DE2820892A1

DE2820892A1 - Neue strukturanaloga von glyveriden und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2820892A1
Application number: DE19782820892
Authority: DE
Inventors: Kurt Prof Dr Med Oette; Tschae Sang Dipl Chem Tschung
Original assignee: A Natterman und Cie GmbH
Current assignee: A Natterman und Cie GmbH
Priority date: 1978-05-12
Filing date: 1978-05-12
Publication date: 1979-11-22
Also published as: GB2021579B; JPS54148709A; FR2425424A1; GB2021579A; ZA792283B

Description

DR. ING. F. WtTESTIIOFF DIt. E. ν. PECHMANN DR. ING. D. BEItRKNS DIPL·. ING. It. GOKTZ PATENTANWÄLTE

HOOO M UNO II HN .scmvi:i(u:n.sTiiAHSE S TKI.KION (080) OGSOOl τκΐ,κχ Ο 24- 070

I KI.K(IIlAMME 1 ΡΚϋΤΚΟΤΓΑΤΚΝΤ ΜϋΝΟΠΕΧ

lA-50 922

Patentanmeldung

Anmelder:

A. Nattermann & Cie. GmbH 5000 Köln 30, Nattermannallee 1

Titel:

Neue Strukturanaloga von Glyceriden und Verfahren zu deren Herstellung

909847/0108

DIt. ING. F. "WUESTIIOΙΊ' I)R.E. τ,ΡΚΙΊΙΜΑΝΝ

UK. IN(I. I). IJEIIRKNS DIPL·. ING. Ii. C!OHTZ

PATENTANWÄLTE

HOOO MÜNCIIKN OO SCIIWKl(IEIlSTIiASSI! S TELEFON (080) 00 20 01 TKLJCX ti 24 070

TELKGItAMMKt /. U Z U 0 J Z PHÜTKCTPATIäST M0NOnsv

lA-50 922

Beschreibun g

Gegenstand der Erfindung sind neue pharmakologisch wirksame strukturverwandte, synthetische Analoga von natürlichen Glyceriden, der im Anspruch angegebenen allgemeinen Formeln. Diese neuen Glycerid-Analoga weisen im Unterschied zu den natürlich vorkommenden und bisher beschriebenen Glyceriden wenigstens eine Säureamid-Gruppierung anstelle der üblichen Säureester-Gruppierungen im Molekül auf, wobei diese Säureamidgruppe an einem oder zwei der drei Kohlenstoffatome des Glycerinskeletts vorhanden sein kann.

Zur Herstellung der erfindungsgemässen Strukturanaloga der Glycerolipide kann man von den entsprechenden Aminopropandiolen oder Diaminopropanolen ausgehen und die gewünschten Fettsäurereste dadurch gezielt in das Molekül einführen, dass man die jeweiligen primären Hydroxylgruppen bzw, die einzelnen Aminogruppen, die nicht oder noch nicht mit dem Fettsäurerest substituiert werden sollen, durch Schutzgruppen blockiert oder maskiert.

Als intermediäre Schutzgruppe für die Maskierung der Aminogruppen eignet sich z.B. die Phthalsäure gruppe, die durch Verwendung von Phthalsäureanhydrid eingeführt werden kann und die sich später leicht wieder abspalten lässt. Mit Hilfe von Hydrazin kann in an sich bekannter Weise die intermediär gebildete Phthalimidgruppe gespalten werden. Für die Maskierung der Hydroxylgruppe kann z.B. die Triphenylmethoxygruppe dienen, die sich durch Verwendung von Triphenylchlormethan leicht einführen und dann durch Hydrolyse wieder abspalten lässt. Aber auch zur Blockierung der Aminogruppe kann das Triphenylchlormethan ebenso wie z. B. der Dichloressigsäureester verwendet werden, da die Triphenylmethylgruppe bzw. der Dichloracetylrest sich auch von der jeweiligen Aminogruppe des Aminopropanolderivats hydrolytisch wieder abspalten lässt, nachdem die betreffenden Fettsäurereste in die gewünschte Hydroxylgruppe oder Aminogruppe der glycerinanalogen Verbindung eingeführt worden sind.' Dies ist in den nachfolgenden Reaktionsschemata gezeigt und in den Beispielen näher erläutert. 909847/0108

Reaktionsschema 1:

H^C-NH,

HC-OH

H₂C-OH

0° Il HC-C-R,

H₂C-(M

0 Il

• «CO

H₂C-N

Il

- H₂O

HC-OH

2. + Cl-C-Äj) - HCl H₂C-O-C-(Q)

Essigsäure 75 % - (C_bH₅)₃ C-CH

a) 0
0
HC-O-O-R_-

+ Fettsäurechlorid (ClCOR₁)

- HCl

H₂C-OH

b)

+ Fettsäurechlorid

(ClCOOR₂) - HCl

0 Il

HC-O-C-R₁

H₂C-OH

0 Il

Il

0 Il

HC-O-C-P.,

0 H₂C-O-C-R₂

■ f +

H„C-NH₂

0 HN

I! I

HC-C-R₁ + HN

Il

H₂C-C-R₂

909847/0108

Reaktlonsschema 2a):

H₂C-NH₂ Fettsäurechlorid

HC-OH

H₂C-OH

- HCl

0 u

HC-OH

H₂C-OH

-C-

-HCl

2. + Fettsäurechlorid (ClOC-R₂) -HCl

0 H₂C-NH-C-R₁

0 HC-O-C-R_n

H₂C-O-(

Essigsäure 75 %

/ /-ι TT \ /-ι /ΛΤ_Ι

H₂C-NH-C-R₁ 0

HC-O-C-R_n

H₂C-OH

- HCl N^

+ Fettsäurechlorid (ClOC-R₃)

HC-O-C-R₂

0 U

H₂C-O-C-R₃

909847/0108

. ,ir -

Reaktionsschema 2b):

H_nC-NH,

HC-OH

H₂C-OH

Fettsäurechlorid

(ClOC-R.) -HCl

O H₂C-NH-C-R,

HC-OH

H₂C-OH

Ph

1. + Cl-C-Ph ι

Ph

2. ß-Benzoylpropionsäurechlorid

0 H₂C-NH-C-R

0

HC-O-C-CH₂-CH₂-C-(g> Essigsäure 75 %

-HO-C(Cz-H₁-), ο 5 j

H₂C-NH-C-R

0

Ii Il

HC-O-C-CH₂-CH₂-C-

H₂C-OH

I!

Cl-C-Rj

- HCl 0 H_nC-NH-C-R,

Il

HC-O-C-CH₂-CH₂-C-I

I Ii

H₂C-O-C-R

H₂N-NH₂

N NH

CH₂-CH₂

0 H₂C-NH-C-R₁

HC-OH

0 H₂C-O-C-R₁

909847/0108

Reaktionsschema 3:

H₂C-OH

HC-NH,

H₂C-OH

+ Fettsäurechlorid (ClOC-R₁)

- HCl H₂C-OH

0 κ

HC-NH-C-R.

H₂C-OH

+ 2 Fettsäurechlorid (2 ClOC-R₂)

- 2 HCl

H_nC-O-C-R₂ 0 HC-O-NH-C-R₁

0
H₂C-O-C-R₂

909847/0108

Reaktionsschema

HC-NH.

O=C-O-C₀Hf-

1. + CI-C

2. LiAlH₁

- HCl

H₂C-NH-(

HC-NH.

H₀C-OH

+ Fettsäurechlorid

- HCl

H₂C-NH-C

HC-NH-C-R. Il 0

H₂C-OH

Essigsäure 75 %

+ Fettsäurechlorid

(ClOC-R₂) , - HCl H^C-NH,

HC-NH-C-R.

H₂C-OH

+ Fettsäurechlorid

(ClCC-R₂) - HCl

0 Il HC-NH-C-Rh

0.

H₂C-O-C-R₂ H₂C-NH-C-R₂ O

HC-NH-C-R. Il 1 O

H₂C-OH

Essigsäure 75 %

H₃C-NH₂

HC-NH-C-R₃

0 11

H₃C-O-C-R₂

+ Fettsäurechlorid

(ClOC-R₃) - HCl

0 H₂C-NH-C-R₃

I °

HC-NH-C-R₁

0
H₂C-O-C-R₂

909847/0108

Reaktionsschema

H₀C-NH, HC-NH,

O=C-O-C₀H₁-2

1. + C1-C-<Ö> - HCl

2. LiAlH,

H₂C-NH-

HC-NH,

H₂C-OH

Dichloressigsäuremethylester

- Methanol HC-NH-C-CHCl₀
ti 2

0
H₂C-OH

75 ί Essigsäure

H₀C-NH.

Il

HC-NH-C-CHCl,

H₂C-OH 0
Cl-C-R₁

- HCl

H₂C-NH-C-R,,

HC-NH-C-CHCl,

H₂C-OH

,0
H₀C-NH-C-R

OH"

- Cl₀CH-C

^N0H HC-NH,

H₂C-OH

909847/0108

AX

In den neuen Strukturanaloga der Mono-, Di- oder Triglyceride sind die Fettsäuren anstelle der üblichen Esterbindung teilweise oder vollständig säureamid-artig gebunden, wodurch sie physiolgisch besondere Wirkungen zeigen.

Im Tierversuch reichern sich die Analoga nach oraler und/oder intravenöser Applikation in den Lipiden zellulärer Membranstrukturen und in den Lipiden von Plasmalipoproteinen an. Die Analoga können sich in vitro z.T. ineinander umwandeln. So werden in der Ratte Monoglycerid-Analoga zu Lecithin- und Kephalin-Analoga metabolisiert. Die Verteilung der Analoga auf die einzelnen Organe, subzellulären Strukturen und Lipoproteine wird nicht nur von der Grundstruktur, sondern meist auch maßgeblich von den amidartig gebundenen Fettsäuren bestimmt. Die Analoga zeigen StoffWechseleigenschaften der korrespondierenden natürlichen Phosphatide. Durch die relativ stoffwechselstabile Amidgruppe wird der Stoffwechsel der Analoga jedoch in definierter Weise modifiziert. Dadurch lassen sich die besonderen pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen erklären.

Die pharmakologischen Wirkungen werden von Grundstruktur und Fettsäurekomponente sowie bei einem Teil der Substanzen zusätzlich von der Applikationsart bestimmt. Sie sind somit unterschiedlich ausgeprägt. Im einzelnen handelt es sich dabei um folgende Wirkungen:

Antilipämisch

Antiatherosklerotisch

Tumorwachstumshemmend

Geweb,sentwässernd bzw. ödemhemmend

Immunsuppressiv

Hemmend auf die Blutplättchen-Aggregation Antiprostaglandin

Die im folgenden aufgeführten Klassen von Verbindungen sind Beispiele für die erfindungsgemäßen Strukturanaloga von Glyceriden.

- 9 " 909847/0108

Monoglycerid-Analoga

Forme1

Ausbeute

Fp Rf-Wert (Laufsystem)

Summenformel

[MG]

CH₀-NH₀ ι <- <-CH-O-R,

CH₂-OH

70 %

57 0,5 CHCl./CIUOH/HgO

[355]

25

CH₂-OH CH-NH-R,

CH₂-OH

78 t

87 °C 0,24

CHCl₃/CH₃OH 15 : 1 ■

C₂₁H₃₉O₃N

[353]

CH₂-OH CH-NH-R.

CH₂-NH₂ C₂₁H₃₈O₂N₂

80 % CHCl₃/CH₃OHZH₂O 65 : 25 :

CH₂-OH CH-NH.

75 Ϊ

65 ⁰C 0,45 CHCl₃/CH₃OH/H₂O

C₁₉H₃₉O₂N₂

(328]

65 25

^Rl = R₂ = R₃ = Ri, =

Oleyl-Linolyl-Linolenyl-Palmltyl-

909847/0108 - 10 -

Diglycerid-Analopa

Forme1	Ausbeute	Fp	Pf-Wert (Laufsystem)	Summeηformel [MGJ
( ( (	85 %	62 °C	0,75 CHCl₃ZCH₃OH 15 : 1	C₃₇H₇₁O₁₁N [593]
( ₍ (	78 %	69 ⁰C	0,75 CHCl₃ZCH₃OH 15 : 1	C₂₇H₅₃O₄N &55]
( ( C	65 %	58 ⁰C	0,43 CHCl₃ZCH₃OH 15 : 1	C₂₉H₅₃O₁₁N 579]
( ( (	73 %	67 ⁰C	0,25 CHCl₃ZCH₃OH 15 : 1	C₃₉H₇₂O₃N₂ [616]
( ( C	85 %	55 ⁰C	0,65 CHCl₃ZCH₃OH 15 : 1	C₂₉H₅₂O₃N₂ \|47β]
3H₂-NH-R₂ JH-O-R₁ JH₂- OH
3H₂-NH-R₂ IH-OH 3H₂-O-R₃
3H₂-NH₂ !H-O-R₄ 3H₂-O-R₃
3H₂-O-R₆ :h-nh-r₅ 3H₂-NH₂
3H₂-OH IH-NH-R₅ 3H₂-NH-R₃

R₁ = Oleyl- R₃ = Capryl-R₂ = Palmityl- R₄ = Linolyl-

909847/0108

= Linolenyl- = Stearyl-

- 11 -

Triglycerid-Analoga

Formel	Ausbeute	Fp	Rf-Wert (Laufsystem)	Summenformel [mg]
( ( ₍	85 %	72 ⁰C	0,30 Petroläther/Äther 70 : 30	C₅₅H₁₀₅O₅N [859]
C C _{	75 % j	57 °C	0,28 Petroläther/Äther 70 : 30	C₅₅H₁₀₃O₅N [857]
C ( C	67 %		0,20 Petroläther/Äther 70 : 30
JH₀-NH-R. £ 5 IH-O-R₁
IH-NH-R₂ JH₀-O-R₁-
JH₂-O-R₆ JH-NH-R, JH₂-NH-R₁,

R₁ = Oleyl-R₂ = Linolyl-R, = Linolenyl-R₁^ = Palmityl-R^ = Stearyl-R^ = Capryl-

909847/0108

- 12 -

Beispiel 1;

(Reaktionsschema la)

I¹*,8 g (0,1 Mol) Phthalsäureanhydrid und 9,1 g (0,1 Mol) 1-Aminopropandiol-(2,3) werden in einem ölbad langsam bis auf 170 ⁰C erhitzt und bei dieser Temperatur 2-3 Stunden gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden 80 ml Äthanol zugeführt und über Nacht stehengelassen. Das auskristallisierte N-Phthalimidyll-amino-propandiol-(2,3) wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.

6,^ g (30 mMol) dieser Substanz werden in 30 ml abs. Tetrahydrofuran und 10 ml abs. Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 9,3 g (33 mMol) Triphenylchlormethan wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei 70 ⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird dreimal mit Äther extrahiert und N-Phthalimidyl-3-0-trityl-l-amino-propandiol-(2,3) säulenchromatographisch über Kieselsäure isoliert.

2,3 g (5 mMol) hiervon werden in 30 ml abs. Chloroform und 10 ml abs. Pyridin gelöst, 2 g Linolsäurechlorid in 10 ml abs. Chloroform bei 0 ⁰C langsam zugetropft und anschließend 3 - ¹J Stunden bei 40 50 ⁰C weitergerührt. Nach dem Reaktionsende (dünnschichtchromatographischer Test) wird N-Phthalimidyl^-O-llnolyl-S-trityl^-aminopropandiol-(2,3) aus Äther extrahiert und säulenchromatographisch über Kieselsäure gereinigt. 2,2 g (3 mMol) dieser Substanz wird in Ί0 ml 75 £iger Essigsäure gelöst und am Rückfluß erhitzt. Nach der vollkommenen Spaltung der Tritylgruppe wird die Lösung in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und N-Phthalimidyl-2-O-linolyll-amino-propandiol-(2,3) säulenchromatographisch isoliert. 1,2 g (2,5 mMol) des Produktes werden in 30 ml warmem Äthanol gelöst, mit '250 mg (5 mMol) Hydrazinhydrat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und Phthalsäurehydrazid als Niederschlag abgesaugt, die äthanolische Lösung mit Ammoniak neutralisiert und dreimal mit Chloroform extrahiert.

Ausbeute: 660 mg = 75 % d.Th. 2-0-Llnolyl-l-amlno-propandiol-(2.3) Rf-Wert: 0,50

CHCl₃/CH₃OHVH₂O
65 / 25 : ¹I

- 13 909847/0108

Beispiel 2;

(Reaktionsschema Ib)

2,^ g (5 mHol) N-Phthallmidyl-2-0-linolyl-l-amino-propandiol-(2,3), hergestellt durch Umsetzung von l-Amino-propandiol-(2,3) mit Phthalsäureanhydrid, Triphenylchlormethan und Linolsäurechlorid wie in Beispiel 1 beschrieben, werden in 50 ml abs. Chloroform und 10 ml abs. Pyridin gelöst und 1,65 g (6 mMol) Palmitinsäurechlorid in 10 ml abs. Chloroform bei 0 ⁰C langsam zugetropft. Es wird 3-4 Stunden bei 40 - 50 ⁰C weitergerührt, nach Reaktionsende (DC-Test) das Gemisch mit Äther extrahiert und mittels Säulenchromatographie das Reaktionsprodukt isoliert. 1,4 g (2 mMol) N-Phthalimidyl-2-0-linolyl-3-0-palmityl-l-amino-propandiol-(2,3) werden in 30 ml warmem Äthanol gelöst, mit 200 mg (4 mMol) Hydrazinhydrat versetzt und, wie in Beispiel 1 beschrieben, die Schutzgruppe abgetrennt. Es resultieren: 0,9 g = 78 % d.Th. 2-0-Linolyl-3-0-palmityl-l-

amino-propandiol-(2,3) Rf-Wert: 0,46
CHCl₃ZCH₃OH

15 : 1

Beispiel 3:

(Reaktionschema 2a)

0,92 g (10 mMol) l-Amino-propandiol-(2,3) werden in 50 ml Wasser und 5o ml Tetrahydrofuran mit 0,5 g Magnesiumoxid suspendiert. Nach der Zugabe von 1,95 g (12 mMol) Caprylsäurechlorid wird 30 Minuten kräftig geschüttelt. Die Lösung wird'dann schwach angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird dann dreimal mit verdünntem Ammoniak extrahiert, um die nicht umgesetzte Caprylsäure zu entfernen. Die Ätherphase wird neutral gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. 1,74 g (B mMol) des resultierenden N-Capryll-amino-propandiol-(2,3) werden in 50 ml abs. Tetrahydrofuran und 10 ml abs. Pyridin gelöst und nach Zugabe von 2,8 g (10 mMol) Chlortriphenylmethan wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei 70 C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird dreimal mit Äther extrahiert und der Extrakt säulenchromatographisch gereinigt. 3,8 g (6 mMol) des entstandenen N-Capryl-3-O-trityl-l-amino-propandiol-

909847/0108

(2,3) werden in 6O ml abs. Chloroform und 10 ml abs. Pyrldln gelöst, 3,6 g (12 mMol) Linolsäurechlorid in 10 ml abs. Chloroform bei 0 ⁰C langsam zugetropft und 3 - 4 Stunden bei 40 - 50 ⁰C weitergerührt. Nach Beendigung der Reaktion (DC-Test) wird der Ätherextrakt säulenchromatographisch gereinigt. 3,6 g (5 mMol) des erhaltenen N-Capryl-2-0-linolyl-3-0-trityl-l-amino-propandiol-(2,3) werden in 60 ml 75 £iger Essigsäure gelöst und unter Rückfluß erhitzt. Nach der vollkommenen Abspaltung der Tritylgruppe wird die Lösung in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Nach säulenchromatographischer Reinigung werden 2,1 g = 89 % d.Th. N-Capryl-2-0-linolyl-l-amino-propandiol-(2»3) erhalten. Rf-Wert: 0,73
CHCl₃ZCH₃OH

15 : 1

Beispiel h:

(Reaktionsschema 2a)

0,96 g (2 mMol) N-Capryl-2-0-linolyl-l-amino-propandiol-(2,3), hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben, werden in 50 ml abs. Chloroform und 10 ml abs. Pyridin gelöst, 0,66 g (2,4 mMol) Palmitinsäurechlorid in 10 ml abs. Chloroform bei 0 ⁰C langsam zugetropft und zwei Stunden bei 40 ⁰C weitergerührt. Nach Reaktionsende wird mit Äther extrahiert und nach säulenchromatographischer Reinigung werden 1,17 g = 81 % d.Th. N-Capryl^-O-llnolyl-S-O-palmltyll-amino-propandiol-(2,3) erhalten.
Rf-Wert: 0,30

Petroläther/Äther
70 : 30

Beispiel 5:

(Reaktionsschema 3)

0,92 g (10 mMol) 2-Amino-propandiol-(l,3) werden in 50 ml Wasser und 50 ml Tetrahydrofuran mit 0,5 g Magnesiumoxid suspendiert. Nach Zugabe von 3,6 g (12 mMol) ölsäurechlorid wird 30 Minuten kräftig geschüttelt. Die Lösung wird schwach angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird dann dreimal mit verdünntem Ammoniak behandelt, um die nicht umgesetzte ölsäure zu entfernen. Die Äther-

909847/0108 _ ₁₅ .

-VS-

phase wird neutral gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen .

Ausbeute: 2,4 g = 68 % d.Th. N-01eyl-2-amino-propandlol-(l,3) Rf-Wert: 0,24
CHCl₃ZCH₃OH

15 : 1

Beispiel 6:

(Reaktionsschema 3)

0,71 g (2 mMol) 2-N-01eyl-2-amino-propandiol-(l,3), wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellt, werden in 30 ml abs. Chloroform und 10 ml abs. Pyridin gelöst und 1,3 g (4,8 mMol) Palmitinsäurechlorid in 10 ml abs. Chloroform bei 0 ⁰C langsam zugetropft. Anschließend wird 2-3 Stunden bei 40 - 50 ⁰C weitergerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird mit Äther extrahiert und nach säulenchromatographischer Reinigung resultieren 1,25 g = 75 % d.Th. 2-N-01eyl-l,3-0-dipalmityl-2-amino-propandiol-(l,3). Rf-Wert: 0,30

Petroläther/Äther
70 : 30

Beispiel 7:

(Reaktionsschema 4a)

2,6 g (20 mMol) 2,3-Diamino-propionsäure-äthylester werden in 100 ml Wasser/Tetrahydrofuran 1 : 1 mit 1 g Magnesiumoxid suspendiert. Die Lösung soll alkalisch sein. 5,6 g (20.mMol) Triphenylchlormethan in 100 ml Benzol werden hinzugefügt und kräftig geschüttelt. Der entstandene 3-N-Trityl-2,3-diamino-propionsäure-äthylester wird über eine Kieselsäule chromatographisch gereinigt und 3,0 g (8 mMol) in abs. Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung wird mehrmals LiAlHj. in kleinen Mengen (50 - 100 mg) zugegeben. Die Reduktion wird durch Erhitzen vollendet, durch vorsichtige Zugabe von Wasser wird die Reaktion unterbrochen und die Lithium- und Alumlniumhydroxid-Niederschläge werden abzentrifugiert, das wasserhaltige Tetrahydrofuran wird abgedampft. 3,0 g (8 mMol) des er-

- 16 909847/0108

haltenen 3-N-Trityl~2,3-diamino-propanol-(l) werden in 30 ml abs. Chloroform und 10 ml Pyridin gelöst, 2,7 g (9 mMol) Linolsäurechlorid in 10 ml abs. Chloroform bei 0 ⁰C langsam zugetropft und durch Rühren bei Raumtemperatur innerhalb 3 - ¹I Stunden die Reaktion vollendet. Das Lösungsmittel wird abgezogen, mit 30 ml 0,5 N methanolischer KOH die O-Acylgruppe abgespalten, nach Zugabe von Wasser das Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert, neutral gewaschen und der Äther im Vakuum abgezogen.

0,6 g (1 mMol) 3-N-Trityl-2-N-linolyl-3,2-diamino-propanol-(l) werden in 50 ml 75 %iger Essigsäure unter Rückfluß erhitzt. Nach völliger Abspaltung der Tritylgruppe wird das Produkt mit Chloroform extrahiert und säulenchromatographisch 2-N-Linolyl-2,3-diamino-propanol-(l) isoliert.
Ausbeute: 270 mg = 76 % d.Th.
Rf-We rt: 0,15

65 : 25

Beispiel 8:

(Reaktionsschema ¹Ia)

0,7 g (2 mMol) 2-N-linolyl-2,3-diamino-propanol-(l), hergestellt wie in Beispiel 7 beschrieben, werden in 30 ml abs. Chloroform und 10 ml abs. Pyridin gelöst, 0,6 g (2,2 mMol) Palmitinsäurechlorid in 10 ml abs. Chloroform bei 0 ⁰C langsam zugetropft und anschließend bei Raumtemperatur 3 -.** Stunden weitergerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel abgezogen, mit 30 ml 0,5 N methanolischer KOH die O-Acylgruppe abgespalten, nach Zugabe von Wasser das Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert, die Ätherphase neutral gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum verbleiben 1,01 g = 88 % d.Th. 3-N-Palmltyl-2-N-linolyl-2₁3-diamino-propanol-(l).
Rf-Wert: 0,65
CHCl₃ZCH₃OH

15 : 1

909847/0108

Beispiel 9:

(Reaktionsschema 4a)

2,4 g (4 mMol) 3-N-Trityl-2-N-linolyl-2,3-diamino-propanol-(l), hergestellt wie in Beispiel 7 beschrieben, werden in 50 ml abs. Chloroform und 10 ml abs. Pyridin gelöst, 1,2 g (4,5 mMol) PaI-mitinsäurechlorid in 10 ml abs. Chloroform bei 0 ⁰C langsam zugetropft und 3-4 Stunden bei 40 - 50 ⁰C weiter gerührt. Nach dem Ende der Reaktion (DC-BeStimmung) wird das Produkt aus Äther extrahiert und säulenchromatographisch gereinigt. 2,5 g (3 mMol) 3-N-Trityl-2-N-linolyl-l-0-palmityl-2,3-diamino-propanol-(l) werden in 50 ml 75 2iger Essigsäure unter Rückfluß erhitzt bis die Tritylgruppe total abgespalten ist. Das Produkt wird mit Chloroform extrahiert und nach säulenchromatographischer Reinigung werden 1,3 g = 73 % d.Th. 2-N-Linolyl-l-0-palmltyl-2₁3-diamino-propanol-(l) erhalten.
Rf-Wert: 0,25
CHCl₃ZCH₃OH

15 : 1

Beispiel 10:

(Reaktionsschema 4a)

1,2 g (2 mMol) 2-N-Linolyl-l-palmityl-2,3-diamino-propanol-(l) wie in Beispiel 9 beschrieben, werden in 50 ml abs. Chloroform und 10 ml abs. Pyridin gelöst, 0,66 g (2,4 mMol) Palmitinsäurechlorid in 10 ml abs. Chloroform bei 0 ⁰C langsam zugetropft und noch 2-3 Stunden bei 40 - 50 ⁰C weitergerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird mit Äther extrahiert und 1,4 g 2-N-Llnolyl-3-N-Palmityl-l-0-palmltyl-2,3-diamino-propanol-(l) = 85 % d.Th. nach säulenchromatographischer Reinigung erhalten. Rf-Wert: 0,23

Petroläther/Äther
70 : 30

- 18 -

909847/0108

Beispiel 11;

(Reaktionsschema 2b)

5.7 g (10 mMol) N-Palmityl-3-0-trityl-l-amino-propandiol-(2,3), hergestellt wie in Beispiel 3 beschrieben, werden in 60 ml abs. Tetrahydrofuran und 10 ml abs. Pyridin gelöst. 2,4 g (12 mMol) 3-Benzylpropionsäurechlorid in 10 ml Tetrahydrofuran werden bei 0 ⁰C langsam zugetropft und 3-4 Stunden bei 40 - 50 ⁰C weitergerührt. Nach dem Reaktionsende (DC-Test) wird das Rohprodukt mit Äther extrahiert. Nach säulenchromatographischer Reinigung werden 6,5 g = 88,6 % d.Th. N-Palmityl-3-O-trityl-2-O-ß-benzylpropionyl-l-amino-propandiol-(2,3) erhalten.

6,5 g des erhaltenen Palmityl-3-0-trityl-2-0-ß-benzylpropionyll-amino-propandiol-(2,3) werden in 60 ml 75 ?iger Essigsäure unter Rückfluß erhitzt. Nach der Spaltung der Tritylgruppe (DC-Test) wird das Produkt mit Äther extrahiert und kieselsäurechromatographisch isoliert. Es resultieren: 3,9 g (8 mMol) N-Palmityl-2-O-ßbenzylpropionyl-l-amino-propandiol-(2,3).

3,9 g ( 8 mMol) N-Palmityl-2-O-ß-benzylpropionyl-l-amino-propandiol-(2,3) werden in 50 ml abs. Chloroform und 10 ml abs. Pyridin gelöst. Zu der Lösung wird 3,8 g (12 mMol) Palmitinsäurechlorid in 10 ml Chloroform bei 0 ⁰C langsam getropft. Anschließend wird das Gemisch bei Raumtemperatur 3-4 Stunden weitergerührt. Nach dem Reaktionsende (DC-Test) wird das Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert und kieselsäurechromatographisch isoliert. Es resultieren:

5.8 g (8 mMol) N-Palmityl^-O-palmityl^-O-ß-benzylpropionyl-laminopropandiol-(2,3).

5,8 g (8 mMol) N-Palmityl-S-O-palmityl^-O-ß-benzylpropionyl-lamino-propandiol-(2,3) werden mit 0,8 g (16 mMol) Hydrazinhydrat in 20 ml Pyridin - 80 >6 Eisessig (4 : 1) über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und das Reaktionsprodukt kieselsäurechromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 4,2 g (7,5 mMol) = 94 % d.Th. N-Palmityl-3-O-palmltyl-

1-ainino-propandiol- (2,3)

Rf-Wert: 0,75
CHCl₃ZCH₃OH

15 : 1

Beispiel 12:

(Reaktionsschema
3 g (9 mMol) 3-N-Trityl-2,3-diamino~propanol-(l), hergestellt wie in Beispiel 7 beschrieben, werden in 15 ml Dichloressigsäuremethylester gelöst und die Lösung bei 100 C in einem ölbad 2 Stunden erhitzt (DC-Test). Zu dem abgekühlten Reaktionsgemisch werden 50 ml Petroläther gefügt. Das auskristallisierte Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit Petr-oläther gewaschen und aus Metha- ,.

Tr, i'i' -'- ^/l'^P>

nol umkristallisiert. Es resultieren: 2,7 g (6,1 mMol) 3-N-fdichIoracetyl-2,3-diamino-propanol-(l).

2,7 g (6,1 mMol) des erhaltenen 3-N-Trityl-2-N-dichloracetyl-2,3-diamlno-propanol-(l) werden in 50 ml 75 Ziger Essigsäure gelöst und unter Rückfluß erhitzt. Nach der Spaltung der Tritylgruppe (DC-Test) wird das Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert, kieselsäurechromatographisch isoliert und ergibt eine 100 iige Ausbeute: 1,2 g (6,1 mMol) 2-N-Dichloracetyl-2,3-diaminopropanol-(l).

1,2 g (6,1 mMol) 2-N-Dichloracetyl-2,3-diamino-propanol-(l) werden in 30 ml abs. Chloroform und 5 ml abs. Pyridin gelöst. Zu der Lösung wird 1,6 g (10 mMol) Capronsäurechlorid in 10 ml abs. Chloroform langsam getropft. Nach 3 Stunden wird durch Zugabe von 1 ml Wasser die Reaktion beendet. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 50 ml Methanol aufgenommen. Nach Zugabe von 10 ml 1 η NaOH werden die N-Dichloracetylgruppe und eine eventuelle O-Acylgruppe in 3 - 4 Stunden gespalten.

Nach der Neutralisation mit verdünnter Salzsäure wird das Reaktionsprodukt mit Chloroform extrahiert und durch Kieselsäurechromatographie gereinigt.
Ausbeute: 1,15 g (5,5 mMol) = 90 % d.Th. 3-N-Capryl-2,3-dlamino-

propanol-(l) Rf-Wert: 0,47

CHCl₃ZCH₃OH/H₂O

65 : 25 : 4

Ausgehend von lN-Dichloracetvl-1 3-diaminopropanol-(2) lässt sich in analoger Weise durch Acylieren mit dem Capronsäurechlorid und nachfolgender Spaltung das ^N-CapryL-I, H-diaminopropanol-(2) erhalten.

9 Q ¹Vi >; '^T /0 1 0 8

Claims

Patentansprüche

1.) Strukturanaloga von natürlichen Glyceriden mit den allgemeinen Formeln

1) H₀C-NH-R₁

²I

HC-O-R₁,

H C-O-R

2) H C-O-R₉

²I ²

HC-NH-R

H₂C-O-R₂

3) H₀C-NH-R₁

HC-NH-R,

H₂C-O-R₂

4) H C-NH-R,

HC-O-R,

H C-NH-R₁

Lt ±

worin die Reste R₁ und R entweder Wasserstoff und/oder gesättigte bzw. ungesättigte geradkettige oder verzweigte Acylreste mit 2-24 C-Atomen bedeuten, wobei mindestens einer dieser Substituenten ein Acylrest ist.

2. Struktur-Analoga nach Anspruch I₅ dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Acylreste Capryl-, Palmitin-, Stearin-, Öl-, Linol-, Linolen- bzw. Arachidonsäure-Reste sind.

909847/0108

3. Verfahren zur Herstellung der Struktur-Analoga nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden Aminopropandiole oder Diaminopropandiole gegebenenfalls nach der Umsetzung einer Amino- bzw. Hydroxylgruppe mit geeigneten Schutzgruppen mit Fettsäurechloriden in Gegenwart einer inerten Base reagieren lässt.

4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Strukturanaloga gemäss Anspruch 1 oder

909847/0108