DE2825619A1 - VACCINES AGAINST PIGLET COLIBACILLOSIS AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION - Google Patents

VACCINES AGAINST PIGLET COLIBACILLOSIS AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION

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DE2825619A1
DE2825619A1 DE19782825619 DE2825619A DE2825619A1 DE 2825619 A1 DE2825619 A1 DE 2825619A1 DE 19782825619 DE19782825619 DE 19782825619 DE 2825619 A DE2825619 A DE 2825619A DE 2825619 A1 DE2825619 A1 DE 2825619A1
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vibrio cholerae
enterotoxin
labile
heat
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Robert Dr Leskova
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Description

Sandoz-Patent-GmbH Case 900-9190 Sandoz-Patent-GmbH Case 900-9190

7850 Lörrach7850 Loerrach

Vakzinen gegen Ferkel-Colibacillose und Verfahren zu ihrer HerstellungVaccines against piglet colibacillosis and process for their preparation

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Die neonatale Coliruhr des Schweins ist eine wichtige Todesursache bei Saugferkeln. Es sind bereits zahlreiche Versuche unternommen worden, um diese Krankheit durch aktives Immunisieren des Muttertieres gegen Escherichia coli entweder durch Tot- oder Lebendvakzinen oder durch Verabreichen von E.coli-Antiserum an die Schweine zu bekämpfen.The pig's neonatal Colir clock is a major cause of death in suckling piglets. There are already numerous Attempts have been made to treat this disease by actively immunizing the dam against Escherichia coli either by dead or live vaccines or by administering E. coli antiserum to the pigs fight.

Die aktive Immunisierung der Mutterschweine ist durch parenterale Verabreichung von E.coli-Vakzinen vorge— . nommen worden. Da jedoch der bzw. die zur Immunisierung verwendeten E.coli-Stämme nur spezifische Antikörper hervorrufen, während mit einem bestimmten Ausbruch der Krankheit Stämme unterschiedlichen Serotyps verbunden sein können, haben diese Versuche zur Vorbeugung aufThe active immunization of the sows is done by parenteral administration of E. coli vaccines. been taken. However, since the E. coli strain or strains used for immunization only contain specific antibodies evoke strains of different serotype while associated with a particular outbreak of the disease may be, have these attempts at prevention

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Basis einer antibakteriellen Immunität widersprechende und im allgemeinen unbefriedigende Resultate ergeben. Selbst wenn in einigen Fällen ein guter Schutz erhalten wurde, war er nur auf die in der Vakzine enthaltenen Serotypen von E.coli beschränkt.Results which are inconsistent and generally unsatisfactory on the basis of antibacterial immunity. Even if in some cases good protection was obtained, it was only on those contained in the vaccine E.coli serotypes restricted.

Die Verabreichung von Antiserum kann keine praktikable Vorbeugung gegen Colibacillose gewährleisten, da der dadurch erreichbare Schutz tatsächlich nur von kurzer Dauer ist und eine kontinuierliche Verabreichung an die Ferkel erfordert.The administration of antiserum cannot ensure a practicable prevention of colibacillosis because of the thus achievable protection is actually only of short duration and continuous administration to the Piglet requires.

Verschiedene Stämme von Vibrio cholerae bilden unabhängig von ihrem Serotyp immunologisch idente Exo-Enterotoxine, auch Choleragen bzw. Choleratoxin genannt. Dieses Toxin besteht aus zwei Arten nur durch Nebenvalenzen aneinander geknüpfter Untereinheiten, der Untereinheit A (MG ungefähr 28.OOO) und dem Choleragenoid bestehend aus fünf oder sechs Untereinheiten B (MG ungefähr je 11.00O). Die Untereinheiten B sind für die Bindung des intakten Toxins an die Zellmembran verantwortlich, aber sind nicht an der nachgeschalteten Aktivierung der Adenylatcylase und dem dadurch induzierten Einströmen von Flüssigkeit (Durchfall) in das Darmlumen beteiligt. Die Untereinheit A ist essentiell für die Toxizität, ist aber, da die Fähigkeit zur Bindung an Membranen fehlt, in Abwesenheit von B inaktiv. Die zwei Untereinheiten des Choleratoxins sind immunologisch nicht verwandt.Different strains of Vibrio cholerae form independently exo-enterotoxins immunologically identical in terms of their serotype, also called choleragen or cholera toxin. This toxin consists of two types only through secondary valences to each other knotted subunits, the subunit A (MW about 28,000) and the choleragenoid consisting of five or six subunits B (MG approximately 11.00O each). The subunits B are responsible for binding the intact toxin to the cell membrane, but are not connected to the downstream Activation of adenylate cyclase and the induced influx of fluid (diarrhea) into the Intestinal lumen involved. The subunit A is essential for toxicity, but is because of the ability to bind to Membranes absent, inactive in the absence of B. The two subunits of cholera toxin are not immunological related.

Die Untereinheiten unterscheiden sich auch merklich in ihrer Immunogenität. Eine Immunisierung mit intaktem Toxin gibt immer Anlaß für die Bildung eines Antiserums, das stark mitThe subunits also differ markedly in their immunogenicity. Immunization with intact toxin gives always give rise to the formation of an antiserum that is strong with

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der Untereinheit B, aber meist schwach mit der Untereinheit A reagiert. Hingegen zeigen die Antiseren gegen isoliertes Λ meist einen hohen neutralisierenden Antikörpertiter gegen intaktes Toxin oder Untereinheit A.of subunit B, but usually reacts weakly with subunit A. In contrast, the antisera show against isolated Λ usually a high neutralizing antibody titer against intact toxin or subunit A.

Isolierte Anti-B-Antikörper -neutralisieren sehr stark die Wirkung des Choleratoxins. Da Untereinheit B nicht an der Aktivierung der Adenylatcylase beteiligt ist und somit keinen Durchfall induziert, andererseits aber die Bildung von Antikörpern stimuliert, die die Wirkung des Cholertoxins neutralisieren, gilt sie als natürliches Toxoid.Isolated anti-B antibodies - very strongly neutralize the effects of the cholera toxin. Since subunit B is not at the Activation of the adenylate cyclase is involved and thus does not induce diarrhea, but on the other hand does the formation stimulated by antibodies that neutralize the effects of the cholesterol toxin, it is considered a natural toxoid.

Es wurde nun gefunden, daß bei Verabreichung von Vibrio cholerae Enterotoxin (=Choleragen) mit einem Adjuvans oder von Untereinheit A oder B von Vibrio cholerae Enterotoxin mit einem Adjuvans an trächtige Mutterschweine 3 und 6 Wochen vor dem Abferkeln die geimpften Sauen nicht nur Antikörper gegen Choleragen bzw. Untereinheit A oder B des Choleragens in ihrem Kolostrum, in ihrer Milch und im Serum entwickeln, sondern dadurch auch die Ferkel gegen die Wirkung der E.coli Keime geschützt werden. Der Schutz erstreckt sich gegen die Wirkung von Enterotoxinen, die durch E.coli Serotypen gebildet werden.It has now been found that when Vibrio cholerae is administered enterotoxin (= choleragen) with an adjuvant or of subunit A or B of Vibrio cholerae enterotoxin with an adjuvant to pregnant sows 3 and 6 Weeks before farrowing the vaccinated sows not only have antibodies against choleragen or subunit A or B des Choleragens develop in their colostrum, in their milk and in the serum, but also the piglets against the Effect of the E.coli germs are protected. The protection extends against the action of enterotoxins, which by E.coli serotypes are formed.

Aufgabe der Erfindung war es daher, neue Vakzinen gegen Ferkel-Colibacillose zur Verfügung zu stellen, mit der diese Krankheit zuverlässig bekämpft werden kann.The object of the invention was therefore to provide new vaccines against piglet colibacillosis with which this disease can be combated reliably.

Gegenstand der Erfindung sind somit Vakzinen gegen Ferkel-Colibacillose, die eine wirksame Menge an zellfreiem hitzelabilem Vibrio cholerae Enterotoxin bzw. der Untereinheit A oder B des Vibrio cholerae Enterotoxins und ein AdjuvansThe invention thus relates to vaccines against piglet colibacillosis, which contains an effective amount of cell-free heat-labile Vibrio cholerae enterotoxin or subunit A. or B of Vibrio cholerae enterotoxin and an adjuvant

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enthalten.contain.

Die Verhütung der Ferkel-Colibacillose durch subkutane Verbareichung der erfindungsgemäßen Choleratoxinpräparate bzv/. des erfindungsgemäßen Choleratoxin-Untereinheit A- oder B-Präparates wurde nachgewiesen, indem man die Mutterschweine 3 und 6 Wochen vor dem Ferkeln impft {einige Mutterschweine werden als Kontrolltiere verwendet). 2 bis 10 Stunden nach der Geburt werden die Ferkel von immunisierten und Kontrolltieren, ohne Zugang zur Kolostrum-Prevention of Piglet Colibacillosis by Subcutaneous Consumption of the cholera toxin preparations according to the invention bzv /. of the cholera toxin subunit A or B preparation according to the invention was detected by taking the sows Vaccinated 3 and 6 weeks before piglets (some sows are used as controls). 2 to 10 hours after birth, the piglets from immunized and control animals without access to the colostrum

q aufnahme gehabt zu haben, mit 5x10 lebenden Bakterien (Serotyp O8:K87,88,ab:Hl9) infiziert, wobei für die Verabreichung ein Magenschlauch verwendet wird. Hierauf wird freie Kolostrumaufnahme ermöglicht. Die klinische Entwicklung der Ferkel wird verfolgt, wobei auf das Auftreten typischer Symptome der Colibacillose geachtet wird. In den Tabellen I und II sind die Ergebnisse dieser Versuche zusammengefaßt.q having had exposure to 5x10 living bacteria (Serotype O8: K87.88, from: H19) infected, with for administration a stomach tube is used. Free colostrum absorption is then made possible. The clinical The development of the piglets is followed, paying attention to the appearance of typical symptoms of colibacillosis. The results of these tests are summarized in Tables I and II.

Das vorgenannte hitzelabile Vibrio cholerae Enterotoxin kann nach bekannten Methoden (z.B. Finkeistein und Lo Spalluto: J.Inf.Dis. 121/63-72 [197O]) aus verschiedenen pathogenen Vibrio cholerae Biotypen isoliert werden. Bevorzugte Beispiele solcher V.cholerae-Stämme sind Vibrio cholerae Biotyp El Tor, Serotyp Inaba oder Ogawa, insbesondere Inaba 569 B, Inaba VC 12, Inaba B 1307 und Ogawa 12r. Diese Stämme sind frei erhältlich, z.B. von John C. Freeley, Div. of Biol. Stand., National Inst, of Health, Bathseda, USA. Die Isolierung des hitzelabilen V. cholerae Enterotoxins ist bekannt. Es wird dabei ein zellfreier und im wesentlichen von Lipopolysaccharideri freier ExtraktThe aforementioned heat-labile Vibrio cholerae enterotoxin can be isolated from various pathogenic Vibrio cholerae biotypes by known methods (eg Finkeistein and Lo Spalluto: J.Inf.Dis. 121 / 63-72 [197O]). Preferred examples of such V.cholerae strains are Vibrio cholerae biotype El Tor, serotype Inaba or Ogawa, in particular Inaba 569 B, Inaba VC 12, Inaba B 1307 and Ogawa 12r. These strains are freely available, for example from John C. Freeley, Div. of Biol. Stand., National Inst. of Health, Bathseda, USA. The isolation of the heat-labile V. cholerae enterotoxin is known. It becomes a cell-free and essentially lipopolysaccharideri-free extract

30 erhalten.30 received.

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Die Untereinheit A des Vibrio cholerae Enterotoxins kann aus verschiedenen Vibrio cholerae Biotypen nach bekannten Methoden (z.B. Van Heyningen, King:Biochem.J.146/269-271 [1975J) isoliert werden. Ein bevorzugtes Beispiel eines solchen V.cholerae Biotyps ist der Stamm Inaba 569 B.The subunit A of Vibrio cholerae enterotoxin can be isolated from various Vibrio cholerae biotypes by known methods (eg Van Heyningen, King: Biochem. J. 146 / 269-271 [1975J). A preferred example of such a V.cholerae biotype is the Inaba 569 B.

Die Untereinhe.it B des Vibrio cholerae Enterotoxins kann aus verschiedenen Vibrio cholerae Biotypen (z.B. Finkelstein, Peterson und Lo Spalluto: J.Immunol. 106/868[1971] und Holmgren, Fall-Person, Nature 269/6Q2[1977]) isoliert werden. Ein bevorzugtes Beispiel eines solchen V. cholerae Biotyps ist der Stamm Inaba 569 B.The Untereinhe.it B of Vibrio cholerae enterotoxin may consist of various Vibrio cholerae biotypes (eg Finkelstein, Peterson and Lo Spalluto: J. Immunol 106/868 [1971] and Holmgren, case-person, Nature 269 / 6Q2 [1977].) Isolated will. A preferred example of such a V. cholerae biotype is the Inaba 569 B.

Als Adjuvans, das die Aufgabe hat, eine starke Immunoreaktion zu gewährleisten, kann erfindungsgemäß jedes Produkt oder Gemisch verwendet v/erden, von dem man weiß, daß esAs an adjuvant that has the task of producing a strong immunoreaction To ensure that, according to the invention, any product or mixture can be used that is known to be

15 bei Vakzinen als Adjuvans wirkt. Spezielle Beispiele15 acts as an adjuvant in vaccines. Specific examples

adäquater Adjuvantien sind·gelförmige Aluminiumverbindungen, wie Aluminiumhydroxid, Aluminiumphosphat und Alhydrogel (Warenzeichen eines von der SUPERF03 Export Company, Kopenhagen, hergestellten und vertriebenen Aluminiumhydroxid-Gels), sowie Wasser-in-Öl-Emulsionen und komplettes Freund'-sches Adjuvans (eine Wasser-in-öl-Emulsion von Paraffinöl/ das mit Mannitmonooleat emulgiert ist und abgetötetes Mycobacterium tubercolosis enthält.'Adequate adjuvants are gel-like aluminum compounds, such as aluminum hydroxide, aluminum phosphate and Alhydrogel (trademark of one of the SUPERF03 Export Company, Copenhagen, aluminum hydroxide gels manufactured and sold), as well as water-in-oil emulsions and complete Freund's Adjuvant (a water-in-oil emulsion of paraffin oil / which is emulsified with mannitol monooleate and killed Mycobacterium contains tubercolosis. '

Erfindungsgemäß wird eine wirksame Menge des hitzelabilen Choleragens bzw. der Untereinheit A oder B des Choleragens mit dem Adjuvans an trächtige Muttersauen intramuskulär oder subkutan verabreicht. Die Dosiereinheit beträgt mindestens 0,025 pg:kg und vorzugsweise 0,1 - 0,5 ug/kg Körpergewicht.According to the invention, an effective amount of the heat-labile cholera agent or the subunit A or B of the cholera agent is used administered with the adjuvant to pregnant sows intramuscularly or subcutaneously. The dosing unit is at least 0.025 pg: kg and preferably 0.1-0.5 µg / kg body weight.

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Anstelle des biologisch aktiven Choleragens kann auch ein daraus hergestelltes Toxoid verwendet werden, d.i. eine ■ Präparation, welche die Enterotoxinantigenität behält, aber dessen Toxizität verringert oder beseitigt ist. Solche Toxoide können in an sich bekannter Weise hergestellt werden (zum Beispiel R.S. Rappapört, Inf. Inm. 9_, 304 [1974]). Beispielsweise können übliche Vernetzungsmittel, wie Formaldehyd oder vorzugsweise Glutaraldehyd, eingesetzt werden, wobei darauf zu achten ist, daß bei der Behandlung die irnmunogenen Eigenschaften erhalten bleiben. Beispielsweise kann man das hitzelabile Choleragen mit Formaldehyd bei erhöhter Temperatur,zum Beispiel bei 35 bis 40° C, über eine längere Zeitspanne, .zum Beispiel 2 bis 6 Wochen, oder .mit Glutaraldehyd bei Raumtemperatur bis 40° C und einer Glutaraldehydkonzentration von 0,001 bis 0,5 M inkubieren.Instead of the biologically active cholera agent, a toxoid produced therefrom can also be used, ie a preparation which retains the enterotoxin antigenicity but whose toxicity is reduced or eliminated. Such toxoids can be produced in a manner known per se (for example RS Rappapört, Inf. Inm. 9_, 304 [1974]). For example, customary crosslinking agents, such as formaldehyde or, preferably, glutaraldehyde, can be used, it being important to ensure that the immunogenic properties are retained during the treatment. For example, the heat-labile choleragen with formaldehyde at elevated temperature, for example at 35 to 40 ° C, over a longer period, for example 2 to 6 weeks, or .with glutaraldehyde at room temperature to 40 ° C and a glutaraldehyde concentration of 0.001 to Incubate 0.5M.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie dadurch einzuschränken.The following examples are intended to illustrate the invention without thereby restricting it.

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Beispiel 1;Example 1;

Ein aliquoter Teil von 200 ug des gefriergetrockneten Choleratoxinpräparats (aus V.cholerae Inaba 569 B von der Fa. Schwarz und Mann, USA, erhalten) wird durch Zugabe von 5 ml steriler, phosphatgepufferter physiologischer Kochsalzlösung (pH 7,4) rehydratisiert. Die sterile, phosphatgepufferte physiologische Kochsalzlösung besteht aus 8 g NaCl, 2 g KCl, 11,5 g Na3HPO4, 2 g KH3PO4, 1,325 g CaCl3X 2H3O, 1 g MgCl2x6H3O und 10 Liter destilliertem Wasser.An aliquot of 200 μg of the freeze-dried cholera toxin preparation (obtained from V.cholerae Inaba 569 B from Schwarz and Mann, USA) is rehydrated by adding 5 ml of sterile, phosphate-buffered physiological saline solution (pH 7.4). The sterile, phosphate-buffered physiological saline solution consists of 8 g NaCl, 2 g KCl, 11.5 g Na 3 HPO 4 , 2 g KH 3 PO 4 , 1.325 g CaCl 3 X 2H 3 O, 1 g MgCl 2 x6H 3 O and 10 Liters of distilled water.

Die so erhaltene Vakzine wird unter sterilen Bedingungen mit 5 ml sterilem, komplettem Freund's Adjuvans, d.h., mit einer mit Mannitmonooleat emulgierten und mit abgetötetem Mycobacterium tuberculosis versetzten Wasser-in-öl-Emulsion von Paraffinöl, gründlich vermischt. Die so erhaltene,The vaccine thus obtained is administered under sterile conditions with 5 ml of sterile, complete Freund's adjuvant, i.e. with a water-in-oil emulsion emulsified with mannitol monooleate and mixed with killed Mycobacterium tuberculosis of paraffin oil, mixed thoroughly. The thus obtained,

15 adjuvanshaltige Vakzine wird in 1 ml-Ampullen verteilt, die entweder abgeschmolzen oder dicht verschlossen werden und eine Choleratoxinmenge entsprechend 20 pg gefriergetrocknetem Präparat pro Ampulle enthalten. Der Inhalt jeder Ampulle entspricht einer Vakzine-Dosiereinheit. Die Vakzine wird träch-15 adjuvant-containing vaccine is distributed in 1 ml ampoules, the either melted off or tightly closed and an amount of cholera toxin equivalent to 20 pg freeze-dried Preparation included per ampoule. The content of each ampoule corresponds to a vaccine dosing unit. The vaccine is pregnant

tigen Mutterschweinen 3 und 6 Wochen vor dem Ferkeln intramuskulär oder subkutan verabreicht. Die adjuvanshaltige Vakzine kann auch in größere Ampullen verteilt werden, wobei ganzzahlige Vielfache der Dosiereinheit und somit die entsprechenden Vielfach-Dosen-Vakzinepräparate erhalten werden.uterine pigs intramuscularly 3 and 6 weeks before piglets or administered subcutaneously. The adjuvant-containing vaccine can also be distributed in larger ampoules, whereby received integer multiples of the dosing unit and thus the corresponding multiple-dose vaccine preparations will.

Beispiel 2;Example 2;

Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch anstatt Choleragen die Untereinheit A des Vibrio cholerae Enterotoxins.The procedure described in Example 1 is followed, but using subunit A of Vibrio cholerae instead of choleragen Enterotoxins.

Beispiel 3:Example 3:

Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch anstatt Choleragen die Untereinheit B des Vibrio cholerae Enterotoxins. 809882/0713 The procedure described in Example 1 is followed, but instead of choleragen, subunit B of Vibrio cholerae enterotoxin is used. 809882/0713

TABELLE ITABLE I.

ti»ti » O α»O α » GO Ο»GO Ο »

O «4O «4

IMMUNISIERT ■ OA μg/kg HGW
CHOLERATOXIN . · ·IMMUNIZED ■ OA μg / kg HGW
CHOLERATOXIN. · · NR.NO. DURCHFALLDIARRHEA . EX. LET.. EX. LET. ; · ' KONTROLLE; · 'CONTROL NR.NO. DURCHFALLDIARRHEA EX,LET.EX, LET. 1
2
31
2
3 4/7 (+bis+++)
3/9 (+bis+++)
5/10 (+bis+++)4/7 (+ to +++)
3/9 (+ to +++)
5/10 (+ to +++) 1.
0/7
. 2/9
1/101.
0/7
. 2/9
1/10 VERSUCH
4.. ·
1*
f
5
6ATTEMPT
4 .. ·
1*
f
5
6th 8/10 (+bis+++).
9/10 (+bis+++)
7/7 (+bis+++).8/10 (+ to +++).
9/10 (+ to +++)
7/7 (+ to +++). 4/10
2/10
7/74/10
2/10
7/7 7
87th
8th ' 3/10-(+bis++)
4/10 .(+bis+++)'3/10 - (+ to ++)
4/10. (+ To +++) • 2.
0/10
■■ l/io • 2.
0/10
■■ l / io VERSUCH
9
10ATTEMPT
9
10 9/10 (+bis+++) ■
8/10 (+bis+++)9/10 (+ to +++) ■
8/10 (+ to +++) 3/10
3/103/10
3/10 19/46 ■
41% 19/46 ■
41% 4/46
9%4/46
9% 41/47'
87%41/47 '
87% 19/47
40%19/47
40%

t 't '

TABELLE IITABLE II

IiMMUNISIERT 0,1 pg/kg KGW
UNTEREINHEIT A DES CHOLERATOXINIMMUNIZED 0.1 pg / kg bw
SUBUNIT A OF THE CHOLERATOXIN DURCHFALLDIARRHEA EX. LET.EX. LET. Nr.No. 1, VERSUCH1ST ATTEMPT 1/71/7 44th 2. VERSUCHSECOND ATTEMPT 0/100/10 ' 9'9 •• KONTROLLECONTROL EX. LET.EX. LET. Nr.No. 2/92/9 55 1/101/10 1010 DURCHFALLDIARRHEA 3/7 (+bis+++1)3/7 (+ to +++ 1 ) 0/100/10 66th 4/464/46 4/104/10 11 3/9 (+bis+++)3/9 (+ to +++) 9 %9% 8/10 (+bis+++)8/10 (+ to +++) 3/103/10 22 6/10 (+bis+++)6/10 (+ to +++) 10/10 (+bis+++)10/10 (+ to +++) 6/76/7 33 6/7 (+bis+++)6/7 (+ to +++) 3/10 (+bis++)3/10 (+ to ++) 3/103/10 7 ,·7, · 4/10 (+bis+++;4/10 (+ to +++; 9/10 (+bis+++)9/10 (+ to +++) 3/103/10 88th 19/4619/46 8/10 (+bis+++)8/10 (+ to +++) 19/4719/47 41 %41% 41/4741/47 40 % 40 % 87 %87%

Claims (10)

Patentansprüche;Claims; 1. Vakzinengegen Ferkel-Colibacillose, enthaltend eine wirksame Menge an zellfreiem, hitzelabilem Vibrio cholerae Enterotoxin bzw. dem Toxoid oder gereinigter Untereinheit A1. Vaccines against piglet colibacillosis containing a effective amount of cell-free, heat-labile Vibrio cholerae Enterotoxin or the toxoid or purified subunit A. 5 oder B des Vibrio cholerae Enterotoxins.5 or B of Vibrio cholerae enterotoxin. 2. Vakzinen gegen Ferkel-Colibacillose, enthaltend eine wirksame Menge an zellfreiem, hitzelabilem Vibrio cholerae Enterotoxin bzw. dem Toxoid oder gereinigter Untereinheit Λ oder B des Vibrio cholerae Enterotoxins und ein Adjuvans.2. Vaccines against piglet colibacillosis, containing an effective amount of cell-free, heat-labile Vibrio cholerae Enterotoxin or the toxoid or purified subunit Λ or B of Vibrio cholerae enterotoxin and an adjuvant. 3. Vakzinen nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekenn-" zeichnet, daß das hitzelabile Vibrio cholerae Enterotoxin ein zellfreier und im wesentlichen von Lipopolysacchariden freier Extrakt aus Vibrio cholerae ist.3. Vaccines according to Claims 1 and 2, characterized in that " draws that the heat-labile Vibrio cholerae enterotoxin is a cell-free and essentially lipopolysaccharide-based is free extract from Vibrio cholerae. 4. Vakzinen .nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das hitzelabile Vibrio cholerae Enterotoxin aus dem Stamm Vibrio cholerae stammt.4. vaccines .according to claims 1 to 3, characterized in that that the heat-labile Vibrio cholerae enterotoxin comes from the strain Vibrio cholerae. 5. Vakzinen nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Untereinheit A oder B des Vibrio cholerae Enterotoxin ein Bestandteil des intakten Moleküls (Toxin) und somit ein Extrakt aus Vibrio cholerae ist.5. Vaccines according to Claims 1 and 2, characterized in that that subunit A or B of Vibrio cholerae enterotoxin is a component of the intact molecule (toxin) and is thus an extract from Vibrio cholerae. 6. Vakzinen nach den Ansprüchen 1,2 und 5 dadurch gekennzeichnet, daß die Untereinheit A oder B des Vibrio cholerae Enterotoxins aus dem Stamm Vibrio cholerae 569 B Inaba6. Vaccines according to claims 1, 2 and 5, characterized in that the subunit A or B of Vibrio cholerae Enterotoxins from the strain Vibrio cholerae 569 B Inaba 25 stammt.25 dates. 809882/0713809882/0713 ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED 900-9190900-9190 7. Vakzinen nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Ädjuvans ein öliges Adjuvans oder eine gelförmxge Aluminiumverbindung ist.7. Vaccines according to Claims 1 to 6, characterized in that that the Ädjuvans an oily adjuvant or a gel-shaped aluminum compound. 8. Vakzinen nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosiereinheit 0,025-0,5 pg gefriergetrockneten Extrakt beträgt.8. Vaccines according to claims 1 to 7, characterized in that the dosing unit 0.025-0.5 pg freeze-dried Extract amounts. 9. Verfahren zur Herstellung der Vakzinen nach Anspruch 2 bis 4, 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß man aus Zellen eines hitzelabilen Enterotoxin produzierenden Vibrio9. Process for the preparation of the vaccines according to claim 2 to 4, 7 and 8, characterized in that from Cells of a heat-labile enterotoxin producing Vibrio 10 cholerae-Stammes das hitzelabile Choleratoxin isoliert und mit einem Adjuvans vermischt.10 cholerae strain isolated the heat-labile cholera toxin and mixed with an adjuvant. 10. Verfahren zur Herstellung der Vakzinen nach Anspruch 2 und 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man aus Zellen eines hitzelabilen Enterotoxin produzierenden Vibrio10. Process for the preparation of the vaccines according to claim 2 and 5 to 8, characterized in that one consists of cells a heat-labile enterotoxin producing Vibrio cholerae-Stammes das hitzelabile Choleratoxin isoliert, daraus die Untereinheit A oder B gewinnt und mit einem Adjuvans vermischt.cholerae strain isolates the heat-labile cholera toxin, extracts the subunit A or B from it and with a Mixed adjuvant. 809882/0713809882/0713
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