DE2818309A1 - Clavulansaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen als wirkstoffe enthaltende arzneimittel - Google Patents
Clavulansaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen als wirkstoffe enthaltende arzneimittelInfo
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Description
DlPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG
DIPL-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN
DIPL-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN
D R.-IN G. GERHARD SCHMITT-NILSON
PATENTANWÄLTE
PATENTANWÄLTE
POCOMCNCHEf 40, CLEMENSSTRASSE 30 TELEFON 34 50 67
TELEGRAMM-ADRESSI TELEX 5-29 686
L 822 C (J/or)
B466
B466
26. April 1978
BEECHAM GROUP LIMITED
Brentford, Middlesex, Grossbritannien
"Clavulansäureverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel"
beanspruchte Prioritäten:
27. April 1977 - Grossbritannien 5. August 1977 - Grossbritannien 15. November 1977 - Grossbritannien
27. April 1977 - Grossbritannien 5. August 1977 - Grossbritannien 15. November 1977 - Grossbritannien
Nr. 17660/77 Nr. 32835/77 Nr. 47394/77
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Clavulansäureverbindungen,
die sich als antibakterielle Wirkstoffe in Arzneimitteln eignen sowie Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen
.
809844/0977
In der BE-PS 827 926 wird unter anderem die Verbindung Clavulansäure
mit der nachstehenden Formel I sowie deren Salze und Ester offenbart
• / CH-OH
(D
wobei diese Verbindungen die Fähigkeit haben, die Wirksamkeit von Penicillinen und Cephalosporinen gegenüber den verschiedensten
ß-Lactamase erzeugenden Bakterien zu verbessern und zwar aufgrund ihrer speziellen Fähigkeit,die verschiedensten
ß-Lactamasen zu inhibieren.
Es wurde nunmehr eine neue Gruppe von Clavulansäureverbindungen gefunden, welche ein unterschiedliches Spektrum bezüglich der
ß-Lactamase-Inhibitorwirkung sowie bezüglich der antibakteriellen
Wirksamkeit aufweisen. Diese neuen Verbindungen sind dazu befähigt beispielsweise ß-Lactamase zu inhibieren, welche durch
die verschiedensten gram-negativen und gram-positiven Bakterien gebildet wird, unter anderem von Proteus sp., Escherichia coli,
Klebsieila aerogenes, Staphylococcus aureus.
Die erfindungsgemässen Clavulansäureverbindungen weisen die nachstehende Formel II auf und werden auch in Form ihrer Ester
oder Salze in Betracht gezogen.
. 809844/0977-
//
H
CH2 -
(ID
In dieser Formel haben A, R1 und R- die folgende Bedeutung:
A ist innerhalb der Gruppierung CO2A ein Wasserstoffatom, eine
salzbildende Gruppe oder eine esterbildende Gruppe; R1 ist Wasserstoff, eine Gruppe CO_R , eine Gruppe COR. oder
eine Gruppe 0R_, wobei R3 und R4 unabhängig voneinander einen
niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkenyl-, niedrigen Alkylaryl- oder einen Arylrest bedeuten,
R_ eine Gruppe CO R , COR oder SO R ist und Rg
.einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkenyl-, niedrigen Alkyl aryl-oder einen Arylrest bedeutet;
R- ist Wasserstoff, eine Gruppe CO9R7 oder CORft, wobei R7 und
Rg unabhängig voneinander einen niedrigen Alkyl-, niedrigen
Alkenyl-, niedrigen Alkylaryl- oder einen Arylrest bedeuten, mit der Massgabe, dass falls R1 eine Gruppe COR4 und R_ eine
Gruppe CORg bedeutet, R4 und R_ auch als Molekülteil N(COR4)-COR0
in Form eines 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen
Rings miteinander verbunden sein können, der auch mit einem Phenylring verschmolzen sein kann, der wahlweise durch ein oder
zwei niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxygruppen bzw. Fluoroder Chloratome substituiert ist,
mit der weiteren Massgabe, dass falls R1 eine Gruppe 0R_ und
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- Jt-
R0 eine Gruppe COR0 bedeutet, R_ und R0 auch als Molekülteil
N(OR5)COR8 in Form eines 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen
Rings miteinander verbunden sein können.
Im Rahmen dieser Beschreibung und Patentansprüche bedeutet der Ausdruck "niedrige", dass es sich um Gruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen
und vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen handelt. Der Ausdruck "Aryl" bedeutet Phenyl oder Phenylgruppen,
die ein oder zwei Substituenten in Form von niedrigen Alkylgruppen,
niedrigen Alkoxygruppen, Fluor- oder Chloratomen aufweisen.
Wenn die niedrige Alkenylgruppe direkt an Sauerstoffatome gebunden ist, dann befindet sich die Doppelbindung nicht
an demjenigen Kohlenstoffatom, welches mit dem Sauerstoffatom
in Verbindung steht. Der Ausdruck "Alkyl" bedeutet gegebenenfalls mit bis zu 3 Halogenatomen substituierte Alkylgruppen,
wobei jedoch unsubstituierte Alkylgruppen bevorzugt sind.
Ausserdem können die Alkylgruppen auch durch Hydroxylgruppen substituiert sein, wobei jedoch die Kombination C1-HyUrOXyI
nicht in Betracht kommt. Bevorzugt werden im Rahmen der Erfindung Verbindungen in Betracht gezogen, bei denen die Alkylgruppen
nicht substituiert sind.
Unter der Bezeichnung "niedrige Alkylarylgruppen" werden niedrige
Alkylgruppen verstanden, die durch eine Arylgruppe substituiert sind.
Für R- und R_ sind ausser dem Wasserstoffatom unter anderem die
nachstehenden Gruppen geeignet:
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3S
COCH3, CO2CH3, CCC2H5, CO2C2H5, CO-CH=CH2, CO-C3H7,
CO2C3H7, CO-C3H5, CO2C4H9, CO-C4H9, CO-C6H5, CO2C6H5,
CO-C6H4-OCH3, CO-CH2CgH5, CO2CgH4CH3, CO2CH2C6H4CH3,
CO2CH2C6H4OCH3, CO2CH2CgH4F, CO2CH2C6H3(OCH3J2 .
Weitere für R1 geeignete Gruppen sind die folgenden:
0.CO.CH3, 0.CO2CH3,
0.SO2CH3, 0.CO-C2H5, 0.CO2C2H5, 0.SO2C2H5, 0.CO2C3H7,
0.CO2C4H9, 0.CO2CH2C6H5, 0.SO2-CgH4-CH3 ,CO.CH2Cl.
Geeignete Diacylverbindungen der allgemeinen Formel II werden durch die nachstehende Formel III wiedergegeben
CO - Rr
- N
(III)
CO - R
10
CO2A
in welcher A der Definition gemäss Formel II entspricht, R9
und R1 jeweils unabhängig voneinander niedere Alkyl-, niedere
Alkenyl-, niedere Alkylaryl- oder Arylgruppen sind oder Rg
mit R10 unter Bildung eines Molekülteils N(CO.R9)COR10 in Form
eines 5-, 6- oder 7gliedrigen hetercycl.ischen Rings verbunden
sind,welcher gegebenenfalls auch noch mit einem Phenylring verschmolzen
sein kann, welcher wahlweise durch ein oder zwei
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_ Mr „
niedrige Alkoxy-oder niedrige Alkylgruppen oder durch Fluoroder
Chloratome substituiert sein kann.
Geeignet als Gruppen Rg und R10 sind Methyl, Äthyl, n-Propyl,
Isopropyl, η-Butyl, Phenyl, Benzyl, p-Methoxyphenyl, Allyl und
Vinyl.
Weitere geeignete Gruppen für Rg und R10 in verbundener Form
sind -CH2.CH2-, -CH=CH-, -CH2.CH3.CH2-, -NH-CO-, -N(CH3J-CO-,
ferner Phenylen-, Methoxyphenylen- und Methylphenylengruppen.
Eine weitere bevorzugte Verbindungsgruppe sind Verbindungen der
nachstehenden Formel IV
H X H
! ,CH2 - N
'V
CO3A
in welcher A wie bei Formel II definiert ist, R11 und R12 unabhängig
voneinander eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkenyl-, niedrige Alkylaryl- oder eine Arylgruppe bedeuten, oder R11 und
R12 als Molekülteil N(CO-R11)CO2R12 in Form eines 5-, 6- oder
7gliedrigen heterocyclischen Rings miteinander verbunden sein können, der auch mit einem Phenylring verschmolzen sein kann,
der wahlweise durch ein oder zwei niedrige Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Fluor- bzw. Chloratome substituiert sein kann.
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Geeignet für R11 und R12 sind die nachstehenden Gruppen:
Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Phenyl, Benzyl,
p-Methoxybenzyl, Allyl sowie für R11 die Vinylgruppe.
In Verbindung miteinander können R11 und R12 eine Gruppe
der folgenden Struktur bildenj-CH-CH--,-CH=CH- sowie eine
Phenylen-, Methoxyphenylen- oder Methylphenylengruppe.
Für R12 bevorzugt sind die Benzylgruppe sowie substituierte
Benzylgruppenyinsbesondere wenn es sich um Verbindungen handelt,
aus denen weiterhin Verbindungen der nachstehenden Formel V hergestellt werden sollen. Für diesen Zweck ist R12 ganz bevorzugt
die Benzylgruppe.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen
weist die nachstehende Formel V auf
- NH - CO - Rr
in welcher A und R- wie für Formel III definiert sind.
Geeignete Gruppen für R_ sind diejenigen, welche bezüglich der
Formel III aufgeführt sind.
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28183Q9
Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen
weist die nachstehende Formel VI auf
-0
I2-NH- CO3R9
(VI)
in welcher A und R wie in Bezug auf Formel III definiert sind,
mit der Massgabe, dass es sich dabei um gegenüber einer Hydrierung stabile Gruppen handeln soll.
Geeignete Gruppen R für die vorstehende Formel VI sind diejenigen,
welche bezüglich der Formel III aufgeführt worden sind, mit Ausnahme der Benzylgruppe/von substituierten Benzylgruppen
und weiteren leicht hydrierbaren Gruppen.
Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen weist die nachstehende
Formel VII auf
CH3NH2
(VII]
CO2A
in welcher A wie für Formel II definiert ist. Bevorzugt ist im Rahmen der Verbindungen der Formel VII eine Verbindung mit
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der nachstehenden Formel VIII
. ο /-"2NH2
(VIII)
O'
JCO2H
Diese Verbindung existiert sowohl in festem Zustand als auch
Lösung
in Form einer /bei nicht-extremen pH-Werten im Bereich von etwa 4 bis 7 als Zwitterion. Im Rahmen der Erfindung ist daher die Verbindung der Formel VIII in kristalliner Form besonders bevorzugt. Eine solche Verbindung der Formel VIII weist vorzugsweise einen Reinheitsgrad von mindestens 75 Gewichtsprozent auf. Es ist besonders zweckmässig eine Verbindung der Formel VIII in hochreiner Form zur Verfügung zu haben, beispielsweise mit einem Reinheitsgrad von mehr als 90 Gewichtsprozent, zweckmässiger von mehr als 94 Gewichtsprozent und bevorzugt von mehr als 96 Gewichtsprozent.
in Form einer /bei nicht-extremen pH-Werten im Bereich von etwa 4 bis 7 als Zwitterion. Im Rahmen der Erfindung ist daher die Verbindung der Formel VIII in kristalliner Form besonders bevorzugt. Eine solche Verbindung der Formel VIII weist vorzugsweise einen Reinheitsgrad von mindestens 75 Gewichtsprozent auf. Es ist besonders zweckmässig eine Verbindung der Formel VIII in hochreiner Form zur Verfügung zu haben, beispielsweise mit einem Reinheitsgrad von mehr als 90 Gewichtsprozent, zweckmässiger von mehr als 94 Gewichtsprozent und bevorzugt von mehr als 96 Gewichtsprozent.
Die Verbindung der Formel VIII weist den Vorteil auf, dass sie bei
oraler oder parenteraler Verabreichung zu hohen Blutspiegeln führt. Diese Verbindung hat den weiteren Vorteil, einer guten
Lagerstabilität, insbesondere wenn sie im kristallinen Zustand und in hochreiner Form vorliegt.
Eine Neutralisierung von Salzen der Verbindung der Formel VIII,
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beispielsweise deren Tosylate, kann durch schwach basische
unlösliche Harze erfolgen, die im Handel erhältlich sind (z.B. Amberlyst A)..
Salze und Ester der Verbindung der vorstehenden Formel VIII haben insbesondere Bedeutung als Zwischenprodukte für die Herstellung
der Verbindung der Formel VIII an sich. Im allgemeinen werden solche Verbindungen zunächst hergestellt und dann in situ
weiter umgesetzt, beispielsweise durch Neutralisierung oder eine Abspaltung der Estergruppe.
Basische Salze der Verbindung der Formel VIII sind wegen ihrer verringerten Lagerstabilität weniger zweckmässig.
Ester von Verbindungen der Formel VIII werden im allgemeinen in die Salzform überführt, beispielsweise mittels einer pharmakologisch
annehmbaren organischen oder anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen gemäss der Erfindung,
welche sich insbesondere für die Herstellung von Verbindungen der Formel V eignen,sind Verbindungen mit der nachstehenden
Formel IX
(IX)
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in welcher R_ so definiert ist wie bei Formel III und R5 und
A die gleiche Bedeutung haben, wie im Zusammenhang mit Formel II angegeben.
Für Rg in Formel IX sind alle Gruppen geeignet, wie sie im Zusammenhang
mit den Verbindungen der Formel III angegeben worden sind.
Geeignete Gruppen für Rx. sind bei Verbindungen der Formel IX
alle Gruppen, die im Zusammenhang mit der Formel II angegeben sind.
Eine weitere Gruppe von Zwischenverbindungen, die sehr geeignet
ist, u™ Verbindungen der Formel VIII herzustellen, weist die
nachstehende Formel X auf
q , CO2R13
. /CH2-N (X)
0.R5
-N
CO2A
in welcher A und R_ der Definition entsprechen, wie sie im
Zusammenhang mit Formel II gegeben worden ist und R1- eine
Benzylgruppe oder eine substituierte Benzylgruppe ist.
Besonders bevorzugt für R.. ist eine nicht substituierte Benzylgruppe
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Für R,- eignet sich jede Gruppe, wie sie insbesondere im Zusammenhang
mit Verbindungen der Formel II genannt worden ist.
Im Rahmen der Erfindung sind Verbindungen der Formel II bis VI und IX und X besonders bevorzugt, bei denen die Gruppe CO_A
eine Carbonsäuregruppe oder ein Salz einer solchen Gruppe bedeutet. Von besonderem Wert sind dabei pharmakologisch annehmbare
Salze von Verbindungen der vorstehend genannten Formeln II bis VI sowie IX und X. Derartige Salze leiten sich beispielsweise
von Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium und Ammonium sowie anderen nicht toxischen Kationen ab. Besonders bevorzugt sind
dabei das Natrium-und Kaliumsalz. Solche Salze können auch in oral verabreichbaren Arzneimitteln verwendet werden, die erfindungsgemässe
Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
Bestimmte Salze, beispielsweise die Natriumsalze, können auch in injizierbaren Präparaten vorliegen, welche eine erfindungsgemässe
Verbindung als Wirkstoff enthalten. Die Lithiumsälze der Verbindungen mit den Formeln II bis VI sowie den. Formeln IX
und X sind von besonderem Interesse als Zwischenprodukte zwecks Bildung anderer Salze mittels Ionenaustausch, beispielsweise
der Natrium-, Kalium- und Calciumsalze.
Auch Verbindungen der vorstehend genannten Formeln II bis VI sowie IX und X,bei denen die Gruppe CO_A eine- Carbonsäureestergruppe
bedeutet, verdienen im Rahmen der Erfindung besondere Aufmerksamkeit. Diese Ester eignen sich nicht nur als Zwischenprodukte
zur Herstellung·von Verbindungen der vorstehend ge-
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nannten Formeln, bei denen die Gruppe CO_A eine Carbonsäuregruppe
oder deren Salz ist# sondern sie können auch als solche
eingesetzt werden. Besonders geeignet sind Ester der Formeln II bis VI sowie IX und X, bei denen A eine Gruppe der Formel
A1 oder CHA3A3 bedeutet, wobei A- eine Alkylgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen ist, welche wahlweise mit einer Alkoxy- oder Acyloxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein
kann. A2 ist eine Alkenylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen
oder eine Phenylgruppe, die wahlweise durch Fluor, Chlor, Brom, Nitrogruppen \ bzw. Alkyl- oder Alkoxygruppen mit bis zu
4 Kohlenstoffatomen substituiert ist. A- bedeutet Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine
Bromatomen/ Phenylgruppe, die wahlweise mit Fluor-, Chlor- und/oder/
Nitrogruppen oder Alkyl- bzw. Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
substituiert ist.
Bevorzugt werden für A. die folgenden Gruppen: Methyl, Methoxymethyl,
Acetoxymethyl, Acetoxyäthyl, Phthalidyl, Äthoxycarbonyloxymethy1,
(X-Äthoxycarbonyloxyäthy1.
Für A2 sind bevorzugt die Phenylgruppe und die 4-Methoxyphenylgruppe.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform für A2 ist die
p-Nitrobenzy!gruppe. Für A- bevorzugt ist das Wasserstoffatom.
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Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel II, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen Ester von Clavulansäure
mit einer Verbindung der nachstehenden Formel XI
HN (XI)
in welcher R1 der Definition der Gruppe R1 in Verbindung mit
Formel II entspricht, mit Ausnahme des Wasserstoffatoms, und
R- der Definition der Gruppe R? in Verbindung mit Formel II
entspricht, wiederum mit Ausnahme des Wasserstoffatoms, sowie
einer Verbindung der nachstehenden Formel XII
4O.CO.N=N.CO.OR 5 (XII)
in welcher R14 und R1 ^ unabhängig voneinander eine niedrige
Alkyl-, niedrige Alkylaryl- oder eine Arylgruppe bedeuten/ und mit
einer Verbindung der Formel XIII umsetzt
/(O)1R16
P-
P-
η Io
in welcher 1, m und η den Wert 0 oder 1 haben und R,,, R,_
ID I /
sowie R1 ο unabhängig voneinander eine niedrige Alkyl-, niedrige
Alkylaryl- oder eine Arylgruppe bedeuten^und dass man anschlies send wahlweise eine oder mehrere der nachstehenden Behandlungs
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stufen durchführt:
a) überführung einer Verbindung der Formel II, in welcher R1
eine Arylmethyloxycarbonylgruppe bedeutet, mittels Hydrierung in eine Verbindung der gleichen Formel, in welcher R- Wasserstoff
ist;
b) Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in
welcher R_ eine Arylmethoxycarbonylgruppe ist, mittels Hydrierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in welcher
R2 Wasserstoff ist;
c) Umwandlung eines Esters in die entsprechende freie Carboxylgruppe
oder eine Carboxylgruppe in Form des Salzes;
d) Umwandlung einer freien oder in Form eines Salzes vorliegenden Carbonsäuregruppe in eine Estergruppe.
Geeignete Reaktanten der Formel XIII sind solche, in welchen R,t, R„_ sowie R40 Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, Benzyl-,
Phenyl- oder Methoxypheny!gruppen darstellen. Im allgemeinen
lässt sich die Reaktion gut durchführen mit einem Reaktant der Formel XIII, in dem R,c, R1-, und R10 die gleiche Bedeutung
haben. Besonders bevorzugt sind Reaktanten der Formel XIII in Form von Triarylphosphinen und Trialkylphosphiten.
Besonders bevorzugte Reaktanten der Formel XIII sind Triphenylphosphin,
Trimethylphosphit und Triäthylphosphit. Eine speziell
bevorzugte Verbindung der Formel XIII ist Tri-p-methoxyphenylphosphen.
Geeignete Reaktanten der Formel XII sind solche, bei denen R14
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und R1- unabhängig voneinander Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-,
Phenyl- und Benzylgruppen bedeuten. Es ist im allgemeinen zweckmässig/einen
Reaktant der Formel XII einzusetzen, bei dem R4
und R1- die gleiche Bedeutung haben.
Besonders geeignet sind für das erfindungsgemässe Verfahren Reaktanten der Formel XII, bei denen R14 und R15 jeweils die
Äthyl- oder tert.-Butylgruppe bedeuten.
Geeignete Reaktanten der Formel XI sind solche der nachstehenden Art:
CH3.CO.NH.CO.CH3
CH3.CO.NH.CO.C3H5
CH3.CO.NH.CO.C3H7
C2H5.CO.NH.CO.C2H5
C2H5-CO-NH-CO-C3H7 :
C3H7.CO.NH.CO.C3H7
CH .,.CO. NH. CO-C^Hn
CH, . CO.NH.CO.CHOC,-HC
ο έ ο ο
C6H5.CO.NH.CO.CgH5
CgH5CH2-CO-NH-CO-CH2CgH5
CH3.CO.NH.CO.CH=CH2
CH3.CO.NH.CO.CgH4OCH3
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co
HV
co
OCH-
OCH-
CO
co
co
HN
CO-^CO
8098A4/0977
-Weitere geeignete Reaktanten der Formel XI sind die folgenden:
CH3.CO.NH.CO2
CH3. CO. NH. CO2
C2H5.CO.NH.CO2C2H5
C0H1- -CO-NH- CO0CH0C,^
ZD Z Z. Ό O
C3H7.CO-NH.CO2CH2C6H5
C2H5O2C.NH.CO2C2H5
C0Ht-O0C-NH-CO0CH0C4-H1-
ZdZ Z Z b D
C6H5CH2O2C.NH.CO2CH2C
"Auch Verbindungen der nachstehenden Art können als Reaktanten
der Formel XI eingesetzt werden:
CH. CH-,
HN
CH3-CO-NH-O-CO-CH3
CH-.C0.NH-0.C0oCHoC,H
CH3-CO-NH-O-SO2-CH3
CH0-CO-NH-O-SO0CH0C^Ht-J
ZZbD
C4-Hc-CO-NH-O-SO0CH-
DO Zi
CcHt-. CO. NH. 0. S0oCcHc
OD
ZbD
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Als Clavulansäureester eignet sich jeder beliebige Ester, besonders
bevorzugt sind jedoch Ester der nachstehenden Formeln XIV und XV
CH2OH
(XIV)
(XV)
CH2OH
in welchen A1, A- und A der vorstehend gegebenen Definition
entsprechen. Da im Rahmen der Erfindung vorteilhaft die Verbindungen der Formel II in Form eines Salzes hergestellt
werden, wird vorzugsweise ein Clavulansäureester als Reaktant eingesetzt, der sich leicht zu der entsprechenden Stammsäure
oder deren Salz mittels milder Hydrolyse oder milder Hydrierung umwandeln lässt. Besonders geeignete Reaktanten im erfindungsgemässen
Verfahren sind daher Clavulansäuremethoxymethylester,
Clavulansäurebenzylester, Clavulansäure-pmethoxybenzy!ester
und Clavulansäure-p-nitrobenzylester. Ganz besonders bevorzugt ist für das erfindungsgemässe Verfahren
der Clavulansäurebenzylester.
Im allgemeinen werden etwa äquimolare Äquivalente: der vier
Reaktionspartner eingesetzt.
Die Umsetzung wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Diese Lösungsmittel sollten apro-
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tisch und nicht reaktiv bezüglich der eingesetzten Reaktanten sein. Geeignete Lösungsmittel sind bevorzugt Tetrahydrofuran,
ferner Dioxan und Äthylacetat, ferner 1,2-Dimethoxyäthan und
Benzol.
Besonders zweckmässig lässt sich das erfindungsgemässe Verfahren in einem inerten aromatischen Lösungsmittel durchführen,
beispielsweise einem gegebenenfalls substituierten Benzol. Geeignete Lösungsmittel sind daher Benzol selbst und Toluol,
wobei Benzol besonders bevorzugt ist. Die Anwendung von Benzol als Lösungsmittel führt nämlich zu verbesserten Ausbeuten bei
der Umsetzung.
Andere brauchbare aromatische Lösungsmittel sind Chlorbenzol, Fluorbenzol, Methoxybenzol, Brombenzol und Dimethylbenzol.
Die vorstehend genannten inerten aromatischen Lösungsmittel werden besonders zweckmässig dann eingesetzt, wenn Verbindungen
11 2
der Formel XI, in denen R1 und R Gruppen der Formeln CO.OR.
und CO.OR» bedeuten, wobei diese Gruppen der Definition bezüglich R1 und R_ entsprechen. Besonders geeignet sind Ver-
2 2
bindungen der Formel XI, bei denen R1 und R„ Arylgruppen bedeuten
.
Die Umsetzung wird üblicherweise bei nicht extremen Temperaturen im Bereich von etwa -20°C bis 100°C und zweckmassig im
Bereich von 5 C bis etwa 50 C durchgeführt, beispielsweise bei Umgebungstemperatur von etwa 12 C bis 25 C.
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Es ist häufig zweckmässig, eine Lösung eines Reaktanten der
Formel XII zu einer gerührten Lösung der anderen drei Reaktanten hinzuzusetzen.
Bei Anwendung eines Reaktanten der Formel XIII, bei der 1, m
und η jeweils den Wert O haben, ist die Reaktion im allgemeinen
innerhalb eines kurzen Zeitraums nach Zusatz der Verbindung der Formel XII vollständig zu Ende abgelaufen, üblicherweise
innerhalb von 2 Stunden, häufiger innerhalb 30 Minuten und manchmal praktisch sogar unmittelbar nach Zusatz. Bei Anwendung
eines Reaktanten der Formel XIII, bei dem 1, m und η jeweils -den Wert 1 haben, werden längere Umsetzungszeiten benötigt,
beispielsweise bis zu 24 Stunden.
Sobald die Umsetzung vollständig abgelaufen ist, was beurteilt werden kann aufgrund des Verschwindens der Clavulansäureesterkomponente
bei der Dünnschichtchromatographie, kann das gewünschte Esterprodukt durch Abdampfen des Lösungsmittels
isoliert werden. Gewünschtenfalls kann der so erhaltene Feststoff
oder das ölige Produkt chromatographisch weiter gereinigt werden, doch kann es auch mit einem organischen Lösungsmittel,
wie Diäthylather, angerieben werden, um dadurch das Kristallisieren
zu erleichtern. Wenn die sauerstoffhaltige Reaktionskomponente der Formel XIII wasserlöslich ist, beispielsweise,
wenn Trimethylphosphit oder Triäthylphosphit verwendet wird,
dann kann man die Reaktionsmischung mit Vorteil im Rahmen der Reinigungsmassnahmen auch mit Wasser waschen.
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Die auf diese Weise erhältlichen Verbindungen der Formel II , bei denen CO_A eine Estergruppe ist, können durch Hydrolyse
oder Hydrieren auch in die entsprechende Verbindung umgewandelt werden, in der CO A die Carbonsauregruppe oder deren Salz bedeutet.
leicht
Verbindungen der Formel II, bei denen R1 und/oder R_ / hydrierbare
Gruppen sind, beispielsweise Benzyloxycarbonylgruppen, läs.st sich die entsprechende Verbindung mit der freien Carbonsauregruppe
oder der Carbonsauregruppe in Salzform im allgemeinen gewünschtenfalls mittels milder basischer Hydrolyse herstellen
,falls die hydrierbaren Gruppen R. und/oder R_ in der
betreffenden Verbindung unverändert bleiben sollen.
Eine geeignete Methode zur Hydrolyse von Estern der allgemeinen Formel II besteht in einer milden basischen Hydrolyse in
wässriger Lösung. Diese Umsetzung kann dadurch bewirkt werden, dass man den betreffenden Ester bei einem pH-Wert im Bereich
von 7,5 bis 9,5 hält, bis die Hydrolyse zu Ende abgelaufen ist. Ein sehr geeigneter leicht hydroIysierbarer Ester ist der
Methoxymethylester. Der pH-Wert kann innerhalb des gewünschten Bereichs eingestellt werden, indem man in einem pH-Stat eine
Lösung einer Base zusetzt, beispielsweise eine Lösung von LiOH, NaOH, KOH, NaHCO-, Na_C0 und zwar unter geregelter
Geschwindigkeit, um einen Basenüberschuss zu vermeiden, der zu einem unerwünschten Ansteigen des pH-Werts führen würde. Man
kann statt dessen auch eine Suspension feinverteilter basisch wirkender Verbindungen zusetzen, beispielsweise von Ca(OH) ,
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-Mg(OH)2, MgO, MgCO-. Für diese Hydrolyse eignen sich auch
andere Basen, wie Bariumhydroxid und Strontiumhydroxid.
Falls die betreffenden Ester hydriert werden sollen, so kann das in Gegenwart eines Übergangsmetalls als Katalysator erfolgen.
Geeignete gut hydrierbare Ester der Formel II sind solche, bei denen die Gruppe.C0_A in Form einer Gruppe der
Formel CO2CHA3A3 der vorstehend definierten Art vorliegt. Beispiele
hierfür sind die Benzylester und p-Methoxybenzylester.
Der angewendete Wasserstoffdruck kann niedrig, mittel oder
hoch eingestellt werden, liegt aber im allgemeinen etwa bei Atmosphärendruck oder leicht darüber. Als Ubergangsmetällkatalysator
wird vorzugsweise Palladium eingesetzt, beispielsweise in Form von Palladium auf Holzkohle, von Palladium auf
Bariumsulfat und von Palladium auf Calciumcarbonat. Die Hydrierung kann in jedem beliebigen Lösungsmittel durchgeführt
werden, in welchem der betreffende Ester löslich ist, beispielsweise in Tetrahydrofuran. Falls die Hydrierung in Anwesenheit
einer Base erfolgt, dann bildet sich ein Salz einer Verbindung der Formel II. Für diesen Zweck sind beispielsweise
die folgenden basischen Verbindungen geeignet: NaHCO , KHCO3, Na3CO3, K3CO3, CaCO3, MgCO3, LiHCO3, NH4OCOCH3,
Mg(OCOCH3J3, Mg(OCOH)3.Falls, während der Hydrierung keine Base
vorhanden ist, dann scheidet sich eine Verbindung der Formel II in der Säureform aus, die dann anschliessend unter Bildung
des gewünschten Salzes neutralisiert werden kann. Für diese Neutralisierung eignen sich beispielsweise die folgenden
basischen Verbindungen: LiOH, NaOH, NaIICO3, KOH, Ca(OH)3,
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Lithiumsalze von Verbindungen der Formel II lassen sich leichter in reiner kristalliner Form herstellen als andere Salze.
Es ist daher oft zweckmässig,zunächst ein Lithiumsalz herzustellen
und dieses anschliessend durch Ionenaustausch in ein weiteres Salz umzuwandeln, indem man z.B. eine Lösung des
Lithiumsalzes durch das Bett eines Kationenaustauscherharzes laufen lässt, welches in Form des Natrium-,Kalium-,Calcium-
oder Ammoniumsalzes vorliegt. Geeignete Kationenaustauscherharze sind im Handel erhältlich.
Kristalline Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel II können auch in Form ihrer Hydrate hergestellt werden.
Verbindungen der Formel II, bei denen die Carbonsäuregruppe in Salzform vorliegt, können in üblicher Weise in die entsprechenden
Ester überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem reaktiven Halogenid, welches in Dimethylformamid
oder einem entsprechenden Lösungsmittel gelöst vorliegt. Ester können ausserdem erhalten werden, indem man
eine Verbindung der Formel II, welche die freie Carboxylgruppe aufweist, in einem inerten Lösungsmittel mit einer Diazoverbindung
oder einem Alkohol in Gegenwart eines die Kondensationsreaktion fördernden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid,
umsetzt.
Die Erfindung betrifft insbesondere auch ein Verfahren zur
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Herstellung einer Verbindung der vorstehenden Formel V, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der nachstehenden
Formel XVI
J CH. - N
CO - R9
CO2CH2R19 (XVI)
CO2A
hydriert, in welcher A und Rq so definiert sind, wie es in
Bezug auf die Formel V geschehen ist, und R1q eine Arylgruppe
bedeutet. Gewünschtenfalls kann anschliessend die Estergruppe in eine freie Carbonsäuregruppe, gegebenenfalls auch in deren
Salzform, überführt werden oder gewünschtenfalls kann eine Verbindung in der Säureform oder in der Salzform in einen Ester
überführt werden. Bei dieser Ausführungsform ist R1._ zweckmässig
eine Phenylgruppe.
Die Hydrierung kann so durchgeführt werden, wie es vorstehend für die Abspaltung eines Benzylesters oder eines anderen leicht
hydrierbaren Esters beschrieben worden ist.
Falls es sich bei der Verbindung der Formel XVI um einen Ester handelt, bei dem die Estergruppe abhydriert wird, dann kann
diese Abhydrierung zur gleichen Zeit geschehen, wie auch die CO2CH2R19-Gruppe abhydriert wird. Falls ein hydrierbarer Ester
8Q9844/Q977
- 26" -
der Formel V hergestellt werden soll, so kann man das auch auf dem Umweg über die entsprechende Säure oder das entsprechende
Salz in üblicher. Weise tun.
Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der vorstehend definierten Formel VI, das
dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der nachstehenden Formel XVII hydriert
/CO2R9
CH2 - N
-1V
CO2A
in welcher A und R so definiert sind, wie es in Bezug auf
die Formel VI geschehen ist,und Rig eine Arylgruppe bedeutet.
Gewünschtenfalls kann anschliessend eine Estergruppe in eine freie Carbonsäuregruppe oder ein Salz einer solchen Carbonsäuregruppe
umgewandelt werden oder eine freie Carbonsäuregruppe oder deren Salz kann in eine Estergruppe überführt
werden. Für das vorstehende Verfahren bedeutet R1 q zweckmässig
eine Phenylgruppe. Die Hydrierung selbst kann so durchgeführt werden, wie es vorstehend für die Abhydrierung der Benzylgruppe
oder einer gleichen leicht gbspaltbareri . . Estergruppe beschrieben
ist. Falls die Verbindung der Formel XVII eine hydrierbare Gruppe CO-R- enthält, beispielsweise eine Gruppe
CO2CH3R1-, dann muss die Wasserstoffaufnahme sorgfältig über-
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wacht werden, um sicherzustellen, dass nicht die Verbindung der Formel VI direkt in eine Verbindung der Formel VII umgewandelt
wird. Eine solche weitere Hydrierung ist auch aus dem Grund unzweckmässig, weil dann ein Produktgemisch erhalten
wird.
c ι
Hydrierbare Ester von Verbindungen der Formel VI können aus den entsprechenden Säuren, oder deren Salzen in der vorstehend beschriebenen
Weise erhalten werden.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der vorstehend angegebenen Formel VII, das dadurch
gekennzeichnet ist, dass man einen Ester einer Verbindung der nachstehenden Formel XVIII hydriert
(XVIII)
CO2A
in welcher B eine Gruppe bedeutet, welche mittels der Hydrierung
durch ein Wasserstoffatom ersetzbar ist, und A so definiert ist,
wie es in Bezug auf Formel VII vorstehend erfolgte. Anschliessend kann gewünschtenfalls eine Estergruppe in eine freie Carbonsäuregruppe
oder deren Salz und gewünschtenfalls eine freie Carbonsäure oder deren Salz in eine Estergruppe umgewandelt werden.
Vorzugsweise ist B die Gruppe CO2CH2R19, wobei R19 eine Aryl-
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2818308
.gruppe bedeutet. Insbesondere ist R1- im gegebenen Zusammenhang
eine Phenylgruppe.
Die Hydrierung selbst kann in der gleichen Weise durchgeführt werden, wie vorstehend für die Abspaltung der Benzy!estergruppe
oder einer anderen abhydrierbaren Estergruppe beschrieben worden ist.
Im allgemeinen wird eine Verbindung der Formel XVIII durch insitu-Hydrierung
einer Verbindung der Formel XVII erhalten, bei der CO_Rg und CO2CH2R1- jeweils abhydrierbare Gruppen sind, so
dass die Verbindung der Formel XVII nur als zeitweiliges Zwischenprodukt auftritt.
Im allgemeinen ist es nicht erforderlich, die Verbindung der Formel XVII zu isolieren, obwohl das gegebenenfalls.durchaus
erfolgen kann. Eine geeignete Massnahme zur Herstellung einer
Verbindung der Formel XVIII besteht darin, dass eine Verbindung der Formel XVII, in welcher CO2R„ eine abhydrierbare
Gruppe darstellt, beispielsweise die Gruppe CO-CH-C H , in
Anwesenheit eines relativ schwachen Hydrierkatalysators, wie
wird.
Palladium auf Bariumsulfat, hydriert /Eine sorgfältige Überwachung
dieser Reaktion zeigt, dass Wasserstoff zunächst sehr schnell aufgenommen wird, die Wasserstoffaufnähme aber bald
abnimmt. Die zunächst schnelle Wasserstoffaufnahme beruht
wohl auf der Hydrierung der ersten hydrierbaren Gruppe am Stickstoffatom. Wenn man die Reaktion zu diesem Zeitpunkt abbricht,
erhält man die gewünschte Verbindung der Formel XVIII.
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Falls die Verbindung der Formel XVIII ein hydrierbarer Ester ist, dann führt die Fortsetzung der Hydrierreaktion zur Herstellung
der entsprechenden Säure der Formel XVIII, die dann unter Bildung
in
eines Salzes /üblicher Weise neutralisiert werden kann.
eines Salzes /üblicher Weise neutralisiert werden kann.
Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel V können auch dadurch
erhalten werden, dass man eine entsprechende Verbindung der vorstehend angegebenen Formel IX hydriert. Eine solche
Hydrierung kann in der gleichen Weise durchgeführt werden, wie vorstehend für Verbindungen der Formel XVI beschrieben worden ist.
Hydrierung kann in der gleichen Weise durchgeführt werden, wie vorstehend für Verbindungen der Formel XVI beschrieben worden ist.
Die vorstehend angegebenen Verbindungen der Formel VI können
auch erhalten werden, indem man eine entsprechende Verbindung der nachstehenden Formel XIX hydriert
auch erhalten werden, indem man eine entsprechende Verbindung der nachstehenden Formel XIX hydriert
CO2R9
- N
ORr
Cxix)
in welcher A, R- und R- in der gleichen Weise definiert sind,
wie es in Bezug auf Verbindungen der Formel IX geschehen ist.
Diese Hydrierung kann in der gleichen Weise durchgeführt werden, wie es für die Hydrierung von Verbindungen der Formel XVI erläutert
wurde.
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Zwischenprodukte der Formel XI können in an sich bekannter
Weise erhalten werden, beispielsweise indem man eine Aminoverbindung acyliert oder indem man eine Verbindung der nach
stehenden Formel XX
r] -CO - NCO (XX)
mit einem Alkohol der nachstehenden Formel XXI umsetzt
*2 - OH (XXI)
wobei R1 eine Gruppe mit der gleichen Bedeutung ist wie R1
bezüglich der Definition von Verbindungen der Formel XI, aber kein Wasserstoffatom, und R die gleiche Bedeutung hat,
wie in in Bezug auf Verbindungen der Formel XI angegeben ist (vgl. "Tetrahedron Letter", Band 13, Seiten 1279 bis 1282
(1972)). Es können für die Herstellung der Verbindungen der Formel XI aber auch andere übliche Methoden verwendet werden,
der Verbindungen beispielsweise eine Sulfonylierung/der Formel XXII
1 - CO - NH - OH (XXII)
in welcher R1 der Definition entspricht, wie sie in Bezug
auf Verbindungen der Formel XI gegeben worden ist.
Ein bevorzugtes erfindungsgemässes Verfahren besteht in der Hydrierung einer Verbindung der nachstehenden Formel XXIII
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1J .CH2 - N
(XXIII)
12 3
in einem organischen Lösungsmittel, wobei B , B und B Gruppen sind, die bei einer Hydrierbehandlung durch Wasserstoffatome
ersetzbar sind. Anschliessend werden die kristallinen Verbindungen der Formel VIII, die in Form von Zwitterionen vorliegen,
in der beschriebenen Weise aus der Reaktionsmischung -abgetrennt.
ί Dieses Verfahren lässt sich unter den vorstehend beschriebenen
Bedingungen durchführen, wie sie für die Abhydrierung von Benzy 1-estern oder substituierten Benzy!estergruppen beschrieben sind.
Im allgemeinen enthalten die betreffenden Katalysatoren Holzh
kohle^ und es werden keine besonders grossen Mengen davon eingesetzt,
um eine Absorption des gebildeten Zwitterionenprodukts auf der Kohle zu verhindern.
Man kann das kristalline Material aus der Reaktionsmischung gewinnen,
indem man zunächst den Katalysator, beispielsweise
aus
durch Filtrieren, /der Lösung abtrennt, und anschliessend allmählich
das Lösungsmittel entfernt, beispielsweise durch Verdampfen, bis der Kristallisationsvorgang einsetzt. Anschliessend
kann man die gebildeten Kristalle abfiltrieren oder man kann
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sorgfältig ein weniger polares Lösungsmittel zusetzen, bis die entsprechenden Kristalle erhalten werden.
Eine besonders bevorzugte Arbeitsweise zur Gewinnung von kris-'
talliner 9-Aminodeoxyclavulansäure in Form des Zwitterionenprodukts
besteht darin, dass man eine Umkristallisation in mit
Feuchtigkeit gesättigtem Acetonitril oder einem entsprechenden Losungsmittelsystem durchführt, beispielsweise in mit Feuchtigkeit
beladenem Aceton, Äthanol oder Isopropanol.
Die Erfindung betrifft insbesondere auch ein Verfahren zur Herstellung
eines Salzes einer Verbindung der nachstehenden Formel XXIV
1 n ,CH2-NH-CO-B
V (XXIV)
\ CO2H
4 9 9
in welcher B eine Gruppe R oder OR bedeutet, welche wahlweise durch eine Carboxylgruppe in Salzform substituiert ist,
wobei diese Arbeitsweise dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Salz einer Verbindung der nachstehenden Formel XXV
H , CO-ß5
ι O CH2-N
V CO-B6
\ (XXV)
\
\ CO2H
\ CO2H
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5 9 9 6 9
in welcher B eine Gruppe R oder OR , B eine Gruppe R ist,
oder B und B unter Bildung eines cyclischen Molekülteils miteinander verbunden sind,einer basischen Hydrolyse unterwirft.
für 4 9
Sehr geeignet ist/B eine Gruppe R , welche wahlweise durch
eine Carboxylgruppe in Salzfonti substituiert ist. B ist
zweckmässig eine Ary!gruppe. Das gleiche gilt für B .
Die Hydrolyse wird im allgemeinen in wässriger Lösung durchgeführt,
zu welcher eine basische Verbindung in einer solchen Menge zugesetzt wird, dass der pH-Wert im Bereich von 7,5 bis
9,8 eingeregelt werden kann, beispielsweise auf den Bereich von etwa 9,2 bis 9,6. Häufig ist es zweckmässig,diese Umsetzung
in einem pH-Stat durchzuführen.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, welche eine Verbindung der Formel II als aktiven Wirkstoff enthalten, auch in Form
eines Salzes oder Esters. Ausserdem kann ein erfindungsgemässes Arzneimittel pharmakologisch annehmbare Trägerstoffe enthalten.
Die erfindungsgemässen Arzneimittel können für die orale, parenterale oder äussere Anwendung konfektioniert sein und
eignen sich zur Behandlung von Infektionskrankheiten bei Säugetieren und beim Menschen.
Die erfindungsgemässen Arzneimittel können in Form von Tabletten, Kapseln, Cremes, Sirups, Suspensionen, Lösungen, lösbaren
Pulvern und in Form steriler Präparate konfektioniert
* ' " 8098U/0977
Q1
-werden, die sich für Injektionen oder Infusionen eignen.
Solche Arzneimittel können übliche pharmakologische Zusatzstoffe
enthalten, wie Verdünnungsmittel, Bindemittel, farbgebende Mittel, geschmacksgebende Stoffe, Konservierungsmittel
und Zerfallhilfsmittel. Solche Hilfsstoffe sind für die Konfektionierung von Antibiotika wohlbekannt.
oder
Injizierbare / infundierbare Arzneimittel von Salzen einer Verbindung der Formel II sind besonders geeignet, da auf diese Weise eine hohe Konzentration des betreffenden Wirkstoffs im Gewebe erzielt werden kann. Ein bevorzugtes erfindungsgemasses Arzneimittel enthält daher ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel II in steriler Form.
Injizierbare / infundierbare Arzneimittel von Salzen einer Verbindung der Formel II sind besonders geeignet, da auf diese Weise eine hohe Konzentration des betreffenden Wirkstoffs im Gewebe erzielt werden kann. Ein bevorzugtes erfindungsgemasses Arzneimittel enthält daher ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel II in steriler Form.
Arzneimittel in Form von Einheitsdosen enthalten eine Verbindung der Formel II bzw. ein Salz oder einen Ester einer solchen Verbindung
in einer Mengeydie für eine orale Verabreichung geeignet
ist. Die Verbindungen der Formel II bzw. deren Salze oder Ester können in den erfindungsgemässen Arzneimitteln als alleiniger
Wirkstoff vorliegen oder sie können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen darin enthalten sein, beispielsweise mit
einem Antibiotikum mit ß-Lactamstruktur. Derartige geeignete Antibiotika sind beispielsweise die folgenden Produkte:
Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Azidocillin, Propicillin, Ampicillin, Amoxycillin, Epicillin,
Ticarcillin, Cyclacillin, Cefatriazin, Pirbenicillin, ö6-Sulfonyloxybenzylpenicillin,
Cephaloridin, Cephalotin, Cefazolin, Cephalexin, Cephacetril, Cephamandol, Nafat, Cephapirin, Cephradin,
4-Hydrcs:y-cephalexin, Cefaparol, Cephaloglycin.
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Cd
Die erfindungsgemässen Arzneimittel können auch andere bekannte Penicilline oder Cephalosporine oder Vorläufer solcher Antibiotika
enthalten, beispielsweise Hetacillin, Metampicillin, 4-Acetoxyampicillin, die Acetoxymethyl-, Äthoxycarbonyloxy-
methyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Phthalidylester von Benzylpencillin
oder Ampicillin bzw. Ticarcillin und die Phenyl- bzw. Indanyl- -ester von Carbenicillin bzw. Ticarcillin. Derartige
Antibiotika werden häufig in Form eines Salzes oder eines Hydrats eingesetzt.
Falls das in dem Arzneimittel mitverwendete Penicillin oder Cephalosporin für die orale Verabreichung nicht geeignet ist,
dann wird das Arzneimittel für die parenterale Verabreichung konfektioniert.
Falls die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel II oder deren Salze oder Ester als Wirkstoffe in den
Arzneimitteln zusammen mit Cephalosporin oder Penicillin vorliegen,
dann kann das Verhältnis der erfindungsgemässen Verbindungen zu dem anderen antibakteriellen Mittel innerhalb
eines weiten Bereichs variiert werden^ beispielsweise im -Bereich von 3:1 bis 1:10, zweckraässig im Bereich von 1:1 bis
1:8, beispielsweise in Verhältnissen von 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 oder 1:6.
Die Gesamtmenge an Wirkstoff in Form einer Verbindung der Formel II bei einer Einheitsdosis liegt im allgemeinen zwischen
etwa 25 und 1000 mg, üblicherweise zwischen 50 und 500 mg, beispielsweise bei 62,5 bzw. 100 bzw. 125 bzw. 150 bzw. 200
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bzw. 250 mg.
Die Arzneimittel gemäss der Erfindung können für die Behandlung der verschiedensten Infektionen eingesetzt werden, unter
anderem bei Infektionen der Atemwege, der Harnwege und der Weichteile sowie für die Behandlung der Mastitis beim Rindvieh.
Üblicherweise werden während der Behandlung Tagesdosen von
etwa 50 bis 1000 mg der betreffenden Verbindungen verabreicht, häufiger jedoch Tagesdosen von 100 bis 750 mg, beispielsweise
1 bis 6 Einzeldosen und häufiger 2 bis 4 Einzeldosen.
In den erfindungsgemässen Synergist-Arzneimitteln liegt die Penicillin- oder Cephalosporinkomponente üblicherweise bis zu
oder bei derjenigen Konzentration vor, wie sie auch sonst üblicherweise angewendet wird.
Besonders günstige Arzneimittelrezepturen gemäss der Erfindung enthalten 150 bis 1000 mg Amoxycillin, Ampicillin oder einen
Vorläufer dieser Antibiotika sowie 25 bis 500 mg einer Verbindung der Formel II bzw. eines Esters einer solchen Verbindung.
Besonders zweckmässige Arzneimittel dieser Art enthalten 200 bis 750 mg Amoxycillin oder ein Amoxycillinsalz
und 50 bis 250 mg einer Verbindung der Formel II. Bestimmte bevorzugte Arzneimittelrezepturen gemäss der Erfindung enthalten
Amoxycillintrihydrat oder ein pharmakologisch annehmbares Salz von Amoxycillin.
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-Die in den erfindungsgemässen Arzneimitteln enthaltenen Wirkstoffe
können auch in Form ihrer Hydrate darin enthalten sein, -beispielsweise kann man Ampicillintrihydrat oder Amoxycillintrihydrat
verwenden. Die Gewichtsanteile der Antibiotika in
solchen Arzneimittelrezepturen werden ausgedrückt auf der Basis der theoretisch in den Komponenten enthaltenen Antibiotika und
nicht auf der Basis des Gewichtsanteils an Vorläuferkomponente.
Besonders bevorzugte Arzneimittelrezepturen gemäss der Erfindung
enthalten die Verbindung der Formel VIII insbesondere in hochreiner und kristalliner Form.
Für die orale Verabreichung geeignete Arzneimittel gemäss der Erfindung enthalten zusammen mit der Verbindung der Formel VIII
als Penicillin Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Propi-
/Ampicillin,
cillin, Amoxycillin, / Epicillin ;Cyclacillin sowie ,andere Penicilline und deren Salze mit oraler Wirkung und ferner in vivo hydrolysierbare Ester und Aldehyd- und Ketonaddukte solcher Penicilline, welche eine 6-cX-Aminoacylamido-Seitenkette enthalten. Auch die Penicillinsalze sind für diese —Zwecke verwendbar. Geeignete in vivo hydrolysierbare Penicillinester sind die Acetoxymethyl-jPivaloyloxymethyl-, OC-Sthoxycarbonyloxyäthyl- und Phthalidylester von Ampicillin und Amoxycillin sowie die Phenyl-, ToIy1- und Indanyl- o<-ester von Carbenicillin und Ticarcillin sowie von Salzen dieser Penicilline.
cillin, Amoxycillin, / Epicillin ;Cyclacillin sowie ,andere Penicilline und deren Salze mit oraler Wirkung und ferner in vivo hydrolysierbare Ester und Aldehyd- und Ketonaddukte solcher Penicilline, welche eine 6-cX-Aminoacylamido-Seitenkette enthalten. Auch die Penicillinsalze sind für diese —Zwecke verwendbar. Geeignete in vivo hydrolysierbare Penicillinester sind die Acetoxymethyl-jPivaloyloxymethyl-, OC-Sthoxycarbonyloxyäthyl- und Phthalidylester von Ampicillin und Amoxycillin sowie die Phenyl-, ToIy1- und Indanyl- o<-ester von Carbenicillin und Ticarcillin sowie von Salzen dieser Penicilline.
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Geeignete Aldehyd- und Ketonaddukte von Penicillinen, welche eine 6- Cv'-Aminoacylamido-Seitenkette enthalten, sind die
Formaldehyd- und Acetonaddukte von Metampicillin und Hetacillin
sowie deren Salze. Geeignete Penicilline für Arzneimitte Ire zep türen, die injizierbar oder für Infusionen verwendbar
sind und in Kombination mit einer Verbindung der Formel VIII eingesetzt werden können, sind pharmakologisch
annehmbare Salze der nachstehenden Penicilline : Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin,
Propicillin, Ampicillin, Amoxycillin, Epicillin, Ticarcillin, Cyclacillin und anderer bekannter Penicilline, wie Pirbenicillin,
Azlocillin und Mezlocillin.
In zur oralen Verabreichung geeigneten Arzneimittelpräparaten gemäss der Erfindung einsetzbare Cephalosporine, - die in
Kombination mit der Verbindung der Formel VIII eingesetzt werden können, sind unter anderem Cephalexin, Cephradin,
Cephaloglycin, Cephaparol sowie deren Salze, ferner andere bekannte Cephalosporine und ihre Salze sowie in vivo hydrolysierbare
Ester und Aldehyd- und Ketonaddukte von solchen Cephalosporinen, welche eine 7- 06-Aminoacylamido-Seitenkette
aufweisen,und von Salzen solcher Cephalosporine. Zusammen mit
der Verbindung der Formel VIII können in injizierbaren und für Infusionen geeigneten Arzneimitteln gemäss der Erfindung
/nachstehenden
insbesondere die Salze der / Cephalosporine verwendet werden;Cephaloridin, Cephalothin, Cefazolin, Cephalexin,
Cephacetril, Cephamandol, Cephapirin, Cephradin, Cephaloglycin, Cephatrizin und anderer bekannter Cephalosporine.
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Falls die erfindungsgemässe Verbindung der Formel VIII in Arzneimitteln in Kombination mit einem Penicillin oder Cephalosporin
vorliegt, so kann das Gewichtsverhältnis von der betreffenden Verbindung zu Penicillin oder Cephalosporin im
gleichen Bereich liegen, wie es vorstehend ganz allgemein für Verbindungen der Formel II angegeben worden ist.
Besonders bevorzugte Arzneimittel gemäss der Erfindung enthalten. 150 bis 1000 mg Amoxycillin, Ampicillin oder einen
in vivo hydroIysierbaren Ester bzw. ein Aldehyd- oder Ketonaddukt
von Amoxycillin und Ampicillin oder von Salzen dieser Penicilline und 50 bis 500 mg der Verbindung der Formel VIII.
Ausserdem enthalten derartige Arzneimittel zweckmässig einen pharmakologisch annehmbaren Träger.
Besonders geeignete Arzneimittel dieser Art enthalten 200 bis 500 mg Amoxycillin oder dessen Salz bzw. Ampicillin oder
dessen Salz. Insbesondere werden Arzneimittel dieser Art bevorzugt, welche 50 bis 250 mg der Verbindung der Formel VIII
enthalten.
Die in diesen Arzneimitteln vorliegenden Wirkstoffe können auch in Hydratform vorliegen. So kann Ampicillin in Form von
Ampicillinrtrihydrat und Amoxycillin in Form von Amoxycillintrihydrat
eingesetzt werden, beispielsweise für Präparate, die für die orale Verabreichung gedacht sind.
Besonders geeignete Salze für injizierbare Arzneimittel sind
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Natriuraampicillin und Natriumamoxycillin.
Der Gehalt an Antibiotikum in solchen Arzneimitteln wird auf der Äquivalentbasis von reinem freien Antibiotikum angegeben.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der Erfindung oral verabreichbare
Arzneipräparate in Form von Tabletten oder Kapseln, welche etwa die folgenden Gewichtsanteile der Wirkstoffe enthalten
Amoxycillin-Trihydrat 9-Aminodeoxyclavulansäure
Äquivalent bezüglich Amoxycillin
250 mg . 50 mg
250 mg 62^5 mg
250 mg 80 mg
250 mg ' 125 mg
250 mg 250 mg
500 mg 62,5 mg
500 mg 100 mg
500 mg 125 mg
500 mg 165 mg
500 mg 250 mg
Derartige Arzneimitteldosen werden üblicherweise pro Tag etwa dreimal verabreicht.
Andere bevorzugte oral verabreichbare Arzneimittel in Form von Tabletten oder Kapseln enthalten anstelle von Amoxycillin-
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Trihydrat den entsprechenden Gewichtsanteil von Ampicillin-Trihydrat.
Derartige Präparate werden üblicherweise etwa viermal pro Tag verabreicht.
Die erfindungsgemässen Arzneimittel können zur Behandlung der Harnwege, der Atemwege, der Weichteile und anderer Körperteile
verwendet werden, wobei insbesondere Infektionen der folgenden Organismen bekämpft werden können: Staphylococcus aureus,
Haemophilas influenzea, Escherichia coli, Klebsiella aerogenes,
Proteus spp, Neiserria gonorrhoea. Daher eignen sich die erfindungsgemässen
Arzneimittel vor allem zur Behandlung von Bronchitis und Lungenentzündung.
Von besonderer Bedeutung sind auch Arzneimittel, welche zusätzlich
Carbenicillin,Ticarcillin und deren Vorläufer enthalten.
Bevorzugte injizierbare Arzneimittel gemäss der Erfindung enthalten daher Salze von Carbenicillin oder Ticarcillin,
beispielsweise in Form der Dinatriumsalze, und ausserdem als erfindungsgemässen Wirkstoff 9-Aminodeoxyclavulansäure.Entsprechende
oral 'verabreichbare Arzneimittel enthalten ein Salz eines in vivo hydrolysierbaren Esters von
Carbenicillin oder Ticarcillin, beispielsweise das Natriumsalz des Phenyl-cX-esters von Carbenicillin oder das Natriumsalz
eines niedrigen Alkylphenyl- oC-esters von Carbenicillin
oder Ticarcillin sowie als erfindungsgemässen Wirkstoff 9-Aminodeoxyclavulansäure.
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- 42 -
-Derartige Arzneimittel eignen sich besonders gut zur Behandlung
der Infektion der Harnwege, wie sie beispielsweise .durch gram-negative Bakterien der nachstehenden Art hervorgerufen
werden: Escherichia coli, Klebsiella aerogenes, Proteus
spp, Neisseria gonorrhoea, Pseudomonas aerogenosa.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 9-N-Phthalimidodeoxyclavulansäure-benzy!ester
3H2OH
Eine Lösung von 2,89 g Clavulansäure-benzylester, 2,8 g
redestilliertem Triphenylphosphin und 1,47 g Phthalimid in 50 ml/Tetrahydrofuran
wird gerührt und in Eiswasser auf etwa 10 C abgekühlt. Dann werden unter Rühren rasch 1,9 ml Azodicarbonsäure-diäthylester
zugesetzt. Man lässt die Umsetzung weitere 2 Stunden bei etwa 1O°C unter Rühren ablaufen, dampft dann unter vermindertem
Druck bei Umgebungstemperatur zu einem Sirup ein, verdünnt den
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Sirup mit 60 ml Äther und kühlt 30 Minuten bei 2 bis 3°C. Nach dieser Zeit haben sich federartige nadeiförmige Kristalle abgeschieden,
die abfiltriert und im Vakuum getrocknet werden. Man erhält 2,8 g der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt
von 1400C. Nach dem Waschen mit 25 ml Äthanol erhält man 1,2 g
der Verbindung mit einem verbesserten Schmelzpunkt von 160°C.
IR (Nujol muli): 1800, 1770 (w), 1735, 1715 cm"1.
NMR (CDCl3)?: 3,05 (lH, d, J 17Hz, 6-ß-CH), 3,42 (lH, dd, J 2,5
und 17Hz, 6-a-CH), 4|28 (2H, d, J 7Hz, 9-GH2), 4r77 (IH, t, J 7Hz,
8-CH), 5f01 (IH, s, 3-GH), 5,U (2H, s, PhCH), 5,67 (lH, d, J 2,5Hz,
5-CH), 7,23 (5H, s, Hi), 7,6 - 7,9 (4H, m,
Unter Verwendung der entsprechenden p-Methoxybenzylester,
Methylester und Methoxymethylester werden die entsprechenden
Clavulansäureverbindungen in Form der p-Methoxybenzylester, Methylester und Methoxymethy!ester erhalten.
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- .44 -
Beispiel 2 g-N-Phthalimidodeoxyclavulansaure-Lithiuinsalz
CO2Li
1,0g 9-N-Phthalimidodeoxyclavulansäure-benzylester in 40 ml
redestilliertem
Tetrahydrofuran, welches 0,05 ml Wasser enthält, wird bei Umgebungungstemperatur
und-Druck 30 Minuten lang über Holzkohle mit 10 % Palladium hydriert. Das Dünnschichtchromatogramm zeigt
dann, dass nur noch wenig nicht reduzierter Ausgangsester vorhanden ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat
in 150 ml Wasser eingegossen. Durch Zusatz von 1,Omolarer
Lithiumhydroxidlösung titriert man bis zu einem pH-Wert von 7,0.
Das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial wird abfiltriert und mit wenig Wasser gewaschen. Das Filtrat und das Waschwasser
werden vereinigt und im Vakuum bei Umgebungstemperatur unter Bildung eines weissen kristallinen Feststoffs abgedampft, der
mit 30 ml Aceton angerieben, dann abfiltriert, nacheinander mit 10 ml Aceton, 1Ö ml Dichlormethan und schliesslich 10 ml
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Äther gewaschen wird. Man erhält so 0,5 g des gewünschten Produkts. 0,2 g nicht umgesetzter Ausgangsester werden ausserdem
gewonnen.
IR (Nujol muli): 1785, 1765 (w) , 1705, 1630, 1610 cm"1.
NMR (D2O; D.S.S. Ref.) 5: 3,0 (1H, d, J 17Hz, 6-ß-CH), 3,53 (1H,
dd, J 17 und 2,5Hz, 6-(X-CH), 4,26 (2H, d, J 6,5Hz, 9-CH2, 8-CH
teilweise verschleiert durch HOD), 4,90 (1H, s, 3-CH), 5,70 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH), 7,74 (4H, S, CgH4)-
(Es ist möglich, dass es sich bei dem erhaltenen Produkt um ein
kristallines Hydrat handelt.)
In der gleichen Weise können die entsprechenden Natrium-, Kalium- und Calciumsalze erhalten werden.
Beispiel 3 g-N-Succinimidodeoxyclavulansäure-benzy!ester
A-*
CH2OH
0O2CH2O6B5
CH.
/0S '■\J
Zu einer gerührten Lösung von 2,89 g Clavulansäure-benzylester, 3,14 g Triphenylphosphin und 0,99 g Bersteinsäureimid in 50 ml
redestilliertem Tetrahydrofuran werden bei einer Temperatur von '5°c 2,1 ml Azodicarbonsäure-diäthylester zugesetzt. Man rührt
die sich rot färbende Lösung 1 Stunde lang und lässt dann die
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Temperatur langsam auf Umgebungstemperatur" ansteigen. Das Lösungsmittel wird abgedampft und es werden 30 ml eines Cyclohexan/Äthylacetatgemisches
(Verhältnis 3:2) zugesetzt. Das nicht lösliche Material wird abfiltriert und mit wenig des gleichen
Lösungsmittelgemisches gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an einer Silicagelsäule
unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Cyclohexan und Äthylacetat (3:2), welches allmählich auf das
Verhältnis 1:2 eingestellt wird, chromatographiert. Nachdem das Dien eluiert worden ist, werden Fraktionen, welche die gewünschte
Verbindung enthalten, gesammelt. Die gewünschte Verbindung wird nach Aufsprühen von 0,02molarer KMnO. durch Dünnschicht
Chromatographie nachgewiesen. Die Fraktionen mit der gewünschten- Verbindung werden vereinigt und unter vermindertem
Druck eingedampft, so dass man 2,6 g Gesamtrückstand erhält, der sich teilweise verfestigt. Er wird mit 10 ml Tetrachlorkohlenstoff
angerieben, auf -5 C abgekühlt und dann wird das unlösliche Material (Ph3P^O) abfiltriert und das Filtrat unter
Gewinnung von 1 g eines gelben Öls abgedampft. Wie die NMR-Analyse zeigt, enthält dieses öl immer noch etwas nicht umgesetztes
Triphenylphosphinoxid (etwa"20 %).
IR (flüssiger Film): 1800, 1745, 1700 cm"1. NMR (CCl4)S1: 2,53 (4H, B1 CH2CH2), 3,05 (lH, d, J 17Hz, 6-ß-CH),
3,50 (IH, dd, J 2,5 und 17Hz, 6-a-CH), 4,10 (2H, d, J 7Hz, 9-CH2),
4f63 (IH, t, J 7Hz, 8-CH), 4,97 (IH, s, 3-CH), 5,l6 (2H s, PhCH2),
5,63 (IH, d, J 2T5Hz, 5-CH)f 7,33 (5H, s, C6H5).
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g-N-Succlnimidodeoxyclavulansäure-Lithiumsalz
CO
η m _y ί ά
1,2 g N-Succinimidodeoxyclavulansäure-benzylester, der noch
/werden
etwas Triphenylphosphinoxid enthält, / in 60 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 20 Minuten lang
über 0,6 g Holzkohle,die 10 % Palladium enthält, hydriert. Der
Katalysator wird abfiltriert und durch 0,6 g Frischkatalysator ersetzt. -Die Hydrierbehandlung wird weitere 20 Minuten fortgesetzt.
Gemäss Dünnschichtchromatographie ist die Umsetzung dann immer noch nicht vollständig, doch wird das Reaktionsgemisch
aufgearbeitet, um eine Zersetzung zu vermeiden. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat mit 150 ml Wasser
verdünnt. Diese Lösung wird mittels Imolarer Lithiumhydroxidlösung
auf einen pH-Wert von 7,3 titriert. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abgedampft und die verbleibende
wässrige Lösung ..zweimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert.
Diese Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft, wodurch etwas Ausgangsmaterial zurückgewonnen
wird, welches mit dem grössten Anteil von Ph-P^O verunreinigt
ist. Die wässrige Schicht wird im Vakuum bei Umgebungstemperatur bis zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird mit 75 ml
Aceton angerieben und der sich bildende kristalline Feststoff
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abfiltriert, mit Aceton und Äther gewaschen und dann an der Luft getrocknet. Man erhält so 0,19 g des gewünschten Produkts.
IR (Nujol muli): 1785, 1695, 1615 cm"1.
NMR (D_0, CH,CN=2,0 Ref.)δ : 2,67 (4H, s, CH_CH ), 2,99 (1H, d,
J 17Hz, 6-ß-CH), 3,54 (1H, dd, J 17 und 2,5Hz, 6-Ctf-CH), 4,09
(2H, d, J 7Hz, 9-CH2), (8-CH_ verschleiert durch HOD-Spitze bei
etwa 4,6), 4,82 (1H, s, 3-CH), 5,66 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH).
Beispiel 5 9- (N-Benzyloxycarbonyl-N-benzoyl)-aminodeoxyclavulansäure benzy!ester
CpX6H5
CO2CH2C6H5
CO2CH2C6H5
Zu einer Lösung von 2,89 g Clavulansäure-benzylester, 2,55 g
Benzyl-N-benzoylcarbamat und 3,14 g Triphenylphosphin in 50 ml
Tetrahydrofuran wird unter Rühren und unter Abkühlen auf 5°C eine Menge von 2,1 ml Azodicarbonsäure-diäthylester zugesetzt.
Unmittelbar danach zeigt die Dünnschichtchromatographie, dass kein Ausgangsmaterial zurückgeblieben ist. Das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit einer Mischung aus 20 ml Äthylacetat und 30 ml Cyclohexan angerieben..
Die unlöslichen Materialien werden abfiltriert und das
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Filtrat zu einer gummiartigen Masse abgedampft. Diese gummiartige
Masse wird einer Eluierungschromatographie mit umgekehrtem Gradienten auf Silicagel unterworfen, wobei als
Eluierungsmittel Äthylacetat und Cyclohexan angewendet werden, die vom Verhältnis 3:1 bis auf das Verhältnis 4:1 (Cyclohexan
zu Äthylacetat) abgestuft werden. Das gewünschte Produkt wird nach dem Dien und einer geringen Menge an Produkt ohne ß-
Die
Lactamstruktur eluiert./das gewünschte Produkt (festgestellt durch Dünnschichtchromatographie) enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zu einem öl eingedampft (1,4 g) . Ausserdem fallen 0,4 g eines geringfügig unreineren Materials an.
Lactamstruktur eluiert./das gewünschte Produkt (festgestellt durch Dünnschichtchromatographie) enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zu einem öl eingedampft (1,4 g) . Ausserdem fallen 0,4 g eines geringfügig unreineren Materials an.
IR (Film): 1808, 1748, 1690 (sh) , 1682 cm"*1.
NMR (CDCl,) S : 2,89 (1H, d, J 17Hz, 6-ß-CH), 3,36 (1H, dd,
J 17 und 3Hz, 6-c*-CH), 4,47 (2H, d, J 7Hz, 9-CH2), 4,86 (1H,
t, J 7Hz, 8-CH), 4,92 (2H, s, Carbamat CH3Ph), 5,01 (1H, bs,
3-CH), 5,10 (2H, s, Ester CH3Ph), 5,54 (1H, d, J 3Hz, 5-CH),
6,80 bis 7,50 (15H, 3 x CgH5).
. Beispiel 6 g-N-Benzoylaminodeoxyclavulansäure-Lithiumsalz
CO-C6H5
/ H
2 \ L^a ' 2 6 -
CO2CH2C6H5
^CO2Li
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- SQ' -
0,88 g des Esters von Beispiel 5 in 75 ml redestilliertem Tetrahydrofuran, welches. 0,2 ml Wasser enthält, werden bei
Umgebungstemperatur und Umgebungsdruck 20 Minuten lang über 0,44 g Holzkohle mit 10 % Palladium hydriert. Der Katalysator
wird dann abfiltriert und das Filtrat mit 125 ml Wasser verdünnt. Mittels Imolarer wässriger Lithiumhydroxidlösung
titriert man bis zu einem pH-Wert von 7,2. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck bis auf etwa 2 ml eingeengt und
der Rückstand wird mit 50 ml Aceton behandelt. Das Produkt kristallisiert aus und wird abfiltriert, dann mit 20 ml
Aceton sowie 20 ml Äther gewaschen und schliesslich an der Luft getrocknet. Man erhält so 0,4 g des gewünschten Produkts
in Form feiner farbloser Nadeln.
IR (Nujol muli): 3300 (breit mit ausgeprägter Spitze), 1788,
1708, 1630, 1615 cm"1.
NMR (D2O)S: 2,86 (IH, d, J 17 Hz, 6-0-CH), 3,34 (IH,
dd, J 17 Hz und 3 Hz, 6-a-CH), 3,83 (2H, d, J 8 Hz, 9-CH_),
4,68 (IH, t, J 8 Hz, 8-CH), 4;75 (IH, bs, 3-CH), 5,52 (IH,
d, J 3 Hz, 5-CH), 7jl5 - 7;65 (5H, m, COC H5).
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Beispiel 7
CO2CH2C6H5
CH0-N
V2C6H5
X U' \
^CO2CH2C6H5 · 'CO2CH2C6H5
Eine Lösung von 2,89 g Clavulansäure-benzylester, 3,1 g Triphenylphosphin
und 2,85 g Benzyl-N-benzyloxycarbonylcarbamat
in 50 ml Tetrahydrofuran wird bei 5°C gerührt, dann werden 2,1 ml Azodicarbonsäure-diäthylester zugesetzt. Die dünnschichtchromatographische
Untersuchung mit einem Cyclohexan/Äthylacetatgemisch (Verhältnis 3:1) bestätigt.dass das gesamte Ausgangsmaterial
umgesetzt worden ist. Nach 20 Minuten wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgedampft und zu dem Rückstand
wird eine Mischung aus Äthylacetat und Cyclohexan (50 ml, Verhältnis 2:3) zugesetzt. Man kühlt kurze Zeit ab und filtriert
dann das ausgefällte Diathylhydrazodicarboxylat (1,2 g) ab und wäscht es mit einer geringen Menge des gleichen Lösungsmittelgemisches
aus. Das Filtrat wird nochmals eingedampft und der Rückstand einer Chromatographie auf SiIicageI mit umgekehrtem
Gradienten unterworfen, wobei Gemische aus Äthylacetat und Cyclohexan in abgestuften Verhältnissen von 1:3 bis 1:4 angewendet
werden. Eine mittlere Fraktion, welche gemäss Dünnschichtchromatographie
etwas Dien, das gewünschte Produkt, etwas Ausgangsimid und andere Verbindungen enthält, wird hierbei als
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Hauptfraktion erhalten. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wird mit 20 ml Tetrachlorkohlenstoff behandelt und 1,3 g des kristallinen Ausgangsimids werden abfiltriert. Das Filtrat
wird weiter eingedampft und der Rückstand mit dem gleichen Lösungsmittelsvstem nochmals chromatographiert. Das gewünschte
die
Produkt wird als letzte Fraktion eluiert und/dieses Produkt enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt, zur Trockene eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 0,6 g an reinem
Material und weitere 0,4 g eines leicht verunreinigten Materials.
IR (flüssiger Film)ϊ 1802 (ß-Lactam C=o), 1752, 1730 (sh) ,
1700 cm"1.
NMR (CDCl3)S: 2;77 (IH, d, J 17 Hz, 6-ß-CH),
3.28 (IH, dd, J 2,5 und 17 Hz, 6-a-CH), 4f37 (2H, d,
J 7Hz, 9-CH2), 4;69 (IH, t, J 7 Hz, 8-CH), 4,94 (IH,
s, 3-CH), 5f09 (2H, s, 3-CO2CH3Ph), 5,16 (4H, s, N(CO2CH2Ph)2),
5.36 (IH d, J 2f5 Hz, 5-CH), 7}25 (15H, s, 3XC6H5).
Die bei dieser Herstellungsweise verwendeten Zwischenprodukte wurden folgendermassen erhalten:
Eine Suspension von 42 g Benzylcarbamat in 280 ml 1,2-Dichloräthan
wurde gerührt und in Eis gekühlt. Dann wurde eine Lösung von 50 g Oxälylchl°rid in 60 ml Dichloräthan zugesetzt. Die
Mischung wurde unter Rückfluss erhitzt und 18 Stunden lang unter ■Rückflusstemperatur gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung
abgekühlt und der darin suspendierte unlösliche Stoff (PhCH2OCONHCO-)2, Fp. 246°C, 2,2 g) abfiltriert. Die ver-
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- ,53 -
bleibende Lösung wurde destilliert und zwar zunächst bei Atmosphärendruck, dann bei einem Unterdruck von 10 mm. 11.2 g
Benzyloxycarbonylisocyanat destillierten bei 110 bis 117 C ab. 8,7 g dieses frischdestillierten Isocyanats wurden zu einer
Lösung von 20 g Benzylalkohol in 70 ml Dichlormethan zugesetzt.
Nachdem die stürmisch verlaufende Reaktion sich abgeschwächt hatte, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft
und der Rückstand mit 100 ml einer Mischung aus Äther und Petroläther (Siedebereich 30 bis 40°C) im Verhältnis 1:1
angerieben. Das Produkt wurde abfiltriert und man erhielt 11,0g
der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 108°C.
In analoger Weise lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen
:
Der p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Brombenzyl- und der
Methylester von Ν,Ν-Dibenzyloxycarbonylaminodeoxyclavulansäure.
Beispiel 8 9-Aminodeoxyclavulansäure
CO2CH2C6H5
CH2-N
CO2CH2C6H5
CO2CH2C6H5
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Eine Lösung von 0,9 g des Benzylesters von N,N-Dibenzyloxycarbonylaminodeoxyclavulansäure
in 15 ml Tetrahydrofuran, 15 ml Äthanol und 12 ml Wasser wird 40 Minuten bei Umgebungstemperatur
und Atmosphärendruck über 0,5 g Bariumsulfat mit 10 % Palladium hydriert, wobei mittels Dünnschichtchromatographie.
(CHCl-:Äthanol:Essigsäure = 7:7:1) die Abwesenheit von Ausgangsmaterialien
und Stoffen im Zustand einer intermediären Reduktion bestätigt wird· Der Katalysator wird abfiltriert und
mit wenig Wasser ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer werden im Vakuum bei etwa 5 C bis auf etwa 0,7 ml eingedampft.
Durch Kratzen und Anreiben dieses sirupähnlichen Rückstands wird die Kristallisationsbildung in Gang gesetzt. Die grösste
Menge des zurückbleibenden Wassers wird durch langsame Vakuumverdampfung entfernt, wodurch eine pastenartige Kristallmasse
(0,35 g) zurückbleibt. Diese Masse wird mit 5 ml wasserfreiem Äthanol angerieben, dann abfiltriert und nacheinander mit 5 ml
Aceton und 5 ml Äther gewaschen, worauf der Feststoff bei Umgebungstemperatur an der Luft getrocknet wird. Man erhält nun
0,22 g eines schwach rotbraunen kristallinen Feststoffs. Durch Aufarbeiten der Mutterlauge^ der in den Reaktionskolben verbliebenen
Rückstände usw. erhält man weitere 0,03 g des gewünschten Produkts.
Durch Umkristallisieren einer kleinen Probe aus wässrigem Acetonitril erhält man farblose federartige Nadeln.
IR (Nujol muli): sehr breite Absorption, etwas strukturiert
3680 bis 2100 cm"1 (-AH3, -CO"), 2180 (breit, w, AH3), 1803
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fß-Lactam C=O), 1695 (C=C), 1640, 1625, 1585 (C0~).
NMR (D2O, CH3CN Ref. = 2,0)5 : 3,08 (1H, d, J 17Hz, 6-ß-CH) ,
3,54 (1H, dd, J 17 und 2,5Hz, 6-£X-CH) , 3,63 (2H, d, J 8Hz, 9-CH2), 4,81 (1H, t, J 8Hz, teilweise verschleiert durch HOD-Spitze
bei 4,64), 4,96 (1H, s, 3-CH), 4,74 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH).
Beispiel 9 9- (N-Benzyloxycarbony1-N-methoxycarbonyl)-aminodeoxyclavulan-
säure-benzylester H ι ,CH9OH :^o / |
w | H I |
I | -»ν Ζ™ | CO2CH2C6H5 | C6H5 |
r 'CO2CH2 |
CO2CH3 | |||||
CO CH2C6H5 | ||||||
O^ | ||||||
Zu einer Lösung von 3,9 g Clavulansäure-benzylester, 4,3 g Triphenylphosphin und 2,83 g N-Benzy loxycarbony lcarbairin säuremethylester
in 70 ml Tetrahydrofuran, die gekühlt und bei 5°C gerührt wird, setzt man 2,8 ml Azodicarbonsäure-diäthylester
hinzu. Nach 30 Minuten wird das Lösungsmittel verdampft und 70 ml eines Gemisches von Cyclohexan und Äthylacetat (3:2)
zugesetzt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an
Silicagel chromatographiert unter Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Äthylacetat (3:1) als Eluierungsmittel.
Es wird ein Mittelschnitt zwischen dem Dien und dem Clavulansäure-benzylester abgenommen und dieser Schnitt dann mittels
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des gleichen Lösungsmittelsystems nochmals chromatographiert. Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen (festgestellt
aufgrund der IR-Spektren und Dünnschichtchromatographie) werden gesammelt und kombiniert. Man erhält so 0,9 g des
gewünschten Produkts.
IR (Film) >}max: 181ο, 1870 bis 1700 (breit mit feiner Struktur).
NMR (CDCl3)S : 2,85 (1H, d, J 17Hz, 6-ß-CH)
3j34 (IH, dd, J 17 und 2,5 Hz, 6-a-CH), 3,73 (3H, s, OCH3),
4,33 (2H, d, J 7 Hz, 9-CH2), 4,67 (IH, t, J 7 Hz, 8-CH3),
4,96 (IH, bs, 3-CH), 5,10 und 5jl4 (4H, 2s, 2 χ CH2C5H5),
5,46 (IH, d, J 2,5 Hz, 5-CH), 7;25 (1OH, bs, 2x CgH5).
Beispiel 10 fj-N-Methoxycarbonylaminodeoxyclavulansaure-Lithiumsalz
,CO2CH2C6H5
CO2CH3
CH2-NH-CO2CH3
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Of
Eine Lösung von 1,0 g N-Benzyloxycarbonyl-9-N-methoxycarbonylaminodeoxyclavulansäure-benzylester
in 60 ml Tetrahydrofuran,
das 0,1 ml Wasser enthält, wird 20 Minuten lang über 0,6 g Holzkohle mit 10 % Palladium hydriert. Nach 20 Minuten bestätigt
die Dünnschichtchromatographie, dass der gesamte Benzylester umgewandelt worden ist. Der Katalysator wird abfiltriert, das
Filtrat wird mit 60 ml Wasser verdünnt und mit Imolarer wässriger Lithiumhydroxidlösung bis auf einen pH-Wert von
7,2 titriert. Die schwach gelblich gefärbte Lösung wird dann mit 0,3 g vorgewaschener Entfärbungskohle behandelt, die gleichfalls
abfiltriert wird. Das Filtrat wird im Vakuum bis auf etwa 1 ml eingeengt. Dann setzt man 20 ml Aceton hinzu und
filtriert den sich ausscheidenden farblosen Feststoff ab. Dieser wird mit 5 ml Aceton und dann mit 5 ml Äther gewaschen
und schliesslich an der Luft getrocknet. Man erhält so 0,3 g
des gewünschten Produkts.
IR (Nujol muli) >?max: 3360 (breit, mit ausgeprägter Spitze),
1780, 1735, 1710 (breit), 1625 (breit) cm"1.
NMR (D20)6: 3,03 (IH, d, J 17 Hz, 6-ß-CH), 3,61 (IH,
dd, J 17 und 2,5 Hz, 6-a-CH), 3,59 (3H, s, OCH3),
3?74 (2H, d, J 7 Hz, 9-CH2), 4,60 (HOD), 4,73 (IH, t,
J 7 Hz, 8-CH), 4j85 (IH, bs, 3-CH), 5,68 (IH, d, J 2?5 Hz,
5-CH).
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Beispiel 11 9-(1-Methyl-2,4,5-trioxoimidazoIid-3-y1)-deoxyclavulansäure-
benzylester H ι I |
CH2OH Q / |
0 > ? CH2-/ |
CH3 | 0 |
\ / | ||||
I ^^ ο | ||||
/ 'CO2CH2C6H5 |
CO2CH2C6H5 | |||
Zu einer Lösung von 2,89 g Clavulansäure-benzylester, 3,14 g
Triphenylphosphin und 1,28 g 1-Methylimidazolidin-2,4,5-trion
(N-Methy!parabansäure) in 50 ml Tetrahydrofuran, die gerührt
und auf etwa 5 C abgekühlt wird, setzt man 2,1 ml Azodicarbonsäurediäthylester hinzu. Nach 30 Minuten wird die Mischung zur
Trockene eingedampft und es werden 50 ml eines Gemisches von Cyclohexan und Äthylacetat (3:2) zugesetzt. Das unlösliche
Material wird abfiltriert. Das FiItrat wird erneut eingedampft
und über Silicagel mit Gradienten chromatographiert, wobei als Eluierungsmittel Gemische aus Cyclohexan und Äthylacetat verwendet
werden, die im Verhältnis von 3:2 bis 2:3 abgestuft sind. Das gewünschte Produkt wird zwischen dem Dien und geringen
Mengen nicht umgesetzten Clavulansäure-benzylesters eluiert. Es wird in Form eines schwach gelb gefärbten Öls isoliert
(Ausbeute 1,3 g).
IR (flüssiger Film)^max: 1805, 1760 bis 1730 (breit) cm
-1
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- 5-9 -
«9
NMR (CDCl3)S: 3,07 (IH, d, J 17 Hz, 6-B-CH),
3fl6 (3H, s, N-CH3), 3,55 (IH, dd, J 17 Hz und 3 Hz, 6-o-CH),
4.30 (2H, d, J 7 Hz, 9-CH2), 4?76 (IH, bt, J 7 Hz, 8-CH),
5,07 (IH, bs, 3-CH), 5,19 (2H, s, CH2C5H5), 5,73 (IH, bd,
J 3 Hz, 5-CH), 7,35 (5H, bs, CH3C6H5).
9-(4-Methyl-3 f5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-yl)-deoxyclavulansäure-benzylester
CH2OH
'CO2CH2C6H5
Zu einer Lösung von 250 mg Clavulansäure-benzylester, 270 mg
Triphenylphosphin und 100 mg der Verbindung 4-Methyl-1,2,4-oxadiazolidin-3,5-dion
in 7 ml Tetrahydrofuran, die auf etwa 5°C abgekühlt und gerührt wird, setzt man 0,18 ml Azodicarbonsäurediäthylester
hinzu. Nach 40 Minuten wird das Lösungsmittel abgedampft/
und es werden 20 ml einer Mischung aus Cyclohexan und Äthylacetat (3:2) zugesetzt. Das unlösliche Material wird abfiltriert.
Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand < über Silicagel chromatographiert, wobei als
Eluierungsmittel Gemische aus Cyclohexan und Äthylacetat verwendet werden, abgestuft in Mengenverhältnissen von 3:1 bis
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- BQ -
90
reines fithylacetat. Das gewünschte Produkt wird zwischen dem
Dien und nicht umgesetztem Clavulansäurebenzylesber" eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen (festgestellt durch
Dünnschichtchromatographie) werden vereinigt und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält 140 mg der gewünschten Verbindung
in Form eines schwach gelb gefärbten Öls.
IR -Jmax: 18O5, 1760 bis 1738 (breit), 1750 (sh) cm~1.
NMR (CDCl3)O: 3,04 (3H, S, N-CH3), 3,05 (IH, d,
J 17 Hz, 6-ß-CH) , 3.46 (IH, dd, J 17 Hz und 3 Hz, 6-ct-CH) ,
4,2 - 4j4 (2H, AA1X, J 6 und 9 Hz, 9-CH2), 4?70 (IH, dt,
J 7 and 7 Hz, 8-CH), 5;06 (IH, s, 3-CH), 5,14 (2H, s,
CH2C6H5), 5j66 (IH, d, J 3 Hz, 5-CH), 7^29 (5H, s,
CH2C6H5) .
Beispiel 13
g-N-p-Toluolsulfonyloxy-N-benzyloxycarbonylaminodeoxyclavulan
säure-benzy!ester
CH2OH
CO2CH2C6H5
H I
-N-
CO2CH2C6H5
CO2CH2C6H5
2,89 g Clavulansäure-benzylester, 3,22 g Benzyl-N-p-toluolsulfonyloxycarbamat
und 3,14 g Triphenylphosphin werden in
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trockenem
50 ml/Tetrahydrofuran aufgelöst. Die Lösung wird gerührt und auf 5°C abgekühlt. Dann setzt man tropfenweise 2,1 ml Azodicarbonsäure-diäthylester hinzu. Nach 20 Minuten wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und es werden 50 ml einer Mischung aus Äthylacetat und Cyclohexan (2:3) hinzugesetzt. Nach weiterem Kühlen während 30 Minuten auf 5°C wird das unlösliche Material abfiltriert und mit wenigen ml der gleichen Lösungsmittelmischung ausgewaschen. Das Filtrat wird zu einem Sirup eingedampft und dieser wird über Silicagel unter Verwendung von abgestuften Gemischen aus Äthylacetat und Cylcohexan (1:3 bis 1:1) chromatographiert. Die gewünschte Verbindung wird nach einer geringen Menge des Diens eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen (festgestellt durch Dünnschichtchromatographie)
50 ml/Tetrahydrofuran aufgelöst. Die Lösung wird gerührt und auf 5°C abgekühlt. Dann setzt man tropfenweise 2,1 ml Azodicarbonsäure-diäthylester hinzu. Nach 20 Minuten wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und es werden 50 ml einer Mischung aus Äthylacetat und Cyclohexan (2:3) hinzugesetzt. Nach weiterem Kühlen während 30 Minuten auf 5°C wird das unlösliche Material abfiltriert und mit wenigen ml der gleichen Lösungsmittelmischung ausgewaschen. Das Filtrat wird zu einem Sirup eingedampft und dieser wird über Silicagel unter Verwendung von abgestuften Gemischen aus Äthylacetat und Cylcohexan (1:3 bis 1:1) chromatographiert. Die gewünschte Verbindung wird nach einer geringen Menge des Diens eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen (festgestellt durch Dünnschichtchromatographie)
eingedampft./
werden vereinigt und zu einem öl/ Man erhält 3 g
des Öls, welches für die weitere Umsetzung genügend rein ist.
IR (Film) Vraax: 1810, 1740 bis 1760, 1700 (sh), 1603 cm"1.
NMR (CDCl3) 6:2;35 (3H, s, CgH4CH3), 3,02 (IH, d,
J 17 Hz, 6-B-CH), 3.39 (IH, dd, J 17 Hz und 3Hz, 6-a-CH),
4f2-4f4 (2H, m, 9-CH2), 4f74 (IH, t, J 7 Hz, 8-CH),
4.83 (2H, s, CH2C6H5), 5,05 (IH, sy 3-CH), 5,11 (2H, s,
C6H5CH2), 5j58 (IH, d, J 3 Hz, 5-CH), 7^28 (1OH, bs,
(CgH5J2), 7fl7 und 7,61 (4H, A^q, J 8 Hz, C5H4).
Das für die Umsetzung verwendete Benzyl-N-p-toluolsulfonyloxycarbamat
wird durch Umsetzung von Benzyl-N-hydroxycarbamat
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mit Toluolsulfonylchorid in trockenem Äther erhalten, der Triäthylamin enthält. Diese Verbindung wird in Form eines
farblosen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 115 C (unter Zersetzung) erhalten.
Analyse: C% H% N% S%
ber.: 56,1 4,71 4,36 9,96 gef.: 56,2 4,84 4,23 10,1
Beispiel 14 g-Aminodeoxyclavulansäure-p-Toluolsulfonsäuresalz
C0_CHoC,H,-/2
2 6 5
°'SO2\JCE3
T3*\/ tin
CO2CH2C6H5
CO2H
Das Reaktionsprodukt von Beispiel 13 wird in Form einer verdünnten
Lösung in Tetrahydrofuran unter Verwendung von Holzkohle mit Palladium als Katalysator hydriert. Man erhält so
eine Lösung der als Überschrift genannten Verbindung. Das Lösungsmittel wird abgedampft und dann wird der Rückstand zunächst
mit Aceton und dann mit Äther angerieben. Man erhält so
in fester Form./ die gewünschte Verbindung in schlechter Ausbeute und/
IR (Nujol mull)Vmax: 2600 bis 3600 (breit, NH*), 1805
(ß-Lactam C=O), 1730 (COOH) cm"1.
NMR: keine benzylartigen Protonen.
NMR: keine benzylartigen Protonen.
9844/0 97?
- 6-3 -
33
Die betreffende Verbindung zeigt in Wasser eine ausserordentlich saure Reaktion. Durch Anwendung eines Überschusses eines entsprechenden
Ionenaustauscherharzes, wie "IR 45 (OH)" oder "Amberlyst" lässt sich die Lösung stabilisieren, weil die Toluolsulfonsäure
an das Harz absorbiert wird.
9-(N-Benzyloxycarbonyloxy-N-benzyloxycarbonyl)-aminodeoxyclavulansäure-benzy!ester
CH2OH
■V
CO2CH2C6H5
OCO2CH2C6H5
CO2CH2C6H5
2^,89 g Clavulansäure-benzylester, 3,14 g Triphenylphosphin
und 3,01 g N,O-Bisbenzyloxycarbony!hydroxylamin werden in
50 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 5°C gerührt. Dann setzt man langsam 2y1 ml Azodicarbonsäure-diäthylester hinzu und rührt
die Lösung weitere 30 Minuten. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum zur Trockene verdampft und es wird eine Mischung aus
20 ml Sthylacetat und 30 ml Cyclohexan hinzugesetzt. Das unlösliche
Material wird abfiltriert und verworfen. Das Piltrat wird im Vakuum zur Trockene verdampft und der Rückstand auf
Silicagel unter Verwendung abgestufter Gemische von Äthyl-
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acetat und Cyclohexan als Eluierungsinittel chromatographiert,
wobei Abstufungen im Verhältnis von 1:3 bis 1:1 verwendet werden, Die gewünschte Verbindung wird nach einer geringen Menge an
Dien eluiert. Die diese Verbindung enthaltenden Fraktionen (festgestellt durch Dünnschichtchromatographie) werden vereinigt
eingedampft./
und im Vakuum zur Trockene / , Man erhält so 0,8 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.
IR (Film) λ) max: 1795 (breit), 1740 (breit) cm"1.
NMR (CDCl3) δ;2;85 (IH, d, J 17 Hz, 6-ß-CH), 3,30 (IH,
dd, J 17 und 3 Hz, 6-a-CH), 4f27 (2H, d, J 7 Hz, 9-CH2),
4,74 (IH, t, J 7 Hz, 8-CH), 4?98 (IH, S, 3-CH), 5{09 (2H,
S, CH2C6H5), 5j 10 (2H, S, CH2C6H5), 5,16 (2H, s, CH2C6H5),
5f47 (IH, d, J 3 Hz, 5-CH), 7,25 (15H, breites s,
(CH2C6H5)3).
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Ν,Ο-Bisbenzyloxycarbonylhydroxylamin
wird hergestellt durch Umsetzung von 4,6 g Benzyl-N-hydroxycarbamat
mit 4,7 g Benzylchlorformiat in 100 ml trockenem Äther bei 0°C. Es werden anschliessend 3,85 ml
Triäthylamin tropfenweise zugesetzt. Nach 30 Minuten wird das gebildete Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert und mit Äther
ausgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem farblosen öl eingedampft, das sich später verfestigt. Es wird mit Petroläther
(Siedepunkt 40 bis 6O0C) angerieben, dann wird der Feststoff
abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 5,5 g der gewünschten Verbindung in Form eines ziemlich in-
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stabilen farblosen kristallinen Feststoffs.
IR (Nujöl mullWmax: 3240 (NH), 1815 (C=O), 1750 (sh),
1725 (Ester C=O) cm"1.
16
9-(H-Phenoxycarbonyl)-benzyloxycarbonylaminodeoxyclavulansäurebenzy!ester
CH2OH
/—N -.
O CO0CH0C^-H1.
Z ZbD
CHn-N
CO0CH0C,H1-z
Zoo
265
*2°6Η5
Zu einer auf etwa 5°C abgekühlten gerührten Lösung von 2,0g
Clavulansäurebenzylester, 2,17 g Triphenylphosphin und 1,88 g Phenyl-N-benzyloxycarbamat in 40 ml redestilliertem Tetrahydrofuran
werden 1,5 ml Azodicarbonsäure-diäthylester zugesetzt,
und diese Lösung wird gerührt. Innerhalb von 3 Stunden lässt man sie sich langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die
Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft und der Rückstand über Nacht bei -20°C aufbewahrt. Anschliessend wird er mit 30 ml
eines Gemisches aus Äthylacetat und Cyclohexan (1:2) angerieben. Dann werden 20 ml des Lösungsmittels im Vakuum ohne Anwendung
von Wärme abgedampft. Der Rückstand wird kalt filtriert und die unlöslichen Stoffe werden mit einer geringen Menge der Lösungs-
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mittelmischung (1:2) ausgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum
abgedampft und der Rückstand über Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus Äthylacetat und Cyclohexan (1:3) als
Eluierungsmittel chromatographiert. Die einzelnen Fraktionen werden dünnschichtchromatographisch untersucht unter Verwendung
und
eines Gemisches aus Cylcopentan / Methylacetat im Verhältnis 9:2. Eine Anzahl Verbindungen mit einem Rf-Wert von etwa 0,4 wird gesammelt. Diese Fraktionen werden vereinigt und
eines Gemisches aus Cylcopentan / Methylacetat im Verhältnis 9:2. Eine Anzahl Verbindungen mit einem Rf-Wert von etwa 0,4 wird gesammelt. Diese Fraktionen werden vereinigt und
- mit umgekehrtem Gradienten über Silicagel mit abgestuften Gemischen aus Cyclohexan und Äthylacetat
chromatographiert, wobei die Abstufungen von 3:1 bis 4:1 gehen. Die Komponente mit der grössten Polarität wird gesammelt. Sie
wird dabei von einer Komponente mit nur wenig geringerer Polarität abgetrennt. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden
Fraktionen werden gesammelt und verdampft, wobei sich ein öl unter vermindertem Druck als Rückstand bildet. Die Ausbeute
beträgt 0,2 g.
IR (Film): 1805, 1738 cm"1 (breit, mit sh bei etwa 1700 cm"1).
NMR (CDCl3) 6 : 2,80 (1H,
d, J 17 Hz, 6-ß-CH), 3;33 (IH, dd, J 17 und 3Hz, 6-a-CH),
4f49 (2H, d, J 7Hz, 9-CH2), 4;82 (IH, t, J 7Hz, 8-CH), 5,03
(IH, s, 3-CH), 5,14, 5?24 (2 χ 2H, 2s, 2 χ PhCH2) 5,50
(IH, d, J 3Hz, 5-CH), 6^-7,5 (15H, m, C5H5 und 2 χ Cg
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Beispiel 17 NjN-Dibenzyloxycarbonylaminodeoxyclavulansäure-benzylester
H /
CO2CH2C6H5
^CO2CH2C6H5
Zu einer Lösung von 2,89 g Clavulansäure-benzylester, 3,14 g
Tripheny!phosphin und 2,84 g Bis-benzyloxycarbonylimid in 59 ml
Benzol, die gerührt und auf 5°C abgekühlt wird, setzt man 2,1 ml Azodicarbonsäure-diäthylester hinzu. Nach 45 Minuten wird die
Lösung filtriert und 1,8 g Hydrazodicarbonsäure-diäthy!ester
und
wird entfernt //das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert,
wobei abgestufte Gemische aus Äthylacetat und Cylcohexan als
Eluierungsmittel verwendet werden (Abstufungen in Verhältnissen von 1:2 bis 1:3). Die das gewünschte Produkt enthaltenden
Fraktionen (festgestellt durch Dünnschichtchromatographie) werden vereinigt und abgedampft. Aus diesen Fraktionen wird
nicht-umgesetztes Imid durch Anreiben mit Gemischen aus Kohlenstofftetrachlorid
und Petroläther (Siedebereich 40 bis 600C) entfernt. Das kristalline Imid wird abfiltriert und das Filtrat
wird wiederum eingedampft, wodurch man 2,35 g reines Produkt erhält, welches gemäss dem IR-Spektrum mit dem-authentischen
Produkt von Beispiel 7 übereinstimmt.
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-Beispiel 18 ^Phthalamidodeoxyclavulansaure-Dinatriumsalz
CO2Na
CH2-NH-CO
CO2Na
D-Phthalimidodeoxyclavulansäure-Natriumsalz, das durch Hydrierung
von 3 g des Benzylesters und Neutralisieren mit wässriger Natronlauge erhalten worden ist, wird in einem pH-Stat mit
2molarer Natriumhydroxydlösung bis zu einem pH-Wert von 9,5 hydrolysiert, d.h. bis zu einem Zeitpunkt, wo nur noch wenig
/werden
aufgenommen wird (hierfür / 3,4 ml benötigt; Theorie: 3,6 ml), Die gelbe Lösung wird unter Bildung eines Schaums eingedampft^
und dieser Schaum wird mit 50 ml Aceton angerieben. 3,2 g Natriumsalz werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und im
Vakuum getrocknet. Dieses Natriumsalz wird in 20 ml Dimethylformamid gelöst und es werden 1,2 ml Benzylbromid zugesetzt.
Die orange gefärbte Lösung rührt man 3 Stunden bei Umgebungstemperatur. Das Dimethylformamid wird im Vakuum abgedampft
und der Rückstand mit 59 ml Äthylacetat verdünnt. Diese Lösung wird mit 50 ml Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat
getrocknet und wiederum verdampft. Der Rückstand wird mit einer
geringen Menge Äthanol verdünnt, worauf etwa 0,7 g des Ausgangsmaterials
(9-Phthalimidodeoxyclavulansäure-benzylester) auskristallisieren.
Nach Entfernen dieses Materials wird die
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Lösung weiter eingedampft und dann über Silicagel unter Verwendung
von abgestuften Gemischen aus Äthylacetat und Cyclohexan chromatographiert, wobei die Abstufungen von 1:1 bis 2:1
gehen. Die das nachstehende Produkt 9-(2 -Benzyloxycarbony1-benzamid)
-deoxyclavulansäure-benzylester enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und verdampft. Man erhält so 0,6 g der gewünschten
Verbindung.
IR (Film): 3370, 1805, 1730 (breit), 1660 cm"1.
NMR (CDCl3)S : 2,98 (1H, d, J 17Hz, 6-ß-CH), 3,41 (1H, dd,
J 17 und 3Hz, 6-Oi-CH), 3,89 (2H,d,J 7Hz, 9-CH2), 4,62
(IH,t,J 7Hz, 8 - CH), 4T96 (IH,S,3-CH) 5t12 (2H,S,CH3C6H5)
5f23 (2H,S,CH2C6H5), 5,60 (lH,d,J 3Hz,5-CH) 5,70 (IH, bs,
NH), 7,0 - 8,0 (14H, m, aromatisches H).
9-(N-Benzyloxycarbonyl)-chloracetamidodeoxyclavulansäurebenzy!ester
CO2CH2C6H5 CO2CH2C6H5
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Zu einer gerührten Lösung von 1,45 g Clavulansäure-benzylester,
1,8 g Triphenylphosphin und 2,27 g Benzyl-N-chloracetylcarbamat
in 25 ml Tetrahydrofuran, die auf 5°C abgekühlt ist, werden
1,2 ml Azodicarbonsäure-diäthylester zugesetzt. Nach 30 Minuten wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und
der Rückstand mit 25 ml einer Mischung aus Cyclohexan und Äthylacetat (3:2) angerieben. Die unlöslichen Produkte werden
abfiltriert und das Filtrat wird erneut verdampft. Der Rückstand
wird über Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus Cyclohexan und Äthylacetat (3:1) als Eluierungsmittel chromatographiert.
Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und nochmals einer Gradientenchromatographie
unterworfen, wobei Gemische aus Cyclohexan und Äthylacetat in abgestuften Verhältnissen von 3:1 bis 1:3 angewendet werden.
Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und abgedampft. Man erhält so 180 mg des gewünschten Produkts.
IR (Film): 1803 (ß-Lactam C=O), 1740 cm"1 (breit, Imid C=o und
-NMR (CDCl3) 6 :
'~2f73(1H,d,J 17Hz,6-ß-CH), 3,27(1H,dd, J 17 und 3HZ,6-a-CH),
'~2f73(1H,d,J 17Hz,6-ß-CH), 3,27(1H,dd, J 17 und 3HZ,6-a-CH),
4,41 (2H,d,J 7Hz,9-CH2), 4,51 (2H,s,CH2Cl) 4,93 (1H,s,3-CH),
7,23 (1OH,s,
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Benzyl-N-chloracetylcarbamat wird erhalten durch Umsetzung eines im Handel erhältlichen
Chloracetylisocyanats mit einer Dichlormethanlösung von Benzylalkohol.
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Beispiel 20
g-N-Phenoxycarbonylaminodeoxyclavulansäure-Lithiumsalz
CO2CH2C5H5
-N
CO2CH2C6H5 . 0 CO2Li
Eine Lösung von 320 mg der Verbindung 9-(N-Phenoxycarbonyl)-benzyloxycarbonylaminodeoxyclavulansäure-benzylester
in 10 ml ■ redestilliertem Tetrahydrofuran, das 0,1 ml Wasser enthält,
wird bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck während 30 Minuten über 120 mg Holzkohle, die 10 % Palladium enthält,
hydriert. Nach 20 Minuten zeigt eine Probe, dass die Reaktionsmischung keine Ausgangsmaterialien mehr enthält (festgestellt
durch Dünnschichtchromatographie). Der Katalysator wird über eine Filterhilfe (Celit) abfiltriert, das Filterbett wird mit
10 ml Tetrahydrofuran und anschliessend 10 ml Wasser ausgewaschen. Das Filtrat wird mit 20 ml Wasser verdünnt und mit
Imolarer wässriger Lithiumhydroxidlösung bis auf einen pH-Wert von 8,0 neutralisiert. Dann dampft man unter vermindertem
Druck bis zur Trockene ein. Der sirupartige Rückstand wird mit 20 ml Aceton angerieben und 30 Minuten lang auf etwa 2 bis 3°C
abgekühlt. Dann filtriert man die Feststoffe ab, wäscht mit Aceton und Äther aus und trocknet sie im Vakuum. Man erhält
so 125 mg farblose Mikrokristalle.
IR (Nujol muli): 3330 (breit), 1785, 1712, 1618 cm"1.
IR (Nujol muli): 3330 (breit), 1785, 1712, 1618 cm"1.
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Beispiel 21 9-N-Succinimidodeoxyclavulansäure-benzylester
•Ο
CH2OH
CO2CH2C6H5
Zu einer gerührten Lösung von. 0,963 g Clavulansäure-benzylester,
0,33 g Succinimid tmd 0,4 ml Triäthylphosphit in 20 ml
Tetrahydrofuran werden bei 5°C 0,7 g Azodicarbonsäure-diäthylester zugesetzt. Dünnschichtchromatographisch zeigt sich eine
Zone mit der betreffenden Verbindung beim gleichen Rf-Wert wie
des
bei einer authentischen Probe /, betreffenden Esters gemäss
Beispiel 3.
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Beispiel 22
9-N-Benzainidodeoxyclavulansäure, deren Lithiumsalz und Benzylester
/CO-C6H5
'CO2-CH2C6H5
CO2CH2C6H5
•N
H0NHCOC .-Η.
/L ob
CO2CH2C6H5
A^-O
Eine Lösung von 800 mg der Verbindung N-Benzyloxycarbonyl-9-N-benzairudcdeoxyclavulansäure-benzylester
in 40 ml Tetrahydrofuran, 4 ml Äthanol und 0,1 ml Wasser wird insgesmat 40 Minuten bei
Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck über 400 mg vorreduziertem Palladium auf Bariumsulfat hydriert. Eine anschliessende dünnschichtchromatographisehe Untersuchung zeigt gewisse Mengen des Ausgangsmaterials, des Umsetzungsprodukts
und eine Zwischenzone. Der Katalysator wird abfiltriert und , das Piltrat mit dem gleichen Volumen an Wasser verdünnt. Dann titriert man mit wässriger Lithiumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von 7,0. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene verdampft und der Rückstand mit einem Gemisch aus Aceton und
Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck über 400 mg vorreduziertem Palladium auf Bariumsulfat hydriert. Eine anschliessende dünnschichtchromatographisehe Untersuchung zeigt gewisse Mengen des Ausgangsmaterials, des Umsetzungsprodukts
und eine Zwischenzone. Der Katalysator wird abfiltriert und , das Piltrat mit dem gleichen Volumen an Wasser verdünnt. Dann titriert man mit wässriger Lithiumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von 7,0. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene verdampft und der Rückstand mit einem Gemisch aus Aceton und
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Äther angerieben. Das 7-Benzamidodeoxyclavulansäure-Lithiumsalz
wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 275 mg eines kristallinen Feststoffs ( das IR-Spektrum ist identisch mit
dem in Beispiel 6 beschriebenen und hergestellten Material). Das organische Filtrat wird zur Trockene verdampft und über
Silicagel unter Verwendung von Mischungen aus Äthylacetat und Cyclohexan (1:1) als Eluierungsmittel chromatographiert. Bei
dem weniger polaren Material handelt es sich um 179 mg des nicht umgesetzten Ausgangsmaterials. Die die stärker polare
Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und verdampft, worauf der Rückstand sich zu einem farblosen kristallinen
Feststoff verfestigt. Es handelt sich dabei um 56 mg 9-N-Benzamidodeoxyclavulansäure-benzylester, welcher identisch
mit der Verbindung ist, die gemäss Beispiel 25 durch Benzylieren des Lithiumsalzes erhalten werden kann.
Beispiel 23 9-N-Succinimidodeoxyclavulansäure-4-chlorDhenoxymethy!ester
CH2OH
CO2CH2O-/,
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Zu einer Lösung von 0,5 g Clavulansäure-4-chlorphenoxymethylester,
0,46 g Triphenylphosphin und 0,14 g Succinimid in 10 ml
Tetrahydrofuran, die auf etwa 0°C gekühlt und gerührt wird,
setzt man 0,31 ml Azodicarbonsäure-diäthylester hinzu. Die
Mischung wird 15 Minuten gerührt und dann im Vakuum abgedampft. Man setzt zu dem Rückstand 30 ml einer Mischung aus Äthylacetat
und Cyclohexan (2:3) hinzu, kühlt diese Mischung, filtriert unlösliche Bestandteile ab und dampft das Filtrat
erneut ein. Der Rückstand wird über Silicagel einer Gradientenchromatographie unterworfen unter Verwendung von Gemischen aus
Äthylacetat und Cyclohexan als Eluiermittel, die im Bereich von 1:3 bis 1:1 abgestuft sind. Die das gewünschte Produkt enthaltenden
Fraktionen (festgestellt durch Dünnschichtchromatographie) werden vereinigt und zu einem öl abgedampft, das nochmals
chromatographiert und dabei mit Gemischen aus Jithylacetat und Cyclohexan (1:1) eluiert wird. Die das reine Produkt enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und abgedampft. Man erhält so 7O mg eines Öls.
1715, 1770, 1805 cm~1.
NMR (CDCl3) Ss 2,62 (4H, s,
NMR (CDCl3) Ss 2,62 (4H, s,
CH0-CH-), 3.09 (IH, d, J 17Hz, 6-ß-CH) 3;48 (IH, dd, J 17
und 3Hz, 6-a-CH), 4,10 (2H, d, J 7Hz, 9-CH2) 4j68 (IH, t, J
7Hz, 8-CH) 5,02 (IH, s, 3-CH) 5,70, 5?82 (2H, ABq J 6HZ,OCH2O),
5f69 (IH, bs, 5-CH), 6,92 - 7j29 (4H, ABq, J 9Hz, CgH4).
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Beispiel 24 g-N-Succinimidodeoxyclavulansaure-Lithiumsalz
30 mg S-N-Succinimidodeoxyclavulansäure^-chlorphenoxymethylester
in 5 ml Wasser und 5 ml Tetrahydrofuran werden beim pH-Wert 9 mit 0,1molarer wässriger Lithiumhydroxidlösung hydrolysiert.
Insgesamt werden etwa 0,6 ml aufgenommen. Die Mischung wird dann im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 20 ml
Aceton angerieben. Das Aceton wird abdekantiert und das nichtlösliche Lithiumsalz durch Dekantieren mit weiteren 5 ml
Aceton und dann 5 ml Äther gewaschen. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet und man erhält so das gewünschte Salz in
etwas verunreinigter Form, wie ein Vergleich des NMR-Spektrums mit demjenigen des nach Beispiel 4 hergestellten Produkts zeigt.
Beispiel 25 9-N-Benzamidodeoxyclavulansäure-benzy!ester
860 mg 9-N-Beirzamidodeoxyclavulansäure-Lithiumsalz werden in
der geringstmöglichen Menge an wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und dann werden 0,48 g Benzylbromid zugesetzt. Nach 90
Minuten Reaktionszeit zeigt die dünnschichtchromatographische Untersuchung Zonen, welche auf den gewünschten Ester hindeuten.
Die Lösung wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Der Xthylacetatextrakt
wird über wasserfreiem Natriumsulfat gerocknet, filtriert und
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ΊΟ /■
jjnter Bildung eines Öls abgedampft, das sich im wesentlichen
verfestigt. Dieses öl wird in Äthylacetat gelöst und über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat
und Cyclohexan (1:1) als Eluierungsmittel chromatographiert. Auf diese Weise wird eine teilweise Reinigung erzielt. Die die
gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, abgedampft und nochmals unter Verwendung eines Gemisches aus
Cyclohexan und Äthylacetat (2:1) als Eluierungsmittel chromatographiert. Die nur die gewünschte Verbindung enthaltenden
Fraktionen (festgestellt durch Dünnschichtchromatographie) werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene verdampft."Man erhält
so die gewünschte Verbindung in Form eines farblosen kristallinen Feststoffes (0,137 g).
IR (Nujol muli): 1641, 1701, 1743, 1799, 3299 cm"1.
NMR (CDCl3) S: 3,07 (1H, d, J 17Hz, 6-ß-CH), 3,57 (1H, dd, J
17Hz, 3HZ, 6-o<-CH) , 4,07 bis 4,24 (2H, m, 9CH2), 4,84 (1H, t,
J 7Hz, 8CH), 5,10 (1H, S, 3CH), 5,25 (2H, S, CH3-Ph), 5,72
(1H, d, J 3Hz, 5CH), 6,12 (1H, breites s, NH), 7,27 bis 7,80 <10H, m, C-H- χ 2), :
-g-N-Maleinimidodeoxyclavulansäure-benzylester
Zu einer Lösung von 2,89 g Clavulansäure-benzylester, 3,14 g Triphenylphosphin und 0,97 g Maleinsäureimid in 40 ml Benzol
und 50 ml Tetrahydrofuran, die auf 5°C abgekühlt undcgerührt
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wird, setzt man 2,1 ml Azodicarbonsäure-diäthylester hinzu.
Bei der dünnschichtchromatographischen Untersuchung zeigt sich eine neue Zone mit einer etwas geringeren Polarität als sie
dem Clavulansäure-benzylester zukommt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene verdampft. Dann
setzt man etwa 50 ml Äthanol hinzu und kühlt die Mischung etwa 1 Stunde auf 2 bis 3 C ab. Das ausgeschiedene farblose
kristalline Material wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 1,22 g der gewünschten Verbindung mit einem
Schmelzpunkt von 12O°C.
IR (Nujol muli) %>
: 1790, 1740, 1695 cm"1.
NMR (CDCl3) S :
3,06 (IH, d, J 17Hz, 6-ß-CH), 3.43 (IH, dd, J 17 und 3Hz,
6-a-CH), 4,13 (2H, d, J 7Hz, 9-CH2), 4f67 (IH, t, J 7Hz,
8-CH), 4(93 (IH, s, 3-CH), 5,12 (2H, s, CH2CgH5), 5 65 (IH,
d, J 3Hz, 5-CH), 6,60 (2H, s, CH=CH) 7.26 (5H, s, C6H5).
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2818303
B e i s pi el 27
g-N-Benzyloxycarbonylaminodeoxyclavulansaure und deren
Lithiumsalz
CO2CH2C6H5
CH-NH-CO2CH2C6H5
CH2-NH-CO2CH2C6H5
Eine Lösung von 1,O g der Verbindung 9-N,N-Dibenzyloxycarbonylaminodeoxyclavulansäure-benzy!ester
in 100 ml Tetrahydrofuran, das 0,1 ml Wasser enthält, wird 3 Minuten lang über 0,33 g
Holzkohle mit 10 % Palladium hydriert. Nach diesem Zeitpunkt wird die Aufnahme von Wasserstoff, die zu Beginn fast stürmisch
verläuft ,wesentlich langsamer. Die Reaktion wird unterbrochen, die Reaktionsmischung mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und
der Katalysator über das Filterhilfsmittel Celit abfiltriert.
Das Filterbett wird mit 100 ml Äthylacetat ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer enthalten die Verbindung 9-N-Benzyloxycarbonylaminodeoxyclavulanat.
Sie werden vereinigt und
einer/
mit 150 ml / o,4prozentigen wässrigen Lösung von NaH3PO..2H3O ausgewaschen. Die organische Schicht wird mit 100 ml Wasser vermischt und dann mit 1molarer wässriger Lithiumhydroxydlösung
mit 150 ml / o,4prozentigen wässrigen Lösung von NaH3PO..2H3O ausgewaschen. Die organische Schicht wird mit 100 ml Wasser vermischt und dann mit 1molarer wässriger Lithiumhydroxydlösung
bis zu einem pH-Wert von 7,0 titriert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand wird mit 5 ml Aceton angerieben und der sich ausscheidende Feststoff abfiltriert, mit Aceton gewaschen und
an der Luft getrocknet. Man erhält so 0,223 g des betreffenden Lithiumsalzes in Form eines farblosen kristallinen Feststoffs.
IR (Nujöl mull)Vmax: 1541, 1623, 1696, 1796, 3320 cm"1.
NMR (D_0) S : 2,95 (1H, d, J 17Hz, 6-ß-CH), 3,49 (1H, dd, J
JL "~ "^ ™""
und 3Hz, 6-oc-CH) , 3,76 (2H, d, J 7Hz, 9-CH3), 4,5 bis 4,75
(durch HOD teilweise verschleiertes 8-CH), 4,85 (1H, s, 3-CH), 5,08 (2H, s, PhCH3), 5,62 (1H, d? J 3Hz, 5-CH) und
7,35 (5H, s, CfiH ).
Beispiel 28 9-N-Ben ζγloxycarbonylaminodeoxyclavulansäure-methy!ester
H hCn2CSE5
CO2Li 0 CO3CH3
Eine Suspension des Lithiumsalzes von Beispiel 27 in 12 ml Di methylformamid wird mit 2 Anteilen von je 0,02 ml Jodmethan
und 0,1 ml Wasser behandelt. Nach 20 Minuten wird dünnschichchromatographisch
die Anwesenheit einer weniger polaren Verbindung festgestellt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abge-
8 0 9 0 /, .'♦ / f) Π 7 7
dampft und es werden je 20 ml Äthylacetat und Wasser zugesetzt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet
und abgedampft. Durch Verdampfen der wässrigen Phase werden 50 mg nicht umgesetzten Ausgangsmaterials wiedergewonnen.
Der Rückstand wird über Silicagel mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan als Eluierungsmittel (1:1)
chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen (dünnschichtchromatographisch festgestellt) werden
vereinigt und unter Bildung eines farblosen Öls abgedampft, welches schliesslich kristallisiert (45 mg).
IR (Film) Ό max: 3365, 1800, 1695 bis 1758 (breit) cm"1.
"NMR (CDCl3) 6: 3.00 (IH, d, J 17Hz, 6-ß-CH), 3?46 (IH, dd,
J 17 und 3Hz, 6-a-CH), 3,52 (3H, s, CH3), 3,80 (2H, d, J 7Hz,
9-CH2), 4,74 (IH, t, J 7Hz, 8-CH), 4,98 (IH, s, 3-CH), 5,0t
(2H, s, PhCH2), 5,66 (IH, ä, J 3Hz, 5-CH)f 7j3O (5H, S,
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Beispiel 29
g-Benzyloxycarbonylaminodeoxyclavulansäure-Lithiumsalz und
•-benzylester
CO0CH0C4-H1-
2-NH-CO2CH2C6H5
CO2CH2C6H5
Qv ,CH^-NH-CO^CH^C^H,.
■Ν
Eine Lösung von 1,0 g der Verbindung 9-N,N-Bisbenzyloxycarbonylaminodeoxyclavulansäure-benzylester
in 110 ml redestiliiertem
Tetrahydrofuran, welches etwa 0,1 ml Wasser enthält, wird 10
Minuten lang bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck über 1,0g vorhydriertemylO % Palladium enthaltendem Bariumsulfat
hydriert. Dabei werden 80 cm Wasserstoff aufgenommen. Zu diesem Zeitpunkt zeigt eine dunnschichtchromatographische Untersuchung
mittels Äthylacetat/Cyclohexan im Verhältnis 1:1,dass
vom Ausgangsmaterial nur noch Spuren vorhanden sind, ausserdem wird eine weniger polare Zone aufgefunden und eine Zone mit dem
Hydrierprodukt. Der Katalysator wird über das Filterhilfsmittel
Celit abfiltriert, das Filtrat wird mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt und mit 1molarer wässriger Lithiumhydroxidlösung
bis zu einem pH-Wert von 7 titriert. Die titrierte Mischung wird dann im Vakuum zur Trockene eingedampft
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und der Rückstand mit Aceton angerieben. Das unlösliche Material wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum
-getrocknet. Man erhält so 120 mg Benzyloxycarbonylaminodeoxyclavulansäure-Lithiumsalz.
Das Piltrat wird abgedampft und das Ausgangsmaterial von dem gewünschten Produkt säulenchromatographisch
über Silicagel unter Verwendung von Gemischen aus Äthylacetat und Cyclohexan (1r1) als Eluierungsmittel abgetrennt.
Das gewünschte Produkt wird nach geringen Mengen des Ausgangsmaterials eluiert und die dieses Produkt enthaltenden
Fraktionen (festgestellt durch Dünnschichtchromatographie) werden vereinigt und zur Trockene verdampft. Man erhält so
23 mg des betreffenden Benzylesters in Form eines farblosen kristallinen Feststoffs.
-IR (Nu j öl muli): 3310, 1800, 1740, 1690 cm
-1
Beispiel 30
9- (4-Methyl-3 ,5-dioxo-i ,2 , ^oxadiazolidin-^-yD-deoxyclavulansäure-Lithiumsalz
809844/0977
Eine Lösung von 100 mg 9-(4-Methyl-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-yl)-deoxyclavulansäure-benzylester
in 10 ml Tetrahydrofuran, welches weniger als 0,1 ml Wasser enthält, wird 20 Minuten lang bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck
über 0,03 g 10 % Palladium enthaltender Holzkohle hydriert. Der Katalysator wird mittels des Filterhilfsmittels Celit
abfiltriert und das Filterbett mit 20 ml Wasser ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit 0,1molarer wässriger
Lithiumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von 7 neutralisiert. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und dann
werden 15 ml Aceton zugesetzt. Der sich ausscheidende Feststoff wird abfiltriert, mit 5 ml Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Man erhält so 40 mg der gewünschten Verbindung.
IR (Nujol muli): 1820, 1793, 1725, 1615 cm"1.
NMR (D2O) £:
3,12 (3H, s, N-CH3), 3f13 (IH, d, J 17Hz, 6-3-CH), 3f61
(IH, dd, J 17 und 3Hz, 6-a-CH), 4.47 (2H, d, J 7Hz, 9-CHo),
6j88 (IH, t, J 7Hz, 8-CH), 4?99 (IH, s, 3-CH), 5,78
(IH, d, J 3Hz, 5-CH).
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. B e i s pi el 31
9-Ben zyloxycarbonylaminodeoxyclavulansäure-Natriumsalz
H
CH2-NH-CO2CH2C6H5
CH2-NH-CO2CH2C6H5
0 CO2Na
Man lässt eine Lösung von 30 mg 9-Benzyloxycarbonylarainodeoxyclavulansäure-Lithiumsalz
in 5 ml Wasser langsam durch eine Säule laufen, die 10 ml feuchtes Harz des Typs "AmberIite"
IR 120 Standardqualität in der Na -Form enthält. Insgesamt sammelt man 50 ml an Eluat. Dieses wird unter vermindertem
Druck bis auf etwa 1 ml eingedampft, dann mit 2 ml n-Propanol verdünnt und dann fast bis zur Trockene eingedampft. Der
Rückstand wird mit 4 ml Aceton angerieben, 1 Stunde auf 2 bis 3 C gekühlt und dann filtriert. Man wäscht mit Aceton und
Äther aus und erhält so 20 mg des gewünschten Natriumsalzes in Form eines schwach rötlich-braun gefärbten kristallinen Feststoffs
. - \
IR (NÜjolmull): 3380 (breit), 1785, 1695, 1625 cm""1
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Beispiel 32 g-Chloracetamidodeoxyclavulansäure-Lithiumsalz
Eine Lösung von 150 mg iJ-N-Benzyloxycarbonylchloracetamidodeoxyclavulansäure-benzylester
in 20 ml Tetrahydrofuran, das 4 ml Wasser enthält.sowie 0,8 ml einer 5prozentigen wässrigen
Lithiumhicarbonatlösung. wird 20 Minuten lang bei Umgebungs-.temperatur
und Atmosphärendruck über 50 ml Holzkohle,die 10 % Palladium enthält, hydriert. Zu diesem Zeitpunkt wird
dünnschichtchromatographisch festgestellt, dass kein Ausgangsmaterial mehr vorliegt. Der Katalysator wird abfiltriert und
das Filtrat zur Trockene verdampft, worauf man mit Aceton anreibt. Das gebildete Produkt wird abfiltriert, mit Aceton
und dann mit Äther gewaschen und schliesslich im Vakuum getrocknet. Man erhält so die gewünschte Verbindung in einer
Menge von 80 mg als farblosen Feststoff.
IR (Nujöl muli):3300 bis 3400 (breit), 1782, 1640 bis 1665
(breit), 1620 cm"1.
NMR (D2O) S ' '
NMR (D2O) S ' '
3,02.(3Hv d, J 17Hz, 6-B-CH), 3;46 (IH, dd, J
17 und 3Hz, 6-a-CH), 3f83 (2H, d, J 7Hz, 9-CH), 4f01 (2H,
s, CH2Cl), 4,93 (IH, t, J 7Hz, 8-CH), 4?94 (IH, s, 3-CH),
5j64 (IH, d, J 3Hz, 5-CH).
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Beispiel 33 Arzneimittelpräparate
a) 9-Aminodeoxyclavulansäure in reiner kristalliner Form kann unter Zusatz von 1 % Magnesiumstearat granuliert werden. Dieses
Granulat kann dann mit der gleichen Menge an mikrokristalliner Cellulose vermischt und die erhaltene Mischung granuliert
werden. Diese Granulate können dann in eine übliche rotierende Tablettiermaschine eingespeist werden, wodurch man in einem
Ansatz 5000 Tabletten der folgenden durchschnittlichen Zusammensetzung erhält:
9-Aminodeoxyclavulansäure 250 mg
mikrokristalline Cellulose 252,5 mg
Magnesiumstearat 2,5 mg
b) 9-Aminodeoxyclavulansäure in reiner kristalliner Form kann unter Zusatz von 1 % Magnesiumstearat und 2 % Natrium-Stärke-Glykollat
granuliert werden. Diese Granulate können dann auf einer üblichen Maschine in Kapseln eingefüllt werden, wodurch
man einen aus 5000 Kapseln bestehenden Ansatz herstellen kann, wobei jede Kapsel etwa die folgende Zusammensetzung hat:
9-Aminodeoxyclavulansäure 250 mg
Natrium-Stärke-Glykollat 5 mg
Magnesiumstearat 2,5 mg
c) 9-Aminodeoxyclavulansäure in reiner kristalliner Form kann unter Zusatz von 1 % Magnesiumstearat granuliert werden. Ausser
dem kann man Amoxycillin unter Zusatz von 1 % Magnesiumstearat
von granulieren. Die beiden Granulate können dann unter Zusatz/ 4 %
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-JSB -
mikrokristalliner Cellulose vermischt und diese Mischung wiederum granuliert werden. Diese Granulate können einer üblichen
rotierenden Tablettiermaschine zugeführt werden, wodurch in einem Ansatz 5000 Tabletten der nachstehenden durchschnittlichen
Zusammensetzung erhalten werden.
9-Aminodeoxyclavulansäure 125 mg
Amoxycillin-Trihydrat 300 mg
(Amoxycillinäquivalent)
Magnesiumstearat . 4,25 mg
mikrokristalline Cellulose 17 mg
Beispiel 34 Arneimittelpräparate
a) 200 mg steriles g-Benzyloxycarbonylaminodeoxyclavulansäure-Natriumsalz
kann auf sterile Weise in eine Glasampulle eingefüllt werden, die dann mit einer Kappe versehen wird.
b) 125 mg steriles Benzamidodeoxyclavulansäure-Natriumsalz kann in steriler Weise in Glasampullen eingefüllt werden. Diese
Ampullen können dann mit einer Kappe versehen werden.
Die vorstehend angegebenen Präparate können in 2 ml sterilem Wasser unter Schütteln aufgelöst und dadurch injizierbare
Präparate erhalten werden.
Die nachstehenden Ergebnisse wurden bei einer interperitonealen Infektion bei Mäusen beobachtet, die auf Escherichia coli JT39
beruhte. Die Dosierung erfolgte mittels subcutaner Injektion
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einer Lösung (pH-Wert 7,2-Phosphat-Puffer) 1 und 5 Stunden
nach erfolgter Infektion:
Wirkstoff CD50
Amoxycillin >1000 mg/kg χ 2
Amoxycillin + 5 mg/kg 12,2 mg/kg χ 2 Benzamidodeoxyclavulanat
Eigenschaften und Pharmakologie der Verbindung 9-Aminodeoxyclavulansäure, nachstehend abgekürzt als 9-ADCA
a) Kristalline 9-Aminodeoxyclavulansäure in der Zwitterionenform
scheint»verglichen mit Salzen der Clavulansäure, wie dem
Natriumsalz, eine verbesserte Lagerstabilität aufzuweisen, denn hochreine kristalline. 9-Aminodeoxyclavulansäure, die der Einwirkung
von feuchter Luft ausgesetzt ist, zeigt praktisch keine Farbveränderung im gleichen Zeitraum, bei dem Clavulansäurenatriumsalz
sichtbar dunkel gefärbt wird.
b) Kristalline 9-Aminodeoxyclavulansäure in der Zwitterionenform löst sich leicht in sterilem Wasser unter Bildung injizierbarer
Präparate, so dass beispielsweise Lösungen mit einem Gehalt von 10 bis 30 Gewichtsprozent ' Wirkstoff herstellbar
sind. Darüber hinaus zeigen solche Lösungen einen praktisch neutralen pH-Wert, so dass keine irritierende Effekte bei der
Verabreichung auftreten.
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-JXf -
2818303
c) Bei der Verabreichung von 9-ADCA bei Mäusen werden die folgenden Blutspiegel beobachtet:
Bei Mäusen mittels 9-ADCA erzielte Blutspiegel nach Verabreichung einer Dosis (subcutan) von 20 mg/kg
Zeit in Minuten | 10 | 20 | 30 | 45 | 60 | |
9-ADCA | 16,13 | 12,8 | 9,9 | 5r2 | 2,03 | |
Clavulan- säure- Natriumsalζ |
9,39 | 8f7 | 3,0 | 2i° | 0,5 |
Bei Mäusen mittels 9-ADCA erzielte Blutspiegel nach Verabreichung einer Dosis (oral) von 20 mg/kg
Zeit in Minuten | 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | |
9-ADCA | 4,98 | 5,34 | 3,19 | 1,98 | 1t46 | |
Clavulan- säure- Natriumsalz |
4,4 | 2,9 | 2,5 | 0j85 | 0,3 |
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d) Wenn der Wirkstoff 9-ADCA Mäusen sufccutan in einer Menge von
20 mg/kg verabreicht wird, beträgt die Wiedergewinnung auf dem Harnweg während 0 bis 4 Stunden etwa 30 bis 40 %. Wenn die
Verbindung Mäusen oral in einer Dosis von 20 rag/kg verabreicht wird, beträgt die Wiedergewinnung auf dem Harnweg während 0 bis
4 Stunden 13 bis 16 %.
e) Bei der Behandlung von Mäusen, die an einer peritonealen
Infektion infolge von E. coil JT 39 leiden und denen
werden
der Wirkstoff verabreicht wird,/folgende Ergebnisse erzielt.
der Wirkstoff verabreicht wird,/folgende Ergebnisse erzielt.
Orale Verabreichung (1,3 und 5 Stunden nach erfolgter
Infektion)
Amoxycillin >100 mg/kg χ 3
Amoxycillin +10 mg/kg Clavulansäure-
Natriumsalz 23 mg/kg χ 3
Amoxycillin +10 mg/kg 9-ADCA 12 mg/kg χ 3
9-ADCA _ " >20 mg/kg χ 3
Subcutane Verabreichung (1 und 5 Stunden nach erfolgter
Infektion)
Amoxycillin - >100 mg/kg χ 2
Amoxycillin + 2 mg/kg Clavulansäure-
Natriumsalz 11 mg/kg x 2
Amoxycillin + 2 mg/kg 9-ADCA 6 mg/kg χ 2
9-ADCA >5 mg/kg χ 2
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Claims (1)
- Patentansprüche1. Clavulansäureverbindung der nachstehenden Formel II, auch in Form der Ester oder SalzeH .R1CH2-N (n)O^-Nin welcher A, R1 und R„ die folgende Bedeutung haben:A ist innerhalb der Gruppierung CO-A ein Wasserstoffatom, eine salzbildende Gruppe oder eine esterbildende Gruppe; R1 ist Wasserstoff, eine Gruppe CO R , eine Gruppe COR. oder eine Gruppe OR , wobei R- und R. unabhängig voneinander einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkenyl-, niedrigen Alkylaryl- oder einen Arylrest bedeuten,Rc eine Gruppe CO0R-, COR,. oder SOnR- ist und Rc einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkenyl-, niedrigen Alkylaryloder-einen Arylrest bedeutet;R_ ist Wasserstoff, eine Gruppe CO0R7 oder CORg, wobei R- und Rg unabhängig voneinander einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkenyl-, niedrigen Alkylaryl- oder einen Arylrest bedeuten, mit der Massgabe, dass,falls R1 eine Gruppe COR. und R eine Gruppe CORß bedeutet, R. und Rg auch als Molekülteil N(COR.)-CORg in Form eines 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen Rings miteinander verbunden sein können, der auch mit einem8098U/0977OHsGiMAL INSPECTED- aar -Phenylring verschmolzen sein kann, der wahlweise durch ein oder zwei niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxygruppen bzw. Fluoroder Chloratome substituiert ist,mit der weiteren Massgabe, dass falls R1 eine Gruppe OR1. und R2 eine Gruppe COR_ bedeutet, R5 und R_ auch als Molekülteil N(OR5)COR8 in Form eines 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen Rings miteinander verbunden sein können.2. Verbindung nach Anspruch 1, Formel II, in der R1 kein Wasserstoffatom ist.3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, Formel II, in der R» kein Wasserstoffatom ist.4. Verbindung nach Anspruch 1, Formel II, in der R. die Gruppe CO3R3 oder COR4 und R die Gruppe CO R oder COR3 bedeutet und R , R , R und R- wie in Anspruch 1 definiert sind.5. Verbindung nach Anspruch 1 bis 3, Formel II, in der R1 eine Gruppe 0R_ ist, wobei R_ wie in Anspruch 1 definiert ist.6. Verbindung nach Anspruch 1, Formel II, in der jede Alkylgruppe nicht substituiert ist.7. Verbindung nach Anspruch 1, Formel II, in der R1 das Wasserstoff atom oder eine der nachstehenden Gruppen bedeutet:809844/0977COCH3, CO2CH3, CO.C2H5, CO2C3H5, CO.CH=CH2, CO-C3H7, CO2C3H7, CCC3H5, CO3C4H9, CCC4H9, CO.C6H5, CO3C6H5, CO.C6H4.OCH3, CO.CH2C6H5, CO2C5H4CH3, CO2CH2C6H4CH3, CO2CH2C6H4OCH3,CO-CH.CH.F, C0-CH_CH_(0CH_)_.
2264 2. ·ί bo Jz8. Verbindung nach Anspruch 1, Formel II, in der R1 eine der nachstehenden Gruppen bedeutet: COCH3,CO2CH3, CCC2H5, CO2C2H5, CCCH=CH2, COX3H7, CO2C3H7, CCC3H5, CO2C4H9, CO-C4H9, COX6H5, CO2C6H5, COX6H4.OCH3, COXH2C6H5, CO2C6H4CH3, CO2CH2C6H4CH3, CO2CH2C6H4OCH3, CO2CH2C6H4F, CO2CH2C6H3(OCH3)2.9. Verbindung nach Anspruch 1, Formel II, in der R1 eine der nachstehenden Gruppen bedeutet: O.CO.CH-, OXO2CH3, 0.SO2CH3, OXOX2H5, OXO2C2H5, 0.SO2C2H5, OXO2C3H7, OXO2C4H9, OXO2CH2C6H5, 0.SO2X6H4.CH3f COXH2Cl..10. Verbindung nach Anspruch 1, Formel II, in der R_ ein Wasserstoff atom oder eine der nachstehenden Gruppen bedeutet:COCH3, CO2CH3, COX2H5, CO2C2H5, COXH=CH2, COX3H7, CO2C3H5, CO2C4H9, COX4H9, COX6H5, COX6H4XCH3, COXH2C6H5, CO2C6H4CH3, CO2CH2C6H4CH3, CO2CH2C6H4OCH3, CO2CH2C6H4F/ CO2CH2C6H3(OCH3)2. ' .809844/097711. Verbindung nach Anspruch 1, Formel II, in der R_ die gleiche Bedeutung hat wie für R1 in Anspruch 8 angegeben ist.12. Verbindung nach Anspruch 1 der nachstehenden Formel IIICH9 - N (III)co -*· COoAin der A wie in Anspruch 1 definiert ist, Rg und R1- unabhängig voneinander einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkenyl-, niedrigen Alkylaryl- oder einen Arylrest bedeuten oder R„ und R10 auch als Molekülteil N(CORq)COR1 in Form eines 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen Rings miteinander verbunden sein können, der auch mit einem Phenylring verschmolzen sein kann, der wahlweise durch ein oder zwei niedrige Alkoxy- oder Alkyl-/und/oder
gruppen bzw. zwei Fluor- / Chloratome substituiert ist.13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R und R10 unabhängig voneinander eine der nachstehenden Gruppen bedeuten: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Phenyl, Benzyl, p-Methoxyphenyl, Allyl, Vinyl.14. Verbindung nach Anspruch 12, in'der Rg und R10 unter Bildung einer der nachstehenden Gruppen miteinander verbunden sind: -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2.CH2.CH2-, -NH-CO-, -N(CH3J-CO bzw· der809844/0977Phenylen-, Methoxyphenylen- oder Methylphenylengruppe,15. Verbindung nach Anspruch 1 der nachstehenden Formel IVf C0-R11(IV)in der A wie in Anspruch 1 definiert ist, R11 und R12 unabhängig voneinander einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkenyl-, niedrigen Alkylaryl- oder einen Arylrest bedeuten, und R11 und R12 auch als Molekülteil N(COR11)CO-R12 in Form eines 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen Rings miteinander verbunden sein können, der auch mit einem Phenylring verschmolzen sein kann, der wahlweise durch ein oder zwei niedrige Alkyl- oder Alkoxyreste oder Fluor- bzw. Chloratome substituiert ist.16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass R11 und R12 eine der nachstehenden Reste bedeuten: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Phenyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, Allyl, wobei R11 auch die Vinylgruppe bedeuten kann.17. Verbindung nach Anspruch 15, Formel IV, in der R11 und R12 zusammen eine der nachstehenden Gruppen bilden -CH2.CH2-,809844/0977- η ς-CH=CH-, -CH2-CH2-CH2- bzw. die Phenylen- oder Methoxyphenylengruppe.18. Verbindung nach Anspruch 15 und 16, in der R12 eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe bedeutet, vorzugsweise jedoch eine nicht substituierte Benzylgruppe.19. Verbindung nach Anspruch 1 der nachstehenden Formel V-NCH0-NH-CO-R9(V)' CO2Ain welcher A und R- wie in Anspruch 12 definiert sind.20. Verbindung nach Anspruch 19, in der R wie in Anspruch definiert ist.21. Verbindung nach Anspruch 1 der nachstehenden Formel VI• HH9 - NH - CO* CO2Ain welcher A und R wie in Anspruch 12 definiert sind.809844/0977-22. Verbindung nach Anspruch 21, in der Rg wie in Anspruch definiert ist, mit der Massgabe, dass die Gruppe -NH-CO3R insgesamt stabil gegenüber einer Hydrierung ist.23. Verbindung nach Anspruch 21, in der R- wie in Anspruch definiert ist, mit der Massgabe, dass die Gruppe -NH-CO3R einer Hydrierung zugänglich ist.24. Verbindung nach Anspruch 22, in der R- eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe und vorzugsweise eine unsubstituierte Benzylgruppe ist.25. Verbindung nach Anspruch 1, Formel VII- ° CH0NH0ι y=s (VII)%x CO2Ain welcher A wie in Anspruch 1 definiert ist..2.6. -Verbindung nach Anspruch 25, Formel VIII H-N^/ (VIII)809844/097727. Verbindung nach Anspruch 1, Formel IXCO.R9 -NO.RCin welcher R wie in Anspruch 12 und R sowie A wie in Anspruch 1 definiert sind.28. Verbindung nach Anspruch 27, in der R_ wie in Anspruch definiert ist.29. Verbindung nach Anspruch 27 oder 28, in der R5 eine GruppeCO0R^, COR- oder SO0R- ist, wobei R^ die Methyl-, Äthyl-, Zoo £. ό bPhenyl- oder Benzy!gruppe ist.30. Verbindung nach Anspruch 1 der nachstehenden Formel X-N(X)Q. RÖO-Ain welcher A und R wie in Anspruch 1 definiert sind und R1_ eine gegebenenfalls substituierte Benzy!gruppe, vorzugsweise eine unsubstituierte Benzy!gruppe'ist.809844/097731. Verbindung der nachstehenden Formel Xain welcher A und Rg wie in Anspruch 12 definiert sind und R1
die gleiche Bedeutung hat, wie die Gruppe Rq gemäss der
Definition von Anspruch 12.32. Verbindung nach Anspruch 31, in der R- eine gegebenenfalls
substituierte Benzylgruppe und vorzugsweise eine unsubstituierte Benzylgruppe ist.33. Verbindung nach Anspruch 31, in der Rg die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 13 hat.34. Verbindung nach Anspruch 31 bis 33, in der R13 eine Benzylgruppe oder eine substituierte Benzylgruppe ist.35. Verbindung nach Anspruch 1 bis 34, in der A ein salzbildendes Ion ist, vorzugsweise ein nicht-toxisches Ion.36. Verbindung nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass
sich das salzbildende Ion von Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium oder Ammonium ableitet.8098 U/0 Π 7737. Verbindung nach Anspruch 1 bis 34, in der die Gruppe CO„A eine Estergruppe ist.38. Verbindung nach Anspruch 37, in der die Gruppe A eine Gruppe A1 oder eine Gruppe CHA_A bedeutet, und A1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, in der A_ eine Alkenylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder die Pheny!gruppe bedeutet, welche v/ahlweise durch Fluor, Chlor oder Brom, durch die Nitrogruppe oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, in der A, Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, die wahlweise mit Fluor, Chlor oder Brom, mit einer Nitrogruppe oder einer Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist.39. Verbindung nach Anspruch 38, in der A1 eine der nachstehenden Gruppen ist: Methyl, Methoxymethyl, Acetoxymethyl, Acetoxyäthyl, Phthalidyl, Äthoxycarbonyloxymethyl, c£-Äthoxycarbonyloxyäthyl.40. Verbindung nach Anspruch 38, in der A_ die Phenylgruppe, die 4-Methoxyphenylgruppe oder die 4-Nitrophenylgruppe ist.41. Verbindung nach Anspruch 38 bis 40, in der A- Wasserstoff ist.8 (l Π B /, A / Π >Ί 7 742. Verbindung nach Anspruch 37 in Form des Benzylesters oder des 4-Methoxybenzylesters.43. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, Formel II, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der Clavulansäure, mit einer Verbindung der nachstehenden Formel XIHN(XI)in welcher R1 die gleiche Bedeutung hat; wie für R1 in Zusammenhang mit Formel II definiert ist, mit Ausnahme des Wasserstoff atoms und R_ die gleiche Bedeutung hat; wie für R2 in Zusammenhang mit Formel II definiert ist, mit Ausnahme das Wasserstoffatoms, mit einer Verbindung der nachstehenden Formel XIIR14O.CO.N=N.CO.OR15 (XII)in welcher R4.. und R15 unabhängig voneinander einen niederen Alkyl-, niederen Alkylaryl oder einen Arylrest bedeuten^ und mit einer Verbindung der nachstehenden Formel XIII•(0)nRli:
P -umsetzt, in welcher 1, m und η unabhängig voneinander den Wert809844/0977O oder 1 haben und R4 r , R4- und R4 o unabhängig voneinanderIb 1 / Ioeinen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkylaryl- oder einen Arylrest bedeuten^ und im Anschluss an diese Umsetzung wahlweise eine der folgenden Verfahrensstufen durchführt:a) Überführung einer Verbindung der Formel II, in welcher R1 eine Arylmethyloxycarbonylgruppe' bedeutet, mittels Hydrierung in eine Verbindung der gleichen Formel, in welcher R1 Wasserstoff ist;b) überführung einer Verbindung der Formel II, in welcher R_ eine Arylmethyloxycarbonylgruppe ist, mittels Hydrierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in welcher R_ Wasserstoff ist;c) Umwandlung eines Esters in die freie Säureform oder in die Säureform in Form eines Salzes;d) Umwandlung der freien Säureform oder der Salzform in einen Ester.44. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktant eine Verbindung der Formel XIII einsetzt, in der R16, R4 7 und R18 unabhängig voneinander die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, Benzyl-, Phenyl- oder Methoxyphenylgruppe bedeuten.45. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktant der Formel XIII ein Triarylphosphin oder ein Trialkylphosphit einsetzt.809844/097746. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktant der Formel XIII Triphenylphosphin, Trimethylphosphit oder Triäthylphosphit einsetzt.47. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktant der Formel XIII Tri-p-methoxyphenylphosphin einsetzt.48. Verfahren nach Anspruch 43 bis 47, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktant der Formel XII eine Verbindung einsetzt, in der R1 . und R1,. unabhängig voneinander die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe und insbesondere jeweils die Äthyl- oder tert.-Butylgruppe bedeuten.49. Verfahren nach Anspruch 43 bis 48, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktant der Formel XI eine der nachstehenden Verbindungen einsetzt: ^.^η.^.^CH3.CO.NH.CO.C3H5 CH3.CO.NH.CO.C3H7 C2H5.CO.NH.CO.C2H5 C3H5.CO.NH.CO.C3H7 C3H7.CO.NH.CO.C3H7 CH3.CO.NH.CO.C6H5 CH3.CO.NH.CO.CH2C5H5ΰ^Η,-.ΰΟ.ΝΗ.ΰΟ.ΰ,Η,. ob obC6H5CH2.CO.NH.CO.CH3C6H5 CH3.CO.NH.CO.CH=CH2CHo. CO. NH. CO. Cf-H4OCH ο■i ο 4 J809844/0977.OCH,OCH-HN, COCH.- CHHN \:o--co809844/0977- ipe -50. Verfahren nach Anspruch 43 bis 48, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktant der Formel XI eine Verbindung der nachstehenden Art einsetzt:CH3.CO.NH.CO2C2H5 CH3.CO.NH.CO2CH2C6H5 CH3.CO-NH-CO2CH2C6H4OCH3 C2H5.CO/NH-CO2C2H5C0H1-. CO. NH. CO0CH0O-H1-ZD ZZbOC3H7.CO.NH.CO2CH2C5H5C2H5°2C'NH*CO2C2H5 C2H5O2C.NH.CO2CH2C6H5C6H5CH2O2C.NH.CO2CH2C6H551. Verfahren nach Anspruch 49 und 50, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktant der Formel XI eine der nachstehenden Verbindungen einsetzt:γ"^?H3CH3.CO.NH.0.CO-CH3 CH3.CO.NH.0.CO2CH2C6H5 CH3.CO.NH.0.SO2-CH3 CH3.CO.NH.0.SO2CH2C6H5 • C6H5.CO.NH.0.SO2CH3 C6H5.CO.NH.0.SO2C6H58098U/0977- jLO-7 -52. Verfahren nach Anspruch 43 bis 51, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der Clavulansäure der nachstehendenFormeln XIV oder XV einsetzt H(XIV)(XV)in denen A1, A„ und A wie in den Ansprüchen 38, 39, 41 und 42 definiert sind.53. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktant einen Ester der Clavulansäure einsetzt, der sich leicht mittels milder Hydrolyse oder milder Hydrierung in die entsprechende Stammsäure oder deren Salz umwandeln lässt.54. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Methoxymethyl-, p-Methoxybenzyl- oder p-Nitrobenzylester und bevorzugt einen Benzylester einsetzt.55. Verfahren nach Anspruch 43 bis 54, dadurch gekennzeichnet, dass man etwa molare Äquivalente jeder der vier Reaktanten einsetzt.56. Verfahren nach Anspruch 43 bis 55, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem aprotischen organischen Lösungsmittel durchführt, welches keine Reaktion gegenüber8098U/0977.den Reaktanten zeigt.57. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, dassoder man als Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Dioxan / Äthylacetatverwendet.58. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, dass man ein inertes aromatisches Lösungsmittel einsetzt.59. Verfahren nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, dass man als aromatisches inertes Lösungsmittel gegebenenfalls -substituiertes Benzol, wie Toluol, Chlorbenzol, Fluorbenzol, Methoxybenzol, Brombenzol und Dimethylbenzol, vorzugsweise jedoch Benzol selbst einsetzt.60. Verfahren nach Anspruch 58 und 59 unter Verwendung einesReaktanten der Formel XI, in der R1 und R die Bedeutung von2 2Gruppen der Formel COOR1 und COOR haben,mit der Massgabe,dass1 diese Gruppen innerhalb der Bedeutungsdefinition für R und R61. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, dass2 2Reaktanten der Formel XI eingesetzt werden, in der R1 und R Arylgruppen sind.62. Verfahren nach Anspruch 43 bis 61, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis 100°C, vorzugsweise im Bereich von 5 bis 50 C, insbesondere809844/0977.- 05*9 -im Bereich von 12 bis 25 C durchgeführt wird.63. Verfahren nach Anspruch 43 bis 62/ dadurch gekennzeichnet, dass eine Lösung eines Reaktanten der Formel XII zu einer gerührten Lösung der anderen drei Reaktanten zugesetzt wird.64. Verfahren nach Anspruch 43 bis 63, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ester der Formel II mittels milder basischer Hydrolyse in die entsprechende freie Säureform oder in die Salzform umgewandelt wird.65. Verfahren nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse des Esters bei einem pH-Wert im Bereich von 7,5 bis 9,5 durchgeführt wird.66. Verfahren nach Anspruch 64 und 65, dadurch gekennzeichnet, dass ein Methoxymethylester verwendet wird.67. Verfahren nach Anspruch 43 bis 63, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ester der Formel II in Anwesenheit eines Übergangsmetallkatalysators hydrierend abgebaut wird.68. Verfahren nach Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe CO_A eine Gruppe CHA-A_ ist, in der A_ und A_ wie in Anspruch 38 definiert sind.69. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, dass ein Benzylester oder ein p-Methoxybenzy!ester eingesetzt wird.809844/0977- ΙΛΟ -70. Verfahren nach Anspruch 67 bis 69, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung bei niedrigem, mittlerem oder hohem
Wasserstoffdruck durchgeführt wird, vorzugsweise jedoch bei
Atmosphärendruck oder einem leicht über Atmosphärendruck
liegenden Wasserstoffdruck.71. Verfahren nach Anspruch 67 bis 70, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysatormetall Palladium verwendet wird.72. Verfahren nach Anspruch 71, dadurch gekennzeichnet, dass
der Katalysator in Form von Palladium auf Holzkohle, von
Palladium auf Bariumsulfat oder von Palladium auf Calciumcarbonat eingesetzt wird.73. Verfahren nach Anspruch 67 bis 72, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird,
in. dem der betreffende Ester löslich ist.74. Verfahren nach Anspruch 73, dadurch gekennzeichnet, dass
als Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet wird.75. Verfahren nach Anspruch 67 bis 74, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung in Anwesenheit einer Base durchgeführt wird76. Verfahren nach Anspruch 67 bis 75, dadurch gekennzeichnet, dass die durch die hydrierende Behandlung erhaltene freie
Säuregruppe anschliessend durch Zusatz einer Base in die Salzform umgewandelt wird.8098U/097777. Verfahren nach Anspruch 64 bis 76, dadurch gekennzeichnet, dass das Lithiumsalz hergestellt wird.78. Verfahren nach Anspruch 77, dadurch gekennzeichnet, dass das Lithiumsalz anschliessend durch Ionenaustausch in ein anderes Salz umgewandelt wird.79. Verfahren nach Anspruch 78, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ionenaustausch durchführt, indem man die Lösung des Lithiumsalzes durch ein Bett eines Kationenaustauscherharzes in der Natrium-, Kalium- , Calcium- oder Ammoniumform leitet.80. Verfahren nach Anspruch 43 für die Herstellung eines Esters gemäss Formel II, Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II in der freien Säureform oder der Salzform verestert wird.81. Verfahren nach Anspruch 80, dadurch gekennzeichnet, dass ein Salz der Formel II mit einem reaktiven Halogenid umgesetzt wird.82. Verfahren nach Anspruch 80, dadurch gekennzeichnet, dass eine freie Säure der Formel II in Anwesenheit eines die Kondensation fördernden Mittels mit einer Diazoverbindung oder einem Alkohol umgesetzt wird.83. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel V gemäss Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man eine809844/0977Verbindung der nachstehenden Formel XVI hydriert{XVI)in welcher A und R_ die gleiche Bedeutung haben wie in Bezug auf Formel V definiert worden ist; und R.. g eine Arylgruppemanbedeutet, und dass/gegebenenfalls anschliessend eine Estergruppe in die freie Säuregruppe oder die Säuregruppe in die Salzform überführt oder gegebenenfalls eine entsprechende Verbindung in der Säure-oder Salzform in einen Ester umwandelt.84. Verfahren nach Anspruch 83, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XVI hydriert, in der R1 g die Phenylgruppe bedeutet.85. Verfahren nach Anspruch 83 oder 84, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung in einem Lösungsmittel für die Verbindung der Formel XVI bei niedrigem, mittlerem oder hohem Wasserstoffdruck in Anwesenheit eines Übergangsmetallkatalysators durchgeführt wird.86. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Formel VI gemäss Anspruch 21 f dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der nachstehenden Formel XVII ■809844/097728Ί8309H /CO2R9Ό ν(XVII) CO2CH2R190 CO2Ahydriert, in der A und R- wie für Verbindungen der Formel VI definiert sind und R19 eine Arylgruppe bedeutet, und dass man gegebenenfalls anschliessend eine Estergruppe in eine freie Säuregruppe oder eine Säuregruppe in der Salzform überführt oder eine freie Säuregruppe oder eine Säuregruppe in der Salzform in eine Estergruppe umwandelt.87. Verfahren nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XVII hydriert, bei der R.. g die Phenylgruppe ist.88. Verfahren nach Anspruch 86 oder 87, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung in einem Lösungsmittel für die Verbindung der Formel XVII bei niedrigem, mittlerem oder hohem Wasserstoffdruck in Anwesenheit eines Übergangsmetallkatalysators durchführt.89. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VII gemäss Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der nachstehenden Formel XVIII hydriert809844/0977.CH2-NH B1(XVIII)in welcher A die gleiche Bedeutung hat, wie in Bezug auf Formel VII definiert ist/und B eine Gruppe darstellt, welche durch die Hydrierung durch ein Wasserstoffatom ersetzbar istj und dass man anschliessend gewünschtenfalls eine Estergruppe in eine freie Säuregruppe oder eine Säuregruppe in der Salzform überführt oder gewünschtenfalls eine freie Säuregruppe oder eine Säuregruppe in der Salzform in eine Estergruppe umwandelt.90. Verfahren nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XVIII hydriert, in der B eine Gruppe CO.CH R bedeutet, mit der Massgabe., dass R1 g eine Arylgruppe ist.91. Verfahren nach Anspruch 90, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XVIII hydriert, in der R1„ die Phenylgruppe bedeutet.92. Verfahren nach Anspruch 89 bis 91, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung einer Verbindung der Formel XVIII in einem Lösungsmittel für diese Verbindung bei niedrigem, mittlerem oder hohem Wasserstoffdruck in Anwesenheit eines809844/0977«ΤUbergangmetallkatalysators durchführt.93. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Formel V gemäss Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IX wie in Anspruch 27 definiert, hydriert.94. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Formel VI gemäss Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der nachstehenden Formel XIX hydriert(XIX)in welcher A, R1. und Rq definiert sind wie bezüglich Verbindungen der Formel IX in Anspruch 27.95. Verfahren zur Herstellung einer der kristallinen Verbindungen mit Zwitterionenstruktur der Formel VIII gemäss Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem organischen Lösungsmittel eine Verbindung der nachstehenden Formel XXIII hydriertH /B1-NCH_-NΔ v _2 (XXIII) B8098U/0977- 1-tö -12 3in welcher B , B und B Gruppen bedeuten, die durch Wasserstoff atome mittels Hydrierung ersetzbar sind.96. Verfahren nach Anspruch 95, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung der Verbindungen der Formel XXIII in einem Lösungsmittel für diese Verbindung bei niedrigem, mittlerem oder hohem Wasserstoffdruck, in Anwesenheit eines übergangsmetallkatalysators durchführt.97. Verfahren nach Anspruch 95 oder 96, dadurch gekennzeichnet, mandass/die Verbindung der Formel VIII aus der Reaktionsmischung durch Abtrennen des Katalysators und allmähliches Entfernen "des Lösungsmittels gewinnt, bis die Verbindung zu kristallisieren beginnt.98. Verfahren nach Anspruch 95 oder 96, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel VIII aus der Reaktionsmischung gewinnt, indem man den Katalysator abtrennt und dann ein weniger polares Lösungsmittel zusetzt,bis sich Kristalle bilden.99. Verfahren nach Anspruch 95 oder 96, dadurch gekennzeichnet, dass die. Verbindung der Formel VIII durch Umkristallisieren aus einem mit Feuchtigkeit beladenen Lösungsmittel in Form von Acetonitril, Aceton, Äthanol oder Isopropanol gewonnen wird.100. Verfahren zur Herstellung eines Salzes einer Verbindung der nachstehenden Formel XXIV809844/0977H2-NH-CO-B4(XXIV)4 9 9in der B eine Gruppe R oder OR bedeutet, welche wahlweise durch eine Carboxylgruppe in der Salzform substituiert ist,wobei R wie in Anspruch 12 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz einer Verbindung der nachstehenden Formel XXV einer basischen Hydrolyse unterwirft(XXV)5 9 9in welcher B eine Gruppe R oder OR gemäss der Definitionfiin Bezug auf die Formel XXIV bedeutet und B eine Gruppe R ist,oder B und B zusammen einen cyclischen Molekülteil bilden.101. Verfahren nach Anspruch 100, dadurch gekennzeichnet, dass■ 4 man eine Verbindung der Formel XXV herstellt", in der Beine Gruppe R bedeutet, die wahlweise mit einer Carboxylgruppe in der Salzform substituiert ist.102. Verfahren nach Anspruch 100 oder 101, dadurch gekenn« zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XXV hydrolysiert, in der B eine Arylgruppe ist.809844/0977103. Verfahren nach einem der Ansprüche 100 bis 102, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XXV Jiydrolysiert, in der B eine Ary!gruppe ist.104. Verfahren nach Anspruch 100 bis 103, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse durch Zusatz einer Base zu einer wässrigen Lösung einer Verbindung der Formel. XXV durchführt und dabei den basischen Zusatz so regelt, dass der pH-Wert im Bereich von 7,5 bis 9,8 bleibt.105. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel II, Anspruch 1, als Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmakologisch annehmbaren Trägermittel.106. Arzneimittel nach Anspruch 105, konfektioniert für orale, örtliche oder parenterale Anwendung.107. Arzneimittel nach Anspruch 105 und 106, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Salz einer Verbindung der Formel II in steriler Form enthält.108. Arzneimittel nach Anspruch 105 bis 107, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich ein Antibiotikum mit ß-Lactamstruktur enthält.109. Arzneimittel nach Anspruch 108, dadurch gekennzeichnet, dass es die Verbindung der Formel II und ein anderes809844/0977antibakterielles Mittel in Gewichtsverhältnissen von 3:1 bis 1:10, vorzugsweise von 1:1 bis 1:8 enthält.110. Arzneimittel nach Anspruch 109, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel II und ein anderes antibakterielles Mittel in Gewichtsverhältnissen von 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 oder 1:6 enthält.111. Arzneimittel nach Anspruch 105 bis 110 in'Form einer Einheitsdosis^enthaltend 25 bis 1000 mg einer Verbindung der Formel II, vorzugsweise 50 bis 500 mg einer Verbindung der Formel II-?112. Arzneimittel nach Anspruch 105 bis 111/ dadurch gekennzeichnet, dass es 150 bis 1000 mg Amoxycillin, Ampicillin oder einer Vorstufe dieser Penicilline und 25 bis 500 mg einer Verbindung der Formel II enthält.113. Arzneimittel nach Anspruch 112, dadurch gekennzeichnet, -dass es 200 bis 750 mg Amoxycillin oder eines Salzes dieser Penicillinkomponente und 50 bis 250 mg einer Verbindung der Formel II enthält.114. Arzneimittel nach Anspruch 105 bis 113, dadurch gekennzeichnet, dass es Amoxycillintrihydrat oder ein pharmakologisch annehmbares Salz von Amoxycillin enthält.115. Arzneimittel nach Anspruch 105 bis 114, dadurch gekenn-■ 809844/0977 -zeichnet, dass es als Wirkstoff der Formel II 9-Benzyloxycarbonylaminodeoxyclavulansäure-Natriumsalz enthält.116. Arzneimittel nach Anspruch 105 bis 115, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff der Formel II 9-Benzamidodeoxyclavulansäure-Natriumsalz enthält.117. Arzneimittel nach Anspruch 105 bis 114, dadurch gekenn» '_ zeichnet, dass es als Wirkstoff der Formel II die Verbindung der Formel VIII gemäss Anspruch 26 enthält.118. Arzneimittel nach Anspruch 117, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich ein Penicillin oder Cephalosporin enthält.119. Arzneimittel nach Anspruch 118, dadurch gekennzeichnet, dass es die Verbindung der Formel VIII sowie ein Penicillin oder Cephalosporin in Gewichtsverhältnissen von 3:1 bis 1:10 enthält.120. Arzneimittel nach Anspruch 105, dadurch gekennzeichnet, dass es 150 bis 1000 mg Amoxycillin, Ampicillin oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein Aldehyd- oder Ketonaddukt eines solchen Penicillins oder dessen Salz sowie 50 bis 500 mg einer Verbindung der Formel VIII und einen pharmakologisch annehmbaren Träger enthält.121. Arzneimittel nach Anspruch 120, dadurch gekennzeichnet, dass es 200 bis 500 mg Amoxycillin oder dessen Salz oder Ampi-"-·".- 8098U/0977cillin oder dessen Salz enthält.122. Arzneimittel nach Anspruch 120 oder 121, dadurch gekennzeichnet, dass es 50 bis 250 mg der Verbindung nach Formel VIII enthält.123. Arzneimittel nach Anspruch 120 bis 122, dadurch gekennzeichnet, dass es Ampicillintrihydrat oder Amoxycillintrihydrat enthält. ' '124. Arzneimittel nach Anspruch 120 bis 123 für orale Ver- -abreichung, dadurch gekennzeichnet, dass es 250 mg Amoxycillintrihydrat und 50, 62,5, 80, 125 oder 250 mg 9-Aminodeoxyclavulansäure oder dass es 500 mg Amoxycillintrihydrat und 62,5, 100, 125, 165, oder 250 mg 9-Aminodeoxyclavulansäure enthält.125. Arzneimittel nach Anspruch 105 bis 111, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich Carbenicillin, Ticarcillin oder eine Vorstufe dieser Pencilline enthält.126. Arzneimittel nach Anspruch 125 für Injektionen, dadurch "gekennzeichnet, dass es ein Salz von Carbenicillin oder Ticarcillin und 9-Aminodeoxyclavulansäure enthält.127. Arzneimittel nach Anspruch 125 für orale Verabreichung,"dadurch gekennzeichnet, dass es ein Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester von Carbenicillin oder Ticarcillin und 9-Aminodeoxyclavulansäure enthält.809844/0977
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: JUNG, E., DIPL.-CHEM. DR.PHIL. SCHIRDEWAHN, J., DI |
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8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |