DE2753838A1 - Antiinflammatory corticoid water-soluble ester cpds. - prepd. by esterification of 6-chloro-11,17,21-tri:hydroxy-1,2-methylene-3,20-di:oxo-4,6-pregn- diene with di:carboxylic acids - Google Patents
Antiinflammatory corticoid water-soluble ester cpds. - prepd. by esterification of 6-chloro-11,17,21-tri:hydroxy-1,2-methylene-3,20-di:oxo-4,6-pregn- diene with di:carboxylic acidsInfo
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Abstract
Description
Wasserlösliche KortikoideWater-soluble corticoids
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.The invention relates to that characterized in the claims Object.
Die wasserlöslichen Kortikoide der allgemeinen Formel I sind 21-Monoester aliphatischer Dicarbonsäuren, wie zum Bespiel der Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure etc.The water-soluble corticoids of the general formula I are 21-monoesters aliphatic dicarboxylic acids, such as oxalic acid, malonic acid, succinic acid, Glutaric acid, adipic acid, pimelic acid, maleic acid, fumaric acid etc.
und deren Salze mit physiologisch unbedenklichen Basen, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze (z.B. Natriumsalze, Kaliumsalze oder Calziumsalze), Ammoniumsalze, Eupfer(II)-salze, Methylglucaminsalze oder Aminosäuresalze.and their salts with physiologically harmless bases, such as alkali or alkaline earth metal salts (e.g. sodium salts, potassium salts or calcium salts), ammonium salts, Eupfer (II) salts, methylglucamine salts or amino acid salts.
Im Vergleich zu bekannten wasserlöslichen Kortikoiden zeichnen sich die neuen Verbindungen durch ein günstigeres Verhältnis zwischen Therapieeffekt und Toleranz aus Die therapeutische Wirksamkeit der neuen wassarlöslichen Kortikoide kann beispielsweise mit Hilfe des bekannten Endotoxin-Schock-Testes, des Eosinophilen-Testes oder des Adjuvans-Ödem-Testes ermittelt werden. Zur Bestimmung der unerwunschten systemischen Nebenwirkungen, und somit der Toleranz der neuen Xortikoide, kann beispielsweise der bakannte Thymolysa-Test, der Leberglykogen-Test oder der Watrium-Salium-Retenfions-Test oder der Wachstumshemmtest verwendet werden.Compared to known water-soluble corticosteroids stand out the new connections through a more favorable relationship between the therapeutic effect and tolerance from The therapeutic effectiveness of the new water-soluble corticoids can, for example, with the help of the well-known endotoxin shock test, the eosinophil test or the adjuvant edema test. To determine the undesired systemic side effects, and thus the tolerance of the new xorticoids, can for example the famous Thymolysa test, the liver glycogen test or the sodium-salium-retention test or the growth inhibition test can be used.
Die neuen wasserlöslichen Kortikoide können in üblicher Weise zu Arzneimittelspezialitäten verarbeitet werden, indem man sie gegebenenfalls mit geeigneten Zusätzen, Trägersubstanzen, Lösungsvermittlern, Stabilisatoren und Geschmackskorregentien in die gewünschten Applikationsformen, wie Salben, Cremes, Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen etc.The new water-soluble corticosteroids can be made into pharmaceutical specialties in the usual way processed by adding suitable additives, carrier substances, Solubilizers, stabilizers and flavor correctives in the desired Application forms such as ointments, creams, tablets, coated tablets, capsules, solutions, etc.
überführt.convicted.
Salben oder Cremes enthalten vorzugsweise 0,05 % bis 1 % des neuen Wirkstoffes, Tabletten, Dragees oder Kapseln vorzugsweise 5 bis 200 mg des Wirkstoffs.Ointments or creams preferably contain 0.05% to 1% of the new Active ingredient, tablets, coated tablets or capsules, preferably 5 to 200 mg of the active ingredient.
Andererseits ist es beispielsweise auch möglich, definierte Mengen der wasserlöslichen Kortikoide, gegebenenfalls nach Zusatz der üblichen Hilfsmittel unter den in der .Galenik üblichen Bedingungen als Trockensubstanzen in Ampullen abzufüllen, welche voruigsweise lOmg bis 500 ms Wirkstoff enthalten.On the other hand, it is also possible, for example, to use defined quantities the water-soluble corticosteroids, if necessary after the addition of the usual auxiliaries under the usual conditions in galenics as dry substances in ampoules to be filled, which temporarily contain 10 mg to 500 ms of active ingredient.
Der Ampulleninhalt wird vor der Applikation in steriles destilliertem Wasser gelöst.The ampoule contents are distilled in sterile before application Dissolved in water.
Ferner ist es möglich, pulverförmige Gemische, die beispielsweise 0,5 bis 20 mg Wirkstoff neben einen wasserlöslichen Träger enthal ten, als Inhalationsmittel anzuwenden.It is also possible to use powdery mixtures, for example 0.5 to 20 mg of active ingredient in addition to a water-soluble carrier contained as an inhalant apply.
Die Arzneimittelspezialitäten können beispielsweise zur Behandlung bedrohlicher Krankheitszustände (Schock nach Unfall, Verbrennungen, Operationen, Kreislaufversagen nach Vergiftungen Herzinfarkt, Lungenembolie, Asthma etc.) verwendet werden.The drug specialties can be used, for example, for treatment threatening illnesses (shock after an accident, burns, operations, Circulatory failure after poisoning heart attack, pulmonary embolism, asthma etc.) will.
Zur Behandlung werden den Patienten je nach Schwere des Krankheitszustandes vorzugsweise 10 bis 1000 mg des Wirkstoffes pro Tag appliziert.For treatment, the patient is depending on the severity of the disease preferably 10 to 1000 mg of the active ingredient applied per day.
Die Herstellung der neuen Kortikoide erfolgt nach einem dem Fachmann wohlbekannten Verfahren. So kann man beispielsweise das Kortikoid der allgemeinen Formel II mit den Dicarbonsäuren in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid, Carbonyldiimidazol, Cyclohexylcarbodiimid etc. umsetzen. Andererseits ist es beispielsweise auch möglich, die Anhydride dieser Säuren in Gegenwart von Basen (Pyridin, Lutidin, Natriumcarbonat etc.) mit dem Kortikoid der allgemeinen Formel II umzusetzen.The production of the new corticoids takes place according to a person skilled in the art well known procedures. For example, the corticosteroid can be the general Formula II with the dicarboxylic acids in the presence of trifluoroacetic anhydride, carbonyldiimidazole, Cyclohexylcarbodiimide, etc. implement. On the other hand, it is also possible, for example, the anhydrides of these acids in the presence of bases (pyridine, lutidine, sodium carbonate etc.) with the corticosteroid of the general formula II.
Das als Ausgangsverbindung verwendete Kortikoid der allgemeinen Formel II wird in der US-Patentschrift 3,338,893 erwähnt, seine Herstellung und seine physikalischen und physiologischen Eigenschaften sind aber noch nicht vorbeschrieben. Diese Verbindung kann beispielsweise auf folgendem Wege synthetisiert werden.The corticosteroid of the general formula used as the starting compound II is mentioned in US Pat. No. 3,338,893, its manufacture and its physical and physiological properties have not yet been described. This connection can be synthesized in the following way, for example.
Eine Lösung von 10 g 6-Chlor-17-hydroxy-1«X2a-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion in 75 ml Methanol und 75 ml Tetrahydrofuran wird mit 15 g Calciumoxid und 500 mg Azoisobutyronitril versetzt. Man tropft einige ml einer Lösung von 10 g Jod in 50 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Methanol hinzu.A solution of 10 g of 6-chloro-17-hydroxy-1 «X2a-methylene-4,6-pregnadiene-3,20-dione in 75 ml of methanol and 75 ml of tetrahydrofuran is with 15 g of calcium oxide and 500 mg Azoisobutyronitrile added. A few ml of a solution of 10 g of iodine in 50 are added dropwise ml of tetrahydrofuran and 30 ml of methanol are added.
Nach einer Indulctionszeit von 60 Minten entfärbt sich die Lösung, die restliche Jodlösung wird innerhalb 8 Stunden eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird mit 500 ml Dichlormethan verdünnt, das Calciumoxid wird abfiltriert und das Filtrat mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 35°C im Vakuum eingeengt. Man erhält 13 g 6-Chlor-17-hydroxy-21-jod-la,2amethylen-4,6-pregnadien-3,20-dion. Dieses wird in 130 ml Aceton und 45 ml Essigsäure gelöst, mit 69 ml Triäthylamin versetzt und 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird in Eiswasser eingerührt, der entstehende Niederschlag isoliert und an Kieselgel chromatographiert. Mit 16-20 Aceton-Pentan erhält man 6.1 g 21-Acetoxy-6-chlor-17-hydroxy-1α,2α-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 224°C.After an induction period of 60 minutes, the solution becomes discolored, the remaining iodine solution is added dropwise within 8 hours. The reaction mixture is with 500 ml of dichloromethane diluted, the calcium oxide is filtered off and the filtrate washed with sodium thiosulfate solution and water, over sodium sulfate dried and concentrated at 35 ° C. in vacuo. 13 g of 6-chloro-17-hydroxy-21-iodine-la, 2-amethylene-4,6-prepregnadiene-3,20-dione are obtained. This is dissolved in 130 ml of acetone and 45 ml of acetic acid, with 69 ml of triethylamine added and heated under reflux for 90 minutes. The solution is stirred into ice water, the resulting precipitate is isolated and chromatographed on silica gel. With 16-20 Acetone-pentane gives 6.1 g of 21-acetoxy-6-chloro-17-hydroxy-1α, 2α-methylene-4,6-pregnadiene-3,20-dione of melting point 224 ° C.
Ein 2 l-Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei 120°C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 1 % Cornsteep liquor, 1 % Sojapuder und 0.005 % Sojaöl, eingestellt auf pH 6.2, enthält, wird mit einer Lyophilkultur von Curvularia lunata (NRRL 2380) beimpft und 72 Stunden bei 30°C auf einem Rotationsschüttler geschüttelt. Nit dieser Vorkultur wird dann ein 20 1-Fermenter beimpft, der 15 l eines bei 121°C und 1,1 atü sterilisierten Mediums aus 1 % Cornsteep liquor, 0.5 % Stärkezucker und 0.005 % Sojaöl, eingestellt auf pH 6.2, enthält. Unter Zugabe von Silicon SH als Antischaummittel wird bei 29°C unter Belüftung (10 1/Min.), 0.7 atü Druck und Rühren (220 U/Min.) 24 Stunden germiniert. 1 Liter der Kulturbrühe wird unter sterilen Bedingungen in 14 1 eines wie oben sterilisierten Mediums aus 1 so Cornsteep liquor, 1.25 , Sojapuder und 0.005 % Sojaöl überführt und unter gleichen Bedingungen angezüchtet. Nach 12 Stunden wird eine Lösung von 15 g 21-Acetoxy-6-chlor-17-hydroxy-1«,2a-methylen-li,6-pregnadien-3,20-dion in 150 ml Dimethylformamid zugegeben und weiter gerührt und belüftet. Nach 26 Stunden Kontaktzeit wird der Fermenterinhalt zweimal mit je 10 1 Methylisobutylketon ausgerührt und die vereinigten Extrakte bei 50°C Badtemperatur im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen, das nicht gelöste Siliconöl abgetrennt, die Lösung mit A-Kohle behandelt und nach dem Konzentrieren zur Kristallisation gebracht. Das ausgeschiedene kristalline Produkt wurde zur weiteren Reinigung über eine Kieselgelsäule mittels eines Methylenchlorid-Aceton-Gradienten chromatographiert und danach aus Aceton-Methanol umkristallisiert. Das reine 6-Chlor-11ß,17,21-trihydroxy-1α,2α-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion (8.1 g) schmilzt bei 271-272°C. UV:E283=17300 (Methanol).A 2 l Erlenmeyer flask filled with 500 ml for 30 minutes at 120 ° C Autoclave sterilized nutrient solution made from 1% Cornsteep liquor, 1% soy powder and 0.005% soybean oil, adjusted to pH 6.2, is mixed with a lyophil culture of Curvularia lunata (NRRL 2380) inoculated and 72 hours at 30 ° C on a rotary shaker shaken. A 20 l fermenter is then inoculated with this preculture, the 15 l a medium sterilized at 121 ° C and 1.1 atmospheres from 1% Cornsteep liquor, 0.5 Contains% starch sugar and 0.005% soybean oil, adjusted to pH 6.2. With an encore of Silicon SH as an antifoam agent is at 29 ° C with ventilation (10 1 / min.), 0.7 Atü pressure and stirring (220 rpm) germinated for 24 hours. 1 liter of the culture broth is made under sterile conditions in 14 l of a medium sterilized as above 1 so Cornsteep liquor, 1.25, soy powder and 0.005% soy oil and transferred under equal Conditions grown. After 12 hours, a solution of 15 g of 21-acetoxy-6-chloro-17-hydroxy-1 «, 2a-methylene-li, 6-pregnadiene-3,20-dione added in 150 ml of dimethylformamide and stirred and aerated further. After 26 hours Contact time the fermenter contents twice with 10 1 methyl isobutyl ketone each time stirred and the combined extracts evaporated at 50 ° C bath temperature in vacuo. The residue is taken up in methanol, the undissolved silicone oil is separated off, the solution treated with activated charcoal and after concentrating for crystallization brought. The precipitated crystalline product was used for further purification chromatographed a silica gel column using a methylene chloride-acetone gradient and then recrystallized from acetone-methanol. The pure 6-chloro-11β, 17,21-trihydroxy-1α, 2α-methylene-4,6-pregnadiene-3,20-dione (8.1 g) melts at 271-272 ° C. UV: E283 = 17300 (methanol).
[aJ25- +2730 (Methanol).[aJ25- +2730 (methanol).
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des Erfindungsgemäßen Verfahrens.The following examples serve to illustrate what is according to the invention Procedure.
Beispiel 1 Eine Lösung von 2,5 g 6-Chlor-llß ,l?,21-trihydroxy-la,2a-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion in 12,5 ml Pyridin wird nach Zugabe von 1 g Bernsteinsäureanhydrid 2 Stunden auf 1200 C erhitzt. Die Reaktionslösung wird in schwefelsäurehaltiges Eiswasser gegossen, der ausgefällte Niederschlag wird abfiltriert und in Essigester gelöst. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand, 3,3 g Schaum, wird an Kieselgel chromatographiert. Das Produkt wird mit Essigester eluiert und aus Essigester-Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält 1,23 g 6-Chlor-llß,l?,21-trihydroxy-la,2a-methylen-3,2O-dioxo-4,6-pregnadien-21-hydrogensuccinat. Schmelzpunkt 2200 C.Example 1 A solution of 2.5 g of 6-chloro-11ß, l?, 21-trihydroxy-la, 2a-methylene-4,6-pregnadiene-3,20-dione in 12.5 ml of pyridine, 1 g of succinic anhydride is added for 2 hours 1200 C heated. The reaction solution is poured into ice water containing sulfuric acid, the deposited precipitate is filtered off and dissolved in ethyl acetate. The solution is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The remaining residue, 3.3 g foam is chromatographed on silica gel. The product is made with ethyl acetate eluted and recrystallized from ethyl acetate diisopropyl ether. 1.23 g are obtained 6-chloro-11ß, l?, 21-trihydroxy-la, 2a-methylene-3,2O-dioxo-4,6-pregnadiene-21-hydrogen succinate. Melting point 2200 C.
W: E283 = 16300 (Methanol). £aJ5 = + 2550 (Methanol).W: E283 = 16300 (methanol). £ aJ5 = + 2550 (methanol).
Führt man die Reaktion unter Verwendung von Glutarsäureanhydrid durch, so erhält man das 6-Chlor-llß,17,21-trihydroxy-la,2amethylen-3,20-dioxo-4,6-pregnadien-21-hydrogenglutarat.If the reaction is carried out using glutaric anhydride, 6-chloro-11ß, 17,21-trihydroxy-la, 2-amethylene-3,20-dioxo-4,6-prepregnadiene-21-hydrogenglutarate is obtained in this way.
Beispiel 2 0,6 g 6-Chlor-11ß,17,21-trihydroxy-1α,2α-methylen-3,20-dioxo-4,6 pregnadien-21-hydrogensuccinat werden in 20 ml Methanol mit 11 ml 0,1 N-Natriummethylatlösung in das Natriumsalz überführt. Das Salz wird durch Zugabe von 300 ml Äther gefällt, abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Vakuum bei 500 C getrocknet. Man erhält 4,83 mg 6-Chlor-llß,17,21-trihydroxy-la,2a-methylen-3,20-dioxo-4,6-pregnadien-21-succinat-Natrium als weißes Pulver ohne definierten Schmelzpunkt.Example 2 0.6 g of 6-chloro-11β, 17,21-trihydroxy-1α, 2α-methylene-3,20-dioxo-4,6 Pregnadiene-21-hydrogen succinate is dissolved in 20 ml of methanol with 11 ml of 0.1 N sodium methylate solution converted into the sodium salt. The salt is precipitated by adding 300 ml of ether, Sucked off, washed with ether and dried in vacuo at 500 C. 4.83 is obtained mg 6-chloro-11ß, 17,21-trihydroxy-la, 2a-methylene-3,20-dioxo-4,6-pregnadiene-21-succinate-sodium as a white powder with no defined melting point.
W: e284 = 14700 (Methanol). £al25 = + 2140 (Methanol).W: e284 = 14700 (methanol). £ al25 = + 2140 (methanol).
Analog erhält man das 6-Chlor-11ß,17,21-trihydroxy-1α,2α-methylen-3,20-dioxo-4,6-pregnadien-21-glutarat-Natrium.The 6-chloro-11β, 17,21-trihydroxy-1α, 2α-methylene-3,20-dioxo-4,6-pregnadiene-21-glutarate sodium is obtained analogously.
Beispiel 3 a) 40 g Adipinsäure werden in 300 ml Benzol suspendiert und zur Entfernung von Wasser 120 ml abdestilliert. Anschließend wird auf 50 C abgekühlt, und bei dieser Temperatur werden 75 g Trifluoressigsäureanhydrid unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird ca. 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt, wobei sich eine klare Lösung bildet.Example 3 a) 40 g of adipic acid are suspended in 300 ml of benzene and distilled off 120 ml to remove water. It is then cooled to 50 C, and at this temperature 75 g of trifluoroacetic anhydride are added with stirring. The reaction mixture is stirred at room temperature for about 1 hour, during which time forms a clear solution.
Danach gibt man 14 g 6-Chlor-llß,17,21-trihydroxy-la,2amethylen-4,6-pregnadien-3,20-dion hinzu und rührt die nunmehr dunkelbraun verfärbte Lösung 5 Stunden bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wird die Lösung in 1 Liter Eiswasser eingerührt, 15 Minuten unter Eiskühlung nachgerührt und der pH-Wert mittels 5n NaOH-Lösung auf pH 5 eingestellt. Anschließend wird die Mischung drei- bis fünfmal mit je 1/2 Liter Essigester extrahiert, die Extrakte werden vereinigt und durch Eindampfen im Vakuum auf ca. 1 Liter konzentriert. Then 14 g of 6-chloro-ll3, 17,21-trihydroxy-la, 2-amethylene-4,6-prepregnadiene-3,20-dione are added and the now dark brown solution is stirred for 5 hours at room temperature. For work-up, the solution is stirred into 1 liter of ice water for 15 minutes Stirring in ice cooling and the pH value adjusted to pH 5 using 5N NaOH solution. The mixture is then extracted three to five times with 1/2 liter of ethyl acetate each time, the extracts are combined and concentrated to about 1 liter by evaporation in vacuo.
Zur Reinigung des Hemiadipinats wird die Essigesterlösung 5 mal mit je 750 ml 3 obiger NaHCO3-Lösung extrahiert und die vereinigten NaHCO3-Lösungen 2 mal mit je 300 ml Essigester gewaschen. Anschließend säuert man die NaHCO3-Lösung unter Rühren mit 5n HC1 auf pH 3,5 bis 4,5 an und extrahiert 4 mal mit je 1/2 Liter Essigester. Die vereinigten Essigesterphasen werden schließlich mit wenig dest. Wasser adipinsäurefrei gewaschen u und über Na2S04 getrocknet. Beim Eindampfen im Vakuum hinterbleibt das 6-Chlor-llß,17,21-trihydroxy-la,2a-methylen-3,20-dioxo-4,6-pregnadien-21-hydrogenadipinat als öliger Rückstand, der durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule mittels eines linearen Elutionsgradienten Hexan/Aceton aufgereinigt wird. To clean the hemiadipinate, the ethyl acetate solution is used 5 times 750 ml each of the above 3 NaHCO3 solution extracted and the combined NaHCO3 solutions Washed 2 times with 300 ml of ethyl acetate each time. The NaHCO3 solution is then acidified with stirring with 5N HCl to pH 3.5 to 4.5 and extracted 4 times with each 1/2 Liter of ethyl acetate. The combined ethyl acetate phases are finally with little least. Water washed free of adipic acid and dried over Na2S04. When evaporating In the vacuum, the 6-chloro-11ß, 17,21-trihydroxy-la, 2a-methylene-3,20-dioxo-4,6-pregnadiene-21-hydrogen adipate remains as an oily residue, which by means of chromatography on a silica gel column a linear elution gradient hexane / acetone is purified.
b) 10,2 g 6-Chlor-llß,17,2l-trihydroxy-la,2a-methylen-3,20-dioxo-4,6-pregnadien-21-hydrogenadipinat werden in Alkohol gelöst, die Lösung auf ca. 50 C gekühlt und bei dieser Temperatur unter Rühren der pH-Wert mit n/10 NaOH auf pH 8,0 eingestellt.b) 10.2 g of 6-chloro-11ß, 17.2l-trihydroxy-la, 2a-methylene-3,20-dioxo-4,6-pregnadiene-21-hydrogen adipate are dissolved in alcohol, the solution is cooled to approx. 50 C and at this temperature while stirring, the pH is adjusted to 8.0 with n / 10 NaOH.
Anschließend wird mit dest. Wasser auf 150 ml Volumen aufgefüllt, 1 g A-Kohle zugegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird dann 2 mal durch ein Faltenfilter filtriert und das Filtrat bei einer Badtemperatur von nicht höher als 30 bis 350 C so lange im Vakuum destilliert bis die Hauptmenge des Alkohols abgezogen ist. Danach friert man die farblose Lösung in einem Kältebad von -700 C unter rotierender Bewegung in einem Rundkolben ein und unterwirft sie der Gefriertrocknung. Man erhält 9,8 g 6-Chlor-llß,17,21-trihydroxyla,2«-methylen-3,20-dioxo-4,6-pregnadien-21-adipinat-Natrium, das oberhalb 2000 C unter Zersetzung schmilzt. Then with dist. Water made up to 150 ml volume, 1 g of activated charcoal was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mix will then filtered 2 times through a fluted filter and the filtrate at a bath temperature from not higher than 30 to 350 C so long distilled in vacuo until the main amount of the alcohol is withdrawn. The colorless solution is then frozen in a cold bath from -700 C with rotating movement in a round bottom flask and subjects it the freeze drying. 9.8 g of 6-chloro-11ß, 17,21-trihydroxyla, 2'-methylene-3,20-dioxo-4,6-pregnadiene-21-adipate-sodium are obtained, which melts above 2000 C with decomposition.
c) Führt man die unter b) beschriebene Reaktion unter Verwendung von n/10 KOH durch, so erhält man 6-Chlor-llß,17,21-trihydroxyla,2«-methylen-3,20-dioxo-4,6-pregnadien-21-adipinat-salium.c) If the reaction described under b) is carried out using n / 10 KOH, 6-chloro-11ß, 17,21-trihydroxyla, 2'-methylene-3,20-dioxo-4,6-pregnadiene-21-adipate-salium is obtained.
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4588718A (en) * | 1984-03-28 | 1986-05-13 | The Upjohn Company | Carboxy containing ester prodrugs of corticosteroids |
US4948533A (en) * | 1984-03-28 | 1990-08-14 | The Upjohn Company | 11a-hydroxy steroid diester |
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1977
- 1977-11-30 DE DE19772753838 patent/DE2753838A1/en not_active Withdrawn
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