DE2812585A1 - CHINAZOLINE DERIVATIVES - Google Patents
CHINAZOLINE DERIVATIVESInfo
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Description
-8--8th-
RAN 4050/ 7-02RAN 4050 / 7-02
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/SchweizF. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel / Switzerland
Chinazolin-DerivateQuinazoline derivatives
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrido[2,1-b]chinazölinderivate der allgemeinen FormelThe present invention relates to new pyrido [2,1-b] quinazoline derivatives the general formula
, (D, (D
worin R^, R^ und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkanoyl oder niederes Alkyl bedeuten und R^ Cyano, 5-Tetrazolyl, Halogen oder ein Rest der Formelwherein R ^, R ^ and R ^ independently of one another hydrogen, lower Alkanoyl or lower alkyl and R ^ denote cyano, 5-tetrazolyl, halogen or a residue of the formula
' f'f
-C-A-C-A
, ist, in der A für Hydroxy, nieder Alkoxy, Di-(C--Cy)alkylamino-(C^-Cy)-alkoxy, Pivaloyloxymethoxy oder -NR^Rg steht, wobei R^ und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff, nieder Alkyl oder Di-(C^-Cy)alkylamino-(C2~Cy)alkyl bedeuten, mit der Maßgabe, daß R. eine andere Bedeutung als Halogen hat, wenn R-, R2 oder R3 nieder Alkanoyl bedeutet, pharmaf zeutisch annehmbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen, sowie auch pharmazeutisch annehmbare Salze von Verbindungen der Formel I, in der A, in which A is hydroxy, lower alkoxy, di- (C - Cy) alkylamino- (C ^ -Cy) -alkoxy, pivaloyloxymethoxy or -NR ^ R g , where R ^ and Rg independently of one another are hydrogen, lower alkyl or di- (C ^ -Cy) alkylamino (C2 ~ Cy) alkyl, with the proviso that R. has a significance other than halogen when R, R2 or R 3 represents lower alkanoyl, pharmaceutically acceptable zeutisch f Acid addition salts of these compounds, as well as pharmaceutically acceptable salts of compounds of the formula I in which A
für die Hydroxygruppe steht, mit einer Base.represents the hydroxy group, with a base.
Kbr/16.3.78Kbr / 3/16/78
809839/0971809839/0971
Die Bezeichnung "nieder Alkyl" steht für geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Neopentyl, Pentyl, Heptyl u.dgl. Die Bezeichnung "nieder Alkoxy" steht für eine Alkoxygruppe, in welcher die nieder-Alkylgruppe wie oben beschrieben ist, beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Pentoxy u.dgl. Die Bezeichnung "Halogen" steht für die :vier Halogene Brom, Chlor, Fluor und Jod. Die Bezeichnung "nieder Alkanoyl" steht für eine Alkanoylgruppe, die von einer aliphatischen Carbonsäure mit 1-7 Kohlenstoffen abgeleitet ist, beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl u.dgl. Als Beispiele für "Di-(C--C7)alkylamino-(C2-The term "lower alkyl" stands for straight-chain or branched alkyl groups having 1-7 carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, neopentyl, pentyl, heptyl, etc. The term "lower alkoxy" stands for an alkoxy group in which the lower-alkyl group is as described above, for example methoxy, ethoxy, propoxy, pentoxy, etc. The term "halogen" stands for the: four halogens bromine, chlorine, fluorine and iodine. The term "lower alkanoyl" stands for an alkanoyl group which is derived from an aliphatic carboxylic acid having 1-7 carbons, for example formyl, acetyl, propionyl and the like. As examples of "di- (C - C 7 ) alkylamino- ( C 2 -
! Cj) alkoxy"-gruppen werden Dimethylaminoäthoxy, Diäthylaminoäthoxy, Dipropylaminoäthoxy, Dxisopropylaminoathoxy, Dibutylaminoäthoxy und Dipentylaminoäthoxy genannt. Als Beispiele für "Di-(C^-Cy)alkylamino-■ (C3-C7) alkyl"-Gruppen werden Dimethylaminoäthyl, Diäthylaminoäthyl, Äthylmethylaminoäthyl und Dipropylaminoäthyl genannt.! Cj) alkoxy "groups are named dimethylaminoethoxy, diethylaminoethoxy, dipropylaminoethoxy, isopropylaminoathoxy, dibutylaminoethoxy and dipentylaminoethoxy. Examples of" di- (C ^ -Cy) alkylamino- ■ (C 3 -C 7 ) alkyl "groups are dimethylaminoethyl , Ethylmethylaminoäthyl and Dipropylaminoäthyl called.
Besonders wesentliche erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I sind solche, in denen R., , R2 und R-, unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten und R. die oben angegebene Bedeutung hat.Particularly essential compounds of the formula I according to the invention are those in which R .,, R 2 and R-, independently of one another, denote hydrogen or lower alkyl and R. has the meaning given above.
Weitere hervorhebenswerte Verbindungen der Formel I sind solche, worin mindestens zwei der Reste R-j , R2 und R-, nicht Wasserstoff, sondern nieder Alkyl bedeuten und R* die oben angegebene Bedeutung hat.Further noteworthy compounds of the formula I are those in which at least two of the radicals Rj, R 2 and R- are not hydrogen but lower alkyl and R * has the meaning given above.
Nach einem weiteren Aspekt umfaßt die Erfindung Verbindungen der Formel I, in der R4 ein Rest der FormelAccording to a further aspect, the invention comprises compounds of the formula I in which R 4 is a radical of the formula
I!
-C-A I!
-CA
ist, worin A für Di-(C1-C7)alkylamino-(C3-C7) alkoxy oder Pivaloyloxymethoxy steht, und R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder :nieder Alkyl sind.is, wherein A is di- (C 1 -C 7 ) alkylamino- (C 3 -C 7 ) alkoxy or pivaloyloxymethoxy, and R 1 , R 2 and R 3 are independently hydrogen or: lower alkyl.
809839/0971809839/0971
Eine v/eitere besondere Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind jene, worin mindestens einer der Reste R^, R2 und R, nieder Alkanoyl bedeutet.Another special group of compounds according to the invention of Formula I are those in which at least one of the radicals R ^, R2 and R, means lower alkanoyl.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin R2 und Ro Wasserstoff ist. In einem weiteren bevorzugten Aspekt umfaßt die Erfindung Verbindungen der Formel I, worin R^ für Wasserstoff oder nieder Alkyl steht, aber vorzugsweise nieder Alkyl bedeutet. R4 steht vorzugsweise für einen Rest der FormelPreferred compounds of the formula I are those in which R 2 and Ro are hydrogen. In a further preferred aspect, the invention comprises compounds of the formula I in which R ^ is hydrogen or lower alkyl, but is preferably lower alkyl. R 4 preferably represents a radical of the formula
-C-A.-C-A.
Die bevorzugten Bedeutungen für A sind Hydroxy und Di-(C, -C7)alkylamino-(C2 -C7) alkoxy, wobei die Bedeutung Hydroxy besonders bevorzugt ist.The preferred meanings of A are hydroxy and di (C, -C 7) alkylamino - alkoxy, where the meaning is hydroxy particularly preferably (C 2 -C 7).
Aus dem Vorstehenden ergibt sich, daß solche Verbindungen der Formel I besonders bevorzugt sind, in denen R2 und R, für Wasserstoff stehen, R- nieder Alkyl ist und R4 die GruppeFrom the above it follows that those compounds of the formula I are particularly preferred in which, R2 and R are hydrogen, R is lower alkyl and R 4 is the group
O
I!
-C-OHO
I!
-C-OH
bedeutet.means.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind solche, in denen R2 und R, Wasserstoff sind, R-j für Wasserstoff, nieder Alkyl oder nieder Alkanoyl steht und R^ einen Rest der FormelAnother preferred group of compounds of the formula I are those in which R 2 and R 1 are hydrogen, R j is hydrogen, lower alkyl or lower alkanoyl and R 1 is a radical of the formula
Il
-C-AIl
-CA
bedeutet, worin A Di-C1-C7)alkylamino-(C2-C7) alkoxy ist.means where A is di-C 1 -C 7 ) alkylamino- (C 2 -C 7 ) alkoxy.
BD9839/0971BD9839 / 0971
Als Beispiele für Verbindungen der Formel I vcrden Öffe genannt:Examples of compounds of the formula I are the Open called:
8-n-Propyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure; 8-n-Butyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure; 8-t-Butyl-1 1-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure; 6-Methy1-11-oxo-11H-pyrido[2,1b-]chinazolin-2-carbonsäure; 6-Äthyl-11-oxo — 11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure; 6-n-Propyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure; 6-n-Butyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure; 6-t-Butyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure;8-n-Propyl-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline-2-carboxylic acid; 8-n-Butyl-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline-2-carboxylic acid; 8-t-Butyl-1 1-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline-2-carboxylic acid; 6-Methy1-11-oxo-11H-pyrido [2,1b-] quinazoline-2-carboxylic acid; 6-ethyl-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline-2-carboxylic acid; 6-n-Propyl-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline-2-carboxylic acid; 6-n-Butyl-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline-2-carboxylic acid; 6-t-Butyl-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline-2-carboxylic acid;
Als Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel I werden die folgenden angeführt:The following are given as examples of preferred compounds of the formula I:
8-Methyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure; 8-Isopropyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure; 8-Isopropyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure-(2-diäthylaminoäthyl)-ester. 8-methyl-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline-2-carboxylic acid; 8-isopropyl-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline-2-carboxylic acid; 8-Isopropyl-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline-2-carboxylic acid (2-diethylaminoethyl) ester.
Die neuen Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze mit einer Base von Verbindungen der Formel I, worin A für die Hydroxygruppe steht, können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R^ für Halogen steht und R-, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen FormelThe new compounds of the formula I according to the invention and their pharmaceutically acceptable acid addition salts and the pharmaceutically acceptable salts with a base of compounds of the formula I in which A is the hydroxyl group can be prepared by the process according to the invention, which is characterized in that a) for the preparation of compounds of the formula I in which R ^ is halogen and R-, R2 and R 3 have the meanings given above, a compound of the general formula
COORCOOR
worin R für Wasserstoff oder nieder Alkyl steht und X Halogen bedeutet, mit einem Halopyridinderivat der allgemeinen Formelwhere R is hydrogen or lower alkyl and X is halogen, with a halopyridine derivative of the general formula
, (HD, (HD
X'X '
worin R-, R2, R3 und X die oben angegebene Bedeutung haben, behandelt oderwherein R-, R 2 , R3 and X have the meanings given above, treated or
809839/0971809839/0971
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R4 für Cyano steht und R^, R2 und R, die oben angegebene Bedeutung haben, d.h. von Verbindungen der allgemeinen Formelb) for the preparation of compounds of the formula I in which R 4 is cyano and R ^, R2 and R, have the meanings given above, ie of compounds of the general formula
, (la), (la)
worin R-j , R2 und R, die oben angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der allgemeinen Formelwherein R-j, R2 and R, have the meanings given above, a compound the general formula
worin X' für Brom oder Jod steht und R1, R_ und R, die oben angegebene Bedeutung haben, mit Kupfer-I-cyanid behandelt, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R* für einen Rest der Formelin which X 'stands for bromine or iodine and R 1 , R_ and R, which have the meanings given above, treated with copper-I-cyanide, or c) for the preparation of compounds of the formula I in which R * is a radical of the formula
O
!!
-C-AO
!!
-CA
steht, worin A die Hydroxygruppe bedeutet, d.h. von Verbindungen der allgemeinen Formelstands in which A is the hydroxyl group, i.e. of compounds of general formula
I I I I
HOOCHOOC
, (ic), (ic)
worin R^, R2 und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel Ib in einer Kohlenmonoxidatmosphäre in Gegenwart eines Erdalkalihydroxids mit Nickelcarbonyl behandelt, oder eine Verbindung der Formel Ia hydrolysiert, oderwherein R ^, R2 and R ^ have the meaning given above, a compound of the formula Ib treated with nickel carbonyl in a carbon monoxide atmosphere in the presence of an alkaline earth metal hydroxide, or a compound of the formula Ia hydrolyzed, or
d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R4 für einen Rest der Formel _d) for the preparation of compounds of the formula I, wherein R4 is a Remainder of the formula _
-C-A-C-A
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*f* f
steht, worin A nieder Alkoxy bedeutet und in der R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel Ic verestert , oderin which A is lower alkoxy and in which R 1 , R2 and R 3 have the meaning given above, esterifies a compound of the formula Ic, or
e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R. für einen Reste) for preparing compounds of the formula I wherein R. for a rest
der Formelthe formula
0
i!
-C-A0
i!
-CA
steht, worin A einen Rest der Formel -NR5R6 bedeutet, und R^, R3, R3, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel Ic der Ammonolyse mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formelwherein A is a radical of the formula -NR 5 R 6 , and R ^, R 3 , R 3 , R 5 and R 6 have the meaning given above, a compound of the formula Ic of ammonolysis with an amino compound of the general formula
HNR5R6 , (IV)HNR 5 R 6 , (IV)
in der R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, unterwirft oderin which R 5 and R 6 have the meaning given above, subjects or
f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R^ einen Restf) for the preparation of compounds of the formula I in which R ^ is a radical
der Formelthe formula
bedeutet, worin A für Di- (C-, -C7) alkylamino- (C2-C7) alkoxy steht und R., R2 und Ro die oben angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel Ic mit einem Di- (C-j-C^) alkylamino- (C2-C7) alkylhalogenid behandelt, oder ein Säurechlorid einer Verbindung der Formel Ic der Alkoholyse mit einem Di- (C-,-C_)alkylamino- (C3-C7)alkanol unterwirft, oderdenotes, in which A is di- (C-, -C 7 ) alkylamino- (C 2 -C 7 ) alkoxy and R., R2 and Ro have the meanings given above, a compound of the formula Ic with a di- (CjC ^) alkylamino- (C 2 -C 7 ) alkyl halide treated, or an acid chloride of a compound of the formula Ic subjected to alcoholysis with a di- (C -, - C_) alkylamino- (C 3 -C 7 ) alkanol, or
g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R4 für 5-Tetrazolyl steht und R., , R2 und R-, die oben angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel Ia mit einem Alkalimetallazid behandelt, oderg) for the preparation of compounds of the formula I in which R 4 is 5-tetrazolyl and R.,, R2 and R-, which have the meanings given above, treating a compound of the formula Ia with an alkali metal azide, or
h) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R4 einen Rest der Formelh) for the preparation of compounds of the formula I in which R 4 is a radical of the formula
-C-A-C-A
bedeutet, worin A für Pivaloyloxymethoxy steht und R.. , R„ und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel Ic mit einer tertiären organischen Base und Chlor-, Brom- oder Jod-means, in which A stands for pivaloyloxymethoxy and R .., R "and R 3 have the meaning given above, a compound of the formula Ic with a tertiary organic base and chlorine, bromine or iodine
.. methylpivalat behandelt,.. treated methyl pivalate,
und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt.and optionally a compound of the formula I thus obtained in a transferred pharmaceutically acceptable salt.
Gemäß der Ausführungsform a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wirdAccording to embodiment a) of the process according to the invention
eine Anthranilsäure oder ein Ester der Formel II, die bekannte Verbin-an anthranilic acid or an ester of the formula II, the known compound
809839/0971809839/0971
ORIGINAL INSPECTED ORIGINAL INSPECTED
düngen oder Verbindungen darstellen, die nach bekannten Verfahren herstellbar sind, mit einem Halopyridin gemäß Formel III, ebenfalls einer bekannten Verbindung oder einer Verbindung, die nach bekannten Verfahren hergestellt werden kann, bei Temperaturen im Bereich von etwa 1000C bis etwa 200°C mit oder ohne Lösungsmittel umgesetzt. Die Reaktion wird in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Alkalimetalljodids, beispielsweise Natriumjodid, Kaliumjodid, Cäsiumjodid od.dgl., durchgeführt. Bei der Reaktion verwendbare Lösungsmittel sind hochsiedende Lösungsmittel, wie Essigsäure, Diglym, Triglym od.dgl. Die Reaktion wird günstig bei Außendruck durchgeführt. Das Reaktionsprodukt kann nach üblichen Verfahren abgetrennt werden, z.B. durch Kristallisation od.dgl.represent fertilize or compounds which can be prepared by known methods, with a halopyridine of the formula III, also a known compound or a compound which can be prepared by known methods at temperatures in the range of about 100 0 C to about 200 ° C with or reacted without a solvent. The reaction is carried out in the presence of a catalytic amount of an alkali metal iodide such as sodium iodide, potassium iodide, cesium iodide or the like. Solvents which can be used in the reaction are high-boiling solvents such as acetic acid, diglyme, triglyme or the like. The reaction is carried out favorably at external pressure. The reaction product can be separated off by customary methods, for example by crystallization or the like.
Gemäß der Ausführungsform b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Brom- oder Jodderivat einer Verbindung der Formel Ib durch Behandeln dieser Verbindung mit Kupfer-I-cyanid in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. 1-Methyl-2-pyrrolidinon od.dgl. bei oder in der Nähe der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung in das Nitrilderivat umgewandelt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit einer Lösung von Wasser, Salzsäure und Eisen-III-chlorid behandelt. Das gebildete Nitril der Formel Ia wird nach bekannten Verfahrensweisen gewonnen, z.B. durch Kristallisation. According to embodiment b) of the method according to the invention the bromine or iodine derivative of a compound of the formula Ib by treating this compound with copper (I) cyanide in an inert solvent, such as 1-methyl-2-pyrrolidinone or the like. at or near the reflux temperature the reaction mixture converted into the nitrile derivative. The reaction mixture is then mixed with a solution of water, Hydrochloric acid and ferric chloride treated. The nitrile formed the Formula Ia is obtained according to known procedures, e.g. by crystallization.
Gemäß der Ausführungsform c) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann eine Verbindung der Formel Ib durch Behandeln mit Nickelcarbonyl in Gegenwart eines Erdalkalihydroxids, wie z.B. Kalziumhydroxid, unter Druck und in einer Kohlenmonoxidatmosphäre bei einer Temperatur im Bereich von 1000C bis etwa 1500C in eine Verbindung der Formel Ic umgewandelt v/erden. Die Reaktion wird günstig in einem hochsiedenden polaren Lösungsmittel, z.B. in Dimethylformamid, durchgeführt. Die erhaltene Verbindung der Formel Ic kann nach üblichen Verfahrensweisen abgetrennt werden, beispielsweise durch Kristallisation.According to embodiment c) of the process according to the invention, a compound of the formula Ib can be converted into a compound by treatment with nickel carbonyl in the presence of an alkaline earth metal hydroxide, such as calcium hydroxide, under pressure and in a carbon monoxide atmosphere at a temperature in the range from 100 ° C. to about 150 ° C. of the formula Ic converted to ground. The reaction is conveniently carried out in a high-boiling polar solvent, for example in dimethylformamide. The compound of the formula Ic obtained can be separated off by customary procedures, for example by crystallization.
Als Alternative kann ein Nitril der Formel Ia durch Hydrolyse mit einer Mineralsäure, beispielsweise Schwefelsäure oder Salzsäure, in Anwesenheit eines Lösungsmittels, beispielsweise Essigsäure oder Propionsäure in die Säure der Formel Ic umgewandelt werden.As an alternative, a nitrile of the formula Ia can be obtained by hydrolysis with a mineral acid, for example sulfuric acid or hydrochloric acid, in the presence a solvent, for example acetic acid or propionic acid, can be converted into the acid of the formula Ic.
Gemäß der Ausführungsform d) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann eine Säure der Formel Ic in üblicher Weise in den korrespondierenden Ester umgewandelt werden. Beispielsweise kann ein Alkalimetallsalz der Säure, beispielsweise das Natriumsalz, mit einem substituierten oder nicht substituierten Alkylhalid unter üblichen Reaktionsbedxngungen um-According to embodiment d) of the method according to the invention, can an acid of the formula Ic can be converted into the corresponding ester in the usual manner. For example, an alkali metal salt can Acid, for example the sodium salt, with a substituted or unsubstituted alkyl halide under the usual reaction conditions
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gesetzt werden, beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und bei einer Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.be set, for example in an inert solvent such as dimethylformamide, and at a temperature ranging from about room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture.
Gemäß der Ausführungsform e) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann eine Säure der Formel Ic auf bekannte Weise in das korrespondierende Amid umgewandelt werden. Beispielsweise kann die beschriebene Säure mit Thionylchlorid behandelt werden, wodurch das korrespondierende Säurechlorid entsteht. Dieses Säurechlorid wird anschließend mit dem korrespondierenden Amin, beispielsweise mit Ammoniak, Dimethylamin oder 3-Diäthylaminopropylamin, in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, behandelt. Das erhaltene Amid wird dann in bekannter Weise, beispielsweise durch Kristallisation, abgetrennt.According to embodiment e) of the method according to the invention, can an acid of the formula Ic can be converted into the corresponding amide in a known manner. For example, the acid described can with Thionyl chloride are treated, whereby the corresponding acid chloride is formed. This acid chloride is then with the corresponding Amine, for example with ammonia, dimethylamine or 3-diethylaminopropylamine, treated in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran. The amide obtained is then in a known manner, for example by crystallization, separated.
Gemäß der Ausführungsform f) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann eine Säure der Formel Ic auf bekannte Weise in den korrespondierenden Di-(C^-Cy)alkylamino-(C2 -C7)-alkylester umgewandelt werden. Beispielsweise wird die Säure mit dem korrespondierenden Di-C.-Cy)-alkylamino-(C2 -Cy)alkylhalid in einem Lösungsmittel,beispielsweise einem Alkanol wie Isopropanol,am Rückfluß behandelt, und das erhaltene Produkt in bekannter Art und Weise, beispielsweise durch Kristallisation, abgetrennt. Oder die Säure wird mit Thionylchlorid behandelt, wobei das korrespondierende Säurechlorid erhalten wird, und dieses wird anschließend in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, mit einem Di-Cj-Cy)-alkylamino-(C2-Cy)alkanol bei einer Temperatur im Bereich von etwa 00C bis etwa 1000C zur.Umsetzung gebracht, und das gebildete Endprodukt wird sodann in bekannter Weise, beispielsweise durch Kristallisation, abgetrennt.According to the embodiment) f of the inventive method, an acid of formula Ic in a known manner in the corresponding di- (C ^ -Cy) alkylamino (C 2 - 7) alkyl esters are converted C. For example, the acid is refluxed with the corresponding di-C.-Cy) -alkylamino- (C 2 - Cy) alkyl halide in a solvent, for example an alkanol such as isopropanol, and the product obtained is treated in a known manner, for example by Crystallization, separated. Or the acid is treated with thionyl chloride, whereby the corresponding acid chloride is obtained, and this is then in an inert solvent, such as tetrahydrofuran, with a di-Cj-Cy) -alkylamino- (C 2 -Cy) alkanol at a temperature in the range brought from about 0 0 C to about 100 0 C zur.Umsetzung, and the final product formed is separated then in a known manner, for example by crystallization.
Gemäß der Ausführungsform g) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann eine Verbindung der Formel I, worin R4 die 5-Tetrazolylgruppe bedeutet, aus den korrespondierenden Verbindungen der Formel Ia erhalten werden. Zu diesem Zweck wird die korrespondierende Verbindung der Formel Ia mit einem Alkalimetallazid, beispielsweise Kaliumazid oder Natriumazid, in Gegenwart von Ammoniumchlorid behandelt. Die Reaktion wird günstig in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise eines polaren aprotischen Lösungsmittels, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, durchgeführt. Die erhaltene Tetrazolylverbindung wird dann in bekannter Weise, beispielsweise durch Kristallisation, abgetrennt.According to embodiment g) of the process according to the invention, a compound of the formula I in which R 4 denotes the 5-tetrazolyl group can be obtained from the corresponding compounds of the formula Ia. For this purpose, the corresponding compound of the formula Ia is treated with an alkali metal azide, for example potassium azide or sodium azide, in the presence of ammonium chloride. The reaction is conveniently carried out in the presence of a solvent, for example a polar aprotic solvent such as dimethyl sulfoxide or dimethylformamide. The tetrazolyl compound obtained is then separated off in a known manner, for example by crystallization.
Gemäß der Ausführungsform h) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann eine Verbindung der Formel I, worin A die Pivaloyloxymethoxygruppe ist,According to embodiment h) of the process according to the invention, can a compound of the formula I in which A is the pivaloyloxymethoxy group,
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durch Behandeln der korrespondierenden Verbindung der Formel Ic mit einer tertiären organischen Base, beispielsweise einem Tri-niederalkylamin und Chlor-, Brom- oder Jodmethylpivalat in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 120°C erhalten werden. Das erhal-by treating the corresponding compound of formula Ic with a tertiary organic base, for example a tri-lower alkylamine and chlorine, bromine or iodine methyl pivalate in an inert Solvent, for example dimethylformamide, can be obtained at a temperature in the range from room temperature to about 120 ° C. The get-
durch tene Endprodukt wird in bekannter Weise, beispielsv/eise/Kristallisation,through the end product is in a known manner, for example / crystallization,
abgetrennt.severed.
Die Verbindungen der Formel I, worin A Hydroxy bedeutet, bilden mit Basen pharmazeutisch annehmbare Salze. Als Beispiele für solche Basen werden Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Kalziumhydroxid oder Bariumhydroxid, Natriumalkoxide, wie Natriumäthylat oder Kaliumäthylat, organische Basen, wie Piperidin, Diäthylamin oder N-Methylglucamin, genannt.The compounds of the formula I in which A is hydroxy form with Bases pharmaceutically acceptable salts. Examples of such bases are alkali metal hydroxides, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, alkaline earth hydroxides, such as calcium hydroxide or barium hydroxide, sodium alkoxides such as sodium ethylate or potassium ethylate, organic bases such as piperidine, Diethylamine or N-methylglucamine, called.
Die Verbindungen der Formel I bilden weiterhin pharmazeutisch annehmbare Salze mit Säuren. Als Beispiele für solche Säuren werden pharmazeutisch annehmbare organische und anorganische Säuren genannt, wie Methansulfonsäure, p-Touolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure.The compounds of formula I also form pharmaceutically acceptable ones Salts with acids. Examples of such acids are pharmaceutically acceptable organic and inorganic acids, such as Methanesulfonic acid, p -touolsulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze inhibieren HautanaphylaxLe bei Ratten, und sind deswegen brauchbar zur Verhinderung von allergischen Reaktionen, beispielsweise sind sie zur prophylaktischen Behandlung von Bronchialasthma brauchbar. Die antianaphylaktische Wirksamkeit kann durch den passiven Hautanaphylaxie-Test (PCA-Test) bei Ratten gezeigt werden. Bei diesen Test werden Ratten durcl Injektion von Antisera in die Haut passiv lokal sensibilisiert. Nach einer Latentzeit von 24 h wird die zu überprüfende Testverbindung, im gegebenen Fall ein Pyrido[2,1-b]chinazolin, intraperitoneal verabreicht, und 5 min später Reagin sowie Evans blue dye intravenös injiziert. Die mit der lokalisierten Antigen-Antikörper-Reaktion einhergehenden Vorgänge im Körper führen zur Bildung von HautSchwellungen, deren Größen gemessen werden. Die Fähigkeit des Wirkstoffes, im Vergleich zu unbehandelten Tieren bei den behandelten Tieren die Größe der entstandenen Hautschwellungen zu verkleinern, wird als Maß seiner Wirksamkeit genommen. The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts inhibit skin anaphylaxis in rats, and are therefore useful for the prevention of allergic reactions, for example they are useful for the prophylactic treatment of bronchial asthma. The anti-anaphylactic Efficacy can be demonstrated by the passive skin anaphylaxis test (PCA test) in rats. In this test, rats are bycl Injection of antisera into the skin, passively sensitized locally. After a latent period of 24 hours, the test compound to be checked is stored in the If necessary, a pyrido [2,1-b] quinazoline, administered intraperitoneally, and reagin and Evans blue dye injected intravenously 5 min later. the Processes in the body associated with the localized antigen-antibody reaction lead to the formation of skin swellings and their size be measured. The ability of the active ingredient compared to untreated To reduce the size of the skin swellings produced in the treated animals is taken as a measure of its effectiveness.
Wird beispielsweise eine erfindungsgemäße Verbindung, nämlich 8-Isopropyl-11-oxo-i1H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure als Wirkstoff in einer Dosis von 16 mg/kg intraperitoneal verabreicht, wird eine Ver-For example, a compound according to the invention, namely 8-isopropyl-11-oxo-i1H-pyrido [2,1-b] quinazoline-2-carboxylic acid administered intraperitoneally as an active ingredient at a dose of 16 mg / kg, a
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kleinerung der Hautschwellungen um 81% erzielt.81% reduction in skin swelling achieved.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können oral oder parenteral als Antiallergika, z.B. zur prophylaktischen Behandlung von Bronchialasthma, in auf die individuellen Notwendigkeiten abgestellter Dosierung verabreicht werden. Für therapeutische Zwecke können sie beispielsweise oral oder parenteral durch Verabreichen von therapeutischen Mengen in einer üblichen Verabreichungsform, wie Tabletten, Kapseln, Elixiere, Suspensionen, Lösungen od.dgl., verabreicht werden. Die Wirkstoffe können in Mischung mit konventionellen pharmazeutischen Trägerstoffen oder Exzipienten, beispielsweise Maisstärke, KaI-ziumstearat, Magnesiumkarbonat, Kalziumsilikat, Dikalziumphosphat, Talk oder Laktose u.dgl., verabreicht werden. Weiterhin können sie in Gegenwart von Puffern oder Wirkstoffen zur Einstellung der Isotonizität verabreicht werden, und die pharmazeutischen Dosierungsformen können, wenn gewünscht, konventionellen pharmazeutischen Behandlungsweisen unterworfen werden, beispielsweise sterilisiert werden. Wie bereits angeführt, können die Dosierungen individuellen Bedürfnissen angepaßt werden. Weiterhin können sie die Wirkstoffe zusammen mit anderen therapeutisch wertvollen Substanzen enthalten.The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts can be used orally or parenterally as antiallergic agents, e.g. for the prophylactic treatment of bronchial asthma, depending on the individual needs be administered with the dosage switched off. For therapeutic purposes they can, for example, orally or parenterally by administering therapeutic amounts in a common dosage form such as tablets, Capsules, elixirs, suspensions, solutions or the like. Be administered. The active ingredients can be mixed with conventional pharmaceutical carriers or excipients, for example corn starch, calcium stearate, Magnesium carbonate, calcium silicate, dicalcium phosphate, talc or lactose and the like. Furthermore, they can be administered in the presence of buffers or active ingredients to adjust the isotonicity and the pharmaceutical dosage forms can, if desired, be subjected to conventional pharmaceutical treatments are, for example, sterilized. As already mentioned, the dosages can be adapted to individual needs. Farther they can contain the active ingredients together with other therapeutically valuable substances.
Die Wirkstoffmenge in den einzelnen oben beschriebenen Dosierungsformen ist variabel. Es wird jedoch bevorzugt, Kapseln oder Tabletten zu verabreichen, die von etwa 10 mg bis etwa 20 mg Wirkstoff der Formel I oder eine äquivalente Menge eines medizinisch annehmbaren Salzes dieser Verbindung enthalten.The amount of active ingredient in the individual dosage forms described above is variable. However, it is preferred to use capsules or tablets to administer from about 10 mg to about 20 mg of active ingredient of Formula I or an equivalent amount of a medically acceptable salt this compound included.
Die Verabreichungsfolge irgendeiner dieser Dosierungsformen an den Patienten wird in Abhängigkeit von der Wirkstoffmenge in der Dosierungsform und in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten und sonstigen Gegebenenheiten abhängen. Unter gewöhnlichen Umständen können jedoch bis zu etwa 20 mg/kg Wirkstoff täglich in mehreren Dosen verabreicht werden. Es wird darauf hingewiesen, daß die oben angeführten Dosierungen lediglich Beispiele sind und somit weder den Umfang noch die praktische Anwendung der gegenständlichen Erfindung beschränken.The sequence of administration of any of these dosage forms to the Patient will depend on the amount of active ingredient in the dosage form and depending on the needs of the patient and others Depend on the circumstances. However, under normal circumstances, up to about 20 mg / kg of active ingredient can be administered daily in multiple doses will. It should be noted that the dosages given above are only examples and thus neither the scope nor limit the practical application of the subject invention.
Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Beispielen näher beschrieben, in denen alle Temperaturangaben in Grad Celsius gemacht sind.The invention is described in more detail below using examples, in which all temperatures are given in degrees Celsius.
Beispiel 1: Herstellung von 2-Brom-11-oxo-1 iH-pyrido[2,1-b]chinazolin-hydrochlorid Example 1: Preparation of 2-bromo-11-oxo-1 iH-pyrido [2,1-b] quinazoline hydrochloride
Eine innige Mischung von 100,0 g 2-Chlorpyridin, 83,0 g 5-Bromanthranilsäure und 1,0g Kaliumjodid wurde unter Argonspülung auf eine Badtemperatur von 145-150° über Nacht erhitzt. Beim Abkühlen wurde das Roh-An intimate mixture of 100.0 g of 2-chloropyridine, 83.0 g of 5-bromoanthranilic acid and 1.0g of potassium iodide was heated to bath temperature with an argon purge heated from 145-150 ° overnight. When cooling down, the raw material
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produkt mit 150 ml siedendem Äthanol angerieben, wobei 105,4 g 2-Brom-11-OXO-11H-pyrido 12,1-b]chinazolin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 280-282° (Zers.) erhalten wurden (Ausbeute 86%). Eine analytische Probe mit einem Schmelzpunkt von 278-281° wurde durch Umkristallisieren aus einem wässerigen Salzsäure-dimethylformamidäthanolgemisch erhalten.product rubbed with 150 ml of boiling ethanol, 105.4 g of 2-bromo-11-OXO-11H-pyrido 12,1-b] quinazoline hydrochloride with a melting point of 280-282 ° (decomp.) were obtained (yield 86%). An analytical sample with a melting point of 278-281 ° was obtained by recrystallization obtained from an aqueous hydrochloric acid-dimethylformamidethanol mixture.
Beispiel 2: Herstellung von 11-0xo-11H-pyrido[2,1-bjchinazolin-2-carbonsäure Example 2: Preparation of 11-0xo-11H-pyrido [2,1-bjquinazoline-2-carboxylic acid
Eine Suspension von 15,00 g 2-Brom-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-hydrochlorid und 3,60 g Kalziumhydroxid in 105 ml 5Sigem wässerigem Dimethylformamid wurde in eine 180 g Fischer-Porter-Flasche eingebracht und die Luft durch Kohlenmonoxid verdrängt. Mittels einer Injektionsnadel wurden etwa 10 ml Nickelcarbonyl in die Flasche eingespritzt und der Kohlenmonoxiddruck auf etwai,36atü angehoben. Die Badtemperatur wurde auf 110-115° gesteigert, wobei der Flaschendruck auf etwa 2,7 atü anstieg und sich die gelbe Suspension in eine grüne Lösung verwandelte. Nach einer Gesamtzeit von 25 h wurde die Mischung abkühlen gelassen, mit 300 ml 1N Salzsäure verdünnt und abgefiltert. Der Filterkuchen wurde mit einer heißen Äthanol-dimethylformamid-Mischung angerieben und aus dem Filtrat 3,23 g rohe 11-Oxo-i1H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von über 310° gewonnen. Der Filterkuchen wurde in 200 ml Dimethylformamid, das 10 ml Ammoniak enthielt, aufgelöst, die Lösung abgefiltert und das Filtrat mit Wasser und Essigsäure verdünnt, wobei zusätzliche 3,37 g 11-Oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von über 310° ausgefällt wurden. Die beiden Produkte wurden vereinigt und mit einer Mischung aus Äthanoldimethylformamid und Essigsäure angerieben, wobei 6,35 g 11-Oxo-i1H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 354°, (Ausbeute 48%) erhalten wurden.A suspension of 15.00 g of 2-bromo-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline hydrochloride and 3.60 g of calcium hydroxide in 105 ml of 5% aqueous Dimethylformamide was placed in a 180 g Fischer-Porter bottle and the air is displaced by carbon monoxide. About 10 ml of nickel carbonyl were injected into the bottle using an injection needle and the carbon monoxide pressure was raised to about 36atü. The bath temperature was increased to 110-115 °, the cylinder pressure to about 2.7 atm increased and the yellow suspension turned into a green solution. After a total of 25 hours, the mixture was allowed to cool, diluted with 300 ml of 1N hydrochloric acid and filtered off. The filter cake was rubbed with a hot ethanol-dimethylformamide mixture and off 3.23 g of crude 11-oxo-i1H-pyrido [2,1-b] quinazoline-2-carboxylic acid were added to the filtrate obtained with a melting point of over 310 °. The filter cake was dissolved in 200 ml of dimethylformamide containing 10 ml of ammonia, the solution filtered off and the filtrate diluted with water and acetic acid, leaving an additional 3.37 g of 11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline-2-carboxylic acid with a melting point of over 310 ° were precipitated. The two products were combined and treated with a mixture of ethanol dimethylformamide and grated acetic acid, 6.35 g of 11-oxo-i1H-pyrido [2,1-b] quinazoline-2-carboxylic acid with a melting point of 354 °, (yield 48%) were obtained.
Beispiel 3: Herstellung von 8-Methyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-bjchinazolin-2-carbonsäure Example 3: Preparation of 8-methyl-11-oxo-11H-pyrido [2,1-bjquinazoline-2-carboxylic acid
Eine innige Mischung von 5 g 5-Bromanthranilsäure, 6,7 g 2-Chlor-5-methylpyridin und 67 mg Kaliumjodid wurden 8 h lang auf eine Badtemperatur von 145° erhitzt. Beim Abkühlen wurde die Mischung mit 15 ml Äthanol verdünnt und abgefiltert, wobei 3,57 g 2-Brom-8-methyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin mit einem Schmelzpunkt von 277-281° (Ausbeute 48%) erhalten wurden.An intimate mixture of 5 g of 5-bromoanthranilic acid, 6.7 g of 2-chloro-5-methylpyridine and 67 mg of potassium iodide were heated to a bath temperature of 145 ° for 8 hours. On cooling, the mixture became 15 ml Diluted ethanol and filtered off, leaving 3.57 g of 2-bromo-8-methyl-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline with a melting point of 277-281 ° (yield 48%).
Eine Mischung von 3 g des erhaltenen Pyridochinazolins und 0,73 g Kalziumhydroxid in 21 ml 5%igem wässerigem Dimethylformamid wurde inA mixture of 3 g of the obtained pyridoquinazoline and 0.73 g of calcium hydroxide in 21 ml of 5% aqueous dimethylformamide was in
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COFYCOFY
28Ί258528-2585
• Ti.• Ti.
eine 100 g Fischer-Porter-Flasche eingebracht und eine Kohlenmonoxidatmosphäre hergestellt. Dann wurden etwa 3 ml Nickelcarbonyl zugegeben und der Flaschendruck auf etwa 10 atü mit Kohlenmonoxid erhöht. Die Badtemperatur wurde auf 115° erhöht und 24 h dort gehalten; nach Abkühlen wurde die Mischung mit 15 ml 6N Salzsäure verdünnt. Die erhaltene Suspension wurde über Nacht gerührt, abgefiltert und der erhaltene Feststoff aus Dimethylformamid und einer Mischung aus Dimethylformamid und Diäthyläther umkristallisiert, wobei 1,54 g 8-Methyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 359° (Ausbeute 67%) erhalten wurden.a 100 g Fischer-Porter bottle and a carbon monoxide atmosphere manufactured. About 3 ml of nickel carbonyl were then added and the cylinder pressure increased to about 10 atmospheres with carbon monoxide. The bath temperature was increased to 115 ° and held there for 24 hours; after cooling the mixture was diluted with 15 ml of 6N hydrochloric acid. The resulting suspension was stirred overnight, filtered off and the resulting suspension Solid of dimethylformamide and a mixture of dimethylformamide and diethyl ether recrystallized, whereby 1.54 g of 8-methyl-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline-2-carboxylic acid with a melting point of 359 ° (yield 67%) were obtained.
Beispiel 4: Herstellung von 2-Chlor-5-(1-hydroxy-1-methyläthyl) pyridinExample 4: Preparation of 2-chloro-5- (1-hydroxy-1-methylethyl) pyridine
75 ml Phosphoroxychlorid und 144 g Phosphorpentachlorid wurden zu 100 g 6-Chlornikotinsäure zugegeben und das Ganze innig vermischt. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf einem Ölbad in einem Zeitraum von 25 min unter Rühren auf 80° erhitzt. Die Badtemperatur wurde anschließend auf 125° angehoben und die Lösung gerührt und 1 h am Rückfluß gehalten. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck wurde wasserfreies Toluol zugegeben und die Lösung abermals eingeengt, letztlich unter Ölpumpenvakuum, wobei 6-Chlornikotinoylchlorid als farbloser Feststoff erhalten wurde.75 ml of phosphorus oxychloride and 144 g of phosphorus pentachloride were added to 100 g of 6-chloronicotinic acid and the whole was mixed intimately. the Reaction mixture was slowly poured on an oil bath over a period of Heated to 80 ° for 25 min with stirring. The bath temperature was then raised to 125 ° and the solution was stirred and refluxed for 1 h. After concentration under reduced pressure, anhydrous toluene was added and the solution was concentrated again, ultimately under Oil pump vacuum, with 6-chloronicotinoyl chloride as a colorless solid was obtained.
Dieses Säurechlorid wurde in 600 ml wasserfreiem Diäthyläther aufgelöst und innerhalb von 2 h tropfenweise einer Lösung von Methylmagnesiumjodid zugegeben,.die aus 137 ml Methyljodid und 50 g Magnesium in 700 ml wasserfreiem Diäthyläther hergestellt worden war. Die Reaktionsmischung wurde gerührt und 3 h unter Rückfluß gehalten. Nachdem die abgekühlte Reaktionsmischung vorsichtig auf Eis und 200 ml Essigsäure gegossen worden war, wurde die wässerige Schicht mit 425 ml 6N Natriumhydroxid basisch gemacht (pH 9). Der Äther wurde abgetrennt und die wässerige Schicht mit Natriumchlorid gesättigt und viermal mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem Trocknen der kombinierten Extrakte über wasserfreie Magnesiumsulfat wurde der Extrakt im Vakuum zu einem gelben Festkörper (112 g) eingeengt. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat/Hexan wurde eine erste Charge von 44,5 g 2-Chlor-5-(1-hydroxy-1-methyläthyl)-pyridir mit einem Schmelzpunkt von 70-7 4° erhalten. Eine zweite Charge von 46,7 g 2-Chlor-5-(1hydroxy-1-methyläthyl)pyridin mit einem Schmelzpunkt von 67-71° wurde durch Umkristallisieren aus Diäthyläther/Hexan erhalter Beispiel 5: Herstellung von 2-Chlor-5-isopropenylpyridin Eine Lösung aus 92,6 g 2-Chlor-5-(1-hydroxy-1-methyläthyl)pyridin,This acid chloride was dissolved in 600 ml of anhydrous diethyl ether and a solution of methyl magnesium iodide dropwise over 2 hours added, .which had been prepared from 137 ml of methyl iodide and 50 g of magnesium in 700 ml of anhydrous diethyl ether. The reaction mixture was stirred and refluxed for 3 hours. After the cooled Reaction mixture had been carefully poured onto ice and 200 ml of acetic acid, the aqueous layer was washed with 425 ml of 6N sodium hydroxide made basic (pH 9). The ether was separated and the aqueous layer was saturated with sodium chloride and four times with diethyl ether extracted. After drying the combined extracts over anhydrous magnesium sulfate, the extract turned to a yellow solid in vacuo (112 g) concentrated. A first batch of 44.5 g of 2-chloro-5- (1-hydroxy-1-methylethyl) pyridine was obtained by recrystallization from ethyl acetate / hexane obtained with a melting point of 70-7 4 °. A second batch of 46.7 g of 2-chloro-5- (1-hydroxy-1-methylethyl) pyridine having a melting point from 67-71 ° was obtained by recrystallization from diethyl ether / hexane Example 5: Preparation of 2-chloro-5-isopropenylpyridine A solution of 92.6 g of 2-chloro-5- (1-hydroxy-1-methylethyl) pyridine,
809839/0971 cqpY809839/0971 c qpY
Beispiel 11: Herstellung von Ö-lsopropyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-bJ chinazolin-2-carbonsäure-(2-diäthylaminoäthyl)-ester-hydrochloridExample 11: Preparation of oil-isopropyl-11-oxo-11H-pyrido [2,1-bJ quinazoline-2-carboxylic acid (2-diethylaminoethyl) ester hydrochloride
0,86 g 2-Diäthylaminoäthylchlorid wurde in 5 ml Wasser gelöst, 5 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugegeben und das Ganze auf einem Eisbad 5 min lang gerührt. Diese Lösung wurde mit Diäthyläther extrahiert, der erhaltene Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei die gewünschte Base als farbloses Öl (0,041 g) erhalten wurde. Dieses Öl wurde zu 0,423 g 8-Isopropyl-11 oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure in 10 ml wasserfreiem Isopropanol zugesetzt und die Reaktionsmischung gerührt und 3 h am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Produkt abgefiltert und durch Umkristallisieren aus Isopropanol und anschließend aus Methylenchlorid/Diäthyläther gereinigt, wobei 0,25 g reines 8-Isopropyl-11-oxo-11H-pyrido[2,1-b]chinazolin-2-carbonsäure-(2-diäthylaminoäthyl) -ester-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 238-239° erhalten wurden.0.86 g of 2-diethylaminoethyl chloride was dissolved in 5 ml of water, 5 ml saturated sodium bicarbonate solution was added and the whole thing on one Ice bath stirred for 5 minutes. This solution was extracted with diethyl ether, and the extract obtained was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give the desired base as a colorless oil (0.041 g). This oil became 0.423 g of 8-isopropyl-11 oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline-2-carboxylic acid in 10 ml of anhydrous isopropanol was added and the reaction mixture was stirred and refluxed for 3 h held. After cooling to room temperature, the product was filtered off and recrystallized from isopropanol and then Purified from methylene chloride / diethyl ether, 0.25 g of pure 8-isopropyl-11-oxo-11H-pyrido [2,1-b] quinazoline-2-carboxylic acid (2-diethylaminoethyl) ester hydrochloride with a melting point of 238-239 °.
Beispiel 12: KapselformulierungExample 12: Capsule formulation
mg/Kapselmg / capsule
10 mg 20 mg10 mg 20 mg
Wirkstoff der Formel I 10,0 20,0Active ingredient of formula I 10.0 20.0
Laktose 215,0 205,0Lactose 215.0 205.0
Maisstärke 60,0 60,0Corn starch 60.0 60.0
Magnesiumstearat 3,0 3,0Magnesium stearate 3.0 3.0
Talk 12,0 12,0 Talc 12.0 12.0
Total 300 mg 300 mgTotal 300 mg 300 mg
Herstellungsweise: Der Wirkstoff der Formel I wird mit Laktose und Maisstärke in einem geeigneten Mischer gemischt, in einer geeigneten Mühle gemahlen, sodann mit Magnesiumstearat und Talk gemischt, sowie anschließend der Kapselherstellungsmaschine aufgegeben.Production method: The active ingredient of the formula I is made with lactose and Corn starch mixed in a suitable mixer, ground in a suitable mill, then mixed with magnesium stearate and talc, as well then abandoned the capsule manufacturing machine.
Beispiel 13: TablettenformulierungExample 13: Tablet formulation
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mg/Tablettemg / tablet
20 mg 20,0 20 mg 20.0
172,0 60,0 15,0 30,0 3,0 172.0 60.0 15.0 30.0 3.0
mgmg
Herstellungsweise: Der Wirkstoff der Formel I wird mit Laktose,der mikrokristallinen Cellulose,der modifizierten Stärke und der Maisstärke in einem geeigneten Mischer 1 bis 15 min gemischt, das Magnesiumstearat zugegeben, weitere 5 min lang gemischt und endlich auf einer geeigneten Presse verpreßt.Production method: The active ingredient of the formula I is made with lactose, the microcrystalline cellulose, modified starch and corn starch mixed in a suitable mixer for 1 to 15 minutes, the magnesium stearate added, mixed for a further 5 minutes and finally on a suitable mixer Press pressed.
Beispiel 14: Tablettenformulierung zur NaßgranulierungExample 14: Tablet formulation for wet granulation
mg/Tablettemg / tablet
20 mg20 mg
Herstellungsweise: Der Wirkstoff der Formel I wird mit Laktose und vorgelatinisierter' Stärke in einem geeigneten Mischer gemischt, auf einer geeigneten Mühle gemahlen, mit der modifizierten Stärke und dem Magnesiumstearat gemischt sowie der Kapselherstellungsmaschine aufgegeben. Production method: The active ingredient of the formula I is made with lactose and pre-gelatinized 'starch mixed in a suitable mixer, ground on a suitable mill, with the modified starch and the Magnesium stearate mixed and given to the capsule making machine.
809839/0971809839/0971
Claims (1)
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R- die Cyanogruppe bedeutet und R^, R2 und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, d.h. von Verbindungen der allgemeinen Formelv / orin R-, R-, Ro and X have the meaning given above, treated, or
b) for the preparation of compounds of the formula I in which R- denotes the cyano group and R ^, R2 and R ^ have the meanings given above, ie of compounds of the general formula
-C-A! I
-CA
e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R4 einen Rest der Formelis, in which A is lower alkoxy and R has given meanings, esterifies a compound of the formula Ic, or
e) for the preparation of compounds of the formula I in which R 4 is a radical of the formula
-C-Ai |
-CA
-C-AIi
-CA
ist.-CA
is.
-C-AIl
-CA
-C-Ail.
-CA
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