DE2801911A1 - (acyl-)-mercaptoacylaminosaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von durch angiotensin bedingtem hochdruck - Google Patents

(acyl-)-mercaptoacylaminosaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von durch angiotensin bedingtem hochdruck

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DE2801911A1 DE19782801911 DE2801911A DE2801911A1 DE 2801911 A1 DE2801911 A1 DE 2801911A1 DE 19782801911 DE19782801911 DE 19782801911 DE 2801911 A DE2801911 A DE 2801911A DE 2801911 A1 DE2801911 A1 DE 2801911A1
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Description

•5 u.Z.: M 535
Case: Τ-759 685-S
E. R. SQUIBB & SONS, INC,
Princeton, N.J., V.St.A.
10
11 (Acyl-J-Mercaptoacylaminosäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von durch Angiotensin bedingtem Hochdruck "
Die in der allgemeinen Formel I angegebenen Sterne bezeichnen
asymmetrische Kohlenstoffatome.
20
Die Erfindung betrifft substituierte Acylderivate von Aminosäuren der allgemeinen Formel I. Unter den substituierten Acylresten sind die Reste zu verstehen, die an das in ß-Stellung zum Stickstoffatom (gebunden an R. und Rp) befindliche Kohlenstoffatom gebunden sind. Die eine Seitenkette weist eine oder zwei Schwefel enthaltende Reste und die zweite Seitenkette einen Stickstoff enthaltenden Rest auf.
Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 3» Weiterhin sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in der R eine Hydroxylgruppe, R^ ein Wasserstoff atom, eine Amino-(imino)-methylgruppe oder einen Niederalkanoylrest, R1 insbesondere ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Acetyl- oder Amino-(imino)-methylgruppe, R„ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, insbesondere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, oder einen Phenylnlederalkylenrest,
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insbesondere eine Benzylgruppe, wobei R2 mit besonderer Bevorzugung ein Wasserstoffatom darstellt, FU ein Wasserstoffatom, eine 3enzoylgruppe oder einen Niederalkanoylrest, Insbesondere R-, ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe, A ein Wasserstoffatom, B einen Niederalkyl-, Guanidinoniederalkylenrest (insbesondere eine 3uanidinopropylgruppe), Aminoniederalkylenrest (insbesondere AmInO-(C^-CU )-niederalkylenrest) oder Phenylniederalkylenrest (insbesondere einen Phenylmethylrest) bedeuten und A und 3 zusammen mit den beiden Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden sowie m die Zahl 0, 3 oder 1I und η die Zahl O oder 1 bedeuten, wobei m und η nicht gleichzeitig die Zahl 0 darstellen.
Vor allem bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, 1^ die sich vom Prolin ableiten und damit die allgemeine Formel II aufweisen.
Der Ausdruck "lliederalkylrest" bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Γ-'ethyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und IsopentylgruDpe. Der Ausdruck "Niederalkylenrest" bedeutet einen entsprechenden unverzweigten oder verzweigten Rest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "iliederalkoxyrest" bedeutet einen entsprechenden Rest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- und tert.-3utoxygruppe.
Bei den vorgenannten Definitionen sind die Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Besonders bevorzugt sind die Reste mit 1 und 2 Kohlenstoffatomen. Als Phenylniederalkylenrest ist eine Phenylraethylgruppe, als Niederalkoxyrest die Methoxy- und die tert.-Butoxygruppe bevorzugt.
Der Ausdruck "Niederalkanoylrest" bedeutet Acylreste von Fettsäuren mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die
L -J
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Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppe, wobei die Acetylgruppe bevorzugt ist.
Die für R1 genannte Amino-(imino)-methylgruppe stellt den
NH
It
(-C-NH0)
.5 Guanldinorest der Formel \t dar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Gemäß einer bevorzugten Methode wird ein Aminosäurederivat der allgemeinen Formel III mit einer Säure der allgemeinen Formel IV in an sich bekannter Weise acyliert, wobei die Säure der allgemeinen Formel IV vor ihrer Umsetzung mit dem Aminosäurederivat der allgemeinen Formel III in ein aktiviertes Carbonsäurederivat überführt wird. Beispiele für derartige aktivierte Derivate sind ein gemischtes Anhydrid, symmetrisches Anhydrid, Säurechlorid, aktivierter Ester, Woodward-Reagens K, Ν,Ν'-Carbonylbisimidazol und N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin (EEDQ).
Falls R einen Niederalkoxyrest bedeutet, kann das vorgenannte Verfahren oder ein entsprechendes anderes bekanntes Verfahren (vgl. beispielsweise Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd. XV, Teile 1 und 2 (197*0) angewandt werden.
Ist die erhaltene Verbindung ein Ester, beispielsweise wenn R die tert.-Butoxygruppe bedeutet, so kann dieser durch Behandeln mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, in die entsprechende freie Säure (R bedeutet eine Hydroxylgruppe) überführt werden. Umgekehrt kann auch die freie Säure in üblicher Weise verestert werden.
Die Aus gangsverbindungen der allgemeinen Formel IV, in der m die Zahl 0 bedeutet, sind von der Aminosäure Cystein abgeleitet,
die in üblicher Weise hergestellt werden kann. 35
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV, in der η die Zahl L J
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2, 3 oder *\ bedeutet, können gemäß einer bevorzugten Methode durch Zugabe einer Thiolsäure zu einer substituierten Acrylsäure der allgemeinen Formel V
RrfR2
«fVm (V)
C_
CH2 CO2H 10
erhalten werden. Diese substituierte Acrylsäure kann ihrerseits durch Hydrolyse von Methylenlactam der allgemeinen Formel VI
NH
C=O (VI)
(J. Org. Chem., Bd. 39 (197*0, S. 893) mit beispielsweise 6n Salzsäure hergestellt werden.
2ie Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m die Zahl 1 bedeutet, werden durch eine Curtius-Umlagerung einer Säure der
allgemeinen Formel VII
COOII
CH2 A B (VII)
R3-S-(CH2)Jn-CH-CO-N-CH-CO-R
erhalten.
Die bevorzugte Kethode zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η die Zahl 0 bedeutet, erfolgt durch Austausch des Halogenatoms in Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
R1-N-R2
I (viii)
(CH0) AB
|2m I I
X-CH-CO N—CH—CO—R
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Γ ·
in der X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet, mit einer Thiolsäure der allgemeinen Formel R3-COSH.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der PU den Rest
-S- (CH2Jn-CH-CO-N-CH-COR 10
bedeutet, werden durch Oxidation der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel IX
R1-N-R-
1 I 2
(CH9) A B , .
III
HS-(CH-) -CH-CO-N-CH-COR λ η
beispielsweise mit einer alkoholischen Jodlösung, erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Amino -(imino)-methylgruope bedeutet, werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 oder Rp ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Guanyl-bildenden Reagens, beispielsweise mit Guany1-3,5-dimethylpyrazolnitrat, S-Methylisothioharnstoff oder O-Methylthioharnstoff, erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen zwei Asymmetriezentren auf. Dementsprechend existieren diese Verbindungen in diastereoisomeren Formen oder in racemischen Gemischen. Alle derartigen Erscheinungsformen dieser Verbindungen sind Gegenstand der Erfindung. Für die vorgenannten Synthesen können als Ausgangsstoffe die entsorechenden Racemate oder eines der Enantiomeren eingesetzt werden. Bei Verwendung eines racemischen Ausgangsstoffs können die im Endprodukt vorliegenden Stereoisomeren durch übliche Methoden der Chromatographie oder fraktionierten Kristallisation getrennt werden. Im allgemeinen
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Γ Π
ist das L-Isomere (hinsichtlich des Kohlenstoffatoms der Aminosäure) die bevorzugte Isomerform.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit Säuren oder Basen Salze bilden. Als Säuren kennen sehr verschiedene anorganische und organische Säuren eingesetzt werden. Dabei werden beispielsweise Hydronalogenide, vorzugsweise Hydrochloride und Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Borate, Phosphate, Oxalate, Tartrate, Maleate, Citrate, Acetate, Ascorbate, Succinate, Benzolsulfonate, Methansulfonate, Cyclohexansulfamate uiid Toluolsulfonate hergestellt.
Die Salze werden in üblicher Weise durch Umsetzen der entsprechenden freien Säuren mit einem oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Säure oder Base erhalten, wobei das gewünschte Anion oder Kation in einem Medium zugeführt wird, in dem das Salz unlöslich ist. Die Salzbildung kann auch in Wasser erfolgen, wobei anschließend das Wasser durch Gefriertrocknen abgetrennt wird. Durch Behandeln eines, derartigen Salzes mit einer unlöslichen Säure, wie einem Kationenaustauscherharz in der H-Forrn (beispielsweise einem Polystyrolsulfonsäureharz, wie Dowex 50, Mikes, Laboratory Handbook of Chromatographie Methods, Van Nostrand, 1961, S. 256), Eluieren mit einer flüchtigen Puffersub3tanz, v/ie einem Gemisch aus Pyridin und Essigsäure, und Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel kann die entsprechende freie Säure erhalten und gegebenenfalls in ein anderes Salz überführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II und sind deshalb wertvoll zur Verminderung oder Beseitigung von durch Angiotensin bedingtem Hochdruck. Die Wirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, ein Pseudoglobulin im Blutplasma, führt zur Bildung von Angiotensin I, Dieses wird durch das Angiotensinumwandelnde Enzym (ACE) in Angiotensin II überführt. Letzteres i3t eine wirksame blutdruckerhöhende Substanz, die mit als ur-
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■Ι sächlich für mehrere Formen von Hochdruck bei verschiedenen Säugetierarten, wie Ratten und Hunden, angesehen worden ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen greifen in die Reaktionsfolge An ei ot ens ino Ken —* Angiotensin I-*- Angiotensin II durch
ein Hemmen des Angiotensin-umwandelnden Enzyms/und vermindern oder verhindern die Bildung der blutdruckerhöhenden Substanz Angiotensin II.
Die durch die Verbindungen der allgemeinen Formel I hervorgeru-.J0 fene Hemmung des Angiotensin-umwandelnden Enzyms kann In vitro mit aus Kaninchenlungen isoliertem Angiotensin-umwandelndem Enzym (vgl. Biochem. Pharmacol., Bd. 20 (1971), S. 1637) und an exzitierter glatter Kuskulatur (vgl. Federation Proc, Bd. 31 (1972), S. 511) gemessen werden. Dabei erweisen sich diese Verbindungen als starke Inhibitoren der kontraktilen Wirksamkeit von Angiotensin I und als Verstärker der kontraktilen Wirksamkeit von Bradykinin.
Die Verbindungen der Erfindung werden einzeln oder in Kombination, gegebenenfalls in Form entsprechender Salze, in üblichen Dosen verabreicht. Modellversuche an Tieren sind in Proc. Soc, Exp. BIoI. Med., Bd. 1*13 (1973), S. 483, beschrieben.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt vorzugsweise oral, kann jedoch auch parenteral, wie subcutan, intramuskulär, intravenös oder intraperetoneal, vorgenommen werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Form, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Elexieren zur oralen Verabfolgung oder in Form steriler Lösungen oder Suspensionen zur parenteralen Verabfolgung angewandt werden. Dabei können übliche Mengen, z. 3. 10 bis 500 mg einer dieser Verbindungen oder ein Gemisch dieser Verbindungen, gegebenenfalls auch in Form entsprechender Salze, mit üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen zu Arznei-
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mitteln formuliert werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiell
N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-p-methoxybenzyl-D-cysteinyl-L-prolin-tert.-butylester
Eine in einem Eisbad gekühlte Lösung von 0,85 g L-Prolintert.-butylester und 0,67 g Hydroxybenzotriazol in 10 ml Methylenchlorid wird zuerst mit 1,03 g Dicyclohexylcarbodiimid und dann mit 1,7 g N-tert.-Butyloxyearbonyl-S-p-methoxybenzyl-D-cystein versetzt. Nach 15 Minuten wird das Eisbad weggenommen, und das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert. Das FiI-trat wird mit lOprozentiger Kaliumbisulfatlösung, Wasser, gesättigter IJatriumbicarbonatlösung und wieder Wasser gewaschen. Die organische Phase wird dann getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als öl. Rf=0,2 (Kieselgel, Chloroform).
Beispiel 2 D-Cysteinyl-L-prolinacetat
Eine in einem Eisbad gekühlte Lösung von 1,8 g der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung und 4,4 ml Anisol in 8 ml Dichlormethan wird mit 6,0 g Trifluormethansulfonsäure versetzt. Nach Wegnehmen des Eisbads wird das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Dichlormethan wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird zweimal mit je 200 ml Hexan digeriert. Der Rückstand wird in Wasser geläst und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wird auf eine mit 200 ml eines Kationenaustauscherharzes in der H-Form (Dowex 50) gegeben. Die Säule wird mit Wasser gewaschen, bis keine Säure mehr eluiert wird. Mit einem Puffersystem aus Pyridin und Essigsäure vom pH-Wert 6,5 wird die
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•j Titel verbindung eluiert. Ausbeute 0,66 g. R^=O,38 (Kieselgel; Gemisch aus Chloroform, Methanol, Essigsäure und V/asser).
Beispiel 3 NjS-Diacetyl-DL-cysteinyl-L-prolin-tert.-butylester
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Einsatz von N,S-Diacetyl-DL-cystein wird die Titelverbindung erhalten. R^=O125 (Kieselgel, Ethylacetat).
Beispiel 4
NjS-Diacetyl-DL-cysteinyl-L-prolin
1,9 g der gemäß Beispiel 3 erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch von 6 ml Anisol und 12 ml Trifluoressigsäure gelöst. Nach lstündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur werden aus dem Gemisch die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Ethylacetat, Diethylether und Hexan ausgefällt. Ausbeute 1,08 g der Titelverbindung vom P. 80 bis IJJO0C.
Beispiel 5 N-Acetyl-DL-cysteinyl-L-prolin
0,3 g der gemäß Beispiel 4 erhaltenen Verb in dung werden in einer Argonatmosphäre in einem Gemisch aus 4 ml Wasser und 4 ml konzentrierter Ammoniaklösung gelöst. Nach 30minütigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Natriumchlorid gesättigt und dann mit Ethylacetat und Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 0,1 g der Titelverbindung. R»=O,25 (Kieselgel; Gemisch aus Benzol und Essigsäure 75 : 25).
Beispiel 6 Methyl-N-ip-methoxybenzyD-nipecotathydrochlorid
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Ein Gemisch aus 23 g Methylnipecotat, 24,3 g Kaliumcarbonat und 52 g p-riethoxybenzyltrichloracetat in 300 ml Toluol wird 72 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen des Gemisches wird das Toluol unter verminderteni Druck abgetrennt. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, und die L3sung wird einmal mit 400 ml wäßriger Kaliumcarbonatlösung und dann mit 400 ml lOprozentiger Salzsäure gewaschen. Die ChloroformlSsung wird getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem viskosen braunen öl eingeengt. Durch Digerieren dieses Öls mit Ethylacetat werden 30,7 g der Titelverb indung in Form weißer Kristalle erhalten» Nach dem Umkristallisieren aus Ethylacetat schmilzt die Verbindung bei 150 bis 0
Beispiel7
l-(p-Methoxybenzyl)-3-niethylen-2-piperidon
Eine L3sung von 30,7 g der gemäß Beispiel 6 erhaltenen Verbindung und 8,4 g Natriumhydroxid in einem Gemisch aus 900 ml Methanol und 45 ml Wasser wird 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die L3sung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der erhaltene Rückstand mit Toluol verdünnt und anschließend erneut unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der hinterbleibende Rückstand wird mit 1 Liter Essigsäureanhydrid und 140 ml Triethylamin versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das hinterbleibende öl wird an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Hexan
ti .-μ
; /als Elutionsnittel chromatographiert, wobei
16,9 g der Titelverbindung als reines gelbes öl erhalten werden. Das vor dem Chromatograph!eren erhaltene öl kann auch durch Destillieren gereinigt werden (Kp. 145 bis 155°C/O,O5 Torr).
L -I
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Beispiel8
3-Methylen-2-piperidon
Eine Lösung von 16,9 g der gemäß Beispiel 7 erhaltenen Verbin-.5 dung und 21,3 g Anisol in 4OO ml Trifluoressigsäure wird in einer Stickstoffatmosphäre 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die L3sung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an 900 g Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Ausbeute 6,5 g der Titelverbindung in Form eines kristallinen Feststoffs.
Beispiel 9
2-Kethylen-5-aminopentancarbonsäurehydrochlorid 15
Eine Lösung von 2,6 g der gemäß Beispiel 8 erhaltenen Verbindung in 150 ml 6n Salzsäure wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 3,8 g eines glasartigen Schaums erhalten werden.Dieser • wird mit Methanol erhitzt, über Celit (Diatomeenerde als Reinigungsmittel) filtriert, um eine kleine Menge unlöslicher Produkte abzutrennen. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, Ausbeute 2,5 g der Titelverbindung in Form gelbbrauner Kristalle. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt die Verbindung bei 133 bis l44°C,
Beispiel 10
2-Methylen-5-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-aminopentancarbonsäure
Eine Lösung von 8,3 g der gemäß Beispiel 9 erhaltenen Verbindung in 100 ml tfasser wird unter Rühren mit 6,36 g Magnesiumoxid und dann mit einer Lösung von 12,2 g p-Methoxybenzyloxycarbonylazid in 100 ml Dioxan versetzt. Das Gemisch wird 2 Tage bei Raumtemoeratur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat
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wird mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und mit 2 Äquivalenten eines Ionenaustauscherharzes (Dowex 50) versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Ionenaustauscherharz wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Schichten im Piltrat werden getrennt, wobei die wäßrige Schicht zweimal mit Ethylacetat extrahiert wird. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedamoft, Ausbeute lS,2 g der Titelverbindung in Form eines bernsteinfarbenen Öls, das beim Stehenlassen kristallisiert. Die Verbindung wird ohne weitere Reinigung weiterverwendet,
Beispiel 11
2-Acetylthionethy1-5-(P-methoxybenzyIoxycarbonyl)-aminopentancarbons^ure
Eine Lösung von 53 mMol der gemäß Beispiel 10 erhaltenen Verbindung in 50 ml Thiolessigsäure wird 43 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und an einer mit 700 g Kieselgel beschickten Säule chronatographiert. Durch Eluieren mit 5 % Methanol enthaltendem Chloroform werden 1Ί,2 g der Titelverbindung in Form eines Öls erhalten. Behandeln dieses öls mit einem Äquivalent Dieyelohexylamin in Diethylether und nachfolgendes Umkristallisieren aus Ethylacetat ergibt das entsprechende Dicyclohexylamlnsalz vom F. 112 bis 0
Beispiel 12 2-Acetylthiomethyl-5-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-aminopentancarbonsäure-N-hydroxysuccinimidester
Eine Lösung von 3,7 g der gemä.i Beispiel 11 erhaltenen Verbindung und 1,21 g N-Hydroxysuccinimid in 60 ml Dichlormethan wird bei einer Temperatur von 0 bis 5°C im Lauf von 20 Minuten unter Rühren mit 2,16 s* II,N1-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt.
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Γ "1
Das erhaltene Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei einer Temperatur von O bis 5°C gerührt. Der gebildete Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert, und das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenom-
.5 men und auf eine mit Kieselgel beschickte Säule gegeben. Ausbeute 4,6 g der Titelverbindung in Form eines Öls, das beim Digerieren mit Diethylether kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan schmilzt die Verbindung bei 35 bis 87°C.
Beispiel 13
l-£i2-Acetylthlomethyl-5-(?-methoxybenzyloxycarbonylamino)-pentanoyl17-L-prolin-tert.-butylester
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Einsatz der gemäß Beispiel 11 erhaltenen Verbindung anstelle des Cysteinderivats, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 14 l-(2-Acetylthiomethyl-5-aminopentanoyl)-L-prolintrifluoracetat
2 g der gemäß Beispiel 13 erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 15 ml Trifluoressigsäure und 6 ml Anisol gelöst. Nach lstündigem Stehenlassen der Lösung bei Raumtemperatur werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus einem Gemisch von Ethylacetat und Diethylether ausgefällt. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
30
Beispiel 15 l-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-prolin
1 g der gemäß Beispiel 14 erhaltenen Verbindung wird in einer Argonatmosphäre in einem Gemisch aus 12 ml V/asser und 12 ml konzentrierter Ammoniaklösung gelöst. Nach 20minütigem
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Stehenlassen bei Raumtemperatur wird die Lösung auf ein Volumen von 5 ml eingeengt und auf eine mit einem Ionenaustauscherharz in der Η-Form (Dowex 50) beschickte Säule gegeben. Die Säule wird mit v/asser gewaschen. Mit einem Puffersystem aus Pyridin und Essigsäure vom pH-Wert 6,5 wird die Titelverbindung eluiert.
3eispiel 1 6
2-^Iethylen-4-methylaminobutancarbonsäurehydrochlorid 10
Gemäß Beispiel 9, jedoch unter Einsatz von l-Methyl-3-methylen-2-pyrrolidinon (vgl. J. Org. Chem., Bd. 39 (1971O, S. 893), wird die Titelverbindung erhalten.
3eispiell7 2-Methylen-4-(N-p-methoxybenzyloxycarbonyl-N-methylamino)-butancarbonsäure
Gemäß Beispiel 10, jedoch unter Einsatz von 2-Methylen-4-methylaminobuttersäurehydrochlorid, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel l 8
2-Acetylthiomethyl-4-(N-p-methoxybenzyloxycarbonyl-N-methylamino)-butancarbonsäure
Gemäß 3eispiel 11, jedoch unter Einsatz von 2-Methylen-4-(N-p-methoxybenzyloxycarbonyl-W-methylamino)-buttersäure, wird
die Titelverbindung erhalten.
30
Beispiel 19 l-(4-Amino-2-mercaptomethylbutanoyl)-L-prolin
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Einsatz der gemäß Beispiel 18 erhaltenen Verbindung anstelle des Cysteinderivats und anschließendes Behandeln des erhaltenen Produkts gemäß den Bei-
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spielen 14 und 15, werden l-(2-Acetylthiomethyl-4-(N-pmethoxybenzyloxycarbonyl-N-methylamino)-butanoyl)-L-prolintert.-butylester, l-(2-Acetylthiornethyl-4-aminobutanoyl)-L-prolintrifluoressigsäure und die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 2 0 2-Acetylthio.ynethyl-6-(N-raethyl-N-acetylamino)-hexancarbonsäure
Gemäß Beispiel 11, jedoch unter Einsatz von 6-(N-Methyl-N-acetylamino)-2-methylenhexancarbon-/wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 21
l-/C(2-Kercaptomethyl-o-(N-methyl-N-acetylamino)-hexanoyl7-L-prolin
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Einsatz der gemäß Beispiel 20 erhaltenen Verbindung und anschließendes Behandeln des erhaltenen Produkts gemäß den Beispielen 14 und 15 werden 1-/2-Acetylthiomethyl-o-CN-methyl-N-acetylamino)-hexanoylZ-L-prolin- tert.-butylester, l-^-Acetylthiomethyl-ö-iN-methyl-N-acetylamino)-hexanoyl7-L-prolin und die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 22 i-.(5-Guanidino-2-mercaptomethylpentanoyl) -L-prolin
Eine Lösung von 2,3 g l-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-prolin, 2,41 g Guanyl-3,5-dimethylpyrazolnitrat und 3>36 ml ■Triethylamin in 20 ml Dimethylformamid vrird in einer Stick-Stoffatmosphäre 16 Stunden bei Raumtemoeratur stehengelassen. Nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 10 ml 0,ln Salzsäure gelöst und mit 500 mg Zinkstaub versetzt. Die Suspension wird 2 Stunden bei Räumteimeratur gerührt. Nach dem Abfiltrieren wird das Filtrat auf eine mit einem Ionenaustauscherharz in der H-Form (Dovrex 50) beschickte Säule gegeben. Die Säule wird mit V/asser
L -J
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gewaschen, bis keine Säure mehr eluiert wird. Mit einem Puffersystem aus Pyridin und einem Acetat vom pH-Wert 6,5 wird die Titelverbindung eluiert,
Bsispiel23 N-(5-Amino-2-mercaotomethylpentanoyl) -glycin
Gemäß Beisniel 13, jedoch unter Einsatz von Glycin-tert.-butylester anstelle des Prolin-tert.-butylesters und anschließendes Behandeln des erhaltenen Produkts gemäß den Beispielen 14 und 15» werden N-Z^-Acetylthiomethyl-S-Cp-niethoxybenzyloxycarbonylamino)-pentanoyl7-glycin-tert.-butylester, N-£2-Acetylthiomethyl-5-a:ninopentanoyl7-glycin und die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 2 H N-(5-Anino-2-nercaptomethylpentanoyl)-L-leucin
Gemäß Beispiel 13, jedoch unter Einsatz von L-Leucin-tert.-butylester anstelle von Prolin-tert.-butylester und anschließendes Behandeln des erhaltenen Produkts gemäß den Beispielen lh und 15, werden N-/2-Acetylthiorcethyl-5-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)-pentanoyl7-L-leucin-tert.-butylester, N-£2-Acetylthicniethyl-S-aminoOantanoylJ-L-leucin und die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 25 N-(5-Amino-2-mereaptomethylpentanoyl)-L-pheny!alanin
Gemäß Beispiel 13, jedoch unter Einsatz von L-Phenylalanintart.-butylester anstelle des L-Prolln-tert.-butylesters und anschließendes Behandeln des erhaltenen Produkts gemäß den Beispielen 14 und 15, werden N-£2-Acetylthiomethyl-5-(pmethoxybenzyloxycarbonylamino)-pentanoylJ-L-phenylalanin- tert.-butylester, N-(2-Acetylthioinethyl-5-aminopentanoyl)-L-
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Γ Π
phenylalanin und die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 26
N-(5-Amino-2-niercaptomethylpentanoyl)-L-serin .5
Gemäß 3eispiel 13, jedoch unter Einsatz von O-tert,-3utyl-L-serin-tert.-butylester anstelle des L-Prolin-tert.-butylesters und nachfolgendes Behandeln des erhaltenen Produkts gemäß den Beispielen 14 und 15, werden N-£2-Acetylthiomethyl-5-(pmethoxybenzyloxycarbonylamino)-pentanoyl7-0-tert,-butyl-L- serin-tert.-butylester, N-(^-Acetylthiomethyl-S-aminopentanoyl)-L-serin und die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 27 l-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)-4-hydroxy-L-prolin
Gemäß Beispiel 13, jedoch unter Einsatz von 4-Hydroxy-L-prolin-p-methoxybenzylester anstelle des L-Prolin-tert.-butylesters und nachfolgendes Behandeln des erhaltenen Produkts gemäß den Beispielen 14 und 15, werden l-£2-Acetylthiomethyl-S-Cp-methoxybenzyloxycarbonylaminoJ-pentanoyiy-^-hydroxy-L-prolin-p-methoxybenzylester, l-(2-Acetylthiomethyl-5-aminopentanoyl)-4-hydroxy-L-prolin und die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 2 3 l-(5-Amlno-2-mercaptomethylpentanoyl)-pipecolinsäure
Gemäß Beispiel 13, jedoch unter Einsatz von Pipecolinsäuretert.-butylester (erhalten aus Pipecolinsäure gemäß der beschriebenen Methode zur Herstellung von L-Prolin-tert.-butylester) anstelle des L-Prolin-tert.-butylesters und nachfolgendes Behandeln des erhaltenen Produkts gemäß den Beispielen 14 und 15, werden l-/C2-Acetylthiomethyl-5-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)-pentanoyl7-pi?ecolinsäure-tert.-butylester, l-(2-Acetylthiomethyl-5-aminopentanoyl)-pipecolinsäure und
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die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 2 9
N^-ß-Acetylthiomethyl-S-Cp-methoxybenzyloxycarbonylamino)-pentanoyl7_L-arglnin
Eine Lösung von 4,6 g 2-Acetylthiomethyl-5-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)-pentancarbonsäure-N-hydroxysuccinimidester in 16 ml Ethanol wird mit einer Lösung von 1,47 g L-Arginin in einem Gemisch aus 15 ml Wasser und 1,63 g Natriumbicarbonat versetzt. Nach Sstündisem Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur wird es auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird auf eine mit 100 ml eines Ionenaustauscherharzes in der Η-Form (Dowex 50) beschickte Säule gegeben. Die Säule wird mit Wasser gewaschen, bis keine Säure mehr eluiert wird. Kit einem Puffersystem aus Pyrldln und einem Aceton vorn pH-Viert 6,5 wird die Titelverbindung eluiert.
Beispiel30
Nw-(2-Acetylthioniethyl-5-amlnopentanoyl)-L-arginin-trifluoracetat
Eine Lösung von 1 g der gemäß Beispiel 29 erhaltenen Verbindung in 10 ml Trifluoressigsäure wird 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiel31
N0^-C 5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-arginin
2 g der gemäß Beispiel 30 erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 25 ml Wasser und 25 ml konzentrierter Ammoniaklösungelöst, und die Lösung wird 20 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird die Lösung unter ver-
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mindertem Druck auf ein Volumen von 5 ml eingeengt und auf eine mit 50 ml eines Ionenaustauscherharzes in der Η-Form (Dowex 50) beschickte Säule gegeben. Nach dem Waschen der Säule mit Wasser wird die Titelverbindung mit einem Puffersystem aus Pyridin und einem Aceton vom pH-Wert 6,5 eluiert.
Beispiel 3 2
N^-Z^-Acetylthiomethyl-S-fo-methoxybenzyloxycarbonylamino)-pentanoyl7-N -tert.-butyloxycarbonyl-L-lysin-tert.-butylester 10
Gemäß Beispiel 13, jedoch unter Einsatz von Nc-tert.-Butyloxycarbonyllysin-tert.-butylester anstelle des L-Prolin-tert.-butylesters, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel33
NLy_(2-Acetylthiomethyl-5-aminopentanoyl)-L-lysintrifluoracetat
Eine L3sung von 1 g der gemäß Beispiel 32 erhaltenen Verbindung in 5 ml Trifluoressigsäure wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiel 3*» N -(5-Amino-2-mercaotomethylpentanoyl)-Ii-lysin
Gemäß Beispiel 31» jedoch unter Einsatz der gemäß Beispiel 33 erhaltenen Verbindung, wird die Titelverbindung erhalten.
Belspiel35 N^-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-histldin
Gemäß Beispiel 29, jedoch unter Einsatz von L-Histidin an-
von
stelle/L-Arginin und nachfolgendes Behandeln des erhaltenen Produkts gemäß den Beisoielen 30 und 31, werden N^-ZS-Acetylthlomethy1-5-(ρ-methoxybenzyloxycarbonylamino)-pentanoylJ-L-
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histidin, NL^2-Acetylthiomethyl-5-aminopentanoyl)-L-histidin und die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 3 6 N-(5-Amlno-2-marcaptomethylpentanoyl)-L-methionin
Gemäß Beispiel 13» jedoch unter Einsatz von L-Methionindiphenylmethylester anstelle des L-Prolin-tert.-butylesters und anschließendes Behandeln des erhaltenen Produkts gemäß den Beispielen 1*1 und 15, werden N-£2-Acetylthiomethyl-5-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)-pentanoyl7-L-methionindiphenylmethylester, N-(2-Acetylthiomethyl-5-aminopentanoyl)-lime thionin und die Titelverbindung erhalten.
Beispiel37
N-ß-Acetylthiomethyl-S-ip-methoxybenzyloxycarbonylamino)-pentanoyl_7-L-tryptophanmethylester
Eine Lösung von 2,5 g L-Tryptophanmethylesterhydrochlorid, 4,6 g 2-Aeetylthiomethyl-5-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)-
säure
pen tancarbor^-. I-hydroxy succinimide st er und 1,35 g Hydroxybenzotriazol in einem Gemisch aus 20 ml Dimethylformamid und 1,6 ml Triethylamin wird 16 bis 13 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird das Lösungsmittel unter verminderten Druck abdestilliert, und der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und neutral gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiel38
ii-(2-Acetylthlomethyl-5-aminopentanoyl)-L-tryptophanmethylestertrifluoracetat
Eine Lösung von 1 g der gemäß Beispiel 37 erhaltenen Verbindung in 10 ml Trifluore3sigsäure wird 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck
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eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiel 3 9 N-(5-Amino-2-mereaptomethylpentanoy1)-L-tryptophan
Eine Lösung von 3 g der gemäß Beispiel 33 erhaltenen Verbindung in 60 ml Methanol wird mit 60 ml einer1n Natriumhydroxidlösung versetzt. Nach 4 Stunden wird die Lösung auf eine mit einem Ionenaustauscherharz in der Η-Form (Dowex 50) beschickte Säule gegeben. Nach dem Waschen der Säule mit Wasser wird mit einem Puffersystem aus Pyridin und Essigsäure vom pH-Wert 6,5 die Titelverbindung eluiert.
Beispiel 40 N-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-glutamin
Gemäß Beispiel 13, jedoch unter Einsatz von L-Glutamin-tert.-buty!ester anstelle des L-Prolin-tert.-butylesters und anschließendes Behandeln des erhaltenen Produkts gemäß den Beispielen 14 und 15» werden N-£2-Acetylthiomethyl-5-(p-methoxybenzyloxycarbonylaminoJ-pentanoylJ-L-glutamin-tert.-butylester, N-(2-Acetylthiomethyl-5-aminopentanoyl)-L-glutamin und die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 41 N-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-asparaginsäure
Gemäß Beispiel 13, jedoch unter Einsatz von L-Asparaginsäuredi-tert.-butylester anstelle des L-Prolin-tert.-butylesters und anschließender Behandlung des erhaltenen Produkts gemäß den Beispielen 14 und 15, werden N-£>-Acetylthiomethyl-5-(pmethoxybenzyloxycarbonylaminoJ-nentanoyiU-L-asparaginsäureditert.-butylester, N-(2-Acetylthiomethyl-5-aminoDentanoyl)-L-asparaginsäure und die Titelverbindung erhalten.
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Beispiel 42 D-Cysteinyl-L-alanin
Gemäß Beispial 1, jedoch unter Einsatz von L-Alanin-tert.-butylester und anschließendes Behandeln des erhaltenen Produkts gemäß Beispiel 2, wird die Titelverbindung erhalten.
3eispiel 4 3
D-Cysteinyl-L-phenylglycin
10
Gernäß Beispial 1, jedoch unter Einsatz von L-Phenylglycintert.-butylester (hergestellt aus L-Phenylglycin gemäß der Methode zur Herstellung von L-Prolin-tert.-butylester) und anschließendes Behandeln des erhaltenen Produkts gemäß Beispiel 2, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 4 4 D-Cysteinyl-L-threonin
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Einsatz von O-tert.-3utyl-L-threonin-tert.-butylester und anschließendes Behandeln des erhaltenen Produkts gemäß Beispiel 2, wird die Titelverbindung erhalten.
3eispiel45 2J-(5-Guanidino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-phenylalanin
Gemäß Beispiel 22, jedoch unter Einsatz von N-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-phenylalanin wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 46 N-(5-Guanidino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-leucin
Gemäß Beispiel 22, jedoch unter Einsatz von N-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-leucin, wird die Titelverbindung er-
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halten.
Beispiel Hj
S-Acetylthio^-methoxycarbonylniethylpropancarbonsäure 5
Ein Geniisch aus 12,5 £ Thiclessigsäure und 17,1 g 3-Methoxycarbonyl-2-msthylenDropancarbon3äure wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampfc. Der Rückstand wird in 125 ml Ethylacetat gelöst und mit 35 ml Dicyclohexylamin versetzt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, getrocknet und aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 37,3 g des Dicyclohexylammoniumsalzes der Titelverbindung vom ?. 120 bis 121°C erhalten werden.
Dieses Salz wird durch Behandeln mit einem Gemisch aus Ethylacetat und einer lOprozentigen wäßrigen Kaliumbisulfatlösung in die Titelverbindung überführt.
Beispieles
1-/3-(Acetylthio) ^-methoxycarbonylmethyipropanoyr/-L-prolintert.-butylester
Eine Lösung von 1,71 g L-?rolin-tart,-butylester und 1,35 g 3-Hydroxybenzotriazol in 15 ml Dichlormethan wird mit 2,06 g Dicyclohexylcarbodiimid und 2,2 g 3-Acetyl-thio-2-methoxycarbonylmethylpropancarbonsäure versetzt. Nach l8stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der gebildete Niederschlag abflltriert, und das FiItrat wird neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute 3»7 g der Titelverbindung. Rf=0,3 (Kieselgel, Ethylacetat).
Beispiel 49
1-/Q-(Acetylthio)-2-carboxymethy!propanoy17-L-prolin-tert.-butylester
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Eine Lösung von 3*7 g der gemäß 3eispiel 48 erhaltenen Verbindung in 60 ml Methanol wird mit HO ml einer In Natriumhydroxidlösung versetzt. Nach 2J Stunden wird das Reakt ions gemisch mit 100 ml '.iasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Dieser letzte Ethylacetatextrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einen Gemisch aus Pyridin und Essigsäureanhydrid (3:1) gelöst, und die Lösung wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und mit lOprozentiger Kaliumbisulfatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird,
BeisDiel 50
l-Z"3-( Acetylthio) -2-tert.-butyloxycarbonylaminomethylpropanoyl_7-L-prolin-tert. -butylester
Eine Lösung von 3,6 g der gemüÄ Beispiel kS erhaltenen Verbindung in 60 ml tart.-3utanol wird mit 1,4 ml Triethylamin und 2,75 ζ Diphenylphosphorylazid versetzt. Das Gemisch wird 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, und die Lösung wird neutral gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiel51
l-(3-Acetylthio-2-aminomethylpropanoyl)-L-prolin
1,5 g der gemäß Beispiel 50 erhaltenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 6 ml Anisol und 12 ml Trifluoressigsäure gelöst, und die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Da3 Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus
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Γ Π
Wasser und Diethylether behandelt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit Diethylether gewaschen und anschließend gefriergetrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wird.
3eispiel52 l-(2-Aminomethyl-3-mercaptopropanoyl)-L-prolin
Gemäß Beispiel 15, Jedoch unter Einsatz von l-(3-Acetylthio-2-aminomethylpropanoyl)-L-prolin, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 5 3 l-(5-Guanidino-2-mercaptomethylpentanoyl)-pipecolinsäure
Gemäß Beispiel 22, Jedoch unter Einsatz von l-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyD-pipecolinsäure, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 5 1J l-(5-Guanidino-2-mercaptomethylpentanoyl)-^-hydroxy-L-prolin
Gemäß Beispiel 22, Jedoch unter Einsatz von l-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)-4-hydroxy-L-prolin, wird die Titelverbindung erhalten.
25
Beispiel 55 1,1 '-Dithiobis-(2-D-amino-3-propanoyl)-bis-L-prolin
Eine LiJsung von 1 g D-Cystein-L-prolin in 10 ml Wasser wird tropfenweise mit einer alkoholischen Jodlösung versetzt, wobei der pH-V/ert des Reaktionsgemisches durch vorsichtiges Zugeben einer In Natriumhydroxidl3sung im Bereich von 5 bis 7 gehalten wird. Sobald eine bleibende Gelbfärbung erreicht ist, wird die Lösung auf eine mit einem Ionenaustauscherharz in der Η-Form (Dowex 50) beschickte Säule gegeben. Nach dem Waschen der Säule mit Wasser wird mit einem Pyridin enthaltenden
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Puffersystem mit einem pH-Wert von 6,5 die Titelverbindung eluiert.
Beispiel 56
l-z^-Mercaptomethyl-S-Cp-methoxybenzyloxycarbonylamino)-pentanoyl7-L-prolin
Gemäß Beispiel 5, jedoch unter Einsatz von l-£2-Acetylthiomethyl-5-(p-niethoxybenzyloxycarbonylamino)-pentanoyl7-L-prolin, wird die Titelverbindunn erhalten.
Beispiel 57
l,lf-Dithiobis-Z[2-(p-niethoxybenzyloxycarbonylaminopropyl)-3-propanoyl7-bis-L-prolin
15
Gemäß Beispiel 55, jedoch unter Einsatz der gemäß Beispiel erhaltenen Verbindung, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 58 i,lt-Dithiobis-C2-aninooropyl-3-propanoyl)-bis-L-prolin
Gemäß Beispiel 30, jedoch unter Einsatz der gemäß Beispiel erhaltenen Verbindung, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel59
l,ll-Dithio'Dis-(2-aminopropyl-3-prooanoyl)-bis-L-leucin
Gemäß Beispiel 55, jedoch unter Einsatz von N-(5-Amino-2-mercaptomethylpentanoyl)-L-leucin, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 60 L-Gysteinyl-L-prolinacetat
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Einsatz von N-tert.-3utyloxycarbonyl-3-p-methoxybenzyl-L-cystein und nachfolgender Be-
L J
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Γ
1 handlung des erhaltenen Produkts gemäß Beispiel 2, werden N-tert.-Butyloxycarbonyl-S-p-rnethoxybenzyl-L-cysteinyl-L-prolintert.-butylester und die Titelverbindung erhalten.
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Claims (13)

VfOSSIUS · VOSSIUS · HILTL. · TAUCHNER -HEUNEMANN - PATENTANWÄLTE -) SIEBERTSTRASSE A · 8OOO MÖNCHEN 86 . PHONE: (0 89) 474Ο7Γ CABLE: B ENZ OLPATENT MÜNCHEN · TELEX 5-29 453 VOPAT D 1 7 .'AN, ü?c u.Z.: M 535 (Hi/ko) Case: T-759 685-S E. R. SQUIBB & SONS, INC. Princeton, N.J., V.St.A. 10 " (Acyl-O-Mercaptoacylaminosäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung bei der Bekämpfung von durch Angiotensin bedingtem Hochdruck " Priorität: 17. Januar 1977, V.St.A., Nr. 759 685 Patentansprüche
1. (Acyl-O-Hercaptoacylaminosäurederivate der allgemeinen Formel I
R1-N-R2
Wm A B (I)
R3-S- (CH )n CH CO N CH-CO—R
in der R eine Hydroxylgruppe oder ein Niederalkoxyrest, R^ ein Wasserstoffatom, eine Amino-(imino)-methylgruppe oder einen Niederalkanoylrest, R2 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder Phenylniederalkylenrest, R3 ein VJasserstoffatom, eine Benzoylgruppe, einen Niederalkanoylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel
Rl-y-R2^ Ί
(CH2>m A B
—S—(CH0) CH CO N CH CO—R
2 η
L _J
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ORIGINAL INSPECTED
Γ Π
A ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkylenrest, B ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, einen Niederalkyl-, Phenylniederalkylen-, Hydroxyniederalkylen-, Hydroxyphenylniederalkylen-, Aminoniederalkylen-, Guanidinoniederalkylen-, Imidazolylniederalkylen-, Indolylniederalkylen-, Mercaptoniederalkylen-, Miaderalkylthioniederalkylen-, CarDamoylniederalkylen- oder Carboxyniederalkylenrest bedeuten oder A und 3 zusammen einen Rest der allgemeinen Formel (CH0) bilden, wobei dieser Rest zusammen mit dem daran gebun-
d. p
denen Kohlenstoffatom und dem Stickstoffatom einen unsubstituierten oder durch eine Hydroxylgruppe substituierten 5- oder 6-gliedrigen Ring darstellt, m die Zahl O, 1, 2, 3 oder 4 und η die Zahl 0 oder 1 bedeuten, wobei mindestens eine der Größen m und η nicht die Zahl 0 darstellt, und in dem Fall, daß m die Zahl 0 bedeutet, A und B zusammen einen Rest der allgemeinen Formel (CH0) bilden, der zusammen mit dem daran gebundenen
ti Tj
Kohlenstoffatom und dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten 5- oder 6-gliedrigen Ring bildet, sowie ρ die Zahl 3 oder 4 bedeutet, und deren SaI-ze mit Säuren oder Basen.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel II
R1-N-R9
I 2 m I I
R5-S — (CH2) — CH- CO—N CH-CO-R
in der R, R., R2, R,, m und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und deren Salze mit Säuren oder Basen. 30
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest
A B
-N-CH-CO-R
die entsprechende Gruppe von Glycin, Alanin, Leucin, Threonin, Phenylalanin, Lysin, Arginin, Glutamin, Histidin, Methionin, Serin, Cystein, Tyrosin, Valin, Asparagin, Glutaminsäure,
809829/0996
Γ ~
Prolin, Hydroxyprolin, Phenylglycin, Tryptophan oder N-Methylphenylalanin darstellt.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Hydroxylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkanoyl-
oder Amino-(imino)-methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder
Phenylniederalkylenrest, R-, ein Wasserstoff atom, eine Benzoylgruppe oder einen Niederalkanoylrest, A ein Wasserstoffatom, B einen Niederalkyl-, Guanidinoniederalkylen-, Aminonlederalkylen- oder Phenylniederalkylenrest, m die Zahl 3 oder 1J und η die Zahl 0 oder 1 bedeuten.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R, R., Rp, R,, m und η die in Anspruch H angegebene Bedeutung haben.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R eine Hydroxylgruppe und R., Rp und R, jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R eine
Hydroxylgruppe, R1, Rp und R, jeweils ein Wasserstoffatom und m die Zahl 0 und η die Zahl 1 bedeuten.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R eine Hydroxylgruppe, R1, Rp und R, jeweils ein Wasserstoffatom, m die Zahl 3 und η die Zahl 1 bedeuten.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R eine Hydroxylgruppe, R1 eine Amino-(imino)-methylgruppe, R2 und R, jeweils ein Wasserstoffatom, m die Zahl 3 und η die Zahl 1 bedeuten.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R_ den Rest der allgemeinen Formel
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A I
—S— (CH2Jn CH CO—N—CH-CO— R
R eine Hydroxylgruppe, R.. und R2 jeweils ein Wasserstoffatom sowie m die Zahl 0 und η die Zahl 1 darstellen und A und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
11. D-Cysteinyl-L-prolin.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze mit Säuren oder Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aminosäurederivat der allgemeinen Formel III
A B (HD
HN—CH-
-COR
in der A, B und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure der allgemeinen Formel IV
(IV) CH COOH
zn
25
acyliert, in der R1 eine Acylgruppe darstellt und R2, R^, m und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, wobei die Säure der allgemeinen Formel IV vor ihrer Umsetzung mit dem Aminosäurederivat der allgemeinen Formel III in ein aktivierte3 Carbonsäurederivat überführt worden ist, sowie gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder einer Base in ein Salz überführt.
13. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bei der Bekämpfung von durch Angiotensin bedingtem Hochdruck.
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