DE2752756A1 - Neue derivate des coenzyms b tief 12 , verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neue derivate des coenzyms b tief 12 , verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2752756A1
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Pierre Barthelemy
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Description

Dr. F. Zumstein sen. - Di. Γ. Assnian ι - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - DiFl.-lng. F. Klingseicen - Dr. F. Zumstein jun.
PATENTANWÄLTE O ^- Γ Τ7 Γ Ρ
2 ■' b 2 7 5
80OO München 2 - Brauhausstraße 4 -Telefon SammelNr, 22 5341 - Telegramme Zumpat ■ Telex 529979
Cas 1768 D
14/hü
ROUSSEL-UCLAF, Paris / Frankreich
Neue Derivate des Coenzyms B12* Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des Coenzyms B12.
Es ist bekannt, daß das Vitamin B12 eine sehr bedeutende Rolle im menschlichen Organismus im Verlauf von verschiedenen biochemischen Vorgängen spielt, was die Anwesenheit dieses Vitamins erforderlich macht. Es ist ebenfalls bekannt, daß dieses Vitamin nicht direkt aktiv ist,und daß es in den Leberzellen in das Coenzym des Vitamin B12 übergeführt wird.
Dieses Coenzym des Vitamins B12 ist insbesondere für den menschlichen Organismus unerläßlich, da es die enzymatischen Reaktionen, die die Synthese der Proteine, der Lipoproteine und der Nucleoproteine bedingen, begünstigt und beschleunigt.
Sind die Leberzellen schwach bzw. in Mitleidenschaft gezogen, so kann es interessant sein, dieses Coenzym auf oralem oder parenteralem Weg zu verabreichen.
Diese Verabreichung des Coenzyms des Vitamins B12, das auch als
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Dibencozid bezeichnet wird, ermöglicht es jedoch nur während höchstens einiger Stunden einen Gehalt im Blut zu erhalten, der beträchtlich höher ist als der physiologische Gehalt. Aus diesem Grunde mußten die Verabreichungen an Dibencozid bisher wiederholt erfolgen.
Schließlich ist bekannt, daß man Modifikationen der galenischen Formen ohne großen Erfolg erprobte, um zu versuchen die Wirkungsdauer dieses Coenzyms des Vitamins B12 zeitlich auszudehnen.
Insbesondere im Hinblick auf die dem Molekül selbst innewohnende geringe Stabilität haben diese Modifikationen nicht zu den erhofften Ergebnissen geführt.
Im Rahmen der Erfindung wurde somit nun versucht, die chemische Struktur des Coenzyms des Vitamins B12 zu modifizieren, um ein Produkt zu erhalten, das unter vollständiger Beibehaltung der anfänglichen Aktivität des Moleküls eine zeitlich ausgedehnte Wirkungsdauer besitzt. Es wurde gefunden, daß das Einführen bestimmter Acylgruppen in die 6-Aminogruppe des Purins des Dibencozids zu diesem Ergebnis führte.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit neue Derivate des Coenzyms B12, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie der allgemeinen Formel I
NH-R
(I) CH.
entsprechen, in der R einen Acylrest mit 4 bis 20 Kohlenstoff-
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atomen bedeutet und
-Jf-
Co) die a-(5,6-Dimethylbenzimidazolyl)-
cobamidgruppe darstellt.
In der Formel I und im folgenden bezeichnet der 4 bis 20 Kohlenstoffatome enthaltende Acylrest z.B. einen Butyryl-, Valeryl-, Pivaloyl-, Caproyl-, Capryloyl-, Capryl-, Lauroyl-, Myristoyl-, Palmitoyl-, Stearyl- oder Eikosanoylrest.
Unter den neuen erfindungsgemäßen Derivaten des Coenzyme B.ρ kann man Insbesondere auf diejenigen der vorstehenden allgemeinen Formel I zurückgreifen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß R einen Acylrest mit 14 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Unter den bevorzugten erfindungsgemäßen Produkten greift, man insbesondere auf das Co-a-[a-(5,6-Dimethylbenzimidazolyl)]-Co-ß-N-palmitoyladenosylcobamid, das Co-a-[a-(5,6-Dimethylbenzimidazolyl) ]-Co-ß-N-stearoyladenosylcobamid sowie auf das Coct-[a-(5,6-Dimethylbenzimidazolyl) ]-Co-ß-N-myristoyladenosylcobamld zurück.
Man kann auch auf das Co-a-[a-(5,6-Dimethylbenzlmidazolyl) ]-Co-ß-N-caproyladenosylcobamid zurückgreifen.
Die verwendete Nomenklatur ist die von der IUPAC-IUB-Kommission für die biochemische Nomenklatur vorgesehene, die in "Archives of Biochemistry and Biophysics 161, iii-xi (1974)" veröffentlicht ist.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Coenzyms B12, wie sie durch die vorstehende Formel I definiert sind, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man unter Lichtausschluß das funktioneile Derivat einer Säure der Formel II
HO-R (II)
worin R einen Acylrest mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet., mit dem entsprechenden Dibencozid der Formel III
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(III)
in der I CoJ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in Anwesenheit eines alkalischen Mittels umsetzt, um das gewünschte Produkt der Formel I zu erhalten.
Unter den bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung ist das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren dadurch gekennzeichnet, daß
a) das funktioneile Derivat der Säure der Formel II das Säurechlorid, das Säureanhydrid, ein gemischtes Anhydrid, ein Niedrigalkylester oder ein Sulfonat ist;
b) die Umsetzung des funktionellen Derivats der Säure der Formel II mit dem Dibencozid der Formel III in dem Medium eines wäßrig-organischen Lösungsmittels,wie ein Wasser-Dioxan-Gemisch,durchgeführt wird;
c) das alkalische Mittel Alkalicarbonat,wie Natriumcarbonat- oder -bicarbonat,ist.
Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen sehr Interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind insbesondere mit den gleichen pharmakologischen Eigenschaften ausgestattet wie das Dibencozid.
Insbesondere sind sie wie dieses mit protldisch anabolisierenden und analgetischen Eigenschaften ausgestattet, wenn sie im Blut in Konzentrationen vorliegen, die höher sind als die physiologischen Konzertrationen. Im Vergleich zum Dibencozid besitzen die erfindungsgemäßen Produkte außerdem den Vorteil, einen hohen und andauernden Gehalt im Blut zu gewährleisten.
Dies trifft insbesondere zu für das Co-a-[a-(5*6-Dimethyl-benzimidazolyl)]-Co-ß-N-palmitoylttdenosylcobamid, das
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"*ö ·· 2r752756
Co-a-[g-(5*6-Dimethylbenzimidazolyl)]-Co-ß-N-myristoyladenosyl cobamid und das Co-a-[a-(5»6-ÖimethylbenzimidazölyI)]-'Co-S-H-7 stearoyladejiosylcobamid, die es gestatten, während zumindest 12 bis.24 Stdn. nach Verabreichung auf subkutanem Weg einen1 erhöhten Gehalt im Blut zu erzielen. Wird unter den gleichen Bedingungen das Dibencozid verabreicht, so führt dieises lediglich zu einem weniger erhöhten Gehalt während einer geringeren
Diese Eigenschaften sind nachstehend im experimentellen Teil ■ erläutert.
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der erfinduhgsg^emäßen Derivate des Coenzyms B.« als Arzneimittel.
Unter diesen Arzneimitteln greift man insbesondere auf die „der Formel I entsprechenden Derivate des Coenzyms B1 p 2Ur1UcIc, in der R einen Acylrest mit 14 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Unter diesen letzteren Arzneimitteln greift man insbesondere auf ein Arzneimittel mit zeitlich verlängerter Wirkung zurück, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es aus Oo-a-[cc-(5,6-Dimethylbenzimidazolyl)]-Co-ß-N-palmitoyladenosylcobamid oder aus Co-g-[a-(5,6-Dimethylbenzimidazolyl)]-Co-ß-N-stearoyladenosylcobamid, die auf parenteralem Weg verabreicht werden, besteht.
Diese Arzneimittel finden z.B. Verwendung bei der Behandlung von Appetitlosigkeit, Abmagerung, Hypothrepsie, Wachstumsverzögerungen, Asthenie beim Säugling und beim Kind, bei der Behandlung von Unterernährungszuständen, physischer und psychischer Asthenie,bei trophischen Störungen beim alten Menschen sowie bei der Behandlung von rheumatischen Algien und von Algien verschiedenartigen Ursprungs.
Die übliche Dosis, die gemäß dem verwendeten Produkt, dem zu behandelnden Individuum und der zur Rede stehenden Erkrankung variiert, kann z.B. 1 bis 50 mg bei einer intramuskulären
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Injektion ein bis dreimal je Woche bein Menschen betragen.
Die Erfindung betrifft schließlich pharmazeutische Zusammensetzungen« die als Wirkstoff zumindest eines der vorerwähnten Derivate enthalten.
Als Arzneimittel können die der vorstehenden Formel I entsprechenden Derivate in für die Verabreichung auf dem Verdauungsweg oder dem parenteral« Weg bestimmte pharmazeutische Zusammensetzungen eingebracht werden.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können z.B. fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, die Üblicherwelse in der Humanmedizin verwendet werden, wie z.B. einfache oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Kapseln, Granulate und Injizierbare Präparate. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können hierbei in üblicherweise in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Exzipienten eingebracht werden, wie Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, wäßrige oder nicht wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dlspergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Es versteht sich, daß das als Ausgangsprodukt verwendete Dlbencozid nach irgendeinem in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung,ohne sie zu beschränken.
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Beispiel 1
Oo-g-[a-(5>6-Dlmethylbenzlmldazolyl)]-Co-S-N-palmltoyladenosyleobamld (nachstehend N-Palmltoyldlbencozld)
Im folgenden werden sämtliche Arbeitsgänge unter Lichtausschluß durchgeführt.
Man mischt unter Rühren 1,58 g trockenes Dibencozid, 16 ecm einer wäßrigen 1,325 #igen Dinatriumcarbonatlösung, 144 ecm Hasser und 450 ecm Dloxan.
Zu der erhaltenen Lösung fügt man unter Rühren in zwei Anteilen te einem Abstand von 30 Min. 6,4 ecm Palmitoylchlorid in 1O #iger (VolAol) Lösung in Bioxan. Man rührt 30 Min., fügt 1£ ecm einer wäßrigen 1,325 #igen Dinatriumcarbonatlösung und anschließend erneut unter Rühren in zwei Anteilen in einem Abstand von 30 Min. 6,4 ecm einer 10 #igen (Vol/Vol) Palmitoylchloridlösung in Dioxan.
Man rührt ca. 68 Stdn. bei Raumtemperatur, engt unter Vakuum ein und erhält N-Palmitoyldibencozid in Form eines trockenen unreinen Extrakts.
Reinigung
Man nimmt den vorstehend erhaltenen trockenen Extrakt in 158 ecm Wasser auf, säuert durch Zugabe von N-Schwefelsäure auf pH 5 an, wäscht mit Äther, stellt den pH erneut auf 5 ein und wäscht erneut die wäßrige Phase mehrmals mit Äther.
Man stellt erneut den pH der wäßrigen Phase durch Zugabe von natronlauge auf pH 8,2 ein und extrahiert mehrmals mit einem Phenol-Dichloräthan-Gemisch (1:15). Man vereinigt die organischen Extrakte, wäscht sie mit Wasser und erhält 142 ecm einer organischen das erwartete Produkt enthaltenden Phase.
Man führt erneut das erwartete Derivat in die wäßrige Phase über, indem man zu der gewaschenen organischen Phase 3 Volumina Methyläthylketon und 1 Volumen Wasser zugibt und gewinnt die
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wäßrige Phase. Man extrahiert erVfeut die verbliebene organische Phase mit der unteren Phase des Di chlorä than-Me thy läfejjrl^ΛβκΙ
{ b χ :■ c on id .t b i" - - ο J i;«1 β ;ϊ -:? Ln or:: ·ί ^
Phase des Dichloräthan-Methyläthylketon^a^s^p^qe^is.c^i^ B^f. (1:5:1)» engt unter Vakuum ein "und lyophilisiert anschließend.
Man-^
eines rotorangen Pulvers. ;;ίηιί(·| ,., .
cobamid (nachstehend N-Caproyldibenco^ldj ;
Man mischt unter Lichtausschluß 5 g trockenes Dibencozid, 5G/6 ccrt einer Wäßrigen ty^gS^igenoDinatriumoarbonatlösun und *5^5j ecm ietinei? to ■jClfednoLösung von: Caprettsäüreanhydrid' in Dioxan. ^:n^;·" r·-,-: ./::-
Man rührt 6 Stdn. bei Raumtemperatur und fügt einer *O"StigeniLÖBUng von Capröneäureänhydrid
Man beläßt unter RUhren1 während weiterer 65 Stdn., isoliert danach den gebildeten Ni*aeFSchlag durch Zentrifugieren und? trocknet unter Vakuum. Man isoliert 5,28 g rohes Derivat, das man in ^O cc* eines ^hel^i-Die'hlorätfean-'Gemisöhes (1«7) lö^t. Man wäscht die Erhaltene organische Lösung mit Wasser und überführt das erhaitefte" Derdvät erneut durch Zugabe von > Volumina Methyiäthylketon und C^1 Volumen Wasser In die wäßrige
Ausgehend von der erhaltenen wäßrigen Lösung extrahiert man erneut das Derivat mit 1 Volumen eines Phenol-Dichloräthan-Gemisches (1:10). Man wäscht die erhaltene organische Phase mit Wasser- \md überführt erneut das Derivat durch Zugabe von
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3 Volumina Methyläthylketon und 1 Volumen V/asser in die wäßrige Phase. Man gewinnt schließlich nach dem Lyophilisieren 9^0 mg N-Caproyldibencozid.
Beispiel 3
Co-a-|"a-(5,6-Dimethylbenzimidazolyl) ]-Co-ß-N-myristoyladenosyl cobamld (nachstehend N-Myristoyldibencozid)
Im folgenden werden sämtliche Arbeitsgänge unter Lichtausschluß durchgeführt.
Man mischt unter Rühren 1,58 g trockenes Dibencozid, 32 ecm einer 1,325 $igen wäßrigen Dinatriumcarbonatlösung, 144 ecm dest. Wasser und 320 ecm Dioxan.
Zu der erhaltenen Lösung fügt man unter Rühren 10,8 ecm einer 10 #igen (Vol/Vol) Myristoylchloridlösung in Dioxan. Man rührt 15 Min., fügt danach erneut 32 ecm einer 1,325 #igen wäßrigen Dinatriumcarbonatlösung und 10,8 ecm einer 10 #igen (Vol/Vol) Myristoylchloridlösung in Dioxan zu. Man rührt noch während 1 Std. 45 Min., engt unter Vakuum ein und erhält das N-Myristoyldibencozid in Form einer unreinen Lösung.
Reinigung
Man säuert die vorstehend erhaltene unreine Lösung durch Zugabe von N-Schwefelsäure auf pH 5 an, destilliert im Vakuum zur Trockne, nimmt den trockenen Extrakt mit 158 ecm Wasser auf, stellt den pH erneut auf 5 ein und wäscht die wäßrige Phase mehrmals mit Äther.
Man stellt den pH der wäßrigen Phase erneut durch Zugabe von N-Natronlaugelösung auf 8,2 ein und extrahiert mehrmals mit einem Phenol-Dichloräthan-Gemisch (1:15). Man vereinigt die organischen Extrakte, wäscht sie mit Wasser und erhält 212 ecm einer das erwartete Derivat enthaltenden organischen Phase.
Man überführt das erwartete Derivat erneut durch Zugabe von 3 Volumina Methyläthylketon und 1 Volumen Wasser zu der gewaschenen
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organischen Phase in die wäßrige Phase und gewinnt die wäßrige Phase. Man extrahiert die verbliebene organische Phase erneut mit 132 ecm der unteren Phase des Dichloräthan-Methyläthylketon-Wasser-Gemisches (1:3:1) und gewinnt die wäßrige Phase.
Man vereinigt die wäßrigen Phasen, wäscht mit der oberen Phase des Dichloräthan-Methyläthylketon-Wasser-Gemisches (1:3:1), engt unter Vakuum ein und nimmt anschließend mit 500 ecm Aceton auf. Nach dem Absaugen und Trocknen unter Vakuum erhält man schließlich 687 mg N-Myristoyldibencozid in Form eines roten Pulvers.
Analyse: Cp /-H Λ to 1
57,		 pO
ber.: O
C		 1O ·
% 		57, 0
70
gef.: 4
Beispiel 4
Hg
1 790,3 14, 09
7, 09 N % 13, 1
7, 2
Co-a-[q-(5,6-Dimethylbenzimidazolyl)Ί-Co-ß-N-stearoyladenosylcobamld (nachstehend N-Stearoyldlbencozid)
Im folgenden werden sämtliche Arbeitsgänge unter Lichtausschluß durchgeführt.
Man mischt unter Rühren 1,58 g trockenes Dibencozid, 32 ecm einer wäßrigen 1,325 #igen Dinatriumcarbonatlösung, 144 ecm dest. Wasser und 320 ecm Dioxan.
Zu der erhaltenen Lösung fügt man unter Rühren 13,6 ecm einer 10 #igen (Vol/Vol) Stearoylchloridlösung in Dioxan. Man rührt 15 Min., fügt erneut 32 ecm einer 1,325 #igen wäßrigen Dinatriumcarbonatlösung und 13,6 ecm einer 10 #igen (Vol/Vol) Stearoylchloridlösung in Dioxan zu.
Man rührt noch während 1 Std. 45 Min., engt unter Vakuum ein und erhält das N-Stearoyldibencozid in Form einer unreinen Lösung.
Reinigung
Man säuert die vorstehend erhaltene unreine Lösung durch Zugabe von N-Schwefelsäure auf pH 6,3 an, destilliert im Vakuum zur
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Trockne, nimmt den Rückstand mit 158 ecm Wasser auf, stellt den pH erneut durch Zugabe von 0,1 N-Schwefelsäure auf 5 ein und wäscht die wäßrige Phase mehrmals mit Äther.
Man stellt den pH der wäßrigen Phase durch Zugabe einer N-Natronlaugelösung auf 8,2 ein und extrahiert mehrmals mit einem Phenol-Dichloräthan-Gemisch (1:15). Man vereinigt die organischen Extrakte, wäscht sie mit Wasser und erhält 161 ecm einer das erwartete Derivat enthaltenden organischen Phase.
Man überführt erneut das erwartete Derivat durch Zugabe von 3 Volumina Methyläthylketon und 1 Volumen V/asser zu der gewaschenen organischen Phase in die wäßrige Phase und gewinnt danach die wäßrige Phase. Man extrahiert erneut die verbliebene organische Phase mit 97 ecm der unteren Phase des Dichloräthan-Methyläthylketon-Wasser-Gemisches (1:2:1) und gewinnt die wäßrige Phase.
Man vereinigt die wäßrigen Phasen,wäscht rr.it der oberen Phase des Dichloräthan-Methyläthylketon-Wasser-Gemlsches (1:3:1), engt unter Vakuum ein und nimmt dann den erhaltenen Rückstand mit 500 ecm Aceton auf.
Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man schließlich 937,4· mg N-Stearoyldibencozid in Form eines roten Pulvers.
Analyse: cooHi34Ni80i8
ber.: C % 58,56 H % 7,32 N % 13,66 gef.: 59,3 7,8 12,5
Beispiel 5
Man stellt eine sofort verabreichungsbereite injizierbare Lösung der folgenden Formulierung her:
N-Palmitoyldibencozid 10 mg
steriles Lösungsmittel 2 ecm.
Man stellt die injizierbare Lösung her, indem man zum Zeitpunkt
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der Verwendung das sterile Lösungsmittel über dem lyophilisierten N-Palmitoyldibencozid einbringt und rührt.
Beispiel 6
Man stellt eine sofort verwendungsbereite injizierbare Lösung der folgenden Formulierung her:
N-Stearoyldibencozid 10 mg
steriles Lösungsmittel 2 ecm.
Man stellt die injizierbare Lösung her, indem man zum Zeitpunkt der Verwendung das sterile Lösungsmittel in das N-Stearoyldibencozid einbringt und anschließend rührt.
Pharmakolop;ische Untersuchung Bestimmung des Gehalts im Blut bei der Ratte nach Verabreichung
auf subkutanem Weg;
1.) Test I;
Man verabreicht auf subkutanem Weg an Gruppen von Ratten eine 500 pg Dibencozid je kg Körpergewicht entsprechende Dosis in " Form von Dibencozid oder N-Palmitoyldibencozid.
Man bestimmt den Gehalt im Blut durch bakteriologische Titration und bestimmt die erhaltenen Ergebnisse in ng Vitamin B12 je ml Blut.
Man führte zwei Versuchsreihen durch. Bei jeder Reihe erhielten die verschiedenen Tiergruppen entweder eine Injektion von Dibencozid in wäßriger Lösung oder eine Injektion von N-Palmitoyldibencozid in 10 #iger wäßriger Hthanollösung..
Bei der erster. Versuchsreihe wurden die Entnahmen 1, J und 6 Stdn. nach Verabreichung des zu untersuchenden Produkts durchgeführt. Bei der zweiten Reihe wurden die Entnahmen 1, 3, 6, 16 und 24 Stdn, nach Verabreichung des zu untersuchenden Produkts durchgeführt.
Am Ende einer jeden Beobachtungsperiode wurden für jedes zu untersuchende Produkt fünf Tiere getötet und der Gehalt im Blut
809822/0908 C0PY
bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben. (Der Gehalt an Vitamin B12 der Sera der nicht behandelten Tiere beträgt 8,3 ng/ml).
( Gehalt an Vitamin B12,ausgedrückt in ng/ml Dibencozid W-P almitoyl-
dibcnco^id
f Stdn. nach der
Behandlung		 4 55 + 16
: 71+7
26+5		 657 + 69
1574 + IGl
1162 + 77
( 1. Reihe 1
3
6		 262
: 83
: 39
13
: 8		 COO
: 945
: 750
: 193
: 64
ί 2. Reihe
(
(
(
(
(
(		 1
3
6
1-6
24
2.) Test II;
Man verabreicht auf subkutanem Weg an Gruppen von Ratten eine 500 jug Dibencozid je kg Körpergewicht entsprechende Dosis in Form von Dibencozid oder in Form des erfindungsgemäßen Derivats des Coenzyms B12.
Man bestimmt den Gehalt im Blut durch bakteriologische Titration und bestimmt die erhaltenen Ergebnisse in ng Vitamin B12 je ml Blut.
Verschiedene Tiergruppen erhielten entweder eine Dibencozidlösung in 10 $iger wäßriger Äthanollösung oder eine Injektion von N-Palmitoyldibencozid, N-Myristoyldibencozid oder N-Stearoylhlbencozid in 10 >&iger wäßriger Äthanollösung.
809822/090 8
Die Entnahmen wurden 1, 3, 6, 16 und 24 Stdn. nach Verabreichung des zu untersuchenden Produkts durchgeführt.
Am Ende einer Jeden Beobachtungsperiode wurden für jedes zu untersuchende Produkt fünf Tiere getötet und der Gehalt im Blut bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben. (Der Gehalt an Vitamin B12 der Sera der nicht behandelten Tiere beträgt 8,3 ng/ml):
1 Std. Gehalt an Vitamin B12, ausgedrückt H-P almi toy Ι in ng/ml nach 59 der 67
ι 5 Stdn. Behandlung mit: ο ibencozid 85 41
6 Stdn. DiI)CIiCo z3 d 820 ± 55 N-Myrietoyl- 19 K-S-üearoyj,- 57
16 Stdn. 1555 +. 58 dibericosiö 4 dibencozid 60
24 Stdn. 474 £ 9 ' 880 + 56 471 £ 6 494 z_ 7
150 + 12 221 + 7 825 ± 910 +
49 + 4 88 £ 4 404 +. 455 ±
28,8+. 8 117 + 275 ±
54 ± O 56 + 140 ±
Die in den Tests I und II erhaltenen Ergebnisse zeigen insbesondere, daß bei einer Injektion,die der gleichen Dosis Dibencozid entspricht, das N-Palmitoyldibencozid, das N-Myristoyldibencozid und das N-Stearoyldibencozid eine Wirkung ausüben, die stärker und länger ist als diejenige des Dibencozids.
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Claims (13)

  1. Patentansprüche
    ί 1 .β
    sie
    1 .β Neue Derivate des Coenzyms B12* dadurch gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel I
    NH-R
    (D
    OH
    entsprechen, worin R einen Acylrest mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet und fco) die a-(5>6-Dimethylbenzimidazolyl)-cobamidgruppe darstellt.
  2. 2.) Derivate des Coenzyms B12 der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Acylrest mit 14 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  3. 3.) Co-a-ta-^iö-DimethylbenzimidazolylJJ-Co-ß-N-palmitoyladenosylcobamid.
  4. 4.) Co-a-ta-^o-DimethylbenzimidazolylJJ-Co-ß-N-myristoyladenosylcobamid.
  5. 5.) Co-a-[a-(5»6-Dimethylbenzimidazolyl)]-Co-ß-N-stearoyladenosylcobamid.
  6. 6.) Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Coenzyms B12 gemäß der Formel I von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man unter Lichtausschluß das funktioneile Derivat einer Säure der Formel II
    HO-R (II)
    809822/0908
    worin R einen Acylrest mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit dem der Formel III
    (III)
    entsprechenden Dibencozid, worin JCoJ die angegebene Bedeutung besitzt, in Anwesenheit eines alkalischen Mittels umsetzt, um das gewünschte Produkt der Formel I zu erhalten.
  7. 7·) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1 enthalten.
  8. 8.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Derivate der Formel I gemäß Anspruch 2 enthalten.
  9. 9.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das Co-a-[a-(5»6-Dimethylbenzimidazolyl)]-Co-ß-N-palmitoyladenosylcobamid enthalten.
  10. 10.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das Co-cc-[a-(5,6-Dimethylbenzimidazolyl) ]-Co-ß-N-stearoyladenosylcobamid enthalten.
  11. 11.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das Co-a-[a-(5,6-Dimethylbenzimidazolyl)]-Co-ß-N-myristoyladenosylcobamid enthalten.
  12. 12.) Pharmazeutische Zusammensetzungen mit zeitlich ausgedehnter Wirkung, die auf parenteralem Weg verabreicht werden, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Co-a-[a-(5,6-Dimethyl-
    80 9 8 2 2/0908
    benzimidazolyl)J-Co-ß-N-palmitoyladenosylcobamid enthalten.
  13. 13.) Pharmazeutische Zusammensetzungen mit zeitlich ausgedehnter Wirkung, die auf parenteralem Weg verabreicht werden, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Co-a-[a-(5#6-Dimethylbenzimidazolyl)l-Co-ß-N-stearoyladenosylcobamid enthalten.
    809822/0
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