-
-
Indolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und
-
ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft
neue Indolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel,
insbesondere als Antiphlogistika.
-
Es ist bereits bekannt geworden, Indolderivate als Antiphlogistika
in der Human- und Veterinärmedizin einzusetzen. Beispielhaft seien genannt, das
Cinmetacin L7NN; 1-Cinnamoyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolessigsAuri7 und Indometacin
NN; 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolessigsäure]. Beide Verbindungen
haben eine starke Säurefunktion, so daß Nebenwirkungen unausbleiblich sind. So hat
J. Solinca (vgl. Arzneimittelforschung 21, Nr. 1 la /n97t7, Seite 1834) als leichtere
Nebenwirkungen neurosensible Steuerungen wie Kopfschmerzen, Schwindel und Konzentrationsschwierigkeiten
sehr
häufig beobachtet, daneben frequente Verdauungsbeschwerden mit Appetitlosigkeit,
übelkeit, Magenschmerzen, Diarrhoe und schließlich einige schwere Fälle von Darmblutungen,
Magengeschwüren und zeitweise neurologische Ausfallerscheinungen festgestellt. G.
Morandi und U.Serni (vgl. Arzneimittelforschung 21, Nr. 11a /1971/, Seite 1834)
stellten fest, daß bei nahezu jedem zehnten Patienten die Therapie wegen der Nebenwirkungen
abgebrochen werden mußte.
-
Die Erfindung betrifft neue Indolderivate der allgemeinen Formel I
M-X-R 1 in welcher M für die Gruppierung
steht, X für -0-, -S-, -OCH2C00-, -NR1- steht, wobei R1 ein Wasserstoffatom oder
eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und
R für eine Trifluoracetylsulfonylgruppe
oder eine grad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe steht, in welcher ein Glied durch
ein Heteroatom ausgetauscht sein kann und die außerdem durch Carboxyl-, Carbalkoxy-,
Hydroxyl-, Mercapto-, oder Acylamonogruppen substituiert sein kann, oder für den
Fall, daß X für -S-, -OCH2C00- oder NR1 steht, R Wasserstoff bedeutet, oder R Hydroxyl
bedeutet wenn X für -NR1 steht, sowie ihre mit Basen gebildeten pharmazeutisch unbedenklichen
Salze.
-
Die neuen Indolderivate der allgemeinen Formel I besitzen vorteilhafte
antiphlogistische' Wirkungen.
-
Es wurde nun gefunden, daß man die neuen Indolderivate der Formel
I erhält, wenn man Indolcarbonsäure oder ihre Derivate der allgemeinen Formel II
in welcher 3 R2 für Hydroxyl, Chlorid oder für den Rest OR steht,
wobei R3 entweder einen Phenylrest bedeutet der durch 1 oder 2 Nitrogruppen oder
durch 2 bis 4 Halogenatome substituiert ist, oder wobei R3 für den Rest -CO-R4 steht,
wobei R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl (1-6 C.A.) bedeutet, mit Verbindungen
der allgemeinen Formel III H-X-R III in welcher X und R die oben angegebene Bedeutung
haben, in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln oder Gemischen von organischen
Lösungsmitteln mit Wasser in einem Temperaturbereich von -30 bis +500C und gegebenenfalls
in Gegenwart von Säurefängern und/ oder Kondensationsmitteln umsetzt.
-
Verwendet man als Vertreter der allgemeinen Formel II die Indolcarbonsäure
(R2 = OH) und Verbindungen der allgemeinen Formel III als Ausgangsstoffe, so kann
der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
X steht hier bevorzugt für -S-, -O-, -NH- und -N(CH3)-.
-
R steht vorzugsweise für Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl,
tert.-Butyl, 2- (2-Hydroxyethoxy) -ethyl, 2-Hydroxyethyl und Carboxymethyl.
-
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II und
III sind bekannt oder werden nach bekannten Verfahren hergestellt.
-
Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in Verdünnungsmitteln.
-
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten Lösungsmittel in Frage.
Hierzu gehören vorzugsweise polare und aprotische Lösungsmittel wie z.B. Chloroform,
Dichlorethan, Trichlorethan, Dichlormethan, Dioxan, besonders bevorzugt Tetrahydrofuran,
Dimethylformamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid.
-
Die Reaktion erfolgt bevorzugt in Gegenwart von Kondensationsmitteln.
Als Kondensationsmittel können alle üblichen Kondensationsmittel verwendet werden.
Besonders bevorzugt sind die Carbodiimide wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid.
-
Die Temperaturen können im größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen
arbeitet man zwischen -30 und +500cm vorzugsweise zwischen -20 und +300C.
-
Die Umsetzung erfolgt allgemein unter Normaldruck.
-
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man die
Reaktionspartner II und III vorteilhaft in molaren Mengenverhältnissen ein.
-
Die Aufarbeitung erfolgt allgemein durch Verdünnen der Reaktionslösung
mit einem geeigneten, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, Auswaschen der
in Wasser löslichen Teile, Filtrieren der organischen Phase und Chromatographieren
an SiO2.
-
Verwendet man die Verbindungen der allgemeinen Formel II in welcher
R2 für Chlorid steht, als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das
folgende Formelschema wiedergegeben werden:
X steht hier bevorzugt für eine NH-Gruppe, für ein -0- oder -S-Atom
und R für eine 2-(2-Hydroxyethoxy)-ethyl-, eine Methyl-, eine tert.-Butyl- und eine
1,4-Dicarboxy-3-thiabutylgruppe oder für Wasserstoff, wenn X Schwefel oder eine
NH-Gruppe bedeutet, oder für -OH, wenn X -NH bedeutet.
-
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart von Verdünnungsmitteln.
Als Verdünnungsmittel kommen neben den unter Methode A genannten auch Alkohole wie
Methanol, Ethanol, Isopropanol in Frage oder auch Gemische mit Wasser.
-
Die Umsetzung erfolgt bevorzugt in Gegenwart von Säurebindern. Als
Säurebinder können alle üblichen Säurebindungsmittel verwendet werden. Hierzu gehören
vorzugsweise die Alkalicarbonate oder organische Basen wie Dimethylanilin, Pyridin,
Chinolin und, besonders bevorzugt, Triethylamin.
-
Die Reaktiontemperaturen können im gewissen Bereich variiert werden.
Im allgemeinen arbeitet man zwischen -20 und +500C, insbesondere zwischen -10 und
+30°C.
-
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei Normaldruck.
-
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf
1 Mol II etwa 1,1 Mol III ein.
-
Die Aufarbeitung erfolgt analog der unter Methode A genannten.
-
Verwendet man Verbindungen der allgemeinen Formel II (R2 = Phenoxy)
als Ausgangsstoffe, so sind hier im allgemeinen sogenannte aktivierte Ester gemeint,
die besonders leicht gespalten werden. Es handelt sich hierbei um den Phenylester
von II, bei dem die Phenylgruppe durch 2 - 4 Halogenatome, besonders bevorzugt Chloratome,
oder durch 1 - 2 N02-Gruppen substituiert ist.
-
Der Reaktionsablauf kann durch das folgende Formelschema wiedergegeben
werden:
Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in VerdUnnungsmitteln. Als Verdünnungsmittel kommen
alle inerten Lösungsmittel in Frage, insbesondere die oben angeführten polaren und
aprotischen Lösungsmittel. Die Reaktionstemperaturen
können in
einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa
-20 und +400C, insbesondere zwischen -10 und +20°C. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen
unter Normaldruck.
-
Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Umsetzung setzt man auf
1 Mol II 1,1 Mol III ein.
-
Verwendet man Verbindungen der allgemeinen Formel II in welcher R2
für 0-CO-R3 steht (Anhydride) als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch
das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind gemischte Anhydride, die sehr instabil
sind, schlecht isoliert werden können und beim Erwärmen wieder gespalten werden.
-
Sie werden hergestellt durch Umsetzen von II mit Chlorameisensäureestern,
ClCOOR3, in Gegenwart der bereits erwähnten Lösungsmittel und der ebenfalls bereits
erwähnten Säurebinder.
-
Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung werden auf 1 Mol II, 1 Mol des
Chlorameisensäureesters, 1 Mol III und 1 - 2 Mol des Säurebinders eingesetzt.
-
Wegen der Zersetzlichkeit der intermediär erhaltenen Anhydride müssen
die Temperaturen niedrig gehalten werden. Sie liegen während der Reaktion etwa zwischen
-20 und +2O0C.
-
Die so erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen können erforderlichenfalls
in an sich bekannter Weise in Salze überführt werden.
-
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel
I in welcher M die oben angegebene Bedeutung hat, und X für -O-, -S-, -OCH2COO-
oder -NR1- steht, wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R für eine Trifluoracetylsulfonylgruppe oder
eine Verzweigte oder geradkettige Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere
mit bis zu
6 Kohlenstoffatomen als Kettengliedern steht, in welcher
ein Glied der Kette durch Sauerstoff oder Schwefel ausgetauscht sein kann und die
gegebenenfalls durch Hydroxyl, Mercapto, Carboxyl, Carbalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
in der Alkoxygruppe oder durch Acetylaminogruppen substituiert ist, oder R für eine
Hydroxylgruppe steht, wenn X für -NR1-steht, oder R für Wasserstoff steht, wenn
X für -S-, -OCH2COO-oder -NR1- steht.
-
Die neuen Wirkstoffe weisen starke entzündungshemmende Wirkungen auf,
wie experimentell bewiesen werden konnte. So wurden an dem bekannten pharmakologischen
Entzündungsmodell, dem Kaolinödem der Rattenpfote /vgl. Kemper, Z.ges.exp.Med. 131.
407 (1959)/ Ergebnisse erzielt, die denen der stärksten in der Pharmazie verwendeten
Entzündungshommor entsprechen und teilweise sogar übertreffen. Auch in der Steigerung
der Sulfhydrylgruppenaktivität von Serumproteinen, welche ein Maß für die Wirksamkeit
von Antiphlogistika darstellt /vgl. D.A. Gerber et al., Biochem. Pharmacol.
-
16, 115 (1967)/, waren die Mehrzahl der erfindungsge-
mäßen
Verbindungen der als Vergleichssubstanz verwendeten Flufenaminsäure deutlich überlegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen versprechen daher bei der Bekämpfung von Erkrankungen
des rheumatischen Formenkreises eine Bereicherung der Pharmazie zu verwenden.
-
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen,
die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen
oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren
erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
-
Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen
sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel
jeder Art zu verstehen.
-
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees,
Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen
genannt.
-
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder
die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel,
z.B.
-
Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glucose, Mannit und Kieselsäure,
(b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon,
(c) Feuchthaltigemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel,
z.B.
Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin
und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel,
z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit
und (i) Gleitmittel,.z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste-Polyäthylenglykole
oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
-
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den
üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen
sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder
bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert
abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet
werden können.
-
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren
der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
-
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen
oder wasserunlöslichen Trägerstoffen enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette,
z.B.
-
Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16 Fettsäure) oder
Gemische dieser Stoffe.
-
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die
üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B.
Wasser, Xthylenalkohol, Isopropylalkohol, Xthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol,
Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylen-
glykol, Dimethylformamid,
öle, insbesondere Baumsollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und
Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole
und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
-
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch
in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
-
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe
wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel,
z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline
Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser
Stoffe enthalten.
-
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe
sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl
und Süßmittel z.B. Sacharin enthalten.
-
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten
pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1
bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
-
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer
den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch
weitere pharmazeutische
Wirkstoffe enthalten.
-
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen
erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der
Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
-
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen
Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße
Wirkstoffe enthalten, in der Human-und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung
und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
-
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal,
oral, parenteral, intraperitoneal und/ oder rectal, vorzugsweise oral appliziert
werden.
-
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin
als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen
von etwa 0,1 bis etwa 200, vorzugsweise 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden,
gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse
zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe,
vorzugsweise in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 70, insbesondere 0,1 bis 2,0 mg/kg
Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen
und-zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts
der Art und der Schwere der Erkrankung.
-
Beispiele
Beispiel 1 M-NH-CH2-CH2-0-CH2-CH2-OH 6,3 g (0,015 Mol) II, (R2 = OH) gelöst in 50
ml absolutem Tetrahydrofuran, werden mit 1,6 g (0,015 Mol) 2-(2-Aminoäthoxy)ethanol
und 3,09 g (0,015 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid bei -10°C versetzt, 3 Stunden lang
bei -100C und 48 Stunden lang bei 7-80C aufbewahrt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend
filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand an SiO2 aus dem Laufmittelgemisch
Chloroform/Isopropanol (9:1) chromatographiert. Die Hauptfraktionen werden eingedampft,
der Rückstand in wenig Aceton aufgenommen, 2 Stunden auf etwa 7-8°C gekühlt, filtriert
und das Filtrat abgedampft. Nach Rekristallisation aus Dichlormethan/Isopropylether
erhält man 3,1 g (41,1 % der Theorie) an LT- (4-Chlorbenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxy7essigsäure-N-t2-(2-hydroxyethoxy)ethyl7
amit vom Schmelzpunkt 106-1080C.
-
C25H27C1N207 berechnet: C 59,70 %, H 5,41 %, Cl 7,05 %, N 5,57 %;
gefunden: C 59,84 %, H 5,48 %, Cl 7,03 %, N 5,63 %.
-
Beispiel 2 M-O-CH2-CH2-OH 4,1 g (0,01 Mol) II (R2 = OH) 2,06 g (0,01
Mol) Ethylenglycol und 6,2 g (0,01 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid werden in 40 ml
Tetrahydrofuran 3 Stunden lang bei 400C gerührt, das Lösungsmittel abdestilliert
und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach dem
Trocknen und Abdampfen wird der Rückstand an Kieselgel aus Ethylacetat/Cyclohexan
(2:1) chromatographiert. Man erhält 1,8 g (39, 1 % der Theorie) LT- (4-Chlorbenzoy)
-5-methyl-3-indolacetoxy? essigsäure-2-hydroxyethylether, vom Schmelzpunkt 81-83°C.
-
C23H22C1N07 berechnet: C 60,07 %, H 4,82 %, Cl 7,71 %, N 3,04 %; gefunden:
C 60,16 %, H 4,84 %, Cl 7,92 %, N 3,09 %.
-
Beispiel 3 M-O-CH2-CH2 -0-CH2-CH2-OH Die Verbindung entsteht analog
der in Beispiel 2 beschriebenen, aus 4,1 g (0,01 Mol) II und äquimolaren Mengen
2-(2-Hydroxyethoxy)-ethanol und Dicyclohexylcarbodiimid in 3 1/2 Stunden bei OOC
und Reinigung durch
Chromatographie an SiO2 aus Ethylacetat/Cyclohexan
(2:1). Man erhält 4,1 g (81,3 % der Theorie) d1-(4-Chlor-benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxy7essigsäure-2-
(2-hydroxyethoxy) ethylester, vom Schmelzpunkt 69-71 0C.
-
C25H26ClN08 (503,95) berechnet: C 59,58 %, H 5,20 %, Cl 7,04 %, N
2,78 %, gefunden: C 59,30 %, H 5,29 %, Cl 7,56 %, N 2,83 %.
-
Beispiel 4
Zu 5,9 g (0,01 Mol) in 20 ml Dimethylformamid werden bei -10°C unter Feuchtigkeitsausschluß
0,83 g (0,011 Mol) 2-Methylaminoethanol in 10 ml Dimethylformamid tropfenweise zugefügt
und 3 Stunden lang bei -10°C gerührt. Nach Zusatz von 200 ml Ethylacetat wird die
Lösung mehrfach mit Wasser gewaschen, die organische Phase Na2SO4 getrocknet und
abdestilliert. Nach Rekristallisation aus Isopropylether/Dichlormethan erhält man
3,2 g (67,7 % der Theorie) 1-(4-Chlorbenzoyl)-s-methoxy-2-methyl-3-indolacetox7essigsäure-N-methyl-N-(2-hydroxyethyl)amid,
vom 137-1390C.
-
C24H25C1N206 (472,94) berechnet: C 60,95 %, H 5,33 %, Cl 7,50 %, N
5,92 %; gefunden: C 61,02 %, H 5,39 %, Cl 7,52 %, N 6,04 %.
-
Beispiel 5 M-NH-CH2-CH2-OH Die Verbindung entsteht analog der in Beispiel
4 beschriebenen Arbeitsweise, aus 5,9 g der Verbindung II aus Beispiel 4 und 0,67
g 2-Aminoethanol.
-
Man erhält 3,1 g (67 % der Theorie) 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxy]essigsäure-2-hydroxyethylamid,
vom Schmelzpunkt 118-1200C.
-
C23H23ClN2°6 (458,91) berechnet: C 60,20 %, H 5,05 %, Cl 7,73 %, N
6,10 %; gefunden: C 60,21 %, H 5,01 %, Cl 7,85 %, N 6,18 %.
-
Beispiel 6 M-S-CH2-COOH Die Verbindung entsteht analog der in Beispiel
4 beschriebenen Arbeitsweise aus 5,9 g (0,01 Mol) der Verbindung II aus Beispiel
4 und 0,99 g (0,011 Mol) Mercaptoessigsäure und Reinigen durch Chromatographie an
Si02 aus Dichlorethan/Ethylacetat/Eisessig (20:10:1).
-
Man erhält 1,4 g (28,6 % der Theorie) S-L(1-(4-ChlorbenzOyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxy)acetyl/mercaptoessigsäure
vom Schmelzpunkt 118-121°C.
-
C23H20C1N075 (489,94) berechnet: C 56,38 %, H 4,11 %, Cl 7,24 %, N
2,86 %, S 6,54 %; gefunden: C 56,37 %, H 4,08 %, Cl 7,05 %, N 2,70 % S 6,65 %.
-
Beispiel 7 M-NHOH 0,76 g (0,011 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid, gelöst
in 20 ml Ethanol/Dimethylformamid (1:1), werden mit 0,7 g (0,01 Mol) Kaliummethlat
vereinigt und unter Feuchtigkeitsausschluß in einer Suspension von 5,9 g (0,01 Mol)
der Verbindung II aus Beispiel 4 in 20 ml Dimethylformamid bei -10°C eingetropft
und 1 Stunde bei steigender Temperatur gerührt. Anschließend wird mit 200 ml Ethylacetat
verdünnt, die Lösung mit Wasser mehrfach gewaschen, getrocknet, eingeengt und der
Rückstand aus Dichlorethan/Ethylacetat/Eisessig (20:10:1) an SiO2 chromatographiert.
Man erhält 2 g (46,5 % der Theorie) LW- (4-Chlor-benzoyl) -5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxy7-acetohydroxamsäure,
vom Schmelzpunkt 143-145°C.
-
C21 19 l 2 6 (430,86) berechnet: C 58,54 %, H 4,45 %, Cl 8,23 %, N
6,50 %; gefunden: C 58,67 %, H 4,53 %, Cl 8,35 %, N 6,51 %.
-
Beispiel 8
5,9 g (0,01 Mol) der Verbindung II aus Beispiel 4 und 1,79 g (0,01 Mol) S-Carboxymethylcystein
werden in ein Gemisch aus Dimethylformamid/Hexamethylphosphorsäuretriamid/Wasser
(2:2:1) aufgenommen und in Gegenwart von 2 g Triethylamin 7 Stunden ei Raumtemperatur
aufbewahrt. Anschließend wird mit 150 ml Ehtylacetat verdünnt,
mit
2 nHCl auf pH 3 eingestellt und mit Wasser mehrfach gewaschen. Nach dem Trocknen
über Na2S04 wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand an SiO2 aus Cyclohexan/Ethylacetat/Eisessig
(20:10:1) chromatographiert. Man erhält 1 g (17,3 % der Theorie) S-Carboxymethyl-N-z(1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxy)
acetyl7-L-cystein, vom Schmelzpunkt 90-940C. tI 7D ~7t4 (c = 1; Dimethylformamid)
C26H25C1N209S (576,83) berechnet: C 54,14 *, H 4,33 %, Cl 6,15 %, N 4,86 %, S 5,56
*; gefunden: C 54,33 %, H 4,40 %, Cl 6,42 %, N 4,86 %, S 5,50 %.
-
Beispiel 9 M-S-CH3 In 5 ml 1 nNaOH (0,005 Mol) werden unter Rühren
und Kühlen 2,9 g (0,006 Mol) Methylmercaptan, gelöst in Tetrahydrofuran, anschließend
2,17 g (0,005 Mol) der Verbindung II (R2 = Cl) eingetropft, 3 Stunden bei -100C
und 2 Stunden bei 0°C gerührt. Danach wird die Reaktionslösung extrahiert, die organische
Phase über Na2S04 getrocknet und an SiO2 chromatographiert. Man erhält 0,3 g (13,5
% der Theorie) t1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxy7thioessigsäure-S-methylester,
vom Schmelzpunkt 87-880C.
-
C22H20ClN°5S (445,93)
berechnet: C 59,26 %, H 4,52
%, Cl 7,95 %, N 3,14 %, S 7,19 %: gefunden: C 59,45 %, H 4,61 %, Cl 7,90 %, N 3,14
%, S 7,25 %.
-
Beispiel 10 M-S-C (CH3) 3 Die Verbindung entsteht analog der in Beispiel
9 beschriebenen, aus 0,005 Mol II (R2 = Cl), 0,0055 Mol tert. Butylmercaptan und
0,005 Mol nNaOH. Man erhält 1,1 g (45,1 % der Theorie) t1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxy7-thioessigsäure-S-tert
. -butylester, vom Schmelzpunkt 97-980C.
-
C25H26C1N05S (488,01) berechnet: C 61,53 %, H 5,37 %, Cl 7,26 %, N
2,87 %, S 6,57 %; gefunden: C 61,58 %, H 5,37 %, Cl 7,34 %, N 2,93 %, S 6,59 %.
-
Beispiel 11 M-NHSO2CF3 2,2 g (0,005 Mol) der Verbindung II (R2 = Cl)
werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst mot 1,5 g (0,01 Mol) Trifluormethylsulfonamid
und 0,4 g (0,005 Mol) Pyridin versetzt, 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und
der Ansatz 15 Stunden aufbewahrt. Nach Verdünnen mit 100 ml Ethylacetat wird die
Reaktionslösung mehrfach mit Wasser gewaschen, die organische Phase ge-
trocknet
und an SiO2 aus Dichlorethan/Ethylacetat/ Eisessig (80:20:1) chromatographiert.
Man erhält 1,1 g (40,2 % der Theorie) N-t1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methOxy-2-methyl-3-indolacetoxy7trifluormethylsulfonamid,
vom Schmelzpunkt 169-1720C.
-
C22Ha8ClF3N207S (546,92) berechnet: C-48,31 %, H 3,32 %, Cl 6,48 %,
F 10,42 %, N 5,12 %, S 5,86 %; gefunden: C 49,42 %, H 3,28 %, Cl 6,47 %, F 10,0
%, N 5,03 %, S 5,50 %.
-
Beispiel 12
Zu einer Lösung von 8,3 g (0,02 Mol) II (R2 = OH) in 100 ml Tetrahydrofuran werden
bei -200C 2 g Triethylamin, anschließend tropfenweise 2,8 g (0,02 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid
hinzugefügt. Nach 1/2 stündigem Rühren wird die Lösung bei -150C in eine Lösung
aus 2,4 g (0,02 Mol) Cystein und 2 g Triethylamin in 40 ml Dimethylformamid/Wasser
(1:1) eingetropft (N2-Atmosphäre). Nach 70 stündigem Stehen bei -15OC wird der Ansatz
auf Raumtemperatur erwärmt, mit 2 nHCl auf pH 3 eingestellt, mit Ethylacetat extrahiert,
die organische Phase getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird sodann mit Ether
verrieben, der entstehende Niederschlag abgesaugt und die Mutterlauge
nach
Zugabe von 50 ml Isopropylether 15 Stunden bei 200C aufbewahrt. Nach Rekristallisation
aus Isopropylether/ Dichlormethan erhält man 5,1 g N-L(1-(4-ChlorbenZoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxy)
acetyl7cystein, vom Schmelzpunkt 144-1460C teC 7DO + 12,3OC- (c = 1; Essigsäure)
C24H23ClN207S (518,99) berechnet:C55,54 %, H 4,47 %, Cl 6,83 %, N 5,40 %, S6,18
%; gefunden: C 55,74 %, H 4,56 %, Cl 6,74 %, N 5,36 %, S 6,06 %.
-
Beispiel 13 M-O-CH2 -CH2CH2CH3 0,1 Mol II (R2 = OH) wird in 40 ml
Tetrahydrofuran gelöst und bei -200C mit 0,01 Mol Dicyclohexylcarbodiimid und 0,1
Mol n-Butanol versetzt und 15 Stunden bei 7-8 0C aufbewahrt. Anschließend wird das
Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in Aceton aufgenommen und der gebildete
Harnstoff abfiltriert. Nach Abdampfen der Lösung wird der Rückstand in Ether aufgenommen,
von Nichtgelöstem abfiltriert, die Lösung eingeengt und der Rückstand aus Dichlormethan/Isopropyläther
rekristallisiert. Man erhält 74,4 % der Theorie an (4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxy7essigsäurebutylester,
vom Schmelzpunkt 74-76 0C.
-
C25H26ClN06 (471,95)
berechnet: C 63,62 %, H 5,55
%, Cl 7,51 %, N 2,97 %; gefunden: C 63,72 %, H 5,53 %, Cl 7,59 %, N 2,94 %.
-
Beispiel 14
4,15 g (0,01 Mol) II, (R2 = OH) werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf -200C
gekühlt, 2 g Triethylamin zugefügt und anschließend unter Feuchtigkeitsausschluß
1,4 g Chlorameisensäurebutylester zugetropft. Nach 1/2 stündigem Rühren wird bei
-100C bis -150C eine Lösung von 1,9 g (0,01 Mol) N-Acetyl-D-penicillamin in Dimethylformamid/Wasser
(10:3) eingetropft. Nach 15 stündigem Stehen bei -15°C wird der Ansatz bei Raumtemperatur
mit 200 ml Ethylacetat versetzt, mit 2nHCl auf pH 4-5 eingestellt und in wasserlöslichem
Lösungsmittel durch Auswaschen mit Wasser entfernt. Die Ethylacetatlösung wird getrocknet,
abgedampft und der Rückstand aus Cyclohexan/Ethylacetat/Eisessig (50:50:5) an SiO2
chromatographiert. Man erhält 1,3 g (22 % der Theorie) N-Acetyl-S-(1 - (4-Chlorbenzoyl)
-5-methoxy-2-methyl-4-indolacetoxy) acetyl7-D-penicillamin, vom Schmelzpunkt 128-131°C.
-
C28H29ClN208S (589,08) berechnet: C 57,09 %, H 4,96 %, Cl 6,02 %,
N 4,76 %, S 5,44 %; gefunden: C 57,08 %, H 4,85 %, Cl 6,20 %, N 4,85 %, S 5,29 %.
-
Beispiel 15
4,1 g (0,01 Mol) II (R2 = OH) werden in 50 ml Dichormethan suspendiert, auf -200C
bis -25 0C gekühlt und nacheinander mit 1,36 g (0,01 Mol) Chlorameisensäurebutylester
und 0,01 Mol Triethylamin versetzt. Nach 1 stündigem Stehen bei -200C wird 1,6 g
(0,01 Mol) N-Acetylcystein und 0,01 Mol Triethylamin zugeführt und 2 1/2 Stunden
bei -200C gerührt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit
nHCl und dann mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt.
Der Rückstand wird aus Cyclohexan/Ethylacetat/Eisessig (50:50:5) chromatographiert.
Man erhält nach Abdampfen, Aufnehmen des Rückstands in Dichlormethan und Fällen
mit Petrolether 2,4 g (42,8 % der Theorie) N-Acetyl-S-z(1-(4-Chlorbenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxy)
-acetyl/-L-cystein, vom Schmelzpunkt 133-1360C.
-
[α]D20 -18,8°C (c = 1; Dimethylformamid) C26H25ClN208S (561,02)
berechnet: C 55,66 %, H 4,49 %, Cl 6,32 %, N 4,99 %, S 5,72 %; gefunden: C 55,66
%, H 4,65 %, Cl 6,29 %, N 5,02 %, S 5,79 %.
-
Beispiel 16 M-OC(CH3)3
1 g II (R1 = OH) wird in 20
ml tert.-Butanol in Gegenwart von geringen Mengen ZnCl2 bis zur Lösung gerührt und
15 Stunden lang bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschließend wird die Lösung mit
Ether verdünnt und mit 2 nHCl ausgewaschen. Nach dem Neutralwaschen mit KHC03-Lösung
und NaCl-Lösung wird die etherische Phase getrocknet und eingedampft. Man erhält
L1-(4-Chlorbenzoyl) 5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxylessigsäure-tert.-butylester,
vom Schmelzpunkt 104-105°C.
-
C25H26C1N06 berechnet: C 63,62 %, H 5,55 %, Cl 7,51 %, N 2,97 %; gefunden:
C 63,75 %, H 5,60 %, Cl 7,61 %, N 2,98 %.
-
Beispiel 17 M-O-CH2-COOC(CH3)3 12,5 g (0,03 Mol) II (R2 = OH) werden
in 90 ml Dimethylformamid gelöst, 2,1 g (0,015 Mol) K2Co3 hinzugefügt und das Gemisch
45 Minuten auf 500C erwärmt. Anschließend werden 6,4 g (0,033 Mol) Bromessigsäure-tert.-butylester
zugetropft und das Gemisch 3 Stunden bei 600C gerührt.
-
Nach Verdünnen mit 400 ml Ethylacetat wird die Lösung mehrfach mit
Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Rekristallisation
aus Isopropyläther/Dichlormethan werden 12,1 g (76 % der Theorie) L(1 - (4-Chlorbenzoyl)
-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxy/essigsäure-tert.-butylester, vom Schmelzpunkt
81-830C erhalten.
-
C27H28ClNO8 (529,99) berechnet: C 61,19 %, H 5,33 %, Cl 6,69 %, N
2,64 %; gefunden: C 61,19 %, H 5,35 %, Cl 6,66 %, N 2,72 %.
-
Ausgangsverbindung: MCl 41,6 g (0,1 Mol) II (R2 = OH) werden in Dichlormethan
suspendiert, auf -10°C gekühlt, unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß mit 22,8
g (0,11 Mol) PCl5 versetzt und 3-Stunden bei 0°C gerührt. Anschließend wird mit
Eiswasser die organische Phase ausgewaschen, getrocknet, und sodann mit 200 ml Benzin
(Kp 120-1500C) versetzt und Dichlormethan abdestilliert. Man erhält 27,3 g (62,9
% der Theorie) 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxy7acetylchlorid
vom Schmelzpunkt 84-850C.