DE2844595A1 - 2-Acylamino:alkyl-di:hydro-pyridine derivs. - useful as cardiovascular agents acting as coronary dilators, hypotensives, antiarrhythmics, vascular spasmolytics and hypolipaemics - Google Patents

2-Acylamino:alkyl-di:hydro-pyridine derivs. - useful as cardiovascular agents acting as coronary dilators, hypotensives, antiarrhythmics, vascular spasmolytics and hypolipaemics

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DE2844595A1 DE19782844595 DE2844595A DE2844595A1 DE 2844595 A1 DE2844595 A1 DE 2844595A1 DE 19782844595 DE19782844595 DE 19782844595 DE 2844595 A DE2844595 A DE 2844595A DE 2844595 A1 DE2844595 A1 DE 2844595A1
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Abstract

Dihydropyridine derivs. of formula (I) and their acid-addn. salts are new. In (I) R is H or opt. substd. alkyl, alkoxyalkyl, aryl or aralkyl; A is alkylene; R1 is (i) alkyl opt. substd. by halogen, NR'R1, alkoxy, alkylthio, OH, PhO, COOH, alkoxycarbonyl or Ph, (where R' and R" are alkyl or NR'R" is a 5- to 7-membered heterocyclic ring opt. contg another heteroatom selected from O, S, NH or N-alkyl), (ii) phenyl opt. substd. 1-3 times by halogen, NO2, alkoxy, alkyl, alkoxycarbonyl and/or CF3; or (iii) naphthyl, pyridyl or thienyl; Y and Z are the same or different COOR2 gps., (where R2 is opt. substd. alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, alkylaminoalkyl, alkylaminoaralkyl or aralkyl, or S(O)nR3, where R3 is opt. substd. alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkylaminoalkyl, aryl or aralkyl, and n=0-2). X is (i) aryl opt. substd. 1-3 times by Ph, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkynyloxy, acyloxy, halogen, CF3, CF3O, OH, NO2, CN, N3, NH2, acylamino, alkylamino, dialkylamino, alkoxycarbonyl, CONH3, SO2NH2, alkylthio or alkylsulphonyl; (ii) a quinolyl, pyridyl, pyrimidinyl, thienyl, furyl or pyrrolyl gp. opt. substd. by alkyl, alkylamino, dialkylamino, NO2, halogen or alkoxy; or (iii) aralkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl or styryl; R4 is H, alkyl, alkoxy-alkyl or A-NHCOR1. Cpds. (I) are cardiovascular agents which act as coronary dilators, hyprotensives, antiarrhythmic agents, vascular spasmolytics, smooth-muscle relaxants and hypolipaemic agents.

Description

Acylaminodihydropyridine, Verfahren zu ihrer HerstellungAcylaminodihydropyridines, process for their preparation

sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue Acylaminorl,4-dihydropyridinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Mittel zur Beeinflussung des Kreislaufs und der Coronargefäße.as well as their use as medicaments The present invention relates to new Acylaminorl, 4-dihydropyridine derivatives, a process for their preparation as well their use as a drug, especially as a means of influencing the Circulatory and coronary vessels.

Es ist bereits bekannt geworden, daß bestimmte 1,4-Dihydropyridine interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen (vgl. F. Bossert et al., Die Naturwissenschaften (1971), 58. Jahrgang, Heft 11, Seite 578).It is already known that certain 1,4-dihydropyridines have interesting pharmacological properties (cf. F. Bossert et al., Die Natural Sciences (1971), Volume 58, Issue 11, Page 578).

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Acvlamino-1,4-di.hdronridincQerivate der allgemeinen Formel (I) in welcher R für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl oder Aralkyl steht, wobei die genannten Alkyl- und Arylgruppen gegebenenfalls substituiert sind, A für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest steht, R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl steht, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Alkylmercapto, Hydroxy, Phenoxy, Carboxy, Carbalkoxy oder Phenyl, wobei die beiden Alkylreste der Dialkylaminogruppe gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls noch als weiteres Heteroatom Sauerstoff, Schwefel, NH oder N-Alkyl enthalten kann oder für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Thienyl steht, wobei der Phenylrest gegebenenfalls substituiert ist durch 1, 2 oder 3 Substituenten aus der Gruppe Halogen, Nitro, Alkoxy, Alkyl, Carbalkoxy oder Trifluormethyl, Y und Z gleich oder verschieden sind und jeweils für die Gruppierung COOR2 stehen, wobei R2 für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Alkylaminoalkyl, Alkylaminoaralkyl oder Aralkyl steht wobei die genannten Alkyl- und Arylreste gegebenenfalls substituiert sind, oder für den Rest SOn-R3 steht, wobei R3 für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Alkylaminoalkyl, Aryl oder Aralkyl steht, wobei die genannten Alkyl- und Arylreste gegebenenfalls substituiert sind, n für 0, 1 oder 2 steht, X für einen Arylrest steht, der gegebenenfalls substituiert ist durch 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkinoxy, Acyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Carbalkoxy, Carbonamido, Sulfonamido, Alkylmercapto oder S02-Alkyl oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Halogen oder Alkoxy substituierten Chinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyrill-Rest steht, oder für Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Styryl steht und R4 für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxyalkyl steht oder für den Rest A-NH-CO-R1 steht, wobei A und R1 die oben genannte Bedeutung besitzen, sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze.The present invention relates to new Acvlamino-1,4-di.hdronridineQerivate of the general formula (I) in which R stands for hydrogen, alkyl, alkoxyalkyl, aryl or aralkyl, where the mentioned alkyl and aryl groups are optionally substituted, A stands for a straight-chain or branched alkylene radical, R1 stands for straight-chain or branched alkyl, which is optionally substituted by halogen, Amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylmercapto, hydroxy, phenoxy, carboxy, carbalkoxy or phenyl, where the two alkyl radicals of the dialkylamino group together with the nitrogen atom can form a 5- to 7-membered ring, which optionally also contains oxygen or sulfur as a further heteroatom , NH or N-alkyl or stands for phenyl, naphthyl, pyridyl or thienyl, where the phenyl radical is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents from the group halogen, nitro, alkoxy, alkyl, carbalkoxy or trifluoromethyl, Y and Z are identical or different and each stand for the grouping COOR2, where R2 stands for alkyl, alkenyl, alkynyl, Alko xyalkyl, hydroxyalkyl, alkylaminoalkyl, alkylaminoaralkyl or aralkyl, where said alkyl and aryl radicals are optionally substituted, or represents the radical SOn-R3, wherein R3 represents alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkylaminoalkyl, aryl or aralkyl, where the mentioned alkyl and aryl radicals are optionally substituted, n stands for 0, 1 or 2, X stands for an aryl radical which is optionally substituted by 1, 2 or 3 identical or different substituents from the group phenyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy , Alkynoxy, acyloxy, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, nitro, cyano, azido, amino, acylamino, alkylamino, dialkylamino, carbalkoxy, carbonamido, sulfonamido, alkylmercapto or S02-alkyl or for an optionally by alkyl, alkylamino, dialkylamino, nitro , Halogen or alkoxy substituted quinolyl, pyridyl, pyrimidyl, thienyl, furyl or pyrill radical, or aralkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl or styryl ste ht and R4 stands for hydrogen, alkyl or alkoxyalkyl or stands for the radical A-NH-CO-R1, where A and R1 have the abovementioned meaning, as well as their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

Es wurde gefunden, daß man die neuen in 2- bzw. 2,6-Position substituierten 1,4-Dihydropyridine der allgemeinen Formel (I) erhält, wenn man 2-Alkylenamino-1,4-dihydropyridine der allgemeinen Formel (II) in welcher R, R4, A, X, Y und Z die obengenannte Bedeutung besitzen oder R4 ftir A-NH2 steht, mit aktlvierten Surederivaten der allgemeinen Formel (III) B-OC-R1 (III) in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und B für eine leicht austretende Schutzgruppe steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors in an sich bekannter Weise umsetzt.It has been found that the new 1,4-dihydropyridines of the general formula (I) substituted in the 2- or 2,6-position are obtained if 2-alkylenamino-1,4-dihydropyridines of the general formula (II) in which R, R4, A, X, Y and Z have the abovementioned meaning or R4 is A-NH2, with activated acid derivatives of the general formula (III) B-OC-R1 (III) in which R1 has the abovementioned meaning and B stands for a protective group which leaves easily, is reacted in an inert organic solvent, if appropriate in the presence of an acid acceptor, in a manner known per se.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei solchen Reaktionsbedingungen, die für Peptidverknüpfungen in der Aminosäuresynthese gebräuchlich sind. Als Schutzgruppen B in der allgemeinen Formel (III) werden ebenfalls vorzugsweise Schutzgruppen verwendet; die für Peptidsynthesen gebräuchlich sind. B steht vorzugsweise für Halogen, R1 COO-(Anhydrid) oder für eine der Schutzgruppen,die in der DT-OS 2 555 405 auf den Seiten 6 und 7 erwähnt sind.The reaction is preferably carried out under such reaction conditions which are used for peptide linkages in amino acid synthesis. As protecting groups B in the general formula (III) are also preferably used; which are used for peptide synthesis. B preferably represents halogen, R1 COO- (anhydride) or for one of the protecting groups, which in DT-OS 2 555 405 on the Pages 6 and 7 are mentioned.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) ist nicht auf das ausdrücklich beschriebene Verfahren beschränkt sondern kann ebenso nach bekannten und üblichen Varianten dieses Verfahrens erfolgen. Insbesondere kann es vorteilhaft sein, Verbindungen der Formel (I), in denen der Substituent R1 noch einen reaktionsfähigen Substituenten wie Amino, Halogen oder Hydroxy enthält, ihrerseits durch Reaktion mit einem entsprechenden Halogenid bzw. einer entsprechenden Aminoverbindung zu Endverbindungen der Formel (I)' weiter umzusetzen. So läßt sich z.B. die Verbindung des Beispiels 1 durch weitere Umsetzung mit Äthylamin in an sich bekannter Weise in die Verbindung des Herstellungsbeispiels 2 überführen.The preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention is not limited to the method expressly described, but can also after known and the usual variants of this procedure. In particular, it may be advantageous to use compounds of the formula (I) in which the Substituent R1 or a reactive substituent such as amino, halogen or Contains hydroxyl, in turn by reaction with a corresponding halide or a corresponding amino compound to form end compounds of the formula (I) 'further. For example, the compound of Example 1 can be reacted with ethylamine Convert into the compound of Preparation Example 2 in a manner known per se.

Die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze zeigen starke pharmakologische Wirkungen. Insbesondere zeichnen sie sich durch Wirkungen auf den Kreislauf aus und können vorzugsweise verwendet werden als Coronarmittel, antihypertensive Mittel und Mittel zur Steigerung der peripheren Durchblutung. Aufgrund ihrer neuartigen Struktur und ihrer vielseitigen Wirkungsweise stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) eine Bereicherung der Pharmazie dar.The compounds of the formula (I) and their pharmaceutically acceptable ones Acid addition salts show strong pharmacological effects. In particular, draw they are characterized by effects on the circulatory system and can preferably be used are called coronary drugs, antihypertensive agents and agents for increasing the peripheral blood flow. Because of their novel structure and their versatile The mode of action of the compounds of the formula (I) according to the invention is an enrichment in pharmacy.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden 2-Alkylenaminodihydropyridine der allgemeinen Formel (11) sind bisher noch nicht bekannt, können aber erhalten werden indem man 2-Alkylen-phthalimido-dihydropyridine (Herstellung vgl. DT-OS 2 658 183) durch Amino- bzw. Hydrazinolyse in an sich bekannter Weise in 2-Alkylen-aminodihydropyridine der allgemeinen Formel (II) überführt.The 2-alkyleneamino dihydropyridines to be used as starting materials of the general formula (11) are not yet known, but can be obtained by adding 2-alkylene-phthalimido-dihydropyridines (for preparation see DT-OS 2 658 183) by amino or hydrazinolysis in a manner known per se in 2-alkylene-aminodihydropyridines of the general formula (II) converted.

Beispielhaft seien genannt: 2- -Aminopropyl-6-äthyl-4-phenyl-1 , 4dihydropyridin-3-carbonsäure-methylester-5-carbonsäure-äthylester; 2- γ-Aminopropyl-1,6-dimethyl-4-(ß-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-3, 5-dicarbonsäure-diäthylester; 2, 6-Diaminomethyi-4-( d-pyridul) -1, 4-dihydropyridin-3, 5-dicarbonsäure-diisopropylester; 2-ß-AminOäthyl-6-äthyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-methylester-5-carbonsäure-(ß-äthoxyäthylester); 2-ß-Aminobutyl-1-methyl-6-äthyl-4-(2'-trifluormethylphenyl) -1, 4-dihydropyridin-3-carbonsäure-äthylester-5-carbonsäure-butylester; 2- T-Aminopropyl-6-propyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-dipropylester; 2-Aminomethyl-1,6-dimethyl-4-(2'-methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure-äthylester-5-carbonsäureisopropylester; 2, 6-Di- ;-aminopropyl-4-(3'-acicophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-tert.-butyl-ester; 2,6-ß-Aminoäthyl-1-methyl-4-(2'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-5-dimethylester.The following may be mentioned as examples: 2--Aminopropyl-6-ethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid methyl ester-5-carboxylic acid ethyl ester; 2- γ-aminopropyl-1,6-dimethyl-4- (ß-pyridyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester; 2,6-Diaminomethyl-4- (d-pyridul) -1, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diisopropyl ester; 2-ß-AminOethyl-6-ethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid methyl ester-5-carboxylic acid (ß-ethoxyethyl ester); 2-β-aminobutyl-1-methyl-6-ethyl-4- (2'-trifluoromethylphenyl) -1, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid ethyl ester-5-carboxylic acid butyl ester; 2-T-aminopropyl-6-propyl-4- (2'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dipropyl ester; 2-aminomethyl-1,6-dimethyl-4- (2'-methoxyphenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid ethyl ester-5-carboxylic acid isopropyl ester; 2,6-di-; -aminopropyl-4- (3'-acicophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid tert-butyl ester; 2,6-ß-Aminoethyl-1-methyl-4- (2'-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-5-dimethyl ester.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Säurederivate der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. Houben Weyl, Bd. 8, S. 463 ff. (1952)).The acid derivatives to be used as starting materials of the general Formula (III) are known or can be prepared by known methods (cf. Houben Weyl, vol. 8, p. 463 ff. (1952)).

Von besonderem Interesse sind Acylamino-1,4-dihydropyridine der allgemeinen Formel (I) in welcher R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht, A für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, R1 für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Phenoxy, Amino, Carboxy, Phenyl, Alkoxy, Alkylmercapto, Carbalkoxy, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert ist, wobei die genannten Alkyl- und Alkoxygruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und wobei die Dialkylaminogruppe gegebenenfalls einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bildet der als weiteres Heteroatom noch ein Sauerstoff, eine NH oder eine N-Methylgruppe enthalten kann oder für einen Pyridyl- oder Phenylrest steht, wobei der Phenylrest gegebenenfalls durch Methoxy substituiert ist, Y und Z gleich oder verschieden sind und für Gruppierung COOR2 stehen, wobei R2 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, oder für Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht oder für einen Alkylaminoalkyl- oder Alkylaminobenzylrest steht, wobei die Alkylgruppen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, R4 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für den Rest A-NH-CO-R1 steht, wobei A und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen und X für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, Amino, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylmercapto mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder für Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Chinolyl steht, sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze.Acylamino-1,4-dihydropyridines of the general type are of particular interest Formula (I) in which R represents hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxyalkyl with 2 to 4 carbon atoms or benzyl, A is a straight-chain or branched alkylene radical with up to 4 carbon atoms, R1 is a straight-chain or branched alkyl radical with up to 6 carbon atoms, which optionally by halogen, hydroxy, phenoxy, amino, carboxy, phenyl, alkoxy, alkyl mercapto, Carbalkoxy, alkylamino or dialkylamino is substituted, said alkyl and alkoxy groups contain 1 to 4 carbon atoms and wherein the dialkylamino group optionally forms a 5- to 7-membered ring as a further heteroatom can also contain an oxygen, an NH or an N-methyl group or for one Pyridyl or phenyl radical, the phenyl radical optionally being replaced by methoxy is substituted, Y and Z are identical or different and represent group COOR2 stand, where R2 stands for alkyl with 1 to 4 carbon atoms, or for alkoxyalkyl with 2 to 6 carbon atoms or an alkylaminoalkyl or alkylaminobenzyl radical stands, where the alkyl groups each contain 1 to 4 carbon atoms, R4 represents Hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms or for the rest A-NH-CO-R1, where A and R1 are as defined above and X is is a phenyl radical, which is optionally replaced by 1 or 2 identical or different Substituents from the group halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, Azido, amino, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms or alkyl mercapto with 1 to 2 carbon atoms is substituted or for naphthyl, pyridyl, thienyl, furyl or quinolyl, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.

Als erfindungsgemäße Verbindungen seien außer den in den Herstellungsbeispielen aufgeführten folgende genannt: 2-(4'-chlorbenzoyl)-aminomethyl-6-methyl-4-(2'-nitrophenyl) -1 ,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester; 2-N-Methyl-piperazoyl-aminoäthyl-6-methyl-4-(2|-chlorphenyl) -1 ,4-dihydropyridin-3-carbonsäurepropylester-5-carbonsäure(ß-methoxyäthylester); 2-Propionyl-amino-propyl-6-propyl-4- ot α-pyridyl-1,4- , 4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester-5-carbonsäurepropylester; 2-Morpholino-acetamino-äthyl-6-äthyl-4-(2-trifluormethylphenyl) -1 ,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäurebenzylester; 2-Chloracethylaminomethyl-6-methyl-4- (3 -nitrophenyl) -1 , 4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäureisopropylester; 2-(2'-methoxybenzoyl)-aminoäthyl-6-äthyl-4-(2'-methoxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäurepropylester-5-carbonsäuremethylester; 2-(2'-nitrobenzoyl)-aminoäthyl-6-methyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuredimethylester; 2-Butyroylaminomethyl-6-methyl-4-(3',4',5'-trimethOxyphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester; 2-2'-Chlorbenzoylaminoäthyl-6-methoxymethyl-4-(3'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäure-(ß-propoxyäthylester).Other compounds according to the invention include those in the preparation examples listed the following: 2- (4'-chlorobenzoyl) -aminomethyl-6-methyl-4- (2'-nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid ethyl ester-5-carboxylic acid methyl ester; 2-N-methyl-piperazoyl-aminoethyl-6-methyl-4- (2 | -chlorophenyl) 1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid propyl ester-5-carboxylic acid (β-methoxyethyl ester); 2-propionyl-aminopropyl-6-propyl-4-ot α-pyridyl-1,4-, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid methyl ester-5-carboxylic acid propyl ester; 2-morpholino-acetamino-ethyl-6-ethyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -1, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid ethyl ester-5-carboxylic acid benzyl ester; 2-chloroacethylaminomethyl-6-methyl-4- (3-nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid ethyl ester-5-carboxylic acid isopropyl ester; 2- (2'-methoxybenzoyl) -aminoethyl-6-ethyl-4- (2'-methoxyphenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid propyl ester-5-carboxylic acid methyl ester; 2- (2'-nitrobenzoyl) -aminoethyl-6-methyl-4- (2'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid dimethyl ester; 2-butyroylaminomethyl-6-methyl-4- (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester; 2-2'-Chlorobenzoylaminoethyl-6-methoxymethyl-4- (3'-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid ethyl ester-5-carboxylic acid (β-propoxyethyl ester).

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt nach allgemein bekannten Methoden, z.B. durch Auflösen der Base in Äther und Versetzen der Lösung mit geeigneten Säuren.The preparation of the salts according to the invention of the compounds of the general Formula I is made according to generally known methods, e.g. by dissolving the base in ether and adding suitable acids to the solution.

Als anorganische und organische Säuren, die mit den Dihydropyridinen der Formel I physiologisch verträgliche Säureadditionssalze bilden, seien beispielhaft genannt: Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor- und Bromwasserstoffsäure, insbesondere Chlorwasserstoffsäure; Phosphorsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalindicarbonsäure und Naphthalindisulfonsäure.As inorganic and organic acids that interact with the dihydropyridines of the formula I form physiologically acceptable acid addition salts are exemplary called: hydrohalic acids, such as hydrochloric and hydrobromic acid, in particular Hydrochloric acid; Phosphoric acids, sulfuric acid, nitric acid, mono- and bifunctional Carboxylic acids and hydroxycarboxylic acids, such as acetic acid, maleic acid, succinic acid, Fumaric acid, tartaric acid, citric acid, salicylic acid, sorbic acid, lactic acid, 1,5-naphthalenedicarboxylic acid and naphthalene disulfonic acid.

Als Lösungsmittel kommen bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugs- weise Alkohole, insbesondere niedere Alkylalkohole mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Äthanol, Methanol, Isopropanol; Äther wie niedere Dialkyläther mit vorzugsweise 3-5 Kohlenstoffatomen, insbesondere Diäthyläther oder Ringäther wie Tetrahydrofuran, Dioxan; niedere aliphatische Carbonsäuren, vorzugsweise mit 2-5 Kohlenstoffatomen, wie Essigsäure, Propionsäure; niedere Dialkylformamide mit vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, wie Dimethylformamid; niedere Alkylnitrile mit vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Acetonitril; Dimethylsulfoxid, Pyridin sowie Gemische dieser Lösungsmittel einschließlich Wasser untereinander.When carrying out the inventive method, the solvent used Process water and all inert organic solvents in question. These include preferential wise alcohols, especially lower alkyl alcohols 1-4 carbon atoms such as ethanol, methanol, isopropanol; Ether like lower dialkyl ethers with preferably 3-5 carbon atoms, especially diethyl ether or ring ether such as tetrahydrofuran, dioxane; lower aliphatic carboxylic acids, preferably with 2-5 carbon atoms such as acetic acid, propionic acid; lower dialkylformamides with preferably 1 or 2 carbon atoms per alkyl group, such as dimethylformamide; lower Alkyl nitriles having preferably 2 to 4 carbon atoms, such as acetonitrile; Dimethyl sulfoxide, Pyridine and mixtures of these solvents including water with one another.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und 1500C, vorzugsweise zwischen 50 und 1000C, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.The reaction temperatures can be varied within a relatively wide range will. In general, between about 20 and 1500 ° C., preferably between 50 and 1000C, especially at the boiling point of the solvent used.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel, insbesondere als gefäß- und kreislaufbeeinflussende Wirkstoffe verwendbar. Sie haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum. Im einzelnen weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen folgende Hauptwirkungen auf: 1. Die neuen Verbindungen bewirken bei parenteraler, oraler und perlingualer Gabe eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefäße.The reaction can be carried out under normal pressure, but also under increased pressure will. In general, normal pressure is used. The new connections are as medicaments, in particular as active substances that influence blood vessels and circulation usable. They have a broad and varied range of pharmacological effects. In detail, the compounds according to the invention have the following main effects: 1. The new compounds cause a parenteral, oral and perlingual administration clear and long-lasting expansion of the coronary vessels.

Diese Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen Nitrit-ähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt. Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis. This effect on the coronary vessels is caused by a simultaneous Nitrite-like heart-relieving effect increased. They influence or change the heart metabolism in terms of energy savings.

2. Die neuen Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.2. The new compounds lower blood pressure from normotensive and hypertensive animals and can thus be used as antihypertensive agents.

3. Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.3. The excitability of the stimulation and conduction system inside the heart is lowered so that one is detectable in therapeutic doses Anti-flicker effect results.

4. Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem stattfinden oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z.B. dem Zentralnervensystem) manifestieren: 5. Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtraktes, Urogenitaltraktes und des Respirationssystems deutlich werden.4. The tone of the smooth muscles of the vessels is under the action of connections greatly reduced. This vasospasmolytic effect can occur throughout Vascular system take place or more or less isolated in circumscribed vascular areas (such as the central nervous system) manifest: 5. The connections have strong muscular-spasmolytic effects on the smooth muscles of the stomach, intestinal tract, Urogenital tract and the respiratory system become clear.

6. Die Verbindungen beeinflussen den Cholesterin-bzw. Lipidspiegel des Blutes.6. The compounds influence the cholesterol or. Lipid levels of the blood.

Die neuen Verbindungen sind demnach zur Vorbeugung, Besserung oder Heilung von Erkrankungen geeignet, bei denen insbesondere die oben angegebenen Effekte erwünscht sind.The new compounds are therefore for prevention, improvement or Suitable for curing diseases, in which in particular the above-mentioned effects are desired.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salze enthalten oder die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salzen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.The present invention includes pharmaceutical preparations, which in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable carriers one or contain several compounds of the formula (I) and / or their salts or those from one or more compounds of the formula (I) and / or their salts exist and Process for the manufacture of these preparations.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.The present invention also includes pharmaceutical preparations in dosage units. This means that the preparations are in the form of individual parts e.g. tablets, coated tablets, capsules, pills, suppositories and ampoules are present, whose active ingredient content corresponds to a fraction or a multiple of a single dose. The dosage units can be, for example, 1, 2, 3 or 4 single doses or 1/2, 1/3 or Contain 1/4 of a single dose. A single dose preferably contains the amount Active ingredient that is administered in one application and that usually corresponds to a whole, corresponds to half a day or a third or a quarter of a daily dose.

Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.Among non-toxic, inert pharmaceutically acceptable carriers are solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and formulation auxiliaries of any kind to understand.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt.Preferred pharmaceutical preparations are tablets, coated tablets, Capsules, pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions called.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie a) Füll- und Streckmittel, z.B.Tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can be the or contain the active ingredients in addition to the usual carriers, such as a) fillers and extenders, e.g.

Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin, und f) Resorptionsbeschleuniger, z.B.Starches, milk sugar, cane sugar, glucose, mannitol and silica, b) binders, e.g. carboxymethyl cellulose, alginates, gelatine, polyvinylpyrrolidone, c) humectants, e.g. glycerine, d) disintegrants, e.g. agar-agar, calcium carbonate and sodium carbonate, e) dissolution retarders, e.g. paraffin, and f) absorption accelerators, e.g.

quaternäre Ammoniumverbindungen, g) Netzmittel, z.B.quaternary ammonium compounds, g) wetting agents, e.g.

Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit, und i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter a) - i) aufgeführten Stoffe.Cetyl alcohol, glycerol monostearate, h) adsorbents, e.g. kaolin and bentonite, and i) lubricants such as talc, calcium and magnesium stearate and solid polyethylene glycols or mixtures of the substances listed under a) - i).

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B.The tablets, coated tablets, capsules, pills and granules can be used with the customary coatings and casings, optionally containing opacifying agents be that they only or preferentially the active ingredient (s) in a certain part of the intestinal tract, possibly with a delay, with as embedding materials e.g.

Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.Polymer substances and waxes can be used.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.The active ingredient (s) can optionally be combined with one or more of the above-mentioned carriers are also in microencapsulated form.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B.In addition to the active ingredient (s), suppositories can contain the usual water-soluble ones or water-insoluble carriers, e.g. polyethylene glycols, fats, e.g.

Kakaofett, und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.Cocoa fat and higher esters (e.g. C14 alcohol with C16 fatty acid) or Mixtures of these substances.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder denWirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.In addition to the active ingredient (s), solutions and emulsions can contain the usual Carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. water, Ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, Propylene glycol, 1,3-butylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, in particular Cottonseed oil, peanut oil, corn oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerine, Glycerin formal, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.The solutions and emulsions can also be used for parenteral administration are in sterile and blood isotonic form.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und -sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummethahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.In addition to the active ingredient (s), suspensions can include the usual carriers, such as liquid diluents, e.g. water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agents, e.g. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methahydroxide, bentonite, agar-agar and Contain tragacanth or mixtures of these substances.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.The formulation forms mentioned can also contain colorants and preservatives as well as additives that improve smell and taste, e.g. peppermint oil and eucalyptus oil and sweeteners such as saccharin.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.The therapeutically active compounds are intended to be in those listed above pharmaceutical preparations preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably from about 0.5 to 95 percent by weight of the total mixture be.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salzen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.The pharmaceutical preparations listed above can except Compounds of the formula (I) and / or their salts as well as other pharmaceutical active ingredients contain.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.The manufacture of the pharmaceutical preparations listed above takes place in the usual way by known methods, e.g. by mixing the Active ingredients with the carrier (s).

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salzen sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) und/oder deren Salze enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.The present invention also includes the use of the compounds of the formula (I) and / or their salts and of pharmaceutical preparations which contain one or more compounds of the formula (I) and / or their salts, in of human and veterinary medicine to prevent, ameliorate and / or cure the above listed diseases.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können vorzugsweise oral, parenteral und/oder rektal, vorzugsweise oral und parenteral, insbesondere perlingual und intravenös appliziert werden.The active ingredients or the pharmaceutical preparations can preferably orally, parenterally and / or rectally, preferably orally and parenterally, in particular administered perlingually and intravenously.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei parenteraler (intravenöser) Applikation in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 50, vorzugsweise von 0,1 bis 5 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden und bei oraler Applikation in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 100, vorzugsweise 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.In general, it has proven advantageous to use the Active ingredients for parenteral (intravenous) administration in amounts of about 0.01 to about 50, preferably from 0.1 to 5 mg / kg of body weight per 24 hours and with oral Application in amounts of about 0.1 to about 100, preferably 1 to 30 mg / kg of body weight every 24 hours, if necessary in the form of several individual doses to achieve the desired Deliver results.

Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 0,005 bis 50, insbesondere 0,5 bis 20 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich seien, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar dies in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw.A single dose contains the active ingredient (s), preferably in quantities from about 0.005 to 50, in particular 0.5 to 20 mg / kg of body weight. However, it can are necessary to deviate from the dosages mentioned, namely in Depending on the type and body weight of the object to be treated, the Type and severity of the disease, the type of preparation and application of the drug as well as the period or

Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.Interval within which the administration takes place. So it can in some cases it may be sufficient with less than the above amount of active ingredient get along, while in other cases the above-mentioned amount of active ingredient exceeded must become. Determining the optimal dosage and type of application required in each case the active ingredients can easily be made by any person skilled in the art on the basis of his specialist knowledge.

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 2-Chloracetyl-aminomethyl-6-methyl-4-(2'-chlorphenyl)-1 4-dihvdronvridin-3 5-dicarbonsäurediäthylester Man tropft zu einer Lösung von 0,1 mol 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(2'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester in 1200 ccm Benzol in der Siedehitze nach Zugabe von 0,1 mol Pyridin die Lösung von 0,1 mol Chloracetylchlorid in 150 ccm Benzol und hält noch 1-2 Stunden am Sieden. Anschließend wird mit Wasser versetzt, vom Wasser abgetrennt, die Benzol-Lösung auf 100 ccm eingeengt und das Umsetzungsprodukt durch Zusatz von Petroläther gefällt.Preparation Examples Example 1 2-Chloroacetylaminomethyl-6-methyl-4- (2'-chlorophenyl) -1 4-dihydronvridine-3 5-dicarboxylic acid diethyl ester It is added dropwise to a solution of 0.1 mol of 2-aminomethyl-6-methyl-4- (2'-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester in 1200 cc of benzene at the boiling point after adding 0, 1 mol of pyridine is the solution of 0.1 mol of chloroacetyl chloride in 150 cc of benzene and keeps boiling for another 1-2 hours. Then water is added, the water is separated off, the benzene solution is concentrated to 100 cc and the reaction product is precipitated by adding petroleum ether.

Aus Benzol-Petroläther erhält man hellgelbe Kristalle vom Fp. 163-1640C.Light yellow crystals with a melting point of 163-1640C are obtained from benzene petroleum ether.

Ausbeute: 90 % d. Th.Yield: 90% of theory Th.

Beispiel 2 2-Äthylamino-acetylaminomethyl-6-methyl-4- (2' -chlorphenyl) -1 , 4-dihydropyridin-3, 5-dicarbonsäurediäthylester 0,01 mol 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(2'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3 , 5-dicarbonsäurediäthylester werden in 200 ccm Benzol in der Wärme gelöst, zur Lösung 0,5 mol Äthylamin zugegeben und über Nacht zum Sieden erhitzt.Example 2 2-Ethylamino-acetylaminomethyl-6-methyl-4- (2'-chlorophenyl) -1, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester 0.01 mol of 2-aminomethyl-6-methyl-4- (2'-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester are dissolved in 200 cc of benzene under heat, and 0.5 mol of ethylamine is added to the solution and heated to boiling overnight.

Anschließend wird mit Wasser versetzt, vom Wasser abgetrennt und die eingeengte Benzol-Lösung mit n-Hexan versetzt. Man erhält gelbe Kristalle vom Fp. 1180C.It is then mixed with water, separated from the water and the concentrated benzene solution mixed with n-hexane. Yellow crystals of melting point are obtained. 1180C.

Ausbeute 92 % d. Th.Yield 92% of theory Th.

Beispiel 3 2-Methylmercaptoacetyl-aminomethyl-6-methyl-4-(2'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester Man tropft zu einer Lösung von 0,1 mol 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(2'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester in 1200 ccm Benzol in der Siedehitze nach Zugabe von 0,1 mol Pyridin, die Lösung von 0,1 mol Methylmercaptoacetylchlorid in 150 ccm Benzol und hält noch 1-2 Stunden am Sieden.Example 3 2-Methylmercaptoacetylaminomethyl-6-methyl-4- (2'-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester It is added dropwise to a solution of 0.1 mol of 2-aminomethyl-6-methyl-4- (2'-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester in 1200 cc of benzene at the boiling point after adding 0, 1 mol of pyridine, the solution of 0.1 mol of methyl mercaptoacetyl chloride in 150 cc of benzene and keeps boiling for another 1-2 hours.

Anschließend wird mit Wasser versetzt, vom Wasser abgetrennt, die Benzol-Lösung auf ca. 100 ccm eingeengt und das Umsetzungsprodukt durch Zusatz von Petroläther gefällt.It is then mixed with water, separated from the water Benzene solution concentrated to about 100 ccm and the reaction product by adding Like petroleum ether.

Aus Benzol-Petroläther erhält man hellgelbe Kristalle vom Fp 156-1580C.Light yellow crystals with a melting point of 156-1580C are obtained from benzene petroleum ether.

Ausbeute: 96 % d. Th.Yield: 96% of theory Th.

Beispiel 4 2-(N-BOC-alanyl)-aminomethyl-6-methyl-4-(2'-chlorphenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3 , 5-dicarbonsäurediäthylester Man rührt eine Lösung von 0,01 mol 2-Aminomethyl-6-methyl-4- (2' -chlorphenyl) -1 ,4-dihydropyridin-3 ,5-dicarbonsäurediäthylester und 0,01 mol tert. BOC-L-alanin-N-hydroxysuccinimidester in 100 ccm Methanol 1 Std. bei Raumtemperatur, engt zur Trockne ein und trennt in Chloroform-Lösung über Kieselgel vom abgespaltenen N-Hydroxysuccinimid ab. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms bleibt ein hellgelbes bl zurück, aus dem mit Äther-Petroläther hell- gelbe Kristalle vom Fp. 164-1660C erhalten werden.Example 4 2- (N-BOC-alanyl) -aminomethyl-6-methyl-4- (2'-chlorophenyl) -1, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester A solution of 0.01 mol of 2-aminomethyl-6-methyl-4- (2'-chlorophenyl) -1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylic acid diethyl ester and 0.01 mol of tert is stirred. BOC-L-alanine-N-hydroxysuccinimide ester in 100 cc of methanol for 1 hour at room temperature, concentrated to dryness and separated from the cleaved N-hydroxysuccinimide in chloroform solution over silica gel. After the chloroform has been distilled off, a pale yellow bl remains, from which pale yellow crystals of melting point 164-1660C are obtained with ether-petroleum ether.

Ausbeute:90 % d. Th.Yield: 90% of theory Th.

Beispiel 4 2-Methoxyacetyl-aminomethyl-6-methyl-4-(2'-chlorphenyl)-1 , 4-dihydropyridin-3 , 5-dicarbonsäurediäthylester Man tropft zu einer Lösung von 0,1 mol 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(2'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester in 1200 ccm Benzol in der Siedehitze nach Zugabe von 0,1 mol Pyridin die Lösung von 0,1 mol Methoxyacetylchlorid in 150 ccm Benzol und hält noch 1-2 Stunden am Sieden.Example 4 2-Methoxyacetyl-aminomethyl-6-methyl-4- (2'-chlorophenyl) -1, 4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester It is added dropwise to a solution of 0.1 mol of 2-aminomethyl-6-methyl-4- (2'-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester in 1200 cc of benzene at the boiling point after adding 0, 1 mol of pyridine is the solution of 0.1 mol of methoxyacetyl chloride in 150 cc of benzene and keeps it boiling for another 1-2 hours.

Anschließend wird mit Wasser versetzt, vom Wasser abgetrennt, die Benzol-Lösung auf ca. 100 ccm eingeengt und das Umsetzungsprodukt durch Zusatz von Petroläther gefällt.It is then mixed with water, separated from the water Benzene solution concentrated to about 100 ccm and the reaction product by adding Like petroleum ether.

Aus Benzol-Petroläther erhält man hellgelbe Kristalle vom Fp. 54-1550C.Light yellow crystals with a melting point of 54-1550C are obtained from benzene petroleum ether.

Ausbeute: 90 % d. Th.Yield: 90% of theory Th.

Beispiel 5 2-Acetylaminomethyl-6-methyl-4- (2' -chlorphenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-diäthylester Man erhitzt 0,1 mol 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(2'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester in 400 ccm Eisessig und 40 ccm Essigsäureanhydrid über Nacht zum Sieden, dampft anschließend im Vakuum ein, nimmt mit Wasser auf und schüttelt mehrmals mit Methylenchlorid aus.Example 5 2-Acetylaminomethyl-6-methyl-4- (2'-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester 0.1 mol of 2-aminomethyl-6-methyl-4- (2'-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester is heated to boiling in 400 cc of glacial acetic acid and 40 cc of acetic anhydride overnight, then evaporated in Vacuum, takes up with water and shakes out several times with methylene chloride.

Nach dem Waschen der Methylenchlorid-Lösung mit einer 10 %igen Natriumbicarbonat-Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.After washing the methylene chloride solution with a 10% sodium bicarbonate solution is dried over sodium sulfate and evaporated.

Aus Ligroin-Petroläther erhält man weiße Kristalle vom Fp. 1380C.White crystals with a melting point of 1380C are obtained from ligroin petroleum ether.

Ausbeute: 65 % d. Th.Yield: 65% of theory Th.

Beispiel 6 2-Butyrylaminomethyl-6-methyl-4- (2' -chlorphenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester Man tropft zu einer Lösung von 0,1 mol 2-AminOmetnyl-bmethyl-4-(2'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester in 1200 ccm Benzol in der Siedehitze nach Zugabe von 0,1 mol Pyridin die Lösung von 0,1 mol n-Valeriansäurechlorid in 150 ccm Benzol und hält noch 1-2 Stunden am Sieden.Example 6 2-Butyrylaminomethyl-6-methyl-4- (2'-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester It is added dropwise to a solution of 0.1 mol of 2-aminomethyl-methyl-4- (2'-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester in 1200 cc of benzene at the boiling point, after 0.1 mol has been added Pyridine is the solution of 0.1 mol of n-valeric acid chloride in 150 cc of benzene and keeps it boiling for another 1-2 hours.

Anschließend wird mit Wasser versetzt, vom Wasser abgetrennt, die Benzol-Lösung auf ca. 100 ccm eingeengt und das Umsetzungsprodukt durch Zusatz von Petroläther gefällt.It is then mixed with water, separated from the water Benzene solution concentrated to about 100 ccm and the reaction product by adding Like petroleum ether.

Aus Benzol-Petroläther erhält man hellgelbe Kristalle vom Fp. 113-1140C.Light yellow crystals with a melting point of 113-1140C are obtained from benzene petroleum ether.

Ausbeute: 80 % d. Th.Yield: 80% of theory Th.

Beispiel 7 2-(ß-Carboxypropionyl)-aminomethyl-6-methyl-4-(3-chlorphenyl) 1, 4-dihydropyridin-3 , 5-dicarbonsäurediäthylester Eine Lösung von 0,1 mol 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(3,-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester und 0,1 mol Bernsteinsäureanhydrid in 1000 ccm Benzol wird 3-4 Stunden zum Sieden erhitzt und der gebildete Niederschlag anschließend heiß abgesaugt.Example 7 2- (β-Carboxypropionyl) aminomethyl-6-methyl-4- (3-chlorophenyl) 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester A solution of 0.1 mol of 2-aminomethyl-6-methyl-4- (3, -chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester and 0.1 mol of succinic anhydride in 1000 cc of benzene is used for 3-4 hours heated to boiling and the precipitate formed then sucked off hot.

Man erhält hellgelbe Kristalle vom Fp. 1920C.Light yellow crystals with a melting point of 1920 ° C. are obtained.

Ausbeute: 90 % d. Th.Yield: 90% of theory Th.

Beispiel 8 2-Acetoxyacetyl-aminomethyl-6-methyl-4- (2' -chlorphenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester Man tropft zu einer Lösung von 0,1 mol 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(2'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester in 1200 ccm Benzol in der Siedehitze nach Zugabe von 0,1 mol Pyridin die Lösung von 0,1 mol Acetoxyacetylchlorid in 150 ccm Benzol und hält noch 1-2 Std. am Sieden.Example 8 2-Acetoxyacetyl-aminomethyl-6-methyl-4- (2'-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester It is added dropwise to a solution of 0.1 mol of 2-aminomethyl-6-methyl-4- (2'-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester in 1200 cc of benzene at the boiling point after adding 0, 1 mol of pyridine is the solution of 0.1 mol of acetoxyacetyl chloride in 150 cc of benzene and keeps it boiling for another 1-2 hours.

Anschließend wird mit Wasser versetzt, vom Wasser abgetrennt, die Benzol-Lösung auf ca. 100 ccm eingeengt und das Umsetzungsprodukt durch Zusatz von Petroläther gefällt.It is then mixed with water, separated from the water Benzene solution concentrated to about 100 ccm and the reaction product by adding Like petroleum ether.

Aus Benzol-Petroläther erhält man hellgelbe Kristalle vom Fp 1280C.Light yellow crystals are obtained from benzene petroleum ether from the Mp 1280C.

Ausbeute: 75 % d.Th.Yield: 75% of theory

Beispiel 9 2-(3',4',5'-)-Trimethoxybenzoylaminomethyl-6-methyl-4-(2'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester Man tropft bei Siedetemperatur in eine Lösung von 0,1 mol 2-Aminomethyl-6-methyl-4- (2'-chlorphenyl) -1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester in 1200 ccm Benzol unter Zugabe von 0,1 mol Pyridin eine Lösung von 0,1 mol 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 1000 ccm Benzol und hält anschließend 2-3 Std. am Sieden.Example 9 2- (3 ', 4', 5 '-) - Trimethoxybenzoylaminomethyl-6-methyl-4- (2'-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester It is added dropwise at boiling point to a solution of 0.1 mol of 2-aminomethyl-6-methyl-4- (2'-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester in 1200 cc of benzene with the addition of 0.1 mol of pyridine is a solution of 0.1 mol of 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride in 1000 cc of benzene and then keeps it boiling for 2-3 hours.

Anschließend wird mit Wasser versetzt, vom Wasser abgetrennt, die Benzol-Lösung auf ca. 100 ccm eingeengt und mit Petroläther gefällt.It is then mixed with water, separated from the water Benzene solution concentrated to approx. 100 ccm and precipitated with petroleum ether.

Man erhälthellgelbe Kristalle vom Fp. 1550C.Light yellow crystals with a melting point of 1550 ° C. are obtained.

Ausbeute: 65 % d. Th.Yield: 65% of theory Th.

Beispiel 10 2-Phenoxyacetyl-aminomethyl-6-methyl-4-(2'-chlorphenyl)- -1, 4-dihydropyridin-3 , 5-dicarbonsäurediäthylester Man tropft zu einer Lösung von 0,1 mol 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(2'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester in 1200 ccm Benzol in der Siedehitze nach Zugabe von 0,1 mol Pyridin eine Lösung von 0,1 mol Phenoxyacetylchlorid in 150 ccm Benzol und hält noch 1-2 Std. am Sieden.Example 10 2-Phenoxyacetyl-aminomethyl-6-methyl-4- (2'-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester It is added dropwise to a solution of 0.1 mol of 2-aminomethyl-6-methyl-4- (2'-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester in 1200 cc of benzene at the boiling point after adding 0, 1 mol of pyridine is a solution of 0.1 mol of phenoxyacetyl chloride in 150 cc of benzene and keeps it boiling for another 1-2 hours.

Anschließend wird mit Wasser versetzt, vom Wasser abgetrennt, die Benzol-Lösung auf ca. 100 ccm eingeengt und das Umsetzungsprodukt durch Zusatz von Petroläther gefällt. It is then mixed with water, separated from the water Benzene solution concentrated to about 100 ccm and the reaction product by adding Like petroleum ether.

Aus Benzol-Petroläther erhält man hellgelbe Kristalle vom Fp 116-1180C. Light yellow crystals with a melting point of 116-1180C are obtained from benzene petroleum ether.

Ausbeute: 85 % d.Th. Yield: 85% of theory

Beispiel 11 a)2-(N-BOC-alanyl)-aminomethyl-6-methyl-4-(2'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester Man rührt eine Lösung von 0,01 Mol 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(2'-chlor-phenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester und 0,01 Mol tert. BOC-L-alanin-N-hydroxysuscinimidester in 100 ccm Methanol 1 Std bei Raumtemperatur,engt zur Trockene ein und trennt in Chloroform-Lösung über Kieselgel vom abgespaltenen N-Hydroxysuccinimid ab.Example 11 a) 2- (N-BOC-alanyl) -aminomethyl-6-methyl-4- (2'-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester A solution of 0.01 mol of 2-aminomethyl-6-methyl-4- (2'-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester and 0.01 mol of tert is stirred. BOC-L-alanine-N-hydroxysuscinimide ester in 100 cc of methanol for 1 hour at room temperature, concentrated to dryness and separated from the cleaved N-hydroxysuccinimide in chloroform solution over silica gel.

Nach dem Abdestillieren des Chloroforms bleibt ein hellgelbes Öl aus dem mit Äther-Petroläther hellgelbe Kristalle von Fp. 164-166°C erhalten werden. After the chloroform has been distilled off, a light yellow oil remains from which light yellow crystals of melting point 164-166 ° C. are obtained with ether-petroleum ether.

Ausbeute 90 % der Theorie b) Nach Abspaltung der Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Methylenchlorid wird der 2-Alanylaminomethyl-6-methyl-4-(2'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester in weißen Kristallen vom Fp. 134-1350C in 70 %iger Ausbeute erhalten. Yield 90% of theory b) After splitting off the protective group with Trifluoroacetic acid in methylene chloride is the 2-alanylaminomethyl-6-methyl-4- (2'-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester obtained in white crystals of melting point 134-1350C in 70% yield.

Beispiel 12 2-Crotonoyl-aminomethyl-6-methyl-4-(2'-Nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäuremethylester-5-carbonsäureäthylester Man tropft zu einer Lösung von 0,1 Mol 2-Aminomethyl-6-methyl-4 (2' -nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsAure-methylester in 1200 ccm Benzol nach Zugabe von 0,1 Mol Pyridin in der Siedehitze 0,1 Mol Crotonsäurechlorid, gelöst in 150 ccm Benzol, und hält 2 Stunden am Sieden.Example 12 2-Crotonoyl-aminomethyl-6-methyl-4- (2'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid methyl ester-5-carboxylic acid ethyl ester It is added dropwise to a solution of 0.1 mol of 2-aminomethyl-6-methyl-4 (2'-nitrophenyl) -1, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid ethyl ester-5-carboxylic acid methyl ester in 1200 cc of benzene after adding 0, 1 mol of pyridine at the boiling point 0.1 mol of crotonic acid chloride, dissolved in 150 cc of benzene, and boils for 2 hours.

Anschließend wird mit Wasser versetzt, vom Wasser abgetrennt, die Benzol-Lösung auf ca. 100 ccm eingeengt und das Umsetzungsprodukt durch Zusatz von Petroläther gefällt.It is then mixed with water, separated from the water Benzene solution concentrated to about 100 ccm and the reaction product by adding Like petroleum ether.

Aus Benzol-Petroläther gelbe Kristalle vom Fp. 1800C.Yellow crystals from benzene-petroleum ether with a melting point of 1800C.

Ausbeute: 56 % der Theorie.Yield: 56% of theory.

Beispiel 13 2-Methacryloylaminomethyl-6-methyl-4-(2'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3 , 5-dicarbonsäurediäthylester Man tropft zu einer Lösung von 0,1 Mol 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(2'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicar- bonsäurediäthylester in 1200 ccm Benzol nach Zugabe von 0,1 Mol Pyridin, in der Siedehitze 0,1 Mol Methacrylsäurechlorid, gelöst in 150 ccm Benzol, und hält 2 Std. am Sieden.Example 13 2-Methacryloylaminomethyl-6-methyl-4- (2'-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester It is added dropwise to a solution of 0.1 mol of 2-aminomethyl-6-methyl-4- (2'-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester in 1200 cc of benzene after adding 0.1 Mole of pyridine, 0.1 mole of methacrylic acid chloride at the boiling point, dissolved in 150 cc of benzene, and keeps boiling for 2 hours.

Anschließend wird mit'Wasser versetzt, vom Wasser abgetrennt, die Benzol-Lösung auf ca. 100 ccm eingeengt und das Umsetzungsprodukt durch Zusatz von Petroläther gefällt.Then mit'Wasser is added, separated from the water, the Benzene solution concentrated to about 100 ccm and the reaction product by adding Like petroleum ether.

Aus Benzol-Petroläther erhält man hellgelbe Kristalle vom Fp. 155°C. Ausbeute: 70 % der Theorie.Light yellow crystals with a melting point of 155 ° C. are obtained from benzene petroleum ether. Yield: 70% of theory.

Beispiel 14 2-(4'-nitrobenzoyl)-aminomethyl-6-methyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäureisopropylester Man tropft zu einer Lösung von 0,1 Mol 2-Aminomethyl-6-methyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester in 1200 ccm Benzol nach Zugabe von 0,1 Mol Pyridin, in der Siedehitze 0,1 Mol 4-Nitrobenzolchlorid, gelöst in 250 ccm Benzol, und hält 2 Std. am Sieden.Example 14 2- (4'-nitrobenzoyl) aminomethyl-6-methyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid ethyl ester-5-carboxylic acid isopropyl ester It is added dropwise to a solution of 0.1 mol of 2-aminomethyl-6-methyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester in 1200 cc of benzene, after adding 0.1 mol of pyridine, at 0 boiling point , 1 mole of 4-nitrobenzene chloride, dissolved in 250 cc of benzene, and simmered for 2 hours.

Anschließend wird mit Wasser versetzt, vom Wasser abgetrennt, die Benzol-Lösung auf ca. 100 ccm eingeengt und das Umsetzungsprodukt durch Zusatz von Petroläther gefällt.It is then mixed with water, separated from the water Benzene solution concentrated to about 100 ccm and the reaction product by adding Like petroleum ether.

Aus Benzol-Petroläther erhält man geibe Kristalle vom Fp. 138°C. Ausbeute: 90 % der Theorie.Yellow crystals with a melting point of 138 ° C. are obtained from benzene petroleum ether. Yield: 90% of theory.

b) Auf gleiche Weise wird aus 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(3'-fluorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäure (ß-methoxyäthyl-) -ester und 4-Methoxybenzoylchlorid der 2-(4'-Methoxybenzoyl)-aminomethyl-6-methyl-4- (3' -fluorphenyl) -1 ,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäure- (ßmethoxyäthyl)-ester in gelben Kristallen vom Fp. 1340C erhalten. Ausbeute 70 % der Theorie.b) In the same way, 2-aminomethyl-6-methyl-4- (3'-fluorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid ethyl ester-5-carboxylic acid (ß-methoxyethyl) ester and 4-methoxybenzoyl chloride of 2- (4'-methoxybenzoyl) aminomethyl-6-methyl-4- (3'-fluorophenyl) -1, 4-dihydropyridine-3-carboxylic acid ethyl ester-5-carboxylic acid (β-methoxyethyl) ester obtained in yellow crystals with a melting point of 1340C. Yield 70% of theory.

Beispiel 15 a) 2-(ß-Carboxypropionyl)-aminomethyl-6-methyl-4-(3'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester Eine Lösung von 0,1 Mol 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(3'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester und 0,1 Mol Bernsteinsäureanhydrid in 1000 ccm Benzol wird 4 Stunden zum Sieden erhitzt, und der gebildete Niederschlag anschließend heiß abgesaugt.Example 15 a) 2- (β-Carboxypropionyl) aminomethyl-6-methyl-4- (3'-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester A solution of 0.1 mol of 2-aminomethyl-6-methyl-4- (3'-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester and 0.1 mol of succinic anhydride in 1000 cc of benzene is boiled for 4 hours heated, and the precipitate formed is then filtered off with suction while hot.

Man erhält hellgelbe Kristalle vom Fp. 1920C.Light yellow crystals with a melting point of 1920 ° C. are obtained.

Ausbeute 90 % der Theorie.Yield 90% of theory.

Auf gleiche Weise wurden erhalten b) 2-(ß-Carboxapropionyl)-aminomethyl-4-(2'-methylmercaptophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsAurediäthylester aus 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(2'-methylmercaptophenyl) -1, 4-dihydropyridin-3 , 5-dicarbonsäureäthylester und Bernsteinsäureanhydrid in gelben Kristallen vom Fp. 1570C. Ausbeute 85 % der Theorie.In the same way, b) 2- (β-carboxapropionyl) aminomethyl-4- (2'-methylmercaptophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester were obtained from 2-aminomethyl-6-methyl-4- (2'-methylmercaptophenyl) -1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylic acid ethyl ester and succinic anhydride in yellow crystals of melting point. 1570C. Yield 85% of theory.

c) 2- (ß-Carboxypropyl) -aminomethyl-6-methyl-4- (2 -nitrophenyl) -1,4 -dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester aus 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester und Bernsteinsäureanhydrid in gelben Kristallen vom Fp. 199-201°C. Ausbeute: 92 % der Theorie.c) 2- (ß-carboxypropyl) aminomethyl-6-methyl-4- (2-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid ethyl ester-5-carboxylic acid methyl ester from 2-aminomethyl-6-methyl-4- (2'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid ethyl ester-5-carboxylic acid methyl ester and succinic anhydride in yellow crystals, m.p. 199-201 ° C. Yield: 92 % of theory.

d) 2-(ß-Carboxypropionyl)-aminomethyl-6-methyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester aus 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(2'-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester und Bernsteinsäureanhydrid in weißen Kristallen vom Fp. 1860C; Ausbeute: 90 % der Theorie.d) 2- (ß-Carboxypropionyl) aminomethyl-6-methyl-4- (2'-trifluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester from 2-aminomethyl-6-methyl-4- (2'-trifluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester and succinic anhydride in white crystals, m.p. 1860C; Yield: 90% of the Theory.

e) 2-(Carboxypropionyl)-aminomethyl-6-methyl-4-(3'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester aus 2-Aminomethyl-6-methyl-4- (3 -chlorphenyl) -1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-diäthylester und Bernsteinsäureanhydrid in weißen Kristallen vom Fp. 1980cit Ausbeute:95 % der Theorie.e) 2- (carboxypropionyl) aminomethyl-6-methyl-4- (3'-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester from 2-aminomethyl-6-methyl-4- (3-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester and succinic anhydride in white crystals, m.p. 1980cit Yield: 95% of the Theory.

Beispiel 16 a) 2- (γ-Pyridoyl)-aminomethyl-6-methyl-4-(3'-chlorphenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester Man gibt zu einer Lösung von 0,1 Mol 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(3'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester in 1200 ml Benzol in der Siedehitze, nach Zugabe von 0,2 Mol Pyridin, portionsweise 0,1 Mol IsonicotinsäurechloridxHCl , kocht die Lösung noch 1 1/2 Stunden, kühlt und erhält nach dem Aufarbeiten hellgelbe Kristalle vom Fp. 157°C, Ausbeute 70 % der Theorie.Example 16 a) 2- (γ-Pyridoyl) -aminomethyl-6-methyl-4- (3'-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester It is added to a solution of 0.1 mol of 2-aminomethyl-6-methyl-4- (3'-chlorophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester in 1200 ml of benzene at the boiling point, after adding 0 , 2 mol of pyridine, 0.1 mol of isonicotinic acid chloride × HCl in portions, the solution boils for a further 1 1/2 hours, cools and, after working up, receives pale yellow crystals of melting point 157 ° C., yield 70% of theory.

Auf gleiche Weise wurde erhalten: b) 2-( t-Pyridolyl)-aminomethyl-6-methyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester aus 2-Aminomethyl-6-methyl-4- (2' -nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäureäthylester-5-carbonsäuremethylester und Isonicotitsäurechlorid in gelben Kristallen vom Fp. 2100C, Ausbeute 55 % der Theorie.The following was obtained in the same way: b) 2- (t-pyridolyl) aminomethyl-6-methyl-4- (2'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid ethyl ester-5-carboxylic acid methyl ester from 2-aminomethyl-6-methyl-4- (2'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid ethyl ester-5-carboxylic acid methyl ester and isonicotitic acid chloride in yellow crystals, m.p. 2100C, yield 55% of the Theory.

c) 2-( r-Pyridoyl)-aminomethyl-6-methyl-4-(2'-methoxyphenylj -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester aus 2-Aminomethyl-6-methyl-4-(2'-methoxyphenyl)- 1 , 4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester und Isonicotinsäurechlorid in gelben Kristallen vom Fp. 178°C, Ausbeute 70 % der Theorie.c) 2- (r-pyridoyl) aminomethyl-6-methyl-4- (2'-methoxyphenylj -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester from 2-aminomethyl-6-methyl-4- (2'-methoxyphenyl) - 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester and isonicotinic acid chloride in yellow crystals, mp 178 ° C, yield 70% of the Theory.

d) 2- ( Pyridoyl) -aminomethyl-6-methyl-4- (2' -trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester aus 2-Aminomethyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-4-(2'-trifluormethyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester und Isonocotinsäurechlorid in gelben Kristallen vom Fp. 1550C, Ausbeute 50 % der Theorie.d) 2- (pyridoyl) aminomethyl-6-methyl-4- (2'-trifluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester from 2-aminomethyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine-4- (2'-trifluoromethyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester and isonocotinic acid chloride in yellow crystals, m.p. 1550C, yield 50% of the Theory.

Claims (8)

Patentansprüche: 1. Acylamino- 1 , 4-Dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel (I) in welcher R für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyalkyl, Aryl oder Aralkyl steht, wobei die genannten Alkyl- und Arylgruppen gegebenenfalls substituiert sind, A für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest steht, R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl steht, welches gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Alkylmercapto, Hydroxy, Phenoxy, Carboxyl Carbalkoxy oder Phenyl, wobei die beiden Alkylreste der Dialkylaminogruppe gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-bis 7-gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls noch als weiteres Heteroatom Sauerstoff, Schwefel, NH oder N-Alkyl enthalten kann oder für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Thienyl steht, wobei der Phenylrest gegebenenfalls substituiert ist durch 1, 2 oder 3 Substituenten aus der Gruppe Halogen, Nitro, Alkoxy, Alkyl, Carbalkoxy oder Trifluormethyl, Y und Z gleich oder verschieden sind und jeweils für die Gruppierung COOR2 stehen, wobei R2 für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Hydroxy- alkyl, Alkylaminoalkyl, Alkylaminoaralkyl oder Aralkyl steht, wobei die genannten Alkyl- und Arylreste gegebenenfalls substituiert sind, oder für den Rest Son-R3 steht, wobei R3 für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxyalkyl, Alkylaminoalkyl, Aryl oder Aralkyl steht, wobei die genannten Alkyl- und Arylreste gegebenenfalls substituiert sind, n für o, 1 oder 2 steht, X für einen Arylrest steht, der gegebenenfalls substituiert ist durch 1, 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Phenyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkinoxy, Acyloxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Azido, Amino, Acylamino, Alkylamino, Dialkylamino, Carbalkoxy, Carbonamido, Sulfonamido, Alkylmercapto oder S02-Alkyl oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Halogen oder Alkoxy substituierten Chinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thienyl-, Furyl- oder Pyrill-Rest steht, oder für Aralkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Styryl steht und R4 für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxyalkyl steht oder für den Rest A-NH-C0-R1 steht, wobei A und R1 die oben genannte Bedeutung besitzen, sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze.Claims: 1. Acylamino-1, 4-dihydropyridine derivatives of the general formula (I) in which R stands for hydrogen, alkyl, alkoxyalkyl, aryl or aralkyl, where the mentioned alkyl and aryl groups are optionally substituted, A stands for a straight-chain or branched alkylene radical, R1 stands for straight-chain or branched alkyl, which is optionally substituted by halogen, Amino, alkylamino, dialkylamino, alkoxy, alkylmercapto, hydroxy, phenoxy, carboxyl, carbalkoxy or phenyl, where the two alkyl radicals of the dialkylamino group together with the nitrogen atom can form a 5- to 7-membered ring, which optionally contains oxygen, sulfur, May contain NH or N-alkyl or stands for phenyl, naphthyl, pyridyl or thienyl, where the phenyl radical is optionally substituted by 1, 2 or 3 substituents from the group halogen, nitro, alkoxy, alkyl, carbalkoxy or trifluoromethyl, Y and Z are the same or are different and each stand for the grouping COOR2, where R2 stands for alkyl, alkenyl, alkynyl, Alko xyalkyl, hydroxyalkyl, alkylaminoalkyl, alkylaminoaralkyl or aralkyl, where the mentioned alkyl and aryl radicals are optionally substituted, or represents the radical Son-R3, wherein R3 represents alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl, alkylaminoalkyl, aryl or aralkyl , where the alkyl and aryl radicals mentioned are optionally substituted, n stands for o, 1 or 2, X stands for an aryl radical which is optionally substituted by 1, 2 or 3 identical or different substituents from the group phenyl, alkyl, alkenyl, Alkynyl, alkoxy, alkynoxy, acyloxy, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, nitro, cyano, azido, amino, acylamino, alkylamino, dialkylamino, carbalkoxy, carbonamido, sulfonamido, alkylmercapto or S02-alkyl or for one optionally by alkyl, alkylamino, Dialkylamino, nitro, halogen or alkoxy-substituted quinolyl, pyridyl, pyrimidyl, thienyl, furyl or pyrill radical, or aralkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl or styryl and R4 stands for hydrogen, alkyl or alkoxyalkyl or for the radical A-NH-C0-R1, where A and R1 have the meaning given above, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht, A für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, R1 für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Phenoxy, Amino, Carboxy, Phenyl, Alkoxy, Alkylmercapto, Carbalkoxy, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert ist, wobei die genannten Alkyl- und Alkoxygruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und wobei die Dialkylaminogruppe gegebenenfalls einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bildet der als weiteres Heteroatom noch ein Sauerstoff, eine NH oder eine N-Methylgruppe enthalten kann oder für einen Pyridyl- oder Phenylrest steht, wobei der Phenylrest gegebenenfalls durch Methoxy substituiert ist, Y und Z gleich oder verschieden sind und für Gruppierung COOR2 stehen, wobei R2 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, oder für Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht oder für einen Alkylaminoalkyl- oder Alkylaminobenzylrest steht, wobei die Alkylgruppen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, R4 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder für den Rest A-NH-CO-R1 steht, wobei A und R1 die oben angegebene Bedeutung besitzen und X für einen Phenylrest steht, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Azido, Amino, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylmercapto mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder für Naphthyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Chinolyl steht, sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze. 2. Compounds of general formula (I) according to claim 1, in which R for hydrogen, alkyl with 1 to 4 carbon atoms, alkoxyalkyl with 2 to 4 Carbon atoms or benzyl, A is straight-chain or branched Alkylene radical with up to 4 carbon atoms, R1 represents a straight-chain or branched alkyl radical with up to 6 carbon atoms, which is optionally through Halogen, hydroxy, phenoxy, amino, carboxy, phenyl, alkoxy, alkylmercapto, carbalkoxy, Alkylamino or dialkylamino is substituted, said alkyl and alkoxy groups Containing 1 to 4 carbon atoms and wherein the dialkylamino group optionally a 5- to 7-membered ring which is another heteroatom that forms an oxygen, may contain an NH or an N-methyl group or for a pyridyl or phenyl radical stands, where the phenyl radical is optionally substituted by methoxy, Y and Z are identical or different and represent grouping COOR2, where R2 represents alkyl with 1 to 4 carbon atoms, or for alkoxyalkyl with 2 to 6 carbon atoms or represents an alkylaminoalkyl or alkylaminobenzyl radical, where the Alkyl groups each contain 1 to 4 carbon atoms, R4 for hydrogen, alkyl with 1 to 4 carbon atoms or represents the radical A-NH-CO-R1, where A and R1 are as defined above and X is a phenyl radical which is optionally substituted by 1 or 2 identical or different substituents from the group halogen, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, azido, amino, Alkoxy of 1 to 4 carbon atoms or alkyl mercapto of 1 to 2 carbon atoms is substituted or represents naphthyl, pyridyl, thienyl, furyl or quinolyl, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Alkylenamino-1,4-dihydropyridine der allgemeinen Formel (II) in welcher R, R4, A, X, Y und Z die obengenannte Bedeutung besitzen oder R4 für A-NH2 steht, mit aktivierten Säurederivaten der allgemeinen Formel (III) B-OC-R1 (III) in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und B für eine leicht austretende Schutzgruppe steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors in an sich bekannter Weise umsetzt.3. Process for the preparation of compounds of the general formula (I) according to claim 1, characterized in that 2-alkylenamino-1,4-dihydropyridines of the general formula (II) in which R, R4, A, X, Y and Z have the abovementioned meaning or R4 is A-NH2, with activated acid derivatives of the general formula (III) B-OC-R1 (III) in which R1 has the meaning given above and B stands for a protective group which leaves easily, is reacted in an inert organic solvent, if appropriate in the presence of an acid acceptor, in a manner known per se. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 3, dadurch gelcennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart inerter Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von 20-1500C durchführt.4. Process for the preparation of compounds of the general formula (I) according to claim 3, characterized in that the reaction is carried out in the presence inert solvent and in a temperature range of 20-1500C. 5. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.5. Medicines containing at least one compound of the general Formula (I) according to Claim 1. 6. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls unter Zugabe von inerten, pharmazeutisch unbedenklichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.6. Process for the production of pharmaceuticals, characterized in that that at least one compound of the general formula (I) according to claim 1, optionally with the addition of inert, pharmaceutically acceptable auxiliaries and Carriers transferred into a suitable application form. 7. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Erkrankungen.7. Use of compounds according to Claim 1 in combating of diseases. 8. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Kreis lauferkrankungen. 8. Use of compounds according to Claim 1 in combating of circulatory diseases.
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