DE2749214C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Antidepressiva, die amino-cycloaliphatische Amide pharmazeutischer Wirksamkeit auf des Zentralnervensystem enthalten. Insbesondere betrifft die Erfindung auch neue pharmazeutische Zubereitungen bzw. Arzneimittel mit cis- und trans-N- (2-Aminocyclopentyl)-N-alkanoylanilidverbindungen oder deren pharmakologisch akzeptablen Salzen. Es hat sich gezeigt, daß die betreffenden Verbindungen starke, auf das Zentralnervensystem wirkende Antidepressionseigenschaften aufweisen, die sie nach Überführung in geeignete pharmazeutisch konsumierbare Zubereitungsformen und Verabreichung in geeigneten Dosen zur Verwendung als Antidepressiva befähigen.The invention relates to antidepressants, the amino-cycloaliphatic amides pharmaceutical efficacy included on the central nervous system. In particular, the invention also relates to new pharmaceuticals Preparations or medicinal products with cis- and trans-N- (2-aminocyclopentyl) -N-alkanoylanilide compounds or their pharmacologically acceptable salts. It has shown, that the connections in question are strong, on the Central nervous system antidepression properties which they have after conversion into suitable pharmaceutical consumable preparation forms and administration in suitable doses for use as antidepressants enable.

Von W. G. Stoll und Mitarbeitern wird in "Helvetica Chemica Acta", Band 34, Seiten 1937 bis 1943 (1951) über N-[2- (Dimethylamino)cyclohexyl]anilin und Verfahren zu seiner Herstellung aus N-(2-Hydroxycyclohexyl)anilin berichtet. Die Autoren berichten ferner, daß derartige Verbindungen pharmakologisch als Anithistaminika wirksam sind. In der genannten Literaturstelle findet sich jedoch kein Hinweis auf die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Verwendung als Antidepressiva.By W. G. Stoll and co-workers in "Helvetica Chemica Acta ", volume 34, pages 1937 to 1943 (1951) on N- [2- (Dimethylamino) cyclohexyl] aniline and process for its  Preparation from N- (2-hydroxycyclohexyl) aniline reported. The Authors also report that such compounds are pharmacological are effective as anithistamines. In the above However, there is no reference to the reference compounds of the invention or their use as Antidepressants.

J. W. Lewis und Mitarbeiter berichten in einem mit "The Reactions of Aromatic Nitroso-compounds with Enamines. Teil I. The Reaction of Nitrosobenzene with 1-Morpholin-1-cyclo­ hexene" betitelten Artikel in "J. Chem. Soc. (London) (1972)", Perkins Transactions I, Teil III, Seiten 2521 bis 2524, unter anderem über N-(2-Morpholin-1-ylcyclohexyl)phenylhydroxyl­ amin und sein Hydrochlorid. In der genannten Literaturstelle findet sich jedoch keinerlei Hinweis auf die erfindungsgemäßen Alkanoylanilide oder deren antidepressive Eigenschaften.J. W. Lewis and coworkers report in one with "The Reactions of Aromatic Nitroso-compounds with Enamines. Part One. The Reaction of Nitrosobenzene with 1-morpholine-1-cyclo hexene "titled article in" J. Chem. Soc. (London) (1972) ", Perkins Transactions I, Part III, pages 2521 to 2524, at others via N- (2-morpholin-1-ylcyclohexyl) phenylhydroxyl amine and its hydrochloride. In the cited reference however, there is no reference to the invention Alkanoylanilide or its antidepressant properties.

Ferner berichten J. W. Lewis und Mitarbeiter in einem mit "Chemistry and Biological Activity of N-substituited Hydroxyl­ amines" betitelten Artikel in "J. Pharmeceutical Sciences", Dezember 1974, Band 63, Nr. 12, Seiten 1951 bis 1953 über einige N-Arylhydroxylamine, wie N-[2-(N-Pyrrolidinyl)cyclo­ hexyl]-N-phenylhydroxylamin; diese Verbindungen besitzen jedoch keine auf das Zentralnervensystem wirkende Eigenschaften. So wird beispielsweise für die Alkohole, z. B. [2-(N-Piperidinyl)cyclohexyl]-(4-methoxyphenyl)methanol, eine diuretische Aktivität angegeben. Ferner heißt es, daß beim Acetylieren des Alkohols eine auf das Zentralnervensystem wirkende Depressionsaktivität auftritt. Weiterhin wird über die Umsetzung von Propionylchlorid mit N-[2-(N-Piperidinyl)- 1,1-dimethyläthyl]-N-phenylhydroxylamin zur Bildung der N- Chlorverbindung und anschließende Umwandlung derselben in ein Gemisch chlorierter Anilinderivate berichtet. Die genannte Literaturstelle läßt jedoch jeglichen Hinweis auf die erfindungsgemäßen Verbindungen, auf deren Herstellung oder deren antidepressive Eigenschaften vermissen.J. W. Lewis and co-workers also report in one "Chemistry and Biological Activity of N-Substituted Hydroxyl amines "article titled in" J. Pharmaceutical Sciences ", December 1974, Volume 63, No. 12, pages 1951 to 1953 some N-arylhydroxylamines such as N- [2- (N-pyrrolidinyl) cyclo hexyl] -N-phenylhydroxylamine; possess these connections however, no properties acting on the central nervous system. For example, for the alcohols, e.g. B. [2- (N-piperidinyl) cyclohexyl] - (4-methoxyphenyl) methanol, a indicated diuretic activity. It also says that the Acetylation of alcohol one on the central nervous system acting depression activity occurs. Furthermore, about the reaction of propionyl chloride with N- [2- (N-piperidinyl) - 1,1-dimethylethyl] -N-phenylhydroxylamine to form the N- Chlorine compound and subsequent conversion thereof into a mixture of chlorinated aniline derivatives is reported. The said  Literature, however, leaves no reference the compounds of the invention, on their preparation or miss their antidepressant properties.

Aus der US-PS 35 10 492 sind einige als Antidiabetika (bei Verabreichung in niedrigen Dosen zur Erniedrigung des Blut­ zuckers) geeignete 2-Anilino- und 2-Anilinomethylcycloal­ kylamine bekannt. Die in Spalte 2 der US-PS 35 10 492 angegebene Strukturformel IV umfaßt zwar ganz allgemein einige der Verbindungen der Formel I, wobei jedoch die betreffenden Verbindungen chemische Zwischenprodukte auf dem Weg zu ihren 2-Anilinocycloalkylaminen darstellen. In der genannten US-PS findet sich keinerlei Hinweis auf die praktische Brauchbarkeit von Verbindungen der Strukturformel IV als Endprodukte.From US-PS 35 10 492 are some as anti-diabetic (at Administration in low doses to decrease blood sugar) suitable 2-anilino and 2-anilinomethylcycloal kylamine known. The one specified in column 2 of US Pat. No. 3,510,492 Structural formula IV generally includes some of the compounds of formula I, however the compounds concerned chemical intermediates on the way to their 2-anilinocycloalkylamines. There is no reference in the aforementioned US PS on the practical usability of compounds of the Structural formula IV as end products.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue und vielversprechende Antidepressiva zu schaffen, die ein besseres therapeutisches Verhältnis bzw. einen besseren therapeutischen Index und eine längerdauernde Wirksamkeit als Imipramine aufweisen sollten.The invention was based on the object, new and promising Antidepressants to create a better therapeutic Ratio or a better therapeutic index and a should be more effective than imipramine.

Die Antidepressiva der Erfindung enthalten cis- und trans-N- (2-Aminocyclopentyl)-N-alkanoylanilide der allgemeinen Formel: The antidepressants of the invention contain cis- and trans-N- (2-aminocyclopentyl) -N-alkanoylanilides of the general formula:  

worin R, R₁, R₂, Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen sowie deren pharmakologisch akzeptable Salze gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutischen Träger. Sie können bei der Behandlung oder Bekämpfung von depressiven Zuständen bei Säugetieren oder Menschen verwendet werden. Ein bevorzugtes Beispiel für ein Antidepressivum gemäß der Erfindung stellt trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)- cyclopentyl]propionanilid dar. Die betreffenden Verbindungen eignen sich in Form geeigneter pharmazeutischer Dosiereinheiten oder Einheitsdosen zur Verabreichung an Menschen in Dosen von 1 bis 100 mg pro Tag als Teil der Therapie der Behandlung von depressiven Zuständen. Bei üblichen Laboratoriums-Versuchs­ tieren, die zur Bestimmung dieser Eigenschaften verwendet wurden, lassen die betreffenden Verbindungen ein rasches Ansprechen bzw. ein rasches Zurgeltungkommen der antidepressiven Eigenschaften (des jeweiligen Arzneimittels) vermuten. Die bevorzugten Verbindungen besitzen darüber hinaus bei Standardlabortests ein höheres therapeutisches Verhältnis d. h. einen höheren therapeutischen Index (höhere Aktivität und/oder geringere Toxizität) als das übliche Standard­ antidepressivum Imipramine, und eine längere Aktivitätsdauer der Testverbindung beim Versuchstier. Diese Eigenschaften befähigen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verabrei­ chung als Antidepressiva in geringerer Menge und/oder nach längerer Dauer zwischen einzelnen Verabreichungen, beispielsweise einmal am Tag, um eine gewünschte gegebene antidepressive Wirkung zu erzielen. wherein R, R₁, R₂, Y and Z have the meaning given in claim 1 own and their pharmacologically acceptable salts optionally together with a pharmaceutical carrier. They can help treat or fight depression Conditions used in mammals or humans. A preferred example of an antidepressant according to the Invention provides trans-3,4-dichloro-N- [2- (dimethylamino) - cyclopentyl] propionanilide. The compounds in question are suitable in the form of suitable pharmaceutical dosage units or Unit doses for human doses of 1 to 100 mg per day as part of treatment therapy of depressive states. In usual laboratory tests animals used to determine these properties the connections in question leave a quick Addressing or a quick coming to terms with the antidepressants Properties (of the respective drug)  suspect. The preferred compounds also have a higher therapeutic ratio in standard laboratory tests d. H. a higher therapeutic index (higher activity and / or lower toxicity) than the usual standard antidepressant imipramine, and a longer period of activity the test connection in the test animal. These properties enable the compounds of the general formula (I) to be administered as antidepressants in smaller amounts and / or after longer duration between individual administrations, for example given once a day to a desired antidepressant To achieve effect.  

In der Formel I steht der Ausdruck "C₁- bis C₃-Alkylrest" für einen Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylrest. Der Ausdruck "C₃- bis C₆-Cycloalkylrest" steht für einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest. Der Ausdruck "C₃- bis C₆-(Allyl)alkenylrest" umfaßt nicht­ benachbarte Doppelbindungsgruppen, beispielsweise Allyl-, 2-Butenyl- und 2-Methyl-2-butenyl-, 2-Pentenyl-, 3-Methyl-2- pentenyl- und 2-Hexenylreste. "Halogenatome" sind Fluor-, Chlor- und Bromatome.In the formula I, the expression "C₁ to C₃ alkyl radical" for a methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl radical. The term "C₃ to C₆ cycloalkyl" stands for a Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl. The term "C₃- to C₆- (allyl) alkenyl" does not include Adjacent double bond groups, for example allyl, 2-butenyl and 2-methyl-2-butenyl, 2-pentenyl, 3-methyl-2- pentenyl and 2-hexenyl radicals. "Halogen atoms" are fluorine, chlorine and bromine atoms.

In Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zubereitungen bevorzugte Verbindungen sind solche der angegebenen allgemeinen Formel, worin die Substituenten des Cyclopentans in trans-Stellung zueinander angeordnet sind, und worin bedeuten:
R einen Äthylrest;
R₁ und R₂ jeweils einen C₁- bis C₃-Alkylrest und
mindestens einer der Reste Y und Z ein Halogenatom vorzugsweise in 3- und 4-Stellung, einen Trifluormethylrest in 3-Stellung oder einen Methylrest in 3- oder 4-Stellung in Kom­ bination mit einem der genannten Halogenatome in der benachten 3- oder 4-Stellung.Compounds preferred in medicaments or pharmaceutical preparations are those of the general formula given, in which the substituents of the cyclopentane are arranged trans to one another, and in which:
R is an ethyl radical;
R₁ and R₂ each have a C₁ to C₃ alkyl radical and
at least one of the radicals Y and Z is a halogen atom preferably in the 3- and 4-position, a trifluoromethyl radical in the 3-position or a methyl radical in the 3- or 4-position in combination with one of the halogen atoms mentioned in the 3- or 4- Position.

In gleicher Weise bevorzugt werden deren pharmakologisch akzeptable Salze.In the same way, their pharmacological preference is given acceptable salts.

Beispiele für solche Verbindungen sind:Examples of such connections are:

3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]propionanilid;
3-Trifluormethyl-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]propionanilid;
3,4-Dichlor-N-[2-(diäthylamino)cyclopentyl]propionanilid;
3-Chlor-4-methyl-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]propionanilid;
4-Chlor-4-methyl-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]propionanilid;
3-Chlor-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]propionanilid;
4-Chlor-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]propionanilid;
3-Brom-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]propionanilid und
3-Fluor-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]propionanilid,
insbesondere in trans-Konfiguration, sowie deren pharmakologisch akzeptable Salze.3,4-dichloro-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] propionanilide;
3-trifluoromethyl-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] propionanilide;
3,4-dichloro-N- [2- (diethylamino) cyclopentyl] propionanilide;
3-chloro-4-methyl-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] propionanilide;
4-chloro-4-methyl-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] propionanilide;
3-chloro-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] propionanilide;
4-chloro-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] propionanilide;
3-bromo-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] propionanilide and
3-fluoro-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] propionanilide,
especially in trans configuration, as well as their pharmacologically acceptable salts.

Eine weitere als Wirkstoff in den Antidepressiva bevorzugte Untergruppe der genannten Verbindungen sind solche der angegebenen Formel, worin bedeuten:
R einen C₁- bis C₃-Alkylrest, vorzugsweise einen Äthylrest,
mindestens einer der Reste Y und Z ein Halogenatom in 3- und/oder 4-Stellung, wobei
R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom einen N-Pyrrolidinyl- oder N-Piperidinylring bilden.Another subgroup of the compounds mentioned which is preferred as active ingredient in the antidepressants are those of the formula given, in which:
R is a C₁ to C₃ alkyl radical, preferably an ethyl radical,
at least one of the radicals Y and Z is a halogen atom in the 3- and / or 4-position, where
R₁ and R₂ together with the nitrogen atom form an N-pyrrolidinyl or N-piperidinyl ring.

Beispiele für solche Verbindungen sind:Examples of such connections are:

3-Fluor-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cyclopentyl]propionanilid,
3,4-Dichlor-N-[2-(N-piperidinyl)cyclopentyl]propionanilid,
3-Brom-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cyclopentyl]propionanilid,
4-Chlor-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cyclopentyl]propionanilid,
3,4-Dichlor-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cyclopentyl]propionanilid,
3,4-Diflour-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cyclopentyl]propionanilid und
3,4-Dibrom-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cyclopentyl]propionanilid,
insbesondere in trans-Konfiguration, sowie deren pharmakologisch akzeptable Salze.3-fluoro-N- [2- (N-pyrrolidinyl) cyclopentyl] propionanilide,
3,4-dichloro-N- [2- (N-piperidinyl) cyclopentyl] propionanilide,
3-bromo-N- [2- (N-pyrrolidinyl) cyclopentyl] propionanilide,
4-chloro-N- [2- (N-pyrrolidinyl) cyclopentyl] propionanilide,
3,4-dichloro-N- [2- (N-pyrrolidinyl) cyclopentyl] propionanilide,
3,4-diflour-N- [2- (N-pyrrolidinyl) cyclopentyl] propionanilide and
3,4-dibromo-N- [2- (N-pyrrolidinyl) cyclopentyl] propionanilide,
especially in trans configuration, as well as their pharmacologically acceptable salts.

Eine weitere als Wirkstoff in den Antidepressiva bevorzugte Untergruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen entspricht ebenfalls der Formel I, worin bedeuten:Another preferred as an active ingredient in the antidepressants Subgroup of the compounds according to the invention corresponds also of formula I, wherein mean:

R einen C₃- bis C₆-Cycloalkylrest;
R₁ und R₂ einen C₁- bis C₃-Alkylrest und
mindestens einer der Reste Y und Z ein Halogenatom in 3- oder 4-Stellung, einen Trifluormethylrest in 3-Stellung oder einen Methylrest in 3- oder 4-Stellung in Kombination mit einem der genannten Halogenatom in der benachbarten 3- oder 4-Stellung,
und deren pharmakologisch akzeptable Salze. Beispiele für solche Verbindungen sind:R is C₃ to C₆ cycloalkyl;
R₁ and R₂ are a C₁ to C₃ alkyl radical and
at least one of the radicals Y and Z is a halogen atom in the 3- or 4-position, a trifluoromethyl radical in the 3-position or a methyl radical in the 3- or 4-position in combination with one of the halogen atoms mentioned in the adjacent 3- or 4-position,
and their pharmacologically acceptable salts. Examples of such connections are:

3,4-Dichlor-N-[2-dimethylaminocyclopentyl]cyclobutancarboxanilid,
3,4-Dichlor-N-[2-dimethylaminocyclopentyl]cyclohexancarboxanilid,
3-Brom-4-methyl-N-[2-dimethylaminocyclopentyl]cyclobutancarboxanilid-,
3,4-Dichlor-N-[2-dimethylaminocyclopentyl]cyclopropancarboxanilid,
3-Trifluormethyl-N-[2-diäthylaminocyclopentyl]cyclopropancarboxanili-d,
3,4-Dibrom-N-[2-diäthylaminocyclopentyl]cyclopropancarboxanilid,
3-Chlor-4-methyl-N-[2-dimethylaminocyclopentyl]cyclopropancarboxanil-id,
3-Brom-4-methyl-N-[2-dimethylaminocyclopentyl]cyclohexancarboxanilid-,
3-Trifluormethyl-N-[2-dimethylaminocyclopentyl]cyclohexancarboxanili-d, und
deren pharmakologisch akzeptablen Salze.3,4-dichloro-N- [2-dimethylaminocyclopentyl] cyclobutane carboxanilide,
3,4-dichloro-N- [2-dimethylaminocyclopentyl] cyclohexane carboxanilide,
3-bromo-4-methyl-N- [2-dimethylaminocyclopentyl] cyclobutane carboxanilide,
3,4-dichloro-N- [2-dimethylaminocyclopentyl] cyclopropanecarboxanilide,
3-trifluoromethyl-N- [2-diethylaminocyclopentyl] cyclopropanecarboxanili-d,
3,4-dibromo-N- [2-diethylaminocyclopentyl] cyclopropanecarboxanilide,
3-chloro-4-methyl-N- [2-dimethylaminocyclopentyl] cyclopropanecarboxanil-id,
3-bromo-4-methyl-N- [2-dimethylaminocyclopentyl] cyclohexane carboxanilide,
3-trifluoromethyl-N- [2-dimethylaminocyclopentyl] cyclohexanecarboxanili-d, and
their pharmacologically acceptable salts.

Beispiele für Säureadditionssalze einschließlich von pharmakologisch akzeptablen Salzen von Verbindungen der Formel I sind die Salze der Chlorwasserstoff-, Methansulfon-, Brom­ wasserstoff-, Schwefel-, Essig-, Cyclohexansulfam-, p- Toluolsulfon-, Bernstein-, β-Naphthalinsulfon-, Malein-, Fumar-, Zitronen-, Milch- und Oxalsäure. Examples of acid addition salts including pharmacologically acceptable salts of compounds of the formula I are the salts of hydrogen chloride, methanesulfone, bromine, hydrogen, sulfur, vinegar, cyclohexanesulfame, p-toluenesulfone, amber, β- naphthalenesulfone, malein -, fumaric, citric, lactic and oxalic acid.

Zur Verwendung der vorstehend genannten Verbindungen oder ihrer pharmakologisch akzeptablen Salze in antidepressiven Arzneimitteln werden die betreffenden Verbindungen in geeignete pharmazeutische Zubereitungsformen zur bequemen Verabreichung täglicher Dosen von etwa 1 bis etwa 100, vorzugsweise 10 bis 90 mg überführt bzw. konfektioniert, beispielsweise orale Verabreichungs­ formen, wie Tabletten, Pulver, Kapseln und Lösungen oder Suspensionen in geeigneten Lösungsmitteln oder Susperdiermedien, oder parenterale Verabreichungsformen, z. B. trockene Pulver in sterilen dicht­ verschlossenen Behältern, die unmittelbar vor der Verabreichung mit einem sterilen Lösungsmittel gemischt werden, sterile Lösungen oder Suspensionen in Wasser oder sonstigen geeigneten Lösungsmitteln oder Suspendiermedien. Die jeweilige Dosis hängt von der Stärke der jeweiligen Verbindung der Formel I, dem zu behandelnden Zustand, dem Gewicht des Patienten und sonstigen entscheidenden Faktoren ab.To use the above compounds or of their pharmacologically acceptable salts in Antidepressant drugs are the compounds in question in suitable pharmaceutical preparation forms for convenient administration of daily doses of about 1 to about 100, preferably 10 to 90 mg transferred or packaged, for example oral administration shape like tablets, Powders, capsules and solutions or suspensions in suitable Solvents or suspension media, or parenteral Forms of administration, e.g. B. dry powder in sterile dense sealed containers immediately before administration mixed with a sterile solvent, sterile Solutions or suspensions in water or other suitable solvents or suspending media. The dose depends on the strength the particular compound of formula I, the condition to be treated, the weight of the patient and other critical Factors.

Die Verbindungen der Formel I erhält manThe compounds of formula I are obtained

• a) durch Erhitzen eines Gemischs einer Verbindung der allgemeinen Formel: worin R₁, R₂, Y und Z die angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Anhydrid einer geeigneten organischen Carbonsäure der allgemeinen Formel R-COOH, wobei sich das N-acylierte Produkt der Formel I bildet,a) by heating a mixture of a compound of the general formula: in which R₁, R₂, Y and Z have the meaning given, with an anhydride of a suitable organic carboxylic acid of the general formula R-COOH, the N-acylated product of the formula I being formed,
• b) Zugabe einer zur Zersetzung des überschüssigen Anhydrids ausreichenden Menge eines wäßrigen Mediums zu dem Reaktionsgemisch der Stufe a).b) adding one to decompose the excess anhydride sufficient amount of an aqueous medium to that Reaction mixture of stage a).
• c) Zugabe einer zur Neutralisation der überschüssigen Säure und zur Einstellung des pH-Werts auf einen Wert im basischen Bereich ausreichenden Menge Alkalimetall­ hydroxyd oder eines Äquivalents hierzu zu dem Reaktionsgemisch der Stufe b),c) adding one to neutralize the excess Acid and to adjust the pH to a value sufficient amount of alkali metal in the basic area hydroxide or an equivalent to this Reaction mixture of stage b),
• d) Extrahieren des N-acylierten Produkts der Formel I in ein mit Wasser nicht-mischbares organisches flüssiges Lösungsmittel, z. B. einen Äther, wie Diäthyl­ äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid oder Äthylen­ dichlorid,d) extracting the N-acylated product of the formula I. into a water-immiscible organic liquid Solvents, e.g. B. an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, or chloroform, Carbon tetrachloride, methylene chloride or ethylene dichloride,
• e) Abtrennen der das N-acylierte Produkt der Formel I enthaltenen organischen flüssigen Phase von der wäßrigen Phase unde) separation of the N-acylated product of the formula I. contained organic liquid phase from the aqueous phase and
• f) Rückgewinnen der jeweiligen N-acylierten Verbindung der Formel I aus der organischne flüssigen Phase, in der Regel nach ein- oder mehrmaligem Waschen derselben mit einem wäßrigen Medium, z. B. Natriumchloridlösung, einer Natriumbicarbonatlösung oder Wasser, zur Extraktion der in dem wäßrigen Medium löslichen Bestandteile, so daß nach Abtrennen der wäßrigen Phase, Trocknen der gewaschenen organischen Phase mit Trocknungsmitteln wie Magnesiumsulfat oder Natrium- oder Calciumsulfat, und einschließlich Verdampfen des organischen Lösungsmittels, das Produkt erhalten wird.f) recovery of the respective N-acylated compound of the formula I from the organic liquid phase, in usually after washing them one or more times  with an aqueous medium, e.g. B. sodium chloride solution, a sodium bicarbonate solution or water, for extracting those soluble in the aqueous medium Constituents so that after separating the aqueous phase, Drying the washed organic phase with Desiccants such as magnesium sulfate or sodium or Calcium sulfate, and including evaporation of the organic solvent, the product is obtained.

Eine weitere Reinigung kann durch Bildung eines Säureadditions­ salzes des N-acylierten Aminprodukts der Formel I und anschließendes Umkristallisieren des Amidsalzes aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch erfolgen.Further cleaning can be done by forming an acid addition salt of the N-acylated amine product of the formula I and then recrystallizing the amide salt from a suitable solvent or solvent mixture.

Die unmittelbar zuvor genannten Verbindungen der Formel I erhält man auch durchThe compounds of the formula I mentioned immediately above you also get through

• a) Zugabe einer Lösung eines geeigneten Carbonsäureha­ logenids R-C(O)-X, worin R die angegebene Bedeutung besitzt und X für ein Chlor- oder Bromaton steht, zu einem auf eine Temperatur von -5° bis +10°C gekühlten Gemisch eines Diamins der Formel II und eines tertiären Amins, das im Gemisch ein tertiäres Aminchlorid- oder -bromidsalz bildet, beispielsweise eines C₁- bis C₄- Trialkylamins, wie Trimethylamin, triäthylamin, Tribu­ tylamin, oder Pyridin, Lutidin oder N,N-Dimethylanilin in einem organischen flüssigen Lösungsmittel für das Gemisch, z. B. einem Ätherlösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan unter Rühren des Gemischs bis zur Bildung der entsprechenden N-acylierten Verbindung der Formel I, a) adding a solution of a suitable carboxylic acid ha logenids R-C (O) -X, where R has the meaning given owns and X stands for a chlorine or bromine tone one cooled to a temperature of -5 ° to + 10 ° C Mixture of a diamine of formula II and a tertiary Amine, which in the mixture is a tertiary amine chloride or bromide salt forms, for example a C₁- to C₄- Trialkylamines such as trimethylamine, triethylamine, Tribu tylamine, or pyridine, lutidine or N, N-dimethylaniline in an organic liquid solvent for the mixture, e.g. B. an ether solvent, such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane while stirring the mixture until formation the corresponding N-acylated compound Formula I,  
• b) Zugabe einer wäßrigen Alkalimetallbicarbonatlösung zu dem Reaktionsgemisch der Stufe a),b) adding an aqueous alkali metal bicarbonate solution to the reaction mixture of stage a),
• c) Abtrennen der wäßrigen Phase von der organischen flüssigen Phase,c) separating the aqueous phase from the organic liquid Phase,
• d) Waschen der organischen flüssigen Phase mit einer wäßrigen Waschflüssigkeit der beschriebenen Art,d) washing the organic liquid phase with a aqueous washing liquid of the type described,
• e) Trocknen der organischen Phase unde) drying the organic phase and
• f) isolieren der N-acylierten Verbindung der Formel I aus dem erhaltenen organischen flüssigen Gemisch.f) isolate the N-acylated compound of the formula I from the organic liquid mixture obtained.

Die N-acylierte Amidverbindung der Formel I läßt sich durch Bildung eines Säureadditionssalzes derselben, beispielsweise des Chlorwasserstoffsäure- oder Maleinsäureadditionssalzes, und Umkristallisieren des Amidsalzes aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch weiter reinigen. The N-acylated amide compound of formula I can be Formation of an acid addition salt thereof, for example the hydrochloric acid or maleic acid addition salt, and recrystallizing the amide salt from a suitable one Continue cleaning the solvent or solvent mixture.  

Die trans-Diaminausgangsmaterialien der allgemeinen Formel:The trans diamine starting materials of the general formula:

worin R₁, R₂, Y und Z die angegebene Bedeutung besitzen, erhält man durch Umsetzen von 1,2-Cyclopentenoxid der allgemeinen Formel:wherein R₁, R₂, Y and Z have the meaning given, is obtained by reacting 1,2-cyclopentene oxide of the general formula:

mit einem geeigneten Amin HNR₁R₂ in Wasser unter Bildung des trans-2-Aminocyclopentanols der allgemeinen Formel:with a suitable amine HNR₁R₂ in water to form of the trans-2-aminocyclopentanol of the general formula:

Der Aminoalkohol der allgemeinen Formel IIIb wird dann mit Natriumhydrid und schließlich mit Methansulfonchlorid unter Bildung des nicht-isolierten Mesylats der allgemeinen Formel:The amino alcohol of the general formula IIIb is then mixed with sodium hydride and finally with methanesulfon chloride to form the non-isolated mesylate of the general formula:

worin Ms für den Rest CH₃SO₂ steht, behandelt. Das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch wird mit einem geeignet substi­ tuierten Anilin der allgemeinen Formel:wherein M represents the rest CH₃SO₂ treated. That here reaction mixture obtained is with a suitable substi aniline of the general formula:

zu dem Diamin der Formel II umgesetzt. Beispiele für diesen Verfahrensablauf finden sich später.converted to the diamine of formula II. Examples of this Process flow can be found later.

Beispiele für zur Herstellung der vorstehend genannten Verbindungen verwendbare Carbonsäureanhydride sind Essigsäure-, Propionsäure, Isobuttersäure-, n-Buttersäure-, Cyclopropan­ carbonsäure- und Acrylsäureanhydrid, vorzugsweise Propion­ säureanhydrid. Verwendbare Carbonsäurehalogenide sind beispiels­ weise Acetylchlorid oder -bromid, Propionylchlorid oder -bromid, Acryloylchlorid oder -bromid, Cyclohexancar­ bonylchlorid oder -bromid, Cyclopropancarbonylchlorid oder -bromid, Methoxyacetylchlorid oder -bromid. Es hat sich in der Regel gezeigt, daß die stärkesten Antidepressiva aus Verbindungen mit der N-Propionyleinheit hergestellt werden können, wobei bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I R vorzugsweise für einen Äthylrest steht.Examples of the preparation of the above compounds usable carboxylic anhydrides are acetic acid, Propionic acid, isobutyric acid, n-butyric acid, cyclopropane carboxylic acid and acrylic anhydride, preferably propion acid anhydride. Usable carboxylic acid halides are examples wise acetyl chloride or bromide, propionyl chloride or bromide, acryloyl chloride or bromide, cyclohexane bonyl chloride or bromide, cyclopropanecarbonyl chloride or bromide, Methoxyacetyl chloride or bromide. It has usually been shown to be the most potent antidepressant made from compounds with the N-propionyl unit can be, with the compounds of the general formula I R preferably represents an ethyl radical.

Wenn man Verbindungen der Formel I mit einem R₂-Allylrest herstellen will, kann man sich eines Alternativ­ verfahrens bedienen. Das Aminoamid erhält man in der geschilderten Weise unter Verwendung eines Alkylbenzylamins unter Bildung des Aminoalkohols der Formel IIIb. Dieser Aminoalkohol wird über die Zwischenprodukte IV und V in das Diamin überführt. Das erhaltene Diamin wird dann vorzugsweise in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators katalytisch hydriert, wobei der Benzylrest in R₂-Stellung entfernt und das trans-Diamin der allgemeinen Formel:If you have compounds of formula I with an R₂-allyl If you want to manufacture an alternative use procedure. The aminoamide is obtained in the described using an alkylbenzylamine to form the amino alcohol of the formula IIIb. This Amino alcohol is in the intermediate IV and V in the Convicted diamine. The diamine obtained is then preferred in the presence of a palladium-on-carbon catalyst Catalytically hydrogenated, the benzyl radical in the R₂ position removed and the trans-diamine of the general formula:

gebildet wird. Das trans-Diamin der Formel VI wird dann mit dem Allylalkenylchlorid oder -bromid zu einem Diamin der allgemeinen Formel:is formed. The trans diamine of formula VI is then with the allylalkenyl chloride or bromide to a diamine the general formula:

umgesetzt. Das Diamin der Formel VII dient als Zwischen­ produkt bei der bereits beschriebenen Umsetzung mit dem jeweiligen Carbonsäureanhydrid oder Säurechlorid oder -bromid zur Bildung des N-acylierten Produkts der Formel:implemented. The diamine of formula VII serves as an intermediate product with the implementation already described the respective carboxylic acid anhydride or acid chloride or bromide to form the N-acylated product of the formula:

In den allgemeinen Formeln Ia, IIIb, IV, V, VI, VII und VIII besitzen die Reste R, R₁, Y und Z die angegebene Bedeutung.In the general formulas Ia, IIIb, IV, V, VI, VII and VIII possess the radicals R, R₁, Y and Z have the meaning given.

Herstellung der cis-AminoamidverbindungenPreparation of the cis-aminoamide compounds

Zur Herstellung von cis-1,2-Diaminocyclopentan kann man sich des von J. W. Lewis und Mitarbeitern in "J. Pharm. Sci", 63, 1951 (1974) beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von 1-Dialkylaminocyclopenten (Enamin) und Nitrosoaryl als Ausgangsmaterialien bedienen. Das erhaltene cis-1,2-Diamino­ cyclopentan wird dann anschließend zur Herstellung des gewünschten Aminoymids in der geschilderten Weise mit einem Carbonsäureanhydrid oder Carbonsäurehalogenid umgesetzt.For the preparation of cis-1,2-diaminocyclopentane one can by J. W. Lewis and co-workers in "J. Pharm. Sci", 63, 1951 (1974) using the method of 1-dialkylaminocyclopentene (enamine) and nitrosoaryl as Use raw materials. The cis-1,2-diamino obtained Cyclopentane is then used to produce the desired one Aminoymids in the manner described with one Carboxylic anhydride or carboxylic acid halide implemented.

Eine bevorzugte Ausführungsform zur Herstellung der cis-Aminosamid­ verbindungen besteht in einer Umsetzung von Cyclopentenoxid mit einem Anilin in Gegenwart einer starken Säure, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel:A preferred embodiment for producing the cis-aminosamide compounds consists in a reaction of cyclopentene oxide with an aniline in the presence of a strong acid, whereby one a compound of the general formula:

erhält. Diese wird dann zunächst mit einem Carbonsäureanhydrid und dann mit einer Base umgesetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel:receives. This is then first with a carboxylic acid anhydride and then reacted with a base, making a compound the general formula:

isolieren kann. Die Oxidation des hierbei erhaltenen Alkohols führt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel:can isolate. The oxidation of the alcohol obtained leads to a compound of the general formula:

Diese geht beim Umsetzen mit einem primären oder sekundären Amin und einem Reduktionsmittel, z. B. Natriumcyanoborhydrid in eine Verbindung der Formel:This works when moving with a primary or secondary Amine and a reducing agent, e.g. B. sodium cyanoborohydride into a compound of the formula:

worin R₂ nicht für einen C₃- bis C₆-(Allyl)alkenylrest steht, über.wherein R₂ is not a C₃- to C₆- (allyl) alkenyl, about.

Cis-Verbindungen, worin R₂ für einen C₃- bis C₆(Allyl)alkenyl­ rest steht, erhält man in analoger Weise zu den entsprechenden trans-Verbindungen. In diesem Falle wird ein primäres Amin mit dem Reduktionsmittel verwendet und anschließend das Allylalkenylchlorid oder -bromid als Reaktionsteilnehmer zum Einsatz gebracht. Cis compounds in which R₂ is a C₃- to C₆ (allyl) alkenyl rest is obtained in an analogous manner to the corresponding trans connections. In this case it becomes a primary Amine used with the reducing agent and then the allylalkenyl chloride or bromide as reactant used.  

Beispiele für weitere geeignete Verbindungen der Formel I (vorzugsweise in trans-Konfiguration) sind:Examples of other suitable compounds of the formula I. (preferably in trans configuration) are:

N-2-(Dimethylamino)cyclopentyl]propionanilid,
3-Methyl-N-2-(dimethylamino)cyclopentyl]propionanilid,
3-Methoxy-N-2-(dimethylamino)cyclopentyl]propionanilid,
3,4-Dichlor-N-{2-[N-methyl-N-(2-dimethylaminoäthyl)amino]cyclopentyl}propionanilid,
3,4-Dichlor-N-{-2-[N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)amino]cyclopentyl}propionanilid,
N-[2-(Dimethylamino)cyclopentyl]acetanilid,
N-[2-(Dimethylamino)cyclopentyl]butyranilid,
3-Trifluormethyl-N-[2-(N-methyl-N-benzylamino)cyclopentyl]propionani-lid,
3,4-Dibrom-N-{2-[N-äthyl-N-(2-phenyläthyl)amino]cyclopentyl}propionanilid,
3-Chlor-4-methyl-N-[2-(N-methyl-N-allylamino)cyclopentyl]propionanilid
4-Brom-3-methyl-N-[2-(N-pyrrolidinyl)2-cyclopentyl]propionanilid,
3,4-Difluor-N-{2-[N-methyl-N-(2-dimethylaminoäthyl)amino]cyclopentyl}propionanilid,
3-Chlor-4-fluor-N-2-(dimethylamino)cyclopentyl]propionanilid,
3,4-Dibrom-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]propionanilid,
3,4-Dimethyl-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]propionanilid,
3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]butyranilid,
3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]-N-cyclopropan­ carboxanilid,
3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]-N-acrylanilid,
3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]isobityranilid,
3-Brom-N-[2-(N-methyl-N-benzylamino)cyclopentyl]butyranilid,
3-Chlor-4-fluor-N-[2-(N-pyrrolidinyl)cyclopentyl]cyclopropan­ carboxanilid,
3,5-Dibrom-N-[2-(N-methyl-N-2-phenyläthylamino)cyclopentyl]propionan-ilid,
3,4-Dichlor-N-[2-dimethylaminocyclopentyl]methoxyacetanilid,
3-Methyl-4-chlor-N-[2-diäthylaminocyclopentyl]propionanilid,
3-Trifluormethyl-N-{2-[N-methyl-N-2-butenyl]aminocyclopen­ tyl}cyclohexancarboxanilid,
3-Äthoxy-4-brom-N-[2-dimethylaminocyclopentyl]propionanilid
sowie deren Säureadditionssalze.N-2- (dimethylamino) cyclopentyl] propionanilide,
3-methyl-N-2- (dimethylamino) cyclopentyl] propionanilide,
3-methoxy-N-2- (dimethylamino) cyclopentyl] propionanilide,
3,4-dichloro-N- {2- [N-methyl-N- (2-dimethylaminoethyl) amino] cyclopentyl} propionanilide,
3,4-dichloro-N - {- 2- [N-methyl-N- (3-dimethylaminopropyl) amino] cyclopentyl} propionanilide,
N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] acetanilide,
N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] butyranilide,
3-trifluoromethyl-N- [2- (N-methyl-N-benzylamino) cyclopentyl] propionanide,
3,4-dibromo-N- {2- [N-ethyl-N- (2-phenylethyl) amino] cyclopentyl} propionanilide,
3-chloro-4-methyl-N- [2- (N-methyl-N-allylamino) cyclopentyl] propionanilide
4-bromo-3-methyl-N- [2- (N-pyrrolidinyl) 2-cyclopentyl] propionanilide,
3,4-difluoro-N- {2- [N-methyl-N- (2-dimethylaminoethyl) amino] cyclopentyl} propionanilide,
3-chloro-4-fluoro-N-2- (dimethylamino) cyclopentyl] propionanilide,
3,4-dibromo-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] propionanilide,
3,4-dimethyl-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] propionanilide,
3,4-dichloro-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] butyranilide,
3,4-dichloro-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] -N-cyclopropane carboxanilide,
3,4-dichloro-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] -N-acrylanilide,
3,4-dichloro-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] isobityranilide,
3-bromo-N- [2- (N-methyl-N-benzylamino) cyclopentyl] butyranilide,
3-chloro-4-fluoro-N- [2- (N-pyrrolidinyl) cyclopentyl] cyclopropane carboxanilide,
3,5-dibromo-N- [2- (N-methyl-N-2-phenylethylamino) cyclopentyl] propionan ilide,
3,4-dichloro-N- [2-dimethylaminocyclopentyl] methoxyacetanilide,
3-methyl-4-chloro-N- [2-diethylaminocyclopentyl] propionanilide,
3-trifluoromethyl-N- {2- [N-methyl-N-2-butenyl] aminocyclopen tyl} cyclohexane carboxanilide,
3-ethoxy-4-bromo-N- [2-dimethylaminocyclopentyl] propionanilide
as well as their acid addition salts.

Gegebenenfalls können die vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I in üblicher bekannter Weise in ihre d- und l- optischen Isomeren getrennt bzw. aufgelöst werden. In einem solchen Fall kann die optische Auflösung bzw. Trennung nach mindestens zwei Verfahrensvarianten erfolgen. Die Trennungs- oder Auflösungsmittel bei beiden Verfahrensvarianten sind bekannt, z. B. optisch aktive Kampfersulfonsäure, Bis-p- toluoylweinsäure, Weinsäure und Diacetylweinsäure. Diese Verbindungen sind im Handel erhältlich und werden üblicher­ weise zur Trennung oder Auflösung von Aminen (Basen) zum Einsatz gebracht (vgl. "Organic Syntheses" Sammelband V, Seite 932 (1973). Auflösung bzw. Trennung von R-(+) und S-(-)- α-Phenyläthylamin mit (+)-Weinsäure).If appropriate, the abovementioned compounds of the general formula I can be separated or dissolved in their d- and l-optical isomers in a customary known manner. In such a case, the optical resolution or separation can take place according to at least two process variants. The separating or dissolving agents in both process variants are known, e.g. B. optically active combat sulfonic acid, bis-p-toluoyl tartaric acid, tartaric acid and diacetyl tartaric acid. These compounds are commercially available and are usually used for the separation or dissolution of amines (bases) (cf. "Organic Syntheses" Anthology V, page 932 (1973). Dissolution or separation of R - (+) and S - (-) - α- Phenylethylamine with (+) - tartaric acid).

Bei der ersten Verfahrensvariante zum Auflösen bzw. Trennen der vorstehend genannten Verbindungen wird beispielsweise eine der Aminoamidverbindungen durch Umsetzen mit einer optisch aktiven Säure der bei der üblichen Isomerentrennung des beschriebenen Typs genannten Art in ihre optisch aktiven diastereomeren Salze überführt. Diese diastereomeren Salze lassen sich in üblicher bekannter Weise, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, voneinander trennen. Diastereomere Salze besitzen unterschiedliche Kristallisations­ eigenschaften, die bei dieser Trennung ausgenutzt werden. Bei der Umsetzung jeden diastereomeren Salzes mit einer wäßrigen Base erhält man dann das entsprechende optisch Aktive des freien Aminoamids. Jedes optisch aktive freie Aminoamid kann dann anschließend und getrennt in der vorher beschriebenen Weise in das gewünschte Säureadditions­ salz überführt werden.In the first process variant for dissolving or separating of the above compounds will be, for example of the aminoamide compounds by reacting with an optically  active acid in the usual isomer separation of described type mentioned in their optically active converted diastereomeric salts. These diastereomeric salts can be in the usual known manner, for example by fractional crystallization. Diastereomeric salts have different crystallizations properties that are used in this separation. When implementing any diastereomeric salt with the corresponding base is then obtained in an aqueous base optically active of the free aminoamide. Any optically active then free aminoamide can then and separately in the previously described in the desired acid addition salt are transferred.

Bei der zweiten Verfahrensvariante, die bei einigen der genannten Verbindungen bevorzugt wird, werden die Verbindungen der Formel I in ihren entsprechenden d- und l- Isomeren gewonnen, indem zunächst das cis- oder trans-1,2- cycloaliphatische, unsymmetrisch substituierte Diamin durch Behandlung mit einem Trenn- oder Auflösungsmittel, Kristalli­ sation, Trennung und Rückgewinnung des entsprechenden trans-d-Diamins, trans-l-Diamins oder des cis-d-Diamins und cis-l-Diamins in ihre entsprechenden d- und l-Isomeren über­ führt und dann das jeweils getrennt Diaminausgangsmaterial mit dem gewünschten Carbonsäureanhydrid oder -halogenid unter Bildung der entsprechenden cis- oder trans-d- oder -l- Verbindung der Formel I umgesetzt wird. Letztere kann dann in der bereits geschilderten Weise in ein beliebiges pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz überführt werden.In the second process variant, which is used in some of the compounds mentioned is preferred, the Compounds of formula I in their corresponding d- and l- Isomers obtained by first the cis or trans-1,2- cycloaliphatic, asymmetrically substituted diamine by Treatment with a separating or dissolving agent, crystalli sation, separation and recovery of the corresponding trans-d-diamine, trans-l-diamine or cis-d-diamine and cis-l-diamines into their corresponding d and l isomers leads and then the separated diamine starting material with the desired carboxylic acid anhydride or halide under Formation of the corresponding cis or trans-d- or -l- Compound of formula I is implemented. Latter can then in the manner already described in any transferred pharmaceutically acceptable acid addition salt will.

Wenn das zur Extraktion der Verbindung der Formel I aus ihrem Reaktionsgemisch verwendete Säureadditionssalz nicht als solches pharmakologisch akzeptabel ist, läßt sich aus diesem die freie Aminoamidbase der Formel I darstellen und diese danach in üblicher bekannter Weise in ein pharma­ kologisch akzeptables Salz überführen.If this is to extract the compound of formula I from its Reaction mixture did not use acid addition salt  as such is pharmacologically acceptable can be said this represent the free aminoamide base of formula I. and then into a pharma in the usual known manner Transfer ecologically acceptable salt.

Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I als Antidepressiva wird die jeweils als Wirkstoff zu verwendende Verbindung der Formel I mit einem geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger zu einer phar­ mazeutischen Zubereitung oder einem Arzneimittel zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung in Form einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit verarbeitet. Derartige Ein­ heitsdosen oder Dosiereinheiten sind beispielsweise Tabletten, Pulvertütchen, Oblatenkapseln, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Verabreichungsformen, Suppositorien, Bougies und dergleichen. Geeignete Verdünnungsmittel oder Träger sind beispielsweise Kohle­ hydrate (Laktose), Proteine, Lipide, Calciumphosphat, Mais­ stärke, Stearinsäure oder Methylcellulose. Diese Substanzen können als Träger oder zur Herstellung von Überzügen auf geeigneten Verabreichungsformen verwendet werden. Zur Zubereitung von Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffs eignen sich Wasser und Öle, beispielsweise Kokosnuß-, Sesam-, Safflor-, Baumwollsaat- oder Erdnußöl. Gegebenenfalls können Süßungsmittel, Farbstoffe und Geschmackstoffe zugesetzt werden. Die Vorschriften für die Dosiereinheiten bzw. Einheitsdosen sind von Verbindung der Formel I zu Verbindung der Formel I verschieden, sie hängen insbesondere von den physikalischen Eigenschaften der Verbindung der Formel I oder ihres pharmakologisch akzeptablen Salzes, Gewicht und Alter des jeweiligen Patienten und dem zu erreichenden Effekt ab. Die pharmazeutische Einheitsdosis und Dosiereinheit für diese Verbindung richtet sich nach der vorher gegebenen allgemeinen Beschreibung, wobei pro Einheitsdosis oder Dosiereinheit in der Regel etwa 1 bis etwa 100 mg Verbindung der Formel I oder ihres pharmakologisch akzeptablen Salzes enthaltend ist (sind). Die Dosiervorschrift bezüglich der Menge an Verbindung der Formel I sollte ausreichen, um dem jeweiligen Patienten bei Gabe einer nicht-toxischen Menge eine Linderung oder Befreiung der bzw. von Depressions­ zuständen zu ermöglichen.When using the compounds of the formula according to the invention I as an antidepressant, each as an active ingredient using compound of formula I with a suitable pharmaceutical diluent or carrier to a phar pharmaceutical preparation or a medicinal product for oral, parenteral or rectal administration in the form of a Unit dose or dosing unit processed. Such a Unit cans or dosage units are, for example, tablets, Powder sachets, wafer capsules, coated tablets, capsules, solutions, Suspensions, sterile injectable forms of administration, Suppositories, bougies and the like. Suitable Diluents or carriers are, for example, coal hydrates (lactose), proteins, lipids, calcium phosphate, maize starch, stearic acid or methyl cellulose. These Substances can be used as carriers or for the production of coatings can be used on suitable forms of administration. For the preparation of solutions or suspensions of the active substance water and oils are suitable, e.g. coconut, sesame, Safflower, cottonseed or peanut oil. If necessary, you can Sweeteners, colors and flavors added will. The regulations for the dosing units or Unit doses are from compound of formula I to compound of formula I different, they depend in particular on the physical properties of the compound of the formula I or its pharmacologically acceptable salt, weight and age of the respective patient and the one to be reached Effect. The pharmaceutical unit dose and dosage unit for this connection depends on the previous one  given general description, being per unit dose or dosage unit usually about 1 to about 100 mg of compound of formula I or its pharmacologically acceptable Containing salt is (are). The dosing regulation regarding the amount of compound of formula I should be sufficient to the respective patient when administering a non-toxic amount relief or relief from depression conditions.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung und Weiterverarbeitung der Ausgangsamine und die Zubereitung der Verbindungen für die Antidepressiva der Erfindung. Sofern nicht anders angegeben, sind sämtliche Temperaturangaben in °C angegeben.The following examples illustrate the manufacture and Further processing of the starting amine and the preparation of the Compounds for the antidepressants of the invention. Unless otherwise all temperature data are given in ° C.

I. Allgemeines Verfahren zur Herstellung von trans-2- AminocycloalkanolenI. General procedure for the production of trans-2- Aminocycloalkanols

Als Beispiel dient die Herstellung von trans-2-Dimethylamino- cyclopentanol. Analoge hierzu finden sich in Tabelle I angegeben. Sämtliche in Tabelle I aufgeführten Verbindungen besitzen Kernresonanz-, IR-, UV- und Massenspektren, die mit der jeweiligen Struktur übereinstimmen.The preparation of trans-2-dimethylamino cyclopentanol. Analogs to this are given in Table I. Have all of the compounds listed in Table I. Nuclear magnetic resonance, IR, UV and mass spectra with of the respective structure.

Ein Gemisch aus 188 g (2,24 Mol) Cyclopentenoxids und 750 ml (6,67 Mol) einer 40%igen wäßrigen Dimethylaminlösung wird über Nacht gerührt. 1 h nach Beginn des Rührens steigt die Temperatur auf 45°C, dann sinkt sie wieder. Die 750 ml Lösung werden nun mehrmals mit Äther extrahiert. Der vereinigte Extrakt wird über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und dann durch Destillation eingeengt. Der hierbei erhaltene ölige Destillationsrückstand wird im Vakuum destilliert, wobei in 90%iger Ausbeute 276 g trans-2-Dimethylaminocyclopentanol eines Kp von 98° bis 100°C/14 mm Hg-Säule erhalten werden.A mixture of 188 g (2.24 mol) of cyclopentene oxide and 750 ml (6.67 mol) of a 40% aqueous dimethylamine solution stirred overnight. 1 hour after the start of stirring, the  Temperature to 45 ° C, then it drops again. The 750 ml solution are now extracted several times with ether. The united Extract is dried over anhydrous MgSO₄ and then concentrated by distillation. The oily obtained here Distillation residue is distilled in vacuo, with in 90% yield 276 g of trans-2-dimethylaminocyclopentanol a Kp of 98 ° to 100 ° C / 14 mm Hg column can be obtained.

UV-Spektrum (in Äthanol): Endabsorption;
IR-Spektrum: OH 3370 cm^-1, 3200 cm^-1, N-Alkyl 2780 cm^-1, C-O 1045 cm^-1;
Massenspektrum: M⁺ 129;
Kernresonanzspektrum (in CDCl₃): δ var (br, 1H Austausch mit D₂O, OH), 3,9 bis 4,3 (m, 1H, CH), 2,3 bis 2,6 (m, 1H, CH), 2,28 (s, 6H, N(CH₃)₂), 1,2 bis 2,0 (m, 6H, Ringwasserstoffe).UV spectrum (in ethanol): final absorption;
IR spectrum: OH 3370 cm ^-1 , 3200 cm ^-1 , N-alkyl 2780 cm ^-1 , CO 1045 cm ^-1 ;
Mass spectrum: M⁺ 129;
Nuclear magnetic resonance spectrum (in CDCl₃): δ var (br, 1H exchange with D₂O, OH), 3.9 to 4.3 (m, 1H, CH), 2.3 to 2.6 (m, 1H, CH), 2 , 28 (s, 6H, N (CH₃) ₂), 1.2 to 2.0 (m, 6H, ring hydrogens).

Die Elementaranalyse des Fumarsäuresalzes ist in Tabelle I angegeben.The elemental analysis of the fumaric acid salt is in Table I. specified.

In der später folgenden Tabelle I sind die physikalischen Analysenergebnisse für einige hergestellte 2-Aminocyclopen­ tanole zusammengefaßt. Die jeweilige 2-Aminoeinheit für die einzelnen Verbindungen sind formelmäßig in der NR₁R₂-Spalte aufgeführt. In Table I below, the physical Analysis results for some 2-aminocyclopes produced tanole summarized. The respective 2-amino unit for the Individual compounds are formulas in the NR₁R₂ column listed.  

Die Umsetzung von Thionylchlorid mit Cyclohexan- 2-aminoalkoholen verläuft glatt unter Bildung der Cyclohexan-2- aminohalogenide. Dieser glatte Reaktionsverlauf setzt sich auch bei der nachfolgenden Umsetzung mit dem jeweiligen Amin unter Bildung des Cyclohexan-1,2-diamins fort. Im Falle von Cyclopentanverbindungen jedoch führen die Umsetzung von Thionyl­ chlorid mit dem Aminoalkohol und die anschließende Umsetzung mit dem jeweiligen Amin lediglich zu einer geringen Ausbeute an dem gewünschten Cyclopentandiamin, das Hauptprodukt einer derartigen Umsetzung besteht in einer Verbindung der Formel IX.The reaction of thionyl chloride with cyclohexane 2-amino alcohols runs smoothly to form the cyclohexane-2- aminohalides. This smooth course of the reaction continues also in the subsequent reaction with the respective amine to form the cyclohexane-1,2-diamine. In case of Cyclopentane compounds, however, lead to the conversion of thionyl chloride with the amino alcohol and the subsequent implementation with the respective amine only to a low yield on the desired cyclopentanediamine, the main product of a such reaction consists in a compound of the formula IX.

Dagegen führt die Verwendung von Methansulfonylchlorid zu einer gut abspaltbaren Gruppe (Mesylat), wobei man respektable Ausbeuten an den gewünschten 1,2-Cyclopentandiamin- Vorläufern der Verbindungen gemäß der Erfindung erhält. In contrast, the use of methanesulfonyl chloride leads to an easily removable group (mesylate), with respectable yields of the desired 1,2-cyclopentanediamine precursors of the compounds according to the invention being obtained.

II. Allgemeines Verfahren zur Herstellung von trans-1,2- DiaminocycloalkanenII. General procedure for the production of trans-1,2- Diaminocycloalkanes

Das Verfahren wird am Beispiel der Herstellung von trans-N,N- Dimethyl-N′-(3,4-dichlorphenyl)-1,2-cyclopentandiamin dargestellt. Analoge hierzu sind in Tabelle II aufgeführt. Sämtliche aufgeführten Verbindungen besitzen Kernresonanz-, IR-, UV- und Massenspektren, die mit der jeweiligen Struktur übereinstimmen.The process is illustrated using the example of the production of trans-N, N- Dimethyl-N '- (3,4-dichlorophenyl) -1,2-cyclopentanediamine shown. Analogs to this are listed in Table II. All Compounds listed have nuclear magnetic resonance, IR, UV and mass spectra with the respective structure to match.

Eine Lösung von 32,3 g (0,25 Mol) trans-2-(Dimethylamino)- cyclopentanol in 50 ml Tetrahydrofuran wird auf einmal in eine gerührte Suspension von 10,5 g Natriumhydrid (0,25 Mol) (57%ige Dispersion in einem Mineralöl) in 50 ml Tetra­ hydrofuran eingetragen, worauf das Ganze 1 h lang auf Rück­ flußtemperatur erhitzt wird. Nun wird das Reaktionsgemisch in Eis gekühlt, während innerhalb von 30 min 28,6 g (0,25 Mol) Methansulfonylchlorid zugetropft werden. Nach beendeter Methansulfonylchloridzugabe werden auf einmal 81,0 g (0,50 Mol) 3,4-Dichloranilin zugegeben. Nach Entfernen des Lösungsmittels auf destillativem Wege wird der Destillationsrückstand über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt. Nun werden 200 ml (20%) Natriumhydroxid zugesetzt, worauf das Ganze 1 h lang weitererhitzt wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert. Die erhaltene organische Phase wird mit Wasser gewaschen und mit 10%iger Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Äther gewaschen, mit 40% Natriumhydroxid basisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Die hierbei erhaltene Ätherschicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der hierbei erhaltene ölige Verdampfungsrückstand wird bei vermindertem Druck destilliert, wobei man nach einem Vorlauf, der hauptsächlich aus 3,4-Dichloranilin (65,7 g) besteht, in 55%iger Ausbeute 36,2 g 3,4-Dichlor-N-2-(dimethylamino)- cyclopentyl]anilin eines Kp von 160° bis 170°C bei 0,3 mm Hg-Säule erhält. Das Destillat wird durch Bildung des Malein­ säuresalzes und Umkristallisieren aus Methanol/Äther weiter gereinigt. Danach besitzt es eine Fp von 128° bis 129°C.A solution of 32.3 g (0.25 mol) of trans-2- (dimethylamino) - Cyclopentanol in 50 ml of tetrahydrofuran is added at once a stirred suspension of 10.5 g sodium hydride (0.25 Mol) (57% dispersion in a mineral oil) in 50 ml of tetra Hydrofuran entered, whereupon the whole for 1 h on return flow temperature is heated. Now the reaction mixture chilled in ice while 28.6 g within 30 min (0.25 mol) methanesulfonyl chloride are added dropwise. After the methanesulfonyl chloride addition has ended, all at once 81.0 g (0.50 mol) of 3,4-dichloroaniline were added. After removal of the solvent by distillation Distillation residue on a steam bath overnight heated. Now 200 ml (20%) sodium hydroxide are added, whereupon the whole is further heated for 1 hour. This will  the reaction mixture extracted with ether. The received organic phase is washed with water and with 10% Hydrochloric acid extracted. The aqueous phase is mixed with ether washed, basified with 40% sodium hydroxide and then extracted with ether. The ether layer obtained here is washed with saturated sodium chloride solution, over anhydrous magnesium sulfate dried and evaporated. The the oily evaporation residue obtained in the process distilled under reduced pressure, after a preliminary run, consisting mainly of 3,4-dichloroaniline (65.7 g), in 55% yield 36.2 g of 3,4-dichloro-N-2- (dimethylamino) - cyclopentyl] aniline with a bp of 160 ° to 170 ° C at 0.3 mm Hg column received. The distillate is formed by the formation of malein acid salt and recrystallization from methanol / ether further cleaned. Then it has an mp of 128 ° to 129 ° C.

Uv-Spektrum (in Äthanol): λ _max ( e ) 210 (45450), 257 (19400), 310 (2300) nm;
IR-Spektrum: NH 3380 cm^-1, NH/Säure-OH 2600 cm^-1, 2520 cm^-1, 2400 cm^-1, CO₂/C=C/NH def 1600 cm^-1, 1580 cm^-1, 1480 cm^-1, C-H/C-N/CO₂^-, 1430 cm^-1, 1350 cm^-1, 1330 cm^-1, sonstige 985 cm^-1, 870 cm^-1, 865 cm^-1;
Massenspektrum: M⁺ 272, 274 (freie Base);
Kernresonanzspektrum (in D₂O): δ 7,1 (m, 1H, aromatisch), 6,7 (m, 1H, aromatisch), 6,5 m, 1H, aromatisch), 6,1 (s, 2H, Vinyl, Maleinsäure), 3,8 (m, 1H, CH), 3,35 (m, 1H, CH), 2,75 (s, 6H, N(CH₃)₂), 1,2 bis 2,3 (m, 6H, Ringwasserstoffe).UV spectrum (in ethanol): λ _max ( e ) 210 (45450), 257 (19400), 310 (2300) nm;
IR spectrum: NH 3380 cm ^-1 , NH / acid OH 2600 cm ^-1 , 2520 cm ^-1 , 2400 cm ^-1 , CO₂ / C = C / NH def 1600 cm ^-1 , 1580 cm ^-1 , 1480 cm ^-1 , CH / CN / CO₂ ^- , 1430 cm ^-1 , 1350 cm ^-1 , 1330 cm ^-1 , other 985 cm ^-1 , 870 cm ^-1 , 865 cm ^-1 ;
Mass spectrum: M⁺ 272, 274 (free base);
Nuclear magnetic resonance spectrum (in D₂O): δ 7.1 (m, 1H, aromatic), 6.7 (m, 1H, aromatic), 6.5 m, 1H, aromatic), 6.1 (s, 2H, vinyl, maleic acid ), 3.8 (m, 1H, CH), 3.35 (m, 1H, CH), 2.75 (s, 6H, N (CH₃) ₂), 1.2 to 2.3 (m, 6H , Ring hydrogens).

Die Elementanalyse der Verbindung C₁₃H₁₈Cl₂N₂ · C₄H₄O₄ ergibt folgende Werte:The elemental analysis of the compound C₁₃H₁₈Cl₂N₂ · C₄H₄O₄ gives the following values:

Berechnet:C 52,45 H 5,70 Cl 18,22 N 7,20 Gefunden:C 52,48 H 5,80 Cl 18,41 N 7,07Calculated: C 52.45 H 5.70 Cl 18.22 N 7.20 Found: C 52.48 H 5.80 Cl 18.41 N 7.07

Beispiel 1Example 1 III Allgemeines Verfahren A zur Herstellung von trans-N- (2-Aminocyclopentyl)aniliden unter Verwendung von AlkansäureanhydridenIII General procedure A for the production of trans-N- (2-aminocyclopentyl) anilides using Alkanoic anhydrides

Das Verfahren ist am Beispiel der Herstellung von trans- N-[2-(Dimethylamino)cyclopentyl]-3′,4′-dichlorpropionanilid dargestellt. Die Analogen finden sich in den Tabellen III und IV. Sämtliche in den genannten Tabellen enthaltenen Verbindungen besitzen Kernresonanz-, IR-, UV- und Massen­ spektren, die mit der jeweiligen Struktur übereinstimmen.The process is based on the example of the production of trans N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] -3 ′, 4′-dichloropropionanilide shown. The analogs can be found in Tables III and IV. All contained in the tables mentioned Compounds have nuclear magnetic resonance, IR, UV and masses spectra that match the respective structure.

Eine Lösung von 2,73 g (10,0 mMol) 3,4-Dichlor-N-[2-(dime­ thylamino)cyclopentyl]anilin in 10 ml Propionsäureanhydrid wird auf einem Dampfbad über Nacht erhitzt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird zur Zersetzung von überschüssigem An­ hydrid 1 h lang weitererhitzt. Nun wird die Lösung mit 25 ml einer 20%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl ein­ dampft. Das hierbei erhaltene rohe Amid 3,4-Dichlor-N-[2- (dimethylamino)cyclopentyl]propionanilid wird durch Bildung des Maleinsäuresalzes und Umkristallisieren aus Methanol/ Äther gereinigt. Die Ausbeute an reinem Produkt beträgt 3,3 g (74% der Theorie). Der Fp des reinen Produkts beträgt 154° bis 155°CA solution of 2.73 g (10.0 mmol) of 3,4-dichloro-N- [2- (dime thylamino) cyclopentyl] aniline in 10 ml propionic anhydride is heated on a steam bath overnight. After adding 100 ml of water is used to decompose excess An continue to heat hydride for 1 h. Now the solution with 25 ml made basic with a 20% aqueous sodium hydroxide solution and then extracted with ether. The extract obtained is washed with saturated sodium chloride solution, over Dried magnesium sulfate and turned into a yellow oil steams. The crude amide 3,4-dichloro-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] propionanilide is formed by formation of the maleic acid salt and recrystallization from methanol / Ether cleaned. The yield of pure product is 3.3 g  (74% of theory). The mp of the pure product is 154 ° up to 155 ° C

UV-Spektrum (in Äthanol): λ _max ( ε ) Endabsorption, 203 (61350), 264 (sH, 828), 272 (774), 281 (592) nm;
IR-Spektrum: NH/Säure-OH 2720 cm^-1, 2530 cm^-1, 2490 cm^-1, C=O/CO₂^-/C=C 1665 cm^-1. 1620 cm^-1, 1560 cm^-1, C=O/C-N/ sonstige 1355 cm^-1, 1265 cm^-1, 1030 cm^-1, 865 cm^-1;
Massenspektrum: M⁺ 328, 330, 332 (freie Base);
Kernresonanzspektrum (in D₂O): δ 7,6 (m, 1H, aromatisch), 7,5 (m, 1H, aromatisch), 7,3 (m, 1H, aromatisch), 6,3 (s, 2H, Maleinsäure), 5,1 (m, 1H, CH), 3,8 (m, 1H, cH), 2,95 (s, 6H, N⁺(CH₃)₂), 2,0 (q, 2H, CH₃CH₂CO), 1,1 bis 1,9 (m, 6H, Ringwasserstoffe), 0,9 (t, 3H, CH₃CH₂CO).UV spectrum (in ethanol): λ _max ( ε ) final absorption, 203 (61350), 264 (sH, 828), 272 (774), 281 (592) nm;
IR spectrum: NH / acid OH 2720 cm ^-1 , 2530 cm ^-1 , 2490 cm ^-1 , C = O / CO₂ ^- / C = C 1665 cm ^-1 . 1620 cm ^-1 , 1560 cm ^-1 , C = O / CN / other 1355 cm ^-1 , 1265 cm ^-1 , 1030 cm ^-1 , 865 cm ^-1 ;
Mass spectrum: M⁺ 328, 330, 332 (free base);
Nuclear magnetic resonance spectrum (in D₂O): δ 7.6 (m, 1H, aromatic), 7.5 (m, 1H, aromatic), 7.3 (m, 1H, aromatic), 6.3 (s, 2H, maleic acid) , 5.1 (m, 1H, CH), 3.8 (m, 1H, cH), 2.95 (s, 6H, N⁺ (CH₃) ₂), 2.0 (q, 2H, CH₃ CH₂ CO ), 1.1 to 1.9 m (, 6H, ring hydrogens), 0.9 (t, 3H, CH₃ CH₂CO).

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₆H₂₂Cl₂N₂O · C₄H₄O₄ ergibt folgende Werte:The elemental analysis of the compound C₁₆H₂₂Cl₂N₂O · C₄H₄O₄ gives the following values:

Berechnet:C 53,94 H 5,89 Cl 15,95 N 6,29 Gefunden:C 53,91 H 5,82 Cl 15,82 N 6,33Calculated: C 53.94 H 5.89 Cl 15.95 N 6.29 Found: C 53.91 H 5.82 Cl 15.82 N 6.33

Beispiel 2Example 2 IV Allgemeines Verfahren B zur Herstellung von trans-N- (2-Aminocyclopentyl)aniliden unter Verwendung von AlkanoylhalogenidenIV General procedure B for the production of trans-N- (2-aminocyclopentyl) anilides using Alkanoyl halides

Das Verfahren ist anhand der Herstellung von trans-N-[2- (Dimethylamino)cyclopentyl]-4′-(α,α,α-trifluormethyl)propion­ anilid dargestellt. Die Analogen hierzu finden sich in den Tabellen III und IV. Sämtliche aufgeführten Verbindungen besitzen Kernresonanz-, IR-, UV- und Massenspektren, die der jeweiligen Struktur entsprechen.The process is illustrated by the preparation of trans-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] -4 ′ - ( α, α, α -trifluoromethyl) propion anilide. The analogs to this can be found in Tables III and IV. All of the compounds listed have nuclear magnetic resonance, IR, UV and mass spectra which correspond to the particular structure.

Eine Lösung von 2,11 g (22,0 mMol) Propionylchlorid in 50 ml Äther wird unter Kühlen mit Eis in 30 min in eine Lösung von 3,10 g (11,0 mMol) des 4-Trifluormethyl-N-[2-(dimethyl­ amino)cyclopentyl]anilins und 2,30 g (22,0 mMol) Triäthyl­ amins in 100 ml Äther getropft. Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, werden 100 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung zugesetzt. Die organische Schicht wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet und zu einem gelben Öl eingedampft. Das rohe Amidprodukt, nämlich 4-Trifluormethyl-N-[2-(dimethylamino)cyclopen­ tyl]propionanilid, wird durch Bildung des Hydrochloridsalzes und Umkristallisieren aus Methanol/Äther gereinigt. Die Ausbeute beträgt 3,20 g (80% der Theorie). Der Fp des reinen Produkts beträgt 184° bis 185°C.A solution of 2.11 g (22.0 mmol) of propionyl chloride in 50 ml Ether is cooled to ice in 30 min in a solution of 3.10 g (11.0 mmol) of the 4-trifluoromethyl-N- [2- (dimethyl amino) cyclopentyl] aniline and 2.30 g (22.0 mmol) of triethyl amines added dropwise in 100 ml of ether. After the reaction mixture had been stirred overnight at room temperature 100 ml of a saturated sodium bicarbonate solution added. The organic layer becomes saturated with water and Washed sodium chloride solution, dried with MgSO₄ and evaporated to a yellow oil. The raw amide product, namely 4-trifluoromethyl-N- [2- (dimethylamino) cyclopen tyl] propionanilide, is formed by the formation of the hydrochloride salt and recrystallized from methanol / ether. The yield is 3.20 g (80% of theory). The Fp of the pure Product is 184 ° to 185 ° C.

UV-Spektrum (in Äthanol): λ _max ( ε ) Endabsorption, 231 (sh, 2950), 255 (sH, 1100), 262 (881), 268 (627) nm;
IR-Spektrum: N⁺H 2650 cm^-1, 2460 cm^-1, C=C 1660 cm^-1, C-C 1615 cm^-1, 1585 cm^-1, 1520 cm^-1. CF₃/sonstige 1325 cm^-1, 1320 cm^-1, 1175 cm^-1, 1140 cm^-1, 1115 cm^-1, 1075 cm^-1;
Massenspektrum: M⁺ 328 (freie Base);
Kernresonanzspektrum (in D₂O): δ 7,9 (m, 4H, aromatisch), 2,9 (s, 6H, N⁺(CH₃)₂), 1,4 bis 2,3 (m 8H, Ringwasserstoffe und CH₃CH₂CO), 0,9 (t, 3H, CH₃CH₂CO), sonstige Protonen infolge Verbreiterung nicht feststellbar.UV spectrum (in ethanol): λ _max ( ε ) final absorption, 231 (sh, 2950), 255 (sH, 1100), 262 (881), 268 (627) nm;
IR spectrum: N⁺H 2650 cm ^-1 , 2460 cm ^-1 , C = C 1660 cm ^-1 , CC 1615 cm ^-1 , 1585 cm ^-1 , 1520 cm ^-1 . CF₃ / other 1325 cm ^-1 , 1320 cm ^-1 , 1175 cm ^-1 , 1140 cm ^-1 , 1115 cm ^-1 , 1075 cm ^-1 ;
Mass spectrum: M⁺ 328 (free base);
Nuclear magnetic resonance spectrum (in D₂O): δ 7.9 (m, 4H, aromatic), 2.9 (s, 6H, N⁺ (CH₃) ₂), 1.4 to 2.3 (m 8H, ring hydrogens and CH₃ CH₂ CO ), 0.9 (t, 3H, CH₃ CH₂CO), other protons not detectable due to broadening.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₇H₂₃F₃N₂O · HCl ergibt folgende Werte:The elemental analysis of the compound C₁₇H₂₃F₃N₂O · HCl gives the following values:

Berechnet:C 55,96 H 6,63 Cl 9,72 F 15,62 N 7,68 Gefunden:C 55,97 H 6,85 Cl 9,72 F 15,48 N 7,60Calculated: C 55.96 H 6.63 Cl 9.72 F 15.62 N 7.68 Found: C 55.97 H 6.85 Cl 9.72 F 15.48 N 7.60

Die folgende Tabelle III enthält Angaben über die physikalischen und analytischen Daten für einige weitere Verbindungen gemäß der Erfindung und gibt an, nach welchem Verfahren (A über das Alkancarbonsäureanhydrid, B über das Alkanoylhalogenid) die jeweilige Verbindung hergestellt wurde. The following Table III contains information on the physical and analytical data for some further compounds according to the invention and indicates the method (A via the alkane carboxylic acid anhydride, B via the alkanoyl halide) in which the respective compound was prepared.

Beispiel 36Example 36 Herstellung von cis-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cyclo­ pentyl]propionanilidPreparation of cis-3,4-dichloro-N- [2- (dimethylamino) cyclo pentyl] propionanilide Teil (A)Part A)

Eine Lösung von 200 g (1,23 Mole) 3,4-Dichloranilin, 400 ml Cyclopentenoxid und 2 ml konzentrierte Salzsäure wird 7 Tage lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Danach wird das nicht-umgesetzte Epoxid bei einer Temperatur von 60°C verdampft. Der Verdampfungsrückstand wird mit über­ schüssiger ätherischer Salzsäure behandelt, wobei ein Sirup anfällt. Dieser wird mit 1000 ml Äther gewaschen. Der Rest wird zur Kristallisation gebracht und aus Methanol/Äther (1 : 5,5 Volumina) umkristallisiert, wobei in 49%iger Ausbeute 170,0 g 3,4-Dichlor-N-[2-(hydroxycyclopentyl]anilin, Hydrochlorid erhalten werden.A solution of 200 g (1.23 moles) of 3,4-dichloroaniline, 400 ml of cyclopentene oxide and 2 ml of concentrated hydrochloric acid  is heated to reflux temperature for 7 days. After that the unreacted epoxy is at a temperature of Evaporated at 60 ° C. The evaporation residue is over treated with ethereal hydrochloric acid, taking a syrup arises. This is washed with 1000 ml ether. The rest is brought to crystallization and from methanol / ether (1: 5.5 volumes) recrystallized, with a yield of 49% 170.0 g of 3,4-dichloro-N- [2- (hydroxycyclopentyl] aniline, Hydrochloride can be obtained.

Teil (B)Part B)

208 g (1,6 Mol) Propionsäureanhydrid und 113,2 g (0,40 Mol) der freien Base aus Teil (A) werden miteinander gemischt und über Nacht auf einem Dampfbad erhitzt. Nach Zugabe von 350 ml Wasser wird 1 h lang weitererhitzt. Nun wird mit Eis gekühlt und das Reaktionsgemisch mit 240 ml 40%iger NaOH-Lösung (2,4 Mol) neutralisiert. Danach wird mit Äther extrahiert. Der erhaltene Ätherextrakt wird nach und nach mit gesättigter NaHCO₃-Lösung, Wasser, 10%iger Salzsäure, Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, worauf die organische Schicht über MgSO₄ getrocknet und dann zu einem braunen Öl eingedampft wird. Anschließend wird der erhaltene ölige Verdampfungsrückstand in 500 ml 95%igen Äthanols gelöst und mit 26,4 g (0,4 Mol) 85%iger KOH versetzt. Schließlich wird die Lösung bei Raumtemperatur (schwaches Erwärmen) 3 h lang gerührt. Nach dem Abdampfen des Äthanols wird der Verdampfungsrückstand mit 800 ml Äther und 250 ml Wasser behandelt. Die organische Schicht wird nach und nach mit Wasser, 10%iger Salzsäure und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach dem Einengen der Lösung durch Destillation und anschließende Nachbehandlung des Destillationsrückstands mit Petroläther erhält man in 72%iger Ausbeute 87,7 g 3,4-Dichlor-N-[2-hydroxycyclopentyl]propionanilid. 208 g (1.6 mol) propionic anhydride and 113.2 g (0.40 mol) of the free base from part (A) are combined mixed and heated on a steam bath overnight. After adding 350 ml of water, heating is continued for 1 hour. Now it is cooled with ice and the reaction mixture with 240 ml 40% NaOH solution (2.4 mol) neutralized. Then with Ether extracted. The ether extract obtained is gradually after with saturated NaHCO₃ solution, water, 10% hydrochloric acid, Washed water and saturated NaCl solution, followed by the organic layer dried over MgSO₄ and then to a brown oil is evaporated. Then the Obtained oily evaporation residue in 500 ml 95% Dissolved ethanol and mixed with 26.4 g (0.4 mol) of 85% KOH. Finally, the solution at room temperature (weak Warm) stirred for 3 hours. After evaporating the ethanol the evaporation residue with 800 ml ether and 250 ml Water treated. The organic layer gradually becomes with water, 10% hydrochloric acid and saturated NaCl solution washed and dried over MgSO₄. After narrowing the Solution by distillation and subsequent post-treatment of the distillation residue with petroleum ether is obtained in 72% yield 87.7 g of 3,4-dichloro-N- [2-hydroxycyclopentyl] propionanilide.  

Teil (C)Part (C)

Eine eisgekühlte Lösung von 60,4 g (0,20 Mol) des Produkts aus Teil (B) in 1000 ml Aceton wird tropfenweise mit 75 ml Jones-Reagens (Oxidationsmittel) versetzt. Nach 30-minütigem Rühren des Reaktionsgemisches bei Raum­ temperatur wird dieses filtriert, das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdamp­ fungsrückstand wird in 500 ml Äther gelöst, worauf die Lösung dreimal mit Wasser und dann mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und schließlich zu einem beim Stehenlassen sich verfestigenden gelben Öl eingedampft wird. Die in 74%iger Ausbeute angefallenen 4,4 g klebriger Feststoff bestehen aus 3,4-Dichlor-N-[2-oxocyclopentyl]pro­ pionanilid.An ice-cold solution of 60.4 g (0.20 mol) of the Product from part (B) in 1000 ml acetone is added dropwise 75 ml of Jones reagent (oxidizing agent) are added. After stirring the reaction mixture at room for 30 minutes this is filtered, the filtrate is at concentrated under reduced pressure. The resulting vaporization Residue is dissolved in 500 ml of ether, after which the solution three times with water and then with saturated NaCl solution washed, dried over MgSO₄ and finally to a evaporated solidifying yellow oil evaporated becomes. The 4.4 g more sticky in 74% yield Solid consist of 3,4-dichloro-N- [2-oxocyclopentyl] pro pionanilide.

Teil (D)Part (D)

Eine Lösung von 0,24 Mol Dimethylamin und 9,8 g (0,12 Mol) Dimethylaminhydrochlorid in 250 ml Methanol wird auf einmal mit 18,0 g (0,06 Mol) des gemäß Teil (C) hergestellten Ketons versetzt. Dann wird das Gemisch auf einmal mit 2,65 g (0,042 Mol) Natriumcyanoborhydrid und 25 g 3A- Molekularsieben versetzt. Nach 8-tägigem Rühren des gesamten Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur wird die Lösung bis zum Aufhören der Gasbildung mit 10%iger Salzsäure behandelt. Beim Filtrieren durch ein handelsübliches Filterhilfsmittel werden die Molekularsiebe und sämtliche unlöslichen Substanzen entfernt. Nun wird das Methanol verdampft; die restliche wäßrige Schicht wird nach dem Waschen mit Äther mit 50 ml 40%iger NaOH basisch gemacht und dann zur Entfernung amorpher Feststoffe filtriert. Der Filterrückstand wird mit Äther gewaschen, das Filtrat mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und zu 6,1 g eines gelb­ braunen Öls eingedampft. Beim Chromatographieren auf 150 g Silikagel und Verwendung von 2% Methanol enthaltendem CHCl₃ als Eluiermittel erhält man mehrere 20-ml-Fraktionen. Die Fraktionen 11 bis 33, die sich durch Dünnschichtchromato­ graphie als homogen erwiesen haben, werden miteinander vereinigt und eingedampft, wobei man 4,2 g eines gelben Öls erhält. Dieses wird in Methanol/Äther (1 : 5 Volumina) in das Oxalsäuresalz überführt. Hierbei erhält man in 11%iger Ausbeute einen Feststoff eines Fp von 171° bis 173°C. Dieser Feststoff besteht aus dem cis-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino) cyclopentyl]propionanilid, Oxalsäuresalz. Das Kernresonanzspektrum unterscheidet sich von dem Kernresonanz­ spektrum der trans-Verbindung (Beispiel 1) in der Kupplungs­ konstante der 1,2-Cyclopentan-Wasserstoffe. Auch bei der Dünnschichtchromatographie auf Silikagel (unter Verwendung von Äthylacetat als Entwickler) besitzt die freie Base aus der geschilderten Umsetzung (d. h. die cis-Base) einen anderen R_f-Wert als das entsprechende trans-Aminoamid.A solution of 0.24 mol of dimethylamine and 9.8 g (0.12 mol) of dimethylamine hydrochloride in 250 ml of methanol is mixed all at once with 18.0 g (0.06 mol) of the ketone prepared in accordance with part (C). Then 2.65 g (0.042 mol) of sodium cyanoborohydride and 25 g of 3A molecular sieves are added to the mixture at once. After stirring the entire reaction mixture at room temperature for 8 days, the solution is treated with 10% hydrochloric acid until the gas formation has ceased. When filtering through a commercially available filter aid, the molecular sieves and all insoluble substances are removed. Now the methanol is evaporated; the remaining aqueous layer, after washing with ether, is made basic with 50 ml of 40% NaOH and then filtered to remove amorphous solids. The filter residue is washed with ether, the filtrate extracted with ether. The combined ether extracts are washed with saturated NaCl solution, dried over MgSO₄ and evaporated to 6.1 g of a yellow-brown oil. Chromatography on 150 g of silica gel and the use of CHCl₃ containing 2% methanol as the eluent gives several 20 ml fractions. Fractions 11 to 33, which have proven to be homogeneous by thin layer chromatography, are combined and evaporated to give 4.2 g of a yellow oil. This is converted into the oxalic acid salt in methanol / ether (1: 5 volumes). This gives a solid with an mp of 171 ° to 173 ° C in 11% yield. This solid consists of the cis-3,4-dichloro-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] propionanilide, oxalic acid salt. The nuclear magnetic resonance spectrum differs from the nuclear magnetic resonance spectrum of the trans compound (example 1) in the coupling constant of the 1,2-cyclopentane hydrogens. Also in thin layer chromatography on silica gel (using ethyl acetate as developer), the free base from the reaction described (ie the cis base) has a different R _f value than the corresponding trans-amino amide.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₆H₂₂N₂Cl₂₀ · C₂H₂O₄ ergibt folgende Werte:The elemental analysis of the compound C₁₆H₂₂N₂Cl₂₀ · C₂H₂O₄ gives the following values:

Berechnet:C 51,56 H 5,77 N 6,68 Cl 16,91 Gefunden:C 51,84 H 5,85 N 6,66 Cl 17,11Calculated: C 51.56 H 5.77 N 6.68 Cl 16.91 Found: C 51.84 H 5.85 N 6.66 Cl 17.11

Beispiel 48Example 48 Herstellung von d- und l-trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino­ cyclopentyl]anilinPreparation of d- and l-trans-3,4-dichloro-N- [2- (dimethylamino cyclopentyl] aniline (Isomeres)(Isomer)

Das Di-p-toluoyl-d-weinsäuresalz des in der Überschrift genannten trans-dl-Diamins erhält man durch Vermischen von 103,9 g (0,267 Mol) dieser Weinsäure mit 103,2 g (0,267 Mol) des Diamins in einem Lösungsmittelgemisch aus 500 ml Isopropanol und etwa 500 ml Äther. Das Gemisch wird mit einem Kristall des trans-l-Diamins, das aus einem Vorversuch im kleinen Maßstab erhalten worden war, beimpft und stehengelassen. Hierbei bilden sich insgesamt 75,0 g Kristalle. Diese werden abfiltriert und zweimal aus einem Gemisch aus Methanol/Aceton/Äther (Volumen­ verhältnis 2 : 8 : 7,5) umkristallisiert, wobei 17,5 g eines Salzes erhalten werden. Dieses wird mit 20%iger wäßriger NaOH in die freie Base überführt. Letztere wird entsprechend Beispiel 1 in das Maleatsalz überführt. Die Mutter­ lauge wird aufgehoben. Das Kernresonanz-, IR- und Massen­ spektrum entsprechen der vorgesehenen Struktur. Fp: 135° bis 136°C;The di-p-toluoyl-d-tartaric acid salt in the Heading called trans-dl-diamine can be obtained by Mix 103.9 g (0.267 mol) of this tartaric acid with 103.2 g (0.267 mol) of the diamine in a mixed solvent from 500 ml isopropanol and about 500 ml ether. The  It is mixed with a crystal of trans-l-diamine, the obtained from a preliminary test on a small scale was inoculated and left standing. Here, form altogether 75.0 g of crystals. These are filtered off and twice from a mixture of methanol / acetone / ether (volume ratio 2: 8: 7.5) recrystallized, 17.5 g of a salt can be obtained. This becomes more aqueous with 20% NaOH converted to the free base. The latter becomes corresponding Example 1 converted into the maleate salt. The mother lye is picked up. The nuclear magnetic resonance, IR and masses spectrum correspond to the intended structure. Mp: 135 ° up to 136 ° C;

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₃H₁₈N₂Cl₂ · C₄H₄O₄ ergibt folgende Werte:The elemental analysis of the compound C₁₃H₁₈N₂Cl₂ · C₄H₄O₄ gives the following values:

Berechnet:C 52,45 H 5,70 N 7,20 Cl 18,22 Gefunden:C 52,71 H 5,76 N 7,19 Cl 18,23Calculated: C 52.45 H 5.70 N 7.20 Cl 18.22 Found: C 52.71 H 5.76 N 7.19 Cl 18.23

d-Isomeresd-isomer

Die Mutterlauge aus der ersten Filtration (siehe oben) wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein gelbes Öl entsteht, das in einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol/Aceton/Äther auskristallisiert. Hierbei werden 76,0 Kristalle erhalten. Diese werden dann zweimal aus Methanol/Aceton/Äther umkristallisiert, wobei 55,0 g kristallines Material anfällt. Dieses wird in die freie Base überführt, welche ihrerseits in das Maleinsäuresäure­ additionssalz umgewandelt wird. Die Spektraldaten entsprechen der zugeschriebenen Struktur. Fp: 135° bis 136°C;The mother liquor from the first filtration (see above) is concentrated under reduced pressure, whereby a yellow oil is created which is in a mixed solvent crystallized from methanol / acetone / ether. Here 76.0 crystals are obtained. Then these will be twice recrystallized from methanol / acetone / ether, 55.0 g crystalline material is obtained. This is in the free base converted, which in turn into maleic acid addition salt is converted. The spectral data correspond the attributed structure. Mp: 135 ° to 136 ° C;

(d. h. es handelt sich um das d-Isomere). (i.e. it is the d-isomer).  

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₃H₁₈N₂Cl₂ · C₄H₄O₄ ergibt folgende Werte:The elemental analysis of the compound C₁₃H₁₈N₂Cl₂ · C₄H₄O₄ gives the following values:

Berechnet:C 52,45 H 5,70 N 7,20 Cl 18,22 Gefunden:C 52,73 H 5,80 N 7,28 Cl 18,47Calculated: C 52.45 H 5.70 N 7.20 Cl 18.22 Found: C 52.73 H 5.80 N 7.28 Cl 18.47

Beispiel 49Example 49 Herstellung des d-trans-3,4-Dichlor-N-[2-dimethylaminocyclo­ pentan]propionanilidsPreparation of d-trans-3,4-dichloro-N- [2-dimethylaminocyclo pentane] propionanilids

Entsprechend Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des trans-Amino­ anilins von Beispiel 1 durch das gemäß Beispiel 50 hergestellte d-trans-Aminoanilin als Ausgangsdiamin erhält man d-trans-3,4-Dichlor-N-[2-dimethylaminocyclopentan]propion­ anilid als Maleinsäureadditionssalz eines Fp von 152° bis 154°C. Kreisförmiger DichroismusAccording to Example 1, but with the replacement of the trans-amino anilines of Example 1 by that prepared according to Example 50 d-Trans-aminoaniline as the starting diamine is obtained d-trans-3,4-dichloro-N- [2-dimethylaminocyclopentane] propion anilide as maleic acid addition salt with a melting point of 152 ° to 154 ° C. Circular dichroism

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₆H₂₂N₂Cl₂ · C₄H₄O₄ ergibt folgende Werte:The elemental analysis of the compound C₁₆H₂₂N₂Cl₂ · C₄H₄O₄ gives the following values:

Berechnet:C 53,94 H 5,89 N 6,29 Cl 15,92 Gefunden:C 54,19 H 5,91 N 6,19 Cl 16,22Calculated: C 53.94 H 5.89 N 6.29 Cl 15.92 Found: C 54.19 H 5.91 N 6.19 Cl 16.22

[R] = Molekülelliptizität.[ R ] = molecular ellipticity.

Herstellung von l-trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino) cyclopentyl]propionanilidPreparation of l-trans-3,4-dichloro-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] propionanilide

Entsprechend Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des trans-Ami­ noanilins im Beispiel 1 durch das gemäß Beispiel 50 herge­ stellte l-trans-Aminoanilin als Ausgangsdiamin erhält man l-trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]propion­ anilid als Maleinsäureadditionssalz eines Fp von 152° bis 154°C. Kreisförmiger DichroismusAccording to Example 1, but with the replacement of the trans-Ami noanilins in Example 1 by the method according to Example 50 l-trans-aminoaniline is obtained as the starting diamine  l-trans-3,4-dichloro-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] propion anilide as maleic acid addition salt with a melting point of 152 ° to 154 ° C. Circular dichroism

Die Elementaranalyse der Verbindung C₁₆H₂₂N₂Cl₂ · C₄H₄O₄ ergibt folgende Werte:The elemental analysis of the compound C₁₆H₂₂N₂Cl₂ · C₄H₄O₄ gives the following values:

Berechnet:C 53,94 H 5,89 N 6,29 Cl 15,92 Gefunden:C 54,09 H 5,90 N 6,54 Cl 15,82Calculated: C 53.94 H 5.89 N 6.29 Cl 15.92 Found: C 54.09 H 5.90 N 6.54 Cl 15.82

Zur oralen Verabreichung können entweder feste oder flüssige Dosiereinheiten oder Einheitsdosen zubereitet werden. Zur Herstellung fester Verabreichungsformen, z. B. von Tabletten, werden die Verbindungen der Formel I mit üblichen Bestandteilen, wie Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat, Calciumsulfat, Stärke, Laktose, Akaziengummi, Methylcellulose und als pharmazeutische Verdünnungsmittel oder Träger funktionell ähnlich wirkenden Substanzen, gemischt bzw. verschnitten. Oblatenkapseln erhält man in ähnlicher Weise wie Tabletten, der einzige Unterschied besteht in der andersartigen Form und im Zusatz von Rohrzucker oder sonstigen Süßungsmitteln und Geschmacks­ stoffen. In ihrer einfachsten Ausführungsform erhält man Kapseln ähnlich Tabletten durch Vermischen der Verbindungen mit inerten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln und Einfüllen der jeweils erhaltenen Mischung in Hartgelatine­ kapseln geeigneter Größe. Weichgelatinekapseln erhält man durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung der Verbindung in einem akzeptablen Pflanzenöl, heller flüssiger Vaseline oder einem sonstigen inerten Öl.For oral administration, either solid or liquid Dosing units or unit doses can be prepared. For the production of solid forms of administration, e.g. B. from Tablets, the compounds of formula I with usual Ingredients such as talc, magnesium stearate, dicalcium phosphate, Magnesium aluminum silicate, calcium sulfate, starch, lactose, Acacia, methyl cellulose and as pharmaceutical Diluent or carrier functionally similar Substances, mixed or blended. Receives wafer capsules one in a similar way to tablets, the only difference exists in the different form and in the addition of cane sugar or other sweeteners and flavors fabrics. In its simplest embodiment you get Capsules similar to tablets by mixing the compounds with inert pharmaceutical diluents and Pour the mixture obtained in each case into hard gelatin capsules of suitable size. Soft gelatin capsules are obtained by mechanically encapsulating a slurry of the Compound in an acceptable vegetable oil, lighter liquid Petroleum jelly or other inert oil.

Ferner lassen sich fließfähige Einheitsdosen oder Dosier­ einheiten zur oralen Verabreichung, wie Sirupe, Elixiere und Suspensionen zubereiten. Die wasserlöslichen Formen lassen sich in wäßrigen Trägern zusammen mit Zucker, aromatischen Geschmacksstoffen und Konservierungsstoffen zu einem Sirup lösen. Ein Elexier erhält man unter Verwendung eines wäßrigen alkoholischen, z. B. wäßrig-äthanolischen Trägers und geeigneter Süßstoffe, wie Zucker und dem Natriumsalz des Benzoesäuresulfimids, zusammen mit aromatischen Geschmacksstoffen.Flowable unit cans or doses can also be used units for oral administration such as syrups, elixirs and prepare suspensions. The water-soluble forms  can be mixed with sugar, aromatic flavors and preservatives too a syrup. An elixir is obtained using an aqueous alcoholic, e.g. B. aqueous-ethanolic Carrier and suitable sweeteners, such as sugar and the Sodium salt of benzoic acid sulfimide, together with aromatic Flavors.

Suspensionen erhält man mit wäßrigen Trägern unter Zusatz von Suspendiermitteln, wie Akaziengummi, Traganth oder Methylcellulose.Suspensions are obtained with the addition of aqueous carriers of suspending agents such as acacia, tragacanth or Methyl cellulose.

Zur parenteralen Verabreichung geeignete fließfähige Ein­ heitsdosen oder Dosiereinheiten erhält man aus den betreffenden Verbindungen und einem sterilen Träger, vorzugsweise Wasser. Je nach dem Träger und der erforderlichen Konzen­ tration kann die betreffende Verbindung in dem Träger entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Zubereitung von Lösungen werden die betreffenden Verbindungen in zu Injektionszwecken geeignetem Wasser gelöst und dann vor dem Einfüllen in geeignete Phiolen oder Ampullen und Verschließen derselben filtrationssterilisiert. Zweckmäßigerweise werden in dem Träger Hilfsmittel, z. B. Lokalanästhetika, Konservierungsstoffe und Puffer mitgelöst. Zur Verbesserung der Stabilität kann die jeweilige Masse nach dem Einfüllen in die Phiole und Entfernen des Wassers im Vakuum gefroren werden. Das trockene lyophilisierte Pulver wird dann in der Phiole versiegelt, wobei dieser Phiole zur Wiederaufbereitung der Flüssigkeit vor Gebrauch eine mit Wasser zu Injektionszwecken gefüllte Phiole beigepackt wird. Parenterale Suspensionen erhält man in praktisch derselben Weise, jedoch mit der Ausnahme, daß die Verbindung anstatt in dem Träger gelöst zu werden, darin suspendiert wird. Auch kann in diesem Falle keine Filtrationssterilisation statt­ finden. Vielmehr wird die betreffende Verbindung vor dem Suspendieren in dem sterilen Träger mit Äthylenoxid sterilisiert. Zweckmäßigerweise wird der jeweiligen Masse zur besseren gleichmäßigeren Verteilung der Verbindung ein Netzmittel oder oberflächenaktives Mittel zugesetzt.Flowable A suitable for parenteral administration Unit cans or dosing units are obtained from the relevant Compounds and a sterile vehicle, preferably Water. Depending on the carrier and the required concessions tration can the compound in question in the carrier either suspended or dissolved. When preparing of solutions, the connections in question become Suitable water for injection and then before the Fill into suitable vials or ampoules and close same sterilized by filtration. Conveniently tools, e.g. B. local anesthetics, Preservatives and buffers included. For improvement The stability of the respective mass after filling into the vial and remove the water in vacuo be frozen. The dry lyophilized powder will then sealed in the vial, this vial being used for Reprocess the liquid with water before use vial filled for injection is enclosed. Parenteral suspensions are obtained in practically the same Way, except that the connection instead to be dissolved in the carrier is suspended therein. Also  in this case no filtration sterilization can take place Find. Rather, the connection in question is before Suspend in the sterile carrier with Sterilized ethylene oxide. Conveniently, the respective mass for better even distribution the compound is a wetting agent or surfactant added.

Rektale Suppositorien bedeuten hier und im folgenden feste Körper zum Einführen in das Rektum, die bei Körpertemperatur aufschmelzen oder weich werden und mindestens einen pharmakologisch oder therapeutisch aktiven Bestandteil freigeben.Rectal suppositories mean fixed here and below Body to be inserted into the rectum at body temperature melt or soften and at least one pharmacologically or therapeutically active ingredient release.

Pharmazeutisch akzeptable Substanzen zur Herstellung rektaler Suppositorien sind Grundlagen oder Träger und Mittel zur Erhöhung des Schmelzpunkts.Pharmaceutically acceptable substances for rectal manufacture Suppositories are foundations or carriers and means to increase the melting point.

Beispiele für Grundlagen oder Träger sind Kakaobutter (Theobromaöl), Glyzerin/Gelatine, Carbowachs (Polyoxyäthylenglykol) und geeignete Mischungen von Mono-, Di- und Triglyzeriden von Fettsäuren. Kombinationen der verschiedenen Grundlagen können ebenfalls zum Einsatz gelangen. Mittel zur Erhöhung des Schmelzpunkts von Suppositorien sind beispielsweise Spermaceti und Wachs. Rektale Suppositorien kann man entweder durch Pressen oder nach sonstigen Formgebungsverfahren zubereiten. Das übliche Gewicht rektaler Suppositorien beträgt etwa 2,0 g.Examples of bases or carriers are cocoa butter (Theobroma oil), glycerin / gelatin, carbowax (polyoxyethylene glycol) and suitable mixtures of mono-, di- and triglycerides of fatty acids. Combinations of the different basics can also be used. Means to increase the melting point of suppositories are, for example Spermaceti and wax. Rectal suppositories can be either by pressing or by other shaping processes prepare. The usual weight of rectal suppositories is about 2.0 g.

Tabletten und Kapseln zur rektalen Verabreichung erhält man unter Verwendung derselben pharmazeutisch akzeptablen Substanzen und nach entsprechenden Verfahren, wie sie auch bei der Zubereitung von Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung verwendet bzw. durchgeführt werden. Tablets and capsules for rectal administration are obtained using the same pharmaceutically acceptable Substances and according to appropriate procedures, as well in the preparation of tablets and capsules for oral Administration can be used or carried out.  

Die Vorschriften für Dosiereinheiten oder Einheitsdosen bestimmen sich nach und sind direkt abhängig von (a) den Eigenschaften des aktiven Materials und dem jeweils angestrebten Erfolg und (b) den Möglichkeiten des Konfektionierens.The regulations for dosing units or unit doses are determined and are directly dependent on (a) the properties of the active material and the desired success and (b) the possibilities of assembly.

Beispiele für geeignete Applikationsformen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien, Pulvertütchen, Oblaten, Oblatenkapseln, Teelöffelvoll, Eßlöffelvoll, Tropfervoll, Ampullen oder Phiolen.Examples of suitable forms of application are Tablets, capsules, pills, suppositories, powder sachets, Wafers, wafer capsules, teaspoonful, tablespoonful, Dripping full, ampoules or vials.

Die Dosierung an der betreffenden Verbindung zur Behandlung hängt von dem Verabreichungsweg, dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten ab. Eine Dosiervorschrift von etwa 1 bis etwa 100 mg, vorzugsweise 10 bis 90 mg pro Tag, gegeben als Einzeldosis oder in mehreren Dosen, entspricht dem Wirksamkeitsbereich der zur Linderung von Depressionen vorgesehenen Arzneimittel bzw. pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung. Die zu verabreichende Dosis errechnet sich auf der Grundlage etwa 0,02 bis etwa 1,5 mg/kg Körpergewicht des Patienten. Die jeweilige Verbindung wird zur bequemen und wirksamen Verabreichung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger in die Form einer Dosiereinheit gebracht. Vorzugsweise enthalten Dosiereinheiten oder Einheitsdosen von Arzneimitteln gemäß der Erfindung 0,5, 1, 5, 10, 20, 30, 50 bzw. 100 mg der jeweiligen Verbindung zur systematischen Behandlung. Sterile Zubereitungen des aktiven Materials enthalten zur parenteralen Behandlung zweckmäßigerweise 0,1 bis 25 Gew.-% an der betreffenden Verbindung. Die Dosierung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I und mindestens einen sonstigen aktiven Bestandteil enthaltenden Arzneimitteln gemäß der Erfindung bestimmt sich nach der tatsächlichen Dosiervorschrift für jeden derartigen Bestandteil.The dosage at the compound in question for treatment depends on the route of administration, age, weight and Condition of the patient. A dosage regulation of about 1 to about 100 mg, preferably 10 to 90 mg per day, given as a single dose or in multiple doses the scope of effectiveness of the relief of depression provided pharmaceuticals or pharmaceutical preparations  according to the invention. The dose to be administered is calculated based on about 0.02 to about 1.5 mg / kg Body weight of the patient. The respective connection is for convenient and effective administration with a suitable pharmaceutical carrier in the form of a dosage unit brought. Preferably contain dosing units or Unit doses of pharmaceuticals according to the invention 0.5, 1, 5, 10, 20, 30, 50 or 100 mg of the respective compound for systematic treatment. Sterile preparations of the contain active material for parenteral treatment expediently 0.1 to 25 wt .-% of the relevant Connection. The dosage of at least one compound of the general formula I and at least one other active ingredient containing drugs according to the invention is determined according to the actual dosing instructions for each such Component.

In den Arzneimitteln der Erfindung können die Verbindungen der Formel I auch mit anderen Wirkstoffen, z. B. Analgetika, wie Acetylsalicylsäure, Acetaminophen, PAC- Verbindung (Phenacetin/Acetylsalicylsäure/Coffein), entzündungs­ hemmenden oder -widrigen Mitteln, wie Ibuprofen, angstlösenden Mitteln, z. B. Perphenazine, Amitriptylenehydrochlorid, Chlordiazepoxide, Alprazolam oder Doxepinhydrochlorid kombiniert werden.In the drugs of the invention can the compounds of the formula I also with other active compounds, e.g. B. analgesics such as acetylsalicylic acid, acetaminophen, PAC- Compound (phenacetin / acetylsalicylic acid / caffeine), inflammatory inhibiting or anti-adverse agents such as ibuprofen, anxiolytics, e.g. B. Perphenazines, Amitriptylene hydrochloride, chlordiazepoxide, alprazolam or doxepin hydrochloride can be combined.

Beispiel 50Example 50

Aus folgenden Bestandteilen: From the following components:  

aktiver Bestandteil (Verbindung der Formel I) 200 g Dicalciumphosphat1500 g Methylcellulose (US-Pharmakopoe, 15 cps) 60 g Talkum 150 g Maisstärke 200 g Magnesiumstearat 12 gactive ingredient (compound of formula I) 200 g Dicalcium phosphate 1500 g Methyl cellulose (U.S. pharmacopoeia, 15 cps) 60 g Talc 150 g Corn starch 200 g Magnesium stearate 12 g

werden 10 000 Tabletten mit jeweils 20 mg trans-3,4-Dichlor- N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]propionanilid, Maleatsalz als aktivem Bestandteil zubereitet. Bei der Zubereitung der Tabletten werden die wirksame Verbindung und das Dical­ ciumphosphat gründlich miteinander vermischt, dann mit einer 7,5%igen Lösung von Methylcellulose in Wasser granuliert, durch ein Sieb Nr. 8 gesiebt und schließlich sorgfältig getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb Nr. 12 gesiebt, worauf das Siebgut gründlich mit dem Talkum, der Stärke und dem Magnesiumstearat gemischt und schließlich zu Tabletten verpreßt wird.10,000 tablets, each with 20 mg trans-3,4-dichloro- N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] propionanilide, maleate salt prepared as an active ingredient. When preparing The tablets become the active compound and the dical cium phosphate thoroughly mixed, then with a 7.5% solution of methyl cellulose granulated in water, sieved through a No. 8 sieve and finally carefully dried. The dried granules are passed through a sieve No. 12 sifted, after which the screenings thoroughly with the talc, starch and magnesium stearate mixed and is finally compressed into tablets.

Die erhaltenen Tabletten eignen sich je nach dem Alter und Gewicht des Patienten in einer Dosis von einer oder zwei Tabletten) pro Tag zur Verminderung von Depressionen bei Erwachsenen.The tablets obtained are suitable depending on the age and Weight of the patient in a dose of one or two Tablets) per day to reduce depression Adult.

Beispiel 51Example 51

Aus folgenden Bestandteilen:From the following components:

aktiver Bestandteil (Verbindung der Formel I)10 g Laktose75 g Talkum25 g Magnesiumstearat 1,5 gactive ingredient (compound of formula I) 10 g Lactose75 g Talc 25 g Magnesium stearate 1.5 g

werden 1000 Doppel-Hartgelatinekapseln mit jeweils 10 mg 3-Brom-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]propionanilid, Hydrochlorid als aktivem Bestandteil zubereitet.1000 double hard gelatin capsules with 10 mg each 3-bromo-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] propionanilide, Hydrochloride prepared as an active ingredient.

Bei der Herstellung der Hartgelatinekapseln werden die Bestandteile gründlich miteinander gemischt und in Kapseln geeigneter Größe abgefüllt.When manufacturing the hard gelatin capsules, the Ingredients thoroughly mixed together and in capsules bottled appropriately.

Die erhaltenen Kapseln eignen sich in einer Dosis von einer Doppelkapsel pro Tag zur Behandlung von Depressionen bei Erwachsenen.The capsules obtained are suitable in a dose of one Double capsule a day to treat depression Adult.

Beispiel 52Example 52

Aus folgenden Bestandteilen:From the following components:

3-Trifluormethyl-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]propionanilid,
mikronisiert 5 g Polyäthylenglykol 4000, pulverisiert150 g Polyäthylenglykol 6000, pulverisiert 75 g3-trifluoromethyl-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] propionanilide,
micronized 5 g polyethylene glycol 4000, powdered 150 g polyethylene glycol 6000, powdered 75 g

werden 1000 Tabletten zum sublingualen Gebrauch zubereitet.1000 tablets are prepared for sublingual use.

Bei der Zubereitung der Sublingualtabletten werden die einzelnen Bestandteile gründlich miteinander gemischt und zu Sublingualtabletten verpreßt.When preparing the sublingual tablets, the individual ingredients thoroughly mixed and pressed into sublingual tablets.

Diese Tabletten mit jeweils 5 mg an aktivem Bestandteil werden unter die Zunge gelegt und eignen sich dort in einer Dosis von 1 Tablette alle 6 h zur raschen Verminderung depressiver Zustände. These tablets each contain 5 mg of active ingredient placed under the tongue and are suitable there in one Dose of 1 tablet every 6 h for rapid reduction depressive states.  

Beispiel 53Example 53

3,4-Dichlor-N-[2-(diäthylamino)cyclopentyl]propionanilid, Methansulfonatsalz wird zunächst in mikronisierter Form in Maisöl dispergiert, um die betreffende Verbindung einkapselbar zu machen. Dann wird die betreffende Masse in üblicher bekannter Weise zur Herstellung von Weichgelatinekapseln zum oralen Gebrauch mit jeweils 10 mg an aktivem Material konfektioniert. Die einzelnen Kapseln eignen sich zur Behandlung von Depressionen in einer Dosis von 1 bis 2 Kapsel(n) pro Tag.3,4-dichloro-N- [2- (diethylamino) cyclopentyl] propionanilide, Methanesulfonate salt is first micronized Form dispersed in corn oil to the relevant Make connection encapsulable. Then the one in question Mass in the usual known manner for the production of Soft gelatin capsules for oral use with 10 mg each made up of active material. The individual capsules are suitable for the treatment of depression in one dose from 1 to 2 capsule (s) per day.

Beispiel 54Example 54

Aus folgenden Bestandteilen:From the following components:

3,4-Dichlor-[2-(N-pyrrolidinyl)cyclopentyl]ropionanilid 30 g Laktose355 g mikrokristalline Cellulose NF120 g Stärke 16 g Magnesiumstearatpulver 4 g3,4-dichloro- [2- (N-pyrrolidinyl) cyclopentyl] ropionanilide 30 g Lactose355 g microcrystalline cellulose NF120 g Strength 16 g Magnesium stearate powder 4 g

werden 1000 Tabletten mit jeweils 30 mg 3,4-Dichlor-N-[2- (N-pyrrolidinyl)cyclopentyl]propionanilid-Salz zubereitet.1000 tablets with 30 mg 3,4-dichloro-N- [2- (N-pyrrolidinyl) cyclopentyl] propionanilide salt prepared.

Bei der Zubereitung der Tabletten werden die einzelnen Bestandteile gesiebt, miteinander vermischt und zu Tabletten verpreßt.When preparing the tablets, the individual Ingredients sieved, mixed together and made into tablets pressed.

Die einzelnen Tabletten eignen sich zur Überwindung von Depressionen. The individual tablets are suitable for overcoming Depressions.  

Beispiel 55Example 55

Aus folgenden Bestandteilen:From the following components:

3-Fluor-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]propionanilid, Hydrochlorid25 g Benzylbenzoat200 ml Methylparaben1,5 g Propylparaben0,5 g mit Baumwollsaatöl aufgefüllt auf1000 ml3-fluoro-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] propionanilide, hydrochloride 25 g Benzyl benzoate 200 ml Methyl paraben 1.5 g Propylparaben 0.5 g made up to 1000 ml with cottonseed oil

wird eine sterile Zubereitung zur intramuskulären Injektion mit 50 mg 3-Fluor-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]propion­ anilid, Hydrochlorid pro ml zubereitet.becomes a sterile preparation for intramuscular injection with 50 mg of 3-fluoro-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] propion anilide, hydrochloride prepared per ml.

1 ml der erhaltenen sterilen Zubereitung wird zur Verminderung von Depressionen bei Erwachsenen injiziert.1 ml of the sterile preparation obtained is used for reduction injected from depression in adults.

Beispiel 56Example 56

Entsprechend Beispielen 50 bis 55 werden zu verabreichende Dosiereinheiten oder Einheitsdosen mit äquivalenten Mengen an cis- oder trans-Varianten anderer Verbindungen der Formel I, z. B. von:According to Examples 50 to 55 are to be administered Dosing units or unit doses with equivalent amounts on cis or trans variants of other compounds of the formula I, e.g. B. from:

3-Chlor-4-methyl-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]propionanilid,
3,4-Dichlor-N-[{2-(N-methyl-N-dimethylaminoäthyl)amino}cyclopentyl]propionanilid,
3,4-Dimethoxy-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]propionanilid,
3-Chlor-4-fluor-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]propionanilid,
3,4-Dibrom-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]propionanilid,
3,4-Dimetyhl-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]propionanilid,
3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]cyclopropan­ carboxanilid,
3,4-Dichlor-N-[2-(N-methyl-N-β-phenyläthylamino)cyclopentyl]propionanilid,
3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]propionanilid,
3-Methoxy-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]propionanilid,
3-Chlor-4-methyl-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]propionanilid,
3,4-Dichlor-N-[2-(diäthylamino)cyclopentyl]propionanilid,
3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)cyclopentyl]cyclohexancarbox­ anilid,3-chloro-4-methyl-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] propionanilide,
3,4-dichloro-N - [{2- (N-methyl-N-dimethylaminoethyl) amino} cyclopentyl] propionanilide,
3,4-dimethoxy-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] propionanilide,
3-chloro-4-fluoro-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] propionanilide,
3,4-dibromo-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] propionanilide,
3,4-dimetyhl-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] propionanilide,
3,4-dichloro-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] cyclopropane carboxanilide,
3,4-dichloro-N- [2- (N-methyl-N- β- phenylethylamino) cyclopentyl] propionanilide,
3,4-dichloro-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] propionanilide,
3-methoxy-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] propionanilide,
3-chloro-4-methyl-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] propionanilide,
3,4-dichloro-N- [2- (diethylamino) cyclopentyl] propionanilide,
3,4-dichloro-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] cyclohexane carbox anilide,

oder deren pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalzen (als jeweils aktivem Bestandteil) zubereitet.or their pharmacologically acceptable acid addition salts (as an active ingredient).

Claims (3)

1. Antidepressivum enthaltend als Wirkstoff ein N-(2- Aminocyclopentyl)-N-alkanoylanilid der allgemeinen Formel: worin die Substituenten des Cyclopentyl­ rings in 1- und 2-Stellung in cis- oder trans- Konfiguration angeordnet sein können und worin bedeuten:Reinen C₁- bis C₃-Alkyl-, Vinyl-C₃- bis C₆-Cycloalkyl- oder Methoxymethylrest, entweder einen C₁- bis C₃-Alkylrest und R₂einen C₁- bis C₃-Alkylrest oder einen Rest der Formeln:
-CH₂CH₂N(CH₃)₂,
-CH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂,
-CH₂C₆H₅ (Benzyl),
-CH₂CH₂C₆H₅ oder
C₃- bis C₆-(Allyl)alkenyl; oder R₁ und R₂bilden zusammen mit dem Stickstoffatom einen N-Pyrrolidinyl- oder N-Piperidinyl­ ring; Y und Z,die gleich oder verschieden sein können, bedeuten ein Wasserstoffatom, ein Fluor-, Chlor-, Bromatom einen Trifluormethylrest, einen C₁- oder C₂-Alkylrest oder einen C₁- oder C₂-Alkyloxyrest, mit der Maßgabe, daß wenn der eine der beiden Reste Y und Z ein Trifluormethylrest ist, der andere ein Wasserstoffatom bedeutet und daß wenn einer ein Wasserstoffatom und der andere ein C₁- oder C₂-Alkyloxyrest ist, sich dieser in 3-Stellung befindet, und daß wenn beide Reste Y und Z für Hologenatome oder C₁- oder C₂-Alkyloxyreste stehen, sich diese in 3- und 4- bzw. 3- und 5-Stellungen befinden,oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gegebenenfalls neben üblichen Hilfsstoffen.1. Antidepressant containing as active ingredient an N- (2-aminocyclopentyl) -N-alkanoylanilide of the general formula: wherein the substituents of the cyclopentyl ring in the 1- and 2-position can be arranged in cis or trans configuration and in which mean: pure C₁ to C₃ alkyl, vinyl C₃ to C₆ cycloalkyl or methoxymethyl, either one C₁ to C₃ alkyl and R₂ is a C₁ to C₃ alkyl or a radical of the formulas:
-CH₂CH₂N (CH₃) ₂,
-CH₂CH₂CH₂N (CH₃) ₂,
-CH₂C₆H₅ (benzyl),
-CH₂CH₂C₆H₅ or
C₃- to C₆- (allyl) alkenyl; or R₁ and R₂ form together with the nitrogen atom an N-pyrrolidinyl or N-piperidinyl ring; Y and Z, which may be the same or different, represent a hydrogen atom, a fluorine, chlorine or bromine atom, a trifluoromethyl radical, a C₁- or C₂-alkyl radical or a C₁- or C₂-alkyloxy radical, with the proviso that if one of the two radicals Y and Z is a trifluoromethyl radical, the other represents a hydrogen atom and that if one is a hydrogen atom and the other is a C₁- or C₂-alkyloxy radical, this is in the 3-position, and that when both radicals Y and Z are for Hologue atoms or C₁- or C₂-alkyloxy radicals are, these are in 3- and 4- or 3- and 5-positions, or a pharmacologically acceptable salt thereof, if necessary, in addition to conventional auxiliaries. 2. Antidepressivum nach Anspruch 1, enthaltend als Wirkstoff cis- oder trans-3,4-Dichlor-N-[2- (dimethylamino)-cyclopentyl]-propionanilid oder ein pharma­ kologisch akzeptables Salz derselben.2. antidepressant according to claim 1, containing as active ingredient cis- or trans-3,4-dichloro-N- [2- (dimethylamino) cyclopentyl] propionanilide or a pharma ecologically acceptable salt of the same. 3. Cis- oder trans-3,4-Dichlor-N-[2-(dimethylamino)-cyclo­ pentyl]-propionanilid oder pharmakologisch akzeptable Salze derselben.3. Cis- or trans-3,4-dichloro-N- [2- (dimethylamino) cyclo pentyl] propionanilide or pharmacologically acceptable Salts thereof.