DE2902699A1 - 15-deoxy-16-hydroxy-prostaglandine und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
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Description
HOFFMANN · EITLE & PARTNER
PAT E N TAN WALT E
23Ü2639
DIPL.-ING. K. FDCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN
ARABELLASTRASSE 4 (STERHHAUS) · D-8000 MO NCH EN 81 · TELEFON (089) 9Π087 - TElEX 05-29619 (PATHE)
31 603 o/wa
MILES LABORATORIES INC., ELKHART, INDIANA / USA
IS-Deoxy-iö-hydroxy-prostaglandine und Verfahren
zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft Analoge von natürlichen Prostaglandinen.
Natürliche Prostaglandine sind alicyclische Verbindungen,
die mit Prostansäure verwandt sind. Die Struktur der natürlichen Prostaglandine kann wie folgt dargestellt werden:
die mit Prostansäure verwandt sind. Die Struktur der natürlichen Prostaglandine kann wie folgt dargestellt werden:
909835/05 48
— 2ο —
Durch Übereinstimmung werden die Kohlenstoffatome von (I)
in der Sequenz von dem Carboxy1-Kohlenstoffatom numeriert.
Eine wichtige stereochemische Form von (I) ist die Transorientierung der Seitenketten C.-C^ und c 13~C2o' e^ne Orientierung,
die alle natürlichen Prostaglandine aufweisen. In (I) und auch sonst in dieser Beschreibung, bedeuten durchgehende
Linien ( ) eine Bezugsebene (so wie der Cyclopentyl
ring oder die Bindungen zwischen den Atomen· C1-Cy und C13-C30)
und eine gestrichelte Linie ( ) zeigt eine Ebene einer
kovalenten Bindung unterhalb einer solchen Bezugsebene (Alpha Konfiguration) an, während eine keilförmige Linie (ta»—) eine
Richtung oberhalb einer solchen Ebene (Beta-Konfiguration) anzeigt. Bei einigen Strukturen wird eine gewellte Linie (aj)
gezeigt, die die Orientierung einer kovalenten Bindung entweder oberhalb oder unterhalb der Bezugsebene angibt.
Bei allen natürlichen Prostaglandinen befindet sich eine Hydroxylgruppe am C15 unterhalb der Ebene von C15. Bei dem
Cahn-Ingold-Prelog-System für die Definitionen bei der Stereochemie,
bedeutet dies, dass die C1C Hydroxylgruppe in der
S-Konfiguration vorliegt. Die Umdrehung der Orientierung der
C1C Hydroxylgruppe derart, dass die Gruppe oberhalb der
Ebene des C15-AtOmS sich befindet, gibt an, dass es sich um
eine R-Konfiguration handelt.
Neuere Forschungen haben gezeigt, dass Prostaglandine in grossem Masse in tierischem Gewebe vorliegen und biochemische
und physiologische Wirkungen in einer Reihe von Säugetiersystemen bewirken.
Prostaglandine stimulieren die Kontraktion der gastrointestinalen
glatten Muskeln in vivo und in vitro. Bei Hunden inhibiert PGA., PGE- und PGE2 die Magensekretion. PGA1 hat eine
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2902639
ähnliche Aktivität beim Menschen. Natürliche Prostaglandine und einige ihrer Analoge schützen die Magenmucosa vor der
Bildung von durch nichtsteroidischen entzündungswirkende * "
Mittel i-verursachteTGeschwürbildung -
In den meisten Atmungssystemen der Säugetiere zeigen PGE- und PGF-Verbindungen von in vitro Zubereitungen eine Wirkung
auf die trachealen, glatten Muskeln. Insbesondere entspannen PGE1 und PGE2, während PGF „ , den glatten Muskel kontraktiert.
Die menschliche Lunge enthält normalerweise PGE- und PGF-Verbindungen
und infolgedessen kann in einigen Fällen von Bronchialasthma ein Ungleichgewicht in der Herstellung oder
beim Metabolismus dieser Verbindungen vorliegen.
Prostaglandine sind auch bei gewissen hämatischen Mechanismen bei Säugetieren beteiligt. Beispielsweise inhibiert PGE1
in vitro die Blutplättchenaggregation.
Bei einer Vielzahl von kardiovaskulären Systemen bei Säugetieren sind Verbindungen der PGE- und PGA-Klasse Vasodilatcren,
während solche der PGF^ -Klasse Vasokonstriktoren sind aufgrund
ihrer Einwirkung auf den vaskulären glatten Muskel. In der Gastroenterologie kann man sie zur Behandlung oder Vorbeugung
von Magengeschwüren und gegen eine Reihe von Krankheiten
einschliesslich Motilität, Sekretion und Adsorption im gastrointestinalen Trakt, einsetzen. Sie können sich im Atmungssystem als günstig bei der Therapie von Bronchialasthma und
anderen Krankheiten, bei denen Bronchokonstriktionen auftreten, erweisen. In der Hämatologie können sie bei Krankheiten,
wie Venenthrombose, thrombotischen Koronarverschluss und anderen die Thromben berührenden Krankheiten als AntiverSchlussmittel
wirken. Bei Kreislaufkrankheiten sind sie bei Hypertension, peripheraler Vasopathie und Herzstörungen von therapeutischer
Bedeutung.
- 30 -
909835/0548
2302639
Nachfolgend wird eine weitgehend zusammenfassende Übersicht
über die chemischen, physiologischen und pharmakologxschen Aspekte der Prostaglandine angegeben: "The Prostaglandins",
Band I, P. Ramwell, Ed., New York, Plenum Press, 1973; Ann. N.Y. Acad. Sei. 180, 1-568 (1971); Higgins und Braunwald, J.
Am. Med. Assn., 54, 92-112 (1972); Osterling, Marozowich und Roseman, J. Phar. Sei., 71, 1861-1895 (1972); und Nakano,
Resident and Staff Phys., 19, 92, 94-99 und 102-106 (1973).
Zum Stand der Technik in bezug auf die beanspruchten Carbinol-16-hydroxy-prostaglandinanaloge
wird die holländische Patentanmeldung 75 03553, US-PS 3 965 143, nachfolgend als "Searle"
bezeichnet, angegeben. Searle betrifft 16-Hydroxy-prostaglandinanaloge,
die Säuren und Ester sind. Die allgemeine Offenbarung gemäss US-PS 3 965 143 wird wie folgt gekennzeichnet:
VjH I (Ln- J
L £
R- R. R,-,2
,4 |6
L· Kj \j \j .
R,
worin R-, R2, R^, R4, Rg und R7 Wasserstoff oder ein Niedrigalkylrest
und Rg eine Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen
oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten. Verbindungen die in US-PS 3 965 143 gezeigt
werden und die den erfindungsgemässen Verbindungen strukturell besonders ähnlich sind, werden nachfolgend gezeigt:
- 31 -
Searle Beispiel 12
HO
CO2CH3
Racemisches Merhyl-7-^3(R)-hydroxy-2:-(4(R)-hydroxy-trans-1 ■
octenyl)-S-oxocyclopentany-ick-heptanoat (das Methylesteranalog der hier beanspruchten TR 4706-Verbindung, ein Carbinolanalog).
Searle Beispiel 14
HO'
O2CH3
Racemisches Methyl-7-^3(R)-hydroxy-2ß-(4(RS)-4-hydroxy-4-methyl-trans-1
-octenyl) -S-oxocyclopentan/'-i o^~heptanoat
(das Methylesteranalog der vorliegend beanspruchten TR 4698-Verbindung, ein Carbinolanalog).
Searle offenbart allgemein dass die Säuren und Ester der beanspruchten
Art die Fähigkeit haben "die Magensekretion, die durch sekretionsanregende Stoffe, wie Histamin und Pentagastrin,
angeregt wurde, zu inhibieren ...und dass sie nicht die möglichen unerwünschten Nebenwirkungen von ähnlichen Substanzen
aufweisen. Darüber hinaus stellen diese Verbindungen
909835/05
2302699
Inhibitoren der Blutplattchenaggregation dar und weisen
Antivertilitäts- und bronchodilatorische Eigenschaften auf.",
Keinerlei biologische Daten hinsichtlich der Aktivität irgendeiner der von Searle beschriebenen oder beanspruchten
Verbindungen wird angegeben. Searle offenbart auch Verbindungen mit einer Methylengruppe benachbart zu C16 und einer
daran befindlichen Cycloalkylgruppe.
Searle Beispiel 22
O)
CO2CH3
HO-
Methyl-7-^3(R)-hydroxy-2ß-(4(RS)-4-cyclohexylmethyl)-4-hydroxy-4-methyl-1-trans-1-butenyl)-5-oxocyclopentan7~1oC'
heptanoat.
Searle Beispiel 43
CO2CH3
Racemisches Methyl-7-/2ß-(4(RS)-cyclohexylmethyl-4-methyl-4-hydroxy-trans-1-butenyl)-5-oxocyclopent-3-en7~1o^
noat.
909835/0*48
- 33 -
2902899
— 3 j "*
Die beiden von Searle offenbarten Cycloalky!verbindungen
sind beide Ester. Darüber hinaus trennt wenigstens eine Methylengruppe die Cycloalky!gruppe von der C1fi-Stellung.
Wie nachfolgend noch genauer erläutert wird, sind in den
biologischen Vergleichsversuchen, die mit den alkylsubstituierten Ester-Prostaglandinanalogen von Searle und dem erfindungsgemässen
alkylsubstituierten Carbinolen Ergebnisse erzielt worden, die anzeigen, dass die alkylsubstituierten Carbinole
eine erhebliche Verminderung der unerwünschten Nebenwirkungen aufweisen.
Zum Stand der Technik, hinsichtlich der beanspruchten Carbinol-16-hydroxyprostaglandinanalogen
wird auf die holländische Patentanmeldung 73-10776 und die US-Patentanmeldung
Serial Wr. 274 769 der American Cyanamid Company, nachfolgend als "Lederle" bezeichnet, hingewiesen. Lederle beschreibt
Säuren und Ester von 16-Hydroxyprostaglandinanalogen. Die
Verbindungen von Lederle haben die allgemeine Formel
7 -V-Tl
worin R_ Hydroxy oder Alkoxy bedeutet und R2 -C=C4-CH2-R"
bedeutet, worin R" ein geradkettiges Alkyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen , substituiert mit einer Hydroxy-triphenylaaethoxygruppe
oder einem geradkettigen Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer verzweigten Gruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen. Sahireiche Beispiele für 16-Hydroxysäure-
und -ester-prostaglandinanaloge werden beschrieben.
909835/OSilS _ 34 „
Lederle gibt an, dass die Ester und Säuren "potential als hypotensive Mittel, Antiulcer-Mittel, Mittel zur Behandlung
von Magenhypersekretion und Magenerosion, Mittel die Schutz gegen ulcerogene und andere Magenleiden, die bei
der Verwendung von verschiedenen nicht-steroiden entzündungshemmenden Mitteln eintreten, wirksam sind, als Bronchodilatoren,
Antimikroben-Mittel, Antikrampf-Mittel, aborteinleitende
Mittel und Mittel zum Einleiten der Wehen, Mittel zum Einleiten der Mensis, fruchtbarkeitskontrollierende Mittel,
das Zentralnervensystem regulierende Mittel, Salz- und Wasserretention
regulierende Mittel, Diuretika, Fettmetabolismus regulierende Mittel und als Serum-cholesterol erniedrigende
Mittel, angewendet werden können.
Biologische Daten werden nur für sechs Verbindungen der zahlreichen
offenbarten Säuren und Ester angegeben. Antiulcuseigenschaften, Anti-Magensekretionseigenschaften und bronchodilatorische
Eigenschaften werden für zwei 16-Hydroxy-prostaglandinanaloge
angegeben (Seiten 22 bis 25: 9-Oxo-16-hydroxyprostansäure
und 9-Oxo-16-hydroxy-13-trans-protensäure.
Zusammengefasst werden in den beiden veröffentlichten holländischen
Patentanmeldungen lediglich Prostaglandinanaloge, die Säuren und Ester sind, beschrieben. Von diesen Analogen werden
nur alkylsubstituierte und cycloalkylsubstituierte Analoge offenbart. Bei der letzteren Verbindungsklasse ist das
Cycloalkyl von der CLg-Stellung durch Einschiebung von
v/enigstens einer Methylengruppe getrennt. Ausserdem wird dort nichts darüber gesagt, dass die beanspruchten alkylsubstituierten
.Carbinole und die beanspruchten cyclischen und bicyclischen Carbinole und Ester gemäss der vorliegenden Erfindung die
unerwartete Auftrennung der biologischen Aktivitäten, wie hier noch gezeigt werden wird, aufweisen.
909835/0B4I
Die Erfindung betrifft C1,-Hydroxycarbinolanaloge von
(a) Prostaglandin-E-analogen mit der allgemeinen
Formel
HOS
CH2)6-CH2OH
/VR;/J4r
(H)
worin bedeuten:
R1 und R2 Wasserstoff?
R- Wasserstoff oder Methyl, oder zusammen mit R^
eine Methylen- oder eine niedrigalkylierte Methylenkette mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomenr so dass
ein Cycloalkyl oder ein niedrigalkyliertes Cycloalkyl mit 6 bis 7 Kohlenstoffatomen einschliesslich
gebildet wird, oder zusammen mit R4 einen Bicycloalkyl
oder Bicycloalkenylrest der allgemeinen Formel
C H
HO
so dass eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylverbindung gebildet wird, worin ρ 0 oder 1 und
q 2 oder 3 bedeuten, und worin die Doppelbindung des Bicycloalkenyls in der g-Brücke ist?
9-0 9835/0S48 · - 36 -
2902639
R. Wasserstoff oder Methyl, oder zusammen mit R, ein Cycloalkyl oder Bicycloalkyl oder Bicycloalkenyl,
wie vorher angegeben, oder zusammen mit R5 eine Methylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen,
so dass ein Cycloalkyl mit 4 Kohlenstoffatomen einschliesslich gebildet wird;
R- Wasserstoff oder Methyl, oder zusammen mit R-
O fr
ein Cycloalkyl, wie vorher angegeben; und
R6 . Wasserstoff oder ein geradkettiges Alkyl mit 3
Kohlenstoffatomen.
(b) Prostaglandin-E-analoge der allgemeinen Formel (III)
-L-CO2CH3
worin bedeuten:
- und R2 Wasserstoff;
Wasserstoff, oder zusammen mit R. eine Methylenoder
eine niedrigalkylierte Methylenkette mit 4 Kohlenstoffatomen, so dass ein Cycloalkyl mit
6 Kohlenstoffatomen einschliesslich gebildet wird, oder zusammen mit R, eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylgruppe
der Formel
909835/0548
2ÖÜ2639
H-C (CH0)- C-H
so dass eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylverbindung
gebildet wird, worin ρ 0 oder 1 und q 2 oder 3 bedeuten, und worin die Doppelbindung
in einem solchen Bicycloalkenyl in der q-Brücke ist;
zusammen mit R3 ein Cycloalkyl, Bicycloalkyl oder
Bicycloalkenyl, wie vorher angegeben, oder zusammen mit R5 eine Methylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen,
so dass ein Cycloalkyl mit 4 Kohlenstoffatomen einschliesslich gebildet wird;
Wasserstoff oder Methyl, oder zusammen mit R4
Cycloalkyl, wie vorher angegeben; und
.Wasserstoff oder ein geradkettiges Alkyl mit 3 Kohlenstoffatomen.
Organolithiocuprate der allgemeinen Formel (IV)
[Lig]YLi Cu;
909835/0 5 48
2302639
worin Lig einen löslichmachenden Liganden bedeutet. Im allgemeinen
ist Lig ein Tri-(dialkylamino)-phosphin mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Trialkylphosphin mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen,
Diarylphosphin, Dialkylsulfid mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Arylsulfid oder Di-(trialkylsilyl)-amino
mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen. Speziell kann Lig
eine Tri-(dimethylamino)-phosphin-, Tri-(η-butyl)-phosphin-, Diphenylphosphin-, Diisopropylsulfid-, Dibutylsulfid-, Phenylsulfid-
oder Di-(trimethylsilyl)-aminogruppe sein.
Rr bedeutet Jodid, Thiophenylat, Alkyn-1-yl mit 3
bis 8 Kohlenstoffatomen oder R ;
R ist ein Rest der Formel
Darin bedeutet A eine säurelabile Hydroxyl-Schutzgruppe, im allgemeinen eine Tetrahydropyran-2-yl-, Trialkylsilyl-,
Triarylsilyl-, Alkoxyalkyl- mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Triarylmethylgruppe und insbesondere eine Tetrahydropyran-2-yl-,
Dimethyl-(t-butyl)-silyl-, Dimethylisopropylsilyl-,
Trimethylsilyl-, 1-Äthoxyäthyl-, Äthoxymethyl-,
1-Methoxyäthyl-, Methoxymethyl-, 2-Äthoxyprop-2-yl-, 2-Methoxyprop-2-yl-
oder Triphenylmethylgruppe; R_ und R- oder R4 und R^ bilden ein Cycloalkyl wie vorher angegeben,
oder Ro und R4 bilden ein Bicycloalkyl oder Bicycloalkenyl
wie vorher angegeben, und R6 hat die vorher angegebene Bedeutung
und X bedeutet 1 oder 2.
909836/06 4 8 -39-
Die Erfindung betrifft auch
(d) ein Verfahren zur Herstellung von Organolithiocupraten der Formel (IV)
[Lig]YLi Cur
(IV)
(e) ein Verfahren zum Herstellen von Prostaglandinanalogen
der allgemeinen Formel (V)
ο ο
it Ii
worin T CH2OH, -C-O-H oder -C-OR bedeutet und worin R ein
Niedrigalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch
Umsetzen eines Organolithiocuprates der Formel (IV) mit einem substituierten 2-Cyclopenten-1-on der Formel (VI)
(VI) AO-'
Il
worin T' -CH2OA oder -C-O-R bedeutet, unter Bildung eines
Zwischenproduktes der Formel (VII)
909836/0649 " 4° "
worauf die Verbindung (VII) mit einer schwachen Säure unter Bildung von Prostaglandin (V) hydrolysiert wird.
Die Erfindung betrifft weiterhin
(f) Jodovinylalkohole der allgemeinen Formel (VIII)
R0 R- R.
/VV
R
^R5
Rl R6
worin R3 und R4 oder R4 und R5 ein Cycloalkyl, wie vorher
angegeben, bedeuten oder R^ und R4 ein Bicycloalkyl oder Bicycloalkenyl,
wie vorher angegeben, bedeuten.
(g) Verfahren zur Herstellung von Jodovinylalkoholen mit der Formel (VII);
(h) geschützte Jodovinylalkohole mit der Formel (IX)
,. /2Z3A
(IX)
R6
- 41 -
909835/0548
_ 41 _ 290269S
(i) Verfahren zur Herstellung geschützter Jodovinylalkohole der Formel (IX).
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formeln (II) und
(III) werden durch 1,4-konjugierte Addition eines substituierten
2-Cyclopenten-1-ons und einem Organolithiocuprat hergestellt, wie von Sih et al (J. Amer. Chem. Soc. 97, 857
und 865 (1975) und den dort angeführten Referenzen) beschrieben wird. Die Umsetzung verläuft in einer Vielzahl von
inerten Lösungsmittelsystemen, für welche Äther, Tetrahydrofuran, Hexan, Pentan oder Toluol typisch sind. Die inerte
Atmosphäre wird durch Argon oder Stickstoff geschaffen. Die Prostaglandinanaloge der Formeln (II) und (III) werden nach
einer Reaktionsfolge, die in Tabelle A gezeigt wird, hergestellt.
90983 5/OB IB
[LIg]xLi IV
co co co-
crt co
VI
,r
AAA
(a) inerte Atmosphäre -80 bis +10°C
(b) H+
/R4
VII
\ L \ Rl R6
(C) H+
20°bis 45°C
R "0Η R Rl R6
to
CD CO
Bei der Umsetzung des substituierten 2-Cyclopenten-1-on der
Formel (VI)
CCH2)6-T«
AO"
mit dem Organolithiocuprat der Formel (IV)
[Lig]YLi Cu<
in einem inerten Lösungsmittel und einer inerten Atmosphäre
bei Temperaturen zwischen -8O°C bis +1O0C und während etwa
0/25 bis 3 Stunden, erhält man ein Zwischenprodukt der Formel (VII)
0/25 bis 3 Stunden, erhält man ein Zwischenprodukt der Formel (VII)
L·CCH2)6-T'
—^ <A
ROA x R
Bei der Hydrolyse des Zwischenprodukts (VII) erhält man die Verbindung (V). Die chemische Hydrolyse kann durch eine Behandlung
mit einer Mischung einer schwachen Säure und Wasser, z.B. aus Essigsäure-Wasser (65:35 V/V) mit 10 % Tetrahydrofuran
bei einer Temperatur zwischen etwa 20 bis 45°C
während 0,5 bis 48 Stunden durchgeführt werden.
während 0,5 bis 48 Stunden durchgeführt werden.
Alle erfindungsgemässen Verbindungen können aus den Reaktionsgemischen in üblichen bekannten Verfahrensweisen isoliert
909835/0540 _ 44 _
und gereinigt werden. Beispielsweise können die Verbindungen durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser, Extraktion
mit einem wasserunmischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, Cyclohexan, Äther, Äthylacetat, Methylenchlorid, Toluol und
dergleichen, gewonnen werden oder durch Chromatografie, Destillation oder durch eine Kombination solcher Verfahren.
Die Reinigung dieser Verbindungen kann in der Weise erfolgen wie sie für die Reinigung von Prostaglandinen, Lipiden,
Fettsäuren und Fettestern bekannt ist. Zu diesen Verfahren gehört die umgekehrte Phasenteilungschromatografie, Gegenstromverteilung,
Adsorptionsehromatografie auf sauer gewaschenem
Magnesium-silikat, neutralem oder sauer gewaschenem Siliziumdioxidgel,
Aluminiumoxid oder Kieselsäure; präparative Papierchromatografie, präparative Dünnschichtchromatografie,
Hochdruck-Flüssig-Flüssig-Chromatografie, Gas-Flüssig-Chromatografie.
Auch Kombinationen dieser Verfahren können zur Reinigung der bei den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen
Verbindungen verwendet werden.
Die NMR-Spektren wurden in CDCl3 bestimmt und die Infrarot-(IR)-Spektren
in CHCl3, wenn nicht anders angegeben. Analytische Dünnschichtchromatografie wurde auf 0,2 mm Siliziumdioxidgel
60 F254-Platten durchgeführt und präparative Dünnschichtchromatografie
auf 2,0 mm Siliziumdioxidgel 6O F254-Platten. "System II" bezeichnet die organische Schicht aus
einer Mischung aus Äthylacetat, Essigsäure, Isooctan und Wasser in einem Verhältnis von 11:2:5:10. Spots wurden unter
UV-Licht und/oder durch Cersulfat-Sprühreagenz erkannt (siehe K. Schreiber et al, J. Chromatography, 12, 63 (1962)). Säulenchromatografische
Trennungen wurden mit einer 85:15 Siliziumdioxid-Diatomeenerde, wie Celite oder Siliziumdioxidgel 60
unter Verwendung von Benzol-Äthylacetat oder Hexan-Äthylacetat-
909835/0548
- 45 -
Eluierungsmittel, wenn nicht anders angegeben, durchgeführt.
Die Massenspektren wurden mittels WARF Inc., Madison, Wisconsin oder Morgan Schaffer Inc., Montreal, Kanada, bestimmt.
(A) S§E§tellun2_von_substituiertem_2-CYclogenten-1_-on
■I
Ist T' des substituierten 2-Cyclopenten-1-on (VI) -C-O-R, so
wird das substituierte 2-Cyclopenten-1-on hergestellt gemäss Sieh et al, J. Amer. Chem. Soc. 97. 865 (1975).
Ist T1 -CH^OA, so ist das substituierte 2-Cyclopenten-1-on
das natürliche "linksdrehende Produkt", beschrieben in Tetrahedron Letters, 2063 (1977), das wie in Tabelle B und
nachfolgend erläutert, hergestellt wird.
Durch asymmetrische, mikrobiologische Reduktion eines 2-(GJ-Hydroxyalkyl)-cyclopentan-1,3,4-trions
(XV) erhält man das entsprechende 2-(CJ-Hydroxyalkyl)-4R-hydroxy-cyclopentan-1,3-dion
(XVI) (Stufe A, Tabelle B). Bei der Umwandlung von (XV) in (XVI) arbeitet man nach dem Verfahren gemäss US-PS 3 773
und wendet Mikroorganismen der Art Endomycetales, Mililiales
und Eurotiliales im allgemeinen und die Spezies Dipodascus uninucleatus und Dipodascus albidus im besonderen an. Solche
Mikroorganismen sind frei verfügbar und können erhalten werden von den Hinterlegungsstellen (American Tissue Type Collection,
Bethesda, Maryland, oder National Regional Research Laboratory. U.S.D.Α., Peoria, Illinois). Der Vorteil der mikrobiologischen
Reduktion der C4-Carbony!gruppe von (XV) besteht darin,
dass man Chiralität der Hydroxylgruppe, wie sie für Analoge der PGE1-Verbindungen erforderlich ist, erhält. Bei der chemischen
Reduktion erhält man andererseits eine Mischung von
909835/0548 " 46
2- (CO"Hydroxyalkyl) ^RS-hydroxy-cyclopentan-i, 3-dionen.
Durch Acylierung oder Alkylierung von (XVI) unter alkalischen Bedingungen bei einer Temperatur von -25°C bis 1OO°C
(Stufe B, Tabelle B) erhält man eine Mischung der entsprechenden Enolisomeren (XVII)und (XVIII) . In dieser Stufe
geeignete Acylierungsmittel sind Benzoylchlorid, Mesitylensulfonylchlorid,
Pivaloylchlorid und Acetylchlorid (1 Äquivalent); geeignete Alkylierungsmittel sind 2-Jodopropan,
1-Jodopropan, 1-Jodo-2-methy!propan und 1-Jodo-3-methylbutan."
Das Symbol R1 in den Formeln (XVII) und (XVIII) entspricht der Acyl- oder Alkylgruppe des jeweils verwendeten
Regenzes, Benzoyl, Mesitylensulfonyl, Pivaloyl, Acetyl, Prop-1-yl, 1-Prop-2-yl, 2-Methyl-prop-1-yl und 3-Methyl-but-1-yl.
Bedingungen für die Acylierung und Alkylierung sind die in der Sih-Referenz (Seite 866 bis 867 und Tabelle 1
auf Seite 867).
909835/0548
co
CO QO Ca> OI
*■» c»
(A)
mikrobiologische; OH Reduktion
ho"
(B)
Acylierung
OH oder
OH oder
Alkylierung
>
>
HO
HO
XVII
(CH
OR1
XVIII
(C)
Trennung
HO
XVII
(D)
(1) Reduktion
(2) H+ ^
CGH7)
2-ΊτΓ
XIX
OH
AO
IX
PO
t£) O
σ>
CD CD
Die Trennung des Isomeren (XVII) (Stufe C in Tabelle B), die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid
oder Natriumbis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid bei einer Temperatur zwischen -8O°C und +8O0C, je nach dem verwendeten
Lösungsmittel (Stufe D1 in Tabelle B) und die anschliessende Entfernung der Acyl- oder Alkylgruppe unter sauren Bedingungen
bei einer Temperatur von 20°C bis 35°C (Stufe D2 in Tabelle B) ergibt das entsprechende 2-(GJ -Hydroxyalkyl)-4R-hydroxy-2-cyclopenten-1-on
(XIX)- Man arbeitet unter den von Sih angegebenen Verfahrensbedingungen (Seite 867).
Durch Umsetzung von (XIX) mit Dihydropyran oder einem Alkylvinylather
(Methylvinyläther, Äthylvinyläther, Propylvinyläther)
unter säurekatalysierten Bedingungen oder mit Trialkylsilylchlorid (Trimethylsilylchlorid, t-Butyldimethylsilylchlorid)
oder Triphenylmethylbromid unter basischen Bedingungen und bei Raumtemperatur (Stufe E in TAbelle B),
erhält man ein substituiertes 2-Cyclopenten-1-on (IX) in dem
die Hydroxylgruppen mit einer Gruppe A, entsprechend dem bei der Reaktion verwendeten Reagenz maskiert sind.
2-(CJ -Hydroxyalkyl)-cyclopentan-1,3,4-trione (XV) werden
aus Ketoalkanolen der Formel
in denen m eine ganze Zahl von 1 bis 8 oder vorzugsweise von 4 bis 6 ist. Die Kondensation eines geeigneten Ketoaikanols
(XX) mit einem Dialkyloxalat in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Alkalimetalls unter Rückflusstemperatur
ergibt ein 2- (£0 -Hydroxyalkyl) -5- (alkoxyakyl) cyclopentan-1,3,4-trion
der Formel
909835/0548
29U2699
0 ^-Λ)
worin G, auch nachfolgend überall, eine Alkylgruppe mit 1
bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet. Das Dialkyloxalat kann
ein Dimethyl-, ein Diäthyl- oder ein Dipropyloxalat der allgemeinen Formel (GO-C)~ sein. Für diese Umsetzung sind
Methanol, Äthanol, Dimethoxymethan oder Benzol geeignete
Lösungsmittel und die Wahl des Lösungsmittels bestimmt die Rückflusstemperatur. Geeignete Alkalimetalle für diese Um
Setzung sind unter anderem Natriummetall, Natriumhydrid, Natriummethoxid,
Natriumäthoxid, Natriumpropoxid, Kalium-tbutoxid oder Lithiumhydrid. Bei der Behandlung von (XXI)
in der Wärme mit sauren Katalysatoren, Schwermetallsalzen
(Bariumhydroxid, Mangancarbonat, Kalziumhydroxid oder Thoriumoxid)
oder verdünnten wässrigen Basen (NaHCO3) wird
die 5-Alkoxyalkylgruppe entfernt und man erhält das entsprechende
2-(CO-Hydroxyalkyl)-cyclopentan-1,3,4-trion (XV).
Ketoalkanole (XX) werden auf zwei Wegen hergestellt. Beim einen werden gewisse Alkylketoalkanoate als Ausgangsmaterialien
verwendet und beim anderen gewisse Alkandiene.
Der erste Syntheseweg wird in Tabelle C schematisch gezeigt
und nachfolgend beschrieben.
Bei der Umsetzung der Verbindung (XXII) mit einem Glykol der Formel
909835/0548
-(CH2)-k HX XH
worin hier und nachfolgend X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, Q ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe
mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und k entweder O oder 1 ist/
unter sauren katalytischen Bedingungen und unter Rückfluss (z.B. p-Toluolsulfonsäure), erhält man das entsprechende
Alkylketoalkanoat-ketal (XXIV) Stufe A, Tabelle C). Die Reduktion
von XXIV mit Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Diisibutylaluminiumhydrid, Natriumbis-(2-methoxymethoxy)
-aluminiumhydrid, mit einem Alkalimetall in flüssigem
Ammoniak (Bouveault-Blanc-Reaktion) oder durch Hydrierung
unter Druck mit einem Katalysator (Raney-Nickel, Pd/C, Ag) erhält man das entsprechende Ketoalkanol-ketal (XXV) Durch
Hydrolyse der Ketalgruppe unter sauren Bedingungen bei Raumtemperatur erhält man XX. Die Ausgangsverbindung XXII ist
erhältlich und in der Literatur beschrieben ( Agr. Biol.
Chem. Japan, 33, 1079 (1969)). Die Verbindungen XXII werden durch Umsetzung von Methylcadmium mit einem geeigneten
OJ-Alkoxycarbonyl-alkanoylchlorid, das wiederum hergestellt
wird aus einer geeigneten Dicarbonsäure oder einem Alkandien (J. Chem. Soc, 718, (1937); J. Am. Chem. Soc. , 68, 832
(1S46)). Zu den Verbindungen (XXI) gehören 1,2-Äthandiol,
1,2-Propandiol, 1,3-Propandiol, 1,3-Butandiol, 2,3-Butandiol,
2,4-Pentandiol und 1,2-Äthandithiol.
- - 51 -
909835/0548
O» CO OÖ
ca crt
ο cn
co
CCH7)
2-Ίη
XXII
(B)
Reduktion
CO2G
. CA)
HX
XH
XXIII
saure Katalyse Rückfluss
CCIW
.OH
CC)
H+
■>
XXIV
XX
PsJ
ro CjD
-CCH2;
XXVI
CA)
CD BH3
(2) Peroxid
HO
XXVII
CB)
2
2
XXVIII
i cc)
S CH Li
/tr»
XXIX
CD)
XH XH . XXIII
saure Katalyse' Rückfluss
XXX
CE)
Cl) BH3
(2) Peroxid basisch
(2) Peroxid basisch
cn
U)
CH,),
XXXI
(F) ' H+
Raumtemperatur
CCH;
XX
O K>
CD (O
29U?699
Tabelle D zeigt das zweite Verfahren zur Herstellung von
Ketoalkanolen (XX).
Ausgangsmaterialien für diese Synthese sind Alkandiene (XXVI) wie 1,4-Pentadien, 1,5-Hexadien, 1,6-Heptadien, 1,7-Octadien,
1,8-Nonadien, 1,9-Decadien, 1,10-Undecadien und 1,11-Dodecadien-Solche
Diene sind im Handel erhältlich oder können aus den entsprechenden Dicarbonsäuren hergestellt werden.
Bei der Umsetzung von. (XXVI) mit Boran (weniger als 1 Äquivalent)
in einem inerten Lösungsmittel und anschliessende Behandlung mit einem Peroxid (H9O0 oder Essigsäureperoxid)
in Gegenwart einer Base und bei einer Temperatur von -25 C bis +250C erhält man ein entsprechendes Alkenol (XXVII)
(Stufe A, Tabelle D).
Durch Oxidation von (XXVII) in bekannter Weise erhält man die Alkensäure (XXVII) (Stufe B, Tabelle D). Jedes Oxidationsmittel
kann in dieser Stufe verwendet werden: Jones-Reagenz (J. Chem. Sog. 39, (1946))ι Silber(II)oxid, Sauerstoff
mit einem Piatinkatalysator, t-Butylchromat. Die Umsetzungsbedingungen
hängen von den ausgewählten Mittein ab.
Bei der Umsetzung von XXVIII mit Methyllithium in einem aprotischen
Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -25°C bis +600C erhält man das Ketoalken (XXIX) (Stufe C,
Tabelle D). Alternativ kann (XXVII) in ein Alkenoylhalogenid umgewandelt werden. Das Alkenoylhalogenid wird dann mit
Methylmagnesiumchlorid, Dimethy!cadmium oder Dimethylzink
umgesetzt, wobei man (XXIX) erhält, oder man setzt es mit dem Magnesiumsalz von Dialkylmalonat (Dimethyl-, Diäthyl- oder
- 54 90983 5/OB 48
ORlGlHAL
29U2699
Dipropylmalonat) tun und hydrolysiert und decarboxyliert dann,
wobei man (XXIX) erhält.
Die Carbonylfunktion von (XXIX) wird geschützt, indem man
die Verbindung mit einem Glykol (XXIII) (vorher schon beschrieben) unter sauren Bedingungen umsetzt und unter Rückfluss
behandelt, wobei man ein Ketoalken-ketal (XXX) (Stufe
D, Tabelle D) erhält.
Bei der Umsetzung von (XXX) mit Boran und anschliessend mit einem Peroxid in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur
von -25 bis +250C erhält man das Ketoalkanol-ketal (XXXI)
(Stufe E, Tabelle D). Hydrolyse des Ketals zu dem entsprechenden Ketoalkanol (XX) wird unter sauren Bedingungen undbei
Raumtemperatur (Stufe F, Tabelle D) durchgeführt.
(B) S§E§tellung_von_Organolithigcup_raten
Die Herstellung der verschiedenen Organolithiocuprate, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, wird in
Tabelle E gezeigt, und nachfolgend beschrieben.
Das bei der Umsetzung verwendete Organolithiocuprat wird vor der Umsetzung mit dem 2-Cyclopenten-1-on in Lösung gebracht
und wird durch die Formel (IV) dargestellt
909835/0548
290261
Das Organolithiocuprat wird aus dem Jodovinylalkohol der
Struktur (XXXVII) hergestellt. Weiterhin wird der Jodovinylalkohol
der Struktur (XXXVII) aus einem geeigneten Keton oder Aldehyd über ein acetylenisches Alkohol-Zwischenprodukt
hergestellt. Wie aus Tabelle E ersichtlich wird, kann man den acetylenischen Alkohol auf verschiedene Weise
erhalten. Das acetylenische Alkohol-Zwischenprodukt wird in den entsprechenden Jodovinylalkohol überführt. Die
Hydroxy!funktion des Jodovinylalkohols wird durch eine
säurelabile Hydroxy-Schutzgruppe geschützt. Alternativ kann man die Hydroxylgruppe des acetylenischen Alkohols
vor der Umsetzung des Alkohols zu der entsprechenden Jodoviny!verbindung
schützen.
Die hydroxy-geschützte Jodovinylalkohol wird dann mit t-Butyllithium
lithiert und mit einem löslichmachenden Lig-Komplex einer Kupfer (I) verbindung,, wie (Hexamethylphosphortriamid)„kupfer(I)pentyn
umgesetzt, wobei man das gewünschte Organolithiocuprat erhält.
909835/0541
R,
O:
R-,
Η-Ξ -j— R, Br
XXXII
XXXIII
XXXVI
R3 XXXV
R,
PH
R1 R2
acetylenischer Alkohol XXXIV
Diisobutylaluniniuinhydrid
Jod
H- =
XXXVII
4 R1
XXXVIII
909835/05A8
2302699
Fortsetzung Tabelle E
.XXXVIII
Hydroxy!-geschützter Jodovinylalkohol
t-BuLi
XXXIX
CuRr [Lig]x
[Lig]YLi
XL
worin R C=C-C-H7 und
R9 Rx R.
/2/ 3/4
/2/ 3/4
-C—C C R1
R, OA R- ·
ist.
- 58 -
90983 5/0
Wie in Tabelle E gezeigt wird, wird das geeignete Keton (XXXII) mit einem geeigneten acetylenischen Bromid (XXXIII)
in Gegenwart von Magnesiummetall umgesetzt. Das acetlyenische Alkohol-Zwischenprodukt (XXIV) wird nach Rückflussbehandlung
der Mischung gewonnen (siehe J. Amer. Chem. Soc. 93, 6S67 (1971)).
Alternativ kann man das acetylentische Alkohol-Zwischenprodukt (XXXIV) durch Umsetzung eines geeigneten Alkenoxids
(XXXV) mit einem Lithiumacetylid-Äthylendiamin-Komplex (XXXVI)
in Hexamethylphosphoramid durchführen (siehe Bio. 89, 853 (1956)).
Wie in Tabelle E gezeigt wird, kann das acetylenische Alkohol-Zwischenprodukt
(XXXIV) in den entsprechenden Jodovinylalkohol (XXXVII) überführt werden, indem man zu dem acetylenischen
Alkohol Diisobutylaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie trockenem Toluol, gibt und anschliessend Jod in
einem Lösungsmittel, wie trockenem Tetrahydrofuran (THF) (siehe J. Amer. Chem. Soc. 97, 857 (1975)). Die Hydrcxyogruppe
des Jodovinylalkohols (XXXVII) wird dann durch Maskieren der Hydroxylfunktion mit einem säurekatalysierten Dihydropyran
oder Äthylvinyläther oder einem basisch katalysierten Trialkylsilylchlorid oder Triphenylmethylbromid geschützt,
wobei man den geschützten Alkohol (XXXVIII) erhält (siehe J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry",
Plenum Press, New York, 73, Seite 95f).
Alternativ kann die Hydroxylfunktion des acetylenisohen Alkohols
wie vorher beschrieben geschützt werden und der geschützte Alkohol wird dann in den entsprechenden geschützten
- 59 -
90b Λ 35/0548
2902693
Jodovinylalkohol überführt, wie in J. Mer. Chem. Soc. 94,
7827 (1972) und 83, 1241 (1961) beschrieben wird.
Die Jodovinylalkohole sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemässen Prostaglandin-analoge geeignet
.
Der geschützte Jodovinylalkohol wird mit methallischem Lithium oder Alkyllithium (η-Butyl, sek-Butyl oder t-Butyl)
lithiiert unter Bildung des Lithio-Komplexes (XXXIX). Der Lithio-Komplex (XXXIX). wird mit dem löslichmachenden Kupfer-(I)komplex,
beispielsweise dem Hexamethylphosphortriamid-Komplex von Kupfer-n-propylacetylid umgesetzt, unter Bildung
des gewünschten Organolithiocuprates (XL).(Hexamethylphosphortriamid)2~kupfer(I)pentyn
wird in J. Amer. Chem. Soc.94, 7211
(1972) und in J. Org. Chem., 31, 4071 (1966) beschrieben.
Tri-n-butylphosphin-kupfer(i)jodid wird in Inorg. Synth. 7,
(1963) beschrieben. Hexamethylphosphortriamid-kupfer(I)jodid
wird in Prostaglandins, 7, 38 (1974) beschrieben. Die Herstellung
von Phenylthio-kupfer wird in Synthesis, 602 (1974)
beschrieben. Eine ausführliche Beschreibung von Organolithiocupraten und deren Eignung bei der Synthese von natürlichen
Prostaglandinen findet sich in J. Amer. Chem. Soc, 97, 857 und 865 (1975). Das Organolithiocuprat wird dann mit dem
gewünschten substituierten 2-Cyclopenten-1-on der Formel XI umgesetzt,
wie in Tabelle A gezeigt wird.
In der nachfolgenden Tabelle F werden Prostaglandin-analoge der vorliegenden Erfindung beschrieben und jeweils die Beispiel-Nr.
und die Bezeichnung der Verbindung angegeben und die Nomenklatur gemäss Chemical Abstracts.
- 60 -
909 835/0548
- 60 Tabelle F
2902639
Beispiel
Nummer
Nummer
Verbindung Nummer Nomenklatur gemäss Chemical Abstracts
1
2
3
2
3
4
5
5
9
10
10
Vergleichsversuch A
Vergleichsversuch B
Vergleichsversuch C
Vergleichsversuch D
TR 4698
TR 4706
• TR 4752
TR 4749 TR 4851
TR 4770 TR 4803
TR 4903
TR 4985 TR 4799
TR 4704 TR 4705 TR 4836
TR 4814 16-Methyl-l, 11a, 16i?5-trihydroxyprost-13S-en-9-on
1, 11a, 16/?S-Trihydroxyprost-13£'-en-9-on
1, 11a, 16i?" or S-Trihydroxy-17-dimethylprost-13£'-en-9-
on_
1, 11a, 16i?S-Trihydroxy-17i?5-methylprost-13S-en-9-on.
16, 20-Methano-lS.ffS-methyl-l,
lla, 16i?5-trihydroxyprost-13S'
en-9-on.
16, 18-Methano-l, lla, 16RS-trihydroxyprost-lSS-en-g-on.
16, 18-Methano-17, 20-methano-1, lla, löÄS-trihydroxyprosta-13E,
19-dien-9-on.
16, 20-Hethano-17, 20-methano-1,
lla, 16i?5-trihydroxyprost-1
17, 17-Propano-l, lla, 165-d
16, 18-Methano-17, 20-methano-l,
lla, 16i?5-trihydroxyprost-13£'-en-9-on
Methyl-lla, 16i?5-dihydroxy-16-methyl-g-oxoprost-lSff-oat
Methyl-lla, 16i?S-dihydroxylS-en-1-oat
Methyl-lla, 16i? und 5-dihydroxy-17, 17-dimethyl-9-oxoprost-13£-
eii-1-oat.
Methyl-lla, 16ES- dihydroxy-17-methyl-9-oxoprost-13E'-oat
909835/0548
- 61 -
Fortsetzung Tabelle F
- 61 -
11
12
13
14
15a
15b
TR 4717
TR 4800
TR 4809
TR 4883
TR 4978
TR 4979 Methyl-lla, 16i?S-dihydroxy-16,
20-methano-9-oxoprost-13E-en-l-oat.
Methyl-lla, 16i?S-dihydroxy-16,
18-methano-17, 20-methano-9-oxoprosta-13#,
19-dien-l-oat
Methyl-lla, 16i?S-dihydroxy-16,
18-methano-17, 20-methano-9-oxoprost-13E-en-l-oat
Methyl-lla, 16J?5-dihydroxy-16,
20-methano-17, 20-methano-9-oxoprost-13E-en-l-oat
Methyl-lla, 16R und S-dihydroxy-17, 17-propano-9-oxoprost-lSE-ene-l-oat.
Methyl-lla, 162?S-dihydroxy-9-0X0-17, 17-propanoprost-13E-en-l-oat
- 62 -
909835/0548
29Q2699
Die Reaktionsfolge wird nachfolgend gezeigt.
rH,-
+ [Lig]YLi Cu
AO "'
Inertes Lösungsmittel Inerte Atmosphäre -78 bis -80°C
(b) H+
6-CH2OA
-CH-
CH3
0O
-C4H9
(C) H+
bis 35°C
HO'"
^ (CH2)6-CH2OH
CH3
CH2-C-COH
- 63 -
909835/0548
2902f699
(A) Herstellung_von_JodovinYlalkohol
(1-Jodo-4-methyloct-1E-en-4RS-ol)
Ein 12,2 g Anteil von Magnesiumspänen wurde unter Argon in
einem 500 ml Kolben, der mit einem Luftrührer, Kondensator und.Zugabetrichter ausgerüstet war, in der Wärme getrocknet.
Nach dem Abkühlen des Kolbens wurden 60 ml trockener Äther zugegeben und anschliessend ein geringer Anteil
einer Lösung aus 33,9 ml Propargylbromid in 60 ml trockenem Äther und anschliessend 50 mg Mercurichlorid. Nachdem ein
spontaner Ätherrückfluss zeigte, dass die Reaktion begonnen hatte, wurde der Rest der Propargylbromidlösung tropfenweise
zu der Mischung zugegeben, um einen leichten Rückfluss aufrechtzuerhalten.
Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch eine weitere 1/2 Stunde gerührt. Eine Lösung aus
25 g im Handel erhältlichen 2-Hexanon in 25 ml trockenem
Äther wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben in einer Geschwindigkeit, so dass ein leichter Rückfluss aufrechterhalten wurde.
Um den Rest der Mischung für eine weitere Stunde unter Rückfluss zu halten, wurde ein Ölbad verwendet. Die erhaltene
Mischung wurde durch Zugabe von Wasser abgeschreckt und anschliessend wurde 10 %-ige Chlorwasserstoffsäure zum Auflösen
der festen Salze zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und das Ätherextrakt wurde mit konzentrierter Kochsalzlösung
und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Es wurde dann über MgSO4 getrocknet und destilliert unter Verwendung
einer Wasserstrahlpumpe, um nach und nach den Äther zu entfernen und eine Spur von 2-Hexanon (Siedepunkt etwa 30°>.
Es wurden 22,4 g (64 %) des acetylenischen Alkohol-Zwischenproduktes,
Methyloct-1-yn-4RS-ol, Siedepunkt 70 bis 76° (ca. 20 mm) gewonnen. Glc-Analyse dieses Produktes zeigte eine
20 %-ige Verunreinigung, die vermutlich 4-Methylocta-1,2-dien-4RS-Ol
ist. Der destillierte 80 % reine Alkohol wurde in den
909835/0548
nachfolgenden Versuchen verwendet. Das Material hatte die folgenden Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) J 0,93 (3H, breites
t# J=SHz), 1,0 bis 1,7 (6H, m), 1,28 (3H, S), 1,82 (1H, s),
2f12 (1H, t, J=3Hz) und 2,39 ppm (2H, d, J=3Hz); IR (CHCl3)
1120, 1380, 1460, 212O, (schwach), 2870, 2930, 2960, 3300, 3200
bis 3600 breit und 3590 cm .
Das 4-Methyloct-1-yn-4RS-ol wurde in den entsprechenden Jodovinylalkohol,
1-Jodo-4-methyloct-1E-en-4RS-ol, wie nachfolgend beschrieben, überführt.
Eine Lösung aus 30 ml (169 mmol) Diisobutylaluminiumhydrid
und 75 ml trockenem Toluol wurde unter Argon und Eiswasserkühlung gerührt und eine zweite Lösung aus 7,0 g (50 mmol)
4-Methyloct-1-yn-4RS-ol in 25 ml trockenem Toluol wurde während 1 Stunde tropfenweise zugegeben. Ohne Kühlung wurde
dann 1 Stunde weitergerührt und dann wurde auf einem ölbad
(50 bis 60 C) 3 Stunden erwärmt. Das Ölbad wurde durch ein Trockeneis-Aceton-Bad (-78°C) ersetzt und eine dritte Lösung
aus 42,8 g (169 mmol) Jod in trockenem Tetrahydrofuran wurde bis auf insgesamt 100 ml tropfenweise zugegeben und die
Reaktionsmischung wurde dabei gerührt. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung wurde auf 20°C langsam
erwärmen gelassen und dann wurde es mittels eines Argondruckes durch eine Polyäthylenröhre in eine kräftig gerührte Mischung
aus Äther un 2 % wässriger Schwefelsäure gegeben. Die Ätherphase wurde entfernt und dann wurde nacheinander mit
einem weiteren Teil 2 %-iger Schwefelsäure, gesättigter Kochsalzlösung,
gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Kochsalzlösung gewaschen. Anschliessend
wurde über Na3SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck
abgedampft. Der Rückstand (10,3 g) wurde über Kieselgel chromatografiert,
wobei man 1,4 g teilweise reines und 1,2 g
- 65 909835/0548
2QÜ2699
reines 1 -JodoM-methyloct-IE-en^RS-ol zusammen mit mehreren
Grammen eines hoch verunreinigten Materials erhielt. Die unreinen Fraktionen wurden jeweils bei 0,1 mm destilliert,
wobei man insgesamt 2,35 g des acetylenischen Alkohols (Kp 50 bis 55°C) und 2,55 g eines einigermassen reinen Jodovinylalkohols
(Kp 60 bis 65°C) gewann. Die Gesamtausbeute an reinem Jodovinylalkohol betrug somit 3.8 g: NMR (CDCl3) S 0,93
(3H, breites t, J=5Hz), 1,18 (3H, s), 1,0 bis 1,7 (6H, m), 2,20 (1H, s), 2,25 (2H, d, J=7Hz), 6,20 (1H, d, J=15Hz) und
6,73 ppm (1H, d von t, J=15, 7Hz); UR (Film) 750, 900, 940, 1140, 1380, 1465, 2870, 2930, 2960 und 3200 bis 3600 cm"1
(breit).
Die Umwandlung des acetylenischen Alkohols kann durchgeführt werden, indem man Diisobutylaluminiumhydrid durch Diisoamylboran
ersetzt, indem man beispielsweise eine Base, wie ein Alkalihydroxid, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, ein
Trialkylaminocid, wie Trimethylamxnoxid,und Jod verwendet.
alkohol
(1) Herstellung von 1-Jodo-4-methyl-4RS-(tetrahydropyranyloxy)-oct-1E-en
Die Hydroxylfunktion des vorstehend hergestellten Jodovinylalkohols
wurde in nachfolgender Weise geschützt.
Eine Lösung aus 0,806 g (3,00 mmol) 1-Jodo-4-methyloct-1E-en-4RS-ol,
0,34 ml (3,73 mmol) Dihydropyran und ein 5 mg Anteil von Toluolsulfonsäure in 1., 5 ml trockenem Äther wurde
909835/05A8
in einem Kolben unter Argon gerührt. Tie (CHCl3, Siliziumdioxidgel)
Analyse nach 1,5 Stunden zeigte an, dass die Umsetzung noch nicht vollständig verlaufen war und weitere
0,2 ml Dihydropyran und etwa 5 mg Toluolsulfonsäure wurden zugegeben und nach einer weiteren Stunde wurden nochmals
O,5 ml Dihydropyran und Toluolsulfonsäure zugegeben. Nach
einem Zeitraum von 1,5 Stunden wurde zum Reaktionsgemisch festes Kaliumcarbonat gegeben. Man rührte mehrere Minuten
und dann wurde die Mischung mit Wasser gewaschen. Die gewaschene Lösung wurde dreimal mit Äther rückextrahiert. Die
vereinten Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum
eingedampft, wobei man 1,16 g der Titelverbindung erhielt: NMR (CDCl3) <£o,95 (3H, m) , 1,20 (3H, s) , 1fO-1,8 (12H, m
m) , 2,3 (2H, d, J=8Hz), 3,3-4,2 (2H, m), 4,82 (1H, breites s), 6,12 (1H, d, J=14Hz) und 6,73 ppm (1H, d von t, J=14, 7Hz);
IR (CHCl3) 870, 950, 990, 1020, 1070, 1125, 1380, 1470, 1610,
287O und 2930 cm"1.
(2) Herstellung von Organolithiocuprat aus
geschütztem Jodovinylalkohol
Eine Lösung aus 1,06 g (3,00 mmol) 1-Jodo-4-methyl-4RS-(tetrahydropyranyloxy)-oct-1E-en
in 10 ml trockenem Äther wurde bei -78° Badkühlung in einem Kolben unter Argon gerührt
und durch einen Tropftrichter wurden 5.5 ml (6,00 mmol) einer 1,18m Lösung von t-Butyllithium in Pentan tropfenweise
zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei -78 C gerührt.
Eine zweite Lösung wurde hergestellt, indem man unter Argon eine Suspension aus 0,392 g (3,00 mmol) trockenem Kupfer(I)-pentyn
in 5 ml trockenem Äther, das löslich gemacht worden war mit 1,10 ml Hexamethylphosphortriamid, rührte, bis die
- 67 -
909835/0548
2302899
Lösung homogen wurde. Die zweite Lösung wurde dann durch einen Tropftrichter zu der oben angegebenen Alkenyllithium-Reaktionsmischung
unter Kühlung bei -78°C und unter Rühren gegeben. Das gewünschte Lithiocupratreagens, eine orangefarbene
Mischung, wurde weitere 15 Minuten nach der Zugabe gerührt.
4R-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-^7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptyl7~2-cyclopenten-1-on
wurde aus dem geeigneten 2-(Gj-Hydroxyalkyl)-cyclopenten-1,3,4-trion
gemäss Tetrahedron Letters, 2063 (1977) und wie vorher ausführlich beschrieben,
hergestellt.
Die Synthese von Prostaglandin E1-Analog wurde wie folgt
durchgeführt.
Eine Lösung aus O#785 g (2,06 irtmol) 4R-(Tetrahydropyran-2-yloxy)
-2-(J- (tetrahydropyran-2-yloxy) -heptylj-cyclopenten-2-enon
in 3 ml trockenem Äther wurde tropfenweise zu der Lithiocuprat-Reaktionsmischung gegeben und dabei wurde
bei -78°C gerührt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die erhaltene orangefarbene Mischung 10 Minuten bei -78°C gerührt
und dann weitere 3 Stunden bei -200C.
Das Reaktionsgemisch wurde bei -20°C durch Zugabe einer
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ausreichenden Menge einer 2 %-igen wässrigen Schwefelsäure abgemischt, so dass man eine wässrige saure Phase nach dem
Rühren erhielt. Die erhaltene Mischung wurde gründlich geschüttelt und dann durch Ceiite filtriert. Das Filterpapier
wurde gründlich mit Äther gewaschen. Die Filtratphase wurde abgetrennt und die organische Phase wurde mit gesättigter
Kochsalzlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Dann trocknete man über MgSO* und
dampfte im Vakuum ein, wobei man 1,5 g eines Rückstandes erhielt, der die Tetrahydropyran-geschützte Verbindung TR 4698
war.
Dieser Rückstand wurde in 20 ml Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran (65:35:10) gelöst und unter Argon 41,5 Stunden bei
Raumtemperatur stehen gelassen und die erhaltene Lösung wurde im Vakuum zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft.
Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die
Waschlösung wurde mit Äthylacetat rückextrahiert. Die vereinten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, im
Vakuum eingedampft, wobei man 1,29 g eines gelben Rückstandes erhielt. Der Rückstand wurde über Kieselsäure-Diatomeenerde
(85:15) unter Verwendung von Benzol-Äthylacetat als Eluiermittel chromatografxert, wobei man 193,1 mg (26,5 %)
des reinen PGE1-Analogen zusammen mit weniger polaren Materialien,
welche das PGE1-Analog zu enthalten schienen, erhielt, und als Nebenprodukt das PGA-Analog, und wobei beide
als Tetrahydropyran-2-yl-äther geschützt waren. Die weniger polaren Materialien wurden in einem weiteren Teil Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran
gelöst und 3 Tage unter Argon stehen gelassen. Das Produkt wurde, wie vorher beschrieben,
isoliert und der erhaltene Rückstand v/urde durch Dünnschichtchromatografie
über Kieselgel (Äthereluierung, 2 mm Schicht)
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gereinigt, wobei man 23,5 mg des PGA-Nebenproduktes, das
als TR 4702 bezeichnet wird, erhielt. Es wurde nicht versucht, die geringe Menge des noch vorhandenen weiteren PGE.-Analogen
zu gewinnen. Die Spektraleigenschaften von TR 4698 und die des Nebenproduktes PGA waren:
TR 4698 /Ö67D-58,6O (c 1,0 CHCl3); Rf (System II) 0,29?
NMR (CDCl3) S 0,93 (3H, m) , 1,17 (3H, s) , 1,0-2,7 (24H, m) ,
3,63 (5H, breites s über breites t, J=6,0 Hz), 4,20 (1H, q,
J=7,0Hz) und 5,64 ppm (2H, m); IR (CHCI3) 895, 970, 1065,
1150, 1740, 2860, 2930 und 3200-3600 cm"1, Massenspektrum (70 eV) 336 (P-H2O), 318 (p-2H2O), 278, 264, 253, 235, 217,
193.
TR 4702 ZÖü7D + 70,7° (c 1,17, CHCl3)? Rf (Äther) 0,19?
NMR (CDCl3) ei 0,96 (3H, m) , 1,20 (3H, s) , 1,0-2,5 (23H, m) ,
3,37 (1H, m), 3,73 (2H, m), 5,73 (2H, m), 6,30 (1H, m) und
7,67 ppm (1H, m); IR (CHCl1) 900, 970, 1030, 1075, 1125,
1700, 2860, 2930, 3200-3600 und 3600 cm ; Massenspektrum (70 eV) 321 (P-CH3), 318 (P-H3O), 279, 261, 236, 218.
Die in Beispiel 1 beschrieben Verfahrensweise wurde zur Herstellung
von TR 4706 verwendet, indem man 2-Hexanon durch handelsübliches Pentanal ersetzte. Das acetylenische Alkohol-Zwischenprodukt
Ocfc-1-yn-4RS-ol hatte folgende Spektraleigenschaften;
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NMR (CDCl3) 6 0,93 (3H, breites t, J=5Hz), 1,0 bis 2,6 (10H, m)
und 3.87 (1H, breites m); IR (CHCl3) 925, 1210,2420, 2850,
292Ο, 2960, 3010, 3300, 320 bis 3600 (breit) und 3580 cm"1.
Das 1-Jodoxt-1E-en-4RS-ol hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) 6 0,93 (3H, breites t, J= 6Hz), 1,0-1,7 (6H, m) ,
1,87 (1H, s), 2,27 (2H, t, J=6Hz), 3,77 (1H, breites m),
6,24 (1H, d, J=15Hz) und 6,73 ppm (1H, d von t,. J=15, 6Hz);
IR (CHCl3), 900, 950, 1470, 2860, 2930, 2960, 3200-3600
(breit) und 3600 cm"1.
Der Jodovinylalkohol wurde geschützt unter Ausbildung von 1-Jodo-4RS-(tetrahydropyranyloxy)-oct.1E-en mit folgenden
Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) ei 0,93 (3H, m), 1,0-2,8
(14H, m), 3,2-4,2 (3H, m), 4,83 (1H, breites s), 6,20 (1H, d, J=14Hz) und 6,73 ppm (1H, d von d, J=14, 7Hz).
Das erhaltene PGE..-Analog hatte folgende Spektraleigenschaften:
LöbJO -56,4° (o 1,0, CHCI3); Rf (System II) 0,30;
NMR (CDCl3) 6 0,98 (3H, m), 1,0-2,7 (24H, m) ; 3,75 (2H,
breites t, J=6,0Hz), 3,86 (3H, s), 4,2 (2H, m) und 5,73 ppm (2H, m); IR (CHCl3) 900, 9.70, 1070, 1110, 1150, 1240,
1380, 1460, 1740, 2860, 2930, 3200-3600 und 3600 cm"1? Massenspektrum (70 eV) m/e 332-Cp-H2O), 304 (p-2H2O), 254,
236.
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Eine Lösung aus 2,2-Dimethylpentanal wurde anstelle von
2-Hexanon In Beispiel 1 verwendet. Das 2,2-Dimethylpentanal
wurde aus handelsüblicher 2-Methy!propionsäure, wie nachfolgend
beschrieben, hergestellt.
Ein 240 ml (285 mmol) Anteil einer Lösung aus t-Butyllithium
in Pentan (1,18 mol) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus
42 ml (290 mmol) Diisopropylamin in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran
gegeben und dabei wurde unter Argon auf einem -5° Kühlbad gerührt. Ein 12,7 ml (135 mmol) Anteil 2-Methylpropionsäure
in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde dann tropfenweise zum Reaktionsgemisch gegeben. Ein 14,3 ml (140
mmol) Anteil n-Propyljodid wurde tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch unter Rühren und unter weiterer Kühlung mit dem Eisbad
gegeben.· Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden ohne Kühlung gerührt und dann durch langsame Zugabe von 10 %-iger
Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die entstandene Mischung
wurde mehrere Male mit üther extrahiert und die vereinten Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet Na2SO.) und im Vakuum eingedampft, wobei man 16,3 g
2,2-Dimethylpentansäure mit folgenden Spektraleigenschaften
erhielt: NMR (CDCl3) ζ 0,94 (3H, t, J=8,5Hz), 1,20 (6H, s),
1,2-1,8 (4H, m) und 11,3 ppm (1Hm breites s); IR (CHCl3)
860, 945, 1185, 1240, 1290, 1310, 1370, 1410, 1480, 1700 und 2400-3400 cm""1 (breit).
Die 2,2-Dimethylpentansöure wurde in 2,2-Dimethylpentanol
wie folgt überführt:
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Eine Lösung aus 16,3 g (125 mmol) 2,2-Dimethylpentansäure
in 10 ml trockenem Äther wurde tropfenweise zu einer gerührten Aufschlämmung aus 7,11 g (187 mmol) Lithiumalumini umhydrid
in 250 ml trockenem Äther unter Argon gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 3 Stunden unter
Rückfluss gehalten. Sie wurde dann auf einem Eisbad gekühlt und überschüssiges Hydrid wurde durch tropfenweise Zugabe
von 1O ml Äthylacetat zerstört. Anschliessend wurden unter
kräftigem Rühren vorsichtig tropfenweise 8 ml Wasser, 8 ml eines 15 %-igen wässrigen Natriumhydroxids und 16 ml
Wasser- zugegeben. Die Mischung wurde dann mehrere Minuten gerührt, bis der Rückstand gleichförmig weiss geworden war.
Er wurde dann durch ein Diatomeenerde-Filter filtriert. Das Filterpapier wurde gründlich mit Äther gewaschen. Die vereinten
.Filtrate wurden in Vakuum eingedampft, wobei man 11,3 g erhielt. Das Pentanol hatte folgende Spektraleigenschaften:
NMR (CDCl3) <f 0,87 (9H, breites s), 1,0-1,5 (4H,
m) , 2,3 (1H, breites s) und 3,36 ppm (2H, breites s); IR (CHCl3) 655, 730, 900, 1030, 1205, 1360, 1470, 2880, 2950,
3200-3600 (breit) und 3600 cm"1.
Eine Lösung aus 1,0 g (10 mmol( 2,2-Dimethylpentanol in
3ml Methylenchlorid wurde schnell zu einer gerührten Suspension aus 4,0 g Pyridiniumchlorochromat in 20 ml Methylenchlorid
unter Argon gegeben. Ein schwarzes Harz setzte sich schnell aus dem Reaktionsgemisch ab. Die erhaltene Mischung
wurde 2 Stunden gerührt. Sie wurde dann mit Äther verdünnt und die überstehende Flüssigkeit wurde dekantiert. Der im
Reaktionskolben zurückbleibende Rückstand wurde 4 mal mit Äther extrahiert. Die vereinten dekantierten Extrakte wurden
filtriert und eingedampft, wobei 0,9 g 2,2-Dimethylpentanal
erhalten wurden. Das Verfahren wurde in grösserem Ansatz wiederholt unter Verwendung von 9,5 g 2,2-Dimethylpentanol
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- 73 -
29Ü269S
und 40 g Pyridiniuiuchlorochromat in insgesamt 130 ml Methylenchlorid,
wobei 9,7 g 2,2-Dimethylpentanal erhalten wurden:
NMR (CDCl3) 6 9*67 (1Hf s), 1„04 (6H„ s) und 0,8 bis
1,6 ppm (7H, m)? IR (CHCl3) 805, 1230, 1365, 1470, 1725,
2720, 2880 und 2970 cm"1..
Das 2,2-Dimethylpentanal wurde anstelle von 2-Hexanon in
Beispiel 1 verwendet. Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei man den entsprechenden acetlyenisehen Alkohol
erhielt, den entsprechenden Jodovinylalkohol und den entsprechenden Hydroxyl-geschützten Jodovinylalkohol·» Der
acetylenische Alkohol,5,5 Dimethyloct-1-yn-4Rs-ol,hatte folgende
Spektraleigenschaftens NMR. (CDCl3) £ 0,90 (6H, s) ,
0,8-1,6 (7H, m), 2,08 (1H,.t, J=2ff7Hz)7 2,38 (2H, m), 2,28
(1H, breites s) und 3,60 ppm (1Hff d von d, J=5,0, 9,0Hz)?
IR (CHCl3) 860, 1030, 1365, 1470, 2100 (schwach), 2860, 2950,
3300, 3200-3600 (breit) und 3580 cm"1.
1-Jodo-5,5-dimethyloct-1E-en-4RS-ol hatte folgende Spektraleigenschaften
j NMR (CDCl3) (J 0,88 (9H„ breites s) , 1,02-2,0
(5H7 m), 2,23 (2H, m), 3,4 (IH, m), 6,17 (1H, d, J=15Hz)
und 6,72 ppm ("IH, d von t, J=15r 7Hz) ?' IR (CHCl3) 945, 1050,
1365, 1470, 1610, 2860, 2930, 2970, 32OO-36OO (breit) und
3600 cm~1ο
1-Jodo-5,5-dimethyl-4RS-(tetrahydropyranyloxy)-oct-1E-en
hatte folgende Spektraleigenschaften; NMR (CDCl3) ei 0,9
(9H, breites s), 1,0-2,0 (1OH, m), 2„25 (2H, m), 3,2-4,2
C3H, m), 4,50 (1H, breites s), 6,02 (2H, d, J=14Hz) und 6,3-
T0O (1H, m)i IR (CHCl3) 1020, 1070, 1130, 1380, 2860 und
2950 cm"1ο
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Wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde das Organolithiocuprat hergestellt aus dem Tetrahydropyranyloxy-geschützten Jodovinylalkohol
und umgesetzt mit 4R-(Tetrahydropyran-2-yloxy)- 2-(J- (tetrahydropyran-2-yloxy) -heptyl7-cyclopent-2-enon unter
Bildung der beiden PGE.-Analog-Isomeren TR 4751 und 4752.
Die. Isomeren wurden chromatografisch getrennt."
TR 4752 polares Isomer - L~<kJΏ "78,8° (c 1 ,11 , CHCl3); Rf
(System II) 0,40; NMR (CDCl3) ς$Ο,83 (9H, breites s) , 1,0-3,1
(21H, m), 3,1-4,3 (7H, m) und 5,48 ppm (2H, m); IR (CHCl3)
970, 1080, 1160, 1240, 1740, 2860, 2940 und 3100-3600 cm"1; Massenspektrum (70 eV) m/e 368 (ρ), 350, 332, 317, 307, 283,
265, 254, 236.
TR 4751 weniger polares Isomer - £οΐ//Ώ -37,0° (c 1,01, CHCl3);
Rf (System II) 0,41; NMR, IR und Massenspektrum waren im
wesentlichen die gleichen wie bei den obigen polaren Isomeren.
Eine Lösunrr des 2P.S— Methylpentanals wurde anstelle von 2,2 —
Dimethylpentanal in Beispiel 3 verwendet- Das 2RS-Methylpentanal wurde wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt,
indem man 2,2-Dimethylpentansäure mit im Handel erhältlichem
2-Methylvalerylchlorid ersetzte und das Chlorid in das
909835/0548 ' »75-
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2-Methylpentanol überführte. Das 2—Methylpentanol hatte
folgende Spektraleigenschaftens NMR (CDCl3) <f O,92 (6H, m),
1,0-2,0 (5H, in) , 2f87 (1H, breites s) und 3*48 ppm {2H, d,
J=S5SHz)? IR (CHCl3) 980, 1020, 1245, 1385* 1465, 2870, 2930,
2970, 32OO-36OO (breit) und 3600 cm"1.
Das 2-Methylpentanol wurde in das 2RS-Methylpentanol, wie
in Beispiel 3 beschrieben, überführt. Das Produkt hatte folgende
Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) df 9,83 <1H, d, J=
2Hz) und 0,8-1,8 ppm (11H, m); IR (CHCl3) 900, 1O4O, 11O5,
1720, 287O, 2930 und 297O cm""1 .
Das 5RS-Methyloct-1-yn-4RS-ol hatte folgende Spektraleigenschaftens
NMR (CDCl3) 6 0,8-1^8 (11H, ja), 2„O8 (IH, t,
J=3,0Hz), 2,22 (1H, breites s), 2,4O (2H, d von d, J=3,O,
6,0Hz) und 3,66 ppm (1H, m)j IR (CHCl3) 905, 1O4O, 1385,
1460, 2120 (schwach), 2880, 2930, 297O, 331O, 32O0-3600
(breit) und 36OO cm"1-
Der acetylenische Alkohol wurde in den entsprechenden Jodovinylalkohol,
i-Jodo-SRS-methyloct-IE-en-^SS-ol, überführt
und in den entsprechenden Hydroxyl-geschütsten Jodovinyl—
alkohol, nach der Vorschrift von Beispiel 1. Der Jodovinylalkohol hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3)
6 0,90 (6H, m), 1,0-2,0 (6H, m), 2,20 (2h, t, J=14Hz) und
6,58 (1H, d von t, J=14, 7Hz); IR (CHCl3) 904, 950, 1205,
1385, 1460, 1612, 2880, 2940, 2960, 3200-3600 (breit) und 3600 cm"1.
1 -Jodo-5RS-methyl-4RS- (tetrahydropyranyloxy) -oct-1E-en hatte
folgende Spektraleigenschaf tens NMR (CDCl3) <£ O#9 (6H, m) ,
1,0-2,5 (13H, m) , 3,3-4,2 (3H, m), 4,60 HH, breites s),
29Ü2699
6,06 (1H, d, J=14Hz) und 6,53 pom (1H, d von t, J= 14, 7Hz).
Wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde das Organolithiocuprat aus Tetrahydropyfanyloxy-geschütztem Jodovinylalkohol hergestellt
und mit dem 2-Cyclopenten-1-on des Beispiels 1 umgesetzt, wobei man TR 4749 mit den folgenden Spektraleigenschaften
erhielt: IAJ^ -62,4° (c 1,04, CHCl3); Rf (System II)
0,29; NMR (CDCl3) ei 0,93 (6H, m) , 1,0-3,0 (23H,m), 3,3-4,3
(7H, m) und 5,52 ppm (2H, m); IR (CHCl3) 970, 1070, 1160, 1240,
1380, 1460, 1740, 2860, 2940 und 3100-3600 cm"1; Massenspektrum
(70 eV) m/e 354 (p) 336, 318, 307, 231, 218.
Erfindungsgemässe Verbindungen, in denen R3 und R. geschlossen
waren, unter Bildung eines Cycloalkyls mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen
einschliesslich, wurden hergestellt.
Eine Lösung aus im Handel erhältlichem SRS-Methylcyclohexanon
wurde anstelle von 2-Hexanon in Beispiel 1 verwendet. Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei man
den entsprechenden acetylenischen Alkohol, den entsprechenden Jodovinylalkohol und den entsprechenden Hydroxyl-geschützten
Jodovinylalkohol erhielt. Der acetylenische Alkohol, 3RS-Methyl-RS-(prop-2-ynyl)-cyclohexanol, hatte folgende Spektraleigenschaften:
NMR (CDCl3) <f 0,88 (3H, d, J=6Hz) , 1,0-2,0
909835/0548 " 77 "
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(1OH, m) , 2,07 (1H, t, J=2,5Hz) und 2,32 ppm (2H, d, J=2,5Hz);
IR (CHCl3) 950, 1000, 1100, 1165, 1260, 1380, 1450, 2110
(schwach), 2860, 2930, 3300, 3200-3600 (breit) und 3570 cm"1.
Der acetylenische Alkohol wurde in den entsprechenden Jodovinylalkohol
und den entsprechenden geschützten Jodovinylalkohol überführt, indem man 4-Methyloct-1-yn-4RS-ol durch
das obige 3RS-Methyl-1RS-(prop-2-ynyl)-cyclohexanol austauschte.
Das erhaltene Produkt, 1RS-(3-Jodoprop-2E-enyl)-3RS-methylcyclohexanol hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCl-.)
J 0,90 (3H, d, J=6Hz), 1,0-1,9 (1OH, m), 2,18 (2H, d, J=7Hz),
6,10 (1H, d, 7=14Hz) und 6,65 ppm (1H, d von t, J=14, 7Hz); IR (CHCl3) 945, 995, 1155, 1380, 145Ο, 1608, 2860, 2930,
3200-3600 (breit) und 3600 cm"1.
Das 1RS-(3-Jodoprop-2E-enylj-3RS-methyl-1RS-(tetrahydropyranyloxy)-cyclohean
hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) cf 0,86 (3H, breites d, J=5,5Hz), 1,0-2,0 (15H, m) , 2,27
(2H, breites d, J=7,0Hz), 3,2-4,2 (2H, m), 4,71 (1H, breites
s), 5,98 (1H, d, J=14,5 Hz) und 6.73 ppm (1H, d von t, J=14,5, 7,5Hz); IR (CHCl3) 865, 950, 995, 1025, 1070, 1125, 1360, 1445,
2870 und 29.50 cm"1 .
Die Synthese von PGE.j-Analog wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben,
durchgeführt. Das Prostaglandin-analog hatte folgende Spektraleigenschaften: Z°4_7D -51,7° (c 0,99, CHCl3);
Rf (System II) 0,26; Massenspektrum m/e 348 (m+ -H3O) 330
(M+ -2H2O) 254 (M+ -C7H13O); NMR (CDCl3) ei.0,90 (breites d,
3) 2,6-4,3 (Komplex, 4) 3,60 (breites t, 2) 5,52 (m, 2); IR (CHCl.,) 3600, 3400 (breit) 1740, 970, 950 cm~1 .
• - 78
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Eine Lösung aus 3-Äthylcyclobutanon, die wie nachfolgend beschrieben
hergestellt wurde, wurde anstelle von 2-Hexanon in Beispiel 1 verwendet.
Eine -10 Aufschlämmung von 11,4 g Lithiumaluminiumhydrid
und 160 ml Äther wurde zusammen in einem 2-Liter-Dreihalskolben,
der mit einem Rückflusskühler, einem Argoneinlass und einem Tropftrichter sowie einem mechanischen Rührer ausgerüstet
war, gerührt. Eine Lösung aus 37.6 g Diäthyläthylmalonat in 40 ml Äther wurde tropfenweise zugegeben. Nach
Beendigung der Zugabe wurde die Raktionsmischung 1,5 Stunden
unter Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf einem Eisbad gekühlt und es wurden 16 ml Äthylacetat zugegeben
und anschliessend 12 ml Wasser, 12 ml einer 50 %-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung und 20 ml Wasser. Das Reaktionsgemisch
wurde 1 Stunde bei 25°C gerührt, dann filtriert und der Filterkuchen wurde mit Äther gewaschen. Die organische
Schicht wurde isoliert, mit gesättigter Kochsalslösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum
eingedampft. Das erhaltene Öl wurde destilliert (Wasserstrahlvakuum) , wobei man 10,5 g (2-Äthylpropyn)-1,3-diol
als klares Öl (Kp 115°C) erhielt. Das Material hatte folgende
Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) <£ 0.8 bis 1,9 (6H- m)
und 3,75 ppm (6H, m); IR (Film) 960, 1000, 1035, 1090, 1380, 1460, 2870, 2930, 2960 und 3200 bis 3600 cm"1.
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Eine Lösung aus 10,5 g (2-Äthyl)-propan-1,3-diol in 155 ml
trockenem Pyridin wurde bei -10 C unter Argon gerührt und dazu wurden in kleinen Anteilen 48 g Toluolsulfonylchlorid
gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4,5 Stunden bei -10°C gerührt und dann zu 620 ml 6n HCl (gekühlt) gegossen. Die
Mischung wurde angesäuert und die wässrige Schicht mit
Äther extrahiert. Die Extrakte wurden vereint und mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO. getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft, wobei man ein orangefarbenes Öl erhielt. Das NMR-Spektrum ergab eine 50 %-ige Umsetzung. Das öl wurde in 155 ml Pyridin gelöst, auf -100C gekühlt und mit 31,O g Toluolsulfonsäure behandelt. Das Umsetzungsgemisch wurde 1,5 Stunden bei -1O°C gerührt und dann 16 Stunden bei 0°C gehalten. Das 1,1-Di-(toluolsulfonyloxymethyl)-propan war ein weisser Feststoff. Es hatte die folgenden Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) cf 0,6 bis 2,5 (6H, m) , 2,42
(6H, s), 3,92 (4H, d, J=5Hz), 7,32 (4H, d, J=8Hz) und 7,74 ppm (4H„ d, J=8Hz); IR (CHCl3) 810, 840, 950, 1100, 1175, 1360, 2890, 2970 und 3030 cm~1.
Äther extrahiert. Die Extrakte wurden vereint und mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO. getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft, wobei man ein orangefarbenes Öl erhielt. Das NMR-Spektrum ergab eine 50 %-ige Umsetzung. Das öl wurde in 155 ml Pyridin gelöst, auf -100C gekühlt und mit 31,O g Toluolsulfonsäure behandelt. Das Umsetzungsgemisch wurde 1,5 Stunden bei -1O°C gerührt und dann 16 Stunden bei 0°C gehalten. Das 1,1-Di-(toluolsulfonyloxymethyl)-propan war ein weisser Feststoff. Es hatte die folgenden Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) cf 0,6 bis 2,5 (6H, m) , 2,42
(6H, s), 3,92 (4H, d, J=5Hz), 7,32 (4H, d, J=8Hz) und 7,74 ppm (4H„ d, J=8Hz); IR (CHCl3) 810, 840, 950, 1100, 1175, 1360, 2890, 2970 und 3030 cm~1.
5,9 g Natriummetall wurden in 40 ml Xylol durch kräftiges
rühren bei 1200C unter Argon in einem 1-Liter-Dreihals-Rundkolben,
der mit Rückflusskühler, Argoneinlass, Tropftrichter und mechanischem Rührer ausgerüstet war, granuliert. Es
wurden weitere 138 ml Xylol zugegeben und das Heizbad wurde entfernt. Diäthylmalonat (39 ml) wurde tropfenweise zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten auf 95 C erhitzt. Dazu wurde tropfenweise eine Lösung aus 48,0 g
1,1-Di-(toluolsulfonyloxymethyl)-propan in 150 ml Xylol gegeben. Das gelbe Reaktionsgemisch wurde bei 150 bis 160°C unter Rückfluss gehalten und 18 Stunden gerührt, dann gekühlt
wurden weitere 138 ml Xylol zugegeben und das Heizbad wurde entfernt. Diäthylmalonat (39 ml) wurde tropfenweise zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten auf 95 C erhitzt. Dazu wurde tropfenweise eine Lösung aus 48,0 g
1,1-Di-(toluolsulfonyloxymethyl)-propan in 150 ml Xylol gegeben. Das gelbe Reaktionsgemisch wurde bei 150 bis 160°C unter Rückfluss gehalten und 18 Stunden gerührt, dann gekühlt
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und 170 ml Wasser zugegeben. Die Schichten wurden getrennt
und die wässrige Schicht wurde mit 10 % HCl angesäuert und mit Äther extrahiert. Die organischen Schichten wurden
vereint, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet, durch Celite filtriert und im Vakuum eingedampft
und im Vakuum (ölpumpe) destilliert, wobei man 11/4 g 1,1-Bis-(äthoxycarboxyl)-3-äthylcyclobutan als klares
öl (Kp 98 bis 105°C) erhielt". Das Material hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) 6 0,76 (3H, t, J=7,OHz),
1,24 (6H, t, J=7,0Hz), 1,9-2,8 (7H, m) und 4,18 ppm (4H, q, J=7,0Hz); IR (CHCl3) 860, 1015, 1060, 1145, 1265, 1370,
1460, 1725, 2870, 2930 und 2960 cm"1.
Eine Lösung aus 15,7 g 1,1-Bis-(äthoxycarbonyl)-3-äthylcyclobutan
in 13 ml Äthanol wurde zu einer gerührten Lösung aus 15 g Kaliumhydroxid in 155 ml Äthanol gegeben. Die Reaktionsmischung
wurde 2,5 Stunden unter Argon unter Rückfluss gehalten, dann gekühlt und das Äthanol wurde im Vakuum entfernt.
Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die wässrige Lösung wurde 2 mal mit Äther extrahiert. Der Äther wurde 2
mal mit Wasser rückextrahiert. Die vereinten wässrigen Schichten wurden mit 6n HCl angesäuert und mit Äther extrahiert.
Die Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei man 12,7 g eines gelben Feststoffes erhielt. Die NMR-Spektralanalyse
zeigte, dass die Hydrolyse nicht vollständig verlaufen war. Das Rohprodukt wurde in Äthanol (75 ml) gelöst
und dazu wurden 7,5 g KOH gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 25~C 18 Stunden gerührt und dann wie oben verarbeitet,
wobei man 10,9 g 3-Äthylcyclöbutan-1,1-di-carbonsäure
als hellgelben Feststoff erhielt. Das Material hatte die folgenden Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) ei 0,80 (3H, t,
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J=7,0Hz),1,41 (2H, m) , 1,6-3,2 (5H, m) und 11,5 ppm (2H,
breites s); IR (CHCl3) 940, 1040, 1170, 1290, 1420, 1705
und 2400-3400 cm"1(breit).
10,9 g 3-Äthylcyclobutan-i,1-dicarbonsäure wurden 2 Stunden
auf 180 bis 19O°C erhitzt und anschliessend destilliert
(Ölpumpenvakuum), wobei man 6,6 g S-Äthylcyclobutancarbonsäure
als klares öl (Kp 95 bis 97°C) erhielt. Das. Material hatte die folgenden Spektralexgenschaften: NMR (CDCl3) cf 0,75 (3H,
t- J=7,0Hz), 1,4 (2H, m), 1,5-2,7 (5H, m), 2,98 (1H, m) und
11,8 ppm (1H, breites s); IR (CHCl3) 940, 1120, 1250, 1420,
1460, 1700 und 2400-3400 cm"1 (breit).
Eine Lösung aus 6,61 g 3-Äthylcyclobutan-1-carbonsäure
in 52 ml destilliertem Äther wurde bei 0 C unter Argon gerührt. Im Laufe von 30 Minuten wurde Methyllithium (85,0
ml einer 1,53m Lösung in Äther) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei 25°C gerührt und
dann mit 7.3 ml Wasser versetzt. Die vereinten organischen Schichten wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das verbleibende öl wurde im Viasserstrahl-Pumpenvakuum
destilliert, wobei man 5,5 g 1-Acetyl-S-äthylcyclobutan
als klares öl (Kp 64 bis 67°C) erhielt. Das Material hatte die folgenden Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3)
6 0,80 und 0,82 (3H,gesamt, Paar von t, jedes J=7,0Hz). 1,10
und 1,12 (ca. 1,5Hgesamt, Paar von s, Nebenprodukt 1-/2-Hydroxyprop-2-yl7-3-äthylcyclobutan),
1,0-2,4 (7H, m), 2,07 und 2,09 (3H, gesamt, Paar von s) und 2,7-3,5 ppm (IH, m);
IR (CHCIo) 935, 1175, 1370, 1460, 1705, 2870, 2930 und 2970
cm , auch etwas 3200-
erwähnte Nebenprodukt.
—1 —2
cm , auch etwas 3200-3600 breit und 3600 cm für das oben
Man liess eine Lösung aus 5,5 g Acetyl-3-cyclobutan und 10,7 g
m-Chlorperbenzoesäure in 107 ml Chloroform 5 Tage in der Dunkelheit stehen. Die Reaktionsmischung wurde durch äussere
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Eiskühlung gekühlt und dann filtriert. Das Piltrat würde
mit CHCl-, verdünnt und mit 10 % wässrigem Natriumthiosulf at
10 % wässrigem Natriumcarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO. getrocknet und filtriert. Die
Lösung wurde im Wasserstrahl-Pumpenvakuum destilliert, wobei man 3,55 g i-Acetoxy-S-äthylcyclobutan als klares öl
(Kp 65 bis 67°C) erhielt. Das Material hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) 6*0,82 (3H, t, J=7,0Hz),
11,0 und 1,12,(das gleiche Nebenprodukt wie im Spektrum der 1-Acetyl-Verbindung wurde festgestellt), 1,0-2,5
(7H, irO , 2,01 (3H, s) und 4,9 (1H, m) ; IR (CHCl3) 950, 1040,
1085, 1205, 1250, 1375, 1460, 1720, 2870, 2925, 2950 cm"1 zusammen mit Spuren von 3200-3600 (breit) und 3600 cm für
das gleiche Nebenprodukt, das im Spektrum der 1-Acetyl-Verbindung gefunden wurde.
Eine Lösung aus 1-Acetoxy-3-äthylcyclobutan in 200 ml KOH
in 3:1 Methanol-Wasser, wurde 24 Stunden bei 25°C gerührt. Die Mischung wurde·zu 130 ml einer gesättigten Kochsalzlösung
und 130 ml Äther gegossen. Die Schichten wurden getrennt und die Ätherschicht wurde mit wässrigem NaHCO3 und
einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet und filtriert. Das Produkt wurde im Wasserstrahl-Pumpenvakuum
destilliert, wobei man 3,55 g 3-Äthyl-cyclobutanol (Kp
59 bis 62°C) erhielt. Das Material hatte die folgenden Spektraleigenschaften:
IR (CHCl3) 935, 1050, 1090, 1220, 131O, 1380, 1460, 286P, 2930, 2970, 3200-3600 (breit) und 3600 cm"1.
Eine Lösung aus 3,55 g 3-Äthylcyclobutanol in 135 ml trockenem
Aceton wurde bei -100C unter Argon gerührt. Dazu wurde tropfenweise Standard-Jones-Reagens (30,5 ml) gegeben. Die
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Mischung wurde 2 Stunden bei -100C gerührt und dann wurde
tropfenweise im Laufe von 10 Minuten bei -100C 25 ml Isopropanol
zugegeben. Die überstehende Flüssigkeit wurde dekantiert und in einen Scheidetrichter gegeben. Der Rückstand
wurde 3 mal mit Äther gewaschen und jede Waschung wurde dekantiert und filtriert. Zu den vereinten Filtraten wurde
gesättigte Kochsalzlösung (80 ml) gegeben und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Äther
extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit gesättigter,
wässriger NaHCO., und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,'
dann getrocknet (MgSO4) und filtriert. Bei der Destillation
im Wasserstrahl-Pumpenvakuum erhielt man 1,67 ml 3-Äthylcyclobutanon als klares öl (Kp 74 bis 75°C) mit den
folgenden Spektraleigenschaften: IR (CHCl3) 1080, 1110, 1310,
1380, 1460, 1780, 2870, 2925 und 2955 cm~1 .
Das Produkt von Beispiel 1 wurde verwendet zur Herstellung des entsprechenden Jodovinylalkohols und des entsprechenden
Hydroxyl-geschützten Jodovinylalkohols. Der acetylenische Alkohoo, 3-Äthyl-1-(prop-2-ynyl)-cyclobutanol hatte folgende
Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) J 0,83 (3H, breites
t, J=7,0Hz) und 1,0-2,5 ppm (11H, m)? IR (CHCl3) 850, 1050,
1125, 1245, 2240 (schwach), 2870, 2925, 2970, 3300, 3200-3600 (breit) und 3600 cm"1.
Der acetylenische Alkohol wurde in den entsprechenden Jodovinylalkohol
und den entsprechenden geschützten Jodovinylalkohol überführt, indem man 4-Methyloct-1-yn-4RS-ol durch
das oben erwähnte 3-Äthyl-1-(prop-2-ynyl)-cyclobutanol ersetzte. Das erhaltene Produkt, 1-(3-Jodoprop-"-enyl)-3-äthylcyclobutanol,
hatte folgende Spektraleigenschaften:
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NMR (CDCl3) ei 0,80 (3H, t, J=5Hz), 1,0-2,2 (7H, m) , 2,2-2,5
(3H, m), 6,17 (1H, d, J=15Hz) und 6,67 ppm (1H, d von t, J=15, 7Hz); IR (CHCl3) 945, 1115, 1285, 1460, 1610, 2860,
2930, 2960, 3200 bis 3600 (breit) und 3600 cm"1.
Das 1-(3-Jodoprop-2E-enyl)-3-äthyl-1-(tetrahydropyranyloxy)-cyclobutan
hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCl.,) ά 0,80 (3H, breites t, J=6Hz), 1,0-2,4 (15H, m), 3,2-4,2
(2H, m), 4,78 (1H, breites s), 6,13 (IH, d, J=14Hz) und 6,63
(1H. d von t, J=14, 7Hz); IR (CHCl3) 860, 945, 980, 1020, 1070,
1125, 1280, 1610, 2850, 2950 cm"1.
Die Synthese von PGE1 wurde wie in Beispiel 1 beschrieben
durchgeführt. Das Prostaglandin-analog hatte die folgenden
Spektraleigenschaften: LdjJO -50,6° (c 0,97, CHCl3); Rf
(System II) 0,23; NMR (CDCl3) (J 0,81 (3H, m), 1,0-3,0 (25H, m),
3,60 (5H, breites s), 4,0 (1H, m) und 5,57 (2H, m); IR (CHCl3)
900, 970, 1080, 960, 1740, 2860, 2940 und 3100-3600 cm"1; Massenspektrum (70 eV) m/3 334 (p-H2O), 316 (p-2H2O), 278,
236, 235.
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Die nachfolgenden R3- und R.-ringgeschlossenen Verbindungen,
in denen R3 und R. eine Bicycloalkyl- oder Bicyclalkenylverbindung
bildeten, wurden in nachfolgender Weise hergestellt.
13Eil9-dien-9-on_£TR_48Q3!
Eine Lösung aus Bicyclo-/3,2,g7~hept-2-en-6-on wurde anstelle
von 2-Hexanon des Beispiels 1 verwendet. Das Bicyclo-^3,2,0/-hept-2-en-6-on
wurde in der nachfolgend beschriebenen Weise
hergestellt (siehe Tetrahedron Letters 307 (197O)).
hergestellt (siehe Tetrahedron Letters 307 (197O)).
Bicyclo-/3,2,0/-hept-2-en-6-on hatte die folgenden Spektraleigenschaften:
NMR (CDCl3) 6 2,2-4,2 ppm (6H, m) und 5,83
ppm (2H, m); IR (CHCl3) 1080, 1150, 1345, 1775, 2860 und
2920 cm"1.
ppm (2H, m); IR (CHCl3) 1080, 1150, 1345, 1775, 2860 und
2920 cm"1.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde durchgeführt, wobei man
den entsprechenden acetylenischen Alkohol, den entsprechenden Jodovinylalkohol und den entsprechenden geschützten Jodovinylalkohol erhielt, indem man 4-Methyloct-1-yn-4RS-ol durch den acetylenischen Alkohol 6-(Prop-2-ynyl)-bicyclo-/3,2,O/-hept-2-en-6RS-ol ersetzte.
den entsprechenden acetylenischen Alkohol, den entsprechenden Jodovinylalkohol und den entsprechenden geschützten Jodovinylalkohol erhielt, indem man 4-Methyloct-1-yn-4RS-ol durch den acetylenischen Alkohol 6-(Prop-2-ynyl)-bicyclo-/3,2,O/-hept-2-en-6RS-ol ersetzte.
Der acetylenische Alkohol hatte die folgenden Spektraleigenschaften:
NMR (CDCl3) 6 1,5-3,2 (1OH, m) und 5,83 (2H, m);
IR (CHCl3) 690, 930, 1170, 1260, 135O, 1415, 212O (schwach),
IR (CHCl3) 690, 930, 1170, 1260, 135O, 1415, 212O (schwach),
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2850, 2930, 3300, 3200-3600 (breit) und 3570 cm 1.
Das 6-(3-Jodoprop-2E-enyl)-bicyclo-/3,2,g7-hept-2-en-6RS-ol
hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) 6 1,5-3,2
(9H, m), 5,82 (2H, m), 6,10 (1H, d, J=14Hz) und 6,59 ppm
(1H, d von t, J=14, 7Hz).
Das 6-(3-Jodoprop-2E-enyl)-6RS-(tetrahydropyranyloxy)-bicyclo-/3,2,O/-hept-2-en
hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) & 1,2-3,0 (14H, m), 3,2-4,2 (2H, m), 4,6O (1H, breites
s), 5,77 (2H, breites s), 6,08 (1H, d, J=14Hz) und 6,60 ppm (1H, d von t, J=14, 7Hz); IR (CHCl3) 870, 910, 990, 1030, 1075,
1130, 1610, 2860 und 2950 cm"1.
Die Synthese von PGE1-Analog wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben,
durchgeführt. Das Prostaglandin-analog hatte die folgenden Spektraleigenschaften: IAO-q -43,9° (c 1,0, CHCl3);
Rf (System II) 0,27; Ni-IR (CDCl3) 6 1,0-3,2 (28H, m) , 3,63
(2H, t, J=6,OHz), 4,0 (1H, m) und 5,5-6,1 ppm (2H, m); IR (CHCIo) 970, 1070, 1160, 1230, 1350, 1430, 1740, 2860, 2930
und 3200-3600 cm ; Massenspektrum (70 eV) m/e 362 (ρ),
344 (P-H2O), 326., 296, 278, 261, 233.
Man arbeitet wie in Beispiel 1 zur Herstellung des entsprechenden acetylenischen Alkohols, entsprechenden Jodovinylalkohols
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und entsprechenden geschützten Jodovinylalkohols, indem
man 2-Hexanon durch handelsübliches Bicyclo-/2 ,2, J[/-heptan-2-on
ersetzt.
Der acetylenische Alkohol hatte die folgenden Spektraleigenschaften:
NMR (CDCl3) 6 1,0-2,8 (10H, m), 2,03 (1H, t,
J=2,2Hz) und 2,42 ppm (2H, d, J=2,2Hz); IR (CHCl3) 995, 1035,
1160, 1270, 1735, 2950, 3300 und 3200-3600 cm"1.(breit).
Das 2-(2-Jodoprop-2E-enyl)-bicyclo-^2,2,1/-heptan-2RS-ol
hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) 6 0,8-2,6
(13H, m), 6,07 (1H, d, J=14,5Hz) und 6,60 ppm (1H, d von t, J=14,5, 7Hz); IR (CHCl3) 950, 1030, 1180, 1205, 1305, 2950
und 3300-37OO cm"1 (breit).
Das 2-(3-Jodoprop-2E-enyl)-2RS-(tetrahydropyranyloxy)-bicyclo-/2,2,1/-heptan
hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) S 0,8-2,6 (18H, m), 3,2-4,2 (2H, m), 4,65 (1H,
breites s), 6,0 (1H-, d, J=14,5Hz) und 6,1-6,9 ppm (1H, m);
IR (CHCl3) 860, 970, 1020, 1070, 1120 -and 2940 cm~1 .
Die Synthese von PGE.. -Analog wurde in gleicher Weise wie
in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt. Das Prostaglandinanalog hatte die folgenden Spektraleigenschaften:
TR 4903 - ΙΑί/Ό -43,4° (c 1,07, CHCl3)? Rf (System II) 0,25;
NMR (CDCl3)^ 0,8-3,0 (31H, m), 3,65 (2H, t, J=5,8Hz), 4,0
(IH, m) und 5,6 ppm (2H, m) ; IR (CHCl,,) 900, 970, 1070, 1155,
1260, 1740, 2930 und 3200- 3600; Massenspektrum (70 eV) m/e 346 (P-H2O).
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Man arbeitet- gemäss Beispiel 3 zur Herstellung von 1-Propyl-1-cyclobutancarboxaldehyd,
indem man 2-Methy!propionsäure durch im Handel erhältliche Cyclobutancarbonsäure ersetzt.
Dann arbeitet man wie in Beispiel 1, um den entsprechenden acetylenischen Alkohol, den entsprechenden Jodovinylalkohol
und den entsprechenden geschützten Jodovinylalkohol· zu erhalten, indem man 2-Hexanon durch 1-Propy1-1-cyclobutancarboxaldehyd
ersetzt.
Die 1-Propyl-1-cyclobutancarbonsäure hatte folgende Spektraleigenschaften:
NMR (CDCl3) 6 0,7-2,8 (13H, komplexes m)
und 11,2 ppm (1H, s); IR (CHCl3) 930, 1160, 1230, 1255, 1300,
1330, 1410, 1695 und 2400-3500 cm"1.
Das Zwischenprodukt 1-Propyl-i-cyclobutan-methanol hatte
die folgenden Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) 6 0,7-2,2
(14H, m) und 3,52 ppm (2H, s); IR (CHCl3) 1005, 1230, 1380,
1460, 2930 und 3200-3600 cm"1.
Der 1-Propyl-1-cyclobutancarboxaldehyd hatte die folgenden
Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) 6 0,8-2,6 (13H, m) und
9,60 (1H, s); IR (CHCl3) 1150, 1190, 1460, 1695 und 2970 cm"1.
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Der acetylenische Alkohol hatte die folgenden Spektraleigenschaften:
NMR (CDCl3) 6 0,8-2,7 (16H, m) und 3,77 ppm
(1H, m); IR (CHCl3) 1060, 1220, 1460, 2450, 3300 und
3300-365O cm"1. '
Das 4-(1-Pröpylcyclobutyl)-1-jodobut-1E-en-4RS-ol hatte die folgenden Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) (i O,8-2,5
(16H, m) , 3,62 (1H, m) , 6,13 (1H, d, J=14,5Hz) und
6,67 ppm (1H, d von t, J=14,5, 7,3Hz); IR (CHCl3) 940, 1050,
1230, 1270, 146O, 2950 und 3300-3650 cm"1.
Das 4-(1-Propylcyclobutyl)-1-jodo-4RS-(2-äthoxyäthoxy)-but-iE-en
hatte die folgenden Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) 6 0,8-2,3 (21H, m), 3,6 (3H, m), 4,7 (1H, m), 6,05
(1H, d, J=14,5Hz) und 6,6 ppm (1H, d von t, J=14,5Hz, 7,3Hz); IR (CHCl3) 950, 1020, 1O5O, 1090, 1115, 1380 und
2940 cm"1.
Die Synthese von PGE--Analog wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben
durchgeführt. Die Prostaglandin-analog-Isomeren
wurden durch Säulenchromatografie getrennt und zeigten folgende
Spektraleigenschaften:
TR 4985 polares Isomer - ßkJ^ -56,3° (c 1,04, CHCl3);
Rf (System II) 0,34; NMR (CDCl3) 6 0,8-2,7 (34H, m) , 3,4-4,3
(4H, m) und 5,57 ppm (2H, m) ; IR (CHCl,.) 96O, 1060, 1150,
1210, 1460, 1740, 2930 und 3200- 3600 cm ; Massenspektrum (70 eV) m/e 364 (p-Ho0).
TR 4984 - weniger polares Isomer - lßk.7O -39,5° (c 0,98,
CHClO; Rf (System II) 0,35; NMR, IR und Massenspektrum waren
im wesentlichen die gleichen wie bei TR 4985.
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lQil3Eidien-9-on_XTR_4799_und_TR_4805)_
Eine Lösung aus Bicyclo-/3, 2,0/-hept.2.en-6-on wurde, wie
in Beispiel 7 beschrieben, hergestellt. Die Bicyclo-Verbindung wurde, wie nachfolgend beschrieben, in das Bicyclo-/3,2,0/-heptan-2-on
überführt. Die Bicyclo-Verbindung hatte die folgenden Spektraleigenschaften: NMR (CDCln,) ei 1 ,0-3,8
ppm (m); IR (CHCl3) 905, 1080, 1220, 1385, 1450, 1770, 2870 und 2950 cm"1.
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, um den entsprechenden
acetylenischen Alkohol, den entsprechenden Jodovinylalkohol und den entsprechenden geschützten Jodovinylalkohol
zu erhalten, indem man 4-Methyloct-1-yl-4RS-ol durch den acetylenischen Alkohol 6-(Prop-2-ynyl)-bicyclo-/3,2,0/-heptan-6-RS-ol
ersetzte. Der acetylenische Alkohol hatte die folgenden Spektraleigenschaften: NMR (CDCI3) 6 1,0-2,2
(11H, m), 2,15 (1H, s) und 2,45 ppm (2H, d, J=2,5Hz); IR (CHCl3) 910, 1075, 1140, 1265, 1460, 2115 (schwach), 2870,
2930, 3300, 3200 bis 3600 (breit) und 3590 cm"1.
Das 6-(3-Jodoprop-2E-enyl)-bicyclo-/3,2,o7~heptan-6RS-ol
hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) ά 1,0-2,0
(1OH, m), 2,30 (2H, d, J=6,5Hz), 2,4 (1H, breites s), 6,13 (1H, d, J=14Hz) und 6,63 ppm (1H, d von t, H=14, 7Hz);
IR (CHCl3) 950, 1070, 1200, 1260, .1605, 2850, 2940, 3200-
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3600 (breit) und 3600 cm.
Das 6-(3-Jodoprop-2E-enyl)-6RS-(tetrahydropyranyloxy)-bicyclo-/3,2,0/-heptan
hatte die folgenden Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) 6 1,0-2,7 (18H, m), 3,2-4,2 (2H, m) ,
4,58 (1H, breites s), 6,02 (1H, f, J=14Hz) und 6,2-6,9 ppm (1H7 m); IR (CHCl3) 865, 970, 1010, 1070, 1120, 1180, 1270,
1430, 1610, 2850 und 2940 cm"1.
Die Synthese von PGE..-Analog wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben,
durchgeführt. Als Nebenprodukt wurde eine geringe Menge an PGA--Prostaglandin-analog gebildet. Das Prostaglandin-
analog hatte folgende Spektraleigenschaften:
TR 4799 - Z°^7D -52,8° (c 1,0, CHCl3); Rf (System II) 0,26;
NMR (CDCl3) 6 1,0-3,0 (31H, m), 3,65 (2H, t, J=6,0Hz),
4,01 (1H, m) und 5,60 ppm (2H, m); IR (CHCl3) 900, 970,
1070, 1260, 1740, 2860, 2930 und 3200- 3600 cm"1; Massenspektrum (70 eV) m/e 364 (p), 346 (p-H2O), 328, 278, 260,
236, 217.
TR 4805 - /ö6_7D +77,8° (c 1,0, CHCl3); Rf (System II) 0,55;
NMR (CDCl3) ά 1,1-2,8 (27H, m), 3,29 (1H, m) , 3,66 (2H,
t, J=6,0Hz), 4,06 (IH, m), 5,61 (2H, m), 6,17 (1H, m), und
7,49 ppm (1H, m); IR (CHCl3) 910, 970, 1060, 1245, 1350,
1705, 2860, 2930 und 3200- 3600 cm"1; Massenspektrum (70 eV)
m/e 346 (ρ), 278, 260, 236, 217.
Wie bereits vorher erwähnt, sind aus dem Stand der Technik (SearIe und Lederle) 16-Hydroxy-Verbindungen bekannt,
die Säuren und Ester sind. Es wurden die Methylester-analoge der Carbinole von Beispiel 1 (TR 4698) , Beispiel 2 (TR 4706),
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Beispiel 3 (TR 4752) und Beispiel 4 (TR 4749) hergestellt, um die biologischen Aktivitäten der Methylester mit denen
der Carbinole der vorliegenden Erfindung zu vergleichen.
Verxjleichsverfahren A
_(TR_47Ö4)_
Der Methylester wurde wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, indem man 4R-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-IJ-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptyl/-2-cyclcpenten-1-on
durch 4R-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-(6-carbomethoxyhexyl)-cyclopent-2-en-1-on,
hergestellt gemäss Sih et al, J. Amer. Chem. Soc. 97, 865, ersetzte.
Das PGE1-Esteranalog hatte folgende Spektraleigenschaften
Γ^7Ό -71,8° (c 1,0, CHCl3); Rf (System II) 0,41; NMR (CDCl3)
6 0,93 (3H, m), 1,0-2,8 (24H, m), 1,18 (3H, s), 3,47 (2H,
breites s) , 3,72 (3H, s), 4,07 (1H, m) und 5,66 ppm (2H, m) ;
IR (CHCl3) 900, 970, 1075, 1160, 1230, 1380, 1440, 1730,
2860, 2930 und 3200- 3600 cm"1; Massenspektrum (70 eV) ra/e
367 (P-CH3), 364 (p-H2O) , 351, 346., 333, 325, 315, 306.
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Vergleichsverfahren B J[TR_4 7O5)
Der· Methylester wurde wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt,
wobei man 4R-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-/7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptyl/-2-cyclopenten-1-on
durch den Cyclopentanonester, hergestellt wie von Sih et al beschrieben,
von Vergleichsverfahren A ersetzte.
Das PGE1-Methylester-analog hatte folgende Spektraleigenschaften:
ßkJv -62,2° (c 1,0, CHCl3); Rf (System II) 0,43;
NMR (CDCl3)(S 0,95 (3H, m) ,. 1,0-2,8 (26H, m) , 3,73 (3H7 s) ,
3,89 (2H, breites s), 4,15 (2H, m) und 5,67 ppm (2H, m) ;
IR (CHCIo) 900, 970, 1080, 1170, 1250, 1340, 1440, 1730,
— 1
2860, 2970 lind 3200-3600 cm ; Massenspektrum (70 eV) m/e
2860, 2970 lind 3200-3600 cm ; Massenspektrum (70 eV) m/e
350 (P-H2O), 319 (P-H2O-CH3O), 301, 282, 279, 264, 232, 222,
210, 204.
Vergleichsverfahren C
Der Methylester wurde wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt, wobei man 4R-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-/7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-heptyl/-2-cyclopenten-1-on
durch das gemäss Vergleichsverfahren A hergestellte Cyclopentanon
ersetzte.
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Das PGE1-Methylester-analog hatte folgende Spektraleigenschaften:
TR 4836 - polareres Isomer - LcUJ^ -59,1° (c 1,12, CHCl3);
Rf (System II) 0,49; NMR (CDCl3) £ 0,90 (9H, breites s),
1,0-3,1 (22H, m), 3,1-4,2 (4H, m), 3,67 (3H, s) und 5,52
ppm (2H, m) ; IR (CHCl.,) 870, 97O, 1075, 1170, 1220, 137O,
— 1 1445, 1730, 2860, 2930 und 3200-3600 cm ; Massenspektrum
(70 eV) m/e 378 (p-Ho0), 365, 360, 347, 329, 311, 293, 282,
264, 262, 232, 222, 210, 204, 200.
TR 4835 - weniger polares Isomer - L&Jt\ ~54/9° (c °/69'
CHCl3); Rf (System II) 0,54; NMR, IR und Massenspektrum
sind im wesentlichen die gleichen wie bei dem Isomeren TR 4836, d.h. dem obigen polareren Isomer.
Vergleichsverfahren D
Der Methylester wurde wie in Beispiel 4 hergestellt, wobei 4R- (Tetrahydropyran-2-yloxy)-2-/7-(tetrahdropyran-2-yloxy)-heptyl/-2-cyclopenten-1-on
durch das Cyclopentanon, hergestellt gemäss Vergleichsverfahren A, ersetzt wurde.
Das PGE1-Methylester-analog hatte folgende Spektraleigenschaften:
Ü*Ü-q -65,0° (c 0,98, CHCl3); Rf (System II) 0,49;
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NMR (CDCl3) 6 0,90 (6J, m) , 1,0-3,1 (23H, m) , 3,57 (2H,
breites s), 3,66 (3H, s), 4,10 (2H, m) und 5,54 ppm (2H, m);
IR (CHCIo) 970, 1070, 1160, 1230, 1370, 1440, 1735, 2860,
2940 und 3200-3600 cm ; Massenspektrum (70 eV) m/e 382 (ρ), 364, 351, 346, 333, 315, 311, 282, 264, 232, 222, 210, 204,
200.
Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden zur Prüfung der
nachfolgenden biologischen Aktivitäten untersucht:
Biologische Aktivitäten
(A) Wirkung auf den Rattenmagen, Rattencolon, Hühnerrektum
und Kaninchenaorta in vitro (Kaskadenauswertung) ;
(B) Wirkung auf den Rattenuterus in vitro?
(C) Wirkung auf die Meerschweinchentrachea in vitro;
(D) Antagonismus der Wirkung von PGE1 und PGF^ / beim
Meerschweinchenileum in vitro;
(E) Wirkung auf die Plättchenaggregation beim Menschen in vitro; und
(F) Wirkung auf die Magensekretion bei der Ratte.
Darüber hinaus wurden gewisse Verbindungen hinsichtlich der folgenden biologischen Aktivitäten untersucht:
(G) Wirkung auf den Blutdruck und die Herzschlagfrequenz bei der anästhesierten Katze;
(H) Wirkung auf den femoralen Blutstrom beim anästhesierten Hund; und
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(I) Wirkung auf den systolischen Blutdruck bei hypertensiven Ratten.
(A) Bewertung der Kaskaden-Untersuchungen
Die stimulierende Wirkung der Testverbindungen auf glatte
Muskeln wurde gleichzeitig an vier verschiedenen Geweben,. von denen bekannt ist, dass sie auf natürlich vorkommende
Prostaglandine reagieren, untersucht. Segmente von Rattenmagen,
Rattencolon, Hühnerrektum und Kaninchenaorta wurden präpariert gemäss Vane, J. R., Brit. J.. Pharmacol., 12, 344
(1957); Regoli, D. und Vane, J.R., Brit. J. Pharmacol. 23,.
351 (1964); Mann, M. und West, G.B., Brit. J. Pharmacol, 5, 173 (1950); und Furchgott, R.F. und Bhadrakom, R., J. Pharmacol.
Exper. Ther., 108, 129 (1953). Ein Ende jeder Zubereitung
wurde an den Boden einer 10 ml Gewebekammer befestigt und das andere an einen Messer für die Kraftübertragung
(force displacement transducer) (Grass FT-03) für eine kontinuierliche Aufzeichnung der Spannung. Die Magen-, Colon-
und Rektumsegmente wurden auf eine Anfangsspannung von 1 g
ausgestreckt, wogegen der Aortastreifen auf 4 g gestreckt wurde. Alle Zubereitungen wurden 1 Stunde vor den Untersuchungen
ungestört gelassen. Die Kammern waren mit äusseren Mänteln versehen, durch welche bei 40°C gehaltenes Wasser zirkulierte.
Die Zubereitungen waren eine über der anderen in absteigender Ordnung (Aorta, Magen, Colon und Rektum) angeordnet.
Es wurde dafür Sorge getragen, dass die vier Gewebe nacheinander gebadet wurden, so dass sie mit der gleichen
Flüssigkeit überflutet wurden (Gaddum, J.H., Brit. J. Pharmacol., 6, 321 (1953)). Die Badflüssigkeit bestand aus: Krebs1
Bicarbonat-Lösung, belüftet mit einer Mischung aus 95 % O2 und
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5 % CO2 und auf 37°C erwärmt; Atropinsulfat (0,1 mcg/ml),
Phenoxybenzaminhydrochlorid (0,1 mcg/ml), Propanololhydrochlorid (3,0 mcg/ml), Methysergidmaleat (0,2 mcb/ml) und
Brompheniraminmaleat (0,1 mcg/ml) wurden zugegeben, um die Möglichkeit zu vermeiden, dass die glatten Muskeln auf eine
Stimulierung durch cholinergische, adrenergische, serotonische
oder Histaminrezeptoren ansprechen. Die Flüssigkeit wurde mittels einer Walzenpumpe zirkuliert und über die Zubereitungen
in einer Menge von 10 ml/min getropft.
Die zu prüfenden Verbindungen wurden aus Vorratslösungen verdünnt, wobei Mengen im Bereich von 0,0001 bis 100.000 ng
in einem Volumen von 0,5 ml verabreicht wurden. Die Verbindungen wurden angewendet, indem man das oberste Gewebe betropfte,
in Abständen von 10 bis 20 Minuten. Die maximale Erhöhung der Spannung nach jeder Dosis wurde gemessen und die
Ergebnisse wurden verwendet, um die Ansprechkurven aufzuzeichnen. ED5--Daten (die Dosis, die erforderlich ist, um
ein Ansprechen von 50 % Maximum zu erzielen) wurdai für jedes Gewebe grafisch kalkuliert. Die maximale Ansprechbarkeit
wurde bei PGE- bei dem Magen- und Rektalgewebe und bei PGF» ,
beim Colongewebe und bei PGA2 beim Aortagewebe festgestellt.
Die Aktivität bei jedem Gewebe wurde nach folgender Skala bewertet:
ng Aktivitätszahl
>100000 0
1001 - 10000 1
101 - 1000 2
10 - 100 3
<10 4
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(B) Bewertung der Wirkung auf den Rattenuterus in vitro
Die uterusstimuIierende Wirkung der Testverbindungen wurde
an Segmenten von Rattenuterus (Rattengewicht 14O bis 160 g)
bestimmt, die vorher subkutan mit 1 mg/kg Diäthylstilbesterol 18 Stunden vor der Untersuchung behandelt worden waren.
Die Gewebe wurden in 10 ml Kammern, gefüllt mit de-Jalon-Lösung bei 2 9°C gegeben und durch Durchblasen von 95 % O2 und
5 % CO2 belüftet und waren zubereitet für eine isometrische
Aufzeichnung mit dem Kraftübertragungsmesser (force displacement transducers). Die Zubereitungen wurden auf eine Anfangsspannung
von 1 g gestreckt und 30 Minuten ungestört gelassen. Carbachol (1 mcg/ml) wurde zu dem Bad gegeben und
das Ansprechen wurde aufgezeichnet. Nach 10-minütiger Pause wurde das Carbachol-Verfahren wiederholt. Die Ansprechbarkeit
auf zunehmende Konzentrationen der Testverbindung (0,001 bis 10 mcg/ml mit jeweils einem Logarhitmus/Intervall) wurden
alle 10 Minuten gemessen. Die Zubereitungen wurden 4 mal nach jeder Untersuchung gewaschen. Alle Dosen der Verbindungen
wurden in 0,1 ml Volumen verabreicht. Da man beobachtete, dass die Grössenordnung bei dem zweiten Ansprechen auf Carbachol (annähernd 10 % grosser als die· erste) nahe der Maximalansprechbarkeit
des Gewebes lag, wurden diese Werte als Mass für die Empfindlichkeit eines jeweiligen Segmentes herangezogen.
Die Ansprechbarkeit bei jeder Konzentration'der Testverbindung
wurde in Prozenten der zweiten Ansprechens auf Carbachol ausgedrückt und die EDr0 (Dosis, bei er ein Ansprechen
von 50 % der von Carbachol erzielten erreicht wurde) wurde grafisch berechnet. Die Aktivität wurde nach folgender
Skala bewertet:
- 99
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(mcg/ml) Aktivitätszahl
> 10 | 0 |
1,001 - 10 | 1 |
0,101 - 1,0 | 2 |
0,01 - 0,1 | 3 |
<O,O1 | 4 |
(C) . Bewertung der Wirkung auf Meerschweinchentrachea
in vitro
Ein männliches Meerschweinchen mit einem Gewicht von 200
bis 500 g wurde durch einen Schlag auf den Kopf getötet. Eine 20 mm Länge der Trachea wurde dem Tier entnommen und in
eine Petri-Schale gelegt, die Krebs1 Lösung (belüftet mit 95 %
O2 und 5 % CO2 bei 37°C) enthielt und längs gegenüber dem
trachealen Muskel aufgeschnitten. Das Gewebe wurde dann transversal
3/4 der Längsentfernung geschnitten und ein zweiter Schnitt wurde in der Gegenrichtung (wiederum 3/4 von der Entfernung
längs des Gewebes) durchgeführt und diese Verfahrensweise wurde auf dem gesamten Gewebe vorgenommen. Die
Enden der Trachea wurden zu einem zick-zack-förmigen Streifen gezogen. Der bei diesem Versuch verwendete Tracheastreifen
hatte eine Länge von annähernd 30 mm bei einer Belastung von 0,25 bis 0,5 g in dem Gewebebad. Ein Baumwollfaden wurde an
dem einen Ende des Gewebes befestigt und ein Leinenfaden an dem anderen. Mittels des Leinenfadens wurde er an einem Glashaken
befestigt und in ein 5 ml isoliertes Gewebebad, enthaltend Krebs1 Lösung (37°C, belüftet mit einer Mischung aus 95 %
Ο,-und 5 % CO2) gelegt. Das gegenüberliegende Ende wurde durch
den Baumwollfaden an einem isotonischen Harvard-Kraftumwandler
- 100 -
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(Modell 386 Herz/glatter Muskel-Umwandler, Harvard Apparatur) befestigt. Die Belastung an dem Umwandler war gering und
betrug im allgemeinen 0,3 g mit einem Bereich von 0,25 bis 0,5 g, wogegen die Vergrösserung gross war und etwa das
80-fache betrug unter Verwendung eines geeigneten zweikanaligen
FederaufZeichners. Ein Minimum von 30 Minuten liess man verstreichen, bevor die Testverbindung auf das Gewebe aufgebracht
wurde. Die Testverbindungen wurden dann (in Volumen von 0,5 ml) in 30-minütigen Intervallen aufgetragen und blieben
mit dem Gewebe 5 Minuten in Berührung und wurden dann etwa 20 Sekunden ausgewaschen.
Prostaglandin E^ wurde dann bei einer Badkonzentration von
0,1 mcg/ml wiederholt an zwei solcher Streifen, die von verschiedenen
Tieren gewonnen worden waren, untersucht, bis zwei Ansprechungen (deren Werte aufgezeichnet wurden) um nicht
mehr als 25 % unterschiedlich waren. Eine Testverbindung wurde dann auf die beiden gleichen Streifen bei Badkonzentrationen
von 0,01, 0,1, 1,0 und 10,0 mcg/ml aufgetragen und die Wirkung der Verbindung wurde aufgezeichnet. Nach der Bewertung
der Testverbindung bei der höchsten Konzentration wurde PGE1 nochmals geprüft bei 0,1 mcg/ml(und der Wert des Ansprechens
wurde aufgezeichnet), um sicherzustellen, dass die Lebensfähigkeit der Streifen während der Untersuchungen
beibehalten wurde. Das Mittel der Wirkungen bei diesem Versuch an den beiden Streifen wurde dann bei jeder Konzentration
berechnet und bezogen auf die erzielten Ergebnisse wurden Aktivitätswerte wie folgt bewertet:
- 101 -
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Ansprechen " Aktivitätszahl
grössere Relaxation bei 0,01 mcg/ml
als von PGE.. gezeigt R4
grössere Relaxation bei 0,1 mcg/ml
als bei PGE1 gezeigt R3
grössere Relaxation bei 1,0 mcg/ml
als bei PGE.. gezeigt ' R2
grössere Relaxation bei 10,0 mcg/ml
als bei PGE1 gezeigt . R1
keine Wirkung bei irgendeiner Konzentration, die grosser als die bei PGE1
gezeigte ist 0
grössere Kontraktion bei 10,0 mcg/ml als das Ausmass der Relaxation von PGE1 CI
grössere Kontraktion bei 1,0 mcg/ml als das Ausmass der Relaxation von PGE1 C2
grössere Kontraktion bei 0,1 mcg/ml als das Ausmass der Relaxation von PGE1 C3
grössere Kontraktion bei 0,01 mcg/ml als das Ausmass der Relaxation von PGE1 C4
(D) Bewertung der antagonistischen Wirkungen beim Meerschweinchenileum in vitro
Der Grad und die Spezifität des Antagonismus der Testverbindungen bezüglich der stimulierendea Wirkung von Prostaglandinen auf glatter
Muskeln wurde an endständigem Meerschweinchenileum bewertet. Die Zubereitungen wurden in Gewebekammern gegeben, die
mit Ringer-Tyrode-Lösung von 37°C gefüllt waren und durch welche eine Mischung aus 95 % O2 und 5 % CO perlte, und waren
angeordnet für isometrische Aufzeichnungen an einem Kraftverdrängungsmesser (force displacement transducers). Die
- 102 -
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Segmente wurden auf eine Anfangsspannung von 1 g gestreckt
und das Ansprechen auf eine Testkonzentration von Acetylcholin (0,1 mcg/ml) wurde alle 5 Minuten aufgezeichnet, bis
zwei gleiche Ansprechungen beobachtet wurden (im allgemeinen nach vier Verabreichungen). Man mass die Ansprechbarkeit
auf Acetylcholin (0,1 mcg/ml) PGE1 (0,1 mcg/ml), BaCl2
(100 mcg/ml) und PGF„ , (1 mcg/ml) und zeichnete diese auf
in Abständen von 5 Minuten vor und nach 100' Sekunden nach der Inkubation mit O,1 und 1,O mcg/ml der Testverbindung.
Alle direkten Kontraktionswirkungen durch die Testverbindungen wurden aufgezeichnet und als Mittelwerte in Gramm Spannung,
entwickelt bei jeder Konzentration, bewertet. Die Ansprechbarkeit auf verschiedene Agonisten , dienach der Inkubation
mit den Testverbindungen.beobachtet wurde, wurde als Prozent
des Kontrollansprechens ausgedrückt. Alle Arzneimittel wurden in einem Volumen von 0,1 ml angewendet.
Der Antagonismus von Prostaglandinen wurde unabhängig für PGE-
und PGF2 , nach folgenden Kriterien bewertet:
Ansprechbarkeit Aktivitätszahl
weniger als 50 %-ige Blockierung der PG-Ansprechbarkeit
mehr als 50 %-ige Blockade der PG-Ansprechbarkeit und mehr als 10 % Antagonismus
von Acetylcholin und/oder BaCl2 oder Ausbildung einer direkten Kontraktion
mehr als 50 %-ige Blockade und PG-Ansprechbarkeit bei 1 mcg/ml mit weniger
als 11 % Antagonismus von Acetylcholin und BaCl2, ohne Bildung einer
direkten Kontraktion
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(E) Bewertung der Inhibierung der Plättchenaggregation beim Menschen
Die Fähigkeit der Testverbindungen, diePlattchenaggregation
zu inhibieren, wurde durch eine Modifizierung der turbidometrischen
Verfahrensweise von Born, G.V.R., (Nature, 194, (1962)) bestimmt. Blut wurde von Freiwilligen bestimmt, die
weder Aspirin noch Aspirin enthaltende Produkte in den vorhergehenden zwei Wochen genommen hatten, und in häparinisierten
Behältern aufbewahrt und 1 Stunde absitzen gelassen. Das plättchenreiche Plasma (prp) das überstand, wurde gesammelt
und aufbewahrt. Während des Versuches wurden nur silikonisierte Glasapparaturen verwendet.
Bei einer typischen Auswertung wurden 1,9 ml prp und 0,2 ml
der Testverbindung in der jeweiligen Konzentration (0,001 bis 100 mc/g) oder 0,2 ml destilliertes Wasser (Kontrolle) in
die Probeküvetten eingegeben. Die Küvetten wurden in einen Inkubationsblock von 37°C während 15 Minuten gestellt und
dann in ein Spektrofotometer, das mit einem Linienschreiber
verbunden war, gegeben. Nach 30 bis 60 Sekunden wurden zu jeder Küvette 0,2 ml einer Lösung, hergestellt durch Verdünnen
von Kalbshautkollagen-Lösung 1:9 mit Tyrodes-Lösung gegeben. Die Plättchenaggregation wurde durch eine Abnahme der
optischen Dichte festgestellt.
Die Berechnung des Grades der Inhibierung der Plättchenaggregation,
die bei jeder Konzentration der Testverbindung gefunden wurde, wurde nach dem Verfahren von Caprino et al.,
(Arzneimittel-Forschung 23, 1277 (1973)) bewertet. Ein ED50-Wert
wurde dann grafisch bestimmt. Die Aktivität der Verbindungen wurde wie folgt bewertet:
- 104 -
90983 5/0 54 8
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ED50 (mcg/kg) Aktivitätszahl
>1,0 | <1 | ,0 | 0 | |
>0 | ,1 und | <o | ,1 | 1 |
>o | ,01 und | <o | ,01 | 2 |
>0 | ,001 und | 3 | ||
<0,001 | 4 | |||
(F) Bewertung der Wirkung auf die Magensekretion bei Ratten
Hierzu wurde ein Verfahren verwendet, das von Lipman, W.
(J. Pharm. Pharmacol., 21, 335 (1968)) beschrieben wurde,
um den Einfluss der Testverbindungen auf die Magensekretion
zu prüfen. Ratten eines Geschlechts mit einem Gewicht von 150 bis 200 g wurden willkürlich in Gruppen von 6 Tieren
aufgeteilt und 48 Stunden zwischen den Versuchen fasten gelassen, wobei Wasser ad libitum zur Verfügung stand. Die
Tiere wurden mit Äther anästhesiert, der Bauch wurde durch einen Mittelschnitt geöffnet'•und der Pylorus ligiert. Die
Testverbindungen wurden aus einer Vorratslösung verdünnt, so dass eine Dosis von 1,5 mg/kg in einem Volumenäqu'ivalent
von 1 ml/kg verabreicht wurde. Unmittelbar nach der Operation und dann wieder 2 Stunden später wurden subkutane Injektionen
verabreicht, so dass insgesamt eine Dosis von 3,0 mg/kg verabreicht wurde. Die Verdünnungen wurden mit Phosphatpuffer
(pH 7.38),hergestellt gemäss der Empfehlung von Lee et al (Prostaglandins, 3, 29 (1973)), um eine adequate
Stabilität der Arzneimittel in den subkutanen Depots sicherzustellen. Jede Verbindung wurde bei einer Gruppe der Ratten
geprüft; eine Kontrollgruppe wurde nur mit dem Träger behandelt.
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- 105 -
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4 Stunden nach der Ligation des Pyllorus wurden die Tiere
mit Äther getötet, die Cardias ligiert und die Mägen entfernt. Das Volumen der Magensekretion wurde gemessen und
der Inhalt mit 5000 Upm 10 Minuten zentrifugiert. Die Gesamtsäure
in der überstehenden Flüssigkeit wurde gegen 0,1 η Natriumhydroxidlösung titriert und die Menge wird ausgedrückt
in Milliäquivalent.
Volumen und Gesamtsäurezahl der behandelten Gruppe wurden
mit den Werten bei der Kontrollgruppe verglichen. Die antisekretorische Aktivität wurde nach der folgenden Skala
bewertet:
% Abnahme in Säure Aktivitatszahl
<26 | 0 |
26-50, nicht erheblich | 1 |
26-50, erheblich | 2 |
51-75 | 3 |
76-100 | 4 |
(G) Bewertung der Wirkung auf den Blutdruck und den Herzschlag bei der anästhesierten Katze
Die akute Wirkung der Testverbindungen auf den Blutdruck
und den Herzschlag wurde an Katzen beiderlei Geschlechts bestimmt, die durch eine Mischung aus Pentobarbitalnatrium
(35 mg/kg, i.v.) und Barbitalnatrium (100 mg/kg, i.v.) anästhesiert worden waren. Kanülen wurden in die Trachea eingeführt,
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um eine ausreichende spontane Ventilation zu ermöglichen, in eine femorale Arterie,zur Messung des Blutdrucks mit
einem Aufzeichnungsgerät und in eine Wadenvene, zur Verabreichung des Arzneimittels. Der Herzschlag wurde mittels
eines Cardiotachometers, der von der R-Welle des Elektrocardiograms
getrieben wurde, aufgezeichnet. Nach einem Zeitraum von 10 Minuten andauernder stabiler Aufzeichnung des
Blutdrucks und des Herzschlags wurde die Testverbindung intravenös in steigenden Dosen von 0,01 bis 10,0 mcg/kg, jeweils
in Mengen, die einen Logarhitmus auseinanderlagen, in 10-minütigen Intervallen injiziert. Alle Dosen wurden in
einem Volumen von 0,1 ml/kg injiziert. Die Veränderungen des Blutdrucks und des Herzschlags, die durch die Testverbindung
verursacht wurden, wurden sowohl in absoluten Einheiten (mmHg und Schläge/Minute) als auch im Prozentsatz der aufgezeichneten
Werte unmittelbar vor der Verabreichung jeder Dosis ausgedrückt. Zweiphasische Ansprechbarkeit wurde in
der Reihenfolge, in der sie auftraten, aufgezeichnet. Die Richtung der beobachteten Änderung wurde gleichfalls festgestellt
(+ für Erhöhung und - für Erniedrigung).
Die Aktivität der Verbindungen bei diesem Versuch wurde nur hinsichtlich des Grades der beobachteten Hypotension bewertet.
Die ED50 mmHg (dosis, welche den Blutdruck um 50 mmHg
erniedrigt) wurde grafisch berechnet und die Verbindungen wurden nach der folgenden Skala bewertet.
miriKg. mcg/kg Aktivitätszahl
>10,0 0
1,01 - 10,0 . 1
0,11 - 1,0 2
0,01 - 0,1 3
<0,01 · 4
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(H) Bewertung der Wirkung auf den femoralen Blutfluss bei anästhesierten Hunden
Die peripheralen- vasodilatorischen oder konstriktorischen
Wirkungen der Testverbindungen wurden an Mischlingshunden beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht zwischen 10 und
20 kg, die intravenös mit 35 mg/kg Pentobarbitolnatrium anästhesiert worden waren, bestimmt. Eine äussere Ileumarterie wurde
unmittelbar oberhalb des femoralen Bogens auf eine Länge von annähernd 5 cm auseinandergeschnitten und ein zuvor
kalibrierter, keine Kanüle enthaltender elektromagnetischer Fliessmetersensor mit einem Volumen zwischen 2,5 und 3,5
wurde anliegend um das Gefäss gelegt. Kanülen wurden in einem Zweig der Arterie angebracht, die distal zu der Anbringung
des Fliessmetersensors sich befand, um dadurch intraarteriell das Arzneimittel zu verabreichen, und in die kontralaterale
femorale Arterie für eine systemische Blutdruckaufzeichnung, und in die Trachea für die künstliche Beatmung mit
Zimmerluft. Der femorale Blutstrom und der systemische Blutdruck wurden kontinuierlich mit einem elektromagnetischen
Fliessmeter bzw. einem Druckumwandler aufgezeichnet.
Nach einer ausreichenden Kontrollzeit wurden die Testverbindungen intraarteriell in Mengen, die jeweils einen Logarhitmus
auseinanderlagen, im Bereich von 0,001 bis 10 mcg in einem Volumen von 0,5 ml und mit Abständen von 5 bis 10 Minuten
verabreicht. Die Maximaländerungen im Blutfluss sowie alle Änderungen im Blutdruck wurden für jede Dosis in absoluten
Werten (ml/min und mmHg) aufgezeichnet und die ersteren wurden auch in Prozent ausgedrückt. Diese Kalkulationen
wurden durchgeführt, wobei man als Kontrollwerte diejenigenahm, die unmittelbar vor der Verabreichung jeder Dosis vorlagen.
Die Richtung der beobachteten Veränderung (+ für Steigung
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und - für Abnahme) wurde auch festgestellt. Die Dosis, die den Blutfluss um 100 ml/min (ED100 ml/min) veränderte, wurde
grafisch kalkuliert und wurde zur Bewertung der Aktivität herangezogen:
ED100 ml/min, mcg | Aktivitätszahl |
>10,0 | 0 |
1,01 - 10,0 | 1 |
0,11 - 1,0 | 2 |
0,0 - 0,1 | 3 |
<0,01 | 4 |
(I) Bewertung der Wirkung auf den Blutdruck bei
hypertensiven Ratten
Die akute antihypertensive Wirkung der Testverbindungen wurde an nach dem Verfahren von Grollman (Proc. Soc. Exper.
Biol. Med. 57, 102 (1944)) hypertensiv gemachten Ratten geprüft. Weibliche Ratten mit einem Gewicht zwischen 60 und
100 g wurden mit Äther anästhesiert und die rechte Niere durch einen retroperitonealen Flankenschnitt zugängig gemacht, abgekapselt und dann mit einer Ligatur vorsehen. Man liess die Tiere sich zwei Wochen erholen und dann wurden sie nochmals
anästesiert und die andere Niere wurde entfernt. Vier Wochen nach der zweiten Operation wurde bei den Ratten indirekt der Blutdruck gemessen und solche, die systolische Blutdruckwerte von mehr als 160 mmHg aufwiesen, wurden für die Erprobung des Arzneimittels verwendet.
Biol. Med. 57, 102 (1944)) hypertensiv gemachten Ratten geprüft. Weibliche Ratten mit einem Gewicht zwischen 60 und
100 g wurden mit Äther anästhesiert und die rechte Niere durch einen retroperitonealen Flankenschnitt zugängig gemacht, abgekapselt und dann mit einer Ligatur vorsehen. Man liess die Tiere sich zwei Wochen erholen und dann wurden sie nochmals
anästesiert und die andere Niere wurde entfernt. Vier Wochen nach der zweiten Operation wurde bei den Ratten indirekt der Blutdruck gemessen und solche, die systolische Blutdruckwerte von mehr als 160 mmHg aufwiesen, wurden für die Erprobung des Arzneimittels verwendet.
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Der Blutdruck wurde am Schwanz mit einer aufblasbaren Binde,
die an der Basis der Extremität angelegt wurde, gemessen und ein Pulsdetektor wurde distal angebracht. Die Binde wurde
aufgeblasen auf etwa 300 mmHg und dann wurde langsam die Luft herausgelassen, bis der Puls wieder kam, was den systolischen
Blutdruck ergab. Bei diesem Verfahren wurde der diastolische Druck nicht gemessen. Alle Messungen wurden
an unanästhesierten, nicht-betäubten Tieren vorgenommen, die sich wenigstens 6 Stunden vor der Messung in einer warmen
Umgebung befanden. In allen Fällen wurden drei Druckablesungen durchgeführt und die Mittelwerte wurden jeweils verwendet
.
Die Versuche wurden mit Gruppen von 5 hypertensiven Ratten durchgeführt, bei denen der systolische Druck unmittelbar
vorher und dann 2, 4, 6 und 9 Stunden nach der intraperitonea-
len Verabreichung der Testverbindung in einer Dosis von 1 mg/kg gemessen worden war. Die Arzneimittel wurden aus Vorratslösungen
mit einem Phosphatpuffer (Lee et a., Prostaglandins, 29 (1973)) verdünnt, so dass sie jeweils in einer
Menge in einem Volumen von 1 ml/kg vorlagen. Die Veränderungen gegenüber dem Kontrollblutdruck wurden in jedem Intervall
sowohl in mmHg als auch in Prozent gemessen und mittels des Wilcoxon1sehen Test (Wilcoxon, R. und Wilcoxon R.A.,
"Some Rapid Approximate Statistical Procedures", Lederle Laboratories, Pearl River (1964)) bewertet. Die Aktivität
der Verbindung wurde wie folgt bewertet:
Blutdruckabnahme Aktivitätszahl
keine wesentliche zu jeder
Zeit O
erheblich in einem Zeitintervall 1
erheblich in zwei Zeitintervallen 2
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Wie vorher dargelegt, ist aus dem Stand der Technik gemäss SearIe das Methylester-analog der hier beanspruchten TR 4698
und TR 4706 Verbindungen bekannt. Searle hat keine experimentellen Daten oder Beispiele gebracht, aus denen man
die Nützlichkeit für die Inhibierung der Magensekreteion hätte erkennen können "ohne dass die unerwünschten Nebenwirkungen,
die ibei ähnlichen Verbindungen vorliegen" auftreten. Die Säure- und Ester-analoge sollen weiterhin Inhibitoren
für die Blutplättchenaggregation sein und Antifruchtbarkeitsexgenschaften
und bronchodilatorische Eigenschaften aufweisen.
Der Stand der Technik gemäss Lederle beschreibt den Methylester
der hier beanspruchten Verbindungen TR 4752 und TR 4749. Lederle nimmt hinsichtlich der Säure- und Ester-analoge
an, dass diese Mittel sind für die "Behandlung von Magenhypersekretion und Magenerosion" und als Bronchodilatoren.
Es werden Antiulcus, magenantisekretorische und bronchodilatorische Eigenschaften für die 16-Hydroxysäureanaloge,
9-0x0-1O-hydroxy-13-prostansäure und für 9-Oxo-16-hydroxy-13-trans-prostansäure
angegeben.
Die in Tabelle G gezeigten Versuchsdaten zeigen, dass die beanspruchten alkyl substituierten PGE..-Carbinol-analoge
gegenüber den Ester- und Säure-analogen von Searle und Lederle nicht offensichtlich sind. Beispiele 1 bis 4 zeigen, dass
die alkylsubstituierten Carbinole der vorliegenden Erfindung eine unerwartete saubere Trennung in der biologischen Aktivität
aufweisen im Vergleich zu den entsprechenden Säure- und Ester-analogen.
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Plättchen- aggregation |
PGE1 | Aorta | op | O O | O i-l | O O |
iis- | Magensekretion | Rektum | OO | r-l rH | OO | |
Antagoi mus |
Blutdruck bei hypertensiven Ratten |
Colon | OO | rH rH | O CD | O O |
Feiuoraler Blutfluss |
Magen | ft | Ot | Wt | ||
Blutdruck und Herzschlag beim Hund |
TR-Nummer | i-l O | O O | O. | O rH | |
Meerschweichen- trachea |
Beispiel Nr. | O. | O r-i | O I | CD CM | |
Rattenut eru s | OCM | O O | O I | OO | ||
ersuch |
f K)
OiOi |
CM CM
oioi |
OiPi | CM t .PiCi |
||
Kaskaden-V | ■ I | I I | O O | O O | ||
O O | O O | O O | OO | |||
r-l CM | I—I CM | O O | O O | |||
1-4 r-l | r-l i-H | OO | O O | |||
O CM | r-l CM | O O | O O | |||
4698 4704 |
4706 4705 |
4752 4836 |
4749 4814 |
|||
1 'Verb. A |
2 Verb. B |
Verb. C | Q 'u (U |
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Die antisekretorische Wirkung beim Magen (GAS) und die Werte beim Meerschweinchen sind für TR 4698 und den Methylesteranalogen TR 4704 gleich. Der Blutdruck beim Hund und der
Herzschlag, der femorale Blutstrom und die Kaskaden-Versuchswerte
sind aber erheblich und in unerwünschter Weise höher bei. dem Methylester-analog. Das Carbinol-analog zeigt eine
bemerkenswert sauberere Trennung der biologischen Aktivitäten, d.h. eine grössere Verminderung der unerwünschten
Nebenwirkungen im Vergleich zu dem Methylester-analog.
In ähnlicher Weise sind die GAS und Werte bei der Meerschweinchentrachea
für TR 4706 und dessen Methylester-analog TR 4705 gleich. Der femorale Blutdruck ist bei dem TR 4705-Analög
etwas höher als der TR -4706-Wert; die Magen- und Colonwerte
beim Kaskaden-Versuch sind bei TR 47O5 höher im Vergleich zu TR 4706 und dies zeigt an, dass TR 4706 eine bemerkenswert
sauberere Trennung der biologischen Aktivitäten aufweist.
Die biologische Aktivität von TR 4752 und dessen Methylesteranalog TR 4836 sind ähnlich. Dagegen zeigt TR 4752 keine GAS-Aktivität
und dies ist ein Anzeichen dafür, dass TR 4752 bei einer trachealen Relaxation als Einzelindikation geeignet
ist.
Die GAS- und Meerschweinchentrachea-Werte für TR 4749 sind beide niedriger als die Werte bei dessen Methylester-analog.
Der femorale Blutfluss und der Blutdruck von hypertensiven Ratten ist sowohl bei dem Methylester als bei dem Carbinol
höher und dies zeigt an, dass TR 4749 eine bemerkenswerte sauberere Trennung hinsichtlich der biologischen Aktivität aufweist.
Versuchsdaten für die Verbindungen der Beispiele 5 bis 16 werden in Tabelle H gegeben.
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Plättchen- aggregation |
PGF2A | Aorta | ooioioooooi ι |
Antagonis mus |
PGE1 | Rektum | OOOO I Of-IOt-IOl I |
Magensekretion | Colon | oKif-icaooiotototooo | |
Blutdruck bei hypertensiven Ratten |
Magen | Ol ■ i I O O O I i-l * < ■ | |
Femoraler Blutfluss |
TR-Nummer | I O I I I I N1 t-l I · I ' | |
Blutdruck und Herzschlag beim Hund |
Beispiel iJr. | O O I 1 I It-iOlr-il ■ | |
Meerschweinchen trachea |
|||
Rattenuterus | -O O O O I I O O O O I I | ||
Kaskaden-Versuch | OOOOIOOOOOI I | ||
e—li—lOOOOOOOO I I | |||
OOOOOOOOOO ! I | |||
OOOOOOi-IOOO I I | |||
4851 4770 4803 4903 4985 4799 4717 4800 4809 4883 4978 4979 |
|||
sä Xi
tnvot~-oocr»oi-iciä»^^itnLn iH 1-4 iH iH f« «Η ·1 |
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Eine Lösung aus Cyclohexanon wurde anstelle des 2-Hexanons von Beispiel 1 verwendet. Das Verfahren von Beispiel 1 wurde
wiederholt, um den entsprechenden acetylenischen Alkohol, den entsprechenden Jodovinylalkohol und den entsprechenden
Hydroxyl-geschützten Jodovinylalkohol zu erhalten. Der acetylenische
Alkohol, 1-(Prop-2-ynyl)-cyclohexanol, hatte folgende Spektraleigenschaften: (Kp 91-94°); NMR (CDCl3) 6 1,0-2,0
(1OH, m), 2,0-2,2 (2H, m) und 2,39 ppm (2H, m); IR (CHCl3)
870, 980, 1060, 1150, 1270, 1450, 1220 (schwach), 2860, 2930, 3300, 3200-3600 (breit) und 3570 cm"1.
Der acetylenische Alkohol wurde in den entsprechenden Jodovinylalkohol
und den entsprechenden geschützten Jodovinylalkohol überführt, indem man 4-Methyloct-1-yn-4RS-ol durch
das obige 1-(Prop-2-ynyl)-cyclohexanol ersetzte.
Der Jodovinylalkohol hatte die folgenden Spektraleigenschaften: Kp 83-85° (0,1) NMR (CDCl3) 6 1/0-1,8 (11H, m), 2,22
(2H, d, J=6Hz), 6,16 (1H, d, J=14Hz) und 6,76 ppm (1H, d von t, J=14, 7Hz); IR (CHCl3) 905, 950, 1140, 1455, 1610,
2870, 2950, 3200-3600 (breit) und 3600 cm"1.
Wegen der niedrigen Ausbeute wurde ein anderes Verfahren angewendet, um weitere Jodovinylalkoholverbindung (und auch
die Hydroxyl-geschützte Form) zu gewinnen.
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Eine Lösung aus 2,9 g (21 mmol) 1RS-(Prop-2-ynyl)-cyclohexanol
in 10 ml trockenem Äther wurde unter Argon gerührt und dazu wurden 0,24 ml (26 mmol) Dihydropyran und
eine geringe Menge (etwa 5 mg) Toluolsulfonsäure gegeben. Nach 1 Stunde zeigte Dünnschichtchromatografie (CHCl3, Kieselgel)
an, dass eine erhebliche Menge an Ausgangsmaterial noch vorhanden war, so dass weitere 0,2 ml Dihydropyran
und eine geringe Menge Toluolsulfonsäure zugegeben wurden. Zweimal wurden in Abständen von 1 Stunde 0,2 ml Anteile
Dihydropyran und Spuren Toluolsulfonsäure zum Reaktionsgemisch gegeben. Dann wurde es 15 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Nach Zugabe von Kaliumcarbonat wurde die Mischung mehrere Minuten gemischt und dann mit Wasser gewaschen. Die
Wasserlösung wurde mit Äther rückextrahiert und die vereinten Extrakte wurden dann mit konzentrierter Kochsalzlösung
gewaschen, über Na3SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft,
wobei man 4,6 g 1-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-1 -(prop-2-ynyl)-cyclohexan
mit den folgenden Spektraleigenschaften erhielt: NMR (CDCl3) J 1,0-2,5 (19H, m) , 3,6 (2H, breites m) und
4,65 ppm (1H, breites s) IR (CHCl3) 980, 1030, 1050, 1070,
1120, 1150, 1270, 1450, 2120 (schwach), 2760, 2930 und
3300 cm"1.
Ein anderes Verfahren wurde, wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt.
Ein 200 ml Anteil von 1 m Boran in Tetrahydropyran wurde unter Argon unter Kühlen in einem Kühlbad auf -10°C in
einem Kolben, der mit einem Trockeneiskühler ausgerüstet war, gerührt. Insgesamt wurden 46 ml (400 mmol) 2-Methyl-2-buten
langsam durch einen Tropftrichter unterhalb der Oberfläche der Boranlösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1
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Stunde bei O0C gerührt und dann über Nacht in einem Kühlschrank
stehen gelassen.
Ein 10 ml Anteil, der obigen Diisoamylboranlösung wurde unter
Argon auf einem Eisbad gerührt und dazu wurden 2,4 g 1-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-1-(prop-2-ynyl)-cyclohexan
langsamt gegeben. Die Reaktionslösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Dünnschichtchromatografie (CHCIo/ Kieselgel)
zeigte an, dass die Reaktion nicht vollständig war. Ein zweiter Anteil Diisoamylboranlösung wurde zum Reaktionsgemisch zugegeben. Nach weiteren 1,5 Stunde wurde die Reaktion
abgeschreckt durch Zugabe von 3,3 g Trimethylaminoxidhydrat, anteilsweise über 30 Minuten. Die erhaltene Mischung wurde
bei 00C 1 Stunde gerührt. Dann wurde ein 33 ml Anteil 1 m
einer wässrigen Natriumhydrpxidlösung zugegeben und schnell darauf eine Lösung aus 7.6 g Jod in 40 ml trockenem Tetrahydropyran.
Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde ohne Kühlung gerührt und dann zu 100 ml Wasser gegossen. Dann wurde Natriumthiosulfat
zugegeben, bis die Farbe von überschüssigem Jod verschwunden war. Die Mischung wurde mit Äther extrahiert
und der Extrakt mit Wasser und dann gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Das Extrakt wurde im Vakuum eingedampft, wobei
man 9,0 g. eines Rückstandes erhielt. Der Rückstand wurde in Methanol und Benzol aufgelöst und die Lösungsmittel wurden
im Vakuum eingedampft, wobei man 5,0 g eines Rückstandes erhielt. Der Rückstand wurde über Kieselgel unter Verwendung
von Chloroform als Eluiermittel chromatografiert, wobei man 2,4 g deines 1-(3-Jodoprop-2E-enyl)-1-(tetrahydropyranyloxy)-cyclohexan
erhielt. Die Spektraleigenschaften dieses Materials waren die gleichen wie bei dem Material, das nach dem anderen
Verfahren hergestellt worden war.
Die Verfahren gemäss Beispiel 1 wurden verwendet, um TR 4717
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zu erhalten, indem man 1-Jodo-4-methyl-4RS-(tetrahydropyranyl·
oxy)-oct-IE-en durch 1 -(3-Jodoprop-2E-enyl)-1-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclohexan
ersetzte.
Das PGE1-Analog TR 4717 hatte folgende Spektraleigenschaften:
£BjJo -68,4° (c 1,0, CHCl3)J Rf (System II) 0,47; NMR (CDCl3)
(5 1,0-3,0 (29H, m) , 3,56 (2H, breites s) , 3,70 (3H, s) ,
4,08 (1H, m) und 5,63 (2H, m) ; IR (CHCl3) 885, 970, 1080,
1170, 1245, 1360, 1425, 1740, 2860, 2930 und 3200-3600 cm"1; Massenspektrum (70 eV) m/e 368, 362, 344, 312, 282, 264, 232,
204. -
Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wurde verwendet zur Herstellung
von TR 4800 und 4802, indem man Cyclohexanon durch Bicyclo-/3,2,o7-hept~2-en-6~on ersetzte. Das Bicyclo-Ausgangs·
material wurde hergestellt gemäss Tetrahedron Letters, 307 (1970).
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, um den entsprechenden
acetylenischen Alkohol, den entsprechenden Jodovinylalkohol
und den entsprechenden geschützten Jodovinylalkohol herzustellen«
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Der acetylenische Alkohol hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) ei 1,5-3,2 (1OH, m) und 5,83 (2H, m) ; IR
(CHCl3) 690, 930, 1170, 1260, 1350, 1415, 2120 (schwach),
2850, 2930, 3300, 3200-3600 (breit) und 3570 cm"1.
Das 6- (3-Jodoprop-2E-enyl) -bicyclo-</3 ,2 ,o7-hept-2-en-6RS-ol
hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) d 1,5-3,2
(9H, m), 5,82 (2H, m), 6,10 (1H, d, J=14Hz) und 6,59 ppm
(1H, d von t, J=14, 7Hz).
Das 6-(3-Jodoprop-2E-enyl)-6RS-(tetrahydropyranyloxy)-bicyclo-
^3,2,O/-hept-2-en hatte die folgenden Spektraleigenschaften:
NMR (CDCl3) 6 1,2-3,0 (14H, m), 3,2-4,2 (2H, m), 4,60 (1H,
breites s), 5,77 (2H, breites s), 6,08 (1H, d, J=14Hz) und
6,60 ppm (1H, d von t, J=14> 7Hz); IR (CHCl3) 870, 910, 990,
1030, 1075, 113O, 1610, 2860 und 2950 cm"1.
Die Herstellung von PGE1-Analog (TR 4800) wurde wie in Beispiel
1 beschrieben durchgeführt. Dabei wurde eine geringe Menge von PGA1-Prostaglandin-analog (TR 4802) als Nebenprodukt
gebildet. Die Prostaglandin-analoge hatten folgende Spektraleigenschaften:
TR 4800 - ldjJO -56,1° (c 1,0 CHCl3); Rf (System II) 0,39;
NMR (CDCl3) ei 1,0-3,2 (26H, m) , 3,66 (3H, s) , 4,0 (1H, m)
und 5,4-6,0 ppm (4H, m); IR (CHCl3) 970, 1070, 1160, 1240,
1350, 1440, 1730, 2860, 2740 und 3200-3600 cm"1; Massenspektrum
(70 eV) m/e 390 (ρ), 372, 358, 340, 324, 306, 292, 274, 232.
TR 4802 Zok/D +67,4° (c 1,0, CHCl3); Rf (System II) 0,62;
NMR (CDCl3) S 1,0-3,2 (22H, m) , 3,23 (1H, m), 3,64 (3H, s) ,
- 119 -
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5,59 (2H, m), 5,81 (2H, m), 6,14 (1H, m) und 7.48 ppm (1H,
m); IR (CHCl3) 970, 1030, 1Ο7Ο, 1170, 1220, 1350, 1440,
1710, 2860, 2930 und 3200-3600 cm"1; Massenspektrum (70 eV) m/e 372 (ρ), 340, 323, 306, 274, 232.
Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wurde verwendet, um Bicyclo-
^3,2,o7-heptan-6-on herzustellen, indem man Cyclohexanon
durch Bicyclo-^3,2,g7-hept-2-en-6-on ersetzte. Die Bicycloverbindung
wurde hergestellt gemäss E. J. Corey und T. Ravindranathan, Tetrahedron Letters 4753 (1971).
Das Bicyclo-^3,2,o7-hept-2-en-6-on hatte folgende Spektraleigenschaften;
NMR (CDCl3) ei 2,2-4,2 ppm (6H, m) und 5,83
ppm (2H, m); IR (CHCl3) 1080, 1150, 1345, 1775, 2860 und
2920 cm"1.
Das Bicyclo-^3,2,o7~heptan-6-on hatte folgende Spektraleigenschaften:
NMR (CDCl3) 6 1,0-3,8 ppm (m); IR (CHCl3) 905, 1080,
1220, 1385, 1450, 1770, 2870 und 2950 cm"1.
Das Verfahren gemäss Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei man
- 120 -
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den entsprechenden acetylenischen Alkohql, den entsprechenden Jodovinylalkohol und den entsprechenden geschützten
Jodovinylalkohol erhielt, indem man 2-Hexanon durch Bicyclo- ^3,2,o7-heptan-6-on ersetzte. Der Alkohol hatte folgende
Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) <$ 1,0-2,2 (11H, m),
2,15 (1H, s) und 2,45 ppm (2H, d, J=2,5Hz); IR (CHCl3) 910,
1775, 1140, 1265, 1460, 2115 (schwach), 2870, 2930, 3300, 3200 bis 3600 (breit) und 3590 cm"1.
Das 6-(3-Jodoprop-2E-enyl)-bicyclo-^3,2,o7-heptan-6RS-ol
hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) ei 1,0-2,0
(10H, m), 2,30 (2H, d, J=6,5Hz), 2,4 (1H, breites s), 6,13 (1H, d, J=14Hz) und 6,63 ppm (1H, d von t, J=14, 7Hz);
IR (CHCl,,) 95O, 1070, 1200, 126O, 16O5, 2850, 2940, 3200-
3600 (breit) und 3600 cm .
Der Jodovinylalkohol wurde geschützt, wobei man 6-(3-Jodoprop-2E-enyl)-6RS-(tetrahydropyranyloxy)-bicyclo-^3,2,0/-heptan
erhielt mit folgenden Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) d 1,0-2,7 (18H, m), 3,2-4,2 (2H, m), 4,58 (1H,
breites s), 6,02 (1H, d, J=14Hz) und 6,2-6,9 ppm (1H, m) ; IR (CHCl3) 865, 970, 1010, 1070, 1120, 1180, 127Ö, 1430,
1610, 2850 und 2940 cm"1.
Die Synthese von PGE.. -Analog TR 4809 wurde wie in Beispiel
1 beschrieben durchgeführt. Dabei wurde als Nebenprodukt
eine geringe Menge eines PGA-j-Prostaglandin-analogs (TR 4801)
gebildet. Die Prostaglandin-analoge hatten folgende Spektraleigenschaften
:
TR 4809 - LctjJO -48,3° (c 1,0, CHCl3); Rf (System II) 0,44;
- 121 -
909835/0543
NMR (CDCl3) 6 1,0-2,8 (3OH, m), 3,66 (3H, s), 4,0 (1H, m)
und 5.58 ppm (2H, m) ? IR (CHCl,) 970, 1075, 1160, 1240,
1440, 1740, 2860, 2930 und 3200-3600 cm" j Massenspektrum (70 eV) m/e 392 (ρ), 374, 360, 343, 324, 306, 288, 274, 264,
232.
TR 4801 - £SjJo +71,1° (c 1,0, CHCl3); Rf (System II) 0,57?
HMR (CDCl3) Ö 1,0-2,8 (27H, m), 3,3 (1H, m), 3,67 (3H, s).
5,62 (2H, m), 6,15 (1H, m) und 7.50 ppm (1H, m)I IR (CHCl3)
900, 970, 1020, 1070, 1120, 1170, 1210, 1360, 1440, 1710,
2860, 2940 und 3200-3600 cm ? MassenSpektrum (70 eV) m/e
374 (ρ), 342, 325, 306, 274, 264, 246, 232.
Die Verfahren gemäss Beispiel 11 wurden zur Herstellung
des entsprechenden acetylenischen Alkohols, des entsprechenden Jodovinylalkohols und des geschützten Jodovinylalkohols
durchgeführt, indem man Cyclohexanon durch Bicyclo-^2 ,2 ,1_/~
heptan-2-on ersetzte»
Das 2-(Prop-2-ynyl)-bicyclo£2,2,27'"neptan-2R5-ol hatte folgende
Spektraleigenschaftens WMR (CDCl3) £ 1,0-2,8 (10H, m),
2,03 (1H, t, J=2,2Hz) und 2,42 ppm (2H, d, J=2,2Hz),· IR (CHCl3)
995, 1035, 1160, 1270, 1735, 2950, 3300 und 3200-3600 cm"1
(breit).
- 122 -
23Q2699
Das 2-(3-Jodoprop-3E-enyl)-bicyclo-^2,2,1/-heptan-2RS-ol
hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) cf 0,8-2,6
(13H, in), 6,07 (1H, d, J=14,5Hz) und 6,60 ppm (1H, d von t, J=14,5, 7Hz); IR (CHCl3) 950, 1030, 1180, 1205, 1305, 2950
und 3300-3700 cm"1 (breit).
Das 2- (3-Jodopro-3E-enyl)-2RS-(tetrahydropyranyloxy)-bicyclo-(2,2,1/-heptan
hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3)Ci 0,8-2,6 (18H, m) , 3,2-4,2 (2H, m) , 4,65 (1H, breites
s), 6,0 (1H, d, J=14,5Hz) und 6,1-6,9 ppm (1H, m); IR (CHCl3)
860, 970, 1020, 1070, 1120 und 2940 cm"1.
Die Synthese von PGE1-Analog wurde wie in Beispiel 1 beschrieben
durchgeführt, wobei man Trans-2-(2E-jodoäthenyl)-1RS-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentan
durch 2-(3-Jodoprop-2E-enyl)-2RS-(tetrahydropyran-2-yloxy) -bicyclo-,/2 ,1 ,1.7-heptan
ersetzte. Das Prostaglandin-analog TR 4883 hatte folgende Spektraleigenschaften: ZÖ^7D "53,0° (c 0,94, CHCl3);
Rf (System II) 0,38; NMR (CDCl3) J 0,8-2,8 (29H, m), 3,63
(3H, s), 4,1 (1H, m) und 3,60 ppm (2H, m); IR (CHCl3) 970, 1070,
1160, 1210, 1440, 1740, 2940 und 3200-3650 cm"1; Massenspektrum (70 eV) m/e 374 (p-H2O).
- 123 -
909835/054S
Das Verfahren gemäss Beispiel 3 wurde wiederholt um die
entsprechende alkylierte Säure, das entsprechende substituierte Methanol und den entsprechenden Carboxyaldehyd zu erhalten,
indem man 2-Methyl-propionsäure und Cyclobutancarbonsäure
ersetzte und Methyljodid durch Propyljodid.
Die 1-Propylcyclobutan-1-carbonsäure hatte folgende Spektraleigenschaften:
NMR (CDCl3) <f 0,7-2,8 (13H, komplexes m)
und 11,2 ppm (1H, s); IR (CHCl3) 930, 1160, 1230, 1255, 1300,
1330, 1410, 1695 und 2400-3500 cm"1.
Das Zwischenprodukt 1-Propyl-i-cyclobutanmethanol hatte folgende
Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) ei 0,8-2,2 (14H, m)
und 3,52·ppm (2H, s); IR (CHCl3) 1005, 1230, 1380, 1460,
2930 und 3200-3600 cm"1.
Das 1-Propyl^-i-cyclobutancarboxaldehyd hatte folgende Spektraleigenschaften:
NMR (CDCl3) 6 0,8-2,6 (13H, m) und 9,60 (1H, s); IR (CHCl3) 1150, 119O, 1460, 1695 und 2970 cm"1.
Die Verfahren gemäss Beispiel 1 wurden angewendet, um den entsprechenden acetylenisehen Alkohol, den entsprechenden
Jodovinylalkohol und den entsprechenden geschützten Jodovinylalkohol zu erhalten, indem man 2-Hexanon durch 1-Propylcyclobutan-1-corboxyaldehyd
ersetzte.
Das 5i,5-Propanooct-1-yn-4RS-ol hatte folgende Spektraleigenschaftens
NMR (CDCl3) J 0,8-2,7 (16H, m) und 3,77 ppm (1H,
m); IR (CHCl3) 1060, 1220, 1460, 245Of 3300 und 3300-3600 cm"1
Das 4-(1-Propylcyclobutyl)-1-jodobut-1E-en-4RS-ol hatte folgende
Spektraleigenschaften% NMR (CDCl3)Ci 0,8-2,5 (16H, m),
- 124 -
909835/054$
3,62 (1H, m), 6,13 (1H, d, J=14,5Hz) und 6,67 ppm (1H, d
von t, J=14,5, 7,3Hz); IR (CHCl3) 940, 1050, 1230, 1270,
1360, 2950 und 3300-3650 cm-1.
Das 4- (1-Propylcyclobutyl)-1-jodo-4RS-(2-äthoxyäthoxy)-but-1E-en
hatte folgende Spektraleigenschaften: NMR (CDCl3) 6 0,8-2,3 (21H, m), 3,6 (3H, m), 4,7 (1H, m), 6,05 (1H,
d, J=14,5Hz) und 6,6 ppm (1H, d von t, J=14,5m 7,3Hz); IR (CHCl3) 950, 1020, 1050, 1090, 1115, 1380 und 2940 cm"1.
Die Synthese von PGE1-Analog wurde wie in Beispiel 1 beschrieben
durchgeführt. Die isomeren Prostaglandin-analogen wurden durch Säulenchromatografie getrennt und hatten folgende
Spektraleigenschaften:
TR 4979 - polares Isomer LdjJO -56,0° (c 1,01, CHCl3);
Rf (System II) 0,46; NMR (CDCl3 d 0,8-2,8 (33H, m), 3,62 (3H,
s), 3,3-4,3 (2H, m) und 5,01 ppm (2H, m); IR (CHCl3) 965,
1O7O, 1160, 1210, 1440, 1740, 2940 und 3200-3650 cm"1;
Massenspektrum (70 eV) m/e 390 (p-H2O).
TR 4978 - weniger polares Isomer IÖU7O -43,5° (c 1,30, CHCl3);
R^ (System II) 0,47; NMR, IR und Massenspektrum waren im wesentlichen
die gleichen wie für das Isomer TR 4979.
909835/0548
Claims (1)
- HOFFMANN - T8FFL& & FAItTNEJi 2302899PATENTANWÄLTEDS. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) - Df PL.-fNG.V/.EITLE - DR.RER.NAT.K.HOFFMANN - DTPL.-ING. W. LEHNDfPL.-ING. K. FOCHSi-E - DR. RER. NAT. B. HA^XSEN ARABEItASTRASSE 4 (STERNHAUS) · D-8000 MÖNCHEN SI - TELEFON (039J 9T1087 - TELEX 05-29<S19 (PATHE]3.1 603 o/waMILES LABORATORIES ING., ELKHART, INDIANA / USAIS-Deoxy-ie-hydroxy-prostaglandine und Verfahren zu deren HerstellunaPATENTANSPRÜCHE1. ι Verbindung der allgemeinen Formelworin bedeuten;und R- Wasserstoff;90983S/-054S2302699eine Gruppe ausgewählt aus Wasserstoff oder Methyl, oder zusammen mit R. eine Methylenoder eine niedrigalkylierte- Methylenkette mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen, so dass ein Cycloalkyl oder ein niedrxgalkylxertes Cycloalkyl mit 6 bis 7 Kohlenstoffatomen exnschliesslich gebildet wird, oder zusammen mit R1* eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylgruppe der FormelH_ C-CCH2)- C—H17C—RHO R6so dass eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenyl verbindung gebildet wird, worin ρ O oder 1 bedeutet' und q 2 oder 3, und worin die Doppelbindung in der Bicycloalkenylverbindung in der g-Brücke istWasserstoff oder Methyl oder zusammen mit R3 ein Cycloalkyl oder Bicycloalkyl oder Bicycloaikenyl wie vorher angegeben oder zusammen mit Rg eine Methylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen, so dass ein Cycloalkyl mit 4 Kohlenstoffatomen einschlicsslich gebildet wird;Wasserstoff oder Methyl oder zusammen mit R^ ein Cycloalkyl wie vorher angegeben; und909835/054«Rfi Wasserstoff oder ein geradkettiges Alkyl mit "3 Kohlenstoffatomen.2. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass R3, R. und R5 Wasserstoff oder Methyl bedeuten.3. 16-Methyl-1,1iO^,16RS-trihydroxypost-13E-en9-on.4. 1,1 lot/, 16R- oder S-Trihydroxy-17,17-dimethylprost-13E-en-9-on.5. 1,1 loO , 16RS-Trihydroxyprost-l3:E-en-9-on.7. 16,18-Methano-1, 11 oO, 16RS-trihydroxyprost-13E-en-9-on.8. 16,20-Methanor-17,20-methano-1,11o(/ ,16RS-trihydroxyprost-1 3E-en-9-on-9. 16,18-Methano-17 , 20-methano-1,11<X/, 1 6RS-trihydroxyprost-13E-en-9-on.10. 16,18-Methano-17,20-methano-1,110U /16RS-trihydroxyprosta-13E,19-dien-9-on.11. 17,17-Propano-1,11oO,16S-trihydroxyprost-13E-en-9-on.12. Verbindung der allgemeinen Formel909835/0548_4_ 29028991 ο■worin bedeuten:JL. und R2 Masserstoff;H-. Wasserstoff -oder zusammen mit E* eine Metlby— lemkette mit 4 Kohlenstoffatomen,, so dass ein Cycloalkyl mit € Kohlenstoffatomen ein— scnliesslicli gelsildet ^Iröa· oäer zusammen mit JU eine Blcycloalkenyl— oöer BicycloaiUkylgriappe mit der Formelso dass eine BicyeloaiLkyl- oder Bieyicloalkenyl- -verl)±ndung gebildet wird, worin ρ 1O oder 1 und g 2 oder 3 bedeutet, naä worin die Boppelbindtmg des Bicycloalkenyls in der g-BrScUtezusammen sit S3 eis iCycloajJcyl oder ein Bicyelo •alkyl oder ein Eicycloalkenyl „ wie -yoriher angegeben, oder zusammen mit &_ eine Metnylen3i:.ette mit 3 Kohlenstoffatomen, so dass ein Cycloalkyl mit 4 JKohlenstoffatcmen einschliesslicli gebildet wird?Wasserstoff oder zusammen mit R4 ein Cycloalkyl, wie vorher angegeben? undRfi Wasserstoff oder ein geradkettiges Alkyl mit 3 Kohlenstoffatomen.13. Methyl-11 cfj , 1 6RS-dihydroxy-16 ,20-methano-9-oxoprost-13E-en-1-oat.14. Methyl-11oG ,13RS-dihydroxy-16,18-methano-17,20-methano-9-oxoprost-13E-en-1-oat.15. Methyl-11oO ,Ί 6RS-dihydroxy-16,18-methano-17,20-methano-9-oxoprosta-13E,19-dien-1-oat.16. Methyl-11oO,16RS-dihydroxy-16,20-methano-17,20-methano-9-oxoprost-13E-en-1-oat.17. Methyl-11 oWi6R- und S-dihydroxy-17,17-propano-9-oxoprost-13E~en-1-oat.18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel(CH2D6-CH2OHR-.worin bedeuten:90983S/0 5 BAD ORIGINALR1 und R2 Wasserstoff;R3 Wasserstoff oder Methyl oder zusammen mit R4 eine Methylen- oder niedrigalkylierte Methylenkette mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen, so dass -ein Cycloalkyl oder ein niedrigalkyliertes Cycloalkyl mit .6 bis 7 Kohlenstoffatomen einschliesslich gebildet wird, oder zusammen mit R4 eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylgruppe der FormelHOso dass eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylverbindung gebildet wird, worin ρ Ο oder 1 und q 2 oder 3 bedeutet, und worin die Doppelbindung des Bicycloalkenyls in der q-Brücke ist;Wasserstoff oder Methyl oder zusammen mit R-, ein Cycloalkyl oder Bicycloalkyl oder Bicycloalkenyl, wie vorher angegeben;Wasserstoff oder Methyl; undgeradkettiges Alkyl mit 3 Kohlenstoffatomen,90983 5/0548 BAD ORIGINALi ft f\dadurch gekennzeichnet , dass man <a) ein Organolithiocuprat der Formelworinausgewählt ist ans der Graippe bestehend ans Tri— CdiaJLkylamiiüol — pHaosptain lait 6 Isis 12 Kolk— lenstoffatomeii;, TriaUkYlpiaospliiia. mit 3 bis 13 IJoalenstoffafcomeiii, DiaiYlpliGspliiim, Dialkyilssilfid 3nii: 4 tois £5 Kohlenstoffatomen * Brjlsiaifid iiHid Di-CtrxalkylsilYH-amiaao sät δ Isis 12 Kohlenstoffatomen?R aiisgewählt ist sas der Gmappe bestehend ansäJodiö, Thiophen^iat:ümd Älkfia-I—γΐ mit 3 bis 8X 1 oder 2 ist?R' ein -Rest der iFonnelC—-CL-- C«1ist;mit einem siibstifciaierten S-Cyclopenten—1—on der FormelBAD ORIGINAL29Ü26S9Worin:ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydropyran-2-yl, Trialkylsilyl, Triarylsilyl, Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer TrIarylmethylgruppe;in einem inerten Lösungsmittel und einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur zwischen -80°C bis etwa +10 C etwa 0,25 bis etwa 3 Stunden umsetzt, unter Bildung eines Zwischenproduktes der FormelAO',(CH2D6-CH2QA/2 /R3/4£CC-OA(b) und dass man das Zwischenprodukt ansäuert und hydrolysiert, unter Ausbildung der gewünschten Verbindung.19. Verbindung der allgemeinen Formelworin bedeuten:90983 5/0548BAD ORiGINAU_. Qeine Tetrahydropyran-2-yl-, Trialkylsilyl-., Triarylsilyl-, Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder eine Triarylmethylgruppe;- und R- Wasserstoff;Wasserstoff, oder zusammen mit R4. ein Methylen oder eine niedrigalkylierte Methylenkette mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, so dass ein Cycloalkyl oder ein niedrigalkyliertes Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen einschliesslich gebildet wird, oder zusammen mit R, eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylgruppe der FormelH C-(OL,)- C-Hso dass eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylverbindung gebildet wird, worin ρ 0 oder 1 und g 2 oder 3 bedeutet, und die Doppelbindung in einem solchen BieyeIoalkenyl in der q-Brücke ist;zusammen mit R-, Cycloalkyl oder Bicycloalkyl oder Bicycloalkenyl, oder zusammen mit R1- eine Methylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen, so dass ein Cycloalkyl mit 4 Koh3.enstoffatomen einschliesslich gebildet wird;90 9835/0B4 8 ORIGINAL INSPECTED_ 10 _Wasserstoff oder Methyl oder zusammen mit R-ein Cycloalkyl, wie vorher angegeben; undein geradkettiges Alkyl mit 3 Kohlenstoffatomen.20. Verbindung der allgemeinen FormelR1 OH R6worin bedeuten:R1 und R2 Wasserstoff;R3 Wasserstoff, oder zusammen mit R4 eine Methylen- oder niedrigalkylierte Methylenkette mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, so dass ein Cycloalkyl oder ein niedrigalkyliertes Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen einschliesslich gebildet wird, oder zusammen mit R. eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylgruppe der Formel- 11 -9098 3 5/0548 BAD ORIGINALj& W '-ο» i.'so dass eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylverbindung gebildet wird, worin ρ Ο oder 1 und q 2 oder 3 bedeuten, und worin die Doppelbindung in diesem Bicycloalkenyl in der q-Brücke ist;R. zusammen mit R-. ein Cycloalkyl oder Bicycloalkyl oder Bicycloalkenyl, oder zusammen mit R5 eine Methylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen, so dass ein Cycloalkyl mit 4 Kohlenstoffatomen einschliesslich gebildet wird;Rr Wasserstoff oder Methyl, oder zusammen mitR. ein Cycloalkyl, wie vorher angegeben; undRg ein geradkettiges Alkyl mit 3 Kohlenstoffatomen.21. Verfahren zur Herstellung einer geschützten Jodovinylalkoholverbindung der allgemeinen Formel./ R2/ R3/ R41 ^^c"wVC\RsRl R6 worin bedeuten:A eine säurelabile Hydroxyl-Schutzgruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydropyran-2-yl, Trialkylsilyl, Triarylsilyl, Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und Triary!methyl;909835/0548 - 12 -2ÜÜ26S3R1 und R0 Wasserstoff;R3 Wasserstoff, oder zusammen mit R, eine Methylen oder niedrigalkylxerte Methylenkette mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, so dass ein Cycloalkyl oder ein niedrigalkyliertes Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen einschliesslich gebildet wird, oder zusammen mit R. eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylgruppe der FormelHOso dass eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylverbindung gebildet wird, worin ρ 0 oder 1 und q 2 oder 3 bedeuten, und die Doppelbindung in dem Bicycloalkenyl in der q-Brücke ist;R, zusammen mit R_ ein Cycloalkyl oder Bicycloalkyl oder Bicycloalkenyl, wie vorher angegeben, oder zusammen mit Rr eine Methylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen, so dass ein Cycloalkyl mit 4 Kohlenstoffatomen einschliesslich gebildet wird;Rc Wasserstoff oder Methyl, oder zusammen mit R, ein Cycloalkyl, wie vorher angegeben; undR6 ein geradkettiges Alkyl mit 3 Kohlenstoffatomen;9 0 9 8 3 5/054829021dadurch gekennzeichnet , dass man (a) ein Keton oder Aldehyd der Formelmit einem acetylenischen Bromid der Formelr1Brin Gegenwart von Magnesiummetall umsetzt unter Ausbildung eines acetylenischen Alkohols der Formel(b) dass man den acetylenischen Alkohol in den entsprechenden Jodovinylalkohol überführt,, indem man Diisobuty!aluminiumhydrid und Jod zugibt,, oder indem man Diisoamylboran, Trimethylaminoxid, eine Base und Jodid zugibts und(c) dass man vor oder nach der Stufe (b) den Wasserstoff der Hydroxylgruppe durch eine säurelabile Hydroxyl-Schutzgruppe A unter Ausbildung der genannten geschützten Jodovinylalkoholverbindung ersetzt»909835/054Ö ■- 14 -23Ü269S22. Verfahren zur Herstellung einer geschützten Alkoholverbindung der allgemeinen Formelworin bedeuten:eine Tetrahydropyran-2-yl-^ Trialkylsilyl-, Triarylsilyl-, Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder eine Triarylmethylgruppe?R1 und Ro Wasserstoff;5 dLWasserstoff, oder zusammen mit R. eine Methylen- oder eine niedrigalkylxerte Methylenkette mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, so dass ein Cycloalkyl oder ein niedrigalkyliertes Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen einschliesslich gebildet wird, oder zusammen mit R4 eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylgruppe der Formel35/054823Ü269!.so dass eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylverbindung gebildet wird, in welcher ρ 0 oder 1 und q 2 oder 3 bedeuten, und die Doppelbindung des Bicycloalkenyls in der q-Brücke ist;R. Wasserstoff oder Methyl, oder zusammen mit R^ ein Cycloalkyl oder Bicycloalkyl oder Bicycloalkenyl/ wie vorher angegeben, oder zusammen
mit R_ eine Methylengruppe mit 3 Kohlenstoffatomen, so dass ein Cycloalkyl mit 4 Kohlerrstoffatomen einschliesslich gebildet wird;R5 Wasserstoff oder Methyl oder zusammen mit R.
ein Cycloalkyl, wie^vorher angegeben; undR6 ein geradkettiges Alkyl mit 3 Kohlenstoffatomen, dadurch gekennzeichnet , dass man
(a) ein Cycloalkenoxid der FormelR2mit einem Lithiumacetylid-Äthylendiamin-Komplex umsetzt unter Ausbildung eines acetylenisehen Alkohols der FormelR3\ A3\4 \■ - 16 -909835/054 829Ü2699(b) den acetylenisehen Alkohol in den entsprechenden Jodovinylalkohol überführt durch Zugabe von Diisobutylaluminiumhydrid und Jod oder durch Zugabe von Diisoamylboran, Trimethylaminoxid, einer Base und Jod, und(c) dass man den Wasserstoff der Hydroxylgruppe durch eine säurelabile Hydroxyl-Schutζgruppe A unter Ausbildung der geschützten Alkoho!verbindung ersetzt.23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen FormelH(WCt?worin bedeuten:und R2 Wasserstoff;Wasserstoff, oder zusammen mit R. eine Methylenoder eine niedrigalkylierte Methylenkette mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, so dass ein Cycloalkyl oder niedrigalkyliertes Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen einschliesslich gebildet wird, oder zusammen mit R4 eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylgruppe der FormelCCH2),■ so dass eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylverbindung gebildet wird, in welcher ρ 0 oder und q 2 oder 3 bedeuten, und die Doppelbindung in dem Bicycloalkenyl in der q-Brücke ist;R. zusammen mit R-, ein Cycloalkyl oder Bicycloalkyl oder Bicycloalkenyl, wie vorher angegeben, oder zusammen mit Rr eine Methylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen, so dass ein Cycloalkyl mit 4 Kohlenstoffatomen einschliesslich gebildet wird;R5 Wasserstoff oder Methyl, oder zusammen mit R^ ein Cycloalkyl wie vorher angegeben; undRß ein geradkettiges Alkyl mit 3 Kohlenstoffatomen,dadurch gekennzeichnet , dass man (a) ein Organolithiocuprat der Formel[Ug]xLi+Cu^'worin bedeuten:Lig eine Gruppe ausgewählt aus Tri-(dialkylamino)-phosphin mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Trialkylphosphin mit 3 bis 13 Kohlenstoffatomen, Diarylphosphin, Dialkylsulfid mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Arylsulfid oder Di-(trialkylsilyl)-amino mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen,R eine Gruppe ausgewählt aus Jodid, Thiophenylat und Alkyn-1-yl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen,X 1 oder 2R ein Rest der Formel909835/0548 - 18 -'R2/R3/ R4V^öÄc\"R!\ R6.mit einem substituierten 2-Cyclopenten-1-on der FormelACT
worin:A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydropyran-2-yl, Trialkylsilyl, Triarylsilyl, Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer Triarylmethylgruppe;in einem inerten Lösungsmittel in einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur zwischen -8O0C bis etwa +100C etwa 0,25 bis etwa 3 Stunden umsetzt, unter Bildung einer Zwischenverbindung der FormelI6CO2CH3/R2 /R3/R4 — ν C R(b) und dass man das erhaltene Zwischenprodukt ansäuert und hydrolysiert.909835/0 5 4829Ü269924. Organolithiocuprat der allgemeinen Formelworin bedeuten:Lig eine Gruppe ausgewählt aus Tri-(dialkylamino)-phosphin mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Trialkylphosphin mit 3 bis 13 Kohlenstoffatomen, Diarylphosphin, Dialkylsulfid mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Arylsulfid oder Di-(trialkylsilyl)-amino mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen,Rr eine Gruppe, ausgewählt aus Jodid, Thiophenylat, Alkyn-1-yl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen undX ' 1 oder 2, undR ein Rest der FormelR2/ R3/ R4worin bedeuten:eine Gruppe ausgewählt aus Tetrahydropyran-2-yl, Trialkylsilyl, Triarylsilyl, Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Triarylmethyl;- und R2 Wasserstoff;Wasserstoff, oder zusammen mit R4 eine Methylen oder eine niedrigalkylierte Methylenkette mit909835/06483 bis 5 Kohlenstoffatomen, so dass ein Cycloalkyl oder ein niedrigalkyliertes Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen einschliesslich gebildet wird, oder zusammen mit R. eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylgruppe der FormelHOso dass eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylverbindung gebildet wird, in welcher ρ 0 oder 1 und q 2 oder 3 bedeuten, und worin die Doppelbindung des Bicycloalkenyls in der q-Brücke ist;R. zusammen mit R3 ein Cycloalkyl oder Bicycloalkyl oder Bicycloalkenyl, wie vorher angegeben, oder zusammen mit R1- eine Methylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen, so dass ein Cycloalkyl mit 4 Kohlenstoffatomen einschliesslich gebildet wird;R1. Wasserstoff oder Methyl, oder bildet mit R. ein Cycloalkyl, wie vorher angegeben; undR6 ein geradkettiges Alkyl mit 3 Kohlenstoffatomen.- 21 -909835/0548230269925. Organolithiocuprat der allgemeinen Formel^C=C-C3H7{[ (CH3)-N]-P)2Li Cuf3 Z 3 Z N /R2 /R3 / K45 l6worin bedeuten:CH(CH3)OC2O5 oder -C(CH3)R1 und R2 Wasserstoff;R_ Wasserstoff, oder zusammen mit R^ eine Methylenoder eine niedrigalkylierte Methylenkette mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, so dass ein Cycloalkyl oder ein niedrigalkyliertes Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen einschliesslich gebildet wird, oder zusammen mit R^ eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylgruppe der FormelH—- C (CH7)- C Hso dass eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylverbindung gebildet wird, worin ρ O oder 1 und909835/0548'q 2 oder 3 bedeuten, und worin die Doppelbindung des Bicycloalkenyls in der q-Brücke ist;R. zusammen mit R3 ein Cycloalkyl oder Bicyclo-alkyl oder Bicycloalkenyl, wie vorher angegeben, oder zusammen mit R5 eine Methylenkette mit 3 Kohlenstoffatomen, so dass ein Cycloalkyl mit 5 Kohlenstoffatomen einschliesslich gebildet wird;R5. Wasserstoff oder Methyl, oder zusammen mit R. ein Cycloalkyl, wie vorher angegeben; undRg ein geradkettiges Alkyl mit 3 Kohlenstoffatomen.26. Verfahren zur Herstellung eines Organothiocuprats der allgemeinen Formel ·[Lig]xLi+Cuworin bedeuten:Rr eine Gruppe ausgewählt aus Jodid, Thiophenylat, Alkyn-1-yl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen undrSR einen Rest der FormelR^OA909835/0548worin bedeuten:eine säurelabile Hydroxy1-Schutzgruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydropyran-2-yl, Trialkylsilyl, Triarylsilyl, Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und Triarylmethyl;einen löslichmachenden Liganden, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tri-(dialkylamino)-phosphin mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, Trialkylphosphin mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, Diarylphosphin, Dialkylsulfid mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Arylsulfid und Di-(trialkylsilyl)-amino mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen; 1 oder 2;und R2 Wasserstoff;Wasserstoff oder zusammen mit R4 eine Methylenoder niedrigalkylierte Methylenkette mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, so dass ein Cycloalkyl oder ein niedrigalkyliertes Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen einschliesslich gebildet wird, oder zusammen mit R4 eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylgruppe der Formel(CH2).- 24 -909835/0 548• so dass eine Bicycloalkyl- oder Bicycloalkenylverbindung gebildet wird, worin ρ O oder 1 und q 2 oder 3 bedeuten, und worin die Doppelbindung des Bicycloalkenyls in der q-Brücke ist;R. zusammen mit R3 ein Cycloalkyl oder Bicycloalkyl oder Bicycloalkenyl, wie vorher angegeben, oder zusammen mit R1. eine Methylenkette mit3 Kohlenstoffatomen, so dass ein Cycloalkyl mit4 Kohlenstoffatomen einschliesslich gebildet wird;R5 Wasserstoff oder Methyl, oder zusammen mit R4 ein Cycloalkyl, wie vorher angegeben; undRß ein geradkettiges Alkyl mit 3 Kohlenstoffatomen; dadurch .gekennzeichnet , dass man(a) ein Keton oder Aldehyd der FormelR.in Gegenwart von Magnesiummetall mit einem acetylenischen Bromid der FormelR1H- =R2Br- 25 -909835/05482302699umsetzt unter Bildung eines acetylenischen Alkohols der FormelH- Ξ \ )\ v~ R5R1 R7(b) dass man den acetylenischen Alkohol in den entsprechenden Jodovinylalkohol überführt durch Zugabe von Diisobutylaluminiumhydrid-jod oder durch Zugabe von Diisoamylboran, Trimethylaminoxid, einer Base und Jod;(c) dass man den Wasserstoff der Hydroxylgruppevor oder nach der Stufe (b) durch eine säurelabile Hydroxyl-Schutzgruppe ersetzt;(d) dass man den geschützten Jodovinylalkohol durch Zugabe von metallischem Lithium oder einem Alkyllithium unter Ausbildung eines Lithiokomplexes lithiiert; und(e) dass man den Lithiokomplex mit einem löslichmachenden Liganden-(Lig)-Komplex einer Kupfer(I)verbindung zu dem Organothithiocuprat umsetzt.27« Verfahren gemäss Anspruch 26,, dadurch gekennzeichnet y dass der löslichmachende Ligand-(Lig)-Komplex ein Hexamethyl-Phosphortriamid-Komplex von Kupfer(I)pentyn ist.909835/0B48230269928. Organothithiocuprat gemäss Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet , dass Lig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Tri-(Dimethylamine)-phosphin, Tri-(n-buty1)-phosphin, Diphenylphosphin, Diisopropylsulfid, Dibutylsulfid, Phenylsulfid und Di-(trimethyl-• silyl)-amino.909835/0540
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DE3724877A1 (de) * | 1987-05-13 | 1988-11-24 | Bayer Ag | Substituierte propargylketone, deren herstellung und verwendung zur prostaglandinsynthese sowie die herstellung von homopropargylalkoholen aus propargylketonen |
US5324746A (en) * | 1993-02-12 | 1994-06-28 | Mckee Rex N | Method of treating damaged mucosal and epithelial tissues with misoprostol |
WO1997045114A1 (en) * | 1996-05-30 | 1997-12-04 | Lysis Corporation | The treatment of vascular disease with prostaglandins via a sustained-release dermal patch |
NO317155B1 (no) * | 1997-02-04 | 2004-08-30 | Ono Pharmaceutical Co | <omega>-cykloalkyl-prostagladin-E<N>2</N>-derivater |
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