (1H, br); l f 20
(5H, ei); l,04(3H, d, J = 7,4) ■(5H, ei); 1.04 (3H, d, J = 7.4) ■
Aus der starken antimikrobiellen Wirksamkeit (vgl, nachfolgende Tabelle) ergibt sich, daß der Verbindung die absolute Konfiguration 6(R)7(S) zukommt.From the strong antimicrobial effectiveness (see table below) it follows that the compound is the absolute Configuration 6 (R) 7 (S) applies.
Beispiel k S Herstellung von 7ß-ZlR)-2-p-Hydroxyphenyl-2-(*i-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinylcarbonylamino)-acetamido7-4(X-methyl-lazabicycloZ^1i,2>Q7oct-2-en-8-on-2-carbonsäure der folgendenExample k S Preparation of 7β-ZlR) -2-p-hydroxyphenyl-2 - (* i-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino) -acetamido7-4 (X-methyl-lazabicycloZ ^ 1 i, 2 > Q7oct-2-en-8-one-2-carboxylic acid of the following
Formel:
35Formula:
35
909839/0980909839/0980
ORfGfMAL INSPECTEDORfGfMAL INSPECTED
~88" ■ 2J11737~ 88 "■ 2J11737
HO-(O)^CHCONH? Η·HO- (O) ^ CHCONH? Η ·
HH · ι—ι ^ 3 HH · ι - ι ^ 3
Gemäß Beispiel 8, jedoch unter Einsatz von 57 mg der gemäß Beispiel 7. erhaltenen Verbindung (+)-eis-TR-ZlR)-2-p-Hydroxyphenyl-2-(4-äthyl-2>3-dioxo-l-piperazinylcarbonylamino)-acetamidci?-2» C<-methyl-2-tert.-butyloxycarbony 1-1-azabi cyclo-Z?»,2,07oct-2-en-8-on, werden 40 mg (78 %) eines weißen Pulvers erhalten.According to Example 8, but using 57 mg of the compound (+) - cis -TR- ZlR) -2-p-hydroxyphenyl-2- (4-ethyl-2 > 3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino) obtained according to Example 7 ) -acetamidci -? 2 "C <-methyl-2-tert-butyloxycarbony 1-1-azabi cyclo-Z" 2,07oct-2-en-one-eight, 40 mg (78%) of white Powder received.
1515th
"Ia]D :■ -7,1° (CH3OH; c = I1O)"Ia] D : ■ -7.1 ° (CH 3 OH; c = I 1 O)
IH (KBr) v^m x : 3430, 3300, 1773, 1721,-1685, 1620IH (KBr) v ^ m x : 3430, 3300, 1773, 1721, -1685, 1620
■ ■■ ■
P-MR (CD3OD) 6 (ppm): 7,28(2Ef d, J= 8,5); 6;78(2Η, d/ 'P-MR (CD 3 OD) 6 (ppm): 7.28 (2E f d, J = 8.5); 6 ; 78 (2Η, d / '
J = 8r5); 6(00(lH, d, J = 5rl); 5.37 (IH, s) ; 5r36 (IE, d, J = 4r4); 4f00(2E, m)? 3f85 - 3f35(6H, m) /' 2,4OClE, br); 1,37 - l,05(5H, m); 1,01(3E, d, J = 6.S) ·J = 8 r 5); 6 ( 00 (lH, d, J = 5 r l); 5.37 (IH, s); 5 r 36 (IE, d, J = 4 r 4); 4 f 00 (2E, m)? 3 f 85 - 3 f 35 (6H, m) / '2,4OClE, br); 1.37 - 1.05 (5H, m); 1.01 (3E, d, J = 6.S)
Aus der starken mikrobiellen Wirksamkeit (vgl. nachfolgende Tabelle) ergibt sich, daß der Verbindung die absolute Konfiguration 6(R)7(S) zukommt.The strong microbial effectiveness (see the following table) shows that the compound has the absolute configuration 6 (R) 7 (S) applies.
Herstellung von 7ß-ZKR)-2-p-Hydroxyphenyl-2-aminoacetamido7-l-azabicycloZ1*,2,Q7oct-2-en-8-on-2-carbonsäure der folgenden Formel: . .Preparation of 7β-ZKR) -2-p-hydroxyphenyl-2-aminoacetamido7-l-azabicycloZ 1 *, 2, Q7oct-2-en-8-one-2-carboxylic acid of the following formula:. .
[_ ORIGINAL INSPECTED [ _ ORIGINAL INSPECTED
909839/0980 ΟΟργ909839/0980 ΟΟ ργ
Γ "1Γ "1
_ 89 - · 2ϋΐ'ί737 "■·' _ 89 - · 2ϋΐ'ί737 "■ · '
Gemäß Beispiel 6, jedoch unter Einsatz von 78 mg der gemäß Beispiel 5 erhaltenen. Verbindung (+)-cis-7-ZlR)-2-p-Hydroxyphenyl-2-tert»-butyloxycarbonylaminoacetamidqy^-tert. -butyloxycarbonyl-l-azabicycloZ?t,2,Q7oct-2-en-8-on, werden 29,5 mg (80 %) eines Isomeren der gewünschten Verbindung erhalten.According to Example 6, but using 78 mg of that obtained according to Example 5. Compound (+) - cis-7-ZlR) -2-p-hydroxyphenyl-2-tert »-butyloxycarbonylaminoacetamideqy ^ -tert. -butyloxycarbonyl-1-azabicycloZ? t, 2, Q7oct-2-en-8-one, 29.5 mg (80 %) of an isomer of the desired compound are obtained.
ZöC7j5°: +107,5°ZöC7j 5 °: + 107.5 °
IR(KBr)f°ax : 3450, 3290, 3090, 1700 (Schulter), I865, 1640 PMR(D2O)i(ppm): 7,36(2H,d,J=8,8); 6,95(2H,d,J=8,8)j 6,06IR (KBr) f ° ax : 3450, 3290, 3090, 1700 (shoulder), 1865, 1640 PMR (D 2 O) i (ppm): 7.36 (2H, d, J = 8.8); 6.95 (2H, d, J = 8.8) j 6.06
(lH,t,J=3,9)j 5,40(1H,d,J=4,6); 5,12(lH,s); 3,8^(lH,m); 2,22(2H,m); l,62(lH,m); l,12(ln,m)(1H, t, J = 3.9) j 5.40 (1H, d, J = 4.6); 5.12 (1H, s); 3.8 ^ (1H, m); 2.22 (2H, m); 1.62 (1H, m); l, 12 (ln, m)
Aus der starken antimikrobiellen Wirksamkeit (vgl. nachfolgende Tabelle) ergibt sich, daß der Verbindung die absolute Konfiguration 6(R)7(S) zukommt.From the strong antimicrobial effectiveness (see Table) shows that the compound has the absolute configuration 6 (R) 7 (S).
Die ar.tibakterielle Wirksamkeit der gemäß den Beispielen k ^5, 2Jo und i!<7 erhaltenen Verbindungen wird gemäß der Herzinfusion-Agar-Verdünnungsmethode bei einem pH-Wert von 7,2 bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden TabelleThe ar.tibacterial effectiveness of the examples k ^ 5, 2 Jo and i! <7 compounds obtained is determined according to the heart infusion agar dilution method at a pH of 7.2. The results are in the table below
zus ammenge faßt. 25 summarized. 25th
ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
909839/0980909839/0980
29117372911737
w, x, y, ζ = Verbindungen gemäß Beispiel 44, 45, 46 und 47»w, x, y, ζ = compounds according to example 44, 45, 46 and 47 »
25 Die nachfolgenden Vergleichsbeispiele erläutern die Herstellung der in den Beispielen eingesetzten Ausgangsverbindungen»25 The following comparative examples explain the production the starting compounds used in the examples »
Ver.gleichsbeispielComparative example
Herstellung von (+)-cis-2-tert.-Butyloxycarbonyl-7-azido-l-30 azabieycloZ4,2,0_7oct-2-en-8-on (cis-Verbindung) der folgenden Formel:Preparation of (+) - cis-2-tert-butyloxycarbonyl-7-azido-1-30 azabieycloZ4,2,0_7oct-2-en-8-one (cis compound) of the following formula:
COO -ter.t. -ButylCOO -ter.t. -Butyl
909839/0980909839/0980
" 91 " 291Ί 737" 91 " 291Ί 737
Nachfolgend werden, die Bezeichnungen "eis" und "trans" auf die 3- oder 4-Stellung des 2-Azetidinon-Rings oder auf die 6- oder die 7-Stellung des l-Azabicyclo/4,2,0_7octan-Rings bezogen. In the following, the terms "eis" and "trans" are used the 3- or 4-position of the 2-azetidinone ring or the 6- or the 7-position of the l-azabicyclo / 4,2,0_7octane ring.
1) Herstellung von 2-Z4-(3-Butenyl)-3-azido-2-oxoazetidin-1) Preparation of 2-Z4- (3-butenyl) -3-azido-2-oxoazetidine
l-yl7-2-diäthylphosphonoacetat-tert»-butylester Es werden 447 mg (1,78 mMol) tert.-Butyl-tV-arainodiäthylphosphonoacetat eingesetzt, das eine ölige Flüssigkeit darstellt und folgende Daten aufweist:l-yl7-2-diethylphosphonoacetate tert -butyl ester There are 447 mg (1.78 mmol) of tert-butyl-tV-arainodiäthylphosphonoacetat used, which is an oily liquid and has the following data:
-1 IR (unverdünnt)/™ : 3400, 1735 - 1745, 1020 - 1060-1 IR (neat) / ™: 3400, 1735-1745, 1020-1060
JnCiAJnCiA
NMR(CDCl3)£(ppm): 4,2O(d-q,4H); 3,83(d,lH,J=2OHz); 1,76NMR (CDCl 3 ) £ (ppm): 4.2O (dq, 4H); 3.83 (d, 1H, J = 20Hz); 1.76
(br, 2H); l,5O(s,9H); l,35(t,6H); 15 Massenspektrum (m/e): 268(M+)(br, 2H); 1.5O (s, 9H); 1.35 (t, 6H); 15 mass spectrum (m / e): 268 (M + )
Die Verbindung vrlrd in 25 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst und mit 164 mg (1,96 mMol) 4-Penten-l-al versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 200 mg Molekularsieb (4Aj Wako Junyaku Co., Ltd.; das gleiche Molekularsieb wird auch im folgenden eingesetzt) sowie 150 mg wasserfreies Magnesiumsulfat zugegeben. Dieses Gemisch wird 1 Stunde gerührt.The compound was dissolved in 25 ml of anhydrous diethyl ether and 164 mg (1.96 mmol) of 4-pentene-1-al were added. The solution is stirred for 1 hour at room temperature. Then, 200 mg of molecular sieve (4Aj Wako Junyaku Co., Ltd .; the same Molecular sieve is also used in the following) and 150 mg of anhydrous magnesium sulfate are added. This mixture is stirred for 1 hour.
Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck filtriert.The reaction mixture is filtered under reduced pressure.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein blaßgelbes öliges Produkt hinterbleibt. Dieses wird mit wasserfreiem Benzol versetzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zu einem blaßgelben öligen Rückstand einge-The filtrate is evaporated under reduced pressure, a pale yellow oily product remaining. This will be with anhydrous benzene added. The mixture is reduced to a pale yellow oily residue under reduced pressure.
dampft. Durch NMR wird das Vorliegen einer Schiff'sehen Base im Produkt nachgewiesen. Das Produkt wird in 12,5 ml Cyclohexan und 12,5 ml wasserfreiem Benzol gelöst sowie mit 0,369 ml (2,66 mMol) Triäthylamin und 200 mg Molekularsiebsteams. The presence of a Schiff's base is indicated by NMR detected in the product. The product is dissolved in 12.5 ml of cyclohexane and 12.5 ml of anhydrous benzene dissolved and with 0.369 ml (2.66 mmol) of triethylamine and 200 mg of molecular sieve
4A versetzt. Dann wird zu dem Gemisch bei Raumtemperatur wäh-35 4A offset. Then the mixture is added to the mixture at room temperature
rend 11/2 Stunden unter Rühren und tropfenweise eine Lösung von 319 mg (2,66 mMol) Azidoacetylchlorid in 12,5 ml Cyclo-rend 11/2 hours with stirring and dropwise a solution of 319 mg (2.66 mmol) of azidoacetyl chloride in 12.5 ml of cyclo-
909839/0980909839/0980
2Jl Ί "372Jl Ί "37
ι hexan gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt und dann mit 10 ml Benzol verdünnt. Die Lösung wird mit 5prozentiger Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, deionisiertem Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung ge-5 waschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das hinterbleibende braune ölige Produkt wird als Rohprodukt der gewünschten Verbindung identifiziert. Es wird auf eine mit 45 g Kieselgel beschickte Säule gegeben und mit einem Gemisch aus η-Hexan und Äthylacetat (1:2) elu-10 iert. Man erhält 2 Isomere bezüglich der 3- und der 4-Stellung. Ausbeute 3^5 mg cis-Isomer, 58 mg trans-Isomer. Gesamtausbeute 54,2 %. ι given hexane. The reaction mixture is stirred for 30 minutes and then diluted with 10 ml of benzene. The solution is washed with 5 percent hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate solution, deionized water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The remaining brown oily product is identified as the crude product of the desired compound. It is placed on a column loaded with 45 g of silica gel and eluted with a mixture of η-hexane and ethyl acetate (1: 2). Two isomers are obtained with respect to the 3-position and the 4-position. Yield 3 ^ 5 mg cis isomer, 58 mg trans isomer. Overall yield 54.2 %.
Cis- Isomer:
« IR(CHCl,) v™ : '2120, 1775, 1770 (Schulter), 1750Cis isomer:
«IR (CHCl,) v ™: '2120, 1775, 1770 (shoulder), 1750
'^ Ji ΓΠ3.Λ'^ Ji ΓΠ3.Λ
1740(Schulter); 1645 NMR(CDCl3)6(ppm): 6f13 —6r33(IH, m) ; 4f93 - 5f17(2H, m);1740 (shoulder); 1645 NMR (CDCl 3 ) 6 (ppm): 6 f 13-6 r 33 (IH, m); 4 f 93-5 f 17 (2H, m);
4,50 - 4f93(2H, m) / 3, 80 - 4 f 40 (5H, m) ; lr93-2.17 (4H, m) ; l;50(9H, s) ; lf33(6H, t)4.50-4 f 93 (2H, m) / 3.80-4 f 40 (5H, m); l r 93-2.17 (4H, m); l ; 50 (9H, s); l f 33 (6H, t)
Trans-Isomer : .Trans isomer:.
: 2120,i780f 1755t-1750"(Schulter)j 1650: 2120, i780 f 1755t-1750 "(shoulder) j 1650
- NMR(CDCl3)δ(ppm) : 5?43 - 6,20(IH, m) ; 4f80 - 5r30(2H, m)- NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 5 ? 43 - 6.20 (IH, m); 4 f 80 - 5 r 30 (2H, m)
3t75 -4r75(7H, m) ; 2?0-2r50(4H, m) ; lr50(9H, d) ; 1,17(6H, m)3 t 75 -4 r 75 (7H, m); 2 ? 0-2 r 50 (4H, m); l r 50 (9H, d); 1.17 (6H, m)
2) Herstellung von (+)-cis-2-tert.-Butyloxycarbonyl-7-azido-1-azabicyclo^, 2,07oct-2-en-8-on 293 mg (0,716 mMol) der gemäß (1) erhaltenen Verbindung (cis-Verbindung) werden in 8,5 ml Dioxan und 2,5 ml deionisiertem Wasser gelöst sowie mit 30 mg Osmiumtetroxid versetzt. Nach 30minütigem Rühren werden zu dem schwarzen Reaktionsgemisch innerhalb 20 .Minuten kSG mg (2,32 mMol) gepulvertes Natriumperjodat gegeben. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden gerührt und2) Preparation of (+) - cis-2-tert-butyloxycarbonyl-7-azido-1-azabicyclo ^, 2.07oct-2-en-8-one 293 mg (0.716 mmol) of the compound obtained in (1) (cis compound) are dissolved in 8.5 ml of dioxane and 2.5 ml of deionized water, and 30 mg of osmium tetroxide are added. After stirring for 30 minutes, kSG mg (2.32 mmol) of powdered sodium periodate are added to the black reaction mixture within 20 minutes. The mixture is stirred for 1 1/2 hours and
J 909839/0980 COPY J 909839/0980 COPY
ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
-1 dann dreimal mit Je 50 ml Diäthylather, extrahiert. Die Diäthyl ätherextrakte werden vereinigt und mit gesättigter. Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das dunkelbraune ölige Produkt wird auf eine mit 5 g Kieselgel" beschickte Säule gegeben und mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (1 : 2) eluiert. Die bei der 2,4-Dinitrophenylhydrazin-Reaktion positiven Fraktionen werden gesammelt und eingedampft. Man erhält 235 mg eines öligen Produkts, welches das cis-Isomer des Aldehyds darstellt. Das Produkt wird in_ 15 up- wasserfreiem Acetonitril gelöst. Die Lösung wird unter/Stickstoff bei Raumtemperatur mit 27,1 mg (0,563 mMol) 50prozentigem Natrium-· hydrid versetzt. Nach 20minütigem Rühren wird das Gemisch in "20 ml 2prozentige wäßrige Essigsäure gegeben und viermal mit je 50 ml Diäthylather extrahiert. Die Diäthylätherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält. I80 mg eines öligen Produkts, welches als Rohprodukt der gewünschten cis-Verbindung identifiziert wire. Dieses Produkt wird auf eine mit 5 g Kieselgel beschickte Säule gegeben und mit einem Gemisch aus η-Hexan und Äthylacetat (3,5 : 1 Volumteile) eluiert. Ausbeute 91 mg (51 %) der gewünschten Verbindung in Form weißer Kristalle-1 then extracted three times with 50 ml of diethyl ether each time. The diethyl ether extracts are combined and saturated with. Washed sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The dark brown oily product is placed on a column charged with 5 g of silica gel and eluted with a mixture of benzene and ethyl acetate (1: 2). The fractions positive in the 2,4-dinitrophenylhydrazine reaction are collected and evaporated. 235 is obtained mg of an oily product, which is the cis isomer of the aldehyde. The product is dissolved in anhydrous acetonitrile. 27.1 mg (0.563 mmol) of 50 percent sodium hydride are added to the solution under nitrogen at room temperature Stirring for 20 minutes, the mixture is added to 20 ml of 2 percent aqueous acetic acid and extracted four times with 50 ml of diethyl ether each time. The diethyl ether extracts are combined, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. You get. 180 mg of an oily product which is identified as the crude product of the desired cis compound. This product is applied to a column charged with 5 g of silica gel and eluted with a mixture of η-hexane and ethyl acetate (3.5: 1 parts by volume). Yield 91 mg (51 %) of the desired compound as white crystals
vom F. 64,5 bis 65,5°Cfrom 64.5 to 65.5 ° C
-1 IR(CHCl.)v™ : 2130, 1790, 1730, 1640-1 IR (CHCl.) V ™: 2130, 1790, 1730, 1640
J Iu el λJ Iu el λ
NMR(CDCl3)δ(ppm): 6,30(IH, t, J=4Hz); 4,93(IH, d, J = 5Hz); 3,80 (IH, q) ; ' 1,6 -2,6(4H/ m) ; 1,52(9H, s)NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 6.30 (IH, t, J = 4Hz); 4.93 (IH, d, J = 5Hz); 3.80 (IH, q); 1.6-2.6 (4H / m); 1.52 (9H, s)
Vergleichsbeispiel 2Comparative example 2
Herstellung von (+)-trans-2-tert.-Butyloxyearbonyl-T-azidol-azabicyclo/2i,2,o7oct-2-en-8-on (trans-Verbindung) der folgenden Formel:Preparation of (+) - trans-2-tert-butyloxyearbonyl-T-azidol-azabicyclo / 2 i, 2, o7oct-2-en-8-one (trans compound) of the following formula:
909839/0980909839/0980
COPYCOPY
-Butyl-Butyl
767 mg (1,84 mMol) der gemäß Vergleichsbeispiel i, "Ziff. ί, erhaltenen Verbindung (trans-Verbindung) werden in 22 ml Dioxan und 6,5 ml deionisiertem Wasser gelöst sowie mit 100 mg Osmiumtetroxid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Dann werden zu dem schwarzen Reaktionsgemisch innerhalb 30 Minuten 1,5 g (7,OiJ mMol) gepulvertes Natrlumperjodat gegeben. Nach Istündigem Rühren wird das ReaktIonsgemisch dreimal mit Je 150 ml DIäthyläther extrahiert. Die Diäthylätherextrakte werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft» Das hinterbleibende ölige Produkt wird auf eine mit 20 g Kieselgel beschickte Säule gegeben und mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (1 :. 2) eluiert. Man erhält aus den bei der 2,4-Dinitrophenylhydrazin-Reaktion positiven Fraktionen 561 mg eines öligen Produkts. Dieses stellt die transVerbindung des Aldehyds dar. Das Produkt wird In 6 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst und dann mit 61,4 mg (2,56 mMol) 50prozentigem Natriumhydrid versetzt. Man erhitzt das Gemisch auf 500C und läßt es 10 Minuten reagieren. Dann wird das Reaktionsgemisch in 6 ml 2prozentige wäßrige Essigsäure gegeben und viermal mit je 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die Diäthylätherextrakte werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das hinterbleibende ölige Produkt wird auf eine mit 20 g Kieselgel beschickte Säule gegeben und mit einem Ge-' misch aus η-Hexan und Äthylacetat (3,5 : 1) eluiert. Man erhält 218 mg der gewünschten Verbindung in Form weißer Kristalle vom F, 80,5 bis 8l,5°C. Es handelt sich um das trans-Isomer der gewünschten Verbindung*767 mg (1.84 mmol) of the compound (trans compound) obtained according to comparative example i, "item ί" are dissolved in 22 ml of dioxane and 6.5 ml of deionized water and 100 mg of osmium tetroxide are added. The mixture is 30 minutes Then 1.5 g (7.5 mmol) of powdered sodium periodate are added to the black reaction mixture within 30 minutes. After stirring for one hour, the reaction mixture is extracted three times with 150 ml of diethyl ether each time The solution is evaporated under reduced pressure. The oily product that remains is applied to a column filled with 20 g of silica gel and eluted with a mixture of benzene and ethyl acetate (1: 2) positive fractions 561 mg of an oily product. This represents the trans compound of the aldehyde. The product is dissolved in 6 ml of anhydrous acetonitrile and then mixed with 61, 4 mg (2.56 mmol) of 50 percent sodium hydride are added. The mixture is heated to 50 ° C. and allowed to react for 10 minutes. The reaction mixture is then poured into 6 ml of 2 percent aqueous acetic acid and extracted four times with 50 ml of diethyl ether each time. The diethyl ether extracts are combined and dried over sodium sulfate. The resulting solution is evaporated under reduced pressure. The oily product that remains is placed on a column charged with 20 g of silica gel and eluted with a mixture of η-hexane and ethyl acetate (3.5: 1). 218 mg of the desired compound are obtained in the form of white crystals from F, 80.5 to 81.5 ° C. It is the trans isomer of the desired compound *
INSPECTEDINSPECTED
L _!L _!
909839/0980909839/0980
Γ "1Γ "1
" 95 " 2311787" 95 " 2311787
1 cm"1 1 cm " 1
^ : 2110, 1780, 1720, 1635·^: 2110, 1780, 1720, 1635
NMR(CDCl3)δ(ppm): 6(27(1Η, t)J 4,28(IH, d, J =2Hz)· 3f53(lH, q)* 2f0-2f6(4H, m) ; lf63(9H, s)NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 6 ( 27 (1Η, t) J 4.28 (IH, d, J = 2Hz) · 3 f 53 (1H, q) * 2 f 0-2 f 6 (4H , m); l f 63 (9H, s)
Vergleichsbeispiel 3Comparative example 3
Herstellung von ( + )-cis-2-Carboxy-7-azido-l-azabicyclo£2i».2,Q_7 oct-2-en-3-on (eis-Verbindung) der folgenden Formel:Preparation of (+) -cis-2-carboxy-7-azido-1-azabicyclo £ 2 i ».2, Q_7 oct-2-en-3-one (cis compound) of the following formula:
HHHH
55 mg (0,224 mMol) der gemäß Vergleichsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung werden in 2 ml Trifluoressigsäure gelöst. Man läßt die Lösung 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen und engt sie dann unter vermindertem Druck ein. Das Konzentrat wird mit Benzol vernetzt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft» Ausbeute 51 mg (100 %) der gewünschten Carbonsäure in Form eines gelben halbfesten Stoffes»55 mg (0.224 mmol) of the compound obtained according to Comparative Example 1 are dissolved in 2 ml of trifluoroacetic acid. The solution is allowed to stand for 10 minutes at room temperature and then concentrated under reduced pressure. The concentrate is crosslinked with benzene. The resulting solution is evaporated under reduced pressure »Yield 51 mg (100 %) of the desired carboxylic acid in the form of a yellow semi-solid substance»
IR(CHCl3)V^x ': 2120, 177O(Schulter), 176Os 1715, 1635IR (CHCl 3 ) V ^ x ': 2120, 177O (shoulder), 176O s 1715, 1635
NMR(CD3OD)δ(ppm): 6,48(IH, t, J =4Hz); 5?10(IH, d,NMR (CD 3 OD) δ (ppm): 6.48 (IH, t, J = 4Hz); 5 ? 10 (IH, d,
J = 5Hz); 3r83(lH, q) ', lrl-2f5(4H, m)J = 5Hz); 3 r 83 (lH, q) ', l r l-2 f 5 (4H, m)
Vergleichsbeispiel k Comparative example k
Herstellung von (+)-cis-2-tert.-Butyloxycarbonyl-t-brom-7-azido-l-azablcycloA,2,07oct-2-en-8-on (eis-Verbindung) der folgenden Formel:Preparation of (+) - cis-2-tert-butyloxycarbonyl-t-bromo-7-azido-1-azablcycloA, 2.07oct-2-en-8-one (ice compound) of the following formula:
COO *-tert.-ButylCOO * -tert-butyl
909839/0980909839/0980
50 mg (0,203'mMol) der gemäß Vergleichsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung werden in 2 ml wasserfreiem Chloroform gelöst und mit 36,0 mg (0,202 mMol) N-Bromsuccinimid sowie einer katalytischen Menge von Azobisisobutyronitril versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß gerührt und dann mit 5 η Chloroform verdünnt. Die Lösung wird mit 3 ml Wasser und 3 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 53 mg eines öligen Produkts. Dieses wird auf eine mit 4,0 g Kieselgel beschickte Säule gegeben und mit einem Gemisch aus η-Hexan und Äthylacetat (3,5 ί 1) eluiert. Ausbeute 23 mg (33 %) der gewünschten Verbindung als öl,50 mg (0.203 mmol) of the compound obtained according to Comparative Example 1 are dissolved in 2 ml of anhydrous chloroform, and 36.0 mg (0.202 mmol) of N-bromosuccinimide and a catalytic amount of azobisisobutyronitrile are added. The mixture is stirred under reflux for 30 minutes and then diluted with 5 η chloroform. The solution is washed with 3 ml of water and 3 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. 53 mg of an oily product are obtained. This is applied to a column charged with 4.0 g of silica gel and eluted with a mixture of η-hexane and ethyl acetate (3.5 1). Yield 23 mg (33 %) of the desired compound as an oil,
IR(CHCl.,) v™ : 2120, 1790, 1730, 1620IR (CHCl.,) V ™: 2120, 1790, 1730, 1620
-ic O IU ctX-ic O IU ctX
NMR(CDCl3)6(ppm): 6f33(lH, d, J = 6Hz) ; 5,07(1H, d, J = 5Hz); 4 r 93 (IH, m) J 4;50 - 3f90(IH, m); 2f50-l;72 (2H, m)Ϊ 1.52(9H, s)NMR (CDCl 3 ) 6 (ppm): 6 f 33 (1 H, d, J = 6 Hz); 5.07 (1H, d, J = 5Hz); 4 r 93 (IH, m) J 4 ; 50-3 f 90 (IH, m); 2 f 50-l ; 72 (2H, m) Ϊ 1.52 (9H, s)
Vergleichsbeispiel 5Comparative example 5
Herstellung von (+)-trans-2-tert.-Butyloxycarbonyl-4-brora-7-azido-l-azabicyclo/~4,2,0jOct-2-en-8-on (trans-Verbindung)Preparation of (+) - trans-2-tert-butyloxycarbonyl-4-brora-7-azido-1-azabicyclo / ~ 4,2,0jOct-2-en-8-one (trans connection)
25 der folgenden Formel:25 of the following formula:
H HH H
MS .MS.
COO -tert.-Butyl 100 mg (0,407 mMol) der gemäß Vergleichsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung werden in 5 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff gelöst und mit 72,4 mg N-Bromsuccinimid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß gerührt. Nach Zusatz von 10 ml Methylenchlorid wird das Reaktionsgemisch mit 5 ml deionisiertem Wasser und 5 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unterCOO -tert-butyl 100 mg (0.407 mmol) of that obtained according to Comparative Example 2 Compound are dissolved in 5 ml of anhydrous carbon tetrachloride and treated with 72.4 mg of N-bromosuccinimide. The mixture is stirred under reflux for 30 minutes. After adding 10 ml of methylene chloride, the reaction mixture is with Washed 5 ml of deionized water and 5 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and under
ORiGiNAL INSPECTED 909839/0980ORiGiNAL INSPECTED 909839/0980
Γ IΓ I
" " 97 " 23ΊΊ737"" 97 "23ΊΊ 7 37
vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 102 mg eines öligen Produkts. Dieses wird auf eine mit 5 g Kieselgel, beschickte Säule gegeben und mit einem Gemisch aus η-Hexan und Äthylacetat (3,5 : D eluiert. Ausbeute 2k mg (18,1 %) der gewünsch-evaporated under reduced pressure. 102 mg of an oily product are obtained. This is placed on a column charged with 5 g of silica gel and eluted with a mixture of η-hexane and ethyl acetate (3.5: D. Yield 2k mg (18.1 %) of the desired
5 ten Verbindung.5th connection.
^ : 2130, 1790, 1730, 1620^: 2130, 1790, 1730, 1620
NMR(CDCl3)S(ppm): 6,23 (IH, d, J = 6Hz) ; 5f93(lH, m); 4f37(lH, d); 4,00(IH, m); 2,93 - lf93(2H, m) ίNMR (CDCl 3 ) S (ppm): 6.23 (IH, d, J = 6Hz); 5 f 93 (1H, m); 4 f 37 (1H, d); 4.00 (IH, m); 2.93 - l f 93 (2H, m) ί
lf50(9Hr s) ...l f 50 (9H r s) ...
Vergleichsbeispiel 6Comparative example 6
Herstellung von (+)-cis-2-tert.-Butyloxycarbonyl-i}0C-acetoxy 7fJ-azido-l-azabicyeloZ?*,2,Q7oct-2-en-8-on (eis-Verbindung) der folgenden Formel:Preparation of (+) - cis-2-tert-butyloxycarbonyl- i } 0C-acetoxy 7fJ-azido-1-azabicyeloZ? *, 2, Q7oct-2-en-8-one (cis compound) of the following formula:
HHHH
W ·W
COO -tert.. -ButylCOO -tert .. -Butyl
75 mg (0,219 mMol) der gemäß Vergleichsbeispiel U erhaltenen Verbindung werden in 2 ml Essigsäure gelöst. Unter Lichtausschlua wird das Gemisch mit 39,2J mg (0,2*11 mMol) Silberacetat versetzt und dann 2 Stunden und 20 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält die gewünschte Acetoxyverbindung als Rohprodukt. Dieses wird auf eine mit 3,5 g Kieselgel beschickte Säule gegeben und mit einem Gemisch aus η-Hexan und Äthylacetat (3,5 : 1) eluiert. Ausbeute 51 mg (72,1 %) der gewünschten Verbindung als öl.75 mg (0.219 mmol) of the compound obtained according to Comparative Example U are dissolved in 2 ml of acetic acid. Under Lichtausschlua the mixture with 39, 2 J mg (0.2 * 11 mmol) of silver acetate and stirred for 2 hours and 20 minutes. The reaction mixture is filtered and evaporated under reduced pressure. The desired acetoxy compound is obtained as a crude product. This is applied to a column charged with 3.5 g of silica gel and eluted with a mixture of η-hexane and ethyl acetate (3.5: 1). Yield 51 mg (72.1 %) of the desired compound as an oil.
IR(CHCl-.)VfV : 2130, 17.90» 17.50, 1730(Schulter), 1635 NMR(CDCl3) δ (ppm): 6,21(1H, d, J = 5Hz) ; 5/42(1Η, m) ; 5,OKlH, d, J = 5Hz); 3,95(1H, m) ; 2,02{3Η, s) · 2,6-1,7(2H, iq); 1,53 (9H, s) .IR (CHCl 3) VfV: 2130, 17.90 »17.50, 1730 (shoulder), 1635 NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 6.21 (1H, d, J = 5Hz); 5/42 (1Η, m); 5, OKIH, d, J = 5Hz); 3.95 (1H, m); 2.02 (3Η, s) x 2.6-1.7 (2H, iq); 1.53 (9H, s).
2 J 1Ί 7 8 72 J 1Ί 7 8 7
Vergleichsbeispiel 7Comparative example 7
Herstellung von (+)-cis-2-tert.-Butyloxycarbonyl-4-methy 1-7-azido-l-azabicyclo^i,2,07oct-2-en-8-on der folgenden Formel:Preparation of (+) - cis-2-tert-butyloxycarbonyl-4-methy 1-7-azido-1-azabicyclo ^ i, 2.07oct-2-en-8-one of the following formula:
H HH H
0'0 '
; COO s-tert.-Butyl; COO s-tert-butyl
1) Herstellung von 2-Z4-(2-Methyl-3-butenyl)-3-azido-2-oxoazetidin-l-yl7-2-diäthylphosphonoacetat-tert.-butylester 2,13 g (8 mMol) tert.-Butyl-tf-amlnodiäthylphosphonoacetat werden in 80 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst und mit 902 mg (9,2 mMol) 3-Methyl-4-pentenal unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 900 mg Molekularsieb 1JA und 700 mg Magnesiumsulfat wird das Gemisch 11/2 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck filtriert. Das Piltrat wird eingedampft, wobei ein blaßgelbes Öl hinterbleibt. Dieses wird mit 30 ml1) Preparation of 2-Z4- (2-methyl-3-butenyl) -3-azido-2-oxoazetidin-1-yl7-2-diethylphosphonoacetate tert-butyl ester 2.13 g (8 mmol) of tert-butyl -Tf-amlnodiäthylphosphonoacetat are dissolved in 80 ml of anhydrous diethyl ether and treated with 902 mg (9.2 mmol) of 3-methyl-4-pentenal with stirring. The mixture is stirred for 1 hour at room temperature. After the addition of 900 mg molecular sieve 1 JA and 700 mg magnesium sulfate, the mixture is stirred for 11/2 hours and filtered under reduced pressure. The piltrate is evaporated, leaving a pale yellow oil. This is with 30 ml
20 ' 20 '
wasserfreiem Benzol versetzt. Die Lösung wird eingedampft,anhydrous benzene added. The solution is evaporated,
wobei 2,82 g eines Öls hinterbleiben. Durch NMR wird das Vorliegen einer Schiff'schen Base im Produkt nachgewiesen. Dieses wird in 56 ml wasserfreiem Cyclohexan und 56 ml wasserfreiem Benzol gelöst sowie mit 900 mg Molekularsieb 4A undleaving 2.82 g of an oil. NMR indicates the presence a Schiff base detected in the product. This is in 56 ml of anhydrous cyclohexane and 56 ml of anhydrous Benzene dissolved and with 900 mg molecular sieve 4A and
1,6? ml (12 mMol) Triäthylamin versetzt» Dann wird tropfenweise während 11/2 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von 1,^3 g (12 mMol) Azidoacetylchlorid in 56 ml wasserfreiem Cyclohexan zugegeben. Das Gemisch wird weitere1.6? ml (12 mmol) of triethylamine are added »Then it is added dropwise a solution of 1.3 g (12 mmol) of azidoacetyl chloride in 56 ml at room temperature for 11/2 hours with stirring anhydrous cyclohexane added. The mixture becomes more
30 Minuten gerührt und dann mit 30 ml Benzol versetzt. Die-30 Stirred for 30 minutes and then mixed with 30 ml of benzene. The- 30
ses Gemisch wird in einem Scheide trichter mit jeweils 30 mlThis mixture is funneled with 30 ml each in a vagina
lOprozentiger Citronensäure, gesättigter Natriumchloridlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen. Die erhaltene Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter 35 10 percent citric acid, saturated sodium chloride solution, saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution were washed in this order. The resulting solution is dried over sodium sulfate and under 35
vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 2,8 g eines Öls.evaporated under reduced pressure. 2.8 g of an oil are obtained.
Durch Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Gemisch ausBy thin layer chromatography (silica gel, mixture of
/<iCn 909839/0980 üRiC^^L inspected ~j OQPY / <iCn 909839/0980 üRiC ^^ L inspected ~ j OQPY
ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
" " " 2ΊΊΊ737"" "2ΊΊΊ737
η-Hexan und Äthylacetat (1 : I)) .wird das Vorliegen eines Gemisches aus im wesentlichen 2 Isomeren im Produkt bestätigt. Dieses wird auf eine mit JOO g Kieselgel beschickte Säule gegeben und mit einem Gemisch aus η-Hexan und Äthylacetatη-hexane and ethyl acetate (1: I)) .will be the presence of a mixture confirmed from essentially 2 isomers in the product. This is placed on a column loaded with 100 g of silica gel and with a mixture of η-hexane and ethyl acetate
(1:1) eluiert. Ausbeute 380 mg (11,0 %) des weniger polaren Isomeren, 570 mg (l6,7 %) des stärker polaren Isomeren sowie 201 mg (5,8 %) eines Gemisches der beiden Isomeren der gewünschten Verbindung.(1: 1) eluted. Yield 380 mg (11.0 %) of the less polar isomer, 570 mg (16.7 %) of the more polar isomer and 201 mg (5.8 %) of a mixture of the two isomers of the desired compound.
Aus den nachfolgenden Daten ergibt sich, daß das stärker polare Isomer die eis-Verbindung darstellt.From the following data it can be seen that the more polar isomer is the cis compound.
Weniger polares Isomer:Less polar isomer:
IR(CHCl,)v"?L : 2110, 1770,· 1745IR (CHCl,) v "? L: 2110, 1770, x 1745
15 Δ max 15 Δ max
): 5,40 -6,1O(1H, m) · 5, 27 - 4; 90 (2,5H, m) j
4r68(0f5H, d); 4,23(6H7 m) / 2,60 - 1^77 (3H, m) ;
1Γ53(9Η, s) ; l.,37(6H, t, J= 7( OHz); 1,10(3H, d,
J-6,0F2)): 5.40-6.1O (1H, m) x 5.27-4 ; 90 (2.5H, m) j 4 r 68 (0 f 5H, d); 4.23 (6H 7 m) / 2.60-1 ^ 77 (3H, m);
1 Γ 53 (9Η, s); 1., 37 (6H, t, J = 7 ( OHz); 1.10 (3H, d,
J-6.0F 2 )
Stärker polares Isomer (eis-Verbindung):More polar isomer (ice compound):
_■[_ ■ [
IR(CHCl,)v°™ ; 2110, 1765, 1745IR (CHCl3,) v ° ™; 2110, 1765, 1745
NMR(CDCl3)δ(ppm) : 5,45 - 6.13(IH, m) ; Af 83 - 5f20(2,5H, m);
4.67(0r5H, d); 3,97 -4,45(6H, m) ; lf 77 - 2;55 (3H, m) ;
1,50 (9H, s) ; 1,33 (6H, t) ,- 1,08(3H, d)NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 5.45-6.13 (IH, m); A f 83-5 f 20 (2.5H, m); 4.67 (0 r 5H, d); 3.97-4.45 (6H, m); l f 77-2 ; 55 (3H, m) ;
1.50 (9H, s); 1.33 (6H, t), -1.08 (3H, d)
2) Herstellung von (+)-cis-2-tert.-Butyloxycarbonyl-4-methyl-7-azido-l-azabicyclo^Il,2,07oct-2-en-8-on
der folgenden
Formel:2) Preparation of (+) - cis-2-tert-butyloxycarbonyl-4-methyl-7-azido-1-azabicyclo ^ I l, 2.07oct-2-en-8-one of the following
Formula:
H HH H
35 . 0 35. 0
COO -tert.-ButylCOO -tert-butyl
ORIGINAL MiPPECTED L JORIGINAL MiPPECTED L J
909839/0980 COPY 909839/0980 COPY
-loo- 2 J Tl 7 37-loo- 2 J Tl 7 37
240 mg (Q,56 mMol) der gemä-ß Ver-gleichsbeispiel 7, Ziff. 1, erhaltenen Verbindung (eis-Verbindung) werden in 6/6 ml Dioxan und 2 ml deionisiertem Wasser gelöst* Die Lösung wird mit 20 mg Osmiumtetroxid versetzt und 10 Minuten gerührt. Dann werden zu der schwarzen Reaktionslösung innerhalb 30 Minuten 390 mg (1,82 mMol) gepulvertes Natriumperjodat in kleinen . Portionen gegeben. Das Gemisch wird HO Minuten gerührt und dann dreimal mit je 30 ml Dläthyläther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumchlorid getrocknet und eingedampft. Man erhält 230 mg eines Öls, das auf eine mit 6 g Kieselgel beschickte Säule gegeben und mit einem Gemisch aus Benzol und . Äthylacetat (1:2) eluiert wird. Die bei der 2,4-Dinitrophenylhydrazin-Reaktion positiven Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Man erhält I85 mg eines Öls, das die eis-Verbindung des Aldehyds darstellt. Das Produkt wird unmittelbar in 8 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst, und in einem Stickstoff strom unter Rühren bei Raumtemperatur mit 21,6 mg (0,^5 mMol) 50prozentigem Natriumhydrid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und dann in 15 ml 2prozentige wäßrige Essigsäure gegeben. Die Lösung wird dann zweimal mit je 20 ml Diäthyläther extrahiert. Die Diäthylätherschichten werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumchlorid getrocknet und unter vermindertem Druck einge-240 mg (Q, 56 mmol) of the compound (ice compound) obtained according to Comparative Example 7, item 1, are dissolved in 6/6 ml of dioxane and 2 ml of deionized water * 20 mg of osmium tetroxide are added to the solution and stirred for 10 minutes. Then 390 mg (1.82 mmol) of powdered sodium periodate in small amounts are added to the black reaction solution within 30 minutes. Portions given. The mixture is stirred HO minutes and then extracted three times with 30 ml Dläthyläther. The extracts are combined, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium chloride and evaporated. 230 mg of an oil are obtained, which is placed on a column charged with 6 g of silica gel and with a mixture of benzene and. Ethyl acetate (1: 2) is eluted. The fractions positive in the 2,4-dinitrophenylhydrazine reaction are combined and evaporated. 185 mg of an oil are obtained which is the cis compound of the aldehyde. The product is immediately dissolved in 8 ml of anhydrous acetonitrile, and 21.6 mg (0, ^ 5 mmol) of 50 percent sodium hydride are added in a stream of nitrogen with stirring at room temperature. The mixture is stirred for 30 minutes and then poured into 15 ml of 2 percent aqueous acetic acid. The solution is then extracted twice with 20 ml of diethyl ether each time. The diethyl ether layers are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium chloride and concentrated under reduced pressure.
dampft» Das hinterbleibende öl wird als die gewünschte Verbindung in roher Form identifiziert und dann auf eine mit 20 g Kieselgel beschickte Säule gegeben sowie mit einem Gemisch aus η-Hexan und Äthylacetat (3,5 : 1 Volumteile) eluiert. Ausbeute 70 mg (48,1 %) der gewünschten Verbindung inevaporates »The remaining oil is identified as the desired compound in crude form and then placed on a column filled with 20 g of silica gel and eluted with a mixture of η-hexane and ethyl acetate (3.5: 1 parts by volume). Yield 70 mg (48.1 %) of the desired compound in
Form eines farblosen Öls, das beim Stehen kristallisiert. ^ : 2110, 1784, 1715, 1623Form of a colorless oil that crystallizes on standing. ^: 2110, 1784, 1715, 1623
NMR(CDCl3) ölppm) : 6,30(4/5H, d, J = 5flHz); 6f10(l/5H, d, J = 2f7Hz); 4,98 (4/5H, d, J = 5f0Hz); 4,89 {1/5H, d, J = S7OHz); 3,60 -3,90 (IH, m) ; 2,65(lH, m) ; 1,70-1,80 (2H1 m) ϊ lr51(9H, s) ; 1,20 (3/5H, d, J= 8f OHz); lr13(12/5Hr d, J = 8.OHz) jNMR (CDCl 3 ) oil ppm): 6.30 (4 / 5H, d, J = 5 f / Hz); 6 f 10 (1 / 5H, d, J = 2 f 7Hz); 4.98 (4 / 5H, d, J = 5 f 0 Hz); 4.89 (1 / 5H, d, J = S 7 OHz); 3.60-3.90 (IH, m); 2.65 (1H, m); 1.70-1.80 (2H 1 m) ϊ l r 51 (9H, s); 1.20 (3 / 5H, d, J = 8 f OHz); l r 13 (12 / 5H r d, J = 8.OHz) j
■··':.■ 9 09839/0980 " ' COPY ■ ·· ':. ■ 9 09839/0980 "' COPY
ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
■-101- rjv.737■ - 101 - rjv. 737
Durch NMR wird festgestellt, daß die erhaltenen Kristalle ein Gemisch aus dem 4W-Methy1-Isomeren und dem 4ß-Methyl-Isomeren in einem Verhältnis von etwa 1J : 1 darstellen.It is found by NMR that the crystals obtained represent a mixture of the 4W-methyl isomer and the 4β-methyl isomer in a ratio of about 1 J: 1.
5 Vergleichsbeispiel 85 Comparative Example 8
Herstellung von ( + )-cis-2-Carboxy-7-amino-l-azabicyclo/1J,2l07<, oct-2-en-8-on der folgenden Formel:Preparation of (+) -cis-2-carboxy-7-amino-l-azabicyclo / 1 J, 2 l 07 <, oct-2-en-8-one of the following formula:
91 ing der gemäß Vergleichsbeispiel 3 erhaltenen Verbindung werden in 6,5 nil Äthanol gelöst und mit 26 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohle versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur und Umgebungsdruck 2 Stunden in einem Wasserstoffstrom gerührt. Nach dem Abfiltrieren zur Beseitigung des Katalysators wird das Piltrat unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird in 10 ml Methanol gelöst und dann mit 26 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohle versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur und Umgebungsdruck 3 Stunden und 50 Minuten katalytisch reduziert. Anschließend wird unter Einsatz von Hyflo Super Gel. als Filtrier hilfsmittel filtriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 88 mg (100 %) eines halbfesten Produkts, Dieses wird aufgrund der folgenden Daten als die gewünschte Aminoverbindung identifiziert.91 ing of the compound obtained according to Comparative Example 3 are dissolved in 6.5 nil ethanol, and 26 mg of 10 percent palladium-on-carbon are added. The mixture is stirred in a stream of hydrogen at room temperature and ambient pressure for 2 hours. After filtering off to remove the catalyst, the piltrate is concentrated under reduced pressure. The concentrate is dissolved in 10 ml of methanol and then treated with 26 mg of 10 percent palladium-on-carbon. The mixture is catalytically reduced at room temperature and ambient pressure for 3 hours and 50 minutes. This is followed by using Hyflo Super Gel. filtered as a filter aid. The piltrate is evaporated under reduced pressure. Yield 88 mg (100 %) of a semi-solid product. This is identified as the desired amino compound based on the following data.
-1 ■-1 ■
cmcm
IR(KBr)V"" : 3450, 2950, 1770, 1650IR (KBr) V "": 3450, 2950, 1770, 1650
maxMax
Vergleichsbeispiel 9Comparative example 9
Herstellung von (+)-cis-7-Amino-2-tert.-butyloxycarbonyl-I-azabicyclo/?!, 2,Q7oct-2-en-8-on gemäß folgendem Reaktionsschema: Production of (+) - cis-7-amino-2-tert.-butyloxycarbonyl-I-azabicyclo /?!, 2, Q7oct-2-en-8-one according to the following reaction scheme:
. 0R»GINAL INSPECTED. 0R »GINAL INSPECTED
909839/0980909839/0980
COPYCOPY
,-102- 291Ί787, -102-291,787
■ H H■ H H
-ter:t. -Butyl · ; CO^tert. -Butyl-ter: t. -Butyl ·; CO ^ tert. -Butyl
178 mg (0,67 ml'lol) der gemäß Vergleichsbetspiel 1, Ziff. 2, erhaltenen Verbindung werden in 10 ml Äthanol gelöst und mit 25 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohle versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur in einem Wasserstoffstrom 50 Minuten gerührt und dann filtriert, um den Katalysator abzutrennen. Das Flltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 159»5 mg (100 %) der gewünschten Verbindung als gelbes öl.178 mg (0.67 ml'lol) of the compound obtained according to Comparative Example 1, Item 2, are dissolved in 10 ml of ethanol and admixed with 25 mg of 10 percent palladium-on-carbon. The mixture is stirred at room temperature in a hydrogen stream for 50 minutes and then filtered to separate the catalyst. The filtrate is evaporated under reduced pressure. Yield 159 »5 mg (100 %) of the desired compound as a yellow oil.
IR(CHClOv^ : 1775, 1725, 1640 ■IR (CHClOv ^: 1775, 1725, 1640 ■
NMR(CDCl3) δ (ppm) 6,27 (m, IH); 4.50 (in, IH); 4,2-3,1 (m, 3H); 2,6-1,7 (m, 4H); 1,5 (s, 9H)NMR (CDCl 3 ) δ (ppm) 6.27 (m, 1H); 4.50 (in, IH); 4.2-3.1 (m, 3H); 2.6-1.7 (m, 4H); 1.5 (s, 9H)
Wird die katalytische Reduktion in Äthanol durchgeführt, das eine äquivalente Menge Chlorwasserstoff enthält, wird das Hydrochlorid der vorgenannten Verbindung erhalten.If the catalytic reduction is carried out in ethanol, the contains an equivalent amount of hydrogen chloride, the Obtained hydrochloride of the aforementioned compound.
Vergleichsbeispiel 10Comparative example 10
Herstellung von (+)-cis-2-tert.-Butyloxycarbonyl-4-methyl-7-azido-l-azabicyelo$,2,Q7oct-2-en-8-on der folgenden For-Preparation of (+) - cis-2-tert-butyloxycarbonyl-4-methyl-7-azido-1-azabicyelo $, 2, Q7oct-2-en-8-one of the following form
mel:mel:
COO-tert.-ButylCOO tert-butyl
1) Herstellung des tert.-Butylesters von 2-Z?t-(2-Methyl-3-butenyl) -S-azido^-bxoazetidin-l-y 17-2-diäthylphosphonoessigsäure der folgenden Formel:1) Preparation of the tert-butyl ester of 2-Z? T- (2-methyl-3-butenyl) -S-azido ^ -bxoazetidin-1-y 17-2-diethylphosphonoacetic acid of the following formula:
L -1 L - 1
909839/0980 *»909839/0980 * »
ORIGWAL INSPECTEDORIGWAL INSPECTED
103- 2cJ1'i787103- 2 c J1'i787
-Butyl-Butyl
2,13 g (3 mMol) tert.-Butyl-tf-aminodiäthylphosphonoacetat werden in 80 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst und dann unter Rühren mit 902 mg (9,2 mMol) 3-Methyl-4-pentenal versetzt« Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 900 mg Molekularsieb ^A und 700 mg Magnesiumsulfat zugegeben. Das Gemisch wird 11/2 Stunden gerührt und dann unter verminderten Druck filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, wobei ein blaßgelbes öl hinterbleibt. Dieses wird mit 30 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Das Gemisch wird eingedampft, wobei 2,82 g eines Öls erhalten werden. Durch NMR wird das Vorliegen einer Schiff'sehen Base nachgewiesen. Das ölige Produkt wird in 56 ml wasserfreiem Cyclohexan und 56 ml wasserfreiem Benzol gelöst sowie mit 900 mg Molekularsieb 4a und 1,57 ml (12 mMol) Triäthylamin versetzt. Dann wird zu dem Gemisch unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb 11/2 Stunden tropfenweise eine Lösung von 1,43 g (12 mMol) Azidoacetylchlorid in 56 ml wasserfreiem Cyclohexan gegeben. Nach 30minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch in einem Scheidetrichter mit 30 ml Benzol gemischt. Die Benzolschicht wird mit jeweils 30 ml lOprozentiger Citronensäure, gesättigter Natriumchloridlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 2,8 g eines Öls. Durch Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Gemisch aus n-Hexan und Äthylacetat (1 : I)) wird das Vorliegen von 2 Isomeren im Produkt nachgewiesen. Dieses wird auf eine mit 300 g Kieselgel beschickte Säule gegeben und mit einem Gemisch aus η-Hexan und Xthylacetat (1 : 1) eluiert. Ausbeute 38O mg (11,0 %) des weniger polaren Isomeren, 570 mg (16,7 Jf) des2.13 g (3 mmol) of tert-butyl-tf-aminodiäthylphosphonoacetat are dissolved in 80 ml of anhydrous diethyl ether and then treated with stirring with 902 mg (9.2 mmol) of 3-methyl-4-pentenal «The mixture is 1 hour stirred at room temperature. Then 900 mg molecular sieve ^ A and 700 mg magnesium sulfate are added. The mixture is stirred for 11/2 hours and then filtered under reduced pressure. The filtrate is evaporated, a pale yellow oil remaining behind. This is mixed with 30 ml of anhydrous benzene. The mixture is evaporated to give 2.82 g of an oil. The presence of a Schiff's base is demonstrated by NMR. The oily product is dissolved in 56 ml of anhydrous cyclohexane and 56 ml of anhydrous benzene, and 900 mg of molecular sieve 4a and 1.57 ml (12 mmol) of triethylamine are added. A solution of 1.43 g (12 mmol) of azidoacetyl chloride in 56 ml of anhydrous cyclohexane is then added dropwise to the mixture at room temperature over a period of 11/2 hours while stirring. After stirring for 30 minutes, the reaction mixture is mixed with 30 ml of benzene in a separatory funnel. The benzene layer is washed with 30 ml each of 10 percent citric acid, saturated sodium chloride solution, saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. 2.8 g of an oil are obtained. The presence of 2 isomers in the product is detected by thin-layer chromatography (silica gel, mixture of n-hexane and ethyl acetate (1: I)). This is applied to a column charged with 300 g of silica gel and eluted with a mixture of η-hexane and ethyl acetate (1: 1). Yield 38O mg (11.0 %) of the less polar isomer, 570 mg (16.7 Jf) des
909839/0980909839/0980
- 10?! -- 10 ?! -
stärker polaren Isomeren, und 201 mg (5,8 %) eines Gemisches der beiden Isomeren. Es wird festgestellt, daß das stärker polare Isomere die cis-Form der gewünschten Verbindung darstellt. more polar isomers, and 201 mg (5.8 %) of a mixture of the two isomers. It is found that the more polar isomer represents the cis form of the desired compound.
Weniger polares Isomer (trans-Verbindung):Less polar isomer (trans compound):
IR(CHCl,) V^ : 2110, 1770, 1745IR (CHCl3,) V ^: 2110, 1770, 1745
NMR(CDCl3) δ (ppm):' 5,40-6,10(IH7Hi); 5?27 - 4^90 (2/5H, m) ; 4,68(0.5H, d); 4,23(6H, m); 2( 60 - 1^77 (3H, m) ;NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): '5.40-6.10 (IH 7 Hi); 5 ? 27-4 ^ 90 (2 / 5H, m); 4.68 (0.5H, d); 4.23 (6H, m); 2 ( 60-1 ^ 77 (3H, m);
1,53(9H, s) ; 1,37(6H, t, J = 7;0Hz)j 1^10(3H, d,1.53 (9H, s); 1.37 (6H, t, J = 7 ; 0Hz) j 1 ^ 10 (3H, d,
J = 6, OHz)J = 6, OHz)
15 Stärker polares Isomer (eis-Verbindung):15 more polar isomer (ice compound):
—1
IR(CHCl-,-) ν!™ : 2110, 1765, 1745-1
IR (CHCl -, -) ν! ™: 2110, 1765, 1745
NMR(CDCl3)δ(ppm): 5.45 - 6,13(IH, m); 4,83 - 5,20(2f5H, m) ; 4f67(0;5H, d); 3f97 -4,45(6H,- m) ; lf77 - 2.55(3H, m) ;NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 5.45-6.13 (IH, m); 4.83-5.20 (2 f, 5H, m); 4 f 67 (0, 5H, d); 3 f 97 -4.45 (6H, -m); l f 77 - 2.55 (3H, m);
l;50(9H, s) ; lr33(6H, t);· lf08(3H, d)l ; 50 (9H, s); l r 33 (6H, t); l f 08 (3H, d)
2) Herstellung von (+)-cls-7-Azido-2-tert.-butyloxycarbonyl-4-^methyl-1-azabicyclo Z1*, 2,07oct-2-en-8-on 21IO mg (0,56mMol) der gemäß (1) erhaltenen Verbindung (cis-Verbindung) wird in 6,6 ml Dioxan und 2 ml deionisiertem V/asser gelöst und dann mit 20 g Osmiumtetroxid versetzt. Nach lOminütigem Rühren wird das schwarze Reaktionsgemisch in 30 Minuten mit 390 mg (1,82 mMol) gepulvertem Natriumperjodat in kleinen Portionen versetzt. Das Gemisch wird 40 Minuten gerührt und dann dreimal mit je'30 ml Diäthyläther extrahiert. Die Diäthylätherschichten werden vereinigt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 230 mg eines Öls-. Dieses wird auf eine mit 6 g Kieselgel beschickte Säule gegeben und mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (1 : 2) eluiert. Die bei der2) Preparation of (+) - cls-7-azido-2-tert-butyloxycarbonyl-4 ^ methyl-1-azabicyclo Z 1 *, 2,07oct-2-en-8-one 2 1 mg IO (0 , 56 mmol) of the compound (cis compound) obtained according to (1) is dissolved in 6.6 ml of dioxane and 2 ml of deionized water and then treated with 20 g of osmium tetroxide. After stirring for 10 minutes, the black reaction mixture is mixed with 390 mg (1.82 mmol) of powdered sodium periodate in small portions over the course of 30 minutes. The mixture is stirred for 40 minutes and then extracted three times with 30 ml of diethyl ether each time. The diethyl ether layers are combined, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. 230 mg of an oil are obtained. This is applied to a column charged with 6 g of silica gel and eluted with a mixture of benzene and ethyl acetate (1: 2). The at the
909839/0980909839/0980
Γ - 105 - Γ - 105 -
2,4-Dlnitrophenylhydrazin-Reaktion positiven Fraktionen, werden vereinigt und eingedampft. Man erhält 185 mg eines Öls, das den Aldehyd der gewünschten. Verbindung darstellt. Das Produkt wird unmittelbar in 8 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren in einem Stickstoffstrom mit 21,6 mg (0,45 mMol) 50prozentigem Natriumhydrid versetzt. Nach 30minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch in 15 ml 2prozentige wäßrige Essigsäure gegeben und dann zweimal mit je 20 ml Diäthylather extrahiert. Die Diäthylätherschichten werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das hinterbleibende öl wird auf eine mit 20 g Kieselgel beschickte Säule gegeben und mit einem Gemisch aus η-Hexan und Äthylacetat (3,5 : 1 Volumteile) eluiert. Ausbeute 70 mg (48,1 %) der gewünschten Verbindung in Form eines farblosen Öls, das beim Stehen kristallisiert.Fractions positive for 2,4-nitrophenylhydrazine reaction are combined and evaporated. 185 mg of an oil are obtained which contains the aldehyde of the desired. Connection represents. The product is immediately dissolved in 8 ml of anhydrous acetonitrile and treated with 21.6 mg (0.45 mmol) of 50 percent sodium hydride at room temperature while stirring in a stream of nitrogen. After stirring for 30 minutes, the reaction mixture is poured into 15 ml of 2 percent aqueous acetic acid and then extracted twice with 20 ml of diethyl ether each time. The diethyl ether layers are washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The remaining oil is placed on a column charged with 20 g of silica gel and eluted with a mixture of η-hexane and ethyl acetate (3.5: 1 parts by volume). Yield 70 mg (48.1 %) of the desired compound as a colorless oil which crystallizes on standing.
°^ : 2110, 1784, 1715, 1623° ^: 2110, 1784, 1715, 1623
3S(ppm): 6,3O(4/5H,d,J=5,lHz); 6,10(l/5H,d,J=2,7Hz); 4,93(4/5H,d,J=5,OHz); 4,89(l/5H,d,J=5,OHz); 3 S (ppm): 6.3O (4 / 5H, d, J = 5, 1 Hz); 6.10 (l / 5H, d, J = 2.7 Hz); 4.93 (4 / 5H, d, J = 5.0 Hz); 4.89 (l / 5H, d, J = 5.0, Hz);
3,6O-3,9O(lH,m); 2,65(lH,m); l,7O-l,8o(2H,m) j l,5K9H,s); l,2O(3/5H,d,J=8,OHz); l,13(12/5H,d, J=8,0Hz)3,6O-3,9O (1H, m); 2.65 (1H, m); l, 7O-l, 8o (2H, m) j l, 5K9H, s); 1.2O (3 / 5H, d, J = 8, OHz); l, 13 (12 / 5H, d, J = 8.0Hz)
Aus den NMR-Daten ergibt sich, daß die erhaltenen Kristalle ein Gemisch aus dem 4cx-Methyl-Isomeren und dem 4ß-Methyl-Isomeren in einem Verhältnis von etwa 4 : 1 darstellen. Die Verbindungen können durch Chromatographie an Kieselgel unter Einsatz eines Gemisches aus η-Hexan und Äthylacetat (3:1) als Laufmittel getrennt werden. Das stärker polare Isomer entspricht der 4ß-Methyl-Verbindung, das weniger polare Isomer der 40(-Me thy !-Verbindung.From the NMR data, it was found that the crystals obtained a mixture of the 4cx-methyl isomer and the 4ß-methyl isomer in a ratio of about 4: 1. The compounds can by chromatography on silica gel using a mixture of η-hexane and ethyl acetate (3: 1) as Solvents are separated. The more polar isomer corresponds to the 4ß-methyl compound, the less polar isomer of the 40 (-Me thy! compound.
L ■L ■
909839/0980909839/0980
H HH H
.CHj.CHj
COa-ierfr.-Bn.tyl
'-CH,- isomerCO a -ierfr.-Bn.tyl
'-CH, - isomer
H HH H
• 84r0 - 86r5°C• 84 r 0 - 86 r 5 ° C
P-CH,-Isomer;P-CH, isomer;
-1 ' IR(KBr)V0^x : 2135, 1783, 1715; 1622-1 'IR (KBr) V 0 ^ x : 2135, 1783, 1715; 1622
NMR (CDCl3). δ (ppm) : 6,13(1H, d, J = 2/7Hz); 4,90(1H, d, J=5,OHz)J 3f93 - 3,73(1H, m) ;' 2,53(1H7 m) ; 2,16-lf75(2H, m) ; 1,53(9H, s) ,4 l,20(3H, d, J = 6r0Hz)NMR (CDCl 3 ). δ (ppm): 6.13 (1H, d, J = 2 / 7Hz); 4.90 (1H, d, J = 5, OHz) J 3 f 93-3.73 (1H, m); ' 2.53 (1H 7 m); 2.16-1 f 75 (2H, m); 1.53 (9H, s), 4 l, 20 (3H, d, J = 6 r 0Hz)
4a-CH^—Isomer; P.4a-CH4 isomer; P.
-1-1
82,0 -84,00C ι · ·82.0 -84.0 0 C ι · ·
IR(KBr) v""1 : 2120, 1790, 1721, 1630IR (KBr) v "" 1 : 2120, 1790, 1721, 1630
ItlclXItlclX
NMR(CDCl3) δ (ppm) ; 6,33(1H, d, J = 5f0Hz), 5f00(lH, d, J = 5,5Hz); 3789 -3,68(1H, m) , " 2,66(1H, m) ; lr82-1T57(2H, m) , lf53(9H, s) ; 1,12(3H, d, J=NMR (CDCl 3 ) δ (ppm); 6.33 (1H, d, J = 5 f 0 Hz), 5 f 00 (1 H, d, J = 5.5 Hz); 3 7 89 -3.68 (1H, m), "2.66 (1H, m); l r 82-1 T 57 (2H, m), l f 53 (9H, s); 1.12 (3H , d, J =
VergleichsbeispielComparative example
Herstellung von C+)-cis-7ß-Amino-iiW-methyl-2-tert .-butyloxyc^bonyl-l-azabicycloZ?l,2,Q7oct-2-en-8-on gemäß folgendem Reaktionsschema: Preparation of C +) - cis-7ß-amino-iiW-methyl-2-tert-butyloxyconyl-1-azabicycloZ? 1,2, Q7oct-2-en-8-one according to the following reaction scheme:
H HH H
CO2 -te-r.t.. -ButylCO 2 -te-rt. -Butyl
>av-tert. -Butyl> a v -tert. -Butyl
909839/0980909839/0980
Γ "Γ "
255 mg (0,67 mMol) der gemäß Vergleichsbeispiel. 10, Ziff. 2, erhaltenen Verbindung (weniger polares Isomer) werden in 10 ml Äthanol gelöst und mit 100 rag lOprozentigem Palladium-auf-Kohle versetzt. Das Gemisch wird 1 1/2 Stunden katalytisch hydriert und dann zur Abtrennung des Katalysators filtriert. Der Katalysator wird mit Methanol gewaschen. Das Piltrat und die Waschlösungen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das hinterbleibende blaßgelbe öl wird in 8 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird fünfmal mit je 3 ml 10-prozentiger Citronensäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit Kaliumcarbonat auf einen pH-Wert von 6 bis 7 eingestellt, wobei eine weiße Suspension erhalten wird. Diese wird zweimal mit je 5 ml Äthylacetat extrahiert und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet. Ausbeute 177 mg (76,6 %) eines öligen Produkts. 255 mg (0.67 mmol) according to the comparative example. 10, item 2, obtained compound (less polar isomer) are dissolved in 10 ml of ethanol and treated with 100 rag 10 percent palladium-on-carbon. The mixture is catalytically hydrogenated for 1 1/2 hours and then filtered to separate off the catalyst. The catalyst is washed with methanol. The piltrate and washing solutions are combined and evaporated under reduced pressure. The pale yellow oil that remains is dissolved in 8 ml of ethyl acetate. The solution is extracted five times with 3 ml of 10 percent citric acid each time. The aqueous layer is adjusted to pH 6 to 7 with potassium carbonate to give a white suspension. This is extracted twice with 5 ml of ethyl acetate each time and washed with saturated sodium chloride solution. The solution is dried over sodium sulfate. Yield 177 mg (76.6 %) of an oily product.
-1
IR(CHCi-3)ym m x : 31IOO, 1770, 1720, I630-1
IR (CHCi- 3) y m m x 3 1 IOO, 1770, 1720, I630
NIiR(CDC I3) S (ppm): 6,23(lH,d,J=5,OHz); 4,53(lH,d,J=5,8Hz)i 3,93-3,^(ΙΗ,ιη); 2,56(lH,m); l,92(2H,br);NIiR (CDC I 3 ) S (ppm): 6.23 (1H, d, J = 5, OHz); 4.53 (1H, d, J = 5.8Hz) i 3.93-3, ^ (ΙΗ, ιη); 2.56 (1H, m); 1.92 (2H, br);
l,8o-l,6o(2H,m); l,5O(9H,a); l,3l(3H,d, J=7,0Hz)1.8o-1.6o (2H, m); 1.5O (9H, a); l, 3l (3H, d, J = 7.0Hz)
Wird die katalytische Hydrierung mit einer äquivalenten Menge Salzsäure durchgeführt, wird das entsprechende Hydrochlorid der Verbindung erhalten.Will catalytic hydrogenation with an equivalent amount Hydrochloric acid is carried out, the corresponding hydrochloride received the connection.
Vergleichsbeispiel 12 Herstellung von (+)-cis-7ß-Amino-4ß-methyl-2-tert.-butyloxycarbonyl-l-azabicyclo/1t,2,0_7oct-2-en-8-on gemäß folgendem Reaktionsschema:Comparative Example 12 Preparation of (+) - cis-7ß-amino-4ß-methyl-2-tert.-butyloxycarbonyl-1-azabicyclo / 1 t, 2.0_7oct-2-en-8-one according to the following reaction scheme:
-tert.-Butyl CO2-tert.-Butyl-tert-butyl CO 2 -tert-butyl
9098 39/0 980 ORIGWJ-IKSPECTED9098 39/0 980 ORIGWJ-IKSPECTED
-108- 2911737-108- 2911737
655 mg (2,35 mMol) der gemäß Vergleichsbeispiel 10, Ziff. 2, erhaltenen. Verbindung (s.tärker polares. Isomer) werden in 6 ml Äthanol gelöst und mit 0,79 ml (2,37 mMol) 3n Salzsäure versetzt» Das Gemisch wird 70 Minuten unter Einsatz von 200 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohle hydriert. Anschließend wird Methanol zugegeben, um das ausgefällte Salz der gewünschten Verbindung zu lösen. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft, und das erhaltene Rohprodukt wird gut mit Diäthyläther digeriert und filtriert. Das Piltrat wird getrocknet. Ausbeute 512 mg (75,4 %) des Hydrochlorids der gewünschten Verbindung vom F. 216 bis 221°C (Zers,).655 mg (2.35 mmol) of that obtained according to Comparative Example 10, item 2. Compound (see more polar isomer) are dissolved in 6 ml of ethanol and treated with 0.79 ml (2.37 mmol) of 3N hydrochloric acid. The mixture is hydrogenated for 70 minutes using 200 mg of 10 percent palladium-on-carbon. Then methanol is added to dissolve the precipitated salt of the desired compound. The catalyst is filtered off. The filtrate is evaporated and the crude product obtained is digested well with diethyl ether and filtered. The piltrate is dried. Yield 512 mg (75.4 %) of the hydrochloride of the desired compound with a melting point of 216 ° to 221 ° C. (decomposition).
^ : 3430, 2590, 1780, 1762, 1712, 1630^: 3430, 2590, 1780, 1762, 1712, 1630
Vergleichsbeispiel 13Comparative Example 13
Herstellung des Trifluoracetats von (+)~cis~7ß-Amino-4O-methyl-2-carboxy-l-azabicycloZ4,2,Q7oct-2-en-8-on gemäß folgendem Reaktionsschema:Preparation of the trifluoroacetate of (+) ~ cis ~ 7β-amino-4O-methyl-2-carboxy-1-azabicycloZ4,2, Q7oct-2-en-8-one according to the following reaction scheme:
COjftert-. -Butyl ' ^q2HCOjftert-. -Butyl '^ q 2 H
I96 mg (0,78 mMol) der gemäß Vergleichsbeispiel 11 erhaltenen Verbindung werden in 4,2 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren mit 1,8 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 11/2 Stunden wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wird mit wasserfreiem Benzol azeotrop destilliert. Das erhaltene öl wird mit Diäthyläther digeriert.und filtriert. Ausbeute I67 mg (69,3 %) der gewünschten Verbindung in Form eines Pulvers.196 mg (0.78 mmol) of the compound obtained according to Comparative Example 11 are dissolved in 4.2 ml of anhydrous dichloromethane, and 1.8 ml of trifluoroacetic acid are added at room temperature while stirring. After 11/2 hours the mixture is concentrated under reduced pressure. The concentrate is azeotroped with anhydrous benzene. The oil obtained is digested with diethyl ether and filtered. Yield 167 mg (69.3 %) of the desired compound in the form of a powder.
ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
909839/0980909839/0980
IR(KBr)vIR (KBr) v
cm maxcm max
3460, 2980-2500, 1780, 1685, 16303460, 2980-2500, 1780, 1685, 1630
PMR(D2O, mit · DSS als.internem Standard}-- <5 (ppm) :PMR (D 2 O, with DSS as internal standard} - - <5 (ppm):
6,77(1H, d, J = 5;8Hz); 5;00(lH, d, J = 5,6Hz); 4;1O(1H, m) ; 2,83(IH, m) ; 1,86 (2H, m) ; lf15(3H, d, J= 8r0Hz)6.77 (1H, d, J = 5 ; 8Hz); 5 ; 00 (1H, d, J = 5.6Hz); 4 ; 1O (1H, m); 2.83 (IH, m); 1.86 (2H, m); l f 15 (3H, d, J = 8 r 0Hz)
Vergleichsbeispiel Herstellung von (jO-cis^ß-Amino-Jlcrt-acetoxy-ly^Comparative Example Preparation of (jO-cis ^ ß-Amino-Jlcrt-acetoxy-ly ^
oct-2-en-8~on-2-earbonsäureoct-2-en-8-one-2-carboxylic acid
1) Herstellung von (+)-cis-7ß-Azido-4iX~acetoxy-l-azabicycloü\t 2,OJoet-2-en-8-on-2-carbonsäure gemäß folgendem Re aktionsschema: 1) Preparation of (+) - cis-7ß-Azido-4iX ~ acetoxy-l-azabicyclo ü \ t 2, OJoet-2-en-8-one-2-carboxylic acid according to the following reaction scheme:
H HH H
H HH H
COO ?t.ert. -ButylCOO? T.ert. -Butyl
t.ococK3 t .ococK 3
COOKCOOK
179 mg der gemäß Vergleichsbeispiel 6 erhaltenen Verbindung werden in 3 ml Methylenchlorid und 3 ml Trifluoressigsäure gelöst» Man läßt die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und engt sie dann ein. Ausbeute 145 mg (100 %) der gewünschten Verbindung in Form eines gelben Pulvers» IR (CHCl.) v^"1: 2130,. 1790, 1715, 1445179 mg of the compound obtained according to Comparative Example 6 are dissolved in 3 ml of methylene chloride and 3 ml of trifluoroacetic acid. The solution is left to stand for 2 hours at room temperature and then concentrated. Yield 145 mg (100 %) of the desired compound in the form of a yellow powder. IR (CHCl.) V ^ " 1 : 2130,. 1790, 1715, 1445
2) Herstellung von (+)-cis-7ß-Amino-iiC<-acetoxy-l-azabicyclo-Z^,2,07oct~2-en-8-on-2-carbonsäure gemäß folgendem Reaktionsschema: 2) Preparation of (+) - cis-7ß-amino- i iC <-acetoxy-l-azabicyclo-Z ^, 2.07oct ~ 2-en-8-one-2-carboxylic acid according to the following reaction scheme:
HHHH
H HH H
Nj,Nj,
• N• N
,OCOCK3 , OCOCK 3
COOHCOOH
^CCQCH,^ CCQCH,
909839/0980909839/0980
Γ - "1Γ - "1
145 mg der. gemäß (1) erhaltenen Verbindung werden in Ik ml Äthanol gelöst und mit 40 mg lOprozentlgem Palladium-auf-Kohle versetzt. Das Gemisch wird bei Umgebungsdruck unter Rühren 1 Stunde katalytisch hydriert und dann filtriert» Das Piltrat wird eingedampft. Ausbeute 126 mg der gewünschten Verbindung.145 mg of the. according to (1) the compound obtained are dissolved in Ik ml of ethanol and treated with 40 mg lOprozentlgem palladium-on-charcoal. The mixture is catalytically hydrogenated at ambient pressure with stirring for 1 hour and then filtered. The piltrate is evaporated. Yield 126 mg of the desired compound.
Vergleichsbeispiel 15 Herstellung von (+)-cis-7ß-Azido-2-tert .-butoxycarbonyl-4<*.-hydroxy-l-azabicyclo/4,2,07oct~2-en-8-on (eis-Verbindung) der folgenden Formel:Comparative Example 15 Preparation of (+) - cis-7β-azido-2-tert-butoxycarbonyl-4 <* .- hydroxy-1-azabicyclo / 4.2.07oct -2-en-8-one (ice compound) of the following formula:
15 COO-tert.-Butyl15 COO tert-butyl
200 mg der gemäß Vergleichsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung werden in 8,8 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst sowie mit 134,9 mg N-Bromsuccinimid und einer katalytischen Menge von (X,(Xf-Azobisisobutyronitril versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann nach dem Abkühlen mit 5 ml Chloroform verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird mit jeweils 3 ml VJasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und fil triert. Das Piltrat wird eingedampft, wobei eine ölige Brom-' verbindung hinterbleibt, die dasselbe ölige Produkt gemäß Beispiel 4 darstellt. Das Produkt wird unmittelbar in 10 ml Aceton gelöst sowie mit 50 mg Silbercarbonat und 50 ul Wasser versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird auf eine mit 20 g Kieselgel beschickte Säule gegeben und mit einem Gemisch aus n-Hexanund Äthylacetat (2:1) eluiert. Die Eluate werden eingedampft. Man erhält 86,4 mg (40,7 %) der gewünschten Verbindung in Form blaßgel-200 mg of the compound obtained according to Comparative Example 1 are dissolved in 8.8 ml of carbon tetrachloride, and 134.9 mg of N-bromosuccinimide and a catalytic amount of (X, (X f -azobisisobutyronitrile) are added. The mixture is refluxed for 30 minutes and then After cooling, it is diluted with 5 ml of chloroform. The reaction mixture is washed with 3 ml of water and saturated sodium chloride solution. The solution is dried over sodium sulfate and filtered. The piltrate is evaporated, leaving an oily bromine compound, the same oily product according to Example 4. The product is immediately dissolved in 10 ml of acetone and mixed with 50 mg of silver carbonate and 50 μl of water. The mixture is stirred for 10 minutes at room temperature, then filtered and evaporated. The crude product obtained is loaded onto a 20 g of silica gel Column and eluted with a mixture of n-hexane and ethyl acetate (2: 1) The eluates are evaporated receives 86.4 mg (40.7 %) of the desired compound in the form of pale gel
35 ber Kristalle vom F. 100,0 bis 101,00C. 35 about crystals from F. 100.0 to 101.0 0 C.
909839/0980909839/0980
Γ - 111 - Γ - 111 -
23117872311787
2130, 1790, 1635, I630 NMR(CDCl3)O(PPm): 6,30 (IH, d, J = SHz); 5,03 (IH, d, J 5f2); 4,47(lH,.m); 3,93(1H7In); 3,20 (IH, br); 2,1-1,8 (2H, m); 1(.55(9H, s)2130, 1790, 1635, I 630 NMR (CDCl 3 ) O (PPm): 6.30 (IH, d, J = SHz); 5.03 (IH, d, J 5 f 2); 4.47 (1H, .m); 3.93 (1H 7 In); 3.20 (IH, br); 2.1-1.8 (2H, m); 1 ( .55 (9H, s)
Vergleichsbeispiei 16 Herstellung von (jO-cis-T-Amino-l-azabicyclo^^Comparative Example 16 Production of (jO-cis-T-Amino-l-azabicyclo ^^
en-8-on-2-earbonsäure gemäß folgendem Reaktionsschema:en-8-one-2-carboxylic acid according to the following reaction scheme:
ο" -N ο "- N
3,-tert,-Butyl3, -tert, -butyl
300 mg der gemäß Vergleichsbeispiel 9 erhaltenen Verbindung werden in 3,0 ml Methylenchlorid gelöst und mit 3,0 ml Trifluoressigsäure versetzt. Man läßt das Gemisch 1 Stunde und 20 Minuten bei Raumtemperatur stehen und dampft es dann ein. Der Rückstand wird mit Benzol versetzt. Die Lösung wird eingedampft. Ausbeute 250 mg des Trifluoracetats der gewünschten Verbindung in Form eines gelben Pulvers.300 mg of the compound obtained according to Comparative Example 9 are dissolved in 3.0 ml of methylene chloride and treated with 3.0 ml of trifluoroacetic acid. The mixture is left for 1 hour and stand for 20 minutes at room temperature and then evaporate it. Benzene is added to the residue. The solution will be evaporated. Yield 250 mg of the trifluoroacetate of the desired compound in the form of a yellow powder.
IR(KBr)v~" : 1780, 1680, 1630IR (KBr) v ~ ": 1780, 1680, 1630
IuciXIuciX
Das erhaltene Trifluoracetat wird in 2 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt, um Kristalle zu bilden, die abfiltriert werden. Ausbeute 129 mg der gewünschten Verbindung. Deren Eigenschaften stimmen mit den Eigenschaften der Verbindung überein, die gemäß Vergleichsbeispiel 8 erhalten wird.The trifluoroacetate obtained is dissolved in 2 ml of water. the Solution is made up with saturated sodium bicarbonate solution adjusted to pH 7.0 to form crystals which are filtered off. Yield 129 mg of the desired compound. Their properties agree with the properties of the compound obtained according to Comparative Example 8 will.
ORIGINAL $09839/0980ORIGINAL $ 09839/0980
4.3 I ! /87 Vergleichsbeispiel 17 Herstellung von (+)-cis-7ß-Azido-2-carboxy-%y-methyl-l—aza— bicycloA,2,Q7oct-2-en-8-on gemäß folgendem Reaktionsschema: 4.3 I! / 87 COMPARATIVE EXAMPLE 17 Preparation of (+) - cis-7ß-azido-2-carboxy-% y-methyl-1-aza- bicycloA, 2, Q7oct-2-en-8-one according to the following reaction scheme:
238 mg (0,703 mMol) der gemäß Vergleichsbeispiel 10, Ziff. 2, erhaltenen Verbindung werden mit 1I ml Trifluoressigsäure versetzt. Man läßt das Gemisch 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen und engt es dann bei 250C unter vermindertem Druck ein. Das Konzentrat wird zweimal mit je 5 ml wasserfreiem Benzol extrahiert. Man erhält 255 mg eines Öls. Dieses wird in 5 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird zweimal mit Je 2 ml lOprozentiger Kaliumcarbonatlösung extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 0,5n Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 eingestellt. Die Lösung wird zweimal mit je 5 ml Äthylacetat extrahiert und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute I66 mg (83,8 %) der gewünschten Verbindung in Form eines Öls, das beim Stehen kristallisiert. P. 121,5 bis 123,00C.238 mg (0.703 mmol) of the according to Comparative Example 10, para. 2, the compound obtained is mixed with 1 I mL of trifluoroacetic acid. The mixture is left to stand for 10 minutes at room temperature and then concentrated at 25 ° C. under reduced pressure. The concentrate is extracted twice with 5 ml of anhydrous benzene each time. 255 mg of an oil are obtained. This is dissolved in 5 ml of ethyl acetate. The solution is extracted twice with 2 ml of 10 percent potassium carbonate solution each time. The aqueous layer is adjusted to a pH of about 3 with 0.5N hydrochloric acid. The solution is extracted twice with 5 ml of ethyl acetate each time and then dried over sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure. Yield 166 mg (83.8 %) of the desired compound as an oil which crystallizes on standing. P. 121.5 to 123.0 0 C.
25 IR(CHCl, )vf™ : 2110, 1769, 1750, 1716, 163025 IR (CHCl,) vf ™: 2110, 1769, 1750, 1716, 1630
3 Iuctx 3 Iuctx
NMR(CD3OD)S (ppm) : 6r47(lH, d, J = 5,6Hz); 5,22 (IH, d, J = S1O); 4,2-3f7(lH, m)', 2,3-2,9(1H, br); lrll(3H, d# J = 7,2) 30NMR (CD 3 OD) S (ppm): 6 r 47 (1 H, d, J = 5.6 Hz); 5.22 (IH, d, J = S 1 O); 4.2-3 f 7 (1H, m) ', 2.3-2.9 (1H, br); l r ll (3H, d # J = 7.2) 30
Vergleichsbeispiel l8 Herstellung des Trlfluoracetats von (+)-cis-7ß-Amino-i)cX-methyl-l-azabicycloZ5,2,Q7oct-2-en-8-on-2-carbonsäure gemäß folgendem Reaktionsschema:COMPARATIVE EXAMPLE 18 Preparation of the trifluoroacetate of (+) - cis-7β-amino-i) cX-methyl-1-azabicycloZ5,2, Q7oct-2-en-8-one-2-carboxylic acid according to the following reaction scheme:
809839/0980809839/0980
- 113 -- 113 -
CHj H2NCHj H 2 N
> CP3COOH > CP 3 COOH
200 mg (+)-cis-7ß-Azido-2-tert»-but5rloxycarbonyl-4iX-methyl-lazabicycloZ?{>2lÖ7oct-2-en-8-on werden in 2 ml Wasser und 2 ml Äthanol gelöst und dann mit 75 mg lOprozentigem Palladiumauf-Kohle versetzt. Das Gemisch wird in einem Wasserstoff strom bei Umgebungsdruck gerührt. Nach 20 Stunden wird das Reaktions gemisch unter vermindertem Druck filtriert» Der Filterrückstand wird mit 2 ml Trifluoressigsäure gewaschen. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Piltrat unter verminderten Druck eingedampft und dann mit 10 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 120 mg (1Ii %) der gewünschten Verbindung. Deren Eigen schaften stimmen mit den Eigenschaften der Verbindung überein, die gemäß Vergleichsbeispiel 13 erhalten worden ist.200 mg (+) - cis-7ß-azido-2-tert -but5rloxycarbonyl-4iX-methyl-lazabicycloZ? { > 2 l O7oct-2-en-8-one are dissolved in 2 ml of water and 2 ml of ethanol and then mixed with 75 mg of 10 percent palladium on carbon. The mixture is stirred in a stream of hydrogen at ambient pressure. After 20 hours, the reaction mixture is filtered under reduced pressure. The filter residue is washed with 2 ml of trifluoroacetic acid. After the catalyst has been filtered off, the piltrate is evaporated under reduced pressure and 10 ml of anhydrous diethyl ether are then added. The crystals formed are filtered off. Yield 120 mg (1 Ii%) of the desired compound. Their properties agree with the properties of the compound obtained according to Comparative Example 13.
909839/0980909839/0980
Claims (1)
CABLEi BENZOLPATENT MÖNCHEN . TELEX 5-29 453 io ρΓΤ D SIEBERTSTRASSE Λ . 8OOO MONCHHN 86. PHONE: (οββ) « 7 * O 7S
CAB LEi BENZENE PATENT MÖNCHEN. TELEX 5- 29 453 io ρΓ Τ D
leicht abspaltbaren Rests sowie R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Niederacyloxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie ihre Salze.2
easily split off radicals and R is a hydrogen atom, a lower alkyl radical with 1 to 5 carbon atoms or a Niederacyloxyrest with 1 to 5 carbon atoms, and their salts.
303. Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that
30th
deutet.Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that they are characterized
indicates.
daß R eine Methylgruppe bedeutet.2
that R is a methyl group.
352-carboxylic acid
35
(a) eine Cyanmethylgruppe oder einen Rest der allgemeinenor one of its reactive derivatives converts, where X either
(a) a cyanomethyl group or a radical of the general
25formula
25th
(b) einen Rest der allgemeinen Formeloptionally represent a protected sulfoxyl group or a protected amino group, or
(b) a radical of the general formula
(c) einen Rest der allgemeinen Formelin which A 1 ^, A. ,, A 1. , B and η have the above meaning, or
(c) a radical of the general formula
X CO- vorliegenden Schutzgruppen in üblicher Weise abgespaltenρ
X CO- present protecting groups split off in the usual way
10will.
10
R eine Methylgruppe bedeutet.ρ
R represents a methyl group.
darstellt, worin An und A'g die vorstehende Bedeutung haben. ί \
represents, wherein An and A'g have the preceding meaning.
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