DE2841209A1

DE2841209A1 - Neue 7-azabenzimidazole mit basischen seitenketten

Info

Publication number: DE2841209A1
Application number: DE19782841209
Authority: DE
Inventors: Walter Von Dr Bebenburg; Istvan Dr Szeleny; Klaus Dr Thiemer
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1977-09-26
Filing date: 1978-09-22
Publication date: 1979-04-05
Also published as: ATA690278A; ES473201A1; SE7810050L; BE870709A; DK424678A; AT365188B; DD139579A5; NO783239L; JPS5455595A; PT68584A; IT7851230A0; US4247556A; NL7809713A; AR219948A1; CA1103673A; FR2404009A1; FI782909A; ZA785430B; EG13604A; FR2404009B1

Description

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Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen definierten Gegenstände.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die folgenden überraschenden Wirkungen: Sie zeigen beispielsweise eine sekretolytische, schleimverflüssigende, magensekretionshemmende und ulcusprotektive Wirkung. Ferner fördern sie die Bildung der NANA in der Magenschleimhaut und besitzen eine protektive Wirkung auf die Magenschleimhaut. Weiterhin fördern sie die Abheilung von Läsionen und Ulcera. Der Erfindung liegt also die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit günstigen pharmakodynamischen Eigenschafen, die als Arzneimittel verwertbar sind, zur Verfügung zu stellen.

Die s\ls Bedeutungen für die Reste 'R₁ bis R„ in Frage kommenden Alkylgruppen, Alkanoylgruppen, Alkoxygruppen, Alkylmercaptogruppen, Monoalkyl- und Dialkylaminogruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Ebenfalls kann die Alkylengruppe A gerade oder verzweigt sein. Insbesondere bestehen die Alkylreste in den zuvor genannten Gruppen aus 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1, 2 oder 3 bzw. 1 oder Kohlenstoffatomen. Die Alkanoylgruppe (Bedeutiing von R , R₂ oder in dem Rest R„)besteht beispielsweise aus 2 - 5» vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatomen. Die Alkylengruppe A besteht insbesondere aus 2, 3 oder 4, vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Falls die Reste Rl und R_ Ilalogenatome bedeuten, handelt es sich beispielsweise um Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor oder Chlor. Falls die Gruppe -NR₁R₂ den 5" bis 7-gli^edrigen heterocyclischen Ring bildet, handelt es sich beispielsweise um den Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, Homopiperazino-, Homopiperidino- oder Morpholinoring.

* N-Acetylneuramin-Säure '

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Zu dem Verfahren a);

Das Verfahren kann mit oder ohne Lösungsmittel (zum Beispiel in der Schmelze) bei Temperaturen zwischen 0 und 250° C durchgeführt werden. Als Lösungs- bzw. Suspensionsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Wasser, gesättigte aliphatische Alkohole (insbesondere niedere Alkohole), aromatische Kohlenwasserstoffe (Toluol, Xylol), halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe (1,2,3-Trichlorbenzol, 1,2,4-Trichlorbenzol), aliphatische chlorierte Kohlenwasserstoffe (Tetrachloäthylen, Methylenchlorid), Dioxan, Amide von aliphatischen Carbonsäuren (Dimethylformamid), Dimethylsulfoxyd, Pyridin, aliphatische Glykole (Äthylenglykol), Phosphorsäurehexamethyltriamid. Die Verbindung der Formel III kann ebenfalls als Lösungs- oder Suspensionsmittel dienen und wird in diesem Fall gegebenenfalls im Überschuß verwendet. Gegebenenfalls wird die Reaktion in Gegenwart von Kondensationsmittel durchgeführt. Als derartige Kondensationsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Mineralsäuren (Schwefelsäux-e, Phosphorsäure), anorganische Säurehalogenide (PCI-, SOCIp,*Phosphoroxychlorid), Metallchloride (Zinkchlorid), niedere Alkylester der Phosphorsäure, Pyridin bzw. Salze des Pyridine (beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäuren wie HCl), tertiäre. Amine, Alkalialkoholate. Falls die Verbindung der Formel III eine Säure darstellt, kann diese auch in Form ihres Alkalisalzes eingesetzt werden. Gegebenenfalls wird das Verfahren so durchgeführt, daß das bei der Kondensation entstehende Wasser gleichzeitig oder anschließend in Gegenwart eines mit Wasser nicht-mischbaren Lösungsmittels (Xylol, Trichlorbenzol, Tetrachloräthylen oder Methylenchlorid) abdestilliert wird.

Falls in der Reaktionskomponente III Y die Gruppe -O-COR« ist, bedeutet Y insbesondere eine C₁-C/'-Alkanoyloxygruppe. Beispielsweise ist die Verbindung III das Säureanhydrid einer aliphatischen C₁-C^-Carbonsäure. Als Halogencyane kommen beispielsweise Bromcyan, Chlorcyan oder Jodcyan in Betracht. _ 11 «,

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Das Verfahren kann gegebenenfalls auch so durchgeführt werden, daß eine Zwischenverbindung der Formel

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isoliert und dann anschließend cyclisiert wird.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können zum Beispiel wie folgt erhalten werden: Ein 2-Halogen-3-nitro-pyridin (2-ClfIor-3-nitro-pyridin oder 2,5- bzw. 2,6-Dichlor-3-nitropyridin)wird mit einem Amin H₃N-A-NR₁R₂ in einem polaren Lösungsmittel (aliphatische Alkohole, Alkoho1-Yassergemische, Dimethylformamid, Dioxan oder auch Überschuß der Verbindung R₁R₃N-A-NH₂) mit oder ohne Zusatz von üblichen Säure-bindenden Zusätzen, bei Temperaturen zwischen O und 150 C umgesetzt, wobei das Chloratom in 2-Stellung ausgetauscht wird. Die so erhaltene Verbindung (Formel II mit einer Nitrogruppe anstelle von -NH₂ in der 3-Stellung), kann entweder direkt zum Amin der Formel II reduziert werden oder es kann gegebenenfalls ein Chloratom in 6-Stellung gegen den Rest.Rr ausgetauscht werden. Daran anschliessend erfolgt die Reduktion der Nitrogruppe. Zur Herstellung von entsprechenden Ausgangsverbindungen die in 6-Stellung ein Fluor- oder Bromatom haben, wird beispielsweise das entsprechende 3-Nitro-6-chlor-pyridin, das in 2-Stellung den Rest -IW-A-NR₁R enthält, mit einer

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gesättigten, wässrig-alkoholischen Ammoniaklösung im Autoklav bei 100 bis 120° C einige Stunden (2 bis k) •erhitzt und das dabei gebildete 6-Aminopyridin-derivat dann in bekannter Weise diazotiert und nach den Bedingungen der Sandmeyerreaktion beziehungsweise modifizierten Sandmeyerreaktion in Gegenwart von Fluorid- oder Bromidionen und/oder entsprechenden Kupfer(l)-Salzen (CuBr, CuCl) oder auch Fluorborationen unter Erwärmen umgesetzt. Als Lösungsmittel eignen sich hierfür Wasser-Alkohol-Gemische, oder Gemische von Wasser, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd. Zur Herstellung der Fluor-Derivate kann man auch die trockenen Diazoniumfluorborate thermisch zersetzen.

Der Austausch von Chlor oder Brom (insbesondere in 6-Stellung) gegen andere Bedeutungen von R. kann durch Umsetzung mit niederen Alkalialkoholaten, Alkalihydroxyden, Alkalisulfhydriden, Ammoniak oder niederen Monoalkyl- beziehungsweise Dialkylaminen erfolgen, wobei die entsprechenden Verbindungen erhalten werden, worin R^ eine C₁-Cg-AIkoxygruppe, Hydroxygruppe, Mercaptogruppe, Aminogruppe, Mono-C.-C^-alkylamino- beziehungsweise Di-C₁-C^-alkylaminogruppe ist. Diese Umsetzungen werden in der Regel in Alkoholen (Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran), gegebenenfalls mit einem Überschuß der basischen Komponente bei Temperaturen zwischen 0 bis 250 C durchgeführt. Solche Verbindungen, wo R^ eine Alkylmercaptogruppe ist, werden aus den entsprechenden Mercapto-Verbindungen durch übliche Alkylierung erhalten. Ausgangsverbindungen, in denen R^ oder R₁, ein Bromatom bedeutet, können auch aus entsprechenden Verbindungen, in denen Rr oder R = OH ist, durch Bromierungsmittel wie P0Br„, PBr_ oder SOBr„, gegebenenfalls in einem inerten Mittel zwischen 20 und 200 C bromiert werden. Die Herstellung von Ausgangsverbindungen, worin R^ oder R=F ist, kann in modifizierter

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Weise auch dadurch erfolgen, daß man zu einer Lösung von entsprechenden Verbindungen, worin Rr oder R_ eine Aminogmappe bedeutet, in konzentrierter wässriger Fluorwasserstoffsäure, bei Temperaturen zwischen O und 50 C allmählich NaNO_ hinzufügt, oder einen langsamen Strom von nitrosen Gasen einleitet.

Die Reduktion der dreiständigen Nitrogruppe erfolgt nach bekannten Methoden, beispielsweise katalytisch mit Raney-Nickel, Platin- oder Palladiumkatalysatoren in Lösungsmitteln wie Alkohol, Dioxan, Dimethylformamid usw. bei Wasserstoffdrucken zwischen 1 und 100 bar oder mit Reduktionsmitteln wie Eisen/Salzsäure, Zinn(ll)chlorid, Titantrichlorid, LiAlH. oder dessen Abwandlungen (partiellen Alkoholyseprodukten), in Lösungsmitteln wie Wasser, aliphatischen Alkoholen, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Äthylenglykoläthern, bei Temperaturen zwischen 0 und 100° C.

Verbindungen der Formel II, worin R^ eine Aminogruppe ist, können auch durch die zuvor angegebene Reduktion entsprechender Dinitro-pyridin-Verbindungen (mit dem Rest -NH-A-NR R in 2-Stellung) erhalten werden.

Ausgangsverbindungen der Formel II, worin R^ und/oder R ein Halogenatom ist, können zum Beispiel auch aus Verbindungen der Formel II, worin R^ und/oder R„ Wasserstoff ist, dadurch erhalten werden, daß man ein Chlor- oder Bromatom durch nukleophile Reaktion einführt. Dies geschieht beispielsweise mit Alkalisalzen der Chlorsäure oder Bromsäure in Gegenwart starker Mineralsäuren (HCl, HBr) bei Temperaturen zwischen 0 und 50⁰ C.

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Zu dem Verfahren b):

Falls Rk ein Halogenatom bedeutet, beispielsweise Chlor oder Brom, dann kann ein solches Halogenatom gegen eine Hydroxy- oder Mercapto- oder Alkoxy- oder Alkylmercapto- oder eine Amino- bzw. substituierte Aminogruppe im Sinne der für die Formel I angegebenen Definition ausgetauscht werden. Hierbei wird eine Verbindung der Formel I, worin R^ ein Halogenatom bedeutet, mit Ammoniak oder einer ammoniakliefernden Verbindung (Urotropin, Ammoniumcarbonat, Alkaliamide oder Ammoniumsalze von schwachen Säuren) oder einem Alkylamin mit 1-6 C-Atomen oder einem Dialkylamin mit Alkylresten aus 1-6 C-Atomen umgesetzt. Diese Umsetzung kann beispielsweise in einem inerten Lösungs- oder Suspensionsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthanol, n-Propanol, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid oder auch in Gegenwart eines Überschußes des basischen Reaktionspartners bei Temperaturen zwischen O bis 200° C, vorzugsweise kO bis I3O⁰ C durchgeführt werden. Dabei können Säureakzeptoren wie Pottasche, Natriumbicarbonat, Calciumcarbonat, nicht-quarternisierende tertiäre Amine wie Diisopropylmethylamin oder auch basische Ionenaustauscher zugesetzt werden.

Der Austausch von Halogen gegen die Hydroxygruppe erfolgt beispielsweise in alkoholischem oder wässrig-alkoholischem Milieu zwischen 20 bis 15O⁰ C unter Zusatz von Metallhydroxyden wie NaOH, KOH, AgOH (beziehungsweise AgpO) oder anderen alkalisch reagierenden Salzen wie Pottasche oder Natriumcarbonat. Im Falle des Austausches gegen eine Mercaptogruppe wird mit Sulfiden, insbesondere Alkalisulfiden oder Erdalkalisulfiden wie oben angegeben umgesetzt.

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Im Falle des Austausches gegen Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen wird die Reaktion durch Umsetzung mit den entsprechenden Alkoholen bzw, Alkylmercaptanen in beispielsweise polaren Lösungsmitteln wie Alkoholen, Aceton durchgeführt» unter Zusatz von säurebindenden Mitteln wie Alkali, tert.-Aminen oder auch Silberoxyd. Der Alkohol wird vorzugsweise in Überschuß verwendet. Vorzugsweise liegt die Temperatur zwischen 20 und 150° C. Im Falle des Austausches von Rj, = Halogen gegen die obenangegebenen Reste liegen die Temperaturen vorzugsweise zwischen 0 und 50 C. Grundsätzlich können für die hier angegebenen Austauschreaktionen auch alle der bei der Umsetzung mit Aminen angegebenen säurebindenden Mitteln verwendet werden.

Falls Rk eine Aminogruppe bedeutet, dann kann eine solche Aminogruppe gegen eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom ausgetauscht werden. Diese Reaktion erfolgt zum Beispiel in wässrigem, alkoholischem oder wässrig/alkoholischem Milieu bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C in Gegenwart von Säuren und Zusatz von Alkalinitriten, Alkylestern der salpetrigen Säure oder N₂0_ (beziehungsweise nitrosen Gasen). Im Falle des Austausches gegen Hai wird man einen Überschuß der betreffenden Säure bzw. konzentrierte Fluorwasserstoffsäure verwenden oder die Einwirkung des HaIogenierungsmittels erfolgt beispielsweise in Verbindung mit einer Diazotierung (Sandmeyerreatkion bzw. modifiziertes Sandmeyerverfahren) in Gegenwart der entsprechenden Halogenionen und/oder entsprechender Kupfer(i)-Salze oder auch Fluorborationen.

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Palls Rk eine Hydroxygruppe oder ^ine Alkoxygruppe bedeutet, dann kann eine solche Gruppe gegen ein Halogenatom ausgetauscht werden. Diese Reaktion wird in inerten Lösungsmitteln wie Dioxan, Chloroform, Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder auch Nitrobenzol, Diäthyläther, Aceton, Dimethylformamid, Äthylendichlorid mit Halogenierungsmitteln wie Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Titantetrachlorid, Triphenylphosphindichlorid oder auch Halogenphosphorsäureestern wie Diäthoxyphosphortrichlorid bei Temperaturen zwischen 20 und 15O C durchgeführt«

Weiterhin ist es möglich, in Verbindungen der Formel X₉ worin R_ ein Halogenatom bedeutet (insbesondere Cl oder

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Br) diese Halogenatome durch Wasserstoff zu ersetzen» Diese Reduktion erfolgt zum Beispiel in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel (niedere Alkohole ₉ Wasser, Dioxan, Essigsäure) mit Wasserstoff in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren bei Temperaturen zwischen 0 und 100° C und Drucken zwischen 1 und 100 bar.

In Verbindungen der Formel I_s worin R Wasserstoff ist und die übrigen Symbole die angegebenen Bedeutungen haben, kann Chlor oder Brom eingeführt werden,, Diese Reaktion erfolgt zum Beispiel mit Alkalisalzen der Chlorsäure oder Bromsäure in Gegenwart starker Mineralsäuren (HCl, HBr) bei Temperaturen zwischen 0 und 50⁰ C

Die Reduktion von Verbindungen der Formel H₉ worin R. eine Nitrogruppe ist, erfolgt beispielsweise katalystisch mit Raney«. Nickel, Platin- oder Palladiumkatalysatoren in Lösungsmitteln wie Alkoholen, Dioxan, Dimethylformamid usw_o bei Wasserstoff=· drucken zwischen 1 und 100 bar oder mit Reduktionsmitteln wie Eisen/Salzsäure, Zinn(ll)chlorid, Titantrichlorid, LiAlHr oder dessen Abwandlungen (partiellen Alkoholyseprodukten), in Lösungsmitteln wie Wasser, aliphatischen Alkoholen, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Äthylenglkoläthern, bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C₀ Die so erhaltene Aminogruppe kann dann wie zuvor angegeben, weiter umgewandelt werden.

Insbesondere besteht das Verfahren b) darin, daß man eine Verbindung der Formel I, worin R. Chlor oder

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Brom ist, die übrigen Symbole die angegebenen Bedeutungen haben mit einer Verbindung der Formel H-T oder deren Alkalisalz umsetzt, wobei T eine Hydroxy- oder Mereaptogruppe, eine C.-Cg-Alkylmercaptogruppe, eine C.-Cg-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Mono-C.-C.'-alkylaminogruppe oder eine Di-C. -C-r-alkylaminogruppe ist oder daß man in einer Verbindung der Formel I ein Halogenatom (R- = Halogen) des Pyridinringes reduktiv abspaltet oder daß man in eine Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, Chlor oder Brom einführt.

Die Verfahrensprodukte können gegebenenfalls alkyliert werden, beispielsweise Verbindungen der Formel I, worin R₀ eine Aminogruppe bedeutet. Ebenfalls - können O

Verbindungen, worin R₁ und/oder R_ Wasserstoff ist, durch Alkylierung in die entsprechenden Mono- bzw. Dialkylamino-Verbindungen überführt werden. Weiterhin können Verbindungen der Formel I, worin R^ eine Aminogruppe, eine Hydroxy- oder eine Mercaptogruppe ist, zu Verbindungen alkyliert werden, worin Rj, nun eine Mono- oder Dialkylaminogruppe oder eine Alkoxy- bzw· Alkylmercaptogruppe bedeutet. Diese Alkylierungen erfolgen in an sich bekannter Weise. Als Alkylierungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Ester der Formel AlkylHal, ArSOpOAlkyl und SO (OAlkyl)₂, wobei Hai ein Halogenatom (insbesondere Chlor, Brom oder Jod) und Ar ein aromatischer Rest wie zum Beispiel ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphthylrest und Alkyl eine Alkylgruppe mit 1 - 6 C-Atomen ist, Beispiele sind p-Toluolsulfonsäure-Ci-C/j-alkylester, niedere Cj-Cr-Dialkylsulfate und ähnliche. Die Alkylierungs reaktion wird gegebenenfalls unter Zusatz von üblichen säure bindenden Mitteln wie Alkalicarbonaten, Pyridin oder anderen üblichen tertiären Aminen, bei Temperaturen zwischen

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O und 150 C in inerten Lösungsmitteln wie Alkoholen, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Aceton vorgenommen.

Gegebenenfalls kann man bei der Alkylierung auch so vorgehen, daß man zuerst von der zu alkylierenden Verbindung eine Alkaliverbindung herstellt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall, Alkalihydrid oder Alkaliamid (insbesondere Natrium- oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen O und 150⁰ C umsetzt und dann das alkylierende Agens zufügt (beispielsweise falls man von einer Verbindung ausgeht, worin R~ Wasserstoff ist).

Yerfahrensprodukte der Formel I, worin R_ eine Aminogruppe und/oder R₁ Wasserstoff, R„ Wasserstoff oder eine C-i-C/c-Alkylgruppe ist, können an der NH₂-Gruppe oder der Gruppe -NR₁R₂ durch eine Alkanoylgruppe aus 2-6 C-Atomen acyliert werden.

Diese Acylierung kann in inerten Lösungs- bzw. Suspensionsmitteln wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, bei Temperaturen zwischen O bis 200° C, vorzugsweise 20 bis I5O⁰ C, erfolgen. Als Acylierungsmittel kommen in Betracht: Ketene sowie Säurehalogenide (Chloride, Bromide, Jodide), Säureanhydride oder Säureester aliphatischer Carbonsäuren mit 2-6 C-Atomen, gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels wie Alkaliparbonaten, Alkalihydroxyden, Alkalialkoholaten oder eines tertiären Amins, zum Beispiel Triäthylamin. Bei den Estern handelt es sich insbesondere um solche mit niederen aliphatischen Alkoholen. Bei der Acylierung kann man auch so vorgehen, daß man erst von der umzusetzenden Verbindung eine Alkaliverbindung herstellt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall, Alkalihydriden oder Alkaliamiden (insbesondere Natrium oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen O und 15Ο C umsetzt und dann das acylierende Agens zufügt.

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Gegebenenfalls kann das Acylierungsmittel auch im Überschuß verwendet werden. Es ist auch möglich, in manchen Fällen direkt mit einer aliphatischen Carbonsäure von 2-6 C-Atomen zu acylieren, unter Zusatz entsprechender Kondensationsmittel wie zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid oder beispielsweise 1-Äthyl-2-äthoxycarbonyldihydrochinolin.

Anstelle der angeführten Alkylierungs- und Acylierungsraittel können auch andere in der Chemie gebräuchliche chemisch äquivalente Mittel verwendet werden (siehe zum Beispiele auch: L. F. und Mary Fieser "Reagents for Organic Syntheses", John Wiley and Sons, Inc. New York, 1967, Vol. 1, Seite 1303-4 und VoI 2, Seite 471). Selbstverständlich können in Verbindungen der Formel I vorhandene Acylgruppen in bekannter Weise auch wieder abgespalten werden.

Es ist auch möglich, bei der Alkylierung einzelne funktioneile acylierbare Gruppen, die nicht alkyliert werden sollen, durch vorhergehende Acylierung mit üblichen Säurederivaten zu schützen; es werden also solche Gruppen durch übliche Schutzgruppen geschützt. Solche Schutzgruppen können dann in bekannter Weise wieder abgespalten werden. Diese Abspaltung erfolgt zum Beispiel in wässrigen, wässrig-alkoholischen Medien oder auch in Gemischen aus Aceton mit Wasser und/oder Alkoholen oder auch in reinen Alkoholen in Gegenwart von Alkali wie Kaliumhydroxyd, Natriumäthylat, Pottasche oder auch tertiären Aminen oder auch sekundären bzw. primären Aminen, wobei diese Stoffe vorzugsweise in äquivalenten Mengen vorhanden

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sind. Die Abspaltung kann auch in niedrigmolekularen Alkoholen unter Zusatz kleinerer Mengen starker Säuren (Salzsäure, Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure) erfolgen_e Die Temperaturen für die Abspaltung der Acylgruppen liegen im allgemeinen zwischen 0 und I50 C₀

Basische Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach bekannten Methoden in die Salze übergeführt TOrden, Als Anionen für diese Salze kommen die bekannten und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Frage„ Beispiele für solche Säuren sind; HpSQi₉ Phosphorsäure, Halogenva= serstoffsäuren, Äthylendiamintetraessigsäurej, SuIfamin= säure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure₉ Kampfersulfonsäure, Methansulfonsäure, Guajazulensulfonsäure_s Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Glykolsäure_s Salicylsäure, Essigsäure_s Propionsäure, Gluconsäure, Benzoesäure₉ Zitronensäure _t Acetaminoessigsäure, Oxyäthansulfonsäure_β

Aus den Salzen der Verbindungen können in üblicher Weise wieder die freien Basen hergestellt -werden, beispielsweise durch Behandeln einer Lösung in einem organischen Mittel^ wie Alkoholen (Methanol) mit Soda oder Natronlauge„

Verbindungen der Formel I können auch in tautomeren Formen vorliegen, wobei sie dann ganz oder teilweise in einer der möglichen tautomeren Form vorliegen können«, Im allgemeinen liegt unter den normalen Arbeits- und Aufbewahrungsbedingungen ein Gleichgewicht vor.

Diejenigen Verbindungen der Formel I₈ die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Razemate

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anfallen, können in an sich bekannter Weise beispielsweise mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein eine optisch aktive Ausgangssubstanz einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende optisch aktive bzw. diastereomere Form erhalten wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Medikamtene können eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger- und HilfsStoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral oder perlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Liquida, Stäubepulver oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige und ölige Lösungen oder Suspensionen.

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Die erfindungsgemaßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet, Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter ¥eise_f wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger-» und Verdünnungsmittel verwendet werden können. Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sindi Ullmanns Encykiopädie der technischen Chemie, Band 4 (1°53)» Seite 1 bis 39i Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (19£>3)? Seite 918 u.ff», H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2_t 19.61, Seite 72 U.ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KGi Aulendorf i. Württ; 1971.

Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohr- I zucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum i

Beispiel Maisstärke), Alginsäure, Tylose, Talkum, Lycopodium, =' Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseäther, bei denen die Cellulose-Hydroxy-gruppen teilweise mit niederen gesättigten

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aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen veräthert sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose), Stearate, Magnesium-und Calciumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren,Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnusöl, Ricinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Yeizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten Fettsäuren C-|2**24^2 ^^^s C.oHo/:0₂ und deren Gemische), pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie PoIyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyglycoläther mit C₁-C₁P-AIkOhOIeIi, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Äthylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Dimethy!polysiloxane) Magnesiumcarbonat und ähnliche.

ι -.

Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Äthanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Diinethylsulfoxyd, Fettalkohole, Triglyceride, Partialester des Glycerins, Paraffine und ähnliche.

Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren,

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verwendet werden. Als Lösungsvermittler und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage; Polyvinylpyrrolidon Sorbitanfettsäureester wie Sorbitantrioleat, Lecithin_s Acacia, Tragacanth, polyoxyätliyliertes Sorbitanmonooleat, polyoxy= äthylierte Fette, polyoxyäthylierte 01eotriglyceride_f linoli= sierte Oleotriglyceride, Polyäthylenoxyd=Kondensations~ produkte von Fettalkoholen_s Allcylphenolen oder Fettsäuren, Polyoxyäthyliert bedeutet hierbei _s daß die betreffenden Stoffe Polyoxyäthylenketten enthalte^ deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis kO und insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt.

Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride oder ungesättigte Verbindungen vie

zum Beispiel solchen die Olsaurereste enthalten mit Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 Mol Äthylenoxyd pro Mol Glycerid).

Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnusöl_} Rizinusöl, Sesamölj, Baumwollsaatöl_s Maisöl (siehe auch Dr₄ H_OP« Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971? Seite 191 bis 195)»

Dai-überhlnaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln} Stabilisatoren, Puffersubstanzen, zum Beispiel Calciumhydrogenphosphat, kolloidales Alumini-nrnhydroxydg Geschmackslcorrigenzien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiamiuo- j tetraessigsäure) und dergleichen möglich» Gegebenenfalls ist \ zur Stabilisierung des ¥irkstoff moleküls mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einem pH-Bereich von ca, 3 bis 7 einzustellen. Im allgemeinen wix^d ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis pH 5) pH-Wert bevorzugt.

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ORlGIMAL INSPECTED

Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure, Gallussäure, Gallussäure-alkylester, Butylhydro xy anisol, Nordihydroguajaretsäure,Tocopherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe die Schwermetalle durch Komplexbildung binden, beispielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur Anwendung. Der Zusatz der Synei-gisten steigert die antioxygene ¥irkung_der Tocopherole erheblich, _ Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester (aum Beispiel Niederalkylester), Benzoesäure, Natriumbenzοat, Trichlorisobutylalkohol, Phenol, Eresol, Bensethoniumchlorid und Formalinderivate in Betracht.

Die phamiakologische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethoden. Beispielsweise werden Wirkstoff(e) und Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren, (zum Beispiel mittels Ivolloidmühlen, Kugelmühlen) gut vermischt, wobei im allgemeinen beiTemperaturen* zwischen 20 und 80 C, vorzugsweise 20 bis 50° C gearbeitet wird.

Die Applikation der Wirkstoffe bzw. der Arzneimittel kann auf die Haut oder Schleimhaut oder in das Körperineere erfolgen, beispielsweise oral, enteral, rectal, intravenös,.intramuskulär, intraperitoneal, subcutan.

Insbesondere ist auch der Zusatz anderer Arzneimittelwirkstoffe, vor allem von H„-Antagonisten, Carbenzoxolone, Antacida, Spasmolytika möglich beziehungsweise günstig.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen an experimentellen Ulkusmodellen eine gute antiulzerogene Wirkung. Beispielsweise wird bei obengenannter Versuchsmethode bei einer Dosis von 3 mg/Körpergewicht (kg Ratte) eine 50 $ige antiulzerogene Wirkung erzielt.

Diese antiulzerogene Wirkung ist mit der Wirkung des bekann= ten Arzneimittels Cimetidin bzw« mit den Carbenoxolonen vergleichbar.

Die niedrigste, bereits wirksame Dosis in dem oben angegebe= nen Tierversuch ist beispielsweise 50 mg/kg oral, 10 mg/kg intravenös (Essigsäure-Ulcus-Modell, Jap_e J₀ Pharmac ₀ J_2.₈ *H8 - 426 (1969)).

Als allgemeiner Dosisbereich für die Wirkung (Tierversuch wie oben) kommt beispielsweise infrages 0,1 - 50 mg/kg oral; 0,1 - 50 mg/kg intravenös (Äthanol-Ulcus-Modell, Goldenberg et al Gastroenterology j6£, 636 (1975)). Indikationen für die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Betracht kommen können: Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, Reizmagen, Zollinger-Elison-Syndrom, Refluxo e s ophagit i s.

Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 100 bis 200 rag der erfindungsgemäßen aktiven Komponente (n) .

Die Verabreichung kann beispielsweise in Forn von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Stäubepulver, Aerosolen oder in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder alkoholische beziehungsweise wässrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 100 und 200 mg oder Lösungen, die zwischen 0,1 - 0,2 $ an aktiver Substanz

enthaltene

909814/085? ₂₇

Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegen

a) bei oralen Arzneiformen zwischen 100 - 200 mg

b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, intramuskulär) zwischen 100 - 200 mg

c) bei Arzneiformen zur rektalen oder vaginalen Applikation zwischen 200 - 500 mg

Beispielsweise können dreimal täglich 1 bis 2 Tabletten mit einem Gehalt von 100 bis 200 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bis 2 mal täglich eine Ampulle von 2 bis 5 ml Inhalt mit 100 bis 200 mg Substanz empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise 600 mg; die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll nicht über 2000 mg liegen.

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. ^Z (19^*0 26i) liegt beispielsweise bei oraler Applikation zwischen 500 und 700 mg/kg.

Die Arzneimittel können in der Humanmedizin, der Veterinärmedizin sowie in der Landwirtschaft allein oder im Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffen verwendet werden.

- (Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base.) -

- 28 -

Ö098H/08S7

Beispiel 1

1 - (2-Diäthylaminoäthyl) »2=kydroxy°6-chlor°7~siza~benzimidazQl

Die Lösung von 80 g 2~(2~Diäthylaminoäthylamino)°3=amiao-=6·= clilorpyridin in 900 ml Dioxan wird unter Riinren mit 32 ml Pyridin und 36,6 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt und eine Stunde gerührt«, Das hierbei ausfallende Produkt wird mit Wasser gewas' hen und getrocknet (2=(2~Diäthyl-= aminoäthylamino)-3-carbäthoxyamino'='6='ChlorpyridinjFo 205 =· 206 C) und anschließend unter gelegentlichem Umrühren geschmolzen und 3 Stunden bei 190 ■= 210° C gehalten₀ Nach dem Abkühlen wird die erstarrte Schmelze aus Methanol unter Zusatz von Aktivkohle und isopropanolischer HCl umkristallisiert, F₈ des Hydrochloride 252 = 254-° C; .Ausbeute; 52,8 g_o

Herstellung des Ausgangsmaterialsi

Zu einer Mischung von 250 g Z₉ 6=Dichlor«=3^Di¹i^^'opyridin_!) 100 g Kaliumcarbonat und 1_S5 Liter Äthanol werden unter Rühren bei Zimmertemperatur 180 g N_PN=Diäthyl~äthylendiamin getropft« Dabei steigt die Temperatur vorübergehend auf 40° G₀ Es wird insgesamt 2 Stunden gerührt, dann das ausgefallene gelbe 2~(2=DiäthylaiHinoäthylainino)=3^ranifc^rO'=6'=chlorpyridin abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert ο F. 52 - 53° C (Ausbeute; 2jh g)_o 90 g dieser Nitroverbindung werden dann unter Zusats von hO g Raney-Nickel und 100 g Magnesiumsulfat in 900 ml Dioxan bei 80 bar und 50 C hydriert. Nach Beendigung der Reduktion wird die Hydrierlösung unter Stickstoff vom Katalysator befreit. Das so erhaltene Filtrat kann direkt für die Umsetzung unter Bildung des Benzimidazolringes verwendet werden_o

- 29

8098U/08B7

²⁹ " 2841203

Beispiel 2
1-(2-Acetylaminoäth.yl)-2-hydroxy-6-clilor-7-aza-benzimida2ol

Herstellung erfolgt analog Beispiel 1 durch Reaktion von 9»9 ml Chlorameisensäureäthylester mit der Hydrierlösung aus 25f8 g 2-(2-Acetylaminoäthylamino)-3-^>nitro-6-chlorpyridin. Das ausgefallene Produkt wird analog Beispiel 1 durch Schmelzen bei 200 - 220° C cyclisiert und das Reaktionsprodukt aus Methanol unter Zusatz von Aktiv-Kohle umkristallisiert.
Ausbeute: 5,5 gj F. 221 - 222° C.

Beispiel 3

1-(2-Diäthylaminoäthyl)^-hydroxy-o-methylamino-T-aza-benzimidazol

27 g 2-(Diäthylaminoäthylamino)-3-iiitro-6-methylaminopyridin werden analog Beispiel 1 in Dioxan hydriert und die Hydrierlösung mit 9»9 mi Chlorameisensäureäthylester umgesetzt, wobei 13»8 ml Triäthylamin zugesetzt werden» Vom Reaktionsgemisch wird nach 2 Stunden das Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft.· Der Rückstand wird unter Stickstoff auf 180 C erhitzt. Nach 8 Stunden sind 90 $ der Substanz cyclisiert (Dünnschichtchromatogramm).Das so erhaltene Reaktionsprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel 95 $ Chloroform, 4 <$> Methanol, 1 $ wässriges Ammoniak). Die Zone der Säule, die die gewünschte Substanz enthält, wird herausgeschnitten, mit Methanol eluiert und die Eluate eingeengt. Aus dem Rückstand werden durch Digerieren mit Äthylacetat 4 g reine, kristalline Substanz erhalten. F. 116 - 118° C.

- 30 -

809 8 U/08B7

28412

Beispiel 4

1-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-hydroxy-6=isopropoxy~7~azabenzimidazoI

^2,5 g (O,144 Mol) 2-(Diäthylaminoäthyl)-3-nitro~6-iso~ propoxypyridin werden in 450 ral Dioxan an 20 g Raney= Nickel wie in Beispiel 1 hydriert, der Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, und der sirupöse Rückstand in Portionen unter Rühren mit 3O₈4 g 1,1'-Carbonyldiimidazol versetzt» Die Temperatur steigt dabei allmählich von 38 auf 74° C. Danach wird noch 20 Minuten auf dem Wasserbad erwärmte Die Mischung wird mit Wasser versetzt, dann einmal mit 400 und einmal mit 200 ml Chloroform ausgeschüttelt? die organische Schicht mit Wasser gewaschen und getrocknet« Die Chloroformlösung wird dann im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 250 ml Aceton gelöst, äthanolische HCl-Lösung im Überschuß zugefügt, darauf 250 ml Äther zugefügt. Das ausfallende Öl kristallisiert allmählich,, Es wird aus 100 ml Isopropanol kristallisiert. Ausbeute 16 g; F. 206" - 207° C.

Beispiel 5

1-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-hydroxy-6-methoxy-7-aza=benzimidazo I

Die filtrierte Hydrierlösung aus 28 g 2-(Diäthylaininoäthylamino)-3-nitro-6-methoxypyridin in 450 ml Dioxan.(1O g Raney Nickel, 50 bar und 65° C) wird unter Rühren mit 11,25 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 3 Stunden Rühren wird die offene Carbäthoxy-Verbindung abgesaugt und unter Umrühren auf 180° C erhitzt und eine Stunde auf dieser Temperatur gehalten. Die erkaltete Schmelze wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute S 7,6 g; F. 216 - 217° C.

9098U/08S7 - 31 -

Beispiel 6

1 - (2-Diäthylajninoäthyl) ^-hydroxy-ö-äthoxy^-aza-benzimidazol

Die Verbindung wird analog Beispiel 5t ausgehend von 20 g Z-(Diäthylaminoäthylamino) O-nitro-o-äthoxypyridin und 8 g Ghlorameisensäureäthylester hergestellt. Die Base wird in Aceton gelöst und durch Zusatz von 30 $iger äthanolischer HCl das Hydrochlorid hergestellt, welches rein auskristallisiert.
Ausbeute: 10 g; F. des Hydrochlorid 184 - 186° C.

Beispiel 7

1-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-hydroxy-6-n-propoxy-7-aza-benzimidazol

Die Verbindung wird analog Beispiel 5 bzw. Beispiel 6, ausgehend von 36 g 2-(Diäthylaminoäthylamino)-3-nitro-6-npropoxypyridin und 13»5 S Chlorameisensäureäthylester, hergestellt.
Ausbeute: 2k g; F. des Hydrochlorids 210 - 212° C.

Beispiel 8

1 - (3-Diäthylaminopropyl) -2-hydroxy-6-chlor-7"-aza-benzimidazol

Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1, aus 20 g 2-(3-Diäthylaminopropylamino)-3"'^ami^no~^"'^chlorpyridin und 9 nil Chlorameisendäureäthylester.

F. des Hydrochlorids 203 - 205° C; Ausbeute: lh g.

909814/0857

Beispiel 9

1 - (2-Diäthylaminoäth.yl) °2-=h.ydroxy-=6=dimethylamino=7°3-sa= foenzimidazol

Eine Lösung von 59 S 2~(2~Diäthylaminoäthylamino)~3^c=a™iiio~ 6"=dimetixylaminopyridin in 900 ml Dioxan wird unter Rüliren mit 22 ml Pyridin und 27ml Chlorameisensäureäthylester versetzt,, eine Stunde gerührt_s im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwei Stunden auf 190 C erhitzte Mach dem Abkühlen wird aus Isopropanol unter Znsatz von Aktivkohle umkristallisiert ο Man erhält das Reaktionsprodukt als Hydrochlorid vom F₀ 166 - I69⁰ C; Ausbeute? 1Q„5 g_o

Herstellung der Ausgangssmbstanss

In eine Lösung von 70 g 2=(2~Diäthylaminoäthylamino)~3^<= 3iitro-6»chlorpyridixi in 350 ml n^Propanol werden 67 S gas·= förmiges Dirnethylamin eingeleitet₀ Nach 2 Stunden wird die Lösung im Vakuum eingeengt und der Abdampfrückstand wie unter Beispiel 1 beschrieben^ in Gegenwart von Raney=Nickel reduziert.

- 33 -

9098U/0857 " .,..

- 33 - 2841203

Beispiel 10

1 -(2-Diäth.ylamiaoäth.yl)-2-liydroxy-6-meth.ylmercapto-7-azabenzimidazol

29 g 2-(2-Diätiiylaniiiioäthylamino)-3-aJniiio-6-meth.ylmercaptopyridin (Rohprodukt) werden mit 25 g 1,1'-Carbonyldiimidazol vermischt und die Mischung unter Rühren auf 130° C erhitzt. Nach 15 Minuten wird abgekühlt, die warme Schmelze mit Wasser verrührt·

Die auskristallisierte Base wird abgesaugt. Aus einer Lösung der Base in Isopropanol fällt man die Base durch Zusatz von

30 5&iger isopropanoliseher HCl« Das Hydrochlorid wird aus Äthanol umkristallisiert» Ausbeute; 12 g; F. des Hydrochloride 206 - 208° C.

Herstellung der Ausgangssubstanz:

30 g 2~(2-Diäthylaminoäthylamino)-3-nitro-6-methylmercaptopyridin in 30Ö ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren mit 23 g aktiviertem Aluminiumgries versetzt, wobei die Temperatur auf 60 G ansteigt« Nach dem Abkühlen wird noch 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, das Aluminiumhydroxid abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockene gedampft. Das so erhaltene Produkt wird direkt weiterverarbeitet.

- 3*l· Ö098U/0857

INSPECTED

- 34 - 284120!

Beispiel 11

1-(2-Morpholinoäthyl)~2=hydroxy~6°methoxy~7~aza<= benzimidazoI

18 g 2-(Morpholinoäthylamino)~3~nitro=6~methoxypyridin werden analog Beispiel 1 katalytisch hydriert, die Hydrierlösung nach dem Absaugen des Katalysators im Va= kuum eingedampft und der sirupöse Rückstand mit 1? g 1,1'-Carbonyldiimidazol verrührt_s wobei die Temperatur auf 120 - 130⁰ C ansteigt„ Nach einer Stunde wird die Schmelze mit Wasser und Äthylacetat versetzt, die organische Phase mit Wasser gewaschen,getrocknet, eingeengt und der Rückstand in Isopropanol gelöste Die Base kristallisiert und x-7ird aus Äthanol umkristallisiert_o Aus ihr wird in Aceton durch Zusatz von 20 ^iger äthanolischer HCl das Hydrochlorid hergestellte Ausbeute; j> g; P₀ des Hydrochlorids 2^2 - 244° C₀

Beispiel 12
1°(2-Diäthylaminoäthyl)~2~amino-6~methoxy=7-aza~benzimidazol

Die durch Hydrierung von 60 g 2»(2=>Diäthylaminoäthylamino)=3" nitro-6-methoxypyridin in k^O ml Äthanol mit 20 g Raney-Nickel bei 50 bar und kO - 50° C erhaltene JReaktionsl'ösung wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter Rühren mit 20 g Bromcyan versetzte Die Temperatur steigt auf h0° C an. Dann wird noch 3 Stunden bei dieser Temperatur weitergerührt. Man läßt über Nacht stehen, saugt das ausgefallene Produkt ab, und wäscht es mit Äthanol„ Das Rohprodukt wird in Wasser gelöst, mit Ammoniak alkali= siert, die ölige Base kristallisiert nach einiger Zeit. Sie wird abgesaugt, gewaschen, in Isopropanol gelöst und mit 20 $iger isopropanolischer Salzsäure versetzt« Das ausfallende Hydrochlorid wird noch einmal aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 18 g; F. des Hydrochlorids 265 - 270° C₀

9098U/0857

ORSGSMAL !NSPECTED

Beispiel 13

1-(2-Diäthylaminoäthyl)-2, o-dihydroxy^-aza-benzimidazol

10 g T-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-hydroxy-6-methoxy-7"-azabenzimidazol werden 5 Stunden in 100 ml 48 $iger Bromwasserstoffsäure unter Rückfluß gekocht und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropanol verrührt, abgesaugt und dann noch zweimal aus Äthanol unter Zusatz von Aktiv-Kohle umkristallisiert. Ausbeute: 5 g; F. 208 - 210° C.

Beispiel i4

1-(2-Aminoäthyl)^-hydroxy-ö-chlor^-aza-benzimidazol

11 g 1.-(2-Acetylaminoäthyl)-2-hydroxy-6-chlor-7-aza-benz.-imidazol werden 4 Stunden mit 40 ml konzentrierter Salzsäure bei 80° C gerührt, dann über Nacht bei 0° C stehen gelassen. Die auskristallisierte Substanz wird aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 5 g; F. des Hydrochlorids 310 - 312° C.

Beispiel it;

1-(2-N-Methylamino-äthyl)-2-hydroxy-6-chlor-7-azabenzimidazoI

5,2 g 1-(2-N-acetyl-N-methylamino-äthyl)-2-hydroxy-6-chlor-7-aza-benzimidazol werden in 20 ml konzentrierter Salzsäure 90 Minuten auf 90° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die ausgefallene Substanz abgesaugt und mit Methanol gewaschen.

Ausbeute: 2,4 g; F. des Hydrochlorids 344 - 346° C

9088U/08B7

Beispiel 16

1-(2-N-Acetyl-N-methylamino-äthyl)-2-liydroxy-6-chlor-7-azabenzimidaz ο1

21 s 1-(2-Acetylamino-äthyl)-2-liydroxy«6-chlor-7-aza-benz- imidazol werden in I50 ml Dimethylformamid gelöst, dann bei Zimmertemperatur ;.nter Rühren 2,64 g Natriumhydrid (80 $, in ¥eißöl) in Portionen zugefügt, eine halbe Stunde nachgerührt und dann 11,4 g Methyljodid zugetropft. Nach 3 Stunden wird das ausgefallene Natriumjodid abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingeengt, der. Rückstand mit ¥asser versetzt. Die ausgefallene Substanz wird mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 8g; F. 166 - 167⁰ C.

Beispiel., IJ

1-(2-Diäthylaminoäthyl)-2-hydroxy-59 o-dichlor-T-aza-benzimidazol

15 g 1_(2-Diäthylaminoäthyl)-2-hydroxy~6-chlor-7-aza-benzimi· dazol werden in 200 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, und unter Rühren portionsweise 24,5 S Kaliumchlorat bei Zimmertemperatur zugefügt. Die Temperatur steigt vorübergehend auf 33° C. Es wird eine Stunde nachgerührt, mit Natriumhydroxid alkalisiert, die Mischung mit n-Butanol ausgeschüttelt, der Extrakt im Vakuum eingedampft und der Rückstand über Kieselgel chromatografiert. Das Reaktionsprodukt wird aus Essigester umkristallisiert. F. 137 - 139° C; Ausbeute: 3 g·

- 37 -

909814/0857

Beispiele für die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen

Kapseln

Für einen Ansatz von 100 000 Kapseln werden benötigt:

Verbindung gemäß Beispiel 1 0,5

Mikrokristalline Cellulose 10,0 kg

Lactose 33,0 kg

Hochdisperse Kieselsäure 0,5 kg

Magnesiumstearat 2,0 kg

kg

Hers t e1lung:

Sämtliche Rohstoffe, die zur Herstellung der Kapselmasse benötigt werden, werden durch ein Sieb mit der Maschenweite 1,5 mm gegeben und anschließend 1 Stunde lang bei 10 Umdrehungen/Minute in einem Mischer gemischt.

= Kapselfüllmasse

Die Kapselftlllmasse wird in 100 000 Gelatine-Kapseln der Größe 0 abgefüllt.
Füllmenge pro kapsel: ^50 mg

Tabletten

Für einen Ansatz von 1 200 000 Tabletten werden benötigt:

Verbindung gemäß Beispiel 1 6,0 kg

Mikrokristalline Cellulose 60,0 kg

Magnesiumstearat 1,0 kg

Hochdisperse Kieselsäure 0,5 kg

Lactose · 100,5

168,0 kg

- 38 -

Θ098Η/0857

Herstellung:

Hochdisperse Kieselsäure, Magnesiumstearat und 4 kg mikrokristalline Cellulose werden durch, ein Handsieb mit der Maschenweite 0,5 ββλ gegeben und in einem Kneter ca, 10 Minuten homogen gemischt.

= Mischung I

Lactose, die Substanz gemäß Beispiel 1 und die restliche Menge mikrokristalline Cellulose werden durch ein Rüttelsieb mit der Maschenweite 0,8 mm gesiebt und nach Zugabe von Mischung I in einem Mischer homogen gemischt.

= pressfertige Masse

Relative Feuchtigkeit der pressfertigen Masse: 30 $ + 5 1°»

Die preßfertige Masse wird auf einer Rundlauf- oder Exzenterpresse zu gewölbten Tabletten gepreßt.

Gewicht	• •	14O mg	1 mm
Durchmes ser	•	γ nnj)	5 kg
Oberfläche	:	gevöIbt
WoIbungsradium	:	3 nun
Dicke	:	39* + ο,
Härte	ι	minimal

Zerfallzeit in Wasser von 20 C: maximal 4 Minuten

PAT/Dr.Stm-he
19.9.78

8098U/0857

OnVZ¹-^i. !NSPSCTHD

Claims

DEUTSCHE GOLD- TJND SILBER-SCHSID3ANSTALT VORlA-LS ROESSLER . ¥eißfrauenstraße 9, 6000 Frankfurt/Main 2841209

Neue 7-Azabenzimidazole mit basischen Seitenketten

PATENTANSPRÜCHE

1/4 Neue 7~Azabenzimidazole der allgemeinen Formel

worin die Reste R.. und R„ gleich, oder verschieden sind und

Wasserstoff, C₁ -C^-Alkylgruppen oder C -Cg-Alkanoylgruppen bedeuten oder worin die Gruppe -NR₁R₀ einen 5-'i-gllearlgen gesättigten heterocyclischen Ring bildet, der auch ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann, R„ eine Hydroxy gruppe, eine Arainogruppe, eine Mono-C.-C,--alkylaminogruppe, eine Di-C₁-C^-alkylaminogruppe oder eine Cp-C/--Alkanoylaminogruppe ist₅ Rl ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Mono-C.-C-r-alkylaminogruppe, eine Di-C₁ -C/r-alkylaminogruppe, eine Mercaptogruppe, eine C₁-C/--Alkylmercaj)togruppe, eine Hydroxygruppe oder eine C₁-GxT-Alkoxygx'uppe, R„ Wasserstoff oder ein Halogenatom und A eine Cp-C^-Alkylengruppe bedeutet und deren Salze.

1/,/ 0 0 5 7

ORIGINAL INSPECTED

" ² '■ 2841203
2. Verbindungen der allgemeinen Formel

worin die Reste R₁ und R„ gleich oder verschieden sind und

Wasserstoff, C₁-C^-Alkylgruppen oder C -Cg-Alkanoylgruppen bedeuten oder worin die Gruppe -NR-R₂ einen 5-7-güedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bildet, der auch ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann, R_ eine Hydroxy gruppe, eine Aminogruppe, eine Mono-C.-C/--allcylaminogriippe, eine Di-C.-C^-alkylaminogruppe oder eine Cp-C/j-Alkanoylaminogruppe ist, Ri ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Mono-C..-C/'-alkylaminogrupp, eine Di-C -C^-alkylaminogruppe, eine Mercaptogruppe, eine C₁ -Cg-Alkylmercaptogruppe, eine Hydroxygruppe oder eine C.-C ,ς—Alkoxy gruppe, R_ Wasserstoff oder ein Halogenatom und A eine Cp-C^-Alkylengruppe bedeutet und deren Salze.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, vorin die Reste R und R gleich sind und Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Isopentyl bedeuten oder worin die Gruppe -NR₁Rp einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Piperazin-, Homopiperidin- odor

909814/0057

Homopiperazinring bildet oder vorin R₁ Wasserstoff ist und R„ Acetyl, Propionyl, Butanoyl oder Pentanoyl ist, R„ eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe ist Rk Chlor, Brom oder Fluor ist, R„ Ifasserstoff und A eine Äthylen-, Propylen-, Isopropylen-, Butylen- oder Pentylengruppe ist und deren Salze.

Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche,worin die Reste R₁ und R„ gleich sind und Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Isopentyl bedeuten oder worin die Gruppe -NR₁R₃ einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Piperazin-, Homopiperidin- oder Homopiperazinring bildet oder worin R₁ Wasserstoff ist und R₂ Acetyl, Propionyl, Butanoyl oder Pentanoyl ist, R " eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe ist, Rr Methoxy-, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert .-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy oder Hexoxy, R₆. Wasserstoff und A eine Äthylen-, Propylen-, Isopropylen-, Butylen- oder Pentylengruppe ist und deren Salze.

Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, worin die Reste R und R gleich sind und Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Isopentyl bedeuten oder worin die Gruppe -NR₁Rp einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Piperazin-, Homopiperidin- oder Homopiperazinring bildet oder worin R₁ Wasserstoff ist und R₂ Acetyl, Propionyl, Butanoyl oder Pentanoyl ist, R„ eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe ist, R^

Ö098U/0 8 57

28412Oi

Amino, Methylamine, Äthylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Isobutylamino, tert.-Butylamino, Pentylamino, Hexylamino, R_ Wasserstoff und A eine Äthylen-, Propylen-, Isopropylen, Butylen- oder Pentylengruppe ist und deren Salze.

6. Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, worin die Reste R₁ und R gleich sind und Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Isopentyl bedeuten oder worin die Gruppe -NR₁R₂ einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Piperazin-, Homopiperidin- oder Horaopiperazinring bildet oder worin R₁ Wasserstoff ist und R_p Acetyl, Propionyl, Butanoyl oder Pentanoyl ist, R„ eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe, Rn eine DialkylaminogxTjppe darstellt und die Alkylreste gleich und Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert e-Butyl, Pentyl, Isopent}^rl oder Hexyl sind, R_ Wasserstoff und A eine Äthylen-, Propylen-, Isopropylen-, Butylen- oder Pentylengruppe ist und deren Salze.

7· Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, worin die Reste R und R_ gleich sind und Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Isopentyl bedeuten oder worin die Gruppe -NR₁Rp einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Piperazin-, Homopiperidin- oder Homopiperazinring bildet oder worin R Wasserstoff ist und R Acetyl, Propionyl, Butanoyl oder Pentanoyl ist, R eine Hydroxygruppe oder eine Aminogruppe, Rj- Mercapto, Me thy !mercapto, Äthyl mercapto, Propylmercapto, Isopropy!mercapto, Butylmercapto, Isobutylmercapto, tert.-Butylmercapto, Pentylmercapto, Hexylmercapto, R_ Wasserstoff und A eine Äthylen-, Propylen-, Isopropylen-, Butylen- oder Pentylengruppe ist und deren Salze.

90Ö8U/0867

8· Verfahren zur Herstellung von 7-Azabenziniidazolen der allgemeinen Formel

worin die Reste R₁ und R₂ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C₁-C^-Alkylgruppen oder C -C^-Alkanoylgruppen bedeuten oder worin die Gruppe -NR₁R₂ einen 5-7-güedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bildet, der auch ein
weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann,
R„ eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Mono-Cj-C,--alkylaminogruppe, eine Di-C₁-C/j-alkylaminogruppe oder eine Cp-C/'-Alkanoylaminogruppe ist, Rr ein Halogenatom, eine
Aminogruppe, eine MOnO-C₁ -Cyr-alkylaminogruppe, eine Di-C₁-C^-alkylaminogruppe, eine Mercaptogruppe, eine C₁-C^-Alkylmercaptοgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine C₁-C ,ς-Alkoxygruppe, Rj, Wasserstoff oder ein Halogenatom und A eine
C_-C,--Alkylengruppe bedeutet und deren Salzen, dadurch
gekennzeichnet, daß man

i0Ö8U/08&7

284120S

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

worin A und R , R„, R^ und R die obenangegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel

X=CYR₃ III

worin X Sauerstoff, Schwefelj(OR^)₂ beziehungsweise (SR,-) ist und Rg einen C₁ -Cg-Alkylrest darstellt oder worin X die Gruppe ^NR₁₇ ist und R_ ¥asserstoff oder einen C.-C^-Alkylrest bedeutet und Y ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, Mercaptogruppe, C₁-C^-Alkylmercaptogruppe, Aminogruppe, eine Mono- oder Dialkylaminogruppe mit C₁-C^-Alkylresten oder die Gruppe -0-COR» darstellt und wobei die Verbindung X=CYR- auch Carbonyldiimidazol, COCl₂ oder ein Halogencyan sein kann, zum Imidazolring kondensiert oder

b) in einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Reste R₁, R_, R , R und A die angegebenen Bedeutungen haben und Rr eine Nitrogruppe ist, diese Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert und/oder die Reste R₁, R„, R„, Rk und R_ in andere hierfür in Frage kommende Bedeutungen überführt

und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls alkyliert und/oder acyliert und gegebenenfalls in die Salze überführt.

flOöeu/0687

2841208

9· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß zuerst eine Zvischenverbindung der Formel

IV

die durch Reaktion einer Verbindung III mit der 3-ständigen Aminogruppe der Verbindung der Formel II entstanden ist, isoliert wird und diese anschließend in die Verbindung I übergeführt wird.

10. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche.

11. Arzneimittel mit einem Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 oder deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen neben üblichen inerten Trägerstoffen.

12. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Verbindung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen bzw. Verdünnungsmitteln zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet wird.

13« Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln,

.809814/0887 " ⁸

2841201

Verbindungen der Formel

■worin der Pyridinring eine Nitrogruppe enthält, R₁ Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercaptο-, Hydroxy- oder Mercaptοgruppe ist, A eine C₁-C_-Alkylengruppe und R eine Dialkylaminogruppe oder eine Piperidino-, Pyrrolidino-, Piperazino- oder Morpholinogruppe darstellt, sind bekannt. Diese Verbindungen besitzen eine anregende Wirkung auf das zentrale Nervensystem, insbesondere eine "analeptische Wirkung (Französisches Patent 1 290 128).

Weiterhin sind Verbindungen der Formel

C - CH„R

2 1

A-R

bekannt, worin A und R die zuvor angegebenen' Bedeutungen haben, R₁ ein Phenylrest oder ein durch Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen substituierter Phenylrest ist und R„ Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe ist. Für diese Verbindungen wird eine analgetische Wirkung angegeben (Französisches Patent 1 273 371)·

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