DE2818309A1 - Clavulansaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen als wirkstoffe enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

DlPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG
DIPL-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN

D R.-IN G. GERHARD SCHMITT-NILSON
PATENTANWÄLTE

POCOMCNCHEf 40, CLEMENSSTRASSE 30 TELEFON 34 50 67 TELEGRAMM-ADRESSI TELEX 5-29 686

L 822 C (J/or)
B466

26. April 1978

BEECHAM GROUP LIMITED

Brentford, Middlesex, Grossbritannien

"Clavulansäureverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel"

beanspruchte Prioritäten:
27. April 1977 - Grossbritannien 5. August 1977 - Grossbritannien 15. November 1977 - Grossbritannien

Nr. 17660/77 Nr. 32835/77 Nr. 47394/77

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Clavulansäureverbindungen, die sich als antibakterielle Wirkstoffe in Arzneimitteln eignen sowie Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen .

809844/0977

In der BE-PS 827 926 wird unter anderem die Verbindung Clavulansäure mit der nachstehenden Formel I sowie deren Salze und Ester offenbart

• / CH-OH

(D

wobei diese Verbindungen die Fähigkeit haben, die Wirksamkeit von Penicillinen und Cephalosporinen gegenüber den verschiedensten ß-Lactamase erzeugenden Bakterien zu verbessern und zwar aufgrund ihrer speziellen Fähigkeit,die verschiedensten ß-Lactamasen zu inhibieren.

Es wurde nunmehr eine neue Gruppe von Clavulansäureverbindungen gefunden, welche ein unterschiedliches Spektrum bezüglich der ß-Lactamase-Inhibitorwirkung sowie bezüglich der antibakteriellen Wirksamkeit aufweisen. Diese neuen Verbindungen sind dazu befähigt beispielsweise ß-Lactamase zu inhibieren, welche durch die verschiedensten gram-negativen und gram-positiven Bakterien gebildet wird, unter anderem von Proteus sp., Escherichia coli, Klebsieila aerogenes, Staphylococcus aureus.

Die erfindungsgemässen Clavulansäureverbindungen weisen die nachstehende Formel II auf und werden auch in Form ihrer Ester oder Salze in Betracht gezogen.

. 809844/0977-

// ^H

CH₂ -

(ID

In dieser Formel haben A, R₁ und R- die folgende Bedeutung: A ist innerhalb der Gruppierung CO₂A ein Wasserstoffatom, eine salzbildende Gruppe oder eine esterbildende Gruppe; R₁ ist Wasserstoff, eine Gruppe CO_R , eine Gruppe COR. oder eine Gruppe 0R_, wobei R₃ und R₄ unabhängig voneinander einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkenyl-, niedrigen Alkylaryl- oder einen Arylrest bedeuten,

R_ eine Gruppe CO R , COR oder SO R ist und R_g .einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkenyl-, niedrigen Alkyl aryl-oder einen Arylrest bedeutet;

R- ist Wasserstoff, eine Gruppe CO₉R₇ oder COR_ft, wobei R₇ und Rg unabhängig voneinander einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkenyl-, niedrigen Alkylaryl- oder einen Arylrest bedeuten, mit der Massgabe, dass falls R₁ eine Gruppe COR₄ und R_ eine Gruppe CORg bedeutet, R₄ und R_ auch als Molekülteil N(COR₄)-COR₀ in Form eines 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen

Rings miteinander verbunden sein können, der auch mit einem Phenylring verschmolzen sein kann, der wahlweise durch ein oder zwei niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxygruppen bzw. Fluoroder Chloratome substituiert ist,

mit der weiteren Massgabe, dass falls R₁ eine Gruppe 0R_ und

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- Jt-

R₀ eine Gruppe COR₀ bedeutet, R_ und R₀ auch als Molekülteil N(OR₅)COR₈ in Form eines 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen Rings miteinander verbunden sein können.

Im Rahmen dieser Beschreibung und Patentansprüche bedeutet der Ausdruck "niedrige", dass es sich um Gruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen handelt. Der Ausdruck "Aryl" bedeutet Phenyl oder Phenylgruppen, die ein oder zwei Substituenten in Form von niedrigen Alkylgruppen, niedrigen Alkoxygruppen, Fluor- oder Chloratomen aufweisen. Wenn die niedrige Alkenylgruppe direkt an Sauerstoffatome gebunden ist, dann befindet sich die Doppelbindung nicht an demjenigen Kohlenstoffatom, welches mit dem Sauerstoffatom in Verbindung steht. Der Ausdruck "Alkyl" bedeutet gegebenenfalls mit bis zu 3 Halogenatomen substituierte Alkylgruppen, wobei jedoch unsubstituierte Alkylgruppen bevorzugt sind. Ausserdem können die Alkylgruppen auch durch Hydroxylgruppen substituiert sein, wobei jedoch die Kombination C₁-HyUrOXyI nicht in Betracht kommt. Bevorzugt werden im Rahmen der Erfindung Verbindungen in Betracht gezogen, bei denen die Alkylgruppen nicht substituiert sind.

Unter der Bezeichnung "niedrige Alkylarylgruppen" werden niedrige Alkylgruppen verstanden, die durch eine Arylgruppe substituiert sind.

Für R- und R_ sind ausser dem Wasserstoffatom unter anderem die nachstehenden Gruppen geeignet:

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3S

COCH₃, CO₂CH₃, CCC₂H₅, CO₂C₂H₅, CO-CH=CH₂, CO-C₃H₇, CO₂C₃H₇, CO-C₃H₅, CO₂C₄H₉, CO-C₄H₉, CO-C₆H₅, CO₂C₆H₅, CO-C₆H₄-OCH₃, CO-CH₂CgH₅, CO₂CgH₄CH₃, CO₂CH₂C₆H₄CH₃, CO₂CH₂C₆H₄OCH₃, CO₂CH₂CgH₄F, CO₂CH₂C₆H₃(OCH₃J₂ .

Weitere für R₁ geeignete Gruppen sind die folgenden: 0.CO.CH₃, 0.CO₂CH₃,

0.SO₂CH₃, 0.CO-C₂H₅, 0.CO₂C₂H₅, 0.SO₂C₂H₅, 0.CO₂C₃H₇, 0.CO₂C₄H₉, 0.CO₂CH₂C₆H₅, 0.SO₂-CgH₄-CH₃ ,CO.CH₂Cl.

Geeignete Diacylverbindungen der allgemeinen Formel II werden durch die nachstehende Formel III wiedergegeben

CO - R_r

- N

(III)

CO - R

10

CO₂A

in welcher A der Definition gemäss Formel II entspricht, R₉ und R₁ jeweils unabhängig voneinander niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkylaryl- oder Arylgruppen sind oder R_g mit R₁₀ unter Bildung eines Molekülteils N(CO.R₉)COR₁₀ in Form eines 5-, 6- oder 7gliedrigen hetercycl.ischen Rings verbunden sind,welcher gegebenenfalls auch noch mit einem Phenylring verschmolzen sein kann, welcher wahlweise durch ein oder zwei

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_ Mr „

niedrige Alkoxy-oder niedrige Alkylgruppen oder durch Fluoroder Chloratome substituiert sein kann.

Geeignet als Gruppen R_g und R₁₀ sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Phenyl, Benzyl, p-Methoxyphenyl, Allyl und Vinyl.

Weitere geeignete Gruppen für R_g und R₁₀ in verbundener Form sind -CH₂.CH₂-, -CH=CH-, -CH₂.CH₃.CH₂-, -NH-CO-, -N(CH₃J-CO-, ferner Phenylen-, Methoxyphenylen- und Methylphenylengruppen.

Eine weitere bevorzugte Verbindungsgruppe sind Verbindungen der nachstehenden Formel IV

H X H

! ,CH₂ - N

'V

CO₃A

in welcher A wie bei Formel II definiert ist, R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkenyl-, niedrige Alkylaryl- oder eine Arylgruppe bedeuten, oder R₁₁ und R₁₂ als Molekülteil N(CO-R₁₁)CO₂R₁₂ in Form eines 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen Rings miteinander verbunden sein können, der auch mit einem Phenylring verschmolzen sein kann, der wahlweise durch ein oder zwei niedrige Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Fluor- bzw. Chloratome substituiert sein kann.

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Geeignet für R₁₁ und R₁₂ sind die nachstehenden Gruppen: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Phenyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, Allyl sowie für R₁₁ die Vinylgruppe.

In Verbindung miteinander können R₁₁ und R₁₂ eine Gruppe der folgenden Struktur bildenj-CH-CH--,-CH=CH- sowie eine Phenylen-, Methoxyphenylen- oder Methylphenylengruppe.

Für R₁₂ bevorzugt sind die Benzylgruppe sowie substituierte Benzylgruppen_yinsbesondere wenn es sich um Verbindungen handelt, aus denen weiterhin Verbindungen der nachstehenden Formel V hergestellt werden sollen. Für diesen Zweck ist R₁₂ ganz bevorzugt die Benzylgruppe.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen weist die nachstehende Formel V auf

- NH - CO - R_r

in welcher A und R- wie für Formel III definiert sind.

Geeignete Gruppen für R_ sind diejenigen, welche bezüglich der Formel III aufgeführt sind.

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Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen weist die nachstehende Formel VI auf

-0

I₂-NH- CO₃R₉

(VI)

in welcher A und R wie in Bezug auf Formel III definiert sind, mit der Massgabe, dass es sich dabei um gegenüber einer Hydrierung stabile Gruppen handeln soll.

Geeignete Gruppen R für die vorstehende Formel VI sind diejenigen, welche bezüglich der Formel III aufgeführt worden sind, mit Ausnahme der Benzylgruppe_/von substituierten Benzylgruppen und weiteren leicht hydrierbaren Gruppen.

Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen weist die nachstehende Formel VII auf

CH₃NH₂

(VII]

CO₂A

in welcher A wie für Formel II definiert ist. Bevorzugt ist im Rahmen der Verbindungen der Formel VII eine Verbindung mit

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der nachstehenden Formel VIII

. ο /-"2^NH2

(VIII)

O'

JCO₂H

Diese Verbindung existiert sowohl in festem Zustand als auch

Lösung
in Form einer /bei nicht-extremen pH-Werten im Bereich von etwa 4 bis 7 als Zwitterion. Im Rahmen der Erfindung ist daher die Verbindung der Formel VIII in kristalliner Form besonders bevorzugt. Eine solche Verbindung der Formel VIII weist vorzugsweise einen Reinheitsgrad von mindestens 75 Gewichtsprozent auf. Es ist besonders zweckmässig eine Verbindung der Formel VIII in hochreiner Form zur Verfügung zu haben, beispielsweise mit einem Reinheitsgrad von mehr als 90 Gewichtsprozent, zweckmässiger von mehr als 94 Gewichtsprozent und bevorzugt von mehr als 96 Gewichtsprozent.

Die Verbindung der Formel VIII weist den Vorteil auf, dass sie bei oraler oder parenteraler Verabreichung zu hohen Blutspiegeln führt. Diese Verbindung hat den weiteren Vorteil, einer guten Lagerstabilität, insbesondere wenn sie im kristallinen Zustand und in hochreiner Form vorliegt.

Eine Neutralisierung von Salzen der Verbindung der Formel VIII,

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beispielsweise deren Tosylate, kann durch schwach basische unlösliche Harze erfolgen, die im Handel erhältlich sind (z.B. Amberlyst A)..

Salze und Ester der Verbindung der vorstehenden Formel VIII haben insbesondere Bedeutung als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindung der Formel VIII an sich. Im allgemeinen werden solche Verbindungen zunächst hergestellt und dann in situ weiter umgesetzt, beispielsweise durch Neutralisierung oder eine Abspaltung der Estergruppe.

Basische Salze der Verbindung der Formel VIII sind wegen ihrer verringerten Lagerstabilität weniger zweckmässig.

Ester von Verbindungen der Formel VIII werden im allgemeinen in die Salzform überführt, beispielsweise mittels einer pharmakologisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure.

Eine weitere Gruppe von Verbindungen gemäss der Erfindung, welche sich insbesondere für die Herstellung von Verbindungen der Formel V eignen,sind Verbindungen mit der nachstehenden Formel IX

(IX)

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in welcher R_ so definiert ist wie bei Formel III und R₅ und A die gleiche Bedeutung haben, wie im Zusammenhang mit Formel II angegeben.

Für Rg in Formel IX sind alle Gruppen geeignet, wie sie im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel III angegeben worden sind.

Geeignete Gruppen für R_x. sind bei Verbindungen der Formel IX alle Gruppen, die im Zusammenhang mit der Formel II angegeben sind.

Eine weitere Gruppe von Zwischenverbindungen, die sehr geeignet

ist, u™ Verbindungen der Formel VIII herzustellen, weist die nachstehende Formel X auf

q , ^CO2^R13

. /CH₂-N (X)

0.R₅

-N

CO₂A

in welcher A und R_ der Definition entsprechen, wie sie im Zusammenhang mit Formel II gegeben worden ist und R₁- eine Benzylgruppe oder eine substituierte Benzylgruppe ist.

Besonders bevorzugt für R.. ist eine nicht substituierte Benzylgruppe

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Für R,- eignet sich jede Gruppe, wie sie insbesondere im Zusammenhang mit Verbindungen der Formel II genannt worden ist.

Im Rahmen der Erfindung sind Verbindungen der Formel II bis VI und IX und X besonders bevorzugt, bei denen die Gruppe CO_A eine Carbonsäuregruppe oder ein Salz einer solchen Gruppe bedeutet. Von besonderem Wert sind dabei pharmakologisch annehmbare Salze von Verbindungen der vorstehend genannten Formeln II bis VI sowie IX und X. Derartige Salze leiten sich beispielsweise von Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium und Ammonium sowie anderen nicht toxischen Kationen ab. Besonders bevorzugt sind dabei das Natrium-und Kaliumsalz. Solche Salze können auch in oral verabreichbaren Arzneimitteln verwendet werden, die erfindungsgemässe Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.

Bestimmte Salze, beispielsweise die Natriumsalze, können auch in injizierbaren Präparaten vorliegen, welche eine erfindungsgemässe Verbindung als Wirkstoff enthalten. Die Lithiumsälze der Verbindungen mit den Formeln II bis VI sowie den. Formeln IX und X sind von besonderem Interesse als Zwischenprodukte zwecks Bildung anderer Salze mittels Ionenaustausch, beispielsweise der Natrium-, Kalium- und Calciumsalze.

Auch Verbindungen der vorstehend genannten Formeln II bis VI sowie IX und X,bei denen die Gruppe CO_A eine- Carbonsäureestergruppe bedeutet, verdienen im Rahmen der Erfindung besondere Aufmerksamkeit. Diese Ester eignen sich nicht nur als Zwischenprodukte zur Herstellung·von Verbindungen der vorstehend ge-

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nannten Formeln, bei denen die Gruppe CO_A eine Carbonsäuregruppe oder deren Salz ist_# sondern sie können auch als solche eingesetzt werden. Besonders geeignet sind Ester der Formeln II bis VI sowie IX und X, bei denen A eine Gruppe der Formel A₁ oder CHA₃A₃ bedeutet, wobei A- eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, welche wahlweise mit einer Alkoxy- oder Acyloxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann. A₂ ist eine Alkenylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, die wahlweise durch Fluor, Chlor, Brom, Nitrogruppen \ bzw. Alkyl- oder Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist. A- bedeutet Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine

Bromatomen/ Phenylgruppe, die wahlweise mit Fluor-, Chlor- und/oder/ Nitrogruppen oder Alkyl- bzw. Alkoxygruppen ^mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist.

Bevorzugt werden für A. die folgenden Gruppen: Methyl, Methoxymethyl, Acetoxymethyl, Acetoxyäthyl, Phthalidyl, Äthoxycarbonyloxymethy1, (X-Äthoxycarbonyloxyäthy1.

Für A₂ sind bevorzugt die Phenylgruppe und die 4-Methoxyphenylgruppe. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform für A₂ ist die p-Nitrobenzy!gruppe. Für A- bevorzugt ist das Wasserstoffatom.

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Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen Ester von Clavulansäure mit einer Verbindung der nachstehenden Formel XI

^HN (XI)

in welcher R₁ der Definition der Gruppe R₁ in Verbindung mit Formel II entspricht, mit Ausnahme des Wasserstoffatoms, und R- der Definition der Gruppe R_? in Verbindung mit Formel II entspricht, wiederum mit Ausnahme des Wasserstoffatoms, sowie einer Verbindung der nachstehenden Formel XII

₄O.CO.N=N.CO.OR ₅ (XII)

in welcher R₁₄ und R₁ ^ unabhängig voneinander eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkylaryl- oder eine Arylgruppe bedeuten_/ und mit einer Verbindung der Formel XIII umsetzt

/^(O)1^R16
P-

η Io

in welcher 1, m und η den Wert 0 oder 1 haben und R,,, R,_

ID I /

sowie R₁ ο unabhängig voneinander eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkylaryl- oder eine Arylgruppe bedeuten^und dass man anschlies send wahlweise eine oder mehrere der nachstehenden Behandlungs

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stufen durchführt:

a) überführung einer Verbindung der Formel II, in welcher R₁ eine Arylmethyloxycarbonylgruppe bedeutet, mittels Hydrierung in eine Verbindung der gleichen Formel, in welcher R- Wasserstoff ist;

b) Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in welcher R_ eine Arylmethoxycarbonylgruppe ist, mittels Hydrierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in welcher R₂ Wasserstoff ist;

c) Umwandlung eines Esters in die entsprechende freie Carboxylgruppe oder eine Carboxylgruppe in Form des Salzes;

d) Umwandlung einer freien oder in Form eines Salzes vorliegenden Carbonsäuregruppe in eine Estergruppe.

Geeignete Reaktanten der Formel XIII sind solche, in welchen R,_t, R„_ sowie R₄₀ Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, Benzyl-, Phenyl- oder Methoxypheny!gruppen darstellen. Im allgemeinen lässt sich die Reaktion gut durchführen mit einem Reaktant der Formel XIII, in dem R,_c, R₁-, und R₁₀ die gleiche Bedeutung haben. Besonders bevorzugt sind Reaktanten der Formel XIII in Form von Triarylphosphinen und Trialkylphosphiten.

Besonders bevorzugte Reaktanten der Formel XIII sind Triphenylphosphin, Trimethylphosphit und Triäthylphosphit. Eine speziell bevorzugte Verbindung der Formel XIII ist Tri-p-methoxyphenylphosphen.

Geeignete Reaktanten der Formel XII sind solche, bei denen R₁₄

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und R₁- unabhängig voneinander Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Phenyl- und Benzylgruppen bedeuten. Es ist im allgemeinen zweckmässig/einen Reaktant der Formel XII einzusetzen, bei dem R₄ und R₁- die gleiche Bedeutung haben.

Besonders geeignet sind für das erfindungsgemässe Verfahren Reaktanten der Formel XII, bei denen R₁₄ und R₁₅ jeweils die Äthyl- oder tert.-Butylgruppe bedeuten.

Geeignete Reaktanten der Formel XI sind solche der nachstehenden Art:

CH₃.CO.NH.CO.CH₃

CH₃.CO.NH.CO.C₃H₅

CH₃.CO.NH.CO.C₃H₇

C₂H₅.CO.NH.CO.C₂H₅

C₂H₅-CO-NH-CO-C₃H₇ ^:

C₃H₇.CO.NH.CO.C₃H₇

CH .,.CO. NH. CO-C^H_n

CH, . CO.NH.CO.CH_OC,-H_C ο έ ο ο

C₆H₅.CO.NH.CO.CgH₅ CgH₅CH₂-CO-NH-CO-CH₂CgH₅ CH₃.CO.NH.CO.CH=CH₂ CH₃.CO.NH.CO.CgH₄OCH₃

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co

^HV

co

OCH-

OCH-

CO

co

co

HN

CO-^CO

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-Weitere geeignete Reaktanten der Formel XI sind die folgenden:

CH₃.CO.NH.CO₂ CH₃. CO. NH. CO₂

C₂H₅.CO.NH.CO₂C₂H₅ C₀H₁- -CO-NH- CO₀CH₀C,^

ZD Z Z. Ό O

C₃H₇.CO-NH.CO₂CH₂C₆H₅ C₂H₅O₂C.NH.CO₂C₂H₅

C₀Ht-O₀C-NH-CO₀CH₀C₄-H₁- ZdZ Z Z b D

C₆H₅CH₂O₂C.NH.CO₂CH₂C

"Auch Verbindungen der nachstehenden Art können als Reaktanten

der Formel XI eingesetzt werden:

CH. CH-,

HN

CH₃-CO-NH-O-CO-CH₃

CH-.C0.NH-0.C0_oCH_oC,H

CH₃-CO-NH-O-SO₂-CH₃

CH₀-CO-NH-O-SO₀CH₀C^Ht-J ZZbD

C₄-Hc-CO-NH-O-SO₀CH-

DO Zi

C_cHt-. CO. NH. 0. S0_oC_cH_c

OD ZbD

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Als Clavulansäureester eignet sich jeder beliebige Ester, besonders bevorzugt sind jedoch Ester der nachstehenden Formeln XIV und XV

CH₂OH

(XIV)

(XV)

CH₂OH

in welchen A₁, A- und A der vorstehend gegebenen Definition entsprechen. Da im Rahmen der Erfindung vorteilhaft die Verbindungen der Formel II in Form eines Salzes hergestellt werden, wird vorzugsweise ein Clavulansäureester als Reaktant eingesetzt, der sich leicht zu der entsprechenden Stammsäure oder deren Salz mittels milder Hydrolyse oder milder Hydrierung umwandeln lässt. Besonders geeignete Reaktanten im erfindungsgemässen Verfahren sind daher Clavulansäuremethoxymethylester, Clavulansäurebenzylester, Clavulansäure-pmethoxybenzy!ester und Clavulansäure-p-nitrobenzylester. Ganz besonders bevorzugt ist für das erfindungsgemässe Verfahren der Clavulansäurebenzylester.

Im allgemeinen werden etwa äquimolare Äquivalente: der vier Reaktionspartner eingesetzt.

Die Umsetzung wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Diese Lösungsmittel sollten apro-

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tisch und nicht reaktiv bezüglich der eingesetzten Reaktanten sein. Geeignete Lösungsmittel sind bevorzugt Tetrahydrofuran, ferner Dioxan und Äthylacetat, ferner 1,2-Dimethoxyäthan und Benzol.

Besonders zweckmässig lässt sich das erfindungsgemässe Verfahren in einem inerten aromatischen Lösungsmittel durchführen, beispielsweise einem gegebenenfalls substituierten Benzol. Geeignete Lösungsmittel sind daher Benzol selbst und Toluol, wobei Benzol besonders bevorzugt ist. Die Anwendung von Benzol als Lösungsmittel führt nämlich zu verbesserten Ausbeuten bei der Umsetzung.

Andere brauchbare aromatische Lösungsmittel sind Chlorbenzol, Fluorbenzol, Methoxybenzol, Brombenzol und Dimethylbenzol.

Die vorstehend genannten inerten aromatischen Lösungsmittel werden besonders zweckmässig dann eingesetzt, wenn Verbindungen

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der Formel XI, in denen R₁ und R Gruppen der Formeln CO.OR. und CO.OR» bedeuten, wobei diese Gruppen der Definition bezüglich R₁ und R_ entsprechen. Besonders geeignet sind Ver-

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bindungen der Formel XI, bei denen R₁ und R„ Arylgruppen bedeuten .

Die Umsetzung wird üblicherweise bei nicht extremen Temperaturen im Bereich von etwa -20°C bis 100°C und zweckmassig im Bereich von 5 C bis etwa 50 C durchgeführt, beispielsweise bei Umgebungstemperatur von etwa 12 C bis 25 C.

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Es ist häufig zweckmässig, eine Lösung eines Reaktanten der Formel XII zu einer gerührten Lösung der anderen drei Reaktanten hinzuzusetzen.

Bei Anwendung eines Reaktanten der Formel XIII, bei der 1, m und η jeweils den Wert O haben, ist die Reaktion im allgemeinen innerhalb eines kurzen Zeitraums nach Zusatz der Verbindung der Formel XII vollständig zu Ende abgelaufen, üblicherweise innerhalb von 2 Stunden, häufiger innerhalb 30 Minuten und manchmal praktisch sogar unmittelbar nach Zusatz. Bei Anwendung eines Reaktanten der Formel XIII, bei dem 1, m und η jeweils -den Wert 1 haben, werden längere Umsetzungszeiten benötigt, beispielsweise bis zu 24 Stunden.

Sobald die Umsetzung vollständig abgelaufen ist, was beurteilt werden kann aufgrund des Verschwindens der Clavulansäureesterkomponente bei der Dünnschichtchromatographie, kann das gewünschte Esterprodukt durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert werden. Gewünschtenfalls kann der so erhaltene Feststoff oder das ölige Produkt chromatographisch weiter gereinigt werden, doch kann es auch mit einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthylather, angerieben werden, um dadurch das Kristallisieren zu erleichtern. Wenn die sauerstoffhaltige Reaktionskomponente der Formel XIII wasserlöslich ist, beispielsweise, wenn Trimethylphosphit oder Triäthylphosphit verwendet wird, dann kann man die Reaktionsmischung mit Vorteil im Rahmen der Reinigungsmassnahmen auch mit Wasser waschen.

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Die auf diese Weise erhältlichen Verbindungen der Formel II , bei denen CO_A eine Estergruppe ist, können durch Hydrolyse oder Hydrieren auch in die entsprechende Verbindung umgewandelt werden, in der CO A die Carbonsauregruppe oder deren Salz bedeutet.

leicht

Verbindungen der Formel II, bei denen R₁ und/oder R_ / hydrierbare Gruppen sind, beispielsweise Benzyloxycarbonylgruppen, läs.st sich die entsprechende Verbindung mit der freien Carbonsauregruppe oder der Carbonsauregruppe in Salzform im allgemeinen gewünschtenfalls mittels milder basischer Hydrolyse herstellen ,falls die hydrierbaren Gruppen R. und/oder R_ in der betreffenden Verbindung unverändert bleiben sollen.

Eine geeignete Methode zur Hydrolyse von Estern der allgemeinen Formel II besteht in einer milden basischen Hydrolyse in wässriger Lösung. Diese Umsetzung kann dadurch bewirkt werden, dass man den betreffenden Ester bei einem pH-Wert im Bereich von 7,5 bis 9,5 hält, bis die Hydrolyse zu Ende abgelaufen ist. Ein sehr geeigneter leicht hydroIysierbarer Ester ist der Methoxymethylester. Der pH-Wert kann innerhalb des gewünschten Bereichs eingestellt werden, indem man in einem pH-Stat eine Lösung einer Base zusetzt, beispielsweise eine Lösung von LiOH, NaOH, KOH, NaHCO-, Na_C0 und zwar unter geregelter Geschwindigkeit, um einen Basenüberschuss zu vermeiden, der zu einem unerwünschten Ansteigen des pH-Werts führen würde. Man kann statt dessen auch eine Suspension feinverteilter basisch wirkender Verbindungen zusetzen, beispielsweise von Ca(OH) ,

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-Mg(OH)₂, MgO, MgCO-. Für diese Hydrolyse eignen sich auch andere Basen, wie Bariumhydroxid und Strontiumhydroxid.

Falls die betreffenden Ester hydriert werden sollen, so kann das in Gegenwart eines Übergangsmetalls als Katalysator erfolgen. Geeignete gut hydrierbare Ester der Formel II sind solche, bei denen die Gruppe.C0_A in Form einer Gruppe der Formel CO₂CHA₃A₃ der vorstehend definierten Art vorliegt. Beispiele hierfür sind die Benzylester und p-Methoxybenzylester. Der angewendete Wasserstoffdruck kann niedrig, mittel oder hoch eingestellt werden, liegt aber im allgemeinen etwa bei Atmosphärendruck oder leicht darüber. Als Ubergangsmetällkatalysator wird vorzugsweise Palladium eingesetzt, beispielsweise in Form von Palladium auf Holzkohle, von Palladium auf Bariumsulfat und von Palladium auf Calciumcarbonat. Die Hydrierung kann in jedem beliebigen Lösungsmittel durchgeführt werden, in welchem der betreffende Ester löslich ist, beispielsweise in Tetrahydrofuran. Falls die Hydrierung in Anwesenheit einer Base erfolgt, dann bildet sich ein Salz einer Verbindung der Formel II. Für diesen Zweck sind beispielsweise die folgenden basischen Verbindungen geeignet: NaHCO , KHCO₃, Na₃CO₃, K₃CO₃, CaCO₃, MgCO₃, LiHCO₃, NH₄OCOCH₃, Mg(OCOCH₃J₃, Mg(OCOH)₃.Falls, während der Hydrierung keine Base vorhanden ist, dann scheidet sich eine Verbindung der Formel II in der Säureform aus, die dann anschliessend unter Bildung des gewünschten Salzes neutralisiert werden kann. Für diese Neutralisierung eignen sich beispielsweise die folgenden basischen Verbindungen: LiOH, NaOH, NaIICO₃, KOH, Ca(OH)₃,

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Ba(OH)₂, MgO, Mg(OH)₂, NH₄OH, N

Lithiumsalze von Verbindungen der Formel II lassen sich leichter in reiner kristalliner Form herstellen als andere Salze. Es ist daher oft zweckmässig,zunächst ein Lithiumsalz herzustellen und dieses anschliessend durch Ionenaustausch in ein weiteres Salz umzuwandeln, indem man z.B. eine Lösung des Lithiumsalzes durch das Bett eines Kationenaustauscherharzes laufen lässt, welches in Form des Natrium-,Kalium-,Calcium- oder Ammoniumsalzes vorliegt. Geeignete Kationenaustauscherharze sind im Handel erhältlich.

Kristalline Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel II können auch in Form ihrer Hydrate hergestellt werden.

Verbindungen der Formel II, bei denen die Carbonsäuregruppe in Salzform vorliegt, können in üblicher Weise in die entsprechenden Ester überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem reaktiven Halogenid, welches in Dimethylformamid oder einem entsprechenden Lösungsmittel gelöst vorliegt. Ester können ausserdem erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel II, welche die freie Carboxylgruppe aufweist, in einem inerten Lösungsmittel mit einer Diazoverbindung oder einem Alkohol in Gegenwart eines die Kondensationsreaktion fördernden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, umsetzt.

Die Erfindung betrifft insbesondere auch ein Verfahren zur

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Herstellung einer Verbindung der vorstehenden Formel V, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der nachstehenden Formel XVI

J CH. - N

CO - R₉

CO₂CH₂R_{19 (XVI)}

CO₂A

hydriert, in welcher A und R_q so definiert sind, wie es in Bezug auf die Formel V geschehen ist, und R_1q eine Arylgruppe bedeutet. Gewünschtenfalls kann anschliessend die Estergruppe in eine freie Carbonsäuregruppe, gegebenenfalls auch in deren Salzform, überführt werden oder gewünschtenfalls kann eine Verbindung in der Säureform oder in der Salzform in einen Ester überführt werden. Bei dieser Ausführungsform ist R₁._ zweckmässig eine Phenylgruppe.

Die Hydrierung kann so durchgeführt werden, wie es vorstehend für die Abspaltung eines Benzylesters oder eines anderen leicht hydrierbaren Esters beschrieben worden ist.

Falls es sich bei der Verbindung der Formel XVI um einen Ester handelt, bei dem die Estergruppe abhydriert wird, dann kann diese Abhydrierung zur gleichen Zeit geschehen, wie auch die CO₂CH₂R₁₉-Gruppe abhydriert wird. Falls ein hydrierbarer Ester

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- 26" -

der Formel V hergestellt werden soll, so kann man das auch auf dem Umweg über die entsprechende Säure oder das entsprechende Salz in üblicher. Weise tun.

Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der vorstehend definierten Formel VI, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der nachstehenden Formel XVII hydriert

/^CO2^R9

CH₂ - N

-¹V

CO₂A

in welcher A und R so definiert sind, wie es in Bezug auf die Formel VI geschehen ist,und R_ig eine Arylgruppe bedeutet. Gewünschtenfalls kann anschliessend eine Estergruppe in eine freie Carbonsäuregruppe oder ein Salz einer solchen Carbonsäuregruppe umgewandelt werden oder eine freie Carbonsäuregruppe oder deren Salz kann in eine Estergruppe überführt werden. Für das vorstehende Verfahren bedeutet R_{1 q} zweckmässig eine Phenylgruppe. Die Hydrierung selbst kann so durchgeführt werden, wie es vorstehend für die Abhydrierung der Benzylgruppe oder einer gleichen leicht gbspaltbareri . . Estergruppe beschrieben ist. Falls die Verbindung der Formel XVII eine hydrierbare Gruppe CO-R- enthält, beispielsweise eine Gruppe CO₂CH₃R₁-, dann muss die Wasserstoffaufnahme sorgfältig über-

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wacht werden, um sicherzustellen, dass nicht die Verbindung der Formel VI direkt in eine Verbindung der Formel VII umgewandelt wird. Eine solche weitere Hydrierung ist auch aus dem Grund unzweckmässig, weil dann ein Produktgemisch erhalten wird.

^c ι

Hydrierbare Ester von Verbindungen der Formel VI können aus den entsprechenden Säuren, oder deren Salzen in der vorstehend beschriebenen Weise erhalten werden.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der vorstehend angegebenen Formel VII, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen Ester einer Verbindung der nachstehenden Formel XVIII hydriert

(XVIII)

CO₂A

in welcher B eine Gruppe bedeutet, welche mittels der Hydrierung durch ein Wasserstoffatom ersetzbar ist, und A so definiert ist, wie es in Bezug auf Formel VII vorstehend erfolgte. Anschliessend kann gewünschtenfalls eine Estergruppe in eine freie Carbonsäuregruppe oder deren Salz und gewünschtenfalls eine freie Carbonsäure oder deren Salz in eine Estergruppe umgewandelt werden.

Vorzugsweise ist B die Gruppe CO₂CH₂R₁₉, wobei R₁₉ eine Aryl-

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.gruppe bedeutet. Insbesondere ist R₁- im gegebenen Zusammenhang eine Phenylgruppe.

Die Hydrierung selbst kann in der gleichen Weise durchgeführt werden, wie vorstehend für die Abspaltung der Benzy!estergruppe oder einer anderen abhydrierbaren Estergruppe beschrieben worden ist.

Im allgemeinen wird eine Verbindung der Formel XVIII durch insitu-Hydrierung einer Verbindung der Formel XVII erhalten, bei der CO_Rg und CO₂CH₂R₁- jeweils abhydrierbare Gruppen sind, so dass die Verbindung der Formel XVII nur als zeitweiliges Zwischenprodukt auftritt.

Im allgemeinen ist es nicht erforderlich, die Verbindung der Formel XVII zu isolieren, obwohl das gegebenenfalls.durchaus erfolgen kann. Eine geeignete Massnahme zur Herstellung einer Verbindung der Formel XVIII besteht darin, dass eine Verbindung der Formel XVII, in welcher CO₂R„ eine abhydrierbare Gruppe darstellt, beispielsweise die Gruppe CO-CH-C H , in Anwesenheit eines relativ schwachen Hydrierkatalysators, wie

wird.

Palladium auf Bariumsulfat, hydriert /Eine sorgfältige Überwachung dieser Reaktion zeigt, dass Wasserstoff zunächst sehr schnell aufgenommen wird, die Wasserstoffaufnähme aber bald abnimmt. Die zunächst schnelle Wasserstoffaufnahme beruht wohl auf der Hydrierung der ersten hydrierbaren Gruppe am Stickstoffatom. Wenn man die Reaktion zu diesem Zeitpunkt abbricht, erhält man die gewünschte Verbindung der Formel XVIII.

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Falls die Verbindung der Formel XVIII ein hydrierbarer Ester ist, dann führt die Fortsetzung der Hydrierreaktion zur Herstellung der entsprechenden Säure der Formel XVIII, die dann unter Bildung

in
eines Salzes /üblicher Weise neutralisiert werden kann.

Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel V können auch dadurch erhalten werden, dass man eine entsprechende Verbindung der vorstehend angegebenen Formel IX hydriert. Eine solche
Hydrierung kann in der gleichen Weise durchgeführt werden, wie vorstehend für Verbindungen der Formel XVI beschrieben worden ist.

Die vorstehend angegebenen Verbindungen der Formel VI können
auch erhalten werden, indem man eine entsprechende Verbindung der nachstehenden Formel XIX hydriert

CO₂R₉

- N

OR_r

Cxix)

in welcher A, R- und R- in der gleichen Weise definiert sind, wie es in Bezug auf Verbindungen der Formel IX geschehen ist.

Diese Hydrierung kann in der gleichen Weise durchgeführt werden, wie es für die Hydrierung von Verbindungen der Formel XVI erläutert wurde.

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Zwischenprodukte der Formel XI können in an sich bekannter Weise erhalten werden, beispielsweise indem man eine Aminoverbindung acyliert oder indem man eine Verbindung der nach stehenden Formel XX

r] -CO - NCO (XX)

mit einem Alkohol der nachstehenden Formel XXI umsetzt

*2 - OH (XXI)

wobei R₁ eine Gruppe mit der gleichen Bedeutung ist wie R₁ bezüglich der Definition von Verbindungen der Formel XI, aber kein Wasserstoffatom, und R die gleiche Bedeutung hat, wie in in Bezug auf Verbindungen der Formel XI angegeben ist (vgl. "Tetrahedron Letter", Band 13, Seiten 1279 bis 1282 (1972)). Es können für die Herstellung der Verbindungen der Formel XI aber auch andere übliche Methoden verwendet werden,

der Verbindungen beispielsweise eine Sulfonylierung/der Formel XXII

₁ - CO - NH - OH (XXII)

in welcher R₁ der Definition entspricht, wie sie in Bezug auf Verbindungen der Formel XI gegeben worden ist.

Ein bevorzugtes erfindungsgemässes Verfahren besteht in der Hydrierung einer Verbindung der nachstehenden Formel XXIII

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¹J .CH₂ - N

(XXIII)

12 3

in einem organischen Lösungsmittel, wobei B , B und B Gruppen sind, die bei einer Hydrierbehandlung durch Wasserstoffatome ersetzbar sind. Anschliessend werden die kristallinen Verbindungen der Formel VIII, die in Form von Zwitterionen vorliegen, in der beschriebenen Weise aus der Reaktionsmischung -abgetrennt.

ί Dieses Verfahren lässt sich unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen durchführen, wie sie für die Abhydrierung von Benzy 1-estern oder substituierten Benzy!estergruppen beschrieben sind.

Im allgemeinen enthalten die betreffenden Katalysatoren Holzh kohle^ und es werden keine besonders grossen Mengen davon eingesetzt, um eine Absorption des gebildeten Zwitterionenprodukts auf der Kohle zu verhindern.

Man kann das kristalline Material aus der Reaktionsmischung gewinnen, indem man zunächst den Katalysator, beispielsweise

aus

durch Filtrieren, /der Lösung abtrennt, und anschliessend allmählich das Lösungsmittel entfernt, beispielsweise durch Verdampfen, bis der Kristallisationsvorgang einsetzt. Anschliessend kann man die gebildeten Kristalle abfiltrieren oder man kann

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sorgfältig ein weniger polares Lösungsmittel zusetzen, bis die entsprechenden Kristalle erhalten werden.

Eine besonders bevorzugte Arbeitsweise zur Gewinnung von kris-' talliner 9-Aminodeoxyclavulansäure in Form des Zwitterionenprodukts besteht darin, dass man eine Umkristallisation in mit Feuchtigkeit gesättigtem Acetonitril oder einem entsprechenden Losungsmittelsystem durchführt, beispielsweise in mit Feuchtigkeit beladenem Aceton, Äthanol oder Isopropanol.

Die Erfindung betrifft insbesondere auch ein Verfahren zur Herstellung eines Salzes einer Verbindung der nachstehenden Formel XXIV

^{1 n} ,CH₂-NH-CO-B

V (XXIV)

\ CO₂H

4 9 9

in welcher B eine Gruppe R oder OR bedeutet, welche wahlweise durch eine Carboxylgruppe in Salzform substituiert ist, wobei diese Arbeitsweise dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Salz einer Verbindung der nachstehenden Formel XXV

H , ^CO-^ß5

ι O CH2-N

^V CO-B⁶

\ (XXV)

\
\ CO₂H

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5 9 9 6 9

in welcher B eine Gruppe R oder OR , B eine Gruppe R ist, oder B und B unter Bildung eines cyclischen Molekülteils miteinander verbunden sind,einer basischen Hydrolyse unterwirft.

für _{4 9}

Sehr geeignet ist/B eine Gruppe R , welche wahlweise durch eine Carboxylgruppe in Salzfonti substituiert ist. B ist zweckmässig eine Ary!gruppe. Das gleiche gilt für B .

Die Hydrolyse wird im allgemeinen in wässriger Lösung durchgeführt, zu welcher eine basische Verbindung in einer solchen Menge zugesetzt wird, dass der pH-Wert im Bereich von 7,5 bis 9,8 eingeregelt werden kann, beispielsweise auf den Bereich von etwa 9,2 bis 9,6. Häufig ist es zweckmässig,diese Umsetzung in einem pH-Stat durchzuführen.

Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, welche eine Verbindung der Formel II als aktiven Wirkstoff enthalten, auch in Form eines Salzes oder Esters. Ausserdem kann ein erfindungsgemässes Arzneimittel pharmakologisch annehmbare Trägerstoffe enthalten.

Die erfindungsgemässen Arzneimittel können für die orale, parenterale oder äussere Anwendung konfektioniert sein und eignen sich zur Behandlung von Infektionskrankheiten bei Säugetieren und beim Menschen.

Die erfindungsgemässen Arzneimittel können in Form von Tabletten, Kapseln, Cremes, Sirups, Suspensionen, Lösungen, lösbaren Pulvern und in Form steriler Präparate konfektioniert

* ' " 8098U/0977

Q₁

-werden, die sich für Injektionen oder Infusionen eignen. Solche Arzneimittel können übliche pharmakologische Zusatzstoffe enthalten, wie Verdünnungsmittel, Bindemittel, farbgebende Mittel, geschmacksgebende Stoffe, Konservierungsmittel und Zerfallhilfsmittel. Solche Hilfsstoffe sind für die Konfektionierung von Antibiotika wohlbekannt.

oder
Injizierbare / infundierbare Arzneimittel von Salzen einer Verbindung der Formel II sind besonders geeignet, da auf diese Weise eine hohe Konzentration des betreffenden Wirkstoffs im Gewebe erzielt werden kann. Ein bevorzugtes erfindungsgemasses Arzneimittel enthält daher ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel II in steriler Form.

Arzneimittel in Form von Einheitsdosen enthalten eine Verbindung der Formel II bzw. ein Salz oder einen Ester einer solchen Verbindung in einer Menge_ydie für eine orale Verabreichung geeignet ist. Die Verbindungen der Formel II bzw. deren Salze oder Ester können in den erfindungsgemässen Arzneimitteln als alleiniger Wirkstoff vorliegen oder sie können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen darin enthalten sein, beispielsweise mit einem Antibiotikum mit ß-Lactamstruktur. Derartige geeignete Antibiotika sind beispielsweise die folgenden Produkte: Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Azidocillin, Propicillin, Ampicillin, Amoxycillin, Epicillin, Ticarcillin, Cyclacillin, Cefatriazin, Pirbenicillin, ö6-Sulfonyloxybenzylpenicillin, Cephaloridin, Cephalotin, Cefazolin, Cephalexin, Cephacetril, Cephamandol, Nafat, Cephapirin, Cephradin, 4-Hydrcs:y-cephalexin, Cefaparol, Cephaloglycin.

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Cd

Die erfindungsgemässen Arzneimittel können auch andere bekannte Penicilline oder Cephalosporine oder Vorläufer solcher Antibiotika enthalten, beispielsweise Hetacillin, Metampicillin, 4-Acetoxyampicillin, die Acetoxymethyl-, Äthoxycarbonyloxy-

methyl-, Pivaloyloxymethyl- oder Phthalidylester von Benzylpencillin oder Ampicillin bzw. Ticarcillin und die Phenyl- bzw. Indanyl- -ester von Carbenicillin bzw. Ticarcillin. Derartige Antibiotika werden häufig in Form eines Salzes oder eines Hydrats eingesetzt.

Falls das in dem Arzneimittel mitverwendete Penicillin oder Cephalosporin für die orale Verabreichung nicht geeignet ist, dann wird das Arzneimittel für die parenterale Verabreichung konfektioniert.

Falls die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel II oder deren Salze oder Ester als Wirkstoffe in den Arzneimitteln zusammen mit Cephalosporin oder Penicillin vorliegen, dann kann das Verhältnis der erfindungsgemässen Verbindungen zu dem anderen antibakteriellen Mittel innerhalb eines weiten Bereichs variiert werden^ beispielsweise im -Bereich von 3:1 bis 1:10, zweckraässig im Bereich von 1:1 bis 1:8, beispielsweise in Verhältnissen von 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 oder 1:6.

Die Gesamtmenge an Wirkstoff in Form einer Verbindung der Formel II bei einer Einheitsdosis liegt im allgemeinen zwischen etwa 25 und 1000 mg, üblicherweise zwischen 50 und 500 mg, beispielsweise bei 62,5 bzw. 100 bzw. 125 bzw. 150 bzw. 200

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bzw. 250 mg.

Die Arzneimittel gemäss der Erfindung können für die Behandlung der verschiedensten Infektionen eingesetzt werden, unter anderem bei Infektionen der Atemwege, der Harnwege und der Weichteile sowie für die Behandlung der Mastitis beim Rindvieh.

Üblicherweise werden während der Behandlung Tagesdosen von etwa 50 bis 1000 mg der betreffenden Verbindungen verabreicht, häufiger jedoch Tagesdosen von 100 bis 750 mg, beispielsweise 1 bis 6 Einzeldosen und häufiger 2 bis 4 Einzeldosen.

In den erfindungsgemässen Synergist-Arzneimitteln liegt die Penicillin- oder Cephalosporinkomponente üblicherweise bis zu oder bei derjenigen Konzentration vor, wie sie auch sonst üblicherweise angewendet wird.

Besonders günstige Arzneimittelrezepturen gemäss der Erfindung enthalten 150 bis 1000 mg Amoxycillin, Ampicillin oder einen Vorläufer dieser Antibiotika sowie 25 bis 500 mg einer Verbindung der Formel II bzw. eines Esters einer solchen Verbindung. Besonders zweckmässige Arzneimittel dieser Art enthalten 200 bis 750 mg Amoxycillin oder ein Amoxycillinsalz und 50 bis 250 mg einer Verbindung der Formel II. Bestimmte bevorzugte Arzneimittelrezepturen gemäss der Erfindung enthalten Amoxycillintrihydrat oder ein pharmakologisch annehmbares Salz von Amoxycillin.

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-Die in den erfindungsgemässen Arzneimitteln enthaltenen Wirkstoffe können auch in Form ihrer Hydrate darin enthalten sein, -beispielsweise kann man Ampicillintrihydrat oder Amoxycillintrihydrat verwenden. Die Gewichtsanteile der Antibiotika in solchen Arzneimittelrezepturen werden ausgedrückt auf der Basis der theoretisch in den Komponenten enthaltenen Antibiotika und nicht auf der Basis des Gewichtsanteils an Vorläuferkomponente.

Besonders bevorzugte Arzneimittelrezepturen gemäss der Erfindung enthalten die Verbindung der Formel VIII insbesondere in hochreiner und kristalliner Form.

Für die orale Verabreichung geeignete Arzneimittel gemäss der Erfindung enthalten zusammen mit der Verbindung der Formel VIII als Penicillin Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Propi-

/Ampicillin,
cillin, Amoxycillin, / Epicillin _;Cyclacillin sowie ,andere Penicilline und deren Salze mit oraler Wirkung und ferner in vivo hydrolysierbare Ester und Aldehyd- und Ketonaddukte solcher Penicilline, welche eine 6-cX-Aminoacylamido-Seitenkette enthalten. Auch die Penicillinsalze sind für diese —Zwecke verwendbar. Geeignete in vivo hydrolysierbare Penicillinester sind die Acetoxymethyl-jPivaloyloxymethyl-, OC-Sthoxycarbonyloxyäthyl- und Phthalidylester von Ampicillin und Amoxycillin sowie die Phenyl-, ToIy1- und Indanyl- o<-ester von Carbenicillin und Ticarcillin sowie von Salzen dieser Penicilline.

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Geeignete Aldehyd- und Ketonaddukte von Penicillinen, welche eine 6- Cv'-Aminoacylamido-Seitenkette enthalten, sind die Formaldehyd- und Acetonaddukte von Metampicillin und Hetacillin sowie deren Salze. Geeignete Penicilline für Arzneimitte Ire zep türen, die injizierbar oder für Infusionen verwendbar sind und in Kombination mit einer Verbindung der Formel VIII eingesetzt werden können, sind pharmakologisch annehmbare Salze der nachstehenden Penicilline : Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Propicillin, Ampicillin, Amoxycillin, Epicillin, Ticarcillin, Cyclacillin und anderer bekannter Penicilline, wie Pirbenicillin, Azlocillin und Mezlocillin.

In zur oralen Verabreichung geeigneten Arzneimittelpräparaten gemäss der Erfindung einsetzbare Cephalosporine, - die in Kombination mit der Verbindung der Formel VIII eingesetzt werden können, sind unter anderem Cephalexin, Cephradin, Cephaloglycin, Cephaparol sowie deren Salze, ferner andere bekannte Cephalosporine und ihre Salze sowie in vivo hydrolysierbare Ester und Aldehyd- und Ketonaddukte von solchen Cephalosporinen, welche eine 7- 06-Aminoacylamido-Seitenkette aufweisen,und von Salzen solcher Cephalosporine. Zusammen mit der Verbindung der Formel VIII können in injizierbaren und für Infusionen geeigneten Arzneimitteln gemäss der Erfindung

/nachstehenden

insbesondere die Salze der / Cephalosporine verwendet werden;Cephaloridin, Cephalothin, Cefazolin, Cephalexin, Cephacetril, Cephamandol, Cephapirin, Cephradin, Cephaloglycin, Cephatrizin und anderer bekannter Cephalosporine.

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Falls die erfindungsgemässe Verbindung der Formel VIII in Arzneimitteln in Kombination mit einem Penicillin oder Cephalosporin vorliegt, so kann das Gewichtsverhältnis von der betreffenden Verbindung zu Penicillin oder Cephalosporin im gleichen Bereich liegen, wie es vorstehend ganz allgemein für Verbindungen der Formel II angegeben worden ist.

Besonders bevorzugte Arzneimittel gemäss der Erfindung enthalten. 150 bis 1000 mg Amoxycillin, Ampicillin oder einen in vivo hydroIysierbaren Ester bzw. ein Aldehyd- oder Ketonaddukt von Amoxycillin und Ampicillin oder von Salzen dieser Penicilline und 50 bis 500 mg der Verbindung der Formel VIII. Ausserdem enthalten derartige Arzneimittel zweckmässig einen pharmakologisch annehmbaren Träger.

Besonders geeignete Arzneimittel dieser Art enthalten 200 bis 500 mg Amoxycillin oder dessen Salz bzw. Ampicillin oder dessen Salz. Insbesondere werden Arzneimittel dieser Art bevorzugt, welche 50 bis 250 mg der Verbindung der Formel VIII enthalten.

Die in diesen Arzneimitteln vorliegenden Wirkstoffe können auch in Hydratform vorliegen. So kann Ampicillin in Form von Ampicillinrtrihydrat und Amoxycillin in Form von Amoxycillintrihydrat eingesetzt werden, beispielsweise für Präparate, die für die orale Verabreichung gedacht sind.

Besonders geeignete Salze für injizierbare Arzneimittel sind

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Natriuraampicillin und Natriumamoxycillin.

Der Gehalt an Antibiotikum in solchen Arzneimitteln wird auf der Äquivalentbasis von reinem freien Antibiotikum angegeben.

Besonders bevorzugt sind im Rahmen der Erfindung oral verabreichbare Arzneipräparate in Form von Tabletten oder Kapseln, welche etwa die folgenden Gewichtsanteile der Wirkstoffe enthalten

Amoxycillin-Trihydrat 9-Aminodeoxyclavulansäure

Äquivalent bezüglich Amoxycillin

250 mg . 50 mg

250 mg 62^5 mg

250 mg 80 mg

250 mg ' 125 mg

250 mg 250 mg

500 mg 62,5 mg

500 mg 100 mg

500 mg 125 mg

500 mg 165 mg

500 mg 250 mg

Derartige Arzneimitteldosen werden üblicherweise pro Tag etwa dreimal verabreicht.

Andere bevorzugte oral verabreichbare Arzneimittel in Form von Tabletten oder Kapseln enthalten anstelle von Amoxycillin-

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Trihydrat den entsprechenden Gewichtsanteil von Ampicillin-Trihydrat. Derartige Präparate werden üblicherweise etwa viermal pro Tag verabreicht.

Die erfindungsgemässen Arzneimittel können zur Behandlung der Harnwege, der Atemwege, der Weichteile und anderer Körperteile verwendet werden, wobei insbesondere Infektionen der folgenden Organismen bekämpft werden können: Staphylococcus aureus, Haemophilas influenzea, Escherichia coli, Klebsiella aerogenes, Proteus spp, Neiserria gonorrhoea. Daher eignen sich die erfindungsgemässen Arzneimittel vor allem zur Behandlung von Bronchitis und Lungenentzündung.

Von besonderer Bedeutung sind auch Arzneimittel, welche zusätzlich Carbenicillin,Ticarcillin und deren Vorläufer enthalten. Bevorzugte injizierbare Arzneimittel gemäss der Erfindung enthalten daher Salze von Carbenicillin oder Ticarcillin, beispielsweise in Form der Dinatriumsalze, und ausserdem als erfindungsgemässen Wirkstoff 9-Aminodeoxyclavulansäure.Entsprechende oral 'verabreichbare Arzneimittel enthalten ein Salz eines in vivo hydrolysierbaren Esters von Carbenicillin oder Ticarcillin, beispielsweise das Natriumsalz des Phenyl-cX-esters von Carbenicillin oder das Natriumsalz eines niedrigen Alkylphenyl- oC-esters von Carbenicillin oder Ticarcillin sowie als erfindungsgemässen Wirkstoff 9-Aminodeoxyclavulansäure.

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- 42 -

-Derartige Arzneimittel eignen sich besonders gut zur Behandlung der Infektion der Harnwege, wie sie beispielsweise .durch gram-negative Bakterien der nachstehenden Art hervorgerufen werden: Escherichia coli, Klebsiella aerogenes, Proteus spp, Neisseria gonorrhoea, Pseudomonas aerogenosa.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 9-N-Phthalimidodeoxyclavulansäure-benzy!ester

3H₂OH

Eine Lösung von 2,89 g Clavulansäure-benzylester, 2,8 g

redestilliertem Triphenylphosphin und 1,47 g Phthalimid in 50 ml/Tetrahydrofuran wird gerührt und in Eiswasser auf etwa 10 C abgekühlt. Dann werden unter Rühren rasch 1,9 ml Azodicarbonsäure-diäthylester zugesetzt. Man lässt die Umsetzung weitere 2 Stunden bei etwa 1O°C unter Rühren ablaufen, dampft dann unter vermindertem Druck bei Umgebungstemperatur zu einem Sirup ein, verdünnt den

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Sirup mit 60 ml Äther und kühlt 30 Minuten bei 2 bis 3°C. Nach dieser Zeit haben sich federartige nadeiförmige Kristalle abgeschieden, die abfiltriert und im Vakuum getrocknet werden. Man erhält 2,8 g der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 140⁰C. Nach dem Waschen mit 25 ml Äthanol erhält man 1,2 g der Verbindung mit einem verbesserten Schmelzpunkt von 160°C.

IR (Nujol muli): 1800, 1770 (w), 1735, 1715 cm"¹.

NMR (CDCl₃)?: 3,05 (lH, d, J 17Hz, 6-ß-CH), 3,42 (lH, dd, J 2,5 und 17Hz, 6-a-CH), 4|28 (2H, d, J 7Hz, 9-GH₂), 4_r77 (IH, t, J 7Hz, 8-CH), 5_f01 (IH, s, 3-GH), 5,U (2H, s, PhCH), 5,67 (lH, d, J 2,5Hz, 5-CH), 7,23 (5H, s, Hi), 7,6 - 7,9 (4H, m,

Unter Verwendung der entsprechenden p-Methoxybenzylester, Methylester und Methoxymethylester werden die entsprechenden Clavulansäureverbindungen in Form der p-Methoxybenzylester, Methylester und Methoxymethy!ester erhalten.

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- .44 -

Beispiel 2 g-N-Phthalimidodeoxyclavulansaure-Lithiuinsalz

CO₂Li

1,0g 9-N-Phthalimidodeoxyclavulansäure-benzylester in 40 ml redestilliertem

Tetrahydrofuran, welches 0,05 ml Wasser enthält, wird bei Umgebungungstemperatur und-Druck 30 Minuten lang über Holzkohle mit 10 % Palladium hydriert. Das Dünnschichtchromatogramm zeigt dann, dass nur noch wenig nicht reduzierter Ausgangsester vorhanden ist. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat in 150 ml Wasser eingegossen. Durch Zusatz von 1,Omolarer Lithiumhydroxidlösung titriert man bis zu einem pH-Wert von 7,0. Das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial wird abfiltriert und mit wenig Wasser gewaschen. Das Filtrat und das Waschwasser werden vereinigt und im Vakuum bei Umgebungstemperatur unter Bildung eines weissen kristallinen Feststoffs abgedampft, der mit 30 ml Aceton angerieben, dann abfiltriert, nacheinander mit 10 ml Aceton, 1Ö ml Dichlormethan und schliesslich 10 ml

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Äther gewaschen wird. Man erhält so 0,5 g des gewünschten Produkts. 0,2 g nicht umgesetzter Ausgangsester werden ausserdem gewonnen.

IR (Nujol muli): 1785, 1765 (w) , 1705, 1630, 1610 cm"¹.

NMR (D₂O; D.S.S. Ref.) 5: 3,0 (1H, d, J 17Hz, 6-ß-CH), 3,53 (1H, dd, J 17 und 2,5Hz, 6-(X-CH), 4,26 (2H, d, J 6,5Hz, 9-CH₂, 8-CH

teilweise verschleiert durch HOD), 4,90 (1H, s, 3-CH), 5,70 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH), 7,74 (4H, S, CgH₄)-

(Es ist möglich, dass es sich bei dem erhaltenen Produkt um ein kristallines Hydrat handelt.)

In der gleichen Weise können die entsprechenden Natrium-, Kalium- und Calciumsalze erhalten werden.

Beispiel 3 g-N-Succinimidodeoxyclavulansäure-benzy!ester

A-*

CH₂OH

0O₂CH₂O₆B₅

CH.

/⁰S '■\J

Zu einer gerührten Lösung von 2,89 g Clavulansäure-benzylester, 3,14 g Triphenylphosphin und 0,99 g Bersteinsäureimid in 50 ml redestilliertem Tetrahydrofuran werden bei einer Temperatur von '5°c 2,1 ml Azodicarbonsäure-diäthylester zugesetzt. Man rührt die sich rot färbende Lösung 1 Stunde lang und lässt dann die

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Temperatur langsam auf Umgebungstemperatur" ansteigen. Das Lösungsmittel wird abgedampft und es werden 30 ml eines Cyclohexan/Äthylacetatgemisches (Verhältnis 3:2) zugesetzt. Das nicht lösliche Material wird abfiltriert und mit wenig des gleichen Lösungsmittelgemisches gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an einer Silicagelsäule unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus Cyclohexan und Äthylacetat (3:2), welches allmählich auf das Verhältnis 1:2 eingestellt wird, chromatographiert. Nachdem das Dien eluiert worden ist, werden Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthalten, gesammelt. Die gewünschte Verbindung wird nach Aufsprühen von 0,02molarer KMnO. durch Dünnschicht Chromatographie nachgewiesen. Die Fraktionen mit der gewünschten- Verbindung werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft, so dass man 2,6 g Gesamtrückstand erhält, der sich teilweise verfestigt. Er wird mit 10 ml Tetrachlorkohlenstoff angerieben, auf -5 C abgekühlt und dann wird das unlösliche Material (Ph₃P^O) abfiltriert und das Filtrat unter Gewinnung von 1 g eines gelben Öls abgedampft. Wie die NMR-Analyse zeigt, enthält dieses öl immer noch etwas nicht umgesetztes Triphenylphosphinoxid (etwa"20 %).

IR (flüssiger Film): 1800, 1745, 1700 cm"¹. NMR (CCl₄)S¹: 2,53 (4H, B₁ CH₂CH₂), 3,05 (lH, d, J 17Hz, 6-ß-CH), 3,50 (IH, dd, J 2,5 und 17Hz, 6-a-CH), 4,10 (2H, d, J 7Hz, 9-CH₂), 4_f63 (IH, t, J 7Hz, 8-CH), 4,97 (IH, s, 3-CH), 5,l6 (2H s, PhCH₂), 5,63 (IH, d, J 2_T5Hz, 5-CH)_f 7,33 (5H, s, C₆H₅).

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Beispiel 4

g-N-Succlnimidodeoxyclavulansäure-Lithiumsalz

CO

η _m _y ί ά

1,2 g N-Succinimidodeoxyclavulansäure-benzylester, der noch

/werden

etwas Triphenylphosphinoxid enthält, / in 60 ml Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 20 Minuten lang über 0,6 g Holzkohle,die 10 % Palladium enthält, hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und durch 0,6 g Frischkatalysator ersetzt. -Die Hydrierbehandlung wird weitere 20 Minuten fortgesetzt. Gemäss Dünnschichtchromatographie ist die Umsetzung dann immer noch nicht vollständig, doch wird das Reaktionsgemisch aufgearbeitet, um eine Zersetzung zu vermeiden. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat mit 150 ml Wasser verdünnt. Diese Lösung wird mittels Imolarer Lithiumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 7,3 titriert. Das Tetrahydrofuran wird unter vermindertem Druck abgedampft und die verbleibende wässrige Lösung ..zweimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Diese Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft, wodurch etwas Ausgangsmaterial zurückgewonnen wird, welches mit dem grössten Anteil von Ph-P^O verunreinigt ist. Die wässrige Schicht wird im Vakuum bei Umgebungstemperatur bis zur Trockene verdampft. Der Rückstand wird mit 75 ml Aceton angerieben und der sich bildende kristalline Feststoff

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abfiltriert, mit Aceton und Äther gewaschen und dann an der Luft getrocknet. Man erhält so 0,19 g des gewünschten Produkts.

IR (Nujol muli): 1785, 1695, 1615 cm"¹.

NMR (D_0, CH,CN=2,0 Ref.)δ : 2,67 (4H, s, CH_CH ), 2,99 (1H, d, J 17Hz, 6-ß-CH), 3,54 (1H, dd, J 17 und 2,5Hz, 6-Ctf-CH), 4,09 (2H, d, J 7Hz, 9-CH₂), (8-CH_ verschleiert durch HOD-Spitze bei etwa 4,6), 4,82 (1H, s, 3-CH), 5,66 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH).

Beispiel 5 9- (N-Benzyloxycarbonyl-N-benzoyl)-aminodeoxyclavulansäure benzy!ester

CpX₆H₅

CO₂CH₂C₆H₅

CO₂CH₂C₆H₅

Zu einer Lösung von 2,89 g Clavulansäure-benzylester, 2,55 g Benzyl-N-benzoylcarbamat und 3,14 g Triphenylphosphin in 50 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren und unter Abkühlen auf 5°C eine Menge von 2,1 ml Azodicarbonsäure-diäthylester zugesetzt. Unmittelbar danach zeigt die Dünnschichtchromatographie, dass kein Ausgangsmaterial zurückgeblieben ist. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit einer Mischung aus 20 ml Äthylacetat und 30 ml Cyclohexan angerieben.. Die unlöslichen Materialien werden abfiltriert und das

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Filtrat zu einer gummiartigen Masse abgedampft. Diese gummiartige Masse wird einer Eluierungschromatographie mit umgekehrtem Gradienten auf Silicagel unterworfen, wobei als Eluierungsmittel Äthylacetat und Cyclohexan angewendet werden, die vom Verhältnis 3:1 bis auf das Verhältnis 4:1 (Cyclohexan zu Äthylacetat) abgestuft werden. Das gewünschte Produkt wird nach dem Dien und einer geringen Menge an Produkt ohne ß-

Die
Lactamstruktur eluiert./das gewünschte Produkt (festgestellt durch Dünnschichtchromatographie) enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zu einem öl eingedampft (1,4 g) . Ausserdem fallen 0,4 g eines geringfügig unreineren Materials an.

IR (Film): 1808, 1748, 1690 (sh) , 1682 cm"*¹. NMR (CDCl,) S : 2,89 (1H, d, J 17Hz, 6-ß-CH), 3,36 (1H, dd, J 17 und 3Hz, 6-c*-CH), 4,47 (2H, d, J 7Hz, 9-CH₂), 4,86 (1H, t, J 7Hz, 8-CH), 4,92 (2H, s, Carbamat CH₃Ph), 5,01 (1H, bs, 3-CH), 5,10 (2H, s, Ester CH₃Ph), 5,54 (1H, d, J 3Hz, 5-CH), 6,80 bis 7,50 (15H, 3 x CgH₅).

. Beispiel 6 g-N-Benzoylaminodeoxyclavulansäure-Lithiumsalz

CO-C₆H₅

/ H

CH₀-N ι CH₀-NH-CO-Cj-H,

² \ L^a ' ^{2 6} -

CO₂CH₂C₆H₅

^CO₂Li

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- SQ' -

0,88 g des Esters von Beispiel 5 in 75 ml redestilliertem Tetrahydrofuran, welches. 0,2 ml Wasser enthält, werden bei Umgebungstemperatur und Umgebungsdruck 20 Minuten lang über 0,44 g Holzkohle mit 10 % Palladium hydriert. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat mit 125 ml Wasser verdünnt. Mittels Imolarer wässriger Lithiumhydroxidlösung titriert man bis zu einem pH-Wert von 7,2. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck bis auf etwa 2 ml eingeengt und der Rückstand wird mit 50 ml Aceton behandelt. Das Produkt kristallisiert aus und wird abfiltriert, dann mit 20 ml Aceton sowie 20 ml Äther gewaschen und schliesslich an der Luft getrocknet. Man erhält so 0,4 g des gewünschten Produkts in Form feiner farbloser Nadeln.

IR (Nujol muli): 3300 (breit mit ausgeprägter Spitze), 1788, 1708, 1630, 1615 cm"¹.

NMR (D₂O)S: 2,86 (IH, d, J 17 Hz, 6-0-CH), 3,34 (IH, dd, J 17 Hz und 3 Hz, 6-_a-CH), 3,83 (2H, d, J 8 Hz, 9-CH_), 4,68 (IH, t, J 8 Hz, 8-CH), 4_;75 (IH, bs, 3-CH), 5,52 (IH, d, J 3 Hz, 5-CH), 7jl5 - 7_;65 (5H, m, COC H₅).

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Beispiel 7

NyN-Dibenzyloxycarbonylaminodeoxyclavulansäure-benzylester

CO₂CH₂C₆H₅

CH₀-N

V₂C₆H₅

^X U' \

^CO₂CH₂C₆H₅ · 'CO₂CH₂C₆H₅

Eine Lösung von 2,89 g Clavulansäure-benzylester, 3,1 g Triphenylphosphin und 2,85 g Benzyl-N-benzyloxycarbonylcarbamat in 50 ml Tetrahydrofuran wird bei 5°C gerührt, dann werden 2,1 ml Azodicarbonsäure-diäthylester zugesetzt. Die dünnschichtchromatographische Untersuchung mit einem Cyclohexan/Äthylacetatgemisch (Verhältnis 3:1) bestätigt.dass das gesamte Ausgangsmaterial umgesetzt worden ist. Nach 20 Minuten wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgedampft und zu dem Rückstand wird eine Mischung aus Äthylacetat und Cyclohexan (50 ml, Verhältnis 2:3) zugesetzt. Man kühlt kurze Zeit ab und filtriert dann das ausgefällte Diathylhydrazodicarboxylat (1,2 g) ab und wäscht es mit einer geringen Menge des gleichen Lösungsmittelgemisches aus. Das Filtrat wird nochmals eingedampft und der Rückstand einer Chromatographie auf SiIicageI mit umgekehrtem Gradienten unterworfen, wobei Gemische aus Äthylacetat und Cyclohexan in abgestuften Verhältnissen von 1:3 bis 1:4 angewendet werden. Eine mittlere Fraktion, welche gemäss Dünnschichtchromatographie etwas Dien, das gewünschte Produkt, etwas Ausgangsimid und andere Verbindungen enthält, wird hierbei als

809844/097? .

Hauptfraktion erhalten. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml Tetrachlorkohlenstoff behandelt und 1,3 g des kristallinen Ausgangsimids werden abfiltriert. Das Filtrat wird weiter eingedampft und der Rückstand mit dem gleichen Lösungsmittelsvstem nochmals chromatographiert. Das gewünschte

die

Produkt wird als letzte Fraktion eluiert und/dieses Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, zur Trockene eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet. Man erhält so 0,6 g an reinem Material und weitere 0,4 g eines leicht verunreinigten Materials.

IR (flüssiger Film)ϊ 1802 (ß-Lactam C=o), 1752, 1730 (sh) ,

1700 cm"¹.

NMR (CDCl₃)S: 2_;77 (IH, d, J 17 Hz, 6-ß-CH),

3.28 (IH, dd, J 2,5 und 17 Hz, 6-a-CH), 4_f37 (2H, d,

J 7Hz, 9-CH₂), 4_;69 (IH, t, J 7 Hz, 8-CH), 4,94 (IH,

s, 3-CH), 5_f09 (2H, s, 3-CO₂CH₃Ph), 5,16 (4H, s, N(CO₂CH₂Ph)₂),

5.36 (IH d, J 2_f5 Hz, 5-CH), 7_}25 (15H, s, 3XC₆H₅).

Die bei dieser Herstellungsweise verwendeten Zwischenprodukte wurden folgendermassen erhalten:

Eine Suspension von 42 g Benzylcarbamat in 280 ml 1,2-Dichloräthan wurde gerührt und in Eis gekühlt. Dann wurde eine Lösung von 50 g Oxälylchl°rid in 60 ml Dichloräthan zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rückfluss erhitzt und 18 Stunden lang unter ■Rückflusstemperatur gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und der darin suspendierte unlösliche Stoff (PhCH₂OCONHCO-)₂, Fp. 246°C, 2,2 g) abfiltriert. Die ver-

809844/0977

- ,53 -

bleibende Lösung wurde destilliert und zwar zunächst bei Atmosphärendruck, dann bei einem Unterdruck von 10 mm. 11.2 g Benzyloxycarbonylisocyanat destillierten bei 110 bis 117 C ab. 8,7 g dieses frischdestillierten Isocyanats wurden zu einer Lösung von 20 g Benzylalkohol in 70 ml Dichlormethan zugesetzt. Nachdem die stürmisch verlaufende Reaktion sich abgeschwächt hatte, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit 100 ml einer Mischung aus Äther und Petroläther (Siedebereich 30 bis 40°C) im Verhältnis 1:1 angerieben. Das Produkt wurde abfiltriert und man erhielt 11,0g der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 108°C.

In analoger Weise lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen :

Der p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Brombenzyl- und der Methylester von Ν,Ν-Dibenzyloxycarbonylaminodeoxyclavulansäure.

Beispiel 8 9-Aminodeoxyclavulansäure

CO₂CH₂C₆H₅

CH₂-N

CO₂CH₂C₆H₅

CO₂CH₂C₆H₅

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Eine Lösung von 0,9 g des Benzylesters von N,N-Dibenzyloxycarbonylaminodeoxyclavulansäure in 15 ml Tetrahydrofuran, 15 ml Äthanol und 12 ml Wasser wird 40 Minuten bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck über 0,5 g Bariumsulfat mit 10 % Palladium hydriert, wobei mittels Dünnschichtchromatographie. (CHCl-:Äthanol:Essigsäure = 7:7:1) die Abwesenheit von Ausgangsmaterialien und Stoffen im Zustand einer intermediären Reduktion bestätigt wird· Der Katalysator wird abfiltriert und mit wenig Wasser ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer werden im Vakuum bei etwa 5 C bis auf etwa 0,7 ml eingedampft. Durch Kratzen und Anreiben dieses sirupähnlichen Rückstands wird die Kristallisationsbildung in Gang gesetzt. Die grösste Menge des zurückbleibenden Wassers wird durch langsame Vakuumverdampfung entfernt, wodurch eine pastenartige Kristallmasse (0,35 g) zurückbleibt. Diese Masse wird mit 5 ml wasserfreiem Äthanol angerieben, dann abfiltriert und nacheinander mit 5 ml Aceton und 5 ml Äther gewaschen, worauf der Feststoff bei Umgebungstemperatur an der Luft getrocknet wird. Man erhält nun 0,22 g eines schwach rotbraunen kristallinen Feststoffs. Durch Aufarbeiten der Mutterlauge^ der in den Reaktionskolben verbliebenen Rückstände usw. erhält man weitere 0,03 g des gewünschten Produkts.

Durch Umkristallisieren einer kleinen Probe aus wässrigem Acetonitril erhält man farblose federartige Nadeln.

IR (Nujol muli): sehr breite Absorption, etwas strukturiert 3680 bis 2100 cm"¹ (-AH₃, -CO"), 2180 (breit, w, AH₃), 1803

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fß-Lactam C=O), 1695 (C=C), 1640, 1625, 1585 (C0~). NMR (D₂O, CH₃CN Ref. = 2,0)5 : 3,08 (1H, d, J 17Hz, 6-ß-CH) , 3,54 (1H, dd, J 17 und 2,5Hz, 6-£X-CH) , 3,63 (2H, d, J 8Hz, 9-CH₂), 4,81 (1H, t, J 8Hz, teilweise verschleiert durch HOD-Spitze bei 4,64), 4,96 (1H, s, 3-CH), 4,74 (1H, d, J 2,5Hz, 5-CH).

Beispiel 9 9- (N-Benzyloxycarbony1-N-methoxycarbonyl)-aminodeoxyclavulan-

säure-benzylester H ι ,CH9OH :^o /	w	H I	I	-»ν Ζ™	CO2CH2C6H5	C6H5
				r 'CO2CH2	CO2CH3
	CO CH2C6H5
O^

Zu einer Lösung von 3,9 g Clavulansäure-benzylester, 4,3 g Triphenylphosphin und 2,83 g N-Benzy loxycarbony lcarbairin säuremethylester in 70 ml Tetrahydrofuran, die gekühlt und bei 5°C gerührt wird, setzt man 2,8 ml Azodicarbonsäure-diäthylester hinzu. Nach 30 Minuten wird das Lösungsmittel verdampft und 70 ml eines Gemisches von Cyclohexan und Äthylacetat (3:2) zugesetzt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert unter Verwendung eines Gemisches von Cyclohexan und Äthylacetat (3:1) als Eluierungsmittel. Es wird ein Mittelschnitt zwischen dem Dien und dem Clavulansäure-benzylester abgenommen und dieser Schnitt dann mittels

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des gleichen Lösungsmittelsystems nochmals chromatographiert. Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen (festgestellt aufgrund der IR-Spektren und Dünnschichtchromatographie) werden gesammelt und kombiniert. Man erhält so 0,9 g des gewünschten Produkts.

IR (Film) >}max: 181ο, 1870 bis 1700 (breit mit feiner Struktur). NMR (CDCl₃)S : 2,85 (1H, d, J 17Hz, 6-ß-CH)

3j34 (IH, dd, J 17 und 2,5 Hz, 6-a-CH), 3,73 (3H, s, OCH₃),

4,33 (2H, d, J 7 Hz, 9-CH₂), 4,67 (IH, t, J 7 Hz, 8-CH₃),

4,96 (IH, bs, 3-CH), 5,10 und _5jl4 (_4H, 2s, 2 χ CH₂C₅H₅),

5,46 (IH, d, J 2,5 Hz, 5-CH), 7_;25 (1OH, bs, 2x CgH₅).

Beispiel 10 fj-N-Methoxycarbonylaminodeoxyclavulansaure-Lithiumsalz

,CO₂CH₂C₆H₅

CO₂CH₃

CH₂-NH-CO₂CH₃

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Of

Eine Lösung von 1,0 g N-Benzyloxycarbonyl-9-N-methoxycarbonylaminodeoxyclavulansäure-benzylester in 60 ml Tetrahydrofuran, das 0,1 ml Wasser enthält, wird 20 Minuten lang über 0,6 g Holzkohle mit 10 % Palladium hydriert. Nach 20 Minuten bestätigt die Dünnschichtchromatographie, dass der gesamte Benzylester umgewandelt worden ist. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat wird mit 60 ml Wasser verdünnt und mit Imolarer wässriger Lithiumhydroxidlösung bis auf einen pH-Wert von 7,2 titriert. Die schwach gelblich gefärbte Lösung wird dann mit 0,3 g vorgewaschener Entfärbungskohle behandelt, die gleichfalls abfiltriert wird. Das Filtrat wird im Vakuum bis auf etwa 1 ml eingeengt. Dann setzt man 20 ml Aceton hinzu und filtriert den sich ausscheidenden farblosen Feststoff ab. Dieser wird mit 5 ml Aceton und dann mit 5 ml Äther gewaschen und schliesslich an der Luft getrocknet. Man erhält so 0,3 g des gewünschten Produkts.

IR (Nujol muli) >?max: 3360 (breit, mit ausgeprägter Spitze),

1780, 1735, 1710 (breit), 1625 (breit) cm"¹.

NMR (D₂0)6: 3,03 (IH, d, J 17 Hz, 6-ß-CH), 3,61 (IH, dd, J 17 und 2,5 Hz, 6-a-CH), 3,59 (3H, s, OCH₃), 3_?74 (2H, d, J 7 Hz, 9-CH₂), 4,60 (HOD), 4,73 (IH, t, J 7 Hz, 8-CH), 4j85 (IH, bs, 3-CH), 5,68 (IH, d, J 2_?5 Hz, 5-CH).

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Beispiel 11 9-(1-Methyl-2,4,5-trioxoimidazoIid-3-y1)-deoxyclavulansäure-

benzylester H ι I	CH2OH Q /	0 > ? CH2-/	CH3	0
	\ /
		I ^^ ο
	/ 'CO2CH2C6H5	CO2CH2C6H5

Zu einer Lösung von 2,89 g Clavulansäure-benzylester, 3,14 g Triphenylphosphin und 1,28 g 1-Methylimidazolidin-2,4,5-trion (N-Methy!parabansäure) in 50 ml Tetrahydrofuran, die gerührt und auf etwa 5 C abgekühlt wird, setzt man 2,1 ml Azodicarbonsäurediäthylester hinzu. Nach 30 Minuten wird die Mischung zur Trockene eingedampft und es werden 50 ml eines Gemisches von Cyclohexan und Äthylacetat (3:2) zugesetzt. Das unlösliche Material wird abfiltriert. Das FiItrat wird erneut eingedampft und über Silicagel mit Gradienten chromatographiert, wobei als Eluierungsmittel Gemische aus Cyclohexan und Äthylacetat verwendet werden, die im Verhältnis von 3:2 bis 2:3 abgestuft sind. Das gewünschte Produkt wird zwischen dem Dien und geringen Mengen nicht umgesetzten Clavulansäure-benzylesters eluiert. Es wird in Form eines schwach gelb gefärbten Öls isoliert (Ausbeute 1,3 g).

IR (flüssiger Film)^max: 1805, 1760 bis 1730 (breit) cm

-1

809844/0977

- 5-9 -

«9

_NMR (CDCl₃)S: 3,07 (IH, d, J 17 Hz, 6-B-CH), 3_fl6 (3H, s, N-CH₃), 3,55 (IH, dd, J 17 Hz und 3 Hz, 6-o-CH), 4.30 (2H, d, J 7 Hz, 9-CH₂), 4_?76 (IH, bt, J 7 Hz, 8-CH), 5,07 (IH, bs, 3-CH), 5,19 (2H, s, CH₂C₅H₅), 5,73 (IH, bd, J 3 Hz, 5-CH), 7,35 (5H, bs, CH₃C₆H₅).

Beispiel 12

9-(4-Methyl-3 _f5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-yl)-deoxyclavulansäure-benzylester

CH₂OH

'CO₂CH₂C₆H₅

Zu einer Lösung von 250 mg Clavulansäure-benzylester, 270 mg Triphenylphosphin und 100 mg der Verbindung 4-Methyl-1,2,4-oxadiazolidin-3,5-dion in 7 ml Tetrahydrofuran, die auf etwa 5°C abgekühlt und gerührt wird, setzt man 0,18 ml Azodicarbonsäurediäthylester hinzu. Nach 40 Minuten wird das Lösungsmittel abgedampft/ und es werden 20 ml einer Mischung aus Cyclohexan und Äthylacetat (3:2) zugesetzt. Das unlösliche Material wird abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand < über Silicagel chromatographiert, wobei als Eluierungsmittel Gemische aus Cyclohexan und Äthylacetat verwendet werden, abgestuft in Mengenverhältnissen von 3:1 bis

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- BQ -

90

reines fithylacetat. Das gewünschte Produkt wird zwischen dem Dien und nicht umgesetztem Clavulansäurebenzylesber" eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen (festgestellt durch Dünnschichtchromatographie) werden vereinigt und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält 140 mg der gewünschten Verbindung in Form eines schwach gelb gefärbten Öls.

IR -Jmax: 18O5, 1760 bis 1738 (breit), 1750 (sh) cm~¹. _NMR (CDCl₃)O: 3,04 (3H, S, N-CH₃), 3,05 (IH, d, J 17 Hz, 6-ß-CH) , 3.46 (IH, dd, J 17 Hz und 3 Hz, 6-ct-CH) , 4,2 - 4j4 (2H, AA¹X, J 6 und 9 Hz, 9-CH₂), 4_?70 (IH, dt, J 7 and 7 Hz, 8-CH), 5_;06 (IH, s, 3-CH), 5,14 (2H, s, CH₂C₆H₅), 5j66 (IH, d, J 3 Hz, 5-CH), 7^29 (5H, s, CH₂C₆H₅) .

Beispiel 13

g-N-p-Toluolsulfonyloxy-N-benzyloxycarbonylaminodeoxyclavulan säure-benzy!ester

CH₂OH

CO₂CH₂C₆H₅

H I

-N-

CO₂CH₂C₆H₅

CO₂CH₂C₆H₅

2,89 g Clavulansäure-benzylester, 3,22 g Benzyl-N-p-toluolsulfonyloxycarbamat und 3,14 g Triphenylphosphin werden in

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trockenem
50 ml/Tetrahydrofuran aufgelöst. Die Lösung wird gerührt und auf 5°C abgekühlt. Dann setzt man tropfenweise 2,1 ml Azodicarbonsäure-diäthylester hinzu. Nach 20 Minuten wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und es werden 50 ml einer Mischung aus Äthylacetat und Cyclohexan (2:3) hinzugesetzt. Nach weiterem Kühlen während 30 Minuten auf 5°C wird das unlösliche Material abfiltriert und mit wenigen ml der gleichen Lösungsmittelmischung ausgewaschen. Das Filtrat wird zu einem Sirup eingedampft und dieser wird über Silicagel unter Verwendung von abgestuften Gemischen aus Äthylacetat und Cylcohexan (1:3 bis 1:1) chromatographiert. Die gewünschte Verbindung wird nach einer geringen Menge des Diens eluiert. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen (festgestellt durch Dünnschichtchromatographie)

eingedampft./ werden vereinigt und zu einem öl/ Man erhält 3 g

des Öls, welches für die weitere Umsetzung genügend rein ist.

IR (Film) Vraax: 1810, 1740 bis 1760, 1700 (sh), 1603 cm"¹. _NMR (CDCl₃) 6:2_;35 (3H, s, CgH₄CH₃), 3,02 (IH, d, J 17 Hz, 6-B-CH), 3.39 (IH, dd, J 17 Hz und 3Hz, 6-a-CH), 4_f2-4_f4 (2H, m, 9-CH₂), 4_f74 (IH, t, J 7 Hz, 8-CH), 4.83 (2H, s, CH₂C₆H₅), 5,05 (IH, sy 3-CH), 5,11 (2H, s, C₆H₅CH₂), 5j58 (IH, d, J 3 Hz, 5-CH), 7^28 (1OH, bs, (CgH₅J₂), 7_fl7 und 7,61 (4H, A^q, J 8 Hz, C₅H₄).

Das für die Umsetzung verwendete Benzyl-N-p-toluolsulfonyloxycarbamat wird durch Umsetzung von Benzyl-N-hydroxycarbamat

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mit Toluolsulfonylchorid in trockenem Äther erhalten, der Triäthylamin enthält. Diese Verbindung wird in Form eines farblosen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 115 C (unter Zersetzung) erhalten.

Analyse: C% H% N% S%

ber.: 56,1 4,71 4,36 9,96 gef.: 56,2 4,84 4,23 10,1

Beispiel 14 g-Aminodeoxyclavulansäure-p-Toluolsulfonsäuresalz

C0_CH_oC,H,-/2 2 6 5

°'^SO2\J^CE3

T3*\/ tin

CO₂CH₂C₆H₅

CO₂H

Das Reaktionsprodukt von Beispiel 13 wird in Form einer verdünnten Lösung in Tetrahydrofuran unter Verwendung von Holzkohle mit Palladium als Katalysator hydriert. Man erhält so eine Lösung der als Überschrift genannten Verbindung. Das Lösungsmittel wird abgedampft und dann wird der Rückstand zunächst mit Aceton und dann mit Äther angerieben. Man erhält so

in fester Form./ die gewünschte Verbindung in schlechter Ausbeute und/

IR (Nujol mull)Vmax: 2600 bis 3600 (breit, NH*), 1805 (ß-Lactam C=O), 1730 (COOH) cm"¹.
NMR: keine benzylartigen Protonen.

9844/0 97?

- 6-3 -

33

Die betreffende Verbindung zeigt in Wasser eine ausserordentlich saure Reaktion. Durch Anwendung eines Überschusses eines entsprechenden Ionenaustauscherharzes, wie "IR 45 (OH)" oder "Amberlyst" lässt sich die Lösung stabilisieren, weil die Toluolsulfonsäure an das Harz absorbiert wird.

Beispiel 15

9-(N-Benzyloxycarbonyloxy-N-benzyloxycarbonyl)-aminodeoxyclavulansäure-benzy!ester

CH₂OH

■V

CO₂CH₂C₆H₅

OCO₂CH₂C₆H₅

CO₂CH₂C₆H₅

2^,89 g Clavulansäure-benzylester, 3,14 g Triphenylphosphin und 3,01 g N,O-Bisbenzyloxycarbony!hydroxylamin werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 5°C gerührt. Dann setzt man langsam 2y1 ml Azodicarbonsäure-diäthylester hinzu und rührt die Lösung weitere 30 Minuten. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum zur Trockene verdampft und es wird eine Mischung aus 20 ml Sthylacetat und 30 ml Cyclohexan hinzugesetzt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und verworfen. Das Piltrat wird im Vakuum zur Trockene verdampft und der Rückstand auf Silicagel unter Verwendung abgestufter Gemische von Äthyl-

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acetat und Cyclohexan als Eluierungsinittel chromatographiert, wobei Abstufungen im Verhältnis von 1:3 bis 1:1 verwendet werden, Die gewünschte Verbindung wird nach einer geringen Menge an Dien eluiert. Die diese Verbindung enthaltenden Fraktionen (festgestellt durch Dünnschichtchromatographie) werden vereinigt

eingedampft./

und im Vakuum zur Trockene / , Man erhält so 0,8 g der gewünschten Verbindung in Form eines Öls.

IR (Film) λ) max: 1795 (breit), 1740 (breit) cm"¹. NMR (CDCl₃) δ;2_;85 (IH, d, J 17 Hz, 6-ß-CH), 3,30 (IH, dd, J 17 und 3 Hz, 6-a-CH), 4_f27 (2H, d, J 7 Hz, 9-CH₂), 4,74 (IH, t, J 7 Hz, 8-CH), 4_?98 (IH, S, 3-CH), 5_{09 (2H, S, CH₂C₆H₅), 5j 10 (2H, S, CH₂C₆H₅), 5,16 (2H, s, CH₂C₆H₅), 5_f47 (IH, d, J 3 Hz, 5-CH), 7,25 (15H, breites s, (CH₂C₆H₅)3).

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Ν,Ο-Bisbenzyloxycarbonylhydroxylamin wird hergestellt durch Umsetzung von 4,6 g Benzyl-N-hydroxycarbamat mit 4,7 g Benzylchlorformiat in 100 ml trockenem Äther bei 0°C. Es werden anschliessend 3,85 ml Triäthylamin tropfenweise zugesetzt. Nach 30 Minuten wird das gebildete Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert und mit Äther ausgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem farblosen öl eingedampft, das sich später verfestigt. Es wird mit Petroläther (Siedepunkt 40 bis 6O⁰C) angerieben, dann wird der Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 5,5 g der gewünschten Verbindung in Form eines ziemlich in-

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stabilen farblosen kristallinen Feststoffs.

IR (Nujöl mullWmax: 3240 (NH), 1815 (C=O), 1750 (sh), 1725 (Ester C=O) cm"¹.

Beispiel

16

9-(H-Phenoxycarbonyl)-benzyloxycarbonylaminodeoxyclavulansäurebenzy!ester

CH₂OH

/—^N -.

O CO₀CH₀C^-H₁.

Z ZbD

CH_n-N

CO₀CH₀C,H₁-z Zoo

265

*2°6^Η5

Zu einer auf etwa 5°C abgekühlten gerührten Lösung von 2,0g Clavulansäurebenzylester, 2,17 g Triphenylphosphin und 1,88 g Phenyl-N-benzyloxycarbamat in 40 ml redestilliertem Tetrahydrofuran werden 1,5 ml Azodicarbonsäure-diäthylester zugesetzt, und diese Lösung wird gerührt. Innerhalb von 3 Stunden lässt man sie sich langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft und der Rückstand über Nacht bei -20°C aufbewahrt. Anschliessend wird er mit 30 ml eines Gemisches aus Äthylacetat und Cyclohexan (1:2) angerieben. Dann werden 20 ml des Lösungsmittels im Vakuum ohne Anwendung von Wärme abgedampft. Der Rückstand wird kalt filtriert und die unlöslichen Stoffe werden mit einer geringen Menge der Lösungs-

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mittelmischung (1:2) ausgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand über Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus Äthylacetat und Cyclohexan (1:3) als Eluierungsmittel chromatographiert. Die einzelnen Fraktionen werden dünnschichtchromatographisch untersucht unter Verwendung

und
eines Gemisches aus Cylcopentan / Methylacetat im Verhältnis 9:2. Eine Anzahl Verbindungen mit einem Rf-Wert von etwa 0,4 wird gesammelt. Diese Fraktionen werden vereinigt und

- mit umgekehrtem Gradienten über Silicagel mit abgestuften Gemischen aus Cyclohexan und Äthylacetat chromatographiert, wobei die Abstufungen von 3:1 bis 4:1 gehen. Die Komponente mit der grössten Polarität wird gesammelt. Sie wird dabei von einer Komponente mit nur wenig geringerer Polarität abgetrennt. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und verdampft, wobei sich ein öl unter vermindertem Druck als Rückstand bildet. Die Ausbeute beträgt 0,2 g.

IR (Film): 1805, 1738 cm"¹ (breit, mit sh bei etwa 1700 cm"¹). NMR (CDCl₃) 6 : 2,80 (1H,

d, J 17 Hz, 6-ß-CH), 3_;33 (IH, dd, J 17 und 3Hz, 6-a-CH), 4_f49 (2H, d, J 7Hz, 9-CH₂), 4_;82 (IH, t, J 7Hz, 8-CH), 5,03 (IH, s, 3-CH), 5,14, 5_?24 (2 χ 2H, 2s, 2 χ PhCH₂) 5,50 (IH, d, J 3Hz, 5-CH), 6^-7,5 (15H, m, C₅H₅ und 2 χ Cg

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Beispiel 17 NjN-Dibenzyloxycarbonylaminodeoxyclavulansäure-benzylester

H /

CO₂CH₂C₆H₅

^CO₂CH₂C₆H₅

Zu einer Lösung von 2,89 g Clavulansäure-benzylester, 3,14 g Tripheny!phosphin und 2,84 g Bis-benzyloxycarbonylimid in 59 ml Benzol, die gerührt und auf 5°C abgekühlt wird, setzt man 2,1 ml Azodicarbonsäure-diäthylester hinzu. Nach 45 Minuten wird die Lösung filtriert und 1,8 g Hydrazodicarbonsäure-diäthy!ester

und

wird entfernt //das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird über Silicagel chromatographiert, wobei abgestufte Gemische aus Äthylacetat und Cylcohexan als Eluierungsmittel verwendet werden (Abstufungen in Verhältnissen von 1:2 bis 1:3). Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen (festgestellt durch Dünnschichtchromatographie) werden vereinigt und abgedampft. Aus diesen Fraktionen wird nicht-umgesetztes Imid durch Anreiben mit Gemischen aus Kohlenstofftetrachlorid und Petroläther (Siedebereich 40 bis 60⁰C) entfernt. Das kristalline Imid wird abfiltriert und das Filtrat wird wiederum eingedampft, wodurch man 2,35 g reines Produkt erhält, welches gemäss dem IR-Spektrum mit dem-authentischen Produkt von Beispiel 7 übereinstimmt.

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-Beispiel 18 ^Phthalamidodeoxyclavulansaure-Dinatriumsalz

CO₂Na

CH₂-NH-CO

CO₂Na

D-Phthalimidodeoxyclavulansäure-Natriumsalz, das durch Hydrierung von 3 g des Benzylesters und Neutralisieren mit wässriger Natronlauge erhalten worden ist, wird in einem pH-Stat mit 2molarer Natriumhydroxydlösung bis zu einem pH-Wert von 9,5 hydrolysiert, d.h. bis zu einem Zeitpunkt, wo nur noch wenig

/werden

aufgenommen wird (hierfür / 3,4 ml benötigt; Theorie: 3,6 ml), Die gelbe Lösung wird unter Bildung eines Schaums eingedampft^ und dieser Schaum wird mit 50 ml Aceton angerieben. 3,2 g Natriumsalz werden abfiltriert, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dieses Natriumsalz wird in 20 ml Dimethylformamid gelöst und es werden 1,2 ml Benzylbromid zugesetzt. Die orange gefärbte Lösung rührt man 3 Stunden bei Umgebungstemperatur. Das Dimethylformamid wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 59 ml Äthylacetat verdünnt. Diese Lösung wird mit 50 ml Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und wiederum verdampft. Der Rückstand wird mit einer geringen Menge Äthanol verdünnt, worauf etwa 0,7 g des Ausgangsmaterials (9-Phthalimidodeoxyclavulansäure-benzylester) auskristallisieren. Nach Entfernen dieses Materials wird die

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Lösung weiter eingedampft und dann über Silicagel unter Verwendung von abgestuften Gemischen aus Äthylacetat und Cyclohexan chromatographiert, wobei die Abstufungen von 1:1 bis 2:1 gehen. Die das nachstehende Produkt 9-(2 -Benzyloxycarbony1-benzamid) -deoxyclavulansäure-benzylester enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und verdampft. Man erhält so 0,6 g der gewünschten Verbindung.

IR (Film): 3370, 1805, 1730 (breit), 1660 cm"¹.

NMR (CDCl₃)S : 2,98 (1H, d, J 17Hz, 6-ß-CH), 3,41 (1H, dd, J 17 und 3Hz, 6-Oi-CH), 3,89 (2H,d,J 7Hz, 9-CH₂), 4,62 (IH,t,J 7Hz, 8 - CH), 4_T96 (IH,S,3-CH) 5_t12 (2H,S,CH₃C₆H₅) 5_f23 (2H,S,CH₂C₆H₅), 5,60 (lH,d,J 3Hz,5-CH) 5,70 (IH, bs, NH), 7,0 - 8,0 (14H, m, aromatisches H).

Beispiel 19

9-(N-Benzyloxycarbonyl)-chloracetamidodeoxyclavulansäurebenzy!ester

CO₂CH₂C₆H₅ CO₂CH₂C₆H₅

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Zu einer gerührten Lösung von 1,45 g Clavulansäure-benzylester, 1,8 g Triphenylphosphin und 2,27 g Benzyl-N-chloracetylcarbamat in 25 ml Tetrahydrofuran, die auf 5°C abgekühlt ist, werden 1,2 ml Azodicarbonsäure-diäthylester zugesetzt. Nach 30 Minuten wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit 25 ml einer Mischung aus Cyclohexan und Äthylacetat (3:2) angerieben. Die unlöslichen Produkte werden abfiltriert und das Filtrat wird erneut verdampft. Der Rückstand wird über Silicagel unter Verwendung einer Mischung aus Cyclohexan und Äthylacetat (3:1) als Eluierungsmittel chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und nochmals einer Gradientenchromatographie unterworfen, wobei Gemische aus Cyclohexan und Äthylacetat in abgestuften Verhältnissen von 3:1 bis 1:3 angewendet werden. Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und abgedampft. Man erhält so 180 mg des gewünschten Produkts.

IR (Film): 1803 (ß-Lactam C=O), 1740 cm"¹ (breit, Imid C=o und

-NMR (CDCl₃) 6 :
'~2_f73(1H,d,J 17Hz,6-ß-CH), 3,27(1H,dd, J 17 und 3HZ,6-a-CH),

4,41 (2H,d,J 7Hz,9-CH₂), 4,51 (2H,s,CH₂Cl) 4,93 (1H,s,3-CH), 7,23 (1OH,s,

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Benzyl-N-chloracetylcarbamat wird erhalten durch Umsetzung eines im Handel erhältlichen Chloracetylisocyanats mit einer Dichlormethanlösung von Benzylalkohol.

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Beispiel 20

g-N-Phenoxycarbonylaminodeoxyclavulansäure-Lithiumsalz

CO₂CH₂C₅H₅

-N

CO₂CH₂C₆H₅ . 0 CO₂Li

Eine Lösung von 320 mg der Verbindung 9-(N-Phenoxycarbonyl)-benzyloxycarbonylaminodeoxyclavulansäure-benzylester in 10 ml ■ redestilliertem Tetrahydrofuran, das 0,1 ml Wasser enthält, wird bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck während 30 Minuten über 120 mg Holzkohle, die 10 % Palladium enthält, hydriert. Nach 20 Minuten zeigt eine Probe, dass die Reaktionsmischung keine Ausgangsmaterialien mehr enthält (festgestellt durch Dünnschichtchromatographie). Der Katalysator wird über eine Filterhilfe (Celit) abfiltriert, das Filterbett wird mit 10 ml Tetrahydrofuran und anschliessend 10 ml Wasser ausgewaschen. Das Filtrat wird mit 20 ml Wasser verdünnt und mit Imolarer wässriger Lithiumhydroxidlösung bis auf einen pH-Wert von 8,0 neutralisiert. Dann dampft man unter vermindertem Druck bis zur Trockene ein. Der sirupartige Rückstand wird mit 20 ml Aceton angerieben und 30 Minuten lang auf etwa 2 bis 3°C abgekühlt. Dann filtriert man die Feststoffe ab, wäscht mit Aceton und Äther aus und trocknet sie im Vakuum. Man erhält so 125 mg farblose Mikrokristalle.
IR (Nujol muli): 3330 (breit), 1785, 1712, 1618 cm"¹.

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Beispiel 21 9-N-Succinimidodeoxyclavulansäure-benzylester

•Ο

CH₂OH

CO₂CH₂C₆H₅

Zu einer gerührten Lösung von. 0,963 g Clavulansäure-benzylester, 0,33 g Succinimid tmd 0,4 ml Triäthylphosphit in 20 ml Tetrahydrofuran werden bei 5°C 0,7 g Azodicarbonsäure-diäthylester zugesetzt. Dünnschichtchromatographisch zeigt sich eine Zone mit der betreffenden Verbindung beim gleichen Rf-Wert wie

des

bei einer authentischen Probe /, betreffenden Esters gemäss Beispiel 3.

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Beispiel 22

9-N-Benzainidodeoxyclavulansäure, deren Lithiumsalz und Benzylester

/CO-C₆H₅

'CO₂-CH₂C₆H₅

CO₂CH₂C₆H₅

•N

H₀NHCOC .-Η. /L ob

CO₂CH₂C₆H₅

A^-O

Eine Lösung von 800 mg der Verbindung N-Benzyloxycarbonyl-9-N-benzairudcdeoxyclavulansäure-benzylester in 40 ml Tetrahydrofuran, 4 ml Äthanol und 0,1 ml Wasser wird insgesmat 40 Minuten bei
Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck über 400 mg vorreduziertem Palladium auf Bariumsulfat hydriert. Eine anschliessende dünnschichtchromatographisehe Untersuchung zeigt gewisse Mengen des Ausgangsmaterials, des Umsetzungsprodukts
und eine Zwischenzone. Der Katalysator wird abfiltriert und , das Piltrat mit dem gleichen Volumen an Wasser verdünnt. Dann titriert man mit wässriger Lithiumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von 7,0. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene verdampft und der Rückstand mit einem Gemisch aus Aceton und

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Äther angerieben. Das 7-Benzamidodeoxyclavulansäure-Lithiumsalz wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 275 mg eines kristallinen Feststoffs ( das IR-Spektrum ist identisch mit dem in Beispiel 6 beschriebenen und hergestellten Material). Das organische Filtrat wird zur Trockene verdampft und über Silicagel unter Verwendung von Mischungen aus Äthylacetat und Cyclohexan (1:1) als Eluierungsmittel chromatographiert. Bei dem weniger polaren Material handelt es sich um 179 mg des nicht umgesetzten Ausgangsmaterials. Die die stärker polare Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und verdampft, worauf der Rückstand sich zu einem farblosen kristallinen Feststoff verfestigt. Es handelt sich dabei um 56 mg 9-N-Benzamidodeoxyclavulansäure-benzylester, welcher identisch mit der Verbindung ist, die gemäss Beispiel 25 durch Benzylieren des Lithiumsalzes erhalten werden kann.

Beispiel 23 9-N-Succinimidodeoxyclavulansäure-4-chlorDhenoxymethy!ester

CH₂OH

CO₂CH₂O-/,

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Zu einer Lösung von 0,5 g Clavulansäure-4-chlorphenoxymethylester, 0,46 g Triphenylphosphin und 0,14 g Succinimid in 10 ml Tetrahydrofuran, die auf etwa 0°C gekühlt und gerührt wird, setzt man 0,31 ml Azodicarbonsäure-diäthylester hinzu. Die Mischung wird 15 Minuten gerührt und dann im Vakuum abgedampft. Man setzt zu dem Rückstand 30 ml einer Mischung aus Äthylacetat und Cyclohexan (2:3) hinzu, kühlt diese Mischung, filtriert unlösliche Bestandteile ab und dampft das Filtrat erneut ein. Der Rückstand wird über Silicagel einer Gradientenchromatographie unterworfen unter Verwendung von Gemischen aus Äthylacetat und Cyclohexan als Eluiermittel, die im Bereich von 1:3 bis 1:1 abgestuft sind. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen (festgestellt durch Dünnschichtchromatographie) werden vereinigt und zu einem öl abgedampft, das nochmals chromatographiert und dabei mit Gemischen aus Jithylacetat und Cyclohexan (1:1) eluiert wird. Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und abgedampft. Man erhält so 7O mg eines Öls.

1715, 1770, 1805 cm~¹.
NMR (CDCl₃) Ss 2,62 (4H, s,

CH₀-CH-), 3.09 (IH, d, J 17Hz, 6-ß-CH) 3_;48 (IH, dd, J 17 und 3Hz, 6-a-CH), 4,10 (2H, d, J 7Hz, 9-CH₂) 4j68 (IH, t, J 7Hz, 8-CH) 5,02 (IH, s, 3-CH) 5,70, 5_?82 (2H, ABq J 6HZ,OCH₂O), 5_f69 (IH, bs, 5-CH), 6,92 - 7j29 (4H, ABq, J 9Hz, CgH₄).

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Beispiel 24 g-N-Succinimidodeoxyclavulansaure-Lithiumsalz

30 mg S-N-Succinimidodeoxyclavulansäure^-chlorphenoxymethylester in 5 ml Wasser und 5 ml Tetrahydrofuran werden beim pH-Wert 9 mit 0,1molarer wässriger Lithiumhydroxidlösung hydrolysiert. Insgesamt werden etwa 0,6 ml aufgenommen. Die Mischung wird dann im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 20 ml Aceton angerieben. Das Aceton wird abdekantiert und das nichtlösliche Lithiumsalz durch Dekantieren mit weiteren 5 ml Aceton und dann 5 ml Äther gewaschen. Der Rückstand wird im Vakuum getrocknet und man erhält so das gewünschte Salz in etwas verunreinigter Form, wie ein Vergleich des NMR-Spektrums mit demjenigen des nach Beispiel 4 hergestellten Produkts zeigt.

Beispiel 25 9-N-Benzamidodeoxyclavulansäure-benzy!ester

860 mg 9-N-Beirzamidodeoxyclavulansäure-Lithiumsalz werden in der geringstmöglichen Menge an wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und dann werden 0,48 g Benzylbromid zugesetzt. Nach 90 Minuten Reaktionszeit zeigt die dünnschichtchromatographische Untersuchung Zonen, welche auf den gewünschten Ester hindeuten. Die Lösung wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Der Xthylacetatextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat gerocknet, filtriert und

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ΊΟ /■

jjnter Bildung eines Öls abgedampft, das sich im wesentlichen verfestigt. Dieses öl wird in Äthylacetat gelöst und über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches aus Äthylacetat und Cyclohexan (1:1) als Eluierungsmittel chromatographiert. Auf diese Weise wird eine teilweise Reinigung erzielt. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, abgedampft und nochmals unter Verwendung eines Gemisches aus Cyclohexan und Äthylacetat (2:1) als Eluierungsmittel chromatographiert. Die nur die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen (festgestellt durch Dünnschichtchromatographie) werden vereinigt und im Vakuum zur Trockene verdampft."Man erhält so die gewünschte Verbindung in Form eines farblosen kristallinen Feststoffes (0,137 g).

IR (Nujol muli): 1641, 1701, 1743, 1799, 3299 cm"¹. NMR (CDCl₃) S: 3,07 (1H, d, J 17Hz, 6-ß-CH), 3,57 (1H, dd, J 17Hz, 3HZ, 6-o<-CH) , 4,07 bis 4,24 (2H, m, 9CH₂), 4,84 (1H, t, J 7Hz, 8CH), 5,10 (1H, S, 3CH), 5,25 (2H, S, CH₃-Ph), 5,72 (1H, d, J 3Hz, 5CH), 6,12 (1H, breites s, NH), 7,27 bis 7,80 <10H, m, C-H- χ 2), ^:

Beispiel 26

-g-N-Maleinimidodeoxyclavulansäure-benzylester

Zu einer Lösung von 2,89 g Clavulansäure-benzylester, 3,14 g Triphenylphosphin und 0,97 g Maleinsäureimid in 40 ml Benzol und 50 ml Tetrahydrofuran, die auf 5°C abgekühlt undcgerührt

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wird, setzt man 2,1 ml Azodicarbonsäure-diäthylester hinzu. Bei der dünnschichtchromatographischen Untersuchung zeigt sich eine neue Zone mit einer etwas geringeren Polarität als sie dem Clavulansäure-benzylester zukommt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene verdampft. Dann setzt man etwa 50 ml Äthanol hinzu und kühlt die Mischung etwa 1 Stunde auf 2 bis 3 C ab. Das ausgeschiedene farblose kristalline Material wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 1,22 g der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 12O°C.

IR (Nujol muli) %> : 1790, 1740, 1695 cm"¹.

NMR (CDCl₃) S :

3,06 (IH, d, J 17Hz, 6-ß-CH), 3.43 (IH, dd, J 17 und 3Hz, 6-a-CH), 4,13 (2H, d, J 7Hz, 9-CH₂), 4_f67 (IH, t, J 7Hz, 8-CH), 4₍93 (IH, s, 3-CH), 5,12 (2H, s, CH₂CgH₅), 5 65 (IH, d, J 3Hz, 5-CH), 6,60 (2H, s, CH=CH) 7.26 (5H, s, C₆H₅).

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2818303

B e i s pi el 27

g-N-Benzyloxycarbonylaminodeoxyclavulansaure und deren Lithiumsalz

CO₂CH₂C₆H₅

CH-NH-CO₂CH₂C₆H₅

CH₂-NH-CO₂CH₂C₆H₅

Eine Lösung von 1,O g der Verbindung 9-N,N-Dibenzyloxycarbonylaminodeoxyclavulansäure-benzy!ester in 100 ml Tetrahydrofuran, das 0,1 ml Wasser enthält, wird 3 Minuten lang über 0,33 g Holzkohle mit 10 % Palladium hydriert. Nach diesem Zeitpunkt wird die Aufnahme von Wasserstoff, die zu Beginn fast stürmisch verläuft ,wesentlich langsamer. Die Reaktion wird unterbrochen, die Reaktionsmischung mit 100 ml Äthylacetat verdünnt und der Katalysator über das Filterhilfsmittel Celit abfiltriert. Das Filterbett wird mit 100 ml Äthylacetat ausgewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer enthalten die Verbindung 9-N-Benzyloxycarbonylaminodeoxyclavulanat. Sie werden vereinigt und

einer/
mit 150 ml / o,4prozentigen wässrigen Lösung von NaH₃PO..2H₃O ausgewaschen. Die organische Schicht wird mit 100 ml Wasser vermischt und dann mit 1molarer wässriger Lithiumhydroxydlösung

bis zu einem pH-Wert von 7,0 titriert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 5 ml Aceton angerieben und der sich ausscheidende Feststoff abfiltriert, mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so 0,223 g des betreffenden Lithiumsalzes in Form eines farblosen kristallinen Feststoffs.

IR (Nujöl mull)Vmax: 1541, 1623, 1696, 1796, 3320 cm"¹. NMR (D_0) S : 2,95 (1H, d, J 17Hz, 6-ß-CH), 3,49 (1H, dd, J

JL "~ "^ ™""

und 3Hz, 6-oc-CH) , 3,76 (2H, d, J 7Hz, 9-CH₃), 4,5 bis 4,75 (durch HOD teilweise verschleiertes 8-CH), 4,85 (1H, s, 3-CH), 5,08 (2H, s, PhCH₃), 5,62 (1H, d_? J 3Hz, 5-CH) und 7,35 (5H, s, C_fiH ).

Beispiel 28 9-N-Ben ζγloxycarbonylaminodeoxyclavulansäure-methy!ester

H h^Cn2^CS^E5

T"°\/^H2-^NH-^CO2^CEI2^C6^H5

CO₂Li 0 CO₃CH₃

Eine Suspension des Lithiumsalzes von Beispiel 27 in 12 ml Di methylformamid wird mit 2 Anteilen von je 0,02 ml Jodmethan und 0,1 ml Wasser behandelt. Nach 20 Minuten wird dünnschichchromatographisch die Anwesenheit einer weniger polaren Verbindung festgestellt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abge-

8 0 9 0 /, .'♦ / f) Π 7 7

dampft und es werden je 20 ml Äthylacetat und Wasser zugesetzt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Durch Verdampfen der wässrigen Phase werden 50 mg nicht umgesetzten Ausgangsmaterials wiedergewonnen. Der Rückstand wird über Silicagel mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan als Eluierungsmittel (1:1) chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen (dünnschichtchromatographisch festgestellt) werden vereinigt und unter Bildung eines farblosen Öls abgedampft, welches schliesslich kristallisiert (45 mg).

IR (Film) Ό max: 3365, 1800, 1695 bis 1758 (breit) cm"¹. "NMR (CDCl₃) 6: 3.00 (IH, d, J 17Hz, 6-ß-CH), 3_?46 (IH, dd, J 17 und 3Hz, 6-a-CH), 3,52 (3H, s, CH₃), 3,80 (2H, d, J 7Hz, 9-CH₂), 4,74 (IH, t, J 7Hz, 8-CH), 4,98 (IH, s, 3-CH), 5,0t (2H, s, PhCH₂), 5,66 (IH, ä, J 3Hz, 5-CH)_f 7j3O (5H, S,

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Beispiel 29

g-Benzyloxycarbonylaminodeoxyclavulansäure-Lithiumsalz und •-benzylester

CO₀CH₀C₄-H₁-

2-NH-CO₂CH₂C₆H₅

CO₂CH₂C₆H₅

Qv ,CH^-NH-CO^CH^C^H,.

■Ν

Eine Lösung von 1,0 g der Verbindung 9-N,N-Bisbenzyloxycarbonylaminodeoxyclavulansäure-benzylester in 110 ml redestiliiertem Tetrahydrofuran, welches etwa 0,1 ml Wasser enthält, wird 10 Minuten lang bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck über 1,0g vorhydriertemylO % Palladium enthaltendem Bariumsulfat hydriert. Dabei werden 80 cm Wasserstoff aufgenommen. Zu diesem Zeitpunkt zeigt eine dunnschichtchromatographische Untersuchung mittels Äthylacetat/Cyclohexan im Verhältnis 1:1,dass vom Ausgangsmaterial nur noch Spuren vorhanden sind, ausserdem wird eine weniger polare Zone aufgefunden und eine Zone mit dem Hydrierprodukt. Der Katalysator wird über das Filterhilfsmittel Celit abfiltriert, das Filtrat wird mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt und mit 1molarer wässriger Lithiumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von 7 titriert. Die titrierte Mischung wird dann im Vakuum zur Trockene eingedampft

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und der Rückstand mit Aceton angerieben. Das unlösliche Material wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum -getrocknet. Man erhält so 120 mg Benzyloxycarbonylaminodeoxyclavulansäure-Lithiumsalz. Das Piltrat wird abgedampft und das Ausgangsmaterial von dem gewünschten Produkt säulenchromatographisch über Silicagel unter Verwendung von Gemischen aus Äthylacetat und Cyclohexan (1r1) als Eluierungsmittel abgetrennt. Das gewünschte Produkt wird nach geringen Mengen des Ausgangsmaterials eluiert und die dieses Produkt enthaltenden Fraktionen (festgestellt durch Dünnschichtchromatographie) werden vereinigt und zur Trockene verdampft. Man erhält so 23 mg des betreffenden Benzylesters in Form eines farblosen kristallinen Feststoffs.

-IR (Nu j öl muli): 3310, 1800, 1740, 1690 cm

-1

Beispiel 30

9- (4-Methyl-3 ,5-dioxo-i ,2 , ^oxadiazolidin-^-yD-deoxyclavulansäure-Lithiumsalz

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Eine Lösung von 100 mg 9-(4-Methyl-3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-yl)-deoxyclavulansäure-benzylester in 10 ml Tetrahydrofuran, welches weniger als 0,1 ml Wasser enthält, wird 20 Minuten lang bei Umgebungstemperatur und Atmosphärendruck über 0,03 g 10 % Palladium enthaltender Holzkohle hydriert. Der Katalysator wird mittels des Filterhilfsmittels Celit abfiltriert und das Filterbett mit 20 ml Wasser ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit 0,1molarer wässriger Lithiumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von 7 neutralisiert. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und dann werden 15 ml Aceton zugesetzt. Der sich ausscheidende Feststoff wird abfiltriert, mit 5 ml Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 40 mg der gewünschten Verbindung.

IR (Nujol muli): 1820, 1793, 1725, 1615 cm"¹.

NMR (D₂O) £:

3,12 (3H, s, N-CH₃), 3_f13 (IH, d, J 17Hz, 6-3-CH), 3_f61 (IH, dd, J 17 und 3Hz, 6-a-CH), 4.47 (2H, d, J 7Hz, 9-CH_o), 6j88 (IH, t, J 7Hz, 8-CH), 4_?99 (IH, s, 3-CH), 5,78 (IH, d, J 3Hz, 5-CH).

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. B e i s pi el 31

9-Ben zyloxycarbonylaminodeoxyclavulansäure-Natriumsalz

H
CH₂-NH-CO₂CH₂C₆H₅

0 CO₂Na

Man lässt eine Lösung von 30 mg 9-Benzyloxycarbonylarainodeoxyclavulansäure-Lithiumsalz in 5 ml Wasser langsam durch eine Säule laufen, die 10 ml feuchtes Harz des Typs "AmberIite" IR 120 Standardqualität in der Na -Form enthält. Insgesamt sammelt man 50 ml an Eluat. Dieses wird unter vermindertem Druck bis auf etwa 1 ml eingedampft, dann mit 2 ml n-Propanol verdünnt und dann fast bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 4 ml Aceton angerieben, 1 Stunde auf 2 bis 3 C gekühlt und dann filtriert. Man wäscht mit Aceton und Äther aus und erhält so 20 mg des gewünschten Natriumsalzes in Form eines schwach rötlich-braun gefärbten kristallinen Feststoffs . - \

IR (NÜjolmull): 3380 (breit), 1785, 1695, 1625 cm""¹

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Beispiel 32 g-Chloracetamidodeoxyclavulansäure-Lithiumsalz

Eine Lösung von 150 mg iJ-N-Benzyloxycarbonylchloracetamidodeoxyclavulansäure-benzylester in 20 ml Tetrahydrofuran, das 4 ml Wasser enthält.sowie 0,8 ml einer 5prozentigen wässrigen Lithiumhicarbonatlösung. wird 20 Minuten lang bei Umgebungs-.temperatur und Atmosphärendruck über 50 ml Holzkohle,die 10 % Palladium enthält, hydriert. Zu diesem Zeitpunkt wird dünnschichtchromatographisch festgestellt, dass kein Ausgangsmaterial mehr vorliegt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene verdampft, worauf man mit Aceton anreibt. Das gebildete Produkt wird abfiltriert, mit Aceton und dann mit Äther gewaschen und schliesslich im Vakuum getrocknet. Man erhält so die gewünschte Verbindung in einer Menge von 80 mg als farblosen Feststoff.

IR (Nujöl muli):3300 bis 3400 (breit), 1782, 1640 bis 1665 (breit), 1620 cm"¹.
NMR (D₂O) S ' '

3,02.(3Hv d, J 17Hz, 6-B-CH), 3_;46 (IH, dd, J 17 und 3Hz, 6-a-CH), 3_f83 (2H, d, J 7Hz, 9-CH), 4_f01 (2H, s, CH₂Cl), 4,93 (IH, t, J 7Hz, 8-CH), 4_?94 (IH, s, 3-CH), 5j64 (IH, d, J 3Hz, 5-CH).

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Beispiel 33 Arzneimittelpräparate

a) 9-Aminodeoxyclavulansäure in reiner kristalliner Form kann unter Zusatz von 1 % Magnesiumstearat granuliert werden. Dieses Granulat kann dann mit der gleichen Menge an mikrokristalliner Cellulose vermischt und die erhaltene Mischung granuliert werden. Diese Granulate können dann in eine übliche rotierende Tablettiermaschine eingespeist werden, wodurch man in einem Ansatz 5000 Tabletten der folgenden durchschnittlichen Zusammensetzung erhält:

9-Aminodeoxyclavulansäure 250 mg

mikrokristalline Cellulose 252,5 mg

Magnesiumstearat 2,5 mg

b) 9-Aminodeoxyclavulansäure in reiner kristalliner Form kann unter Zusatz von 1 % Magnesiumstearat und 2 % Natrium-Stärke-Glykollat granuliert werden. Diese Granulate können dann auf einer üblichen Maschine in Kapseln eingefüllt werden, wodurch man einen aus 5000 Kapseln bestehenden Ansatz herstellen kann, wobei jede Kapsel etwa die folgende Zusammensetzung hat:

9-Aminodeoxyclavulansäure 250 mg

Natrium-Stärke-Glykollat 5 mg

Magnesiumstearat 2,5 mg

c) 9-Aminodeoxyclavulansäure in reiner kristalliner Form kann unter Zusatz von 1 % Magnesiumstearat granuliert werden. Ausser dem kann man Amoxycillin unter Zusatz von 1 % Magnesiumstearat

von granulieren. Die beiden Granulate können dann unter Zusatz/ 4 %

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-JSB -

mikrokristalliner Cellulose vermischt und diese Mischung wiederum granuliert werden. Diese Granulate können einer üblichen rotierenden Tablettiermaschine zugeführt werden, wodurch in einem Ansatz 5000 Tabletten der nachstehenden durchschnittlichen Zusammensetzung erhalten werden.

9-Aminodeoxyclavulansäure 125 mg

Amoxycillin-Trihydrat 300 mg

(Amoxycillinäquivalent)

Magnesiumstearat . 4,25 mg

mikrokristalline Cellulose 17 mg

Beispiel 34 Arneimittelpräparate

a) 200 mg steriles g-Benzyloxycarbonylaminodeoxyclavulansäure-Natriumsalz kann auf sterile Weise in eine Glasampulle eingefüllt werden, die dann mit einer Kappe versehen wird.

b) 125 mg steriles Benzamidodeoxyclavulansäure-Natriumsalz kann in steriler Weise in Glasampullen eingefüllt werden. Diese Ampullen können dann mit einer Kappe versehen werden.

Die vorstehend angegebenen Präparate können in 2 ml sterilem Wasser unter Schütteln aufgelöst und dadurch injizierbare Präparate erhalten werden.

Die nachstehenden Ergebnisse wurden bei einer interperitonealen Infektion bei Mäusen beobachtet, die auf Escherichia coli JT39 beruhte. Die Dosierung erfolgte mittels subcutaner Injektion

809844/0977

einer Lösung (pH-Wert 7,2-Phosphat-Puffer) 1 und 5 Stunden nach erfolgter Infektion:

Wirkstoff CD₅₀

Amoxycillin >1000 mg/kg χ 2

Amoxycillin + 5 mg/kg 12,2 mg/kg χ 2 Benzamidodeoxyclavulanat

Beispiel 35

Eigenschaften und Pharmakologie der Verbindung 9-Aminodeoxyclavulansäure, nachstehend abgekürzt als 9-ADCA

a) Kristalline 9-Aminodeoxyclavulansäure in der Zwitterionenform scheint»verglichen mit Salzen der Clavulansäure, wie dem Natriumsalz, eine verbesserte Lagerstabilität aufzuweisen, denn hochreine kristalline. 9-Aminodeoxyclavulansäure, die der Einwirkung von feuchter Luft ausgesetzt ist, zeigt praktisch keine Farbveränderung im gleichen Zeitraum, bei dem Clavulansäurenatriumsalz sichtbar dunkel gefärbt wird.

b) Kristalline 9-Aminodeoxyclavulansäure in der Zwitterionenform löst sich leicht in sterilem Wasser unter Bildung injizierbarer Präparate, so dass beispielsweise Lösungen mit einem Gehalt von 10 bis 30 Gewichtsprozent ' Wirkstoff herstellbar sind. Darüber hinaus zeigen solche Lösungen einen praktisch neutralen pH-Wert, so dass keine irritierende Effekte bei der Verabreichung auftreten.

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-JXf -

2818303

c) Bei der Verabreichung von 9-ADCA bei Mäusen werden die folgenden Blutspiegel beobachtet:

Bei Mäusen mittels 9-ADCA erzielte Blutspiegel nach Verabreichung einer Dosis (subcutan) von 20 mg/kg

	Zeit in Minuten	10	20	30	45	60
9-ADCA	16,13	12,8	9,9	5r2	2,03
Clavulan- säure- Natriumsalζ	9,39	8f7	3,0	2i°	0,5

Bei Mäusen mittels 9-ADCA erzielte Blutspiegel nach Verabreichung einer Dosis (oral) von 20 mg/kg

	Zeit in Minuten	15	30	45	60	90
9-ADCA	4,98	5,34	3,19	1,98	1t46
Clavulan- säure- Natriumsalz	4,4	2,9	2,5	0j85	0,3

809844/0977

d) Wenn der Wirkstoff 9-ADCA Mäusen sufccutan in einer Menge von 20 mg/kg verabreicht wird, beträgt die Wiedergewinnung auf dem Harnweg während 0 bis 4 Stunden etwa 30 bis 40 %. Wenn die Verbindung Mäusen oral in einer Dosis von 20 rag/kg verabreicht wird, beträgt die Wiedergewinnung auf dem Harnweg während 0 bis 4 Stunden 13 bis 16 %.

e) Bei der Behandlung von Mäusen, die an einer peritonealen

Infektion infolge von E. coil JT 39 leiden und denen

werden
der Wirkstoff verabreicht wird,/folgende Ergebnisse erzielt.

Orale Verabreichung (1,3 und 5 Stunden nach erfolgter

Infektion)

Amoxycillin >100 mg/kg χ 3

Amoxycillin +10 mg/kg Clavulansäure-

Natriumsalz 23 mg/kg χ 3

Amoxycillin +10 mg/kg 9-ADCA 12 mg/kg χ 3

9-ADCA _ " >20 mg/kg χ 3

Subcutane Verabreichung (1 und 5 Stunden nach erfolgter

Infektion)

Amoxycillin - >100 mg/kg χ 2

Amoxycillin + 2 mg/kg Clavulansäure-

Natriumsalz 11 mg/kg x 2

Amoxycillin + 2 mg/kg 9-ADCA 6 mg/kg χ 2

9-ADCA >5 mg/kg χ 2

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Clavulansäureverbindung der nachstehenden Formel II, auch in Form der Ester oder Salze

   H .^R1

   CH₂-N (n)

   O^

   -N

   in welcher A, R₁ und R„ die folgende Bedeutung haben:

   A ist innerhalb der Gruppierung CO-A ein Wasserstoffatom, eine salzbildende Gruppe oder eine esterbildende Gruppe; R₁ ist Wasserstoff, eine Gruppe CO R , eine Gruppe COR. oder eine Gruppe OR , wobei R- und R. unabhängig voneinander einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkenyl-, niedrigen Alkylaryl- oder einen Arylrest bedeuten,

   R_c eine Gruppe CO₀R-, COR,. oder SO_nR- ist und R_c einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkenyl-, niedrigen Alkylaryloder-einen Arylrest bedeutet;

   R_ ist Wasserstoff, eine Gruppe CO₀R₇ oder CORg, wobei R- und Rg unabhängig voneinander einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkenyl-, niedrigen Alkylaryl- oder einen Arylrest bedeuten, mit der Massgabe, dass,falls R₁ eine Gruppe COR. und R eine Gruppe COR_ß bedeutet, R. und Rg auch als Molekülteil N(COR.)-CORg in Form eines 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen Rings miteinander verbunden sein können, der auch mit einem

   8098U/0977

   OHsGiMAL INSPECTED

   - aar -

   Phenylring verschmolzen sein kann, der wahlweise durch ein oder zwei niedrige Alkyl- oder niedrige Alkoxygruppen bzw. Fluoroder Chloratome substituiert ist,

   mit der weiteren Massgabe, dass falls R₁ eine Gruppe OR₁. und R₂ eine Gruppe COR_ bedeutet, R₅ und R_ auch als Molekülteil N(OR₅)COR₈ in Form eines 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen Rings miteinander verbunden sein können.

   2. Verbindung nach Anspruch 1, Formel II, in der R₁ kein Wasserstoffatom ist.

   3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, Formel II, in der R» kein Wasserstoffatom ist.

   4. Verbindung nach Anspruch 1, Formel II, in der R. die Gruppe CO₃R₃ oder COR₄ und R die Gruppe CO R oder COR₃ bedeutet und R , R , R und R- wie in Anspruch 1 definiert sind.

   5. Verbindung nach Anspruch 1 bis 3, Formel II, in der R₁ eine Gruppe 0R_ ist, wobei R_ wie in Anspruch 1 definiert ist.

   6. Verbindung nach Anspruch 1, Formel II, in der jede Alkylgruppe nicht substituiert ist.

   7. Verbindung nach Anspruch 1, Formel II, in der R₁ das Wasserstoff atom oder eine der nachstehenden Gruppen bedeutet:

   809844/0977

   COCH₃, CO₂CH₃, CO.C₂H₅, CO₂C₃H₅, CO.CH=CH₂, CO-C₃H₇, CO₂C₃H₇, CCC₃H₅, CO₃C₄H₉, CCC₄H₉, CO.C₆H₅, CO₃C₆H₅, CO.C₆H₄.OCH₃, CO.CH₂C₆H₅, CO₂C₅H₄CH₃, CO₂CH₂C₆H₄CH₃, CO₂CH₂C₆H₄OCH₃,

   CO-CH.CH.F, C0-CH_CH_(0CH_)_.
   2264 2. ·ί bo Jz

   8. Verbindung nach Anspruch 1, Formel II, in der R₁ eine der nachstehenden Gruppen bedeutet: COCH₃,

   CO₂CH₃, CCC₂H₅, CO₂C₂H₅, CCCH=CH₂, COX₃H₇, CO₂C₃H₇, CCC₃H₅, CO₂C₄H₉, CO-C₄H₉, COX₆H₅, CO₂C₆H₅, COX₆H₄.OCH₃, COXH₂C₆H₅, CO₂C₆H₄CH₃, CO₂CH₂C₆H₄CH₃, CO₂CH₂C₆H₄OCH₃, CO₂CH₂C₆H₄F, CO₂CH₂C₆H₃(OCH₃)₂.

   9. Verbindung nach Anspruch 1, Formel II, in der R₁ eine der nachstehenden Gruppen bedeutet: O.CO.CH-, OXO₂CH₃, 0.SO₂CH₃, OXOX₂H₅, OXO₂C₂H₅, 0.SO₂C₂H₅, OXO₂C₃H₇, OXO₂C₄H₉, OXO₂CH₂C₆H₅, 0.SO₂X₆H₄.CH_3f COXH₂Cl..

   10. Verbindung nach Anspruch 1, Formel II, in der R_ ein Wasserstoff atom oder eine der nachstehenden Gruppen bedeutet:

   COCH₃, CO₂CH₃, COX₂H₅, CO₂C₂H₅, COXH=CH₂, COX₃H₇, CO₂C₃H₅, CO₂C₄H₉, COX₄H₉, COX₆H₅, COX₆H₄XCH₃, COXH₂C₆H₅, CO₂C₆H₄CH₃, CO₂CH₂C₆H₄CH₃, CO₂CH₂C₆H₄OCH₃, CO₂CH₂C₆H₄F_/ CO₂CH₂C₆H₃(OCH₃)₂. ' .

   809844/0977

   11. Verbindung nach Anspruch 1, Formel II, in der R_ die gleiche Bedeutung hat wie für R₁ in Anspruch 8 angegeben ist.

   12. Verbindung nach Anspruch 1 der nachstehenden Formel III

   CH₉ - N (III)

   co -

   *· COoA

   in der A wie in Anspruch 1 definiert ist, R_g und R₁- unabhängig voneinander einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkenyl-, niedrigen Alkylaryl- oder einen Arylrest bedeuten oder R„ und R₁₀ auch als Molekülteil N(CORq)COR₁ in Form eines 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen Rings miteinander verbunden sein können, der auch mit einem Phenylring verschmolzen sein kann, der wahlweise durch ein oder zwei niedrige Alkoxy- oder Alkyl-

   /und/oder
   gruppen bzw. zwei Fluor- / Chloratome substituiert ist.

   13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R und R₁₀ unabhängig voneinander eine der nachstehenden Gruppen bedeuten: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Phenyl, Benzyl, p-Methoxyphenyl, Allyl, Vinyl.

   14. Verbindung nach Anspruch 12, in'der R_g und R₁₀ unter Bildung einer der nachstehenden Gruppen miteinander verbunden sind: -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -CH₂.CH₂.CH₂-, -NH-CO-, -N(CH₃J-CO bzw· der

   809844/0977

   Phenylen-, Methoxyphenylen- oder Methylphenylengruppe,

   15. Verbindung nach Anspruch 1 der nachstehenden Formel IV

   f ^C0-^R11

   (IV)

   in der A wie in Anspruch 1 definiert ist, R₁₁ und R₁₂ unabhängig voneinander einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkenyl-, niedrigen Alkylaryl- oder einen Arylrest bedeuten, und R₁₁ und R₁₂ auch als Molekülteil N(COR₁₁)CO-R₁₂ in Form eines 5-, 6- oder 7gliedrigen heterocyclischen Rings miteinander verbunden sein können, der auch mit einem Phenylring verschmolzen sein kann, der wahlweise durch ein oder zwei niedrige Alkyl- oder Alkoxyreste oder Fluor- bzw. Chloratome substituiert ist.

   16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass R₁₁ und R₁₂ eine der nachstehenden Reste bedeuten: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Phenyl, Benzyl, p-Methoxybenzyl, Allyl, wobei R₁₁ auch die Vinylgruppe bedeuten kann.

   17. Verbindung nach Anspruch 15, Formel IV, in der R₁₁ und R₁₂ zusammen eine der nachstehenden Gruppen bilden -CH₂.CH₂-,

   809844/0977

   - η ς

   -CH=CH-, -CH₂-CH₂-CH₂- bzw. die Phenylen- oder Methoxyphenylengruppe.

   18. Verbindung nach Anspruch 15 und 16, in der R₁₂ eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe bedeutet, vorzugsweise jedoch eine nicht substituierte Benzylgruppe.

   19. Verbindung nach Anspruch 1 der nachstehenden Formel V

   -N

   CH₀-NH-CO-

   R₉

   (V)

   ' CO₂A

   in welcher A und R- wie in Anspruch 12 definiert sind.

   20. Verbindung nach Anspruch 19, in der R wie in Anspruch definiert ist.

   21. Verbindung nach Anspruch 1 der nachstehenden Formel VI

   • H

   H₉ - NH - CO

   * CO₂A

   in welcher A und R wie in Anspruch 12 definiert sind.

   809844/0977

   -22. Verbindung nach Anspruch 21, in der R_g wie in Anspruch definiert ist, mit der Massgabe, dass die Gruppe -NH-CO₃R insgesamt stabil gegenüber einer Hydrierung ist.

   23. Verbindung nach Anspruch 21, in der R- wie in Anspruch definiert ist, mit der Massgabe, dass die Gruppe -NH-CO₃R einer Hydrierung zugänglich ist.

   24. Verbindung nach Anspruch 22, in der R- eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe und vorzugsweise eine unsubstituierte Benzylgruppe ist.

   25. Verbindung nach Anspruch 1, Formel VII

   - ° CH₀NH₀

   ι y=s (VII)

   ^%x CO₂A

   in welcher A wie in Anspruch 1 definiert ist.

   .2.6. -Verbindung nach Anspruch 25, Formel VIII H

   -N^/ (VIII)

   809844/0977

   27. Verbindung nach Anspruch 1, Formel IX

   CO.R₉ -N

   O.R_C

   in welcher R wie in Anspruch 12 und R sowie A wie in Anspruch 1 definiert sind.

   28. Verbindung nach Anspruch 27, in der R_ wie in Anspruch definiert ist.

   29. Verbindung nach Anspruch 27 oder 28, in der R₅ eine Gruppe

   CO₀R^, COR- oder SO₀R- ist, wobei R^ die Methyl-, Äthyl-, Zoo £. ό b

   Phenyl- oder Benzy!gruppe ist.

   30. Verbindung nach Anspruch 1 der nachstehenden Formel X

   -N

   (X)

   Q. R

   ÖO-A

   in welcher A und R wie in Anspruch 1 definiert sind und R₁_ eine gegebenenfalls substituierte Benzy!gruppe, vorzugsweise eine unsubstituierte Benzy!gruppe'ist.

   809844/0977

   31. Verbindung der nachstehenden Formel Xa

   in welcher A und R_g wie in Anspruch 12 definiert sind und R₁
   die gleiche Bedeutung hat, wie die Gruppe R_q gemäss der
   Definition von Anspruch 12.

   32. Verbindung nach Anspruch 31, in der R- eine gegebenenfalls
   substituierte Benzylgruppe und vorzugsweise eine unsubstituierte Benzylgruppe ist.

   33. Verbindung nach Anspruch 31, in der R_g die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 13 hat.

   34. Verbindung nach Anspruch 31 bis 33, in der R₁₃ eine Benzylgruppe oder eine substituierte Benzylgruppe ist.

   35. Verbindung nach Anspruch 1 bis 34, in der A ein salzbildendes Ion ist, vorzugsweise ein nicht-toxisches Ion.

   36. Verbindung nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass
   sich das salzbildende Ion von Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium oder Ammonium ableitet.

   8098 U/0 Π 77

   37. Verbindung nach Anspruch 1 bis 34, in der die Gruppe CO„A eine Estergruppe ist.

   38. Verbindung nach Anspruch 37, in der die Gruppe A eine Gruppe A₁ oder eine Gruppe CHA_A bedeutet, und A₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, in der A_ eine Alkenylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder die Pheny!gruppe bedeutet, welche v/ahlweise durch Fluor, Chlor oder Brom, durch die Nitrogruppe oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, in der A, Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, die wahlweise mit Fluor, Chlor oder Brom, mit einer Nitrogruppe oder einer Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist.

   39. Verbindung nach Anspruch 38, in der A₁ eine der nachstehenden Gruppen ist: Methyl, Methoxymethyl, Acetoxymethyl, Acetoxyäthyl, Phthalidyl, Äthoxycarbonyloxymethyl, c£-Äthoxycarbonyloxyäthyl.

   40. Verbindung nach Anspruch 38, in der A_ die Phenylgruppe, die 4-Methoxyphenylgruppe oder die 4-Nitrophenylgruppe ist.

   41. Verbindung nach Anspruch 38 bis 40, in der A- Wasserstoff ist.

   8 (l Π B /, A / Π >Ί 7 7

   42. Verbindung nach Anspruch 37 in Form des Benzylesters oder des 4-Methoxybenzylesters.

   43. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, Formel II, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der Clavulansäure, mit einer Verbindung der nachstehenden Formel XI

   HN

   (XI)

   in welcher R₁ die gleiche Bedeutung hat_; wie für R₁ in Zusammenhang mit Formel II definiert ist, mit Ausnahme des Wasserstoff atoms und R_ die gleiche Bedeutung hat_; wie für R₂ in Zusammenhang mit Formel II definiert ist, mit Ausnahme das Wasserstoffatoms, mit einer Verbindung der nachstehenden Formel XII

   R₁₄O.CO.N=N.CO.OR₁₅ (XII)

   in welcher R₄.. und R₁₅ unabhängig voneinander einen niederen Alkyl-, niederen Alkylaryl oder einen Arylrest bedeuten^ und mit einer Verbindung der nachstehenden Formel XIII

   •(0)_nR_li:
   P -

   umsetzt, in welcher 1, m und η unabhängig voneinander den Wert

   809844/0977

   O oder 1 haben und R_{4 r} , R₄- und R_{4 o} unabhängig voneinander

   Ib 1 / Io

   einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkylaryl- oder einen Arylrest bedeuten^ und im Anschluss an diese Umsetzung wahlweise eine der folgenden Verfahrensstufen durchführt:

   a) Überführung einer Verbindung der Formel II, in welcher R₁ eine Arylmethyloxycarbonylgruppe' bedeutet, mittels Hydrierung in eine Verbindung der gleichen Formel, in welcher R₁ Wasserstoff ist;

   b) überführung einer Verbindung der Formel II, in welcher R_ eine Arylmethyloxycarbonylgruppe ist, mittels Hydrierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in welcher R_ Wasserstoff ist;

   c) Umwandlung eines Esters in die freie Säureform oder in die Säureform in Form eines Salzes;

   d) Umwandlung der freien Säureform oder der Salzform in einen Ester.

   44. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktant eine Verbindung der Formel XIII einsetzt, in der R₁₆, R_{4 7} und R₁₈ unabhängig voneinander die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, Benzyl-, Phenyl- oder Methoxyphenylgruppe bedeuten.

   45. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktant der Formel XIII ein Triarylphosphin oder ein Trialkylphosphit einsetzt.

   809844/0977

   46. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktant der Formel XIII Triphenylphosphin, Trimethylphosphit oder Triäthylphosphit einsetzt.

   47. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktant der Formel XIII Tri-p-methoxyphenylphosphin einsetzt.

   48. Verfahren nach Anspruch 43 bis 47, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktant der Formel XII eine Verbindung einsetzt, in der R₁ . und R₁,. unabhängig voneinander die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe und insbesondere jeweils die Äthyl- oder tert.-Butylgruppe bedeuten.

   49. Verfahren nach Anspruch 43 bis 48, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktant der Formel XI eine der nachstehenden Verbindungen einsetzt: ^.^η.^.^

   CH₃.CO.NH.CO.C₃H₅ CH₃.CO.NH.CO.C₃H₇ C₂H₅.CO.NH.CO.C₂H₅ C₃H₅.CO.NH.CO.C₃H₇ C₃H₇.CO.NH.CO.C₃H₇ CH₃.CO.NH.CO.C₆H₅ CH₃.CO.NH.CO.CH₂C₅H₅

   ΰ^Η,-.ΰΟ.ΝΗ.ΰΟ.ΰ,Η,. ob ob

   C₆H₅CH₂.CO.NH.CO.CH₃C₆H₅ CH₃.CO.NH.CO.CH=CH₂

   CHo. CO. NH. CO. Cf-H₄OCH ο

   ■i ο 4 J

   809844/0977

   .OCH,

   OCH-

   HN, CO

   CH.

   - CH

   HN \:o--co

   809844/0977

   - ipe -

   50. Verfahren nach Anspruch 43 bis 48, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktant der Formel XI eine Verbindung der nachstehenden Art einsetzt:

   CH₃.CO.NH.CO₂C₂H₅ CH₃.CO.NH.CO₂CH₂C₆H₅ CH₃.CO-NH-CO₂CH₂C₆H₄OCH₃ C₂H₅.CO/NH-CO₂C₂H₅

   C₀H₁-. CO. NH. CO₀CH₀O-H₁-ZD ZZbO

   C₃H₇.CO.NH.CO₂CH₂C₅H₅

   ^C2^H5°2^C'^NH*^CO2^C2^H5 C₂H₅O₂C.NH.CO₂CH₂C₆H₅

   C₆H₅CH₂O₂C.NH.CO₂CH₂C₆H₅

   51. Verfahren nach Anspruch 49 und 50, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktant der Formel XI eine der nachstehenden Verbindungen einsetzt:

   γ"^

   ?^H3

   CH₃.CO.NH.0.CO-CH₃ CH₃.CO.NH.0.CO₂CH₂C₆H₅ CH₃.CO.NH.0.SO₂-CH₃ CH₃.CO.NH.0.SO₂CH₂C₆H₅ • C₆H₅.CO.NH.0.SO₂CH₃ C₆H₅.CO.NH.0.SO₂C₆H₅

   8098U/0977

   - jLO-7 -

   52. Verfahren nach Anspruch 43 bis 51, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester der Clavulansäure der nachstehenden

   Formeln XIV oder XV einsetzt H

   (XIV)

   (XV)

   in denen A₁, A„ und A wie in den Ansprüchen 38, 39, 41 und 42 definiert sind.

   53. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reaktant einen Ester der Clavulansäure einsetzt, der sich leicht mittels milder Hydrolyse oder milder Hydrierung in die entsprechende Stammsäure oder deren Salz umwandeln lässt.

   54. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Methoxymethyl-, p-Methoxybenzyl- oder p-Nitrobenzylester und bevorzugt einen Benzylester einsetzt.

   55. Verfahren nach Anspruch 43 bis 54, dadurch gekennzeichnet, dass man etwa molare Äquivalente jeder der vier Reaktanten einsetzt.

   56. Verfahren nach Anspruch 43 bis 55, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem aprotischen organischen Lösungsmittel durchführt, welches keine Reaktion gegenüber

   8098U/0977.

   den Reaktanten zeigt.

   57. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, dass

   oder man als Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Dioxan / Äthylacetat

   verwendet.

   58. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, dass man ein inertes aromatisches Lösungsmittel einsetzt.

   59. Verfahren nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet, dass man als aromatisches inertes Lösungsmittel gegebenenfalls -substituiertes Benzol, wie Toluol, Chlorbenzol, Fluorbenzol, Methoxybenzol, Brombenzol und Dimethylbenzol, vorzugsweise jedoch Benzol selbst einsetzt.

   60. Verfahren nach Anspruch 58 und 59 unter Verwendung eines

   Reaktanten der Formel XI, in der R₁ und R die Bedeutung von

   2 2

   Gruppen der Formel COOR₁ und COOR haben,mit der Massgabe,dass

   1 diese Gruppen innerhalb der Bedeutungsdefinition für R und R

   61. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, dass

   2 2

   Reaktanten der Formel XI eingesetzt werden, in der R₁ und R Arylgruppen sind.

   62. Verfahren nach Anspruch 43 bis 61, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis 100°C, vorzugsweise im Bereich von 5 bis 50 C, insbesondere

   809844/0977.

   - 05*9 -

   im Bereich von 12 bis 25 C durchgeführt wird.

   63. Verfahren nach Anspruch 43 bis 62/ dadurch gekennzeichnet, dass eine Lösung eines Reaktanten der Formel XII zu einer gerührten Lösung der anderen drei Reaktanten zugesetzt wird.

   64. Verfahren nach Anspruch 43 bis 63, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ester der Formel II mittels milder basischer Hydrolyse in die entsprechende freie Säureform oder in die Salzform umgewandelt wird.

   65. Verfahren nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse des Esters bei einem pH-Wert im Bereich von 7,5 bis 9,5 durchgeführt wird.

   66. Verfahren nach Anspruch 64 und 65, dadurch gekennzeichnet, dass ein Methoxymethylester verwendet wird.

   67. Verfahren nach Anspruch 43 bis 63, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ester der Formel II in Anwesenheit eines Übergangsmetallkatalysators hydrierend abgebaut wird.

   68. Verfahren nach Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe CO_A eine Gruppe CHA-A_ ist, in der A_ und A_ wie in Anspruch 38 definiert sind.

   69. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, dass ein Benzylester oder ein p-Methoxybenzy!ester eingesetzt wird.

   809844/0977

   - ΙΛΟ -

   70. Verfahren nach Anspruch 67 bis 69, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung bei niedrigem, mittlerem oder hohem
   Wasserstoffdruck durchgeführt wird, vorzugsweise jedoch bei
   Atmosphärendruck oder einem leicht über Atmosphärendruck
   liegenden Wasserstoffdruck.

   71. Verfahren nach Anspruch 67 bis 70, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysatormetall Palladium verwendet wird.

   72. Verfahren nach Anspruch 71, dadurch gekennzeichnet, dass
   der Katalysator in Form von Palladium auf Holzkohle, von
   Palladium auf Bariumsulfat oder von Palladium auf Calciumcarbonat eingesetzt wird.

   73. Verfahren nach Anspruch 67 bis 72, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird,
   in. dem der betreffende Ester löslich ist.

   74. Verfahren nach Anspruch 73, dadurch gekennzeichnet, dass
   als Lösungsmittel Tetrahydrofuran verwendet wird.

   75. Verfahren nach Anspruch 67 bis 74, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung in Anwesenheit einer Base durchgeführt wird

   76. Verfahren nach Anspruch 67 bis 75, dadurch gekennzeichnet, dass die durch die hydrierende Behandlung erhaltene freie
   Säuregruppe anschliessend durch Zusatz einer Base in die Salzform umgewandelt wird.

   8098U/0977

   77. Verfahren nach Anspruch 64 bis 76, dadurch gekennzeichnet, dass das Lithiumsalz hergestellt wird.

   78. Verfahren nach Anspruch 77, dadurch gekennzeichnet, dass das Lithiumsalz anschliessend durch Ionenaustausch in ein anderes Salz umgewandelt wird.

   79. Verfahren nach Anspruch 78, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ionenaustausch durchführt, indem man die Lösung des Lithiumsalzes durch ein Bett eines Kationenaustauscherharzes in der Natrium-, Kalium- , Calcium- oder Ammoniumform leitet.

   80. Verfahren nach Anspruch 43 für die Herstellung eines Esters gemäss Formel II, Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II in der freien Säureform oder der Salzform verestert wird.

   81. Verfahren nach Anspruch 80, dadurch gekennzeichnet, dass ein Salz der Formel II mit einem reaktiven Halogenid umgesetzt wird.

   82. Verfahren nach Anspruch 80, dadurch gekennzeichnet, dass eine freie Säure der Formel II in Anwesenheit eines die Kondensation fördernden Mittels mit einer Diazoverbindung oder einem Alkohol umgesetzt wird.

   83. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel V gemäss Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man eine

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   Verbindung der nachstehenden Formel XVI hydriert

   _{XVI)

   in welcher A und R_ die gleiche Bedeutung haben wie in Bezug auf Formel V definiert worden ist_; und R.. _g eine Arylgruppe

   man

   bedeutet, und dass/gegebenenfalls anschliessend eine Estergruppe in die freie Säuregruppe oder die Säuregruppe in die Salzform überführt oder gegebenenfalls eine entsprechende Verbindung in der Säure-oder Salzform in einen Ester umwandelt.

   84. Verfahren nach Anspruch 83, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XVI hydriert, in der R_{1 g} die Phenylgruppe bedeutet.

   85. Verfahren nach Anspruch 83 oder 84, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung in einem Lösungsmittel für die Verbindung der Formel XVI bei niedrigem, mittlerem oder hohem Wasserstoffdruck in Anwesenheit eines Übergangsmetallkatalysators durchgeführt wird.

   86. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Formel VI gemäss Anspruch 21 _f dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der nachstehenden Formel XVII ■

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   28Ί8309

   H /^CO2^R9

   Ό ν

   (XVII) CO₂CH₂R₁₉

   0 CO₂A

   hydriert, in der A und R- wie für Verbindungen der Formel VI definiert sind und R₁₉ eine Arylgruppe bedeutet, und dass man gegebenenfalls anschliessend eine Estergruppe in eine freie Säuregruppe oder eine Säuregruppe in der Salzform überführt oder eine freie Säuregruppe oder eine Säuregruppe in der Salzform in eine Estergruppe umwandelt.

   87. Verfahren nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XVII hydriert, bei der R.. _g die Phenylgruppe ist.

   88. Verfahren nach Anspruch 86 oder 87, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung in einem Lösungsmittel für die Verbindung der Formel XVII bei niedrigem, mittlerem oder hohem Wasserstoffdruck in Anwesenheit eines Übergangsmetallkatalysators durchführt.

   89. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VII gemäss Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der nachstehenden Formel XVIII hydriert

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   .CH₂-NH B¹

   (XVIII)

   in welcher A die gleiche Bedeutung hat, wie in Bezug auf Formel VII definiert ist/und B eine Gruppe darstellt, welche durch die Hydrierung durch ein Wasserstoffatom ersetzbar istj und dass man anschliessend gewünschtenfalls eine Estergruppe in eine freie Säuregruppe oder eine Säuregruppe in der Salzform überführt oder gewünschtenfalls eine freie Säuregruppe oder eine Säuregruppe in der Salzform in eine Estergruppe umwandelt.

   90. Verfahren nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XVIII hydriert, in der B eine Gruppe CO.CH R bedeutet, mit der Massgabe., dass R_{1 g} eine Arylgruppe ist.

   91. Verfahren nach Anspruch 90, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XVIII hydriert, in der R₁„ die Phenylgruppe bedeutet.

   92. Verfahren nach Anspruch 89 bis 91, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung einer Verbindung der Formel XVIII in einem Lösungsmittel für diese Verbindung bei niedrigem, mittlerem oder hohem Wasserstoffdruck in Anwesenheit eines

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   «Τ

   Ubergangmetallkatalysators durchführt.

   93. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Formel V gemäss Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IX wie in Anspruch 27 definiert, hydriert.

   94. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Formel VI gemäss Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der nachstehenden Formel XIX hydriert

   (XIX)

   in welcher A, R₁. und R_q definiert sind wie bezüglich Verbindungen der Formel IX in Anspruch 27.

   95. Verfahren zur Herstellung einer der kristallinen Verbindungen mit Zwitterionenstruktur der Formel VIII gemäss Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem organischen Lösungsmittel eine Verbindung der nachstehenden Formel XXIII hydriert

   H /B¹

   -N

   CH_-N

   ^{Δ v} _2 (XXIII) B

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   - 1-tö -

   12 3

   in welcher B , B und B Gruppen bedeuten, die durch Wasserstoff atome mittels Hydrierung ersetzbar sind.

   96. Verfahren nach Anspruch 95, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung der Verbindungen der Formel XXIII in einem Lösungsmittel für diese Verbindung bei niedrigem, mittlerem oder hohem Wasserstoffdruck, in Anwesenheit eines übergangsmetallkatalysators durchführt.

   97. Verfahren nach Anspruch 95 oder 96, dadurch gekennzeichnet, man

   dass/die Verbindung der Formel VIII aus der Reaktionsmischung durch Abtrennen des Katalysators und allmähliches Entfernen "des Lösungsmittels gewinnt, bis die Verbindung zu kristallisieren beginnt.

   98. Verfahren nach Anspruch 95 oder 96, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel VIII aus der Reaktionsmischung gewinnt, indem man den Katalysator abtrennt und dann ein weniger polares Lösungsmittel zusetzt,bis sich Kristalle bilden.

   99. Verfahren nach Anspruch 95 oder 96, dadurch gekennzeichnet, dass die. Verbindung der Formel VIII durch Umkristallisieren aus einem mit Feuchtigkeit beladenen Lösungsmittel in Form von Acetonitril, Aceton, Äthanol oder Isopropanol gewonnen wird.

   100. Verfahren zur Herstellung eines Salzes einer Verbindung der nachstehenden Formel XXIV

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   H₂-NH-CO-B⁴

   (XXIV)

   4 9 9

   in der B eine Gruppe R oder OR bedeutet, welche wahlweise durch eine Carboxylgruppe in der Salzform substituiert ist,

   wobei R wie in Anspruch 12 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz einer Verbindung der nachstehenden Formel XXV einer basischen Hydrolyse unterwirft

   (XXV)

   5 9 9

   in welcher B eine Gruppe R oder OR gemäss der Definition

   fi

   in Bezug auf die Formel XXIV bedeutet und B eine Gruppe R ist,oder B und B zusammen einen cyclischen Molekülteil bilden.

   101. Verfahren nach Anspruch 100, dadurch gekennzeichnet, dass

   ■ 4 man eine Verbindung der Formel XXV herstellt", in der B

   eine Gruppe R bedeutet, die wahlweise mit einer Carboxylgruppe in der Salzform substituiert ist.

   102. Verfahren nach Anspruch 100 oder 101, dadurch gekenn« zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XXV hydrolysiert, in der B eine Arylgruppe ist.

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   103. Verfahren nach einem der Ansprüche 100 bis 102, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XXV Jiydrolysiert, in der B eine Ary!gruppe ist.

   104. Verfahren nach Anspruch 100 bis 103, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse durch Zusatz einer Base zu einer wässrigen Lösung einer Verbindung der Formel. XXV durchführt und dabei den basischen Zusatz so regelt, dass der pH-Wert im Bereich von 7,5 bis 9,8 bleibt.

   105. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer Verbindung der Formel II, Anspruch 1, als Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmakologisch annehmbaren Trägermittel.

   106. Arzneimittel nach Anspruch 105, konfektioniert für orale, örtliche oder parenterale Anwendung.

   107. Arzneimittel nach Anspruch 105 und 106, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Salz einer Verbindung der Formel II in steriler Form enthält.

   108. Arzneimittel nach Anspruch 105 bis 107, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich ein Antibiotikum mit ß-Lactamstruktur enthält.

   109. Arzneimittel nach Anspruch 108, dadurch gekennzeichnet, dass es die Verbindung der Formel II und ein anderes

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   antibakterielles Mittel in Gewichtsverhältnissen von 3:1 bis 1:10, vorzugsweise von 1:1 bis 1:8 enthält.

   110. Arzneimittel nach Anspruch 109, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel II und ein anderes antibakterielles Mittel in Gewichtsverhältnissen von 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 oder 1:6 enthält.

   111. Arzneimittel nach Anspruch 105 bis 110 in'Form einer Einheitsdosis^enthaltend 25 bis 1000 mg einer Verbindung der Formel II, vorzugsweise 50 bis 500 mg einer Verbindung der Formel II-?

   112. Arzneimittel nach Anspruch 105 bis 111/ dadurch gekennzeichnet, dass es 150 bis 1000 mg Amoxycillin, Ampicillin oder einer Vorstufe dieser Penicilline und 25 bis 500 mg einer Verbindung der Formel II enthält.

   113. Arzneimittel nach Anspruch 112, dadurch gekennzeichnet, -dass es 200 bis 750 mg Amoxycillin oder eines Salzes dieser Penicillinkomponente und 50 bis 250 mg einer Verbindung der Formel II enthält.

   114. Arzneimittel nach Anspruch 105 bis 113, dadurch gekennzeichnet, dass es Amoxycillintrihydrat oder ein pharmakologisch annehmbares Salz von Amoxycillin enthält.

   115. Arzneimittel nach Anspruch 105 bis 114, dadurch gekenn-■ 809844/0977 -

   zeichnet, dass es als Wirkstoff der Formel II 9-Benzyloxycarbonylaminodeoxyclavulansäure-Natriumsalz enthält.

   116. Arzneimittel nach Anspruch 105 bis 115, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff der Formel II 9-Benzamidodeoxyclavulansäure-Natriumsalz enthält.

   117. Arzneimittel nach Anspruch 105 bis 114, dadurch gekenn» '_ zeichnet, dass es als Wirkstoff der Formel II die Verbindung der Formel VIII gemäss Anspruch 26 enthält.

   118. Arzneimittel nach Anspruch 117, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich ein Penicillin oder Cephalosporin enthält.

   119. Arzneimittel nach Anspruch 118, dadurch gekennzeichnet, dass es die Verbindung der Formel VIII sowie ein Penicillin oder Cephalosporin in Gewichtsverhältnissen von 3:1 bis 1:10 enthält.

   120. Arzneimittel nach Anspruch 105, dadurch gekennzeichnet, dass es 150 bis 1000 mg Amoxycillin, Ampicillin oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein Aldehyd- oder Ketonaddukt eines solchen Penicillins oder dessen Salz sowie 50 bis 500 mg einer Verbindung der Formel VIII und einen pharmakologisch annehmbaren Träger enthält.

   121. Arzneimittel nach Anspruch 120, dadurch gekennzeichnet, dass es 200 bis 500 mg Amoxycillin oder dessen Salz oder Ampi-

   "-·".- 8098U/0977

   cillin oder dessen Salz enthält.

   122. Arzneimittel nach Anspruch 120 oder 121, dadurch gekennzeichnet, dass es 50 bis 250 mg der Verbindung nach Formel VIII enthält.

   123. Arzneimittel nach Anspruch 120 bis 122, dadurch gekennzeichnet, dass es Ampicillintrihydrat oder Amoxycillintrihydrat enthält. ' '

   124. Arzneimittel nach Anspruch 120 bis 123 für orale Ver- -abreichung, dadurch gekennzeichnet, dass es 250 mg Amoxycillintrihydrat und 50, 62,5, 80, 125 oder 250 mg 9-Aminodeoxyclavulansäure oder dass es 500 mg Amoxycillintrihydrat und 62,5, 100, 125, 165, oder 250 mg 9-Aminodeoxyclavulansäure enthält.

   125. Arzneimittel nach Anspruch 105 bis 111, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich Carbenicillin, Ticarcillin oder eine Vorstufe dieser Pencilline enthält.

   126. Arzneimittel nach Anspruch 125 für Injektionen, dadurch "gekennzeichnet, dass es ein Salz von Carbenicillin oder Ticarcillin und 9-Aminodeoxyclavulansäure enthält.

   127. Arzneimittel nach Anspruch 125 für orale Verabreichung,

   "dadurch gekennzeichnet, dass es ein Salz oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester von Carbenicillin oder Ticarcillin und 9-Aminodeoxyclavulansäure enthält.

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