DE2752756A1 - Neue derivate des coenzyms b tief 12 , verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
Neue derivate des coenzyms b tief 12 , verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungenInfo
- Publication number
- DE2752756A1 DE2752756A1 DE19772752756 DE2752756A DE2752756A1 DE 2752756 A1 DE2752756 A1 DE 2752756A1 DE 19772752756 DE19772752756 DE 19772752756 DE 2752756 A DE2752756 A DE 2752756A DE 2752756 A1 DE2752756 A1 DE 2752756A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- pharmaceutical compositions
- formula
- coenzyme
- dimethylbenzimidazolyl
- active ingredient
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Dr. F. Zumstein sen. - Di. Γ. Assnian ι - Dr. R. Koenigsberger
Dipl.-Phys. R. Holzbauer - DiFl.-lng. F. Klingseicen - Dr. F. Zumstein jun.
2 ■' b 2 7 5
80OO München 2 - Brauhausstraße 4 -Telefon SammelNr, 22 5341 - Telegramme Zumpat ■ Telex 529979
Cas 1768 D
14/hü
14/hü
ROUSSEL-UCLAF, Paris / Frankreich
Neue Derivate des Coenzyms B12* Verfahren zu deren Herstellung
und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des Coenzyms B12.
Es ist bekannt, daß das Vitamin B12 eine sehr bedeutende
Rolle im menschlichen Organismus im Verlauf von verschiedenen biochemischen Vorgängen spielt, was die Anwesenheit dieses
Vitamins erforderlich macht. Es ist ebenfalls bekannt, daß dieses Vitamin nicht direkt aktiv ist,und daß es in den Leberzellen
in das Coenzym des Vitamin B12 übergeführt wird.
Dieses Coenzym des Vitamins B12 ist insbesondere für den
menschlichen Organismus unerläßlich, da es die enzymatischen Reaktionen, die die Synthese der Proteine, der Lipoproteine und
der Nucleoproteine bedingen, begünstigt und beschleunigt.
Sind die Leberzellen schwach bzw. in Mitleidenschaft gezogen, so kann es interessant sein, dieses Coenzym auf oralem oder
parenteralem Weg zu verabreichen.
Diese Verabreichung des Coenzyms des Vitamins B12, das auch als
809822/0908
Dibencozid bezeichnet wird, ermöglicht es jedoch nur während
höchstens einiger Stunden einen Gehalt im Blut zu erhalten, der beträchtlich höher ist als der physiologische Gehalt.
Aus diesem Grunde mußten die Verabreichungen an Dibencozid bisher wiederholt erfolgen.
Schließlich ist bekannt, daß man Modifikationen der galenischen
Formen ohne großen Erfolg erprobte, um zu versuchen die Wirkungsdauer dieses Coenzyms des Vitamins B12 zeitlich auszudehnen.
Insbesondere im Hinblick auf die dem Molekül selbst innewohnende geringe Stabilität haben diese Modifikationen nicht zu den
erhofften Ergebnissen geführt.
Im Rahmen der Erfindung wurde somit nun versucht, die chemische Struktur des Coenzyms des Vitamins B12 zu modifizieren, um ein
Produkt zu erhalten, das unter vollständiger Beibehaltung der anfänglichen Aktivität des Moleküls eine zeitlich ausgedehnte
Wirkungsdauer besitzt. Es wurde gefunden, daß das Einführen bestimmter Acylgruppen in die 6-Aminogruppe des Purins des
Dibencozids zu diesem Ergebnis führte.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit neue Derivate des Coenzyms B12, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie der
allgemeinen Formel I
NH-R
(I) CH.
entsprechen, in der R einen Acylrest mit 4 bis 20 Kohlenstoff-
809822/0908
atomen bedeutet und
-Jf-
Co) die a-(5,6-Dimethylbenzimidazolyl)-
cobamidgruppe darstellt.
In der Formel I und im folgenden bezeichnet der 4 bis 20
Kohlenstoffatome enthaltende Acylrest z.B. einen Butyryl-, Valeryl-, Pivaloyl-, Caproyl-, Capryloyl-, Capryl-, Lauroyl-,
Myristoyl-, Palmitoyl-, Stearyl- oder Eikosanoylrest.
Unter den neuen erfindungsgemäßen Derivaten des Coenzyme B.ρ kann
man Insbesondere auf diejenigen der vorstehenden allgemeinen
Formel I zurückgreifen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß R einen Acylrest mit 14 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Unter den bevorzugten erfindungsgemäßen Produkten greift, man
insbesondere auf das Co-a-[a-(5,6-Dimethylbenzimidazolyl)]-Co-ß-N-palmitoyladenosylcobamid,
das Co-a-[a-(5,6-Dimethylbenzimidazolyl) ]-Co-ß-N-stearoyladenosylcobamid sowie auf das Coct-[a-(5,6-Dimethylbenzimidazolyl)
]-Co-ß-N-myristoyladenosylcobamld zurück.
Man kann auch auf das Co-a-[a-(5,6-Dimethylbenzlmidazolyl) ]-Co-ß-N-caproyladenosylcobamid
zurückgreifen.
Die verwendete Nomenklatur ist die von der IUPAC-IUB-Kommission
für die biochemische Nomenklatur vorgesehene, die in "Archives of Biochemistry and Biophysics 161, iii-xi (1974)"
veröffentlicht ist.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Coenzyms B12, wie sie durch die vorstehende
Formel I definiert sind, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man unter Lichtausschluß das funktioneile Derivat einer
Säure der Formel II
HO-R (II)
worin R einen Acylrest mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet.,
mit dem entsprechenden Dibencozid der Formel III
609822/0908
(III)
in der I CoJ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in
Anwesenheit eines alkalischen Mittels umsetzt, um das gewünschte Produkt der Formel I zu erhalten.
Unter den bevorzugten Bedingungen für die Durchführung der Erfindung ist das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren
dadurch gekennzeichnet, daß
a) das funktioneile Derivat der Säure der Formel II das Säurechlorid,
das Säureanhydrid, ein gemischtes Anhydrid, ein Niedrigalkylester oder ein Sulfonat ist;
b) die Umsetzung des funktionellen Derivats der Säure der Formel II mit dem Dibencozid der Formel III in dem Medium
eines wäßrig-organischen Lösungsmittels,wie ein Wasser-Dioxan-Gemisch,durchgeführt
wird;
c) das alkalische Mittel Alkalicarbonat,wie Natriumcarbonat-
oder -bicarbonat,ist.
Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen sehr Interessante
pharmakologische Eigenschaften. Sie sind insbesondere mit den gleichen pharmakologischen Eigenschaften ausgestattet wie
das Dibencozid.
Insbesondere sind sie wie dieses mit protldisch anabolisierenden
und analgetischen Eigenschaften ausgestattet, wenn sie im Blut in Konzentrationen vorliegen, die höher sind
als die physiologischen Konzertrationen. Im Vergleich zum Dibencozid besitzen die erfindungsgemäßen Produkte außerdem
den Vorteil, einen hohen und andauernden Gehalt im Blut zu gewährleisten.
Dies trifft insbesondere zu für das Co-a-[a-(5*6-Dimethyl-benzimidazolyl)]-Co-ß-N-palmitoylttdenosylcobamid,
das
809822/0908
"*ö ·· 2r752756
Co-a-[g-(5*6-Dimethylbenzimidazolyl)]-Co-ß-N-myristoyladenosyl
cobamid und das Co-a-[a-(5»6-ÖimethylbenzimidazölyI)]-'Co-S-H-7
stearoyladejiosylcobamid, die es gestatten, während zumindest
12 bis.24 Stdn. nach Verabreichung auf subkutanem Weg einen1
erhöhten Gehalt im Blut zu erzielen. Wird unter den gleichen Bedingungen das Dibencozid verabreicht, so führt dieises lediglich
zu einem weniger erhöhten Gehalt während einer geringeren
Diese Eigenschaften sind nachstehend im experimentellen Teil ■
erläutert.
Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung der erfinduhgsg^emäßen
Derivate des Coenzyms B.« als Arzneimittel.
Unter diesen Arzneimitteln greift man insbesondere auf die
„der Formel I entsprechenden Derivate des Coenzyms B1 p 2Ur1UcIc,
in der R einen Acylrest mit 14 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Unter diesen letzteren Arzneimitteln greift man insbesondere auf ein Arzneimittel mit zeitlich verlängerter Wirkung zurück,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß es aus Oo-a-[cc-(5,6-Dimethylbenzimidazolyl)]-Co-ß-N-palmitoyladenosylcobamid
oder aus Co-g-[a-(5,6-Dimethylbenzimidazolyl)]-Co-ß-N-stearoyladenosylcobamid,
die auf parenteralem Weg verabreicht werden, besteht.
Diese Arzneimittel finden z.B. Verwendung bei der Behandlung von Appetitlosigkeit, Abmagerung, Hypothrepsie, Wachstumsverzögerungen, Asthenie beim Säugling und beim Kind, bei der
Behandlung von Unterernährungszuständen, physischer und psychischer Asthenie,bei trophischen Störungen beim alten Menschen
sowie bei der Behandlung von rheumatischen Algien und von Algien verschiedenartigen Ursprungs.
Die übliche Dosis, die gemäß dem verwendeten Produkt, dem zu
behandelnden Individuum und der zur Rede stehenden Erkrankung variiert, kann z.B. 1 bis 50 mg bei einer intramuskulären
809822/0908 ·-iginal inspected
Die Erfindung betrifft schließlich pharmazeutische Zusammensetzungen« die als Wirkstoff zumindest eines der vorerwähnten
Derivate enthalten.
Als Arzneimittel können die der vorstehenden Formel I entsprechenden Derivate in für die Verabreichung auf dem Verdauungsweg oder dem parenteral« Weg bestimmte pharmazeutische Zusammensetzungen eingebracht werden.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können z.B. fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, die Üblicherwelse in der Humanmedizin verwendet werden, wie z.B. einfache
oder dragierte Tabletten, Gelkapseln, Kapseln, Granulate und Injizierbare Präparate. Sie werden nach üblichen Methoden hergestellt. Der oder die Wirkstoffe können hierbei in üblicherweise
in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Exzipienten eingebracht werden, wie Talk, Gummiarabikum, Lactose,
Stärke, Magnesiumstearat, wäßrige oder nicht wäßrige Träger,
Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dlspergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Es versteht sich, daß das als Ausgangsprodukt verwendete Dlbencozid nach irgendeinem in der Literatur beschriebenen
Verfahren hergestellt werden kann.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung,ohne sie zu
beschränken.
809822/0908
Oo-g-[a-(5>6-Dlmethylbenzlmldazolyl)]-Co-S-N-palmltoyladenosyleobamld (nachstehend N-Palmltoyldlbencozld)
Im folgenden werden sämtliche Arbeitsgänge unter Lichtausschluß
durchgeführt.
Man mischt unter Rühren 1,58 g trockenes Dibencozid, 16 ecm
einer wäßrigen 1,325 #igen Dinatriumcarbonatlösung, 144 ecm
Hasser und 450 ecm Dloxan.
Zu der erhaltenen Lösung fügt man unter Rühren in zwei Anteilen te einem Abstand von 30 Min. 6,4 ecm Palmitoylchlorid in
1O #iger (VolAol) Lösung in Bioxan. Man rührt 30 Min., fügt
1£ ecm einer wäßrigen 1,325 #igen Dinatriumcarbonatlösung und
anschließend erneut unter Rühren in zwei Anteilen in einem Abstand von 30 Min. 6,4 ecm einer 10 #igen (Vol/Vol) Palmitoylchloridlösung
in Dioxan.
Man rührt ca. 68 Stdn. bei Raumtemperatur, engt unter Vakuum ein und erhält N-Palmitoyldibencozid in Form eines trockenen
unreinen Extrakts.
Reinigung
Man nimmt den vorstehend erhaltenen trockenen Extrakt in 158 ecm
Wasser auf, säuert durch Zugabe von N-Schwefelsäure auf pH 5
an, wäscht mit Äther, stellt den pH erneut auf 5 ein und wäscht
erneut die wäßrige Phase mehrmals mit Äther.
Man stellt erneut den pH der wäßrigen Phase durch Zugabe von natronlauge auf pH 8,2 ein und extrahiert mehrmals mit einem
Phenol-Dichloräthan-Gemisch (1:15). Man vereinigt die organischen Extrakte, wäscht sie mit Wasser und erhält 142 ecm einer
organischen das erwartete Produkt enthaltenden Phase.
Man führt erneut das erwartete Derivat in die wäßrige Phase über,
indem man zu der gewaschenen organischen Phase 3 Volumina Methyläthylketon und 1 Volumen Wasser zugibt und gewinnt die
809322/0908
wäßrige Phase. Man extrahiert erVfeut die verbliebene organische
Phase mit der unteren Phase des Di chlorä than-Me thy läfejjrl^ΛβκΙ
{ b χ :■ c on id .t b i" - - ο J i;«1 β ;ϊ -:? Ln or:: ·ί ^
Phase des Dichloräthan-Methyläthylketon^a^s^p^qe^is.c^i^ B^f.
(1:5:1)» engt unter Vakuum ein "und lyophilisiert anschließend.
Man-^
eines rotorangen Pulvers. ;;ίηιί(·| ,., .
cobamid (nachstehend N-Caproyldibenco^ldj
;
Man mischt unter Lichtausschluß 5 g trockenes Dibencozid,
5G/6 ccrt einer Wäßrigen ty^gS^igenoDinatriumoarbonatlösun
und *5^5j ecm ietinei? to ■jClfednoLösung von: Caprettsäüreanhydrid'
in Dioxan. ^:n^;·" r·-,-: ./::-
Man rührt 6 Stdn. bei Raumtemperatur und fügt einer *O"StigeniLÖBUng von Capröneäureänhydrid
Man beläßt unter RUhren1 während weiterer 65 Stdn., isoliert
danach den gebildeten Ni*aeFSchlag durch Zentrifugieren und?
trocknet unter Vakuum. Man isoliert 5,28 g rohes Derivat, das man in ^O cc* eines ^hel^i-Die'hlorätfean-'Gemisöhes (1«7) lö^t.
Man wäscht die Erhaltene organische Lösung mit Wasser und
überführt das erhaitefte" Derdvät erneut durch Zugabe von >
Volumina Methyiäthylketon und C^1 Volumen Wasser In die wäßrige
Ausgehend von der erhaltenen wäßrigen Lösung extrahiert man erneut das Derivat mit 1 Volumen eines Phenol-Dichloräthan-Gemisches
(1:10). Man wäscht die erhaltene organische Phase mit
Wasser- \md überführt erneut das Derivat durch Zugabe von
80 982^/,Ο90νβ ORIGINAL INSPECTED
3 Volumina Methyläthylketon und 1 Volumen V/asser in die wäßrige Phase. Man gewinnt schließlich nach dem Lyophilisieren 9^0 mg
N-Caproyldibencozid.
Co-a-|"a-(5,6-Dimethylbenzimidazolyl) ]-Co-ß-N-myristoyladenosyl cobamld (nachstehend N-Myristoyldibencozid)
Im folgenden werden sämtliche Arbeitsgänge unter Lichtausschluß durchgeführt.
Man mischt unter Rühren 1,58 g trockenes Dibencozid, 32 ecm
einer 1,325 $igen wäßrigen Dinatriumcarbonatlösung, 144 ecm
dest. Wasser und 320 ecm Dioxan.
Zu der erhaltenen Lösung fügt man unter Rühren 10,8 ecm
einer 10 #igen (Vol/Vol) Myristoylchloridlösung in Dioxan.
Man rührt 15 Min., fügt danach erneut 32 ecm einer 1,325 #igen
wäßrigen Dinatriumcarbonatlösung und 10,8 ecm einer 10 #igen
(Vol/Vol) Myristoylchloridlösung in Dioxan zu. Man rührt noch
während 1 Std. 45 Min., engt unter Vakuum ein und erhält das
N-Myristoyldibencozid in Form einer unreinen Lösung.
Reinigung
Man säuert die vorstehend erhaltene unreine Lösung durch Zugabe von N-Schwefelsäure auf pH 5 an, destilliert im Vakuum zur Trockne,
nimmt den trockenen Extrakt mit 158 ecm Wasser auf, stellt den pH erneut auf 5 ein und wäscht die wäßrige Phase mehrmals mit
Äther.
Man stellt den pH der wäßrigen Phase erneut durch Zugabe von N-Natronlaugelösung auf 8,2 ein und extrahiert mehrmals mit
einem Phenol-Dichloräthan-Gemisch (1:15). Man vereinigt die organischen Extrakte, wäscht sie mit Wasser und erhält 212 ecm
einer das erwartete Derivat enthaltenden organischen Phase.
Man überführt das erwartete Derivat erneut durch Zugabe von
3 Volumina Methyläthylketon und 1 Volumen Wasser zu der gewaschenen
809822/0 908
organischen Phase in die wäßrige Phase und gewinnt die wäßrige Phase. Man extrahiert die verbliebene organische Phase
erneut mit 132 ecm der unteren Phase des Dichloräthan-Methyläthylketon-Wasser-Gemisches
(1:3:1) und gewinnt die wäßrige Phase.
Man vereinigt die wäßrigen Phasen, wäscht mit der oberen Phase des Dichloräthan-Methyläthylketon-Wasser-Gemisches (1:3:1), engt
unter Vakuum ein und nimmt anschließend mit 500 ecm Aceton auf. Nach dem Absaugen und Trocknen unter Vakuum erhält man schließlich
687 mg N-Myristoyldibencozid in Form eines roten Pulvers.
Analyse: | Cp | /-H Λ | to 1 57, |
pO |
ber.: | O C |
1O · % |
57, | 0 70 |
gef.: | 4 | |||
Beispiel | 4 | |||
Hg
1 | 790,3 | 14, | 09 |
7, | 09 N % | 13, | 1 |
7, | 2 | ||
Co-a-[q-(5,6-Dimethylbenzimidazolyl)Ί-Co-ß-N-stearoyladenosylcobamld (nachstehend N-Stearoyldlbencozid)
Im folgenden werden sämtliche Arbeitsgänge unter Lichtausschluß durchgeführt.
Man mischt unter Rühren 1,58 g trockenes Dibencozid, 32 ecm
einer wäßrigen 1,325 #igen Dinatriumcarbonatlösung, 144 ecm
dest. Wasser und 320 ecm Dioxan.
Zu der erhaltenen Lösung fügt man unter Rühren 13,6 ecm einer
10 #igen (Vol/Vol) Stearoylchloridlösung in Dioxan. Man rührt
15 Min., fügt erneut 32 ecm einer 1,325 #igen wäßrigen Dinatriumcarbonatlösung
und 13,6 ecm einer 10 #igen (Vol/Vol) Stearoylchloridlösung in Dioxan zu.
Man rührt noch während 1 Std. 45 Min., engt unter Vakuum ein
und erhält das N-Stearoyldibencozid in Form einer unreinen Lösung.
Reinigung
Man säuert die vorstehend erhaltene unreine Lösung durch Zugabe von N-Schwefelsäure auf pH 6,3 an, destilliert im Vakuum zur
809822/0908
Trockne, nimmt den Rückstand mit 158 ecm Wasser auf, stellt
den pH erneut durch Zugabe von 0,1 N-Schwefelsäure auf 5 ein
und wäscht die wäßrige Phase mehrmals mit Äther.
Man stellt den pH der wäßrigen Phase durch Zugabe einer N-Natronlaugelösung
auf 8,2 ein und extrahiert mehrmals mit einem Phenol-Dichloräthan-Gemisch (1:15). Man vereinigt die organischen
Extrakte, wäscht sie mit Wasser und erhält 161 ecm einer das erwartete Derivat enthaltenden organischen Phase.
Man überführt erneut das erwartete Derivat durch Zugabe von 3 Volumina Methyläthylketon und 1 Volumen V/asser zu der
gewaschenen organischen Phase in die wäßrige Phase und gewinnt danach die wäßrige Phase. Man extrahiert erneut die verbliebene
organische Phase mit 97 ecm der unteren Phase des Dichloräthan-Methyläthylketon-Wasser-Gemisches
(1:2:1) und gewinnt die wäßrige
Phase.
Man vereinigt die wäßrigen Phasen,wäscht rr.it der oberen Phase des
Dichloräthan-Methyläthylketon-Wasser-Gemlsches (1:3:1), engt
unter Vakuum ein und nimmt dann den erhaltenen Rückstand mit 500 ecm Aceton auf.
Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man schließlich 937,4· mg
N-Stearoyldibencozid in Form eines roten Pulvers.
Analyse: cooHi34Ni80i8
ber.: C % 58,56 H % 7,32 N % 13,66
gef.: 59,3 7,8 12,5
Man stellt eine sofort verabreichungsbereite injizierbare Lösung der folgenden Formulierung her:
N-Palmitoyldibencozid 10 mg
steriles Lösungsmittel 2 ecm.
Man stellt die injizierbare Lösung her, indem man zum Zeitpunkt
809822/0908
der Verwendung das sterile Lösungsmittel über dem lyophilisierten
N-Palmitoyldibencozid einbringt und rührt.
Man stellt eine sofort verwendungsbereite injizierbare Lösung der folgenden Formulierung her:
N-Stearoyldibencozid 10 mg
steriles Lösungsmittel 2 ecm.
Man stellt die injizierbare Lösung her, indem man zum Zeitpunkt der Verwendung das sterile Lösungsmittel in das N-Stearoyldibencozid
einbringt und anschließend rührt.
auf subkutanem Weg;
1.) Test I;
Man verabreicht auf subkutanem Weg an Gruppen von Ratten eine 500 pg Dibencozid je kg Körpergewicht entsprechende Dosis in "
Form von Dibencozid oder N-Palmitoyldibencozid.
Man bestimmt den Gehalt im Blut durch bakteriologische Titration und bestimmt die erhaltenen Ergebnisse in ng Vitamin B12 je ml
Blut.
Man führte zwei Versuchsreihen durch. Bei jeder Reihe erhielten die verschiedenen Tiergruppen entweder eine Injektion von
Dibencozid in wäßriger Lösung oder eine Injektion von N-Palmitoyldibencozid in 10 #iger wäßriger Hthanollösung..
Bei der erster. Versuchsreihe wurden die Entnahmen 1, J und 6 Stdn.
nach Verabreichung des zu untersuchenden Produkts durchgeführt. Bei der zweiten Reihe wurden die Entnahmen 1, 3, 6, 16 und 24 Stdn,
nach Verabreichung des zu untersuchenden Produkts durchgeführt.
Am Ende einer jeden Beobachtungsperiode wurden für jedes zu untersuchende
Produkt fünf Tiere getötet und der Gehalt im Blut
809822/0908 C0PY
bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben. (Der Gehalt an Vitamin B12 der Sera der nicht behandelten
Tiere beträgt 8,3 ng/ml).
( | Gehalt an Vitamin B12,ausgedrückt in ng/ml | Dibencozid | W-P almitoyl- dibcnco^id |
f | Stdn. nach der Behandlung |
4 55 + 16 : 71+7 26+5 |
657 + 69 1574 + IGl 1162 + 77 |
( 1. Reihe | 1 3 6 |
262 : 83 : 39 13 : 8 |
COO : 945 : 750 : 193 : 64 |
ί 2. Reihe ( ( ( ( ( ( |
1 3 6 1-6 24 |
2.) Test II;
Man verabreicht auf subkutanem Weg an Gruppen von Ratten eine 500 jug Dibencozid je kg Körpergewicht entsprechende Dosis in
Form von Dibencozid oder in Form des erfindungsgemäßen Derivats des Coenzyms B12.
Man bestimmt den Gehalt im Blut durch bakteriologische Titration und bestimmt die erhaltenen Ergebnisse in ng Vitamin B12 je ml
Blut.
Verschiedene Tiergruppen erhielten entweder eine Dibencozidlösung in 10 $iger wäßriger Äthanollösung oder eine Injektion von
N-Palmitoyldibencozid, N-Myristoyldibencozid oder N-Stearoylhlbencozid
in 10 >&iger wäßriger Äthanollösung.
809822/090 8
Die Entnahmen wurden 1, 3, 6, 16 und 24 Stdn. nach Verabreichung
des zu untersuchenden Produkts durchgeführt.
Am Ende einer Jeden Beobachtungsperiode wurden für jedes zu untersuchende
Produkt fünf Tiere getötet und der Gehalt im Blut bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben. (Der Gehalt an Vitamin B12 der Sera der nicht behandelten
Tiere beträgt 8,3 ng/ml):
1 | Std. | Gehalt an Vitamin B12, ausgedrückt | H-P almi toy Ι | in ng/ml nach | 59 | der | 67 | |
ι | 5 | Stdn. | Behandlung mit: | ο ibencozid | 85 | 41 | ||
6 | Stdn. | DiI)CIiCo z3 d | 820 ± 55 | N-Myrietoyl- | 19 | K-S-üearoyj,- | 57 | |
16 | Stdn. | 1555 +. 58 | dibericosiö | 4 | dibencozid | 60 | ||
24 | Stdn. | 474 £ 9 ' | 880 + 56 | 471 £ | 6 | 494 z_ | 7 | |
150 + 12 | 221 + 7 | 825 ± | 910 + | |||||
49 + 4 | 88 £ 4 | 404 +. | 455 ± | |||||
28,8+. 8 | 117 + | 275 ± | ||||||
54 ± O | 56 + | 140 ± |
Die in den Tests I und II erhaltenen Ergebnisse zeigen insbesondere,
daß bei einer Injektion,die der gleichen Dosis Dibencozid entspricht,
das N-Palmitoyldibencozid, das N-Myristoyldibencozid und
das N-Stearoyldibencozid eine Wirkung ausüben, die stärker und länger ist als diejenige des Dibencozids.
809822/0908
Claims (13)
- Patentansprücheί 1 .β
sie1 .β Neue Derivate des Coenzyms B12* dadurch gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel INH-R(DOHentsprechen, worin R einen Acylrest mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet und fco) die a-(5>6-Dimethylbenzimidazolyl)-cobamidgruppe darstellt. - 2.) Derivate des Coenzyms B12 der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R einen Acylrest mit 14 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet.
- 3.) Co-a-ta-^iö-DimethylbenzimidazolylJJ-Co-ß-N-palmitoyladenosylcobamid.
- 4.) Co-a-ta-^o-DimethylbenzimidazolylJJ-Co-ß-N-myristoyladenosylcobamid.
- 5.) Co-a-[a-(5»6-Dimethylbenzimidazolyl)]-Co-ß-N-stearoyladenosylcobamid.
- 6.) Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Coenzyms B12 gemäß der Formel I von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man unter Lichtausschluß das funktioneile Derivat einer Säure der Formel IIHO-R (II)809822/0908worin R einen Acylrest mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit dem der Formel III(III)entsprechenden Dibencozid, worin JCoJ die angegebene Bedeutung besitzt, in Anwesenheit eines alkalischen Mittels umsetzt, um das gewünschte Produkt der Formel I zu erhalten.
- 7·) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1 enthalten.
- 8.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eines der Derivate der Formel I gemäß Anspruch 2 enthalten.
- 9.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das Co-a-[a-(5»6-Dimethylbenzimidazolyl)]-Co-ß-N-palmitoyladenosylcobamid enthalten.
- 10.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das Co-cc-[a-(5,6-Dimethylbenzimidazolyl) ]-Co-ß-N-stearoyladenosylcobamid enthalten.
- 11.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff das Co-a-[a-(5,6-Dimethylbenzimidazolyl)]-Co-ß-N-myristoyladenosylcobamid enthalten.
- 12.) Pharmazeutische Zusammensetzungen mit zeitlich ausgedehnter Wirkung, die auf parenteralem Weg verabreicht werden, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Co-a-[a-(5,6-Dimethyl-80 9 8 2 2/0908benzimidazolyl)J-Co-ß-N-palmitoyladenosylcobamid enthalten.
- 13.) Pharmazeutische Zusammensetzungen mit zeitlich ausgedehnter Wirkung, die auf parenteralem Weg verabreicht werden, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Co-a-[a-(5#6-Dimethylbenzimidazolyl)l-Co-ß-N-stearoyladenosylcobamid enthalten.809822/0
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7635533A FR2373285A1 (fr) | 1976-11-25 | 1976-11-25 | Nouveaux derives du coenzyme b 12, procede de preparation et application a titre de medicaments de ces nouveaux produits |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2752756A1 true DE2752756A1 (de) | 1978-06-01 |
Family
ID=9180307
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19772752756 Ceased DE2752756A1 (de) | 1976-11-25 | 1977-11-25 | Neue derivate des coenzyms b tief 12 , verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4364939A (de) |
JP (1) | JPS5365900A (de) |
AR (1) | AR214651A1 (de) |
BE (1) | BE861159A (de) |
CH (1) | CH626897A5 (de) |
DE (1) | DE2752756A1 (de) |
DK (1) | DK521177A (de) |
ES (1) | ES463682A1 (de) |
FR (1) | FR2373285A1 (de) |
GB (1) | GB1549930A (de) |
MX (1) | MX4325E (de) |
NL (1) | NL7712953A (de) |
PT (1) | PT67322B (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1990010014A1 (en) * | 1989-02-28 | 1990-09-07 | Teijin Limited | New vitamin b12 derivative, production thereof, and application thereof |
US5405839A (en) * | 1989-02-28 | 1995-04-11 | Teijin Limited | Vitamin B12 derivative, preparation process thereof, and use thereof |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ217821A (en) * | 1985-10-10 | 1989-07-27 | Biotech Australia Pty Ltd | Oral delivery system; complex of active agent and vitamin b12 or analogue thereof |
US5807832A (en) * | 1987-06-09 | 1998-09-15 | Biotech Australia Pty Limited | Oral delivery of biologically active substances bound to vitamin B12 |
US4925931A (en) * | 1988-07-14 | 1990-05-15 | Mccully Kilmer S | N-homocysteine thiolactonyl retinamido cobalamin and methods of use thereof |
DE69221568T2 (de) * | 1991-04-02 | 1998-03-19 | Biotech Australia Pty. Ltd., Roseville, New South Wales | Systeme zur oralen freisetzung von mikropartikeln |
DE19943167A1 (de) | 1999-09-09 | 2001-03-15 | Elenac Gmbh | Verfahren zur Herstellung von geträgerten Chromkatalysatoren |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL273989A (de) * | 1958-07-10 | 1900-01-01 | ||
US3151116A (en) * | 1961-11-03 | 1964-09-29 | Ciba Geigy Corp | Certain 2-aza-indolo [2, 3-alpha] quinolizine compounds |
FR1450375A (fr) * | 1961-12-11 | 1966-06-24 | Glaxo Group Ltd | Procédé de préparation d'un co-enzyme de vitamine b12 et d'analogues de celui-ci |
GB963373A (en) * | 1961-12-11 | 1964-07-08 | Glaxo Group Ltd | Improvements in or relating to substituted cobamides |
DE1670941A1 (de) * | 1967-10-14 | 1971-02-25 | Bayer Ag | Alkylsulfonylcobalamine |
-
1976
- 1976-11-25 FR FR7635533A patent/FR2373285A1/fr active Granted
-
1977
- 1977-10-28 ES ES463682A patent/ES463682A1/es not_active Expired
- 1977-11-02 AR AR269820A patent/AR214651A1/es active
- 1977-11-23 GB GB48739/77A patent/GB1549930A/en not_active Expired
- 1977-11-24 NL NL7712953A patent/NL7712953A/xx unknown
- 1977-11-24 BE BE182900A patent/BE861159A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-11-24 MX MX776577U patent/MX4325E/es unknown
- 1977-11-24 PT PT67322A patent/PT67322B/pt unknown
- 1977-11-24 DK DK521177A patent/DK521177A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-11-25 JP JP14081577A patent/JPS5365900A/ja active Pending
- 1977-11-25 DE DE19772752756 patent/DE2752756A1/de not_active Ceased
- 1977-11-25 CH CH1448677A patent/CH626897A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-09-15 US US06/186,831 patent/US4364939A/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
J. Organometal-Chem.- 61, 1973, 389-400 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1990010014A1 (en) * | 1989-02-28 | 1990-09-07 | Teijin Limited | New vitamin b12 derivative, production thereof, and application thereof |
US5405839A (en) * | 1989-02-28 | 1995-04-11 | Teijin Limited | Vitamin B12 derivative, preparation process thereof, and use thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5365900A (en) | 1978-06-12 |
NL7712953A (nl) | 1978-05-29 |
FR2373285B1 (de) | 1979-03-30 |
PT67322B (fr) | 1979-10-10 |
AR214651A1 (es) | 1979-07-13 |
US4364939A (en) | 1982-12-21 |
CH626897A5 (de) | 1981-12-15 |
MX4325E (es) | 1982-03-24 |
ES463682A1 (es) | 1978-07-01 |
DK521177A (da) | 1978-05-26 |
FR2373285A1 (fr) | 1978-07-07 |
GB1549930A (en) | 1979-08-08 |
PT67322A (fr) | 1977-12-01 |
BE861159A (fr) | 1978-05-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2904552C2 (de) | 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(1-benzylpyrrolidin-3-yl)ester-5-niedrigalkylester | |
EP0011237A1 (de) | Polyäther-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
EP0472501B1 (de) | Codeinsalz einer substituierten Carbonsäure, Verfahren zu seiner Herstellung, seine Verwendung und pharmazeutische Präparate | |
DE2638507A1 (de) | Arzneimittel mit anabolischer wirksamkeit | |
DE3448152C2 (de) | ||
DE69105767T2 (de) | Bilobalid-Phospholipid-Komplexe, ihre Anwendung und Zusammensetzungen enthaltend diese. | |
DE2752756A1 (de) | Neue derivate des coenzyms b tief 12 , verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE3335891C2 (de) | 2,5-Dioxopiperazinderivate, ihre Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung | |
DE2645610C2 (de) | N-Acetylmuramyl-D-alanyl-D-isoglutamin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE2559989C3 (de) | Polymere und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
EP0100516B1 (de) | 3-Beta-(3'-(Carboxypropionyloxy))-ursa-9(11),12-dien-28-carbonsäure sowie ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2413125C2 (de) | Indolylacetylaminosäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
DE69121058T2 (de) | Salze von Glykosaminoglykanen mit Aminosäureester, ihre Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE2038836C3 (de) | Arzneimittel | |
EP0028716A2 (de) | Motilitätssteigernde Peptide und deren Verwendung | |
DE3019885A1 (de) | Neues 1 alpha ,25-dihydroxycholecalciferol-derivat, verfahren zu dessen herstellung, seine verwendung als arzneimittel und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen | |
DE820788C (de) | Verfahren zur Herstellung eines Hefe-Leberpraeparates | |
DE69328585T2 (de) | Neue Alkaloidderivate, ihre Verwendung und diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen | |
EP0152860B1 (de) | Verwendung von Cephemverbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels für die Modulation des Immunsystems | |
DE2708666C3 (de) | Arzneimittel mit immunoregulativer und antiphlogistischer Wirkung | |
DE1912130A1 (de) | Cholinoleat und Mittel zur Behandlung von Krankheiten der Leber,der Gallenblase und der Bauchspeicheldruese | |
DE1618630C (de) | Salze der alpha-(l-Hydroxy-cycloheexyl)buttersäure mit Betain bzw. Cholin und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1593970C3 (de) | Homoargininpolymere und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1543792C (de) | Monophosphorsäureester von 2,2 Biphenolen sowie Verfahren zu ihrer Her stellung | |
DE2753466A1 (de) | Verwendung von extrakten von pflanzen der art prunus |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8131 | Rejection |