DE2802508A1

DE2802508A1 - Tetrazole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2802508A1
Application number: DE19782802508
Authority: DE
Inventors: Dieter Heinz Klaubert; John Hamilton Sellstedt
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1977-01-21
Filing date: 1978-01-20
Publication date: 1978-07-27
Also published as: LU78922A1; NL7800342A; CA1095915A; DK29878A; CH630618A5; JPS5392772A; FR2378022A1; US4096153A; FR2378022B1; IE780132L; IE46311B1; BE863142A; US4076718A; GB1579915A

Description

PATENTANWXLTE 28025Ö8 PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH

BAUERSTRASSE 22, O-BOOO MÜNCHEN 4O ■ FERNRUF (O88i 37 63 83 · TELEX 3215208 ISAR D POSTANSCHRIFT: POSTFACH 78O. D-SOOO MÜNCHEN

München, den 20. Januar 1978 M/19 000

AMERICAN KOME PRODUCTS CORPORATION 685 Third Avenue, New York, N.Y. 10017 U. S. A.

Tetrazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel

809830/087S

M/19 000

Die Erfindung betrifft neue Tetrazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.

Unmittelbare allergische Sensibilität ist das hauptsächliche Symptom bei Lebewesen, welche an Bronchialasthma, jahreszeitlich bedingter Polliniosis (z. B. Heufieber), allergischer Rhinitis, Urticaria, allergischer Conjunctivitis, Nahrungsmittelallergien und anaphylaktischen Reaktionen leiden. Die Stoffe, die am häufigsten für die klinisch feststellbare Sensibilität verantwortlich sind, sind Pflanzenpollen, Tierfedern und Daunen, Staub, Milch und Weizen, gleichgültig ob sie inhaliert oder durch den Mund eingenommen wurden. Allergische Übersensibilität kommt beim Menschen, bei Hunden und bei anderen Tieren sowie ausnahmsweise auch bei niederen Tieren vor.

Die Anwesenheit von Antikörpern, die mit allergischen Übersensibilitätsreaktionen in Zusammenhang stehen, kann im Serum des Wirtstieres nachgewiesen werden, indem man die Haut einesnormalen Wirtes passiv sensibilisiert, .indem . man Serum von einem sensibilisierten Wirt in eine Hautstelle injiziert und 24 Stunden später in die gleiche Hautstelle ein Antigen spritzt, wodurch sich ein örtlich begrenzter Nesselausschlag bildet. Dies nennt man allgemein Prausnitz-Kustner (P-K) Reaktion.

Der mit allergischer Überempfindlichkeit in Zusammenhang stehende Antikörper hat insofern kennzeichnende Merkmale, als er nicht in allen Fällen mit seinem Antigen ausfällt, nicht über die Plazenta von der Mutter zum Fötus übergeht, eine spezielle Affinität für die Haut hat, häufig gegenüber einem bestimmten Antigenfaktor keine zpezifische Wirksamkeit zeigt und im allgemeinen bei etwa 56 ⁰C nach 2 Stunden labil islt

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Der homozytotrope Antikörper, der bei der Ratte gefunden oder induziert werden kann, ist in seiner Funktion und Wirkung dem Immunoglobulin E (Reagin oder IgE), das beim Menschen vorkommt, verwandt. Die Korrelation zwischen homozytotropem Antikörper bei Ratten und IgE beim Menschen wurde durch gleiche Wirkungen bei chemischen Reaktionen, immunologischen Wirkungen und Ansprechen auf Arzneimittel bei diesen beiden Arten, die diese Antikörper aufweisen, bestätigt. Beim Menschen ist der Antikörper, der für die allergischen unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktionen veranwortlich ist, Reagin. Bei der Ratte ist der homozytotropische Antikörper für allergische unmittelbare Überempfindlichkeitsreaktionen verantwortlich.

Theoretisch beeinflußt Reagin die Zellmembran einer Mastzelle, indem es mit einem Anti'gen reagiert und so die Reaktion(en) innerhalb der Mastzelle in Gang bringt, welche letztlich zur Freisetzung eines Mediators, wie Bradykinin, SRS-A (slow reacting substance-Α), Histamin oder anderer, unbekannter Substanzen führt. Der Mediator bewirkt eine Veränderung bezüglich der Permeabilität der umgebenden Zellwand, wodurch eine rasche Änderung des Fließens oder Exsudierens von Mediator(en) aus den Zellen erfolgt,was zu einem allergischen Anfall führt. Die verschiedenen Methoden, die allgemein zur Erleichterung der Symptome eines allergischen Anfalls angewendet werden, von denen jedoch noch keine als völlig akzeptabel erscheint, sind (1) den Anfall durch das Antigen zu verhindern, (2) die Produktion des Antikörpers durch ein Immunsuppressivum zu blockieren, (3) beim Anfall-die Wirkung der Mediatoren auf die Zelle durch Verabreichung von Antihistaminen, Anti-5-hydroxy-tryptaminen (5-HT) oder antiinflammatorischen Mitteln zu blockieren oder (4) beim Anfall die Zelle zu stimulieren, die Wirkung des Mediators zu negieren, wobei man Bronchodilatoren, wie Isoproterenol oder ein Xanthin verwendet.

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N N " N N

H H

oder pharmazeutisch verträglichen Salzen davon, worin X für

oder

steht,
R Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkoxy bedeutet,

und
R₁ und R_, welche gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Cyano , Trifluormethyl, Halogen, Nitro, Niedrigalß.anoyi, NEdrigalkoxy oder Carbamoyl stehen.

Eine erste Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die Tetrazolderivate der allgemeinen Formel (II)

N N^

l| ^> CONH —^l-^>>ⁱ— NHCO —<^ Π (II)

M/19 ooo - ¹³- - 2802508

Eine typische Verbindung mit anti-allergischer Wirkung durch Blockieren der Reaktion(en) innerhalb der Mastzellen, wodurch die Produktion und Freisetzung von Mediatoren verhindert wird, ist Dxnatriumcromoglycat.

i Erfindungsgemäß wird eine Gruppe von Tetrazolen mit anti- j allergischer Wirkung geschaffen. Diese neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)

N N. ._N ν

j ^ _C0NH— _χ—_NHC0 ^

809830/0879

M/19 000	die	gleich	- 12 -	sein	können,	2802508	I
worin				-
R₁ und R₂,		oder verschieden

Wasserstoff, Cyano, Trifluormethyl, Halogen, Nitro, Niedrigalkanoyl, Niedrigalkoxy oder Carbamoyl bedeuten.

sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

Eine zweite Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) I sind die Tetrazolderivate der allgemeinen Formel (III) !

N

Il

N —

— N

N

H

,N N

CONH 1^ ^Λ-NHCO <y Π (H₁

*N N

worin j

R für Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkoxy steht, j

sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.

Gegenstand der Erfindung sind auch Zwischenprodukte, welche bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet werden. Diese geschützten Zwischenprodukte entsprechen der allgemeinen Formel (IV)

N N. β N

^N^> CONH— X—NHCO <X^ II' (IV)

N N^ ^N N

R₃ R,

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M/19 000

worin

X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und

3
R für eine N-Schutzgruppe steht.

Als Gruppe R kann jede leicht entfernbare Schutzgruppe verwendet werden, beispielsweise diejenigen, die von F. Weygand et al., Deut. Ber. Chem. 101, 3623-3641 (1968) beschrieben wurden. Beispiele für solche Schutzgruppen sind Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl und dergleichen.

Zu den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel (IV) gehören Verbindungen der allgemeinen Formel (V), welche Zwischenprodukte für die Verbindungen der Formel II darstellen, sowie auch Verbindungen der allgemeinen Formel (VI), welche Zwischenprodukte für die Verbindungen der Formel III darstellen.

N-

Il

Ν-

CONH

NHCO

N-

•N

Il

■ N

(V)

N R

CONH—'

NHCO

— N

Il

N N

(VI)

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M/19 ooo - 14 - 28Q2hÜ8

Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen der erfindungsgemäßen Arylen-bis- und 2,6-Pyridindiylbis-tetrazol-5-carboxamideti gehören die Salze der Alkalimetalle (beispielsweise Natrium i oder Kalium), der Erdalkalimetalle (z.B. Kalzium oder Magne- ! sium), der Niedrigalkylamine (z.B. Äthylamin, i-Propylamin, j n-Propylamin., etc.), der Di-niedrigalkylamine (z.B. Dimethyl-! amin, Diäthylamin, etc.), der Tri-niedrigalkylamine (z.B. ι Trimethylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, etc.) und der ! wasserlöslichen Amine, wie der Omega-hydroxy-analoga der = primären und sekundären Niedrigalkylamine sowie der
komplexeren Amine, wie N,N'-Dibenzyläthylendiamine. .

Wenn in der Beschreibung die Bezeichnung "Niedrig-" zur j Spezifizierung von Bezeichnungen wie Alkanoyl, Alkoxy, j

Alkylamin, etc. verwendet wird, so steht sie für einen Gehalt an Kohlenstoffatomen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen pro Kohlen- ' wasserstoffrest. Die Bezeichung "Halogen" umfaßt die Chlor- j Brom- Fluor- und Jodgruppen.

Die Tetrazolreste, welche als IH-Tetrazol-5-carboxamide
bezeichnet werden, können, wenn sich nicht geschützt sind,
in Form des 2H-Tautomeren erscheinen, und auch die 2H-tautomeren Formen sind als vollkommenes Äquivalent des beschriebenen 1-H-Tautomeren Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Tautomeren können wie folgt dargestellt werden:

-NHCO—^C Il _r -NHCO "^^ I

H H

1H _2H

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M/19 000

Die erfindungsgemäßen Produkte können hergestellt werden, indem man bei einem Zwischenprodukt der Formel (IV) die Schutzgruppe entfernt und gewünschtenfalls das sich er- j gebende Tetrazol in eines seiner pharmazeutisch verträglichen j

Salze überführt, insbesondere, wenn die Verbindung wasserlös- j lieh sein soll. i

Gemäß einer ersten Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt, indem man ein geeignet substituiertes 1,3-Phenylendiamin oder 2,6-Pyridin-diyldiamin mit beispielsweise mindestens zwei Äquivalenten eines 1-geschützten IH-Tetrazol-5-carbonylchlorids umsetzt, wobei man dann das Zwischenprodukt der Formel (V) oder (VI) erhält, anschließend die Schutzgruppen von den Tetrazolresten entfernt und gewünschtenfalls die Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt. Das Verfahren ist in den beiden nachfolgenden Reaktionsschemata dargestellt:

CONH

Entfernen der Schutzgruppe

Ii

N-

'N >

■Ν' ' I H

CONH

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M/19 000

ClCCK'

Entfernen der Schutzgruppe

Die 1,3-Phenylendiamine und 2,6-Diaminopyridine sind bekannte Verbindungen oder können leicht durch dem Chemiker bekannte Verfahren hergestellt werden. Die 1-geschützten IH-Tetrazol-5-carbonylchloride können nach dem Verfahren der GB-Anmeldung 41485/76 hergestellt werden. Die Entfernung der Schutzgruppen von den Tetrazolresten nach der Kondensation mit den Arylendiaminen oder Pyridindiaminen kann mittels Verfahren nach dem Stand der Technik erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I erleichtern atopische· allergische Symptome, wenn man sie oral, topisch, intraperitoneal, intramuskulär, intravenös oder als Inhalierungsmittel verwendet.

Das Verfahren zum Nachweis der anti-allergischen Wirkung der bis-IH-Tetrazol-5-carboxamid-Derivate der vorliegenden Erfindung wird in Immunology, Band 16, Seiten 749-760 (1969) beschrieben. Dabei verwendet man vier männliche Charles River Ratten (mit 200 bis 250 g Körpergewicht) pro Gruppe _zur Kontrolle,, ein Wirtstier zur Verabreichung einer anti-allergischjen

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Standard-Verbindung (Dinatriumcronioglycat) und Tiere für die Testverbindungen . Den Ratten wird das Serum von mit Eialbumin und Pertussis-Vakzin immunisierten Ratten intra-' cutan in den rasierten Rücken injiziert. Achtundvierzig Stunden nach den ursprünglichen Injektionen v/ird die Testverbindung in abgestuften Dosierungseinheiten auf die gewünschte Art verabreicht. Fünf Minuten später injiziert man intravenös einen Milliliter einer 0,8 %-igen Ovalbuminlösung welche 5 mg Evans-blue Farbstoff enthält. Nach vierzig Minuten wird das Tier getötet und die Größe der Bläschen auf seinem Rücken gemessen. Man berechnet die durchschnittliche Bläschengröße für die Tiere, denen die Testverbindung verabreicht wurde und bestimmt den Inhibierungsprozentsatz durch Vergleich mit dem Kontrolltier.

Wenngleich der Wirkungsmechanismus der erfindungsgemäßen Verbind uigen nicht absolut bekannt ist, so wurde doch gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, ähnlich wie Dinatriumcromoglycat, die Reaktion(en) in der Mastzelle zu blockieren scheinen, welche zur Produktion und Freisetzung von Mediatoren führen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen gestatten im allgemeinen nicht produktive Antigen-Antikörper-Wechselwirkungen . Sie scheinen die IgE-Typ Reaktionen zuverlässig zu blockieren und haben geringe oder keine Wirkung auf die anderen Immunoglobuline, wie IgG, IgM, IgA und IgD.

Mit anderen Worten, die erfindungsgemäßen Verbindungen scheinen die Freisetzung von Mediatoren zu verhindern, welche gewöhnlich aufgrund der Antigen-Antikörper-Reaktion erfolgt, wie in einem passiven cutanen Anaphylaxis-Test (PCA) gezeigt wurde, bei dem homozytotrope Ratten antikörper - ein bekanntes Korrelat.des menschlichen Reagin-Antikörpers, verwendet wurden..

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Da sie dem Dxnatriumcromoglycat analog sind und eine Wirkungs-Korrelation bei Standard-Versuchstieren, Haustieren und Menschen zeigen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen allgemein als anti-allergische Mittel geeignet, beispielsweise für die gleichen Anwendungsgebiete bei analogen Dosen aud auf die gleiche Verabreichungsart wie Dinatriumcromoglycat.

Es werden somit Mittel zur Unterdrückung allergischer Krankheitsbilder bei otopischer . unmittelbarer Hypersensibilität j bei Menschen und Warmblütern geschaffen, wobei zu letzteren !

Haustiere, wie Mäuse, Ratten, Hamster, Wüstenrennmäuse, [

ι Hunde, Katzen, Schafe, Ziegen, Pferde, Kühe und dergleichen ; gehören, indem man eine wirksame Menge einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen oral, topisch, intraperitoneal, intramuskulär oder intravenös oder durch Inhalieren verabreicht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen

j mit anderen bekannten Verbindungen verabreicht werden, welche

j anti-Histamin, anti-hypertensive, analgetische, das Zentral-

nervensystem dämpfende, immunosuppresive, anti-Serotonin, anti-Bradykinin oder endokrinologische Wirkungen haben. Darüberhinaus können nach den Stand der Technik bekannte Zusätze mit den anti-allergischen erfindungsgemäßen Mitteln kombiniert werden, wenngleiches wünschenswert und vernünftig ist, die anti-allergischen Mittel als reine Verbindungen ohne andere Zusätze die verwenden als die, welche zur Herstellung geeigneter pharmazeutischer Lösungen oder flüssiger I oder dampfförmiger Suspensionen, die letzteren als Inhalationsmittel, erforderlich sind. Sind wässrige Lösungen als Verabreichungsform gewünscht, so sind die erfindungsgemäßen Salze ohne weitere Zusätze leicht löslich.

Bei erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten,

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wird der Anteil an Trägermaterial durch die Löslichkeit und chemische Natur der Verbindung, die gewählte Verabreichungsfart und pharmazeutische Standardpraktiken bestimmt. Die Verbindungen können beispielsweise als Inhalierungsmittel oder oral, d.h. in Form von Tabletten oder Kapseln, verabreicht werden, welche Zusätze wie Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pektine, Dextrin, Stärke, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und dergleichen enthalten. Die Verbindungen können oral in Form einer Lösung oder parenteral verabreicht werden. Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in Form steriler Lösungen oder Suspensionen verwendet werden, welche andere gelöste Stoffe, beispielsweise genügend Kochsalz oder Glukose enthalten, um die Lösung isotonisch zu machen.

Die nachfolgend speziell veranschaulichten Verbindungen der allgemeinen Formel II zeigen eine deutliche Aktivität, wenn man sie intraperitoneal in einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht, wobei wirksame Inhibierung bereits bei so geringen Dosen wie 0,10 mg/kg nachzuweisen war. Die Verbindung gemäß Beispiel 1 zeigt eine fast 100 %-ige Inhibierung bei einer so geringen Dosis wie 0,01 mg/kg, intravenös verabreicht. Der oral wirksame Dosierungsbereich für das Produkt gemäß Beispiel 1 reicht von 43 % Inhibierung bei 1,0 mg/kg bis 88 % Inhibierung bei 10,0 mg/kg und 100 %-iger Inhibierung bei 100 mg/kg, während das Produkt gemäß Beispiel 2 bei 50 mg/kg eine 62 %-ige Inhibierung ergab. Somit variieren die wirksamen Dosen abhängig von der Verabreichungsart, wobei sie im Bereich von 0,1 bis 100,0 mg pro kg Körpergewicht liegen.

Die nachfolgend speziell veranschaulichten Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zeigen wenigstens 68 % Inhibierung der durchschnittlichen Bläschengröße bei einer Dosierung von 1 mg/kg Körpergewicht bis zu 100 % Inhibierung bei 1 mg/kg, wenn sie intraperitoneal verabreicht werden, das

609830/0878

Produkt gemäß Beispiel 4 zeigt eine 40 %-ige Inhibierung bei einer so geringen Dosis wie 0,01 mg/kg. Der Inhibierungsprozentsatz des Produkts gemäß Beispiel 5 nach oraler Verabreichung ist beispielhaft für die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen er nimmt von 32 % Inhibierung bei 0,1 mg/kg auf 65 % bei 1,0 mg/kg auf 70 % bei 10 mg/kg auf 77 % bei 50 mg/kg und 97 % bei 100 mg/kg zu. Somit variieren die wirksamen Dosen abhängig von der Verabreichungsart und liegen im Bereich von 0,01 mg bis 100,0 mg/kg Körpergewicht.

Bei der praktischen Verabreichung liegt die Dosiseinheit zur Verabreichung an Menschen oder andere Lebewesen, abhängig von der Potenz der verabreichten Verbindung, zwischen etwa 1,0 mg bis etwa 1 g, welche nach Bedarf und je nach der gewünschten Reaktion in Einzeldosen oder aufgeteilten Dosen unter der Anleitung eines Arztes zu verabreichen ist.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen .

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M/19 ooo 28Q25Ü8

Beispiel 1

Ν,Ν¹-(5-Cyano-1,3-phenylen)bis[IH-tetrazol-5-carboxamid]-dinatriumsalz

(a) 25,27 g (0,1 Mol) 1-(4-Methoxybenzyl)-IH-tetrazol-5-carbonylchlorid in 400 ml kaltem Methylenchlorid tropft man während 10 Minuten bei 0 bis 5 ⁰C in eine Lösung von 6,65 g (0,05 Mol) 3,5-Diaminobehzonitril und 0,3 ml (0,103 Mol) Pyridin in 400 ml Methylenchlorid. Man rührt die Lösung 2 Stunden bei 0 bis 5 ⁰C, dann 1 Stunde bei 30 ⁰C und gibt 500 ml Wasser zu. Man wäscht die organische Schicht nacheinander mit Wasser, kalter 0,5 η HCl, gesättigter NaHCO.,, Kochsalzlösung, und trocknet mit CaCl„. Eindampfen des Methylenchlorids ergibt 21 g (74 %) Ν,Ν¹-(5-Cyano-1,3-phenylen)-bis-[1-(4-methoxyphenylmethy1)-IH-tetrazol-5-carboxamid, Fp. 208 bis 210 ⁰C nach Kristallisation aus Acetonitril.

Analyse ^C27^H23^N11°4	C	,34	H	10	N	,25
berechnet:	57	,67	4,	01	27	,56
gefunden:	57	4,	27

(b) Man löst 18,36 g (0,032 Mol) des geschützten Tetrazole und 35,04 g Anisol in 350 ml Trifluoressigsäure unter Stickstoffatmosphäre und erhitzt die Mischung 30 Minuten am Rückfluß. Die Trifluoressigsäure entfernt man auf einem Rotationsverdampfer bei 40 C, verreibt den Rückstanc mit Diäthyläther, filtriert die Mischung und wäscht den Filterkuchen mit Diäthyläther, wobei man 11,2 g N,N'-(5-Cyano-1,3-phenylen)bis(1H-tetrazol-5-carboxamid) in Form eines weißen Feststoffs erhält, Fp. 265 C, Zers.

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1/2	^H2°	H	03	N	,89
C		2,	18	38	,95
33	,34	2,		38
33	,15

C	,05	H	69	N	,68
54	,05	3,	58	25	,46
53	3,	25

Analyse C₂

berechnet: gefunden:

(b) Ähnlich wie in Beispiel 1 (b) beschrieben, werden bei 10,93 g des oben beschriebenen Tetrazols die Schutzgruppe entfernt, wobei man N,N¹-(2-Chlor-5-cyano-1,3-phenylen)bis[1H-tetrazol-5-carboxamid] erhält.

M/19 ooo 2802508

(c) Den weißen Feststoff (9,8 g, 0,0301 Mol) löst man in 200 ml heißem absolutem Äthanol, gibt 10,21 ml (0,0601 Mol) 5,99 η Natriumhydroxyd zu, wobei man die Titelverbindung j als weißen Niederschlag erhält. Die Ausbeute beträgt 8,0 g,| Fp. >310 ⁰C. i

Analyse C₁₁H₅N₁₁Na₃O₂-

berechnet: gefunden:

Beispiel 2

N,N'-(2-Chlor-5-cyano-1,3-phenylen)bis[1H-tetrazol-5-carboxamid]-dinatriumsalz

(a) Ähnlich wie in Beispiel 1 (a) beschrieben, jedoch ausgehend von 2-Chlor-5-cyano-1,3-phenylendiamin (5,87 g, 0,035 Mol) wird das Zwischenprodukt N,N'-(2-Chlor-5-cyano-1,3-phenylen)-bis[1(4-methoxypheny!methyl)-1H-tetrazol-5-carboxamid] hergestellt. Man erhält 11,60 g, Fp. 223-225 °C aus Acetonitril.

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M/19 ooo

- 23 -

(c) Die nicht mehr geschützte Verbindung wird, ähnlich wie in Beispiel 1(c) beschrieben, in das in der Überschrift genannte Dinatriumsalz überführt (3,17 g) und in Kristallform aus Wasser gewonnen, Fp. >300 C.

Analyse C₁

berechnet: gefunden:

O	,75	H₂O	C	,67	H	,33	N	,94
			31	,67	1	,87	36	,87
			31		0		36

Beispiel 3

N,N'-(2-Chlor-5-trifluormethyl-1,3-phenylen)bis[IH-tetrazol-5-carboxamid] -Dinatriumsalz

(a) Ähnlich wie in Beispiel 1(a) beschrieben, jedoch ausgehend von 2-Chlor-5-trifluormethyl-1,3-phenylendiamin {10,53 g, 0,05 Mol) wird die Zwischenverbindung, N,N'-(2-Chlor-5-trifluormethyl-1,3-phenylen)bis[1 -(4-methoxyphenylmethyl)-IH-tetrazol-5-carboxamid] hergestellt. Man erhält 17,83. g, Fp. 185-186 ⁰C aus Acetonitril.

Analyse C-,

berechnet: gefunden:

C	,43	H	45	N	,78
50	,90	3,	20	21	,30
49	3,	21

(b) Wie in Beispiel 1(b) beschrieben, wird bei 17,56 g des oben genannten geschützten Tetrazols die Schutzgruppe entfernt, wobei man das Tetrazol in Form der freien Säure erhält.

809830/0879

C	,72	H	89	N	33
26	,12	1,	52	20,	92
27	1/	27,

M/19 000 - 24 - 2802008

(c) Das in der Überschrift genannte Dinatriumsalz wird aus einer wäßrigen Lösung des Tetrazole in Form der freien Säure (kristallisiert aus Äthanol) und zwei Mol Natriumhydroxyd gefriergetrocknet. Man erhält 7,53 g, Fp. 295 C, ; unter Zersetzung. ;

Analyse C₁₁H

berechnet: *.<*>, ι *. ι,υ^ *.u,_>_> ^ j

gefunden: 27,12 1,52 27,92 % !

Beispiel

N,N'-(2,6-Pyridindiyl)-bis-[1H-tetrazol-5-carboxamid]-Dinatriumsalz

(a) 17,7 g (0,07 Mol) 1-(4-Methoxybenzyl)-IH-tetrazol-5-carbonylchlorid in 400 ml kaltem Methylenchlorid tropft man während 10 Minuten bei 0 bis 5 ⁰C in eine Lösung von 3,82 g (0,035 Mol) 2,6-Diaminopyridin und 5,83 ml (0,072 Mol) Pyridin in 200 ml Tetrahydrofuran. Man rührt die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur und läßt sie dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man gibt Wasser zu, trennt die Schichten und extrahiert die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid. Man wäscht die organische Schicht zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung und trocknet mit Natriumsulfat. Eindampfen und Kristallisation des Rückstands aus Acetonitril ergibt 14,1 g N,N'-(2,6-Pyridindiyl)-bis-[1-(4-methoxypheny!methyl)-1H-tetrazol-5-carboxamid] , Fp. 188-191 ⁰C.

Analyse C-CH₇^N₁₁O.:

ZD JJ M Ί _c

berechnet: 55,45

gefunden: 56,67

H	28	N	45 %
4,	26	28,	39 %.
4,	29,

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ORIGINAL INSPECTED

(b) 13,34 g (0,0245 Mol) des geschützten Tetrazols und 26,9 ml (0,249 Mol) Anisol erhitzt man in 319 ml Trifluoressigsäure 30 Minuten lang unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluß und kühlt die Mischung dann in einem Eisbad. Man entfernt das Lösungsmittel bei 40 ⁰C auf einem Rotationsverdampfer, verreibt den Rückstand mit Diäthyläther, filtriert die Mischung und wäscht den Filterkuchen mit Diäthyläther, wobei man 4,46 g N,N'-(2,6-Pyridindiyl)-bis-(1H-tetrazol-5-carboxamid) in Form eines weißen Feststoffs erhält.

(c) 4,35 g (0,0125 Mol) des Tetrazols löst man in 10 ml Wasser indem man 25 ml 1,000n Natriumhydroxyd zugibt. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet, wobei man 4,5 g der Titelverbindung in Form eines weißen Salzes erhält, Fp. >300 ⁰C.

Analyse C₀Hj-N₁₁Na₀O₀ · 2,98 H₀O

berechnet: gefunden:

Beispiel

C	09	H	,77	N	61
27,	09	2	,02	38,	12
27,	2	38,

N,N'-(4-Chlor-2,6-pyridindiyl)-bis-[1H-tetrazol-5-carboxamid] ■ Dinatriumsalz

(a) Wie in Beispiel 4(a) beschrieben, jedoch ausgehend von 5,05 g (0,035 Mol) 2,6-Diamino-4-chlorpyridin, stellt man die Zwischenverbindung Ν,Ν¹-(4-Chlor-2,6-pyridindiyl) -bis-[1-(4-methoxypheny!methyl)-IH-tetrazol-5-carboxamid] her und erhält 10,17 g, Fp. 201-203⁰C aus Äthylacetat.

809830/087«

C	,13	H	85	N	75	Cl	16
52	,87	3,	84	26,	71	6,	55
51	3,	26,	6,

Analyse C₂₅H₂

berechnet: gefunden:

(b) Wie in Beispiels 4(b) beschrieben wird bei 10g des oben genannten Tetrazole die Schutzgruppe entfernt.

(c) Dann stellt man 2,59 g des nicht geschützten Tetrazols ähnlich wie in Beispiel 4 (c) beschrieben her und gewinnt es in Form von Kristallen aus Wasser. Fp. >300 C.

Analyse C₉H₄ClN₁₁Na₂O₂ · 0,42 H₃O

berechnet: gefunden:

Beispiel 6

C	92	H	26	N	,80
27,	92	1,	19	39	,74
27,	1,	39

N,N' - (4-Ä'thoxy-2,6-pyridindiyl) -bis- [ 1 H-tetrazol-5-carboxamid] Dinatriumsalz

Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man jedoch das 2,6-Diaminopyridin durch 2,6-Diamino-4-äthoxypyridin ersetzt und erhält so die Titelverbindung.

Die Verbindungen der Beispiele 1, 3, 4 und 5 zeigen antisekretorische Wirkung, wenn sie dem 4-stündigen Test an Ratten mit Pylorusligatur unterworfen werden, wie er von Shay et al., Gastroenterology 2_6 906-913 (1954) beschrieben wurde, bei Dosierungen von 1 bis 25 mg/kg Körpergewicht,

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bei 25 rg/kg Körpergewicht, bei etwa 0,1 bis 10 ir.g/kg Körpergewicht bzw. bei 100 mg/kg Körpergewicht. Somit sind diese Verbindungen auch brauchbar als anti-sekretorische Mittel zur Behandlung von Ulcus pepticum.

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Claims

M/19 000 P a tentansprüche (D 2802508 Tetrazolderivate der allgemeinen Formel ^•N —— Θ N
Ii N
H N — — N — N — n'
H *> ; CONH X—NHCO <£ >

oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß

R₁ I i

X fur

oder

E₂

steht, worin R für Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkoxy steht

und
R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können,

Wasserstoff, Cyano, Trifluormethyl, Halogen, Nitro, Niedrigalkanoyl, Niedrigalkoxy oder Carbamoyl bedeuten^

wobei die in den obigen Resten enthaltenen Niedrigalkylgruppen vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 C-Atome enthalten.

2. Tetrazolderivate gemäß Anspruch 1 der allgemeinen

Formel (II)

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ORIGINAL INSPECTED

M/19 ooo --β - 28Ö2bO8

N N^

l| V CONH

oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R» die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
3. N,N¹-(5-Cyano-1,3-phenylen)-bis-(IH-tetrazol-5-carboxamid) oder pahrmazeutisch verträgliche Salze davon.
4. N,N'-(2-Chlor-5-cyano-1,3-phenylen)-bis-(1H-tetrazol-5-carboxamid) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

ι

5. N,N'-(2-Chlor-5-trifluormethyl-1,3-phenylen)-bis-(1H- ! tetrazol-5-carboxamid) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

6. Tetrazolderivate gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel (III)

CONH L S^)—NHCO /? Il (lit)

N N ^N N

H H

oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß R die in Anspruch 1 angegebenen Be- -cteut-ungen—besirfez-fe-.

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N,N'-(2,6-Pyridindiyl)-bis-(1H-tetrazol-5-carboxamid) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

8. N,N·-(4-Chlor-2,6-pyridindiyl)-bis-(1H-tetrazol-5-carboxamid) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

9. N,N'-(4-Ä"thoxy-2,6-pyridindiyl)-bis-(1H-tetrazol-5-carboxamid) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

10. Verfahren zur Herstellung der Tetrazolderivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV)

N
Il ι — CONH- X- — N
Il 11
N — ^R3 — N -NHCO ■ <?- N
ι ^R3

worin X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung besitzt und R₃ für eine N-Schutzgruppe steht, die Schutzgruppe entfernt und gewünschtenfalls das sich ergebende Tetrazolderivat in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon überführt.

11. Verfahren gemäß" Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß X für

' ^R2
steht, worin R₁ und R₂ die in Anspruch 1 angegebenen

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Bedeutungen besitzen.

12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) hergestellt wird, indem man ein 1,3-Phenylendiamin der allgemeinen Formel

worin R₁ und R„ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem 1-geschützten iH-Tetrazol-5-carbonylchlorid der allgemeinen Formel

N N

^R3

umsetzt, worin R₃ die in Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen besitzt.

13. Verfahren gemäß Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß R^ für Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Diraethoxybenzyl oder 2,4,6-Trimethoxybenzyl steht.

14. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß X für

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steht, worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt.

15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (IV) hergestellt wird, indem man ein 2,6-Pyridindiylamin der allgemeinen Formel R

worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einem 1-geschützten iH-Tetrazol-5-carbonyl- j chlorid der allgemeinen Formel

N N

/
ClCO

N N

R₃

umsetzt, worin R-, die in Anspruch 10 angegebenen Bedeutungen besitzt.

16. Verfahren gemäß Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß R₃ für Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl oder 2,4,6-Trimethoxybenzyl steht.

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M/19 000

-Z-

17. Verbindungen der allgemeinen Formel

N-N-

CONH —

NHco

N N

Ν — R-,

-N

worin R₁ und R₂ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R^ für eine N-Schutzgruppe steht.

18. Verbindungen gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß R für Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl oder 2,4,6-Trimethoxybenzyl steht.

19. Verbindungen der allgemeinen Formel

N N

CONH

NHCO

N N

N-

R.

worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und R_ eine N-Schutzgruppe ist.

20. Verbindungen gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß R- für Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl oder 2,4,6-Trimethoxybenzyl steht.

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21. Pharmazeutische Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein Tetrazolderivat gemäß einem der Ansprüche 2 bis 5 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder pharmazeutischen Zusätzen enthalten.

22. Pharmazeutisch Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein Tetrazolderivat gemäß einem der Ansprüche 6 bis 9 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder pharmazeutischen Zusätzen enthalten.

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