DE2747764A1

DE2747764A1 - COMBINATION PREPARATION AND ITS USE

Info

Publication number: DE2747764A1
Application number: DE19772747764
Authority: DE
Inventors: David Edward Thorne
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1976-11-02
Filing date: 1977-10-25
Publication date: 1978-05-03
Also published as: GB1552179A; BE860307A; AU2998777A; JPS5362834A; IL53207A0; FR2368959A1; DK485777A; ZA776432B; SE7712328L; NL7711993A; FI773213A

Description

Kombinationspräparat und seine VerwendungCombination drug and its use

beanspruchte Priorität:claimed priority:

2. November 1976 - Grossbritannien - Nr. 4 54 5Ο/76November 2, 1976 - Great Britain - No. 4 54 5Ο / 76

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Kombinationspräparat, welches sich insbesondere zur Behandlung der Uberzuckerung eignet, wie sie beispielsweise bei Diabetis mellitus auftritt. Die erfindungsgemässen Kombinations^räparate bestehen aus einer Mischung von 2 aktiven Wirkstoffen und ermöglichen einen hypoglykämischen Effekt, welcher grosser ist als der Einzelwirkung der beiden Wirkstoffkomponenten entspricht.The present invention relates to a new combination preparation, which is particularly suitable for the treatment of hypoglycaemia suitable as it occurs, for example, in diabetes mellitus. The combination preparations according to the invention exist from a mixture of 2 active ingredients and enable a hypoglycemic effect that is greater than that Corresponds to the individual action of the two active ingredient components.

In der GB-PS 1 153 424 werden für die Behandlung von diabetischen Krankheitserscheinungen geeignete Ester und Amide einer Säure der nachstehenden Formel I beschriebenGB-PS 1 153 424 discloses esters and amides of an acid which are suitable for the treatment of diabetic symptoms of the formula I below

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NHNH

C-NH-A- CO₂H (DC-NH-A- CO ₂ H (D.

in welcher A eine gerade oder verzweigte aliphatische Kette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet.in which A has a straight or branched aliphatic chain Means 1 to 8 carbon atoms.

Obwohl Verbindungen des Typs I für die Behandlung von Diabetis therapeutisch wertvoll sind« sind doch die Dosen, welche verabreicht werden müssen, damit eine signifikante hypoglykämische Aktivität auftritt, wesentlich höher als bei vielen anderen bekannten Präparaten für die Bekämpfung von diabetischen Erscheinungen.Although Type I compounds are therapeutically valuable for the treatment of diabetes, the doses which must be administered are in order to be significantly hypoglycemic Activity occurs much higher than in many other known preparations for the control of diabetic phenomena.

überraschenderweise wurde nunmehr gefunden, dass die hypoglykämische Aktivität von Verbindungen der Formel I in synergistischer Weise verbessert werden, wenn man sie mit einer Verbindung kombiniert, die entweder direkt oder indirekt die Glukoseausschüttung der Leber inhibiert.Surprisingly, it has now been found that the hypoglycemic activity of compounds of the formula I is improved in a synergistic manner if they are combined with a compound which either directly or indirectly inhibits the release of glucose in the liver.

Die erfindungsgemässen Kombinationspräparate sind daher dadurchThe combination preparations according to the invention are therefore characterized

gekennzeichnet, dass siemarked that she

a) mindestens eine Verbindung des Formeltyps II enthaltena) contain at least one compound of formula type II

'C-NH-X- CO.R ^H2^! 'C-NH-X- CO.R ^H 2 ^!

oder ein nicht-toxisches Säureadditionssalz einer solchen Verbindung, wobei X eine gerade oder verzweigte aliphatische Kette mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und R eine Hydroxylgruppe, eine C, _fi-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine C, ,-Alkylaminogruppe bedeutet sowieor a non-toxic acid addition salt of such a compound, wherein X is a straight or branched aliphatic chain of 1 to 12 carbon atoms and R, represents a hydroxyl group, a C, _fi alkoxy group, an amino group or an alkylamino group and C

b) mindestens einen inhibierenden Wirkstoff für hepatische Glukoneogenese undb) at least one inhibiting agent for hepatic gluconeogenesis and

c) wenigstens einen pharmakologisch akzeptierbaren Trägerstoff.c) at least one pharmacologically acceptable carrier.

Die erfindungsgemässen Kombinationspräparate können so zusammengestellt werden, dass sie sich für jede beliebige Verabreichungsform eignen, obwohl die orale Verabreichungsform bevorzugt ist.The combination preparations according to the invention can be put together in this way will prove to be suitable for any form of administration, although the oral form of administration is preferred is.

Die Kombinationspräparate können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lutschbonbons oder in flüssiger Verabreichungsform vorliegen, beispielsweise als orale oder sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen.The combination preparations can be administered in the form of tablets, capsules, powders, granules, lozenges or in liquid form present, for example as oral or sterile parenteral solutions or suspensions.

Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können in Form einer Einheitsdosis vorliegen und sie können übliche Exzipientien, wie Bindemittel, beispielsweise Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit,Tragantgummi bzw. Polyvinylpyrollidon enthalten. Ausserdem können sie Füllstoffe enthalten, beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Sojabohnenmehl. Für die Tablettierung geeignete Schmiermittel sind beispielsweise Magnesi-umstearat, Talkum, Polyäthylenglykol oder Kieselsäure . Es können auch Zerfallhilfsmittel mitverwendet werden, beispiels-Tablets and capsules for oral administration may be in the form of a unit dose and they may contain conventional excipients, such as binders, for example syrup, gum acacia, gelatin, sorbitol, gum tragacanth or polyvinylpyrollidone. Besides that they can contain fillers, for example lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or soybean meal. For the Lubricants suitable for tableting are, for example, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silica. Disintegration aids can also be used, for example

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-a--a-

weise Kartoffelstärke, sowie Benetzungsmittel von der Art des Natriumlaurylsulfats. Die fertigen Tabletten können nach üblicher Praxis mittels bekannter Methoden mit einem Überzug versehen werden. Flüssigpräparate für die orale Verabreichung können beispielsweise in Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixiren hergestellt werden,oder sie können auch in Form eines trockenen Produkts konfektioniert werden, welches mit Wasser oder einer anderen geeigneten Trägerflüssigkeit vor der Anwendung zu einem Flüssigpräparat zubereitet werden kann. Solche flüssigen Präparate können übliche Zusatzstoffe enthalten, beispielsweise Suspendierhilfsmittel, wie Sorbit, Sirup, Methylcellulose, Glukosesirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose. Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte essbare Fette. Als Emulgierhilfsmittel eignen sich beispielsweise Lecithin, Sorbitanoleat oder Akaziengummi. Als nicht-wässrige Trägerflüssigkeiten eignen sich essbare Öle, beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ferner ölige Ester sowie Glycerin, propylenglykol oder Äthylalkohol. Auch können Konservierungsmittel mitverwendet werden, beispielsweise der Methyl- oder Propylester von p-Hydroxybenzoesäure oder Sorbinsäure. Gewünschtenfalls können auch den Geschmack oder die Farbe verbessernde Mittel zugesetzt werden.wise potato starch, as well as wetting agents of the sodium lauryl sulfate type. The finished tablets can after common practice using known methods with a coating be provided. Liquid preparations for oral administration can, for example, be in the form of aqueous or oily Suspensions, solutions, emulsions, syrups or elixirs can be prepared, or they can also be in the form of a dry Product can be assembled, which with water or another suitable carrier liquid before use to a Liquid preparation can be prepared. Such liquid preparations can contain the usual additives, for example suspending agents such as sorbitol, syrup, methyl cellulose, Glucose syrup, gelatin, hydroxyethyl cellulose. Carboxymethyl cellulose, aluminum stearate gel, or hydrogenated edible fats. Suitable emulsifying agents are, for example, lecithin, sorbitan oleate or acacia gum. Edible oils, such as almond oil, are suitable as non-aqueous carrier liquids. Fractionated coconut oil, also oily esters and glycerine, propylene glycol or ethyl alcohol. Preservatives can also be used, for example the methyl or Propyl ester of p-hydroxybenzoic acid or sorbic acid. If desired, taste or color improving agents can also be added.

Suppositorien enthalten übliche Grundstoffe- für diesen Zweck, wie Kakaobutter oder andere Glyceride.Suppositories contain common ingredients - for this purpose, like cocoa butter or other glycerides.

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Für die parenterale Verabreichung können Flüssigpräparate in Form einer Einheitsdosis hergestellt v/erden, die die betreffenden Wirkstoffe und eine sterile Trägerflüssigkeit enthalten, wobei Wasser bevorzugt ist. Die Wirkstoffe können je nach der Art der Trägerflüssigkeit und der gewünschten Konzentration in der Flüssigkeit entweder suspendiert oder aufgelöst werden. Für die Herstellung von Lösungen können die Verbindungen in Wasser aufgelöst werden, falls sie für Injektionen verwendet werden sollen und dann kann die Lösung vor Einfüllung in einen geeigneten Glasbehälter oder eine Ampulle durch Filtrieren sterilisiert werden, worauf man den Behälter oder die Ampulle verschliesst. Vorteilhaft werden dabei auch Adjuvantien mitverwendet, beispielsweise Lokalanästhetika, Konservierungsstoffe und Puffermittel, welche gleichfalls in der Trägerflüssigkeit gelöst werden können. Um die Stbilität des Präparats zu verbessern₍ kann dieses nach dem Einfüllen in den Behälter ausgefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Parenterale Suspensionen werden praktisch in der gleichen Weise hergestellt, wobei aber die Wirkstoffe in der Trägerflüssigkeit nicht aufgelöst sondern suspendiert werden und dann das Sterilisieren nicht durch Filtration erfolgen kann. Man kann die Wirkstoffe aber sterilisieren, indem man sie mit Äthylenoxid behandlet, bevor sie in der sterilen Trägerflüssigkeit suspendiert werden. Vorzugsweise wird auch ein oberflächenaktives Mittel oder ein Netzmittel mitverwendet, um eine gleichmässige Verteilung der Wirkstoffe zu erleichtern.For parenteral administration, liquid preparations can be produced in the form of a unit dose which contain the active ingredients concerned and a sterile carrier liquid, water being preferred. The active ingredients can either be suspended or dissolved in the liquid, depending on the type of carrier liquid and the desired concentration. For the preparation of solutions, the compounds can be dissolved in water if they are to be used for injections and then the solution can be sterilized by filtration before filling into a suitable glass container or ampoule, after which the container or ampoule is sealed. Adjuvants are also advantageously used, for example local anesthetics, preservatives and buffering agents, which can also be dissolved in the carrier liquid. In order to improve the stability of the preparation ₍ this can be frozen out after filling the container and the water removed under vacuum. Parenteral suspensions are produced in practically the same way, but the active ingredients are not dissolved but rather suspended in the carrier liquid and then the Sterilization cannot be carried out by filtration. However, the active ingredients can be sterilized by treating them with ethylene oxide before they are suspended in the sterile carrier liquid. Preferably, a surface-active agent or a wetting agent is also used in order to facilitate an even distribution of the active ingredients.

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In den erfindungsgemässen Kombinationspräparaten wird vorzugsweise ein Verbindung der Formel II eingesetzt, bei der die Gruppe X mindestens 2 und besonders zweckmässig mindestens 3 Kohlenstoff atome aufweist, aber vorzugsweise nicht mehr als 6 und insbesondere nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome. Vorzugsweise ist die Gruppe X geradkettig und kann beispielsweise eine Äthylengruppe, eine n-Propylengruppe oder eine n-Butylengruppe sein.In the combination preparations according to the invention, a compound of the formula II is preferably used in which the group X has at least 2 and particularly advantageously at least 3 carbon atoms, but preferably not more than 6 and especially not more than 5 carbon atoms. Preferably the group X is straight-chain and can, for example, be an ethylene group, an n-propylene group or an n-butylene group be.

Geeignete Gruppen R für Verbindungen der Formel II sind Hydroxyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n- und Jso-Propoxy-, Amino-, Methylamino-, Äthylamino-, n- undiso-Propylamino-, n-, sek.-, iso- und tert,-Butylamjnogruppen. Bevorzugt werden dabei Verbindungen, in denen R die Hydroxylgruppe, die Aminogruppe oder eine C,_-Alkylaminogruppe ist, insbesondere werden jedoch Verbindungen eingesetzt, bei denen R die Aminogruppe ist.Suitable groups R for compounds of the formula II are hydroxyl, Methoxy, ethoxy, n- and iso-propoxy, amino, methylamino, Ethylamino, n- and iso-propylamino, n-, sec-, iso- and tert-butylamino groups. Compounds are preferred in which R is the hydroxyl group, the amino group or a C, _- alkylamino group, but compounds are used in particular where R is the amino group.

Eine speziell bevorzugte Verbindung der Formel II mit bemerkenswert niedriger Toxizität ist 4-Guanidinbutyramid, wobei X in der Formel II die Struktur -(CH,)-- hat.A particularly preferred compound of formula II with remarkably low toxicity is 4-guanidine butyramide, where X in of formula II has the structure - (CH,) -.

Die als Wirkstoffe eingesetzten Verbindungen der Formel II können nach Verfahren hergestellt werden, die in der GB-PS 1 153 424 beschrieben sind.The compounds of the formula II used as active ingredients can be prepared by processes described in GB-PS 1 153 424 are described.

Geeignete Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel II sind beispielsweise Hydrogenhalogenide, wie Hydrochloride und Hydrobromide. Ferner eignen sich für diesen Zweck Sulfate,Nitrate,Suitable acid addition salts of compounds of the formula II are, for example, hydrogen halides, such as hydrochlorides and Hydrobromides. Also suitable for this purpose are sulfates, nitrates,

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λΐλΐ

Phosphate, Acetate, Propionate, Maleate, Citrate, Tartrate, Fumarate und Kohlenwasserstoffsulfonate, wie Methansulfonate und p-Toluolsulfonate.Phosphates, acetates, propionates, maleates, citrates, tartrates, fumarates and hydrocarbon sulfonates, such as methanesulfonates and p-toluenesulfonates.

Die Kombinationspräparate gemäss der Erfindung enthalten als weiteren Wirkstoff einen Inhibitor für hepatische Glukoneogenese. Unter Glukoneogenese wird die Bildung von Glukose aus Substanzen verstanden, die keine Kohlehydrate sind. Besonders wichtige Verbindungen, aus denen Glukose entstehen kann, sind Lactat, Glycerin und bestimmte Aminosäuren. Jede Verbindung, die daher das Ausmass der Glukoneogenese in der Leber unterdrückt, eignet sich als Wirkstoff für die erfindungsgemässen Kombinationspräparate. Um festzustellen, ob sich eine bestimmte Verbindung als Inhibitor für die Glukoneogenese eignet, kann man durch die in situ durchgeführte Leberdurchspülung das Ausmass der erzeugten Glukose bestimmen.The combination preparations according to the invention contain as Another active ingredient is an inhibitor for hepatic gluconeogenesis. Gluconeogenesis is the formation of glucose from substances understood that are not carbohydrates. Particularly important compounds from which glucose can arise are Lactate, glycerin and certain amino acids. Any compound that, therefore, suppresses the level of gluconeogenesis in the liver, is suitable as an active ingredient for the combination preparations according to the invention. To see if there is a specific Compound suitable as an inhibitor for gluconeogenesis, one can determine the extent by the liver flushing carried out in situ determine the glucose produced.

Bekannte Methoden zur praktischen Durchführung einer solchen Leberdurchspülung in situ sind in den nachstehenden Literaturstellen beschrieben:Known methods for practically performing such a liver flush in situ are in the following references described:

J. E. Middleton und W.J. Griffiths (1957) "Brit. Med. J." Band 2, Seite 1525;J. E. Middleton and W.J. Griffiths (1957) "Brit. Med. J." Volume 2, Page 1525;

V. Marks (1959) "Clin.Chim.Acta" Band 4, Seiten 395 bis 400; V. Marks und K.Lloyds (1963) "Proc.An.Clin.Biochem." Band 2, Seiten 176 bis 179;V. Marks (1959) "Clin.Chim.Acta" Volume 4, pages 395 to 400; V. Marks and K.Lloyds (1963) "Proc.An.Clin.Biochem." Volume 2, pages 176 to 179;

C. Wincey und V. Marks (1961) "Clin.Path." Band 14, Seiten bis 559;C. Wincey and V. Marks (1961) "Clin.Path." Volume 14, pages up to 559;

D.E. Faulkner (1965) "Analyst" Band 90, Seiten 736 bis 744.D.E. Faulkner (1965) "Analyst" Volume 90, pages 736-744.

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Ein sehr bequemes Kriterium, um festzustellen, ob sich eine Verbindung als Inhibitor für die hepatische Glukoneogenese in erfindungsgemässen Kombinationspräparaten eignet, besteht darin, dass die betreffende Verbindung in einer Konzentration von 5mmolar in einem Inkubationsmedium die Erzeugung von Glukose aus Lactat, Pyruvat oder Alanin in einem Ausmass von mindestens 35 % inhibieren muss.A very convenient criterion for determining whether a Compound suitable as an inhibitor for hepatic gluconeogenesis in combination preparations according to the invention exists in that the compound in question in a concentration of 5mmolar in an incubation medium, the generation of Glucose from lactate, pyruvate or alanine in an amount of must inhibit at least 35%.

Eine ,geeignete Klasse von Inhibitoren für die Glukoneogenese sind die Pyridinderivate, die in der GB-PS 1 437 781 beschrieben sind und insbesondere Verbindungen der nachstehenden Formel IIIA suitable class of inhibitors for gluconeogenesis are the pyridine derivatives described in GB-PS 1,437,781 and in particular compounds of the following Formula III

(III) o- AlTc-Py(III) o-AlTc-Py

in welcher R° eine Carbonsäuregruppe oder ein Salz, Ester oder Amidderivat einer solchen Carbonsäuregruppe oder eine Alkylgruppe mit einer ungeraden Zahl von Kohlenstoffatomen bzw. eine Alkylgruppe mit einer geraden Zahl von Kohlenstoffatomen ist, welche einen Carbonsäuresubstituenten oder ein Salz, einen Ester oder ein Amidderivat eines solchen Carbonsäuresubstituenten aufweist, während Py eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe bedeutet und Alk für eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, steht.in which R ° is a carboxylic acid group or a salt, ester or Amide derivative of such a carboxylic acid group or an alkyl group having an odd number of carbon atoms or a Is an alkyl group with an even number of carbon atoms which has a carboxylic acid substituent or a salt, an ester or an amide derivative of such a carboxylic acid substituent, while Py is a 2-, 3- or 4-pyridyl group and Alk for an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, especially 1 to 3 carbon atoms.

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Bevorzugte Verbindungen der vorstehenden Formel III sind 4-Carboxyphenoxy-2'-pyridylmethan sowie Salze und Alkylester dieser Verbindung. Insbesondere eignet sich die Verbindung 4-Xthoxycarbonylphenoxy-2'-pyridylmethan der nachstehenden Formel IV.Preferred compounds of the above formula III are 4-carboxyphenoxy-2'-pyridylmethane as well as salts and alkyl esters of this compound. The compound 4-xthoxycarbonylphenoxy-2'-pyridylmethane is particularly suitable of the formula IV below.

(IV)(IV)

Andere geeignete Inhibitoren für eine Glukoneogenese sind hypoglykämisch wirkende Biguanide, beispielsweise solche der nachstehenden Formel VOther suitable inhibitors of gluconeogenesis are hypoglycemic biguanides, for example those of the formula V below

NH NH R¹ NH NH R ¹

Π 11 /Π 11 /

H₂N -C-NH-C-N (V)H ₂ N -C-NH-CN (V)

1 21 2

in welcher R Wasserstoff oder eine C, ,-Alkylgruppe und R eine C,_g-Alkylgruppe ist, die gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituiert ist.in which R is hydrogen or a C1, -alkyl group and R is a C1-C6-alkyl group which is optionally substituted by a phenyl group.

Besonders vorteilhafte Vertreter von Verbindungen der Formel V sind Phenformin (R¹=H), R²=CH₂CH₂Ph), Metformin (R¹=R²=CH₃) und Butformin (R¹=H, R^n-C₄H ).Particularly advantageous representatives of compounds of the formula V are phenformin (R ¹ = H), R ² = CH ₂ CH ₂ Ph), metformin (R ¹ = R ² = CH ₃ ) and butformin (R ¹ = H, R ^ nC ₄ H ).

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Besonders bevorzugt wird im Rahmen der Inhibitoren der Formel V die Verbindung Metformin.It is particularly preferred in the context of the inhibitors of the formula V the compound metformin.

Als Inhibitoren für eine Glukoneogenese eignen sich auch substituierte Picolinsäurederivate, wie sie beispielsweise in der GB-PS 1 316 069 beschrieben sind und der nachstehenden Formel VI bzw. VI A entsprechen.Substituted picolinic acid derivatives are also suitable as inhibitors for gluconeogenesis, as they are, for example, in of GB-PS 1,316,069 and correspond to the following formula VI or VI A.

CO₂RCO ₂ R

XX,XX,

(VI) . (VIA)(VI). (VIA)

In diesen Formeln bedeutet R Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe und R bedeutet Wasserstoff, die Acetyl-, Benzoyl-, Phenyl- oder Benzy!gruppe.In these formulas, R means hydrogen, the methyl or ethyl group and R means hydrogen, the acetyl, benzoyl, Phenyl or Benzy! Group.

Eine bevorzugte Verbindung aus der Gruppe mit der Formel VI ist 3-Mercaptopicolinsäure mit einer Struktur entsprechend der nachstehenden Formel VII.A preferred compound from the group with the formula VI is 3-mercaptopicolinic acid with a structure corresponding to Formula VII below.

^. SH^. SH

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- y- - y-

AIoAIo

Es sind noch weitere Inhibitoren für eine Glukoneogenese bekannt und einige derselben werden besprochen von R. Haeckel in "Deutsche Medizinische Wochenschrift" 97 (1972) , Seiten 388 bis 394.Other inhibitors of gluconeogenesis are known and some of these are discussed by R. Haeckel in "Deutsche Medizinische Wochenschrift" 97 (1972), pages 388 bis 394

Das Verhältnis von einer Verbindung der Formel II zu der Inhibitorverbindung bezüglich einer Glukoneogenese in den erfindungsgemässen Kombinationspräparaten kann in einem Bereich entsprechend einem Molverhältnis von 1:10 bis 10:1 liegen, wobei Bereiche von 1:5 bis 5:1 bevorzugt sind. Besonders vorteilhaft enthalten die erfindungsgemässen Kombinationspräparate auf molarer Basis eine grössere Menge an einer Verbindung der Formel II als an der Inhibitorverbindung, beispielsweise mindestens 3 und vorzugsweise mindestens 4 Mole einer Verbindung der Formel II je 2 Mo]- der Inhibitorsubstanz. Ein bevorzugtes Molverhältnis liegt bei 5:1 oder 6:1, wobei die Verbindung der Formel II im überschuss vorliegt. Der spezielle Wert für das Molverhältnis hängt jedoch von den speziell eingesetzten Verbindungen ab.The ratio of a compound of Formula II to the inhibitor compound with regard to gluconeogenesis in the combination preparations according to the invention can be in a range accordingly a molar ratio of 1:10 to 10: 1, ranges of 1: 5 to 5: 1 being preferred. Particularly beneficial contain the combination preparations according to the invention on a molar basis a larger amount of a compound of Formula II as on the inhibitor compound, for example at least 3 and preferably at least 4 moles of a compound of formula II 2 Mo each] - the inhibitor substance. A preferred molar ratio is 5: 1 or 6: 1, with the compound of the formula II is present in excess. The particular value for the molar ratio, however, depends on the particular one used Connections.

Die erfindungsgemässen Kombinationspräparate können 0,1 bis 99 Gewichtsprozent und vorzugsweise 1O bis 6O Gewichtsprozent der Wirkstoffe enthalten, je nach der vorgesehenen Verabreichungsmethode. Falls die Präparate in Form von Einheitsdosen vorliegen, enthält jede Einheit vorzugsweise 100 mg bis 3 g je Tag, beispeilsweise 250 mg bis 2,5 g je Tagesdosis. Der genaue Wert hängt Von der Häufigkeit der Verabreichung und der Verabreichungsmethode ab.The combination preparations according to the invention can contain 0.1 to 99 Weight percent and preferably 10 to 6O weight percent of the Contain active ingredients, depending on the intended method of administration. If the preparations are in the form of unit doses, each unit preferably contains 100 mg to 3 g per day, for example 250 mg to 2.5 g per daily dose. The exact value depends on the frequency of administration and the method of administration away.

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Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.The invention is illustrated in more detail by the following examples.

Beispiel 1 Tablettenrezeptur Example 1 tablet formulation

Äthyl-4-guanidinobutyrat-Hydrochlorid 8OO gEthyl 4-guanidinobutyrate hydrochloride 8OO g

4-Xthoxycarbonylphenoxy-2^l-pyridylmethan 200 g4-Xthoxycarbonylphenoxy-2 ^l -pyridylmethane 200 g

getrocknete Maisstäarke 120 gdried corn starch 120 g

Akaziengummi 20 gAcacia gum 20 g Schmiermittel 60 gLubricant 60 g Zusammensetzung des SchmiermittelsComposition of the lubricant

Stärke 6gStrength 6g

Talkum 2gTalc 2g

Magnesiumstearat O,25 gMagnesium stearate 0.25 g HerstellungsweiseManufacturing method

800 g Äthyl-4-guanidinobutyrat-Hydrochlorid werden sorgfältig trocken mit 2OO g 4-Äthoxycarbonylphenoxy-2'-pyridylraethan und 120 g Maisstärke vermischt. Dann setzt man 20 g Akaziengummi_ in Form einer lOprozentigen Lösung zu und vermischt nochmals. Diese Mischung wird granuliert, indem man sie durch ein Sieb geeigneter Maschenweite hindurchtreibt, beispielsweise ein Standardsieb Nr. 8 (British PharmacopoeiaV Die so erhaltenen Granulate werden in einem Ofen oder in einem Wirbelbetttrockner bei 60°C getrocknet. Man treibt dann die getrockneten Granulate durch ein zweites Sieb, beispielsweise ein Standard-Sieb Nr. 1o(British Pharmacopoeia).Die Granulate werden dann800 g of ethyl 4-guanidinobutyrate hydrochloride are carefully dry mixed with 2OO g of 4-ethoxycarbonylphenoxy-2'-pyridylraethane and 120 g of corn starch. Then put 20 g acacia gum in the form of a 10 percent solution and mix again. This mixture is granulated by passing it through a sieve suitable mesh size, for example a standard sieve no. 8 (British PharmacopoeiaV Die thus obtained Granules are dried in an oven or in a fluid bed dryer at 60 ° C. The dried ones are then driven out Granules through a second sieve, for example a standard No. 10 sieve (British Pharmacopoeia). The granules are then

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gewogen und die erforderliche Menge an Schmiermittel wird sorgfältig zugemischt. Diese Mischung wird dann unter Verwendung einer automatischen Tablettenmaschine zu Tabletten verarbeitet. In manchen Fällen kann es vorteilhaft sein, die fertigen Tabletten mit einem enteralen überzug oder einem Zuckerüberzug zu versehen.weighed and the required amount of lubricant is carefully mixed. This mixture is then using processed into tablets by an automatic tablet machine. In some cases it can be beneficial to have the to provide finished tablets with an enteral coating or a sugar coating.

Die vorstehend beschriebene Arbeitsweise eignet sich auch dafür, Tabletten herzustellen, welche 4-Guanidinobutyramid-Hydrochlorid und andere Verbindungen der Formel II zusammen mit einem Inhibitor für Glukoneogenese enthalten, beispielsweise Metformin oder Phenformin.The procedure described above is also suitable for producing tablets which 4-guanidinobutyramide hydrochloride and other compounds of formula II together with an inhibitor of gluconeogenesis, for example Metformin or phenformin.

Gemäss einer anderen Arbeitsweise können die Tabletten auch hergestellt werden, indem man die betreffenden Wirkstoffe mit Stärke und Talkum gemäss der nachstehenden Rezeptur vermischt: According to another method of operation, the tablets can also can be made by mixing the active ingredients in question with starch and talc according to the following recipe:

4-Guanidinobutyramid-Hydrochlorid 200 Teile Metformin 50 "4-guanidinobutyramide hydrochloride 200 parts Metformin 50 "

getrocknete Maisstärke 25 "dried corn starch 25 "

Talkum 4 "Talc 4 "

Diese Mischung wird dann zu grossen Rohtabletten mit einem Durchmesser von 1,27 bis 2,54 cm verpresst,und diese Rohtabletten werden anschliessend aufgebrochen und durch ein Standardsieb Nr. 12 passiert. Die dabei erhaltenen Granulate werden mit dem vorstehend beschriebenen Schmiermittel in einer Menge entsprechend 15 Teile Schmiermittel auf 279 Teile GranulatThis mixture is then compressed into large raw tablets with a diameter of 1.27 to 2.54 cm, and these raw tablets are then broken open and passed through a standard No. 12 sieve. The granules obtained in this way are with the lubricant described above in an amount corresponding to 15 parts of lubricant per 279 parts of granules

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vermischt und dann zu Tabletten verpresst, die jeweils 200 mg 4-Guanidinobutyramid-Hydrochlorld und 50 mg Metformin enthalten. Diese Tabletten können anschliessend mit einem Lack und mit Zucker überzogen werden.mixed and then compressed into tablets, each 200 mg Contain 4-guanidinobutyramide Hydrochlorld and 50 mg metformin. These tablets can then be coated with a varnish and sugar.

B e i s ρ i eB e i s ρ i e 1 21 2 je Kapselper capsule Herstellung von trockenen KapselnManufacture of dry capsules 200 mg200 mg Rezeptur der KapselnCapsule recipe 50 mg50 mg 4-Guanidinobuttersäure4-guanidinobutyric acid 200 g200 g 5 rag5 rag ••
PhenforminPhenformin 50 g50 g Schmiermittellubricant 5 g5 g 2,5 mg2.5 mg SchmiermittelzusammensetzungLubricant composition 2,5 mg2.5 mg MagnesiumstearatMagnesium stearate 2,5 g2.5 g Talkumtalc 2,5 g2.5 g

He rs te11ungswe i seMethod of preparation

200 g 4-Guanidinobuttersäure und 50 g Phenformin werden sorgfältig mit 5 g des betreffenden Schmiermittels vermischt. Der dabei erhaltene freifliessende Puder wird direkt in harte Gelatinekapseln unter Verwendung einer hierfür geeigneten Kapselfüllmaschine eingefüllt.200 g of 4-guanidinobutyric acid and 50 g of phenformin are carefully mixed with 5 g of the lubricant in question. Of the The resulting free-flowing powder is directly in hard Gelatin capsules are filled using a suitable capsule filling machine.

Diese Arbeitsweise lässt sich auch zur Herstellung von Kapseln verwenden, welche 4-Guanidinobutyramid-Hydrochlorid und andere der beschriebenen aktiven Verbindungen enthalten.This working method can also be used for the production of capsules use which contain 4-guanidinobutyramide hydrochloride and other of the active compounds described.

Gemäss einer anderen Arbeitsweise wird die Mischung der Wirkstoffe und Zusatzstoffe durch ein Standardsieb Nr. 60 geführt undAccording to another working method, the mixture of active ingredients and additives is passed through a standard sieve no. 60 and

809818/0831809818/0831

SOSO

dann mit 3 Gewichtsprozent, bezogen auf das Granulat, eines Schmiermittels vermischt, welches nur aus Talkum oder einer Mischung aus gleichen Teilen Talkum und Magnesiumstearat bestehen kann. Diese fertige Mischung wird dann in zweiteilige harte Gelatinekapseln eingefüllt.then mixed with 3 percent by weight, based on the granules, of a lubricant, which consists only of talc or a Mixture of equal parts talc and magnesium stearate can consist. This finished mixture is then made into two-part hard Filled with gelatine capsules.

Beispiel 3Example 3

Herstellung von Kombinationspräparaten in Ampullen Eine Mischung aus 4-Guanidinobutyramid-Hydrochlorid und Metformin in einem molaren Verhältnis von 5:1 kann in einem trinkbaren Wasser aufgelöst werden, welches durch Destillation in einer Destillierblase aus neutralem Glas oder Metall erhalten worden ist, die eine wirksame Vorrichtung aufweist, um das Mitreissen von Wassertropfen zu verhindern. Diese Lösung kann dann unter Verwendung eines Phosphatpuffers vom Typ Sörensen auf einen physiologisch zulässigen pH-Wertbereich eingestellt werden. Man kann die Lösung auch durch Zusatz von Natriumchlorid isotonisch mit Blutserum einstellen. Ferner kann als Konservierungsmittel bis zu O,1 % Chlorcresol zugesetzt werden (alle Zusatzstoffe sollen den Anforderungen der British Pharmacopoeia entsprechen). Preparation of combination preparations in ampoules A mixture of 4-guanidinobutyramide hydrochloride and metformin in a molar ratio of 5: 1 can be dissolved in a potable water, which has been obtained by distillation in a still made of neutral glass or metal, which is an effective device to prevent water droplets from being carried away. This solution can then be adjusted to a physiologically acceptable pH range using a Sörensen type phosphate buffer. The solution can also be made isotonic with blood serum by adding sodium chloride. In addition, up to 0.1% chlorocresol can be added as a preservative (all additives should meet the requirements of the British Pharmacopoeia).

Diese Lösung kann dann gemäss den Bestimmungen der British Pharmacopoeia durch Filtration sterilisiert und in geeignete sterile Ampullen oder Behälter eingefüllt werden. Die vorstehende Arbeitsweise eignet sich auch zur Herstellung von Ampullen oder Behältern, welche für die Injizierung geeignete erfindungsgemässe Kombinationspräparate enthalten, wobei aber andm e aktive Verbindungen der Formel II zusammen mit anderenThis solution can then be used in accordance with the provisions of the British Pharmacopoeia sterilized by filtration and filled into suitable sterile ampoules or containers. The above The mode of operation is also suitable for the production of ampoules or containers which are suitable for injection Combination preparations according to the invention contain, but andm e active compounds of formula II together with others

8 09 »1 H/0 8 318 09 »1 H / 0 8 31

QAQA

Inhibitoren für die Glukoneogehese miteinander kombiniert werden.Inhibitors for gluconeoghesis are combined with one another.

Beispiel 4 Herstellung von Suppositorien Example 4 Preparation of suppositories

Eine Mischung aus 4-Guanidinobutyramid-Hydrochlorid und Metformin wird mittels eines Siebes Nr. 100 zu einem feinen Pulver verarbeitet und dann in eine geschmolzene Grundmasse für Suppositorien eingearbeitet (beispielsweise Kakaobutter), wobei die folgende Rezeptur geeignet ist!A mixture of 4-guanidinobutyramide hydrochloride and metformin is made into a fine powder using a No. 100 sieve and then into a molten base for suppositories incorporated (e.g. cocoa butter), whereby the following recipe is suitable!

Metformin 1OO mgMetformin 100 mg

4-Guanidinobutyramid-Hydrochlorid 400 mg4-guanidinobutyramide hydrochloride 400 mg

Kakaobutter Füllmenge für eine Form vonCocoa butter capacity for one form of

2 g Fassungsvermögen2 g capacity

Diese Mischung wird dann in geeignete Formen eingefüllt.This mixture is then poured into suitable molds.

Biologische UntersuchungenBiological studies

In den folgenden Tabellen I bis IV werden die synergistischen Eigenschaften von KombinationsprSparaten aus einer Anzahl von Inhibitoren für hepatische Glukoneogenese mit 4-Guanidinobutyramid dargestellt, wobei die zuletzt genannte Verbindung nachstehend unter der Bezeichnung HL52 3 wiedergegeben wird.In the following Tables I to IV the synergistic properties of combination preparations from a number of Inhibitors of hepatic gluconeogenesis with 4-guanidinobutyramide shown, the latter compound being reproduced below under the designation HL52 3.

a) Potenzierung der hypoglykanischen Aktivität von 4-A'thoxycarbonylphenoxy-2'-pyridylmethan (Abkürzung BRL 10614).a) Potentiation of the hypoglycanic activity of 4-A'thoxycarbonylphenoxy-2'-pyridylmethane (Abbreviation BRL 10614).

Tabelle.1 zeigt die Ergebnisse eines Versuchs zur Bestimmung der hypoglykämischen Wirksamkeit bei durch Fütterung von AlloxanTable 1 shows the results of an experiment to determine the hypoglycemic efficacy when fed with Alloxan

809818/0831809818/0831

auf Diabetis eingestellten Mäusen, wobei die unterschiedlichsten Kombinationen verwendet werden und die Verbindung HL523 jeweils in einer Menge von 1 mMol/kg angewendet wird.mice adjusted to diabetes, the most varied of combinations being used and the compound HL523 being used in each case in an amount of 1 mmol / kg.

5 Tage vor dem Versuch wurden die Versuchsmäuse durch Fütterung mit Alloxanmonohydrat diabetisch eingestellt und dann statistisch so aufgeteilt, dass jeweils eine Gruppe von 10 Mäusen für jede Behandlung verwendet wurde. Die betreffenden Wirkstoffe wurden oral in "Iprozentiger wässriger Carboxymethylcelluloselösung dosiert und 0 bzw. 2 bzw. 4 Stunden nach der Verabreichung der Wirkstoffe wurden Blutproben aus den Mäuseschwänzen für die Glukoseanalyse entnommen.5 days before the experiment, the experimental mice were fed by feeding set diabetic with alloxan monohydrate and then randomly divided so that a group of 10 mice for each Treatment was used. The active ingredients in question were taken orally in 1% aqueous carboxymethyl cellulose solution dosed and 0 or 2 or 4 hours after the administration of the active ingredients were blood samples from the mouse tails for the Glucose analysis taken.

TabellelTable

Wirkstoffe Ansprechquote in %,bezogen aufActive ingredients response rate in%, based on

(Dosis in mMol/kg) Kontrollgruppe, nach(Dose in mmol / kg) control group, according to

2 h 4 h2 h 4 h

HL523 (l_r0) 7 9HL523 (l _r 0) 7 9

BRL 10614 (0,4) 16* 22*? BRL 10614 (0.4) 16 * 22 *?

BRL 10614 (0_r4)+ HL523 (1,0) 29 36^a BRL 10614 (0 _r 4) + HL523 (1.0) 29 36 ^a

BRL 10614 (0.1) 5 6_f BRL 10614 (0.1) 5 6 _f

BRL 10614 (O₇I)+ HL523 (1,0) 18 24BRL 10614 (O ₇ I) + HL523 (1.0) 18 24

BRL 10614 (0_r05) -5 -2BRL 10614 (0 _r 05) -5 -2

BRL 10614 (0,05)+ HL523 (1,0) ll^g 5BRL 0.05 (10614) + 1.0 (HL523) ll ^g 5

809818/0831809818/0831

27Z.776427Z.7764

8.38.3

Signifikanz-Unterschiede (t-Test):Significance differences (t-test):

gegenüberopposite to

Kontroll
gruppeControl
group BRL 10614
bei gleicher
KonzentrationBRL 10614
with the same
concentration HL523
bei
1 mMol/kgHL523
at
1 mmol / kg aa P<0_r05P <0 _r 05 bb P<0_;01P <0 _; 01 -- CC. P<0,001P <0.001 P<0,10P <0.10 P<0,001P <0.001 dd P<0_r001P <0 _r 001 P<0,05P <0.05 p<o_rooip <o _r ooi ee P<0_p05P <0 _p 05 P<0,05P <0.05 p<o_tiop <o _t io ff P<0,01P <0.01 P<0,05P <0.05 P<0,05P <0.05 99 P<0.05P <0.05

b) Potenzierung der hypoglykämischen Aktivität von Phenformin.b) potentiation of the hypoglycemic activity of phenformin.

In Tabelle II sind die entsprechenden Ergebnisse bei durch Zufütterung von Alloxar. diabetisch eingestellten Mäusen wiedergegeben. Table II shows the corresponding results for by supplementary feeding by Alloxar. mice adjusted to diabetes.

Die Mäuse wurden 5 Tage vor dem Versuch durch Fütterung mit Alloxan diabetisch eingestellt und dann statistisch aufgeteilt, so dass für jede Behandlungsgruppe mit den Wirkstoffen 11 Versuchstier« zur Verfügung standen, während die Kontrollgruppe aus 22 Mäusen bestand. Djc betreffenden Wirkstoffe, wurden oral in Iprozenti'jer wässriger Carboxymethylcelluloselösung verabreichtThe mice were diabetic by feeding with Alloxan 5 days before the experiment and then randomly divided, so that for each treatment group with the active ingredients 11 test animals « were available while the control group was out Consisted of 22 mice. Active ingredients concerned with Djc, were administered orally in Administered 1 percent aqueous carboxymethyl cellulose solution

809818/0831809818/0831

und O bzw. 2 bzw. 4 Stunden nach Verabreichung wurden Blutproben für die Glukoseanalyse aus den Mäuseschwänzen entnommen.and ○, 2 and 4 hours after the administration were blood samples taken from mouse tails for glucose analysis.

Tabelle IITable II

-Wirkstoffe
(Dosis in inMol/kg)-Active ingredients
(Dose in mol / kg) (1,0)
(1,0)+(1.0)
(1.0) + HL523HL523 (1,0)(1.0) Ansprechquote in %,
bezogen auf Kontrollgruppe,
nachResponse rate in%,
based on control group,
after 4 h4 h (0,4)
(0,4)+(0.4)
(0.4) + HL523HL523 (1,0)(1.0) 2 h2 h 22***
14**22 ***
14 ** Phenformin
PhenforminPhenformin
Phenformin (0.1)
(0,1)+(0.1)
(0.1) + HL523HL523 (1,0)(1.0) 21****
16*** 21 ****
16 *** 9
20***9
20 *** Phenformin
PhenforminPhenformin
Phenformin ₁₇***
23**** ₁₇ ***
23 **** -6
18** +++-6
18 ** +++ Phenformin
PhenforminPhenformin
Phenformin 0
14*** +++0
14 *** +++ 88th HL523 (1,0)HL523 (1.0) 14***14 ***

Signifikanz-Unterschiede:Significance differences:

Kombinationspräparat gegenüber Kontrol!gruppeCombination preparation for control group

Kombinationspräparat gegenüber PhenforminCombination preparation versus phenformin

* P<0_f10* P <0 _f 10

** P<0,05** P <0.05

*** P<0_;01*** P <0 _; 01

**** P<0,001**** P <0.001

P<0,10 P<0_r05 P<0,01P <0.10 P <0 _r 05 P <0.01

80981 8/083180981 8/0831

c) Potenzierung der hypoglykämisehen Aktivität von 3-Mercaptopicolinsäure durch 4-Guanidinobutyramid.c) potentiation of the hypoglycaemic activity of 3-mercaptopicolinic acid by 4-guanidinobutyramide.

5 Tage vor Versuchsbeginn wurden die Mäuse durch Zufütterung von Alloxan diabetisch eingestellt und dann statistisch so aufgeteilt, dass jede Versuchsgruppe 8 Mäuse enthielt, während die Kontrollgruppe aus 16 Mäusen bestand. Die Verbindungen wurden oral in Iprozentiger wässriger CarboxymethyIceHulose lösung verabreicht und 0 bzw. 2 bzw. 4 Stunden nach Verabreichung der Wirkstoffe wurden Blutproben aus den Mäuseschwänzen entnommen.5 days before the start of the experiment, the mice were fed diabetic alloxan and then divided up statistically so that that each experimental group contained 8 mice, while the control group consisted of 16 mice. The connections were made orally in 1 percent aqueous carboxymethyIceHulose solution administered and 0, 2 and 4 hours after administration of the active ingredients, blood samples were taken from the mouse tails.

Tabelle IIITable III

Wirkstoffe
(Dosis in mMol/kg) Active ingredients
(Dose in mmol / kg) Anspjrechquote in %,
bezogen auf
Kontrollgruppe,
nachResponse rate in%,
based on
Control group,
after HL523 (1,0)HL523 (1.0)
3-MPA 3-MPA ^x)x) (1,0)(1.0)
3-MPA (1,0) + HL523-(1,O)3-MPA (1.0) + HL523- (1, O) 2 h 4 h2 h 4 h -4 7
12** 7
21****+ 20***+'-4 7
12 ** 7
21 **** + 20 *** + '

3-MPA = 3-Mercaptopicolinsäure3-MPA = 3-mercaptopicolinic acid

Signifikanz-Unterschied: Kombinationspräparat gegenüber 3-MPA:Significance difference: combination preparation versus 3-MPA:

+P<0,10+ P <0.10

809818/0831809818/0831

d) Potenzierung der hypoglykanischen Aktivität von Metformin durch 4-Guanidinobutyramid.d) potentiation of the hypoglycanic activity of metformin by 4-guanidinobutyramide.

5 Tage vor Versuchsbeginn wurden die Mäuse durch Zufütterung von Alloxan diabetisch eingestellt und dann statistisch so aufgeteilt, dass jede Versuchsgruppe 1O Mäuse enthielt, während die Kontrollgruppe aus 20 Mäusen bestand. Die Wirkstoffe wurden oral in Iprozentiger wässriger Carboxymethylcelluloselösung verabreicht und 0 bzw. 2 bzw. 4 Stunden nach Verabreichung der Wirkstoffe wurden Blutproben für die Glukoseanalyse aus den Mäuseschwänzen entnommen.5 days before the start of the experiment, the mice were fed diabetic alloxan and then divided up statistically so that that each experimental group contained 10 mice, while the control group consisted of 20 mice. The active ingredients were orally in 1 percent aqueous carboxymethyl cellulose solution administered and 0 or 2 or 4 hours after administration of the active ingredients were blood samples for glucose analysis from the Tails taken from mice.

Tabelle IVTable IV

Wirkstoffe
(Dosis in mMol/kg)Active ingredients
(Dose in mmol / kg) Ansprechquote in %,
bezogen auf Kontrollgruppe,
nachResponse rate in%,
based on control group,
after Versuch Nr. 1Experiment No. 1 2 h 4 h2 h 4 h Metformin (1 ,0)
HL523 (i,o)
Metformin (1,0) +
HL 523 (1 ,0)Metformin (1, 0)
HL523 (i, o)
Metformin (1.0) +
HL 523 (1, 0) 9** 9
2 5
26**** +++ 28**** ++9 ** 9
2 5
26 **** +++ 28 **** ++

Signifikanz-Unterschied: Kombinationspräparat gegenüberSignificance difference: combination preparation versus

MetforminMetformin

++ P<0_f05,++ P <0 _f 05, • *• * -H-+ P<0_;01-H- + P <0 _; 01 22 22 66th Versuch NjTry nj (1(1 ,0), 0) 33 MetforminMetformin (1(1 ,0), 0) +++
XXXX
25****+++
XXXX
25 **** +++
XXXX
30****+++
XXXX
30 **** 1IL 5231IL 523 (1
(1(1
(1 ,0) + * ''
,0), 0) + * ''
, 0) Metformin
IIL523Metformin
IIL523

P 9 8 1 B / Π 8 3 1P 9 8 1 B / Π 8 3 1

Signifikanz-Unterschiede:Significance differences:

-φ gegenüber Kontrollgruppe-φ versus control group

+ gegenüber Metformin+ versus metformin

χ gegenüber HL523χ compared to HL523

e) Potenzierung der hypoglykämischen Altivität von Metformin durch Verbindungen der Formel IIe) Potentiation of the hypoglycemic activity of metformin by compounds of the formula II

In den Tabelle V bis VIII werden die Ergebnisse von entsprechenden hypoglykämischen Versuchen an mit Alloxan diabetisch eingestellten Mäusen wiedergegeben, die gemäss den unter a) bis d) beschriebenen Methoden erhalten worden sind. Hierbei wurden die Verbindungen der allgemeinen Formel II entsprechend variiert.In Tables V to VIII the results of corresponding hypoglycemic experiments on mice adjusted to diabetes with Alloxan, which were carried out according to the under a) to d) methods described have been obtained. The compounds of the general formula II were varied accordingly.

(i) Modifizierung der Gruppe R(i) Modification of group R

f / f /Tf / f / T

C NH (CH.)_ C C NH (CH,), (T C NH (CH-)-CC NH (CH.) _ C C NH (CH,), (T C NH (CH -) - C

I ^{2 3} \ I ²³I I ^{2 3}/I ^{2 3} \ I ²³ II ^{2 3} /

NH₂ OH NH₂ NH₂ . NH₂ NH ₂ OH NH ₂ NH ₂ . NH ₂

HL 6450 HL 523 HL 6420HL 6450 HL 523 HL 6420

809818/0831809818/0831

-χ--χ-

^vο, _ ^ v ο, _

nunsinunsi

Tabelle VTable V

Wirkstoffe
(Dosis in mMol/kg)Active ingredients
(Dose in mmol / kg) Ansprechquote in %,
bezogen auf Kontroll
gruppe , nachResponse rate in%,
based on control
group, after Metformin (1,0)
HL 6450 0,O)
HL 523 (1,O)
HL 6420 (1/0)
Metformin MfO) ⁺
HL 6450 M/°)
Metformin M,0) +
HL 523 M,0)
Metformin M,0) + __.
HL 6420 M'°)Metformin (1.0)
HL 6450 0, O)
HL 523 (1, O)
HL 6420 (1/0)
Metformin MfO) ⁺
HL 6450 M / °)
Metformin M, 0) +
HL 523 M, 0)
Metformin M, 0) + __.
HL 6420 M '°) 2 h 4 h2 h 4 h 6 -3
-5 -7
3 -4
22**** 11*
15***xxxx 6 xx
25****xxx++ 22***xxxx+++
26****+++ 26****+++6 -3
-5 -7
3 -4
22 **** 11 *
15 *** xxxx 6 xx
25 **** xxx ++ 22 *** xxxx +++
26 **** +++ 26 **** +++

Signifikanz-Unterschiede:Significance differences:

gegenüber
Kontrollgruppeopposite to
Control group

Kombinationspräparat gegenüber MetforminCombination preparation versus metformin

Kombinationspräparat gegenüber HL-VerbindungCombination preparation versus HL compound

*P<0,10,**P<0_r05,***P<0_;01, ****p<o_rooi.* P <0.10, ** P <0 _r 05, *** P <0 _; 01, **** p <o _r ooi.

+P<0_|10,++P<0,05,+++P<0_f01_/ ++++P<0_T001.+ P <0 _| 10, ++ P <0.05, +++ P <0 _f 01 _/ ++++ P <0 _T 001.

xP<0,10,xxP<0_;05,xxxP<0_;05,xP <0.10, xxP <0 _; 05, xxxP <0 _; 05,

χχχχρ<ο_Γοοι.χχχχρ <ο _Γ οοι.

(ii) Variation der Alkylenkette X NH _n NH(ii) Variation of the alkylene chain X NH _n NH

NHNH

NH CH- CNH CH-C

C NH (CH )C NH (CH)

OHOH

I NH,I NH,

2'32'3

OHOH

NH (CH ) CNH (CH) C

HL 6416HL 6416

HL 6450HL 6450

HL 6439HL 6439

80981 R/083180981 R / 0831

NHNH

C NH (CH₂)₁₀ C NH (CH ₂ ) ₁₀

NH 2NH 2

HL 6361HL 6361

NHNH

C NH (CH₂)₅ NH₂ C NH (CH ₂ ) ₅ NH ₂

HL 6433HL 6433

Tabelle VITable VI

Wirkstoffe
(Dosis in mMol/kg)Active ingredients
(Dose in mmol / kg) Ansprechquote in %,
bezogen auf Kontroll
gruppe , nachResponse rate in%,
based on control
group, after 4 h4 h Versuch Nr. 1Experiment No. 1 2 h2 h 88th Metformin <¹,0)Metformin ^<1, 0) 12*12 * -1-1 HL 6416 Π»°>HL 6416 Π »°> 11 00 HL 6450 ⁽¹'°>HL 6450 ⁽¹ '°> -1-1 44th HL 6439 (1,0)HL 6439 (1.0) 33 -1-1 HL 6361 (1,0)HL 6361 (1.0) -2-2 17***xx17 *** xx Metformin (1,0) +
+ HL 6416 (1,0)Metformin (1.0) +
+ HL 6416 (1.0) 18****xx18 **** xx 15*** xxxx15 *** xxxx Metformin (1,0) +
+ HL 6450 (1,0)Metformin (1.0) +
+ HL 6450 (1.0) 12***xx12 *** xx 1111 Metformin (1,0) +
+ HL 6439 O#O)Metformin (1.0) +
+ HL 6439 O # O) H*H* 88th Metformin (1,0) +
+ HL 6361 d#0)Metformin (1.0) +
+ HL 6361 d # 0) 12***xxx12 *** xxx

Signifikanz-Unterschiede:Significance differences:

•φ· gegenüber Kontrollgruppe• φ · compared to control group

+ gegenüber Metformin+ versus metformin

χ gegenüber HL-Verbindungχ opposite HL connection

809818/0931809818/0931

Tabelle VIITable VII

Wirkstoffe
(Dosis in mMol/kg)
Versuch Nr. 2Active ingredients
(Dose in mmol / kg)
Experiment No. 2 Ansprechquote in %, bezogen,
auf Kontröllgruppe,
nachResponse rate in%, related,
on control group,
after Metformin (1,0)
HL 523 (1,0)
HL 6433 (1/0)
Metformin no) +
HL 523 ₍₁,6)
Metformin (i,o) +
HL 6433 (1,0)Metformin (1.0)
HL 523 (1.0)
HL 6433 (1/0)
Metformin no) +
HL 523 ₍₁ , 6)
Metformin (i, o) +
HL 6433 (1.0) 2 h 4h- 6 h2 h 4 - 6 h 14** 1 2
4 0-3
11* 4 6
21****xx 14** -2
2i**** 18** 22****++xx #14 ** 1 2
4 0-3
11 * 4 6
21 **** xx 14 ** -2
2i **** 18 ** 22 **** ++ xx #

Signifikanz-Unterschiede:Significance differences:

-$■ gegenüber Kontrollgruppe - $ ■ versus control group

+ gegenüber Metformin+ versus metformin

χ gegenüber HL-Verbindungχ opposite HL connection

HL 523 enthaltende Kombination gegenüber HL-Verbindungen enthaltenden KombinationenCombination containing HL 523 versus combinations containing HL compounds

P<0j05P <0j05

809818/0831809818/0831

(iii) Verzweigung der Alkylenkette X(iii) Branching of the alkylene chain X

NH _Λ *«*NH _Λ * «*

NHNH

C NH CH CC NH CH C

OH NH₂ C₂H₅ OH NH ₂ C ₂ H ₅

HL 6380HL 6380

L ^Ν0Η ι i ^X°^H L ^Ν 0Η ι i ^X ° ^H

HL 6450 HL 6373HL 6450 HL 6373

809818/0831809818/0831

3%3%

Tabelle VIIITable VIII

Wirkstoffe
(Dosis in mMol/kg)Active ingredients
(Dose in mmol / kg) Ansprechquote in %,
bezogen auf Kontroll
gruppe, nachResponse rate in%,
based on control
group, after Metformin (1,0)
HL 6450 (1,0)
HL 6373 (1,0)
HL 6380 (1,0)
Metformin (1,0) +
HL 6450 (1,0)
Metformin (1,0) +
HL 6373 Π,Ο)
Metformin d #0) + "-
HL 6380 Π,Ο) ,
IMetformin (1.0)
HL 6450 (1.0)
HL 6373 (1.0)
HL 6380 (1.0)
Metformin (1.0) +
HL 6450 (1.0)
Metformin (1.0) +
HL 6373 Π, Ο)
Metformin d # 0) + "-
HL 6380 Π, Ο),
I. 2 h 4h.2 h 4 h. 6 4
10** 6
13** 13*
1 3
24****xx++ 22***xx++
23****₊₊ 19***+
11** 106 4
10 ** 6
13 ** 13 *
1 3
24 **** xx ++ 22 *** xx ++
23 **** ₊₊ 19 *** +
11 ** 10

Signifikanz-Unterschiede:Significance differences:

•ψ gegenüber Kontrollgruppe • ψ versus control group

+ gegenüber Metformin+ versus metformin

χ gegenüber HL-Verbindungχ opposite HL connection

80981 8/083180981 8/0831

Claims

Ά ί% P, Patentansprü düfjt. 9Ά ί% P, patent claims düfjt. 9

1. Pharmazeutisches Kombinationspräparat enthaltend a) mindestens eine Verbindung der nachstehenden Formel II oder tktf 1. A pharmaceutical combination preparation containing a) at least one compound of the following formula II or tktf

d4d4

Verbindung .-, ,Link .-, ,

C-NH-X- CO.R (II)C-NH-X- CO.R (II)

H₂NH ₂ N

in welcher X eine gerade oder verzweigte aliphatische Kette mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und R die Hydroxylgruppe,in which X is a straight or branched aliphatic chain with 1 to 12 carbon atoms and R is the hydroxyl group,

eine C₄ --Alkoxygruppe, / Aminogruppe oder eine C₁ ,-Alkyli —ο ι —οa C ₄ alkoxy group / amino group or a C ₁ alkyl group -ο ι -ο

aminogruppe bedeutet,amino group means

b) mindestens einen Inhibitor für hepatische Glukoneogenese undb) at least one inhibitor for hepatic gluconeogenesis and

c) mindestens eine pharmakologisch zulässige Trägersubstanz.c) at least one pharmacologically acceptable carrier substance.

2. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II enthalten ist, in welcher R die Aminogruppe und X eine gerade oder verzweigte aliphatische Kette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.2. Combination preparation according to claim 1, characterized in that a compound of the formula II is contained in which R is the amino group and X is a straight or branched aliphatic chain of 1 to 8 carbon atoms.

3. Kombinationspräparat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II enthalten ist, in welcher X eine Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.3. Combination preparation according to claim 1 or 2, characterized in that that a compound of the formula II is contained in which X is an alkylene chain having 2 to 6 carbon atoms means.

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ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

4. Kombinationspräparat nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel II enthält, in der R die nachstehende Bedeutung hat: Hydroxyl, Methoxy, Äthoxy, n- oder iso-Propoxy, Amino, Methylamino, Äthylamino, n- oder iso-Propylanino,n-, sek,- oder iso- oder tert.-ButylamJno.4. Combination preparation according to claim 1, characterized in that that it contains a compound of the formula II in which R has the following meaning: hydroxyl, methoxy, ethoxy, n- or iso-propoxy, amino, methylamino, ethylamino, n- or iso-propylanino, n-, sec, - or iso- or tert-butylamine.

5. Kombinationspräparat nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel II enthält, in der R die Hydroxylgruppe, die Aminogruppe oder eine C.^-Alkylaminogruppe bedeutet.5. Combination preparation according to claim 4, characterized in that it contains a compound of the formula II in which R the Hydroxyl group, the amino group or a C 1-4 alkylamino group means.

6. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als Komponente (a) 4-Guanidinobutyramid enthält.6. Combination preparation according to claim 1, characterized in that it contains 4-guanidinobutyramide as component (a).

7. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als Komponente (a) 4-Guanidinobuttersäure enthält.7. Combination preparation according to claim 1, characterized in that it contains 4-guanidinobutyric acid as component (a).

8. Kombinationspräparat nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass es als Inhibitor für die hepatische Glukoneogenese eine Verbindung der nachstehenden Formel III enthält8. Combination preparation according to claim 1 to 7, characterized in that that it contains a compound of the formula III below as an inhibitor for hepatic gluconeogenesis

(III) Ό - Alk - Py(III) Ό - Alk - Py

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in der R eine Carbonsäuregruppe oder ein Salz, Ester oder Amidderivat einer solchen Carbonsäuregruppe oder eine Alkylgruppe mit einer ungeraden Zahl von Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit einer geraden Anzahl von Kohlenstoffatomen ist, wobei diese Alkylgruppe einen Carbonsäuresubstituenten oder ein Salz, einen Ester oder ein Amidderivat eines solchen Carbonsäuresubstituenten enthält, während Py die 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe ist und Alk für eine Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.in which R is a carboxylic acid group or a salt, ester or Amide derivative of such a carboxylic acid group or an alkyl group having an odd number of carbon atoms or an alkyl group having an even number of carbon atoms, wherein this alkyl group contains a carboxylic acid substituent or a salt, an ester or an amide derivative of such a carboxylic acid substituent, while Py contains the 2-, 3- or 4-pyridyl group and Alk represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms.

9. Kombinationspräparat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es als Komponente (b) 4-Äthoxycarbonyl-phenoxy-2'-pyridylmethan enthält.9. Combination preparation according to claim 8, characterized in that that it contains 4-ethoxycarbonyl-phenoxy-2'-pyridylmethane as component (b).

10. Kombinationspräparat nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass es als Inhibitor für Glukoneogenese eine Verbindung der nachstehenden Formel V enthält10. Combination preparation according to claim 1 to 7, characterized in that it contains a compound of the formula V below as an inhibitor for gluconeogenesis

NH NHNH NH

. Il Il. Il Il

H₀N - C- - NH - C - N (V)H ₀ N - C- - NH - C - N (V)

² \-2 ² \ -2

in welcher R Wasserstoff oder eine C, ,-Alkylgruppe und Rin which R is hydrogen or a C 1, 4 -alkyl group and R eine C. _g-Alkylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls auch noch durcha C. _g alkyl group, which is optionally also through eine Pheny!gruppe substituiert sein kann.a phenyl group can be substituted.

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11. Kombinationspräparat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Inhibitorsubstanz der Formel V enthält,11. Combination preparation according to claim 10, characterized in that that it contains an inhibitor substance of the formula V,

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in welcher R Wasserstoff und R die 2-Phenyläthy!gruppe ist.in which R is hydrogen and R is the 2-Phenyläthy! group.

12. Kombinationspräparat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es als Inhibitor eine Verbindung der Formel V12. Combination preparation according to claim 10, characterized in that that there is a compound of formula V as an inhibitor

1 2
enthält, in welcher R und R jeweils Methylgruppen sind.1 2
contains, in which R and R are each methyl groups.

13. Kombinationspräparat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es als Inhibitor eine Verbindung der Formel V13. Combination preparation according to claim 10, characterized in that that there is a compound of formula V as an inhibitor

1 21 2

enthält, in welcher R Wasserstoff ist und R die n-Butylgruppe bedeutet.contains, in which R is hydrogen and R is the n-butyl group means.

14. Kombinationspräparat nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass es als Inhibitorkomponente eine Verbindung der nachstehenden Formeln VI oder VIA enthält14. Combination preparation according to claim 1 to 7, characterized in that that it contains a compound of the formulas VI or VIA below as the inhibitor component

4 4 SR RS4 4 SR RS

CO₂R"CO ₂ R "

(VI) (VIA)(VI) (VIA)

in denen R jeweils Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, und R Wasserstoff, die Acetyl-, Benzoyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet.in which R is in each case hydrogen, methyl or ethyl, and R is hydrogen, the acetyl, benzoyl, phenyl or benzyl group means.

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15. Kombinationspräparat nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass es als Komponente (b) 3-Mercaptopicolinsaure enthält.15. Combination preparation according to claim 14, characterized in that that it contains 3-mercaptopicolinic acid as component (b).

16. Verwendung der Kombinationspräparate nach Anspruch 1 bis 15 für die Behandlung von hypoglykämisehen Zuständen bei Säugetieren.16. Use of the combination preparations according to claim 1 to 15 for the treatment of hypoglycaemic conditions Mammals.

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