DE2739443A1 - DIMERE INDOL-DIHYDROINDOLCARBOXAMIDES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE - Google Patents

Description

PFENNING -MAA9 MEINIQ - LEMKE - SPOTTPFENNING -MAA9 MEINIQ - LEMKE - Mockery

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Case: X-3754S
tM/cbCase: X-3754S
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ELI LILLY AND COMPANY Indianapolis, Indiana/USAELI LILLY AND COMPANY Indianapolis, Indiana / USA

Dimere Indol-dihydroindolcarboxamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre VerwendungDimer indole-dihydroindolecarboxamides, process for their Manufacture and its use

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Oase: X-3754SOasis: X-3754S

ELI LILLY AND COMPANY, Indianapolis, Indiana/USAELI LILLY AND COMPANY, Indianapolis, Indiana / USA

Dimere Indol-dihydroindolcarboxamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.Dimer indole-dihydroindolecarboxamides, process for their Manufacture and its use.

Die vorliegende Erfindung betrifft dimere Indol-dihydroindolcarboxamide, insbesondere 4-Desacetylcarboxamid-derivate von Vinca leukoblastin (VLB), Leurosidin, Leurocristin und 1-Desmethyl-l-formyl-leurosidin, die nützliche antineoplastische Wirkstoffe darstellen, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung.The present invention relates to dimeric indole dihydroindole carboxamides, in particular 4-deacetylcarboxamide derivatives of vinca leucoblastin (VLB), leuosidin, leuurocristin and 1-Desmethyl-l-formyl-leurosidine, the useful antineoplastic Represent active ingredients, a process for the preparation of these compounds and their use.

Verschiedene, natürlich vorkommende Alkaloide, die aus Vinca rosea gewonnen werden können, haben sich für die Behandlung oder Bekämpfung von experimentellen bösartigen Geschwüren von Tieren als nützlich erwiesen. Hierunter finden sich Leurosin (US-PS 3 370 057), Vincaleukoblastin (Vinblastin oder VLB, welche Abkürzung im folgenden auch verwendet wird) (US-PS 3 097 137), Leurosidin (Vinrosidin) und Leurocristin (Vincristin oder VCR, welche Abkürzung in folgenden ebenfalls verwendet wird) (US-PS 3 205 220), Desoxy-VLB"A" und "B" und 4-Desacetyl-leurosin-hydrazid (Tetrahedron Letters (1958) 783); 4-Desacetoxy-vinblastin (US-PS 3 954 773); 4-Desacetoxy-3'-hydroxy-vinblastin (US-PS 3 944 554); Leurocolombin (US-PS 3 890 325) und Vincadiolin (US-PS 3 887 565J. Zwei dieser Alkaloide, nämlich VLB und Leurocristin sind nunmehr als Arzneimittel zur Bekämpfung von bösartigen Geschwüren, insbesondere von Leukämie und verwandten Erkrankungen des Menschen auf dem Markt erhältlich. Von diesen handelsüblichen Verbindungen stellt Leurocristin ein äußerst wirksames und nützliches Mittel zur Behandlung von Leukämie dar, ist jedoch gleichzeitig das in geringster Menge vorkommende antineoplastische Alkaloid von Vinca rosea.Various, naturally occurring alkaloids that can be obtained from Vinca rosea have been used for treatment or control of experimental malignant ulcers in animals has been found useful. This includes Leurosin (US-PS 3,370,057), vincaleukoblastine (vinblastine or VLB, which abbreviation is also used in the following) (US-PS 3,097,137), Leurosidin (Vinrosidin) and Leurocristin (Vincristin or VCR, which abbreviation is also used in the following is) (US-PS 3,205,220), deoxy VLB "A" and "B" and 4-deacetylleurosine hydrazide (Tetrahedron Letters (1958) 783); 4-deacetoxy vinblastine (U.S. Patent 3,954,773); 4-deacetoxy-3'-hydroxy-vinblastine (U.S. Patent 3,944,554); Leurocolombin (US-PS 3,890,325) and vincadiolin (US-PS 3,887,565J. Two of these alkaloids, namely VLB and Leurocristin are now used as drugs for controlling malignant ulcers, in particular of leukemia and related human diseases available in the market. From these commercial compounds Leurocristin is an extremely powerful and useful agent in the treatment of leukemia, but it is at the same time minimally occurring antineoplastic alkaloid from Vinca rosea.

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Die chemische Modifizierung der aus Vinca gewonnenen Alkaloide erschien nicht erfolgversprechend. Zunächst sind die in Rede stehenden Molekülstrukturen sehr kompliziert und es ist schwierig chemische Reaktionen zu entwickeln, die nur eine bestimmte Gruppe des Moleküls ansprechen. Weiterhin sind aus Vinca rosea-Fraktionen Alkaloide gewonnen worden, die die erwünschten chemo- therapeutischen Eigenschaften nicht aufweisen, und eine Untersuchung ihrer Struktur hat zu dem Schluß geführt, daß diese Verbindungen mit den aktiven Alkaloiden eng verwandt sind. Somit scheint die antineoplastische Wirkung auf sehr spezifische Strukturen beschränkt zu sein, so daß die Aussichten, durch Veränderung dieser Strukturen aktivere Arzneimittel zu gewinnen, vergleichsweise gering sind. Unter den' erfolgreichen Modifizierungen der physiologisch wirksamen Alkaloide finden sich die Herstellung von Dihydro-VLB (US-PS 3 352 868) und der Ersatz der Acetylgruppe in der C-4-Stellung (am Kohlenstoffatom Nr. 4 des VLB-Ringsystems, wozu auf die Numerierung der nachstehenden Strukturformel verwiesen sei) durch höhere Alkahoylgruppen oder unverwandte Acylgruppen (US-PS 3 392 173). Einige dieser Derivate sind dazu geeignet, das Leben von Mäusen zu verlängern, die an P1534-Leukämie leiden. Eines der Derivate, bei dem die C-4 Acetylgruppe von VLB durch eine Chloracetylgruppe ersetzt ist, hat sich als nützliches Zwischenprodukt für die Herstellung von strukturell modifizierten VLB-Verbindungen erwiesen, bei denen die C-4 Acetylgruppe von VLB durch eine Ν-,Ν-Dialkylglycyl-gruppe ersetzt: ist (US-PS 3 387 OO1). Eine als Zwischenprodukt anfallende Verbindung, nämlich 4-Desacetyl-VLB, wurde bei den chemischen Reaktionen gebildet, die zu diesen letzteren Derivaten führten. Von diesem C-4 Hydroxy-zwischenprodukt wurde von Hargrove (Llöydiä, 27 (1964) 34O) berichtet, daß es ein toxisches Material darstellt, daß in vivo nur eine geringe chemö-therapeutische Wirkung gegen das P1534 Murin-ieukämiesystem ausübt.The chemical modification of the alkaloids obtained from Vinca did not appear promising. First of all, they are in discussion standing molecular structures very complicated and it is difficult Develop chemical reactions that only address a specific group of the molecule. Furthermore there are fractions from Vinca rosea Alkaloids have been obtained that do not have the desired chemotherapeutic properties, and one Examination of their structure has led to the conclusion that these compounds are closely related to the active alkaloids are. Thus, the antineoplastic effect seems to be limited to very specific structures, so that the prospects to obtain more active drugs by changing these structures are comparatively low. Among the 'successful Modifications of the physiologically active alkaloids can be found in the manufacture of Dihydro-VLB (US Pat. No. 3,352,868) and the replacement of the acetyl group in the C-4 position (on the carbon atom No. 4 of the VLB ring system, for which reference is made to the numbering of the structural formula below) by higher Alkaloyl groups or unrelated acyl groups (U.S. Patent 3,392,173). Some of these derivatives are likely to be useful in the life of mice those suffering from P1534 leukemia. One of the derivatives in which the C-4 acetyl group of VLB is replaced by a Chloroacetyl group has been found to be a useful intermediate for the manufacture of structurally modified VLB compounds in which the C-4 acetyl group of VLB is replaced by a Ν-, Ν-dialkylglycyl group: (US-PS 3 387 001). A compound obtained as an intermediate product, namely 4-deacetyl-VLB, was used in the chemical reactions which led to these latter derivatives. Hargrove (Llöydiä, 27 (1964) 34O) reports that it is a toxic material that in vivo is only slightly chemo-therapeutic Has activity against the P1534 murine eukemia system.

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Es wurde eine Reihe von C-3 Carboxamid-derivaten der Indoldihydroindole hergestellt;, die_f wie sich zeigte, in vivo eineThere was prepared a series of C-3 carboxamide derivatives of the _f Indoldihydroindole ;, as was found in vivo

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signifikante Wirkung gegen auf Mäuse transplantierte Tumoren ausüben (BE-PS 813 168).have a significant effect against tumors transplanted to mice (BE-PS 813 168).

Es sind zur Zeit eine Reihe von Verbindungen erhältlich, die eine Wirkung gegen eine oder mehrere neoplastische Erkrankungen ausüben. Sie zeigen in ihrer Aktivität ein sehr spezifisches Verhalten. Da neoplastische Erkrankungen häufig eine Resistenz gegen einen Wirkstoff entwickeln, ermöglichen diese neuen Verbindungen zusätzliche klinische Waffen zur Bekämpfung des breiten Spektrums von neoplastischen Erkrankungen. Sie ermöglichen ferner alternative Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen eine Resistenz aufgetreten ist.A number of compounds are currently available that have activity against one or more neoplastic diseases exercise. They show very specific behavior in their activity. Since neoplastic diseases are often a Developing resistance to an active ingredient, these new compounds enable additional clinical weapons to combat it the broad spectrum of neoplastic diseases. They also allow alternative drugs to treat Diseases in which resistance has emerged.

Erfindungsgemäß werden daher dimere Indol-dihydroindolcarboxamide der allgemeinen Formel IAccording to the invention, therefore, dimeric indole-dihydroindole carboxamides are used of the general formula I.

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in der R⁶ in the R ⁶

R eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CH₂) -HC ,R is a group of the general formula - (CH ₂ ) -HC,

m 1, 2 oder 3,m 1, 2 or 3,

R eine Gruppe der Formeln -CHO, -O-C-C--C₁_-Alkyl,R is a group of the formulas -CHO, -OCC - C ₁ _ -alkyl,

Il ■!■ *■ ' Il ■! ■ * ■ '

0 -O-C-C₂-C₇-Alkenyl, -O-Cj-Cj-Alkyl, -NH-C-C₁-C₃-AIlCyI,0 -OCC ₂ -C ₇ -alkenyl, -O-Cj-Cj-alkyl, -NH-CC ₁ -C ₃ -AIlCyI,

Ö O Ö O

oder S-Y,or S-Y,

in der Y ein Wasserstoffatom, eine C.-Cg-Alkylgruppe oder eine Bindung, die die Schwefelatome zweier Reste der allgemeinen Formel I, in denen Y für eine Bindung steht, verbindet und R ein Wasserstoffatom; oderin which Y is a hydrogen atom, a C.-Cg-alkyl group or a bond containing the sulfur atoms of two radicals of the general formula I in which Y represents a bond stands, connects and R is a hydrogen atom; or

R und R jeweils Gruppen der Formel -0-C.-C--Alkyl darstellen;R and R each represent groups of the formula -0-C-C -C -alkyl;

R ein Wasserstoffatom;R is a hydrogen atom;

2 3 eine der Gruppen R und R ein Wasserstoffatom oder eine2 3 one of the groups R and R is a hydrogen atom or a

Hydroxylgruppe und die andere eine Äthylgruppe; und R eine Methylgruppe oder eine Formylgruppe bedeuten; sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen, geschaffen.Hydroxyl group and the other an ethyl group; and R represents a methyl group or a formyl group; and the pharmaceutically acceptable salts of these compounds.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Arzneimittel zur Inhibierung von Tumoren oder zur Verlängerung des Lebens von Säugern, das ein inertes Trägermaterial und als Wirkstoff ein dimeres Indol-dihydroindol-carboxamid der obigen allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält.The invention also relates to a medicament for inhibiting tumors or for extending the life of Mammals, which is an inert carrier material and as active ingredient a dimeric indole-dihydroindole-carboxamide of the above general Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der dimeren Indol-dihydroindol-carboxamide der obigen allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein dimeres Indol-dihydroindol-carboxazid der allgemeinen Formel IIThe invention also relates to a process for the preparation of the dimeric indole-dihydroindole-carboxamides of the above general formula I, which is characterized in that one dimeric indole-dihydroindole-carboxazide of the general formula II

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42,42,

f-—C-O-CHa ¹ Il 0f - CO-CHa ¹ Il 0

CHa-O-CHa-O-

- CHz-CHs ^! - CHz-CHs ^!

4 54 5

mit einem Amin der allgemeinen Formel R R NH umsetzt, in welchen allgemeinen Formeln die Gruppen R bis R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß die Gruppe Y der Gruppe R von einer Bindung verschieden ist, und die Verbindung der allgemeinen Formel I in Form des freien Amins oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes isoliert.with an amine of the general formula R R NH, in which general formulas the groups R to R are those given above Have meanings, with the proviso that the group Y of the group R is other than a bond, and the Compound of general formula I isolated in the form of the free amine or a pharmaceutically acceptable salt.

Die erfindungsgemäßen Carboxamide sind auf die Carboxamide von Vincaleukoblastin, Leurocristin, Leurosidin und 1-Desraethyl-lformyl-leurosidin sowie deren Desoxy-"A" und -"B"-Analoga und die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Basen begrenzt.The carboxamides according to the invention are based on the carboxamides of vincaleukoblastin, leuurocristin, leuosidine and 1-desraethyl-lformylleurosidine as well as their deoxy "A" and "B" analogs and the pharmaceutically acceptable salts of these bases.

Vincaleukoblastin, Leurocristin und Leurosidin stellen natürlich vorkommende Verbindungen dar. l-Desmethyl-l-formyl-leurosidin und einige der Desoxy-analoga "A" und "B" wurden syntheti-Vincaleukoblastin, Leurocristin and Leurosidin are naturally occurring compounds. L-Desmethyl-l-formylleurosidin and some of the deoxy analogs "A" and "B" were synthesized

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"^" 2739U3"^" 2739U3

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siert, obwohl sie in der Natur nicht aufgefunden worden sind. Vincaleukoblastin und Leurocristin werden klinisch zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen des Menschen verwendet.even though they have not been found in nature. Vincaleukoblastin and Leurocristin are used clinically for treatment used by neoplastic diseases in humans.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können generisch als Derivate von Vincaleukoblastin (Vinblastin oder VLB) bezeichnetThe compounds according to the invention can generically be referred to as derivatives of vincaleukoblastine (vinblastine or VLB)

1 21 2

werden, wenn R für eine Methylgruppe, R für eine Hydroxylgruppe und R für eine Äthylgruppe stehen. Bei den Derivaten von Leurocristin (Vincristin oder VCR) steht R für einewhen R is a methyl group, R is a hydroxyl group and R is an ethyl group. With the derivatives of Leurocristin (Vincristin or VCR), R stands for one

2 32 3

Formylgruppe, R für eine Hydroxylgruppe und R für eine Äthylgruppe. Bei den Derivaten von Leurosidin bedeuten R eineFormyl group, R for a hydroxyl group and R for one Ethyl group. In the case of the derivatives of leuosidine, R denotes a

2 32 3

Methylgruppe, R eine Xthylgruppe und R eine Hydroxylgruppe.Methyl group, R an xethyl group and R a hydroxyl group.

In den Derivaten des 1-Desmethyl-l-formyl-leurosidins stehenIn the derivatives of 1-desmethyl-l-formylleurosidins are

1 2 '31 2 '3

R für eine Formylgruppe, R für eine Äthylgruppe und R für eine Hydroxylgruppe. Die Desoxy-analoga der obigen Verbindun-R for a formyl group, R for an ethyl group and R for a hydroxyl group. The deoxy analogues of the above compounds

2 3 gen, bei denen eine der Gruppen R oder R ein Wasserstoffatom und die andere eine Äthylgruppe bedeuten, werden als Analoga2 3 genes in which one of the groups R or R is a hydrogen atom and the other, meaning an ethyl group, are considered analogs

2
"A", wenn R für ein Wasserstoffatom steht, und als Analoga "B",2
"A", when R stands for a hydrogen atom, and as analogues "B",

wenn R für ein Wasserstoffatom steht, bezeichnet.when R represents a hydrogen atom, denotes.

Der hierin verwendete Ausdruck "C₁-C₃-AIkYl" schließt Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- und Isopropyl-gruppen ein.The term "C ₁ -C ₃ alkYl" as used herein includes methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl groups.

Der Ausdruck "C₁-C₁₇-AIkYl-CO" steht für eine Alkanoylgruppe, die von einer Alkansäure mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist, das heißt für eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe, eine Isobutyrylgruppe, eine Stearylgruppe, eine Palmitoylgruppe, eine Laurylgruppe, eine Myristoylgruppe, eine Caproylgruppe (C₆), eine Isovaleroylgruppe, eine Capryloylgruppe (Cg), eine Caprylgruppe (C₁₀) und dergleichen. Der Begriff "C₂-C_-Alkenyl-CO" bedeutet eine ungesättigte Säuregruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie eine Acrylylgruppe, eine Crotonylgruppe, eine Methacrylylgruppe, eine Allylacetylgruppe, eine Vinylacetylgruppe, eine Tiglylgruppe, eine 2-Methyl-2-hexenoylgruppe, eine 2-Octenoylgruppe und dergleichen.The term "C ₁ -C ₁₇ -AlkYl-CO" stands for an alkanoyl group which is derived from an alkanoic acid having 2 to 18 carbon atoms, that is to say for an acetyl group, a propionyl group, an isobutyryl group, a stearyl group, a palmitoyl group, a lauryl group , a myristoyl group, a caproyl group (C ₆ ), an isovaleroyl group, a capryloyl group (Cg), a capryl group (C ₁₀ ) and the like. The term "C ₂ -C_ -alkenyl-CO" means an unsaturated acid group having 3 to 8 carbon atoms, such as an acrylyl group, a crotonyl group, a methacrylyl group, an allylacetyl group, a vinyl acetyl group, a tiglyl group, a 2-methyl-2-hexenoyl group, a 2-octenoyl group and the like.

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Beispiele von Gruppen für den stickstoffhaltigen Rest der C-3 Carboxamidogruppe in den verschiedenen modifizierten dinieren Indol-dihydroindol-allcaloiden der obigen allgemeinen Formel sind: die Acetaldehydamidgruppe, die 2-Methoxypropylamidgruppe, die 2-Acetyloxyäthylamidgruppe, die 2-Butyryloxyäthylamidgruppe, die 2-Xthoxyäthylamidgruppe, die 2-Dimethoxyäthylamidgruppe, die 2-Acrylyloxyäthylamidgruppe, die Pyrrolidinylamidgruppe, die 2-Mercaptoäthylamidgruppe, die 3-Methylmercaptopropylamidgruppe, die N-2-n-Propylmercaptopropylamidgruppe, die 4-Acetylamino-n-propylamidgruppe und dergleichen.Examples of groups for the nitrogenous remainder of the C-3 carboxamido group in the various modified dine Indole-dihydroindole-allcaloids of the above general Formula are: the acetaldehyde amide group, the 2-methoxypropyl amide group, the 2-acetyloxyäthylamidgruppe, the 2-butyryloxyäthylamidgruppe, the 2-Xthoxyäthylamidgruppe, the 2-Dimethoxyäthylamidgruppe, the 2-acrylyloxyäthylamidgruppe, the pyrrolidinylamidgruppe, the 2-mercaptoethylamide group, the 3-methylmercaptopropylamide group, the N-2-n-propylmercaptopropylamide group, the 4-acetylamino-n-propylamide group and the like.

Nichttoxische Säuren zur Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Aminbasen sind Chlorwasserstoff säure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure, salpetrige Säure, phosphorige Säure und dergleichen, sowie nichttoxische organische Säuren, wie aliphatische Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierte Alkancarbonsäuren, Hydroxyalkancarbonsauren und Alkandicarbonsäuren, aromatische Säuren, aliphatische und aromatische Sulfonsäuren etc.. Diese pharmazeutisch verträglichen Salze schließen somit die Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate. Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide, Jodide, Acetate, Propionate, Dekanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, die Salze der Butin-1,4-dicarbonsäure und der Hexin-l,6-dicarbonsäure, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulf onate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactate, 2-Hydroxybutyrate, GIykolate, Malate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-sulfonate, Naphthalin-2-sulfonate und ähnliche Salze ein.Non-toxic acids for the preparation of the pharmaceutically acceptable Acid addition salts of the amine bases are hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid and hydrogen bromide acid, hydriodic acid, nitrous acid, phosphorous Acid and the like, as well as non-toxic organic acids such as aliphatic mono- and dicarboxylic acids, phenyl-substituted Alkanecarboxylic acids, hydroxyalkanecarboxylic acids and alkanedicarboxylic acids, aromatic acids, aliphatic and aromatic Sulfonic acids etc .. These pharmaceutically acceptable salts thus include the sulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, Bisulfites, nitrates, phosphates, monohydrogen phosphates, dihydrogen phosphates. Metaphosphates, pyrophosphates, chlorides, bromides, iodides, acetates, propionates, decanoates, caprylates, Acrylates, formates, isobutyrates, caprates, heptanoates, propiolates, oxalates, malonates, succinates, suberates, sebacates, fumarates, Maleates, the salts of butyne-1,4-dicarboxylic acid and the Hexyne-l, 6-dicarboxylic acid, benzoates, chlorobenzoates, methylbenzoates, dinitrobenzoates, hydroxybenzoates, methoxybenzoates, phthalates, Terephthalates, benzenesulfonates, toluenesulfonates, chlorobenzenesulfonates, xylene sulfonates, phenylacetates, phenylpropionates, Phenylbutyrate, citrate, lactate, 2-hydroxybutyrate, glycolate, Malates, tartrates, methanesulfonates, propanesulfonates, naphthalene-1-sulfonates, naphthalene-2-sulfonates and the like Salts.

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2739U32739U3

Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind:
4-Desacetyl-desoxy-VLB ¹¹A" C-3 N-2-mercaptoäthylcarboxamid, 4-Desacetyl-desoxy-VLB "B" C-3 N-2-mercaptoäthylcarboxamid» 4-Desacetyl-desoxy-VCR "A" C-3 N-2-mercaptoäthylcarboxamid, 4-Desacetyl-desoxy-VCR "B" C-3 N-2-mercaptoäthylcarboxamid,Examples of compounds according to the invention are:
4-deacetyl-deoxy-VLB ¹¹ A "C-3 N-2-mercaptoethylcarboxamide, 4-deacetyl-deoxy-VLB" B "C-3 N-2-mercaptoethylcarboxamide» 4-deacetyl-deoxy-VCR "A" C- 3 N-2-mercaptoethylcarboxamide, 4-deacetyl-deoxy-VCR "B" C-3 N-2-mercaptoethylcarboxamide,

4-Desacetyl-desoxy-VLB "A" C-3 N-2-methylmercaptoäthylcarboxamid, 4-deacetyl-deoxy-VLB "A" C-3 N-2-methylmercaptoethylcarboxamide,

4-Desacetyl-desoxy-VLB "B" C-3 N-2-methylmercaptoäthylcarboxamid, 4-deacetyl-deoxy-VLB "B" C-3 N-2-methylmercaptoethylcarboxamide,

4-Desacetyl-desoxy-VCR "A" C-3 N-2-methylmercaptoäthylcarboxamid, 4-deacetyl-deoxy-VCR "A" C-3 N-2-methylmercaptoethylcarboxamide,

4-Desacetyl-desoxy-VCR "B" C-3 N-2-methylmercaptoäthylcarboxamid, 4-deacetyl-deoxy-VCR "B" C-3 N-2-methylmercaptoethylcarboxamide,

4-Desacetyl-desoxy-VLB "A" C-3 N-2-methoxyäthylcarboxamid,
4-Desacetyl-desoxy-VLB "B" C-3 N-2-methoxyäthylcarboxamid,
4-Desacetyl-desoxy-VCR "A" C-3 N-2-methoxyäthylcarboxamid,
4-Desacetyl-desoxy-VCR "B" C-3 N-2-methoxyäthylcarboxamid,
4-Desacetyl-VCR C-3 N-2-mercaptoäthylcarboxamid,
4-Desacetyl-VCR C-3 N-2-methylmercaptoäthylcarboxamid,
4-Desacetyl-leurosidin C-3 N-2-mercaptoäthylcarboxamid,
4-Desacetyl-leurosidin C-3 N-2-methylmercaptoäthylcarboxamid,4-deacetyl-deoxy-VLB "A" C-3 N-2-methoxyethylcarboxamide,
4-deacetyl-deoxy-VLB "B" C-3 N-2-methoxyethylcarboxamide,
4-deacetyl-deoxy-VCR "A" C-3 N-2-methoxyethylcarboxamide,
4-deacetyl-deoxy-VCR "B" C-3 N-2-methoxyethylcarboxamide,
4-deacetyl-VCR C-3 N-2-mercaptoethylcarboxamide,
4-deacetyl VCR C-3 N-2-methylmercaptoethylcarboxamide,
4-deacetylleurosidine C-3 N-2-mercaptoethylcarboxamide,
4-deacetylleurosidine C-3 N-2-methylmercaptoethylcarboxamide,

4-Desacetyl-l-desmethyl-l-formyl-leurosidin C-3 N-2-mercaptoäthylcarboxamid, 4-deacetyl-l-desmethyl-l-formylleurosidine C-3 N-2-mercaptoethylcarboxamide,

4-Desacetyl-l-desmethyl-l-formyl-leurosidin C-3 N-2-methylmercaptoäthylcarboxamid, 4-deacetyl-l-desmethyl-l-formylleurosidine C-3 N-2-methylmercaptoethylcarboxamide,

4-Desacetyl-VCR C-3 N-2-methoxyäthylcarboxamid, 4-Desacetyl-leurosidin C-3 N-2-methoxyäthylcarboxamid.4-deacetyl-VCR C-3 N-2-methoxyethylcarboxamide, 4-deacetylleurosidine C-3 N-2-methoxyethylcarboxamide.

Die erfindungsgemäßen Derivate sind jene, bei denen die Carbo-The derivatives according to the invention are those in which the carbon

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Abaway

methoxygruppe in der 3-Stellung (C-3) von gewissen bekannten Indol-dihydroindol-alkaloiden, die man entweder aus Pflanzen oder durch Teilsynthese gewinnen kann, in eine Carboxamidgruppe umgewandelt ist. Nicht alle diese Derivate werden üblicherweise mit Hilfe eines einzigen Verfahrens hergestellt. Beispielsweise kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I wie folgt herstellen:methoxy group at the 3-position (C-3) of certain known ones Indole-dihydroindole-alkaloids, obtained either from plants or can be obtained by partial synthesis, is converted into a carboxamide group. Not all of these derivatives are common manufactured using a single process. For example, you can use the compounds of the invention Prepare general formula I as follows:

Die Behandlung von VLB, von Leurocristin, von Leurosidin, von 1-Desmethyl-l-formyl-leurosidin und deren Desoxy-analoga mit Hydrazin ergibt das entsprechende Hydrazid. Wenn man bei dieser Reaktion von Ausgangsmaterialieri ausgeht, die eine intakte 4-Acetylgruppe aufweisen, erhält man als Produkt im allgemeinen eine Mischung von Verbindungen, bei denen die C-3 Carbomethoxygruppe in eine Carboxhydrazidgruppe umgewandelt ist, bei denen jedoch auch die C-4 Acetylgruppe vollständig oder teilweise entfernt ist. Zur Reinigung werden die in dieser Weise bereiteten C-4 Desacetylderivate Chromatographisch getrennt. Im allgemeinen führt man die Reaktion vorzugsweise in der Weise durch, daß man von einem 4-Desacetyl-derivat von VLB, von Leurocristin, von Leurosidin oder von 1-Desmethyl-l-formylleurosidin ausgeht.The treatment of VLB, of Leurocristin, of Leurosidin, of 1-Desmethyl-l-Formyl-Leurosidin and their deoxy-analogs with Hydrazine gives the corresponding hydrazide. Assuming that this reaction is based on starting materials that are intact Have 4-acetyl group, the product obtained is generally a mixture of compounds in which the C-3 carbomethoxy group is converted into a carboxhydrazide group, in which, however, the C-4 acetyl group is also completely or partially away. For purification, the C-4 deacetyl derivatives prepared in this way are separated by chromatography. in the in general, the reaction is preferably carried out in such a way that one of a 4-deacetyl derivative of VLB, of Leurocristin, of Leurosidine or of 1-Desmethyl-l-Formylleurosidine goes out.

Die C-4 Desacetyl C-3 carboxhydrazid-derivate werden durch Behandeln mit salpetriger Säure, Nitrosylchlorid, Stickstofftetroxid, Amylnitrit oder einem ähnlichen Reagenz mit Hilfe üblicher Verfahrensweisen in die entsprechenden Azide umgewandelt. Die in dieser Weise bereiteten C-3 Azide werden dann mit einem geeigneten Amiη umgesetzt. Die Azid-amin-Umwandlung wird nach dem Verfahren von Stoll und Huffman erreicht (HeIv. Chim. Acta, 26 (1943) 944 und ÜS-PSen 2 O9O 429 und 2 O9O 43O) . In den Beispielen der vorliegenden Erfindung wird die Reaktion in Methylendichlorid durchgeführt. Man kann jedoch auch andere geeignete Lösungsmittel, die mit dem Azid nicht reagieren, verwenden, wie Chloroform, Acetonitril, Aceton, Benzol und Toluol.The C-4 desacetyl C-3 carboxhydrazide derivatives are treated by treating with nitrous acid, nitrosyl chloride, nitrogen tetroxide, amyl nitrite or a similar reagent using conventional procedures converted into the corresponding azides. The C-3 azides prepared in this way then become implemented with a suitable Amiη. The azid-amine conversion is achieved according to the method of Stoll and Huffman (HeIv. Chim. Acta, 26 (1943) 944 and ÜS-PSen 2 O9O 429 and 2 O9O 43O). In the examples of the present invention, the reaction is carried out in methylene dichloride. However, you can also do others use suitable solvents that do not react with the azide, such as chloroform, acetonitrile, acetone, benzene and toluene.

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Verbindungen, die eine Aldehyd-amid-gruppe der Formel -NH-CH_-CHO aufweisen, erhält man vorzugsweise durch saure Hydrolyse der entsprechenden Acetalamide der Formel -NH-CH₂-(O-C.-C-Alkyl)j. Die Verbindungen, deren Amidgruppe eine Esterfunktion aufweisen, wie im Fall der Gruppe -NH-(CH₂) OAc, worin η 1, 2 oder 3 und Ac eine C.-C-^-Alkyl-CO-gruppe oder eine C₂-C₇-Alkenyl-CO-gruppe bedeuten, erhält man vorzugsweise durch Verstern eines Hydroxyamids, das die Gruppe -NH-(CH₂) -OH enthält, mit einem geeigneten Säureanhydrid der Formel Ac₂O, worin Ac die oben angegebenen Bedeutungen besitzt. In ähnlicher Weise erhält man Verbindungen, in denen R eine Gruppe AIk-X, worin X eine Gruppe -NH-CO-C.-C₃~Alkyl darstellt, durch Acylieren einer Aminoalkylamidgruppe der Formel -NH-AIk-NH₂ mit einem Säureanhydrid. Das Azid reagiert in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart eines Pyridine, mit einer Verbindung der Formel NH₂(CH₂) SH unter Bildung einer Mischung des N-2-Mercaptoalkylcarboxamids und des Bis(N-2-alkylcarboxamid)-disulfide.Compounds which have an aldehyde-amide group of the formula -NH-CH_-CHO are preferably obtained by acid hydrolysis of the corresponding acetalamides of the formula -NH-CH ₂ - (OC.-C-alkyl) j. The compounds whose amide group has an ester function, as in the case of the group -NH- (CH ₂ ) OAc, in which η 1, 2 or 3 and Ac is a C.-C - ^ - alkyl-CO group or a C ₂ - C ₇ -alkenyl-CO- group is preferably obtained by esterifying a hydroxyamide which contains the -NH- (CH ₂ ) -OH group with a suitable acid anhydride of the formula Ac ₂ O, in which Ac has the meanings given above. Compounds in which R is a group AIk-X, in which X is a group -NH-CO-C.-C ₃ ~ alkyl, are obtained in a similar manner by acylating an aminoalkylamide group of the formula -NH-AIk-NH ₂ with an acid anhydride . The azide reacts in the presence of a base, preferably in the presence of a pyridine, with a compound of the formula NH ₂ (CH ₂ ) SH to form a mixture of the N-2-mercaptoalkylcarboxamide and the bis (N-2-alkylcarboxamide) disulfide.

Man kann die Hydrazide zur Herstellung der entsprechenden Azide verwenden, die ihrerseits zur direkten Herstellung anderer Amide benutzt werden können. In ähnlicher Heise kann man die Hydroxyalkylamide und die Aminoalkylamide (vorsichtig) zu den entsprechenden Carbalkoxyamiden oder Acylamidoalkylamiden acylieren. Die Acetalamide werden natürlich mit einer Säure unter Bildung der entsprechenden Acetaldehydamide hydrolysiert.The hydrazides can be used to prepare the corresponding azides, which in turn can be used for the direct preparation of other amides. In a similar way one can use the Hydroxyalkylamides and the aminoalkylamides (carefully) to the corresponding carbalkoxyamides or acylamidoalkylamides acylate. The acetalamides are of course hydrolyzed with an acid to form the corresponding acetaldehyde amides.

Eine Alternative und die derzeit bevorzugte Methode zur Herstellung eines primären Amids aus dem Hydrazid umfaßt die Anwendung einer Methode, die auf der von Ainsworth (US-PS 2 756 235) basiert, gemäß der das Hydrazid mit Raney-nickel hydrierend gespalten wird.An alternative and currently the preferred method of manufacture of a primary amide from the hydrazide encompasses use a method based on that of Ainsworth (US Pat. No. 2,756,235), according to which the hydrazide is hydrogenated with Raney nickel is split.

Die erfindungsgemäßen Derivate werden lediglich unter Bezugnahme auf die an einem gegebenen Kohlenstoffatom neu gebildeteThe derivatives according to the invention are merely referenced to those newly formed on a given carbon atom

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Gruppe bezeichnet. Beispielsweise wird die Verbindung, die man durch Ersatz der Methylestergruppe von VLB in 3-Stellung des Moleküls (C-3) durch eine Amidgruppe erhält lediglich als VLB C-3 carboxamid und nicht als VLB C-3 descarbomethoxy C-3 carboxamid bezeichnet.Group. For example, the compound obtained by replacing the methyl ester group of VLB in the 3-position of the molecule (C-3) through an amide group receives only as VLB C-3 carboxamide and not as VLB C-3 descarbomethoxy C-3 called carboxamide.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Form ihrer freien Basen sowie der Carbonamide weiße oder gelb-braune amorphe Feststoffe. Es ist jedoch bevorzugt, wenn möglich, die Carboxamide in Form ihrer anionischen Salze mit nichttoxischen Säuren zu isolieren und zu kristallisieren. Diese Salze sind hochschmelzende, weiße, kristalline oder amorphe, wasserlösliche Feststoffe.The compounds according to the invention are white or yellow-brown amorphous in the form of their free bases and the carbonamides Solids. However, it is preferred, if possible, to use the carboxamides in the form of their anionic salts with non-toxic ones To isolate and crystallize acids. These salts are high-melting, white, crystalline or amorphous, water-soluble Solids.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.The following examples serve to further illustrate the preparation of the compounds according to the invention.

■Beispiel!
4-Desacetyl-VLB C-3 carboxhydrazid ■ Example!
4-deacetyl VLB C-3 carboxhydrazide

In einem geschlossenen Reaktionsgefäß erhitzt man 4-Desacetyl-VLB in wasserfreiem Äthanol mit einem Überschuß von wasserfreiem Hydrazin während etwa 18 Stunden auf etwa 60⁰C. Man kühlt das Reaktionsgefäß, öffnet es, entnimmt den Inhalt und verdampft die flüchtigen Bestandteile des Inhalts im Vakuum. Den zurückbleibenden Rückstand, der 4-Desacetyl-VLB C-3 carboxhydrazid enthält, nimmt man mit Methylenchlorid auf, wäscht die Methylenchloridlösung mit Wasser, trennt die Schichten, trocknet die organische Phase und zieht das Methylenchlorid durch Verdampfen im Vakuum ab. Den gebildeten Rückstand löst man in einer Chloroform/Benzol-Mischung (1/1) und chromatographiert über Kieselgel. Zur Entwicklung des Chromatogramms verwendet man eine Benzol/Chloroform/Tritäyhlamin-Lösung (100/50/7,5). Die anfänglichen chromatographischen Fraktionen enthalten nichtumgesetztes 4-Desacetyl-VLB. Es zeigt sich,In a closed reaction vessel, 4-deacetyl-VLB is heated in anhydrous ethanol with an excess of anhydrous hydrazine to about 60 ^° C. for about 18 hours. The reaction vessel is cooled, opened, the contents are removed and the volatile constituents of the contents are evaporated in vacuo . The residue that remains, which contains 4-deacetyl-VLB C-3 carboxhydrazide, is taken up in methylene chloride, the methylene chloride solution is washed with water, the layers are separated, the organic phase is dried and the methylene chloride is removed by evaporation in vacuo. The residue formed is dissolved in a chloroform / benzene mixture (1/1) and chromatographed on silica gel. A benzene / chloroform / triethylamine solution (100/50 / 7.5) is used to develop the chromatogram. The initial chromatographic fractions contain unreacted 4-deacetyl VLB. It appears,

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daß die weiteren Fraktionen 4-Desacetyl-18'-descarbomethoxy-VLB C-3 carboxhydrazid enthalten, das bereits von Neuss et al. beschrieben wurde (Tetrahedron Letters (1968) 783). Die dünnschlchtchromatographische Untersuchung zeigt, daß die nächsten Fraktionen 4-Desacetyl-VLB C-3 carboxhydrazid enthalten, so daß diese Fraktionen vereinigt werden, worauf die Lösungsmittel im Vakuum verdampft werden. Der gebildete Feststoff schmilzt unter Zersetzung bei etwa 219 bis 22O°C. Das in dieser Weise bereitete 4-Desacetyl-VLB C-3 carboxyhydrazid besitzt im IR-Spektrum eine Carbomethoxyabsorptionsbande bei 1725 bis 1735 cm" und unterscheidet sich hierdurch von der durch Neuss et al. (loc. cit.) beschriebenen 18'-Descarbomethoxyverbindung, und weist bei 169O cm~ im IR-Spektrum eine Bande auf, die der Hydrazidfunktion zugeordnet werden kann. Das massenspek'trographisch ermittelte Molekulargewicht beträgt 768, was mit dem für die Summenformel C._oH_c,N-0_ theoretisch errechneten Wertthat the other fractions contain 4-deacetyl-18'-descarbomethoxy-VLB C-3 carboxhydrazide, which was already described by Neuss et al. (Tetrahedron Letters (1968) 783). Analysis by thin layer chromatography shows that the next fractions contain 4-deacetyl-VLB C-3 carboxhydrazide, so that these fractions are combined and the solvents are then evaporated off in vacuo. The solid formed melts with decomposition at about 219 to 220 ° C. The 4-deacetyl-VLB C-3 carboxyhydrazide prepared in this way has a carbomethoxy absorption band at 1725 to 1735 cm "in the IR spectrum and differs in this way from the 18'-descarbomethoxy compound described by Neuss et al. (Loc. Cit.), and has a band in the IR spectrum at 1690 cm ~ which can be assigned to the hydrazide function.The molecular weight determined by mass _{spectrography is 768, which corresponds to the theoretically calculated value for the empirical formula C. o} H _c , N-0_

43 So 6 743 Sun 6 7

übereinstimmt. Das NMR-Spektrum weist die stärkste Resonanz bei <f 3,6 auf, die durch die Methylgruppe der C-18 Carbomethoxyfunktion verursacht ist.matches. The NMR spectrum shows the strongest resonance at <f 3.6, which is caused by the methyl group of the C-18 carbomethoxy function is caused.

Beispiel 2
4-Desacetyl-VLB C-3 carboxazid. Example 2
4-deacetyl VLB C-3 carboxazid.

Man bereitet eine Lösung von 678 mg 4-Desacetyl-VLB C-3 carboxhydrazid (von Beispiel 1) in 15 ml wasserfreiem Methanol. Dann gibt man etwa 50 ml wäßrige In Chlorwasserstoffsäure zu und kühlt die erhaltene Lösung auf etwa O⁰C. Dann gibt man etwa 140 mg Natriumnitrit zu und rührt die gebildete Reaktionsmischung während IO Minuten unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von etwa O⁰C. Bei der Zugabe des Natriumnitrits verfärbt sich die Lösung dunkelrot-braun. Man stellt die Reaktionsmischung dann durch Zugabe von überschüssiger kalter wäßriger 5 %-lger Natriumbicarbonatlösung alkalisch. Man extrahiert die wäßrige Lösung dreimal mit Methylendichlorid. Es zeigt sich,A solution of 678 mg of 4-deacetyl-VLB C-3 carboxhydrazide (from Example 1) in 15 ml of anhydrous methanol is prepared. About 50 ml of aqueous 1N hydrochloric acid are then added and the resulting solution is cooled to about ⁰ ° C. About 140 mg of sodium nitrite are then added and the reaction mixture formed is stirred for 10 minutes while maintaining a temperature of about ⁰ ° C. During the addition of the sodium nitrite, the solution turns dark red-brown. The reaction mixture is then made alkaline by adding excess cold aqueous 5% sodium bicarbonate solution. The aqueous solution is extracted three times with methylene dichloride. It appears,

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2739U3 302739U3 30

daß das bei der obigen Reaktion gebildete 4-Desacetyl-VLB C-3 carboxazid in die Methylendichloridschicht übergeht.that the 4-deacetyl-VLB C-3 carboxazide formed in the above reaction passes into the methylene dichloride layer.

Obwohl man üblicherweise die Lösung von 4-Desacetyl-vinblastin C-3 carboxazid in Methylendichlorid ohne weitere Reinigung verwendet, behandelt man einen aliquoten Anteil wie folgt, um das Azid zu charakterisieren;Although one usually uses the solution of 4-deacetyl-vinblastin C-3 carboxazid in methylene dichloride used without further purification, treat an aliquot as follows, to characterize the azide;

Man verdampft das Methylendichlorid, wobei das Azid in amorphem Zustand zurückbleibt. Man wäscht den Azidrückstand mit Äther und filtriert die erhaltene Suspension. Das zurückbleibende gelb-braune Pulver besitzt die folgenden charakteristischen physikalischen Kenndaten:The methylene dichloride is evaporated, the azide remaining in an amorphous state. The azide residue is washed with it Ether and filter the resulting suspension. The remaining yellow-brown powder has the following characteristics physical characteristics:

UV-Spektrum: X _max = 269 nm (£ = 16 70O); Schulter bei etwa 29Ο mu; 3O9 mu (£ = 7 lOO); UV spectrum: X _max = 269 nm (£ = 16,70O); Shoulder at about 29Ο mu; 309 mu (£ = 7 100);

IR-Absorptionsspektrum: das Maximum bei 169Ο cm (Carboxhydrazid) ist nicht vorhanden, während das Maximum bei 1730 cm nicht beeinflußt wird. Weiterhin ergibt sich ein scharf definietes Maximum bei 21
charakteristisch ist. IR absorption spectrum: the maximum at 169Ο cm (carboxhydrazide) is not present, while the maximum at 1730 cm is not affected. Furthermore, there is a sharply defined maximum at 21
is characteristic.

nietes Maximum bei 2135 cm" , das für die Carboxazidfunktionrivet maximum at 2135 cm ", that for the carboxazid function

Das Massenspektrograf^ zeigt ein Molekülion m/e von 7Ο8, was einen Verlust von 71 Masseneinheiten (H, CON,) gegenüber dem Molekulargewicht verdeutlicht, das für die Summenformel C₄₃H₅₃N₇O₇ = 779 errechnet wird.The mass spectrograph ^ shows a molecular ion m / e of 7Ο8, which shows a loss of 71 mass units (H, CON,) compared to the molecular weight, which is _{calculated for the empirical formula C 43} H ₅₃ N ₇ O ₇ = 779.

Beispiel 3Example 3

4-Desacetyl-VLB C-3 N-äthylcarboxamid4-deacetyl-VLB C-3 N-ethylcarboxamide

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 2 bereitet man ausgehend von 9OO mg 4-Desacetyl-VLB C-3 carboxhydrazid eine Lösung von 4-Desacetyl-VLB C-3 carboxazid in Methylendichlorid. Man trocknet die Methylendichloridlösung und vermindert das Volumen aufFollowing the procedure of Example 2, starting from 900 mg of 4-deacetyl-VLB C-3 carboxhydrazide, a solution of 4-Deacetyl-VLB C-3 carboxazid in methylene dichloride. The methylene dichloride solution is dried and the volume is reduced

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etwa 2O ml.about 2O ml.

Dann überführt man die Lösung des Azids in MethylendiChlorid in einen Kolben, der mit einem Trocknungsröhrchen und einem Rührer ausgerüstet ist. Man gibt 5O ml wasserfreies Äthylamin zu und rührt die Reaktionsmischung während etwa 2.Stunden bei Raumtemperatur. Durch Verdampfen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum erhält man ein gelb-braun gefärbtes amorphes Pulver, das über Kieselgel chromatographiert wird. Man entwickelt das Chroraatogramm mit einer Lösungsmittelmischung aus Äthylacetat und wasserfreiem Äthanol (3/1). Man vereinigt die Fraktionen, die bei der dünnschichtchromatographischen Untersuchung die Anwesenheit von 4-Desacetyl-VLB C-3 N-äthylcarboxamid zeigen und verdampft das Lösungsmittel der vereinigten Fraktionen im Vakuum. Man erhält 450 mg eines gelb-braun gefärbten amorphen Pulvers mit den folgenden charakteristischen physikalischen Kenndaten:The solution of the azide is then converted into methylene chloride into a flask equipped with a drying tube and a stirrer. One gives 50 ml of anhydrous ethylamine and the reaction mixture is stirred for about 2 hours at room temperature. By evaporation of the volatile components in a vacuum, a yellow-brown colored amorphous powder is obtained, which is chromatographed over silica gel. You develop that Chroraatogram with a solvent mixture of ethyl acetate and anhydrous ethanol (3/1). The factions are united which show the presence of 4-deacetyl-VLB C-3 N-ethylcarboxamide in the thin-layer chromatographic investigation and evaporate the solvent of the combined fractions in vacuo. 450 mg of a yellow-brown colored amorphous material are obtained Powder with the following characteristic physical parameters:

Massenspektrum: nt/e = 781 (was der Summenformel C₄₅Hc«ΝςΟ-entspricht); Mass spectrum: nt / e = 781 (which corresponds to the _{empirical formula C 45} Hc «ΝςΟ-corresponds);

— 1 —1- 1 - 1

IR-Spektrum: Absorptionsmaxima bei 1730 cm (Ester), 1670 cm IR spectrum: absorption maxima at 1730 cm (ester), 1670 cm

(Amid) und 342Ο cm"¹ (N-H des Amids);(Amide) and 342Ο cm " ¹ (NH of the amide);

MMR-Spektrum: S = 1,18 (Triplett, ß-Methylgruppe der Äthylamidgruppe), S = 3,28 (Quartett, ^-Methylengruppe der Äthylamidgruppe), £ = 3,59 (Singulett, Methylester). MMR spectrum: S = 1.18 (triplet, ß-methyl group of the ethyl amide group), S = 3.28 (quartet, ^ -methylene group of the ethyl amide group), £ = 3.59 (singlet, methyl ester).

Durch Auflösen des obigen amorphen Pulvers in wasserfreiem Äthanol und Einstellen des pH-Wertes auf etwa 4,O mit 2 X-iger Schwefelsäure in wasserfreiem Äthanol bereitet man 4-Desacetyl-VLB C-3 N-äthylcarboxamid-sulfat. Durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man ein wasserlösliches gelb-braunes Pulver, das 4-Desacetyl-VLB C-3 N-äthylcarboxamid-sulfat enthält. By dissolving the above amorphous powder in anhydrous ethanol and adjusting the pH to about 4, O 2 X sulfuric acid in anhydrous ethanol is prepared 4-desacetyl VLB C-3 N-äthylcarboxamid sulfate. Evaporation of the solvent in vacuo gives a water-soluble yellow-brown powder which contains 4-deacetyl-VLB C-3 N-ethylcarboxamide sulfate.

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2739U32739U3

Beispiel 4Example 4

4-Desacetyl-VLB C-3 N-ß-butyryloxyäthylcarboxamid4-Deacetyl-VLB C-3 N-ß-butyryloxyethylcarboxamide

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 3 bereitet man 4-Desacetyl-VLB C-3 N-ß-butyryloxyäthylcarboxamid, das die folgenden physikalischen Kenndaten besitzt:Following the procedure of Example 3, 4-deacetyl VLB is prepared C-3 N-ß-butyryloxyethylcarboxamide, which has the following physical characteristics:

IR-Spektrum: Banden bei 3420 cm" , 1735 cm und 1680 cm" ; IR spectrum: bands at 3420 cm ", 1735 cm and 1680 cm";

Massenspektrum: Molekülion M = 867, was in Einklang steht mit Mass spectrum: molecular ion M = 867, which is consistent with

der Summenformel C._nH,_cN_c0_n.the empirical formula C. _n H, _c N _c 0 _n .

49 65 5 949 65 5 9

Beispiel 5Example 5

4-Desacetyl-VLB C-3 N-(2-hydroxyäthyl)-carboxamid.4-Deacetyl-VLB C-3 N- (2-hydroxyethyl) -carboxamide.

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 3 bereitet man durch Umsetzen von 4-Desacetyl-VLB C-3 carboxazid mit Xthanolamin 4-Desacetyl-VLB C-3 N-(2-hydroxyäthyl)-carboxamid. Das Material liegt in Form eines gelb-braunen amorphen Feststoffs mit folgenden physikalischen Kenndaten vor:Following the procedure of Example 3, C-3 carboxazid is prepared by reacting 4-deacetyl-VLB with ethanolamine 4-Deacetyl-VLB C-3 N- (2-hydroxyethyl) -carboxamide. The material is in the form of a yellow-brown amorphous solid with the following physical characteristics:

IR-Spektrum: Banden bei 3420 cm (NH), 1732 cm"¹ (COO) und 1670 cm"¹ (CON). IR spectrum: ^{bands at 3420 cm "1} (NH), 1732 cm" 1 (COO) and 1670 cm " ¹ (CON).

Massenspektroaramm: Molekülion M = 797, was mit der Summen- formel ^C45^H5q^N5^Oq übereinstimmt. Mass spectrometry: Molecular ion M = 797, which agrees with the empirical formula ^C 45 ^H 5q ^N 5 ^O q.

Das entsprechende Sulfatsalz, das ein wasserlösliches, gelbbraun gefärbtes amorphes Pulver darstellt, bereitet man in der oben beschriebenen Weise.The corresponding sulfate salt, which is a water-soluble, yellow-brown colored amorphous powder, is prepared in the way described above.

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Beispiel 6 4-Desacetyl-VLB C-3 N-(2-acetoxyäthyl)-carboxamid Example 6 4-Deacetyl VLB C-3 N- (2-acetoxyethyl) carboxamide

Durch Acetylieren bereitet man aus dem N-Hydroxyäthylcarboxamid 4-Desacetyl-VLB C-3 N-(2-acetoxyäthyl)-carboxamid. Man erhält das Produkt in Form eines gelb-braunen amorphen Pulvers mit den folgenden physikalischen Kenndaten:Acetylation is used to prepare from the N-hydroxyethylcarboxamide 4-Deacetyl-VLB C-3 N- (2-acetoxyethyl) -carboxamide. The product is obtained in the form of a yellow-brown amorphous powder with the following physical characteristics:

IR-Spektrum; Banden bei 3420 cm"¹ (NH), 1740 cm"¹ (COO) und 1670 cm"¹ (CON). IR spectrum; Bands at 3420 cm " ¹ (NH), 1740 cm" ¹ (COO) and 1670 cm " ¹ (CON).

Massenspektrograf^; Molekülion M = 839, was mit der Summenformel C-„H,,N_c0_o übereinstimmt.
47 61 5 y Mass spectrograph ^; Molecular ion M = 839, which agrees with the empirical formula C- "H" N _c 0 _o.
47 61 5 y

Das NMR-Spektrum stimmt mit der Struktur überein, insbesondere aufgrund des zusätzlichen Peaks bei 6 1,91 (Acetylmethylgruppe). The NMR spectrum is consistent with the structure, especially due to the additional peak at 6 1.91 (acetylmethyl group).

Beispiel 7Example 7

4-Desacetyl-VLB C-3 N-(2-aminoäthyI)-carboxamid.4-Deacetyl-VLB C-3 N- (2-aminoethyI) -carboxamide.

In der obigen Weise bereitet man das in Form eines gelb-braunen amorphen Pulvers gebildete 4-Desacetyl-VLB C-3 N-(2-aminoäthyl)-carboxamid, das die folgenden physikalischen Kenndaten besitzt:The 4-deacetyl-VLB C-3 N- (2-aminoethyl) -carboxamide, formed in the form of a yellow-brown amorphous powder, is prepared in the above manner, which has the following physical characteristics:

pk_a = 6,8, 9.O und 4,6.pk _a = 6.8, 9.O and 4.6.

IR-Spektrum: Banden bei 3420 cm"¹ (NH), 1730 cm"¹ (COO) und 167O cm"¹ (CON). IR spectrum: bands at 3420 cm " ¹ (NH), 1730 cm" ¹ (COO) and 1670 cm " ¹ (CON).

Massenspektrooramm r Molekülion M = 796, was mit der Summenformel C-_CH,-N-O- übereinstimmt. Mass spectrometry r molecular ion M = 796, which _{agrees with the empirical formula C- C} H, -NO-.

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2739AA32739AA3

Man bereitet das Sulfatsalz, das in Form eines gelb-braunen amorphen Pulvers vorliegt.The sulfate salt is prepared, which is in the form of a yellow-brown amorphous powder.

Beispiel 8Example 8

4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-dimethoxyäthylcarboxamid.4-Deacetyl-VLB C-3 N-2-dimethoxyethylcarboxamide.

Nach der Verfahrensweise von Beispiel 3 bereitet man durch Umsetzen von 4-Desacetyl-VLB C-3 carboxazid mit 2-Dimethoxyäthylamin 4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-dimethoxyäthylcarboxamid. Das in dieser Weise bereitete Amid besitzt die folgenden physikalischen Kenndaten:Following the procedure of Example 3, one prepares by reacting of 4-deacetyl-VLB C-3 carboxazid with 2-dimethoxyethylamine 4-Deacetyl-VLB C-3 N-2-dimethoxyethylcarboxamide. The amide thus prepared has the following physical properties Characteristics:

IR-Spektrum; Absorptionsmaxima bei 1665 cm" (Amid) und 1730 cm~ (Carboxylgruppe). IR spectrum; Absorption maxima at 1665 cm "(amide) and 1730 cm ~ (carboxyl group).

Massenspektrograf^ (rä/e): Molekülion bei 841, weitere Peaks bei 782, 651, 500, 355 und 154. Mass spectrograph ^ (rä / e): Molecular ion at 841, further peaks at 782, 651, 500, 355 and 154.

NMR-Spektrum; S= 4,42 (Triplett), £ = 3,41 (Dublett, C₁~2H) und £- 3,36 bis 3,45 (6 Methyläther-wasserstoffatome) . NMR spectrum; S = 4.42 (triplet), £ = 3.41 (doublet, C ₁ ~ 2H) and £ - 3.36 to 3.45 (6 methyl ether hydrogen atoms).

Durch Auflösen der in der obigen Weise bereiteten freien Base in Methanol und durch Zugabe einer 2 %-igen Lösung von Schwefelsäure in Methanol bereitet man das Sulfatsalz, das man durch Eindampfen der gebildeten Lösung zur Trockne in Form eines gelbbraun gefärbten, amorphen, wasserlöslichen Pulvers erhält. By dissolving the free base prepared in the above manner in methanol and adding a 2% strength solution of sulfuric acid the sulfate salt is prepared in methanol and is obtained in the form of a yellow-brown colored, amorphous, water-soluble powder by evaporating the resulting solution to dryness.

Beispiel 9Example 9

4-Desacetyl-VLB C-3 N-(2-methylmercaptoäthyl)-carboxamid.4-Deacetyl-VLB C-3 N- (2-methylmercaptoethyl) -carboxamide.

Man wandelt 1,8 g 4-Desacetyl-VLB C-3 carboxhydrazid nach der Verfahrensweise des Beispiels 2 in das Azid um, wozu man 1OO ml In Chlorwasserstoff säure und 180 mg Natriumnitrit in wasserfreiem1.8 g of 4-deacetyl-VLB C-3 carboxhydrazide are converted into the azide according to the procedure of Example 2, for which purpose 100 ml In hydrochloric acid and 180 mg of sodium nitrite in anhydrous

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asas

Methanol verwendet. Man setzt die Lösung des Azids in Methylendichlorid nach der Verfahrensweise des Beispiels 3 mit 4 g Methylmercaptoäthylamin um. Die Reaktionsmischung rührt man über Nacht bei Raumtemperatur. Dann wäscht man die Lösung einmal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Den Rückstand trägt man auf eine mit Siliziumdioxid beschickte Säule auf und eluiert mit einer Äthylacetat/Methanol-Mischung (3/1) als Elutionsmittel. Man vereinigt die das N-(2-Methylmercaptoäthyl) -carboxamid enthaltenden Fraktionen und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 540 mg. Das Carboxamid besitzt die folgenden charakteristischen physikalischen Kenndaten:Methanol used. The solution of the azide is placed in methylene dichloride according to the procedure of Example 3 with 4 g of methyl mercaptoethylamine. The reaction mixture is stirred overnight at room temperature. The solution is then washed once with water, dried over sodium sulfate and filtered and evaporates the solvent in vacuo. The residue is applied to a column charged with silicon dioxide and eluted with an ethyl acetate / methanol mixture (3/1) as the eluent. The N- (2-methylmercaptoethyl) are combined -carboxamide-containing fractions and evaporated the solvent in vacuo. The title compound is obtained with a yield of 540 mg. The carboxamide has the following characteristic physical parameters:

Elementaranalyse; S = 3,47 * (berechnet 3,87 X), Elemental analysis; S = 3.47 * (calculated 3.87 X),

IR-Spektrum: Absorptionsmaxima bei 1740 und 1675 cm . IR spectrum: absorption maxima at 1740 and 1675 cm.

NMR-Spektrum: f = 2,12 (-SCH₃), £ = 2,8O (-NCH₃), £ =3,58 (-COOCH₃) und S = 3,78 (ArOCH₃). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum: f = 2.12 (-SCH ₃ ), £ = 2.8O (-NCH ₃ ), £ = 3.58 (-COOCH ₃ ) and S = 3.78 (ArOCH ₃ ).

Massenspektrum (m/e): 827, 841 (Transmethylierung), 486 (die Hälfte des Vindolinmoleküls), kein Peak bei 813. Mass spectrum (m / e): 827, 841 (transmethylation), 486 (half of the vindoline molecule), no peak at 813.

Das Sulfatsalz bereitet man in üblicher Weise.The sulfate salt is prepared in the usual way.

Beispiel IOExample IO

4-Desacetyl-VLB C-3 N-(3-methylmercaptopropyl)-carboxamid.4-Deacetyl VLB C-3 N- (3-methylmercaptopropyl) -carboxamide.

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 3 wandelt man 4,0 g 4-Desacetyl-VLB hydrazid mit 200 ml In Chlorwasserstoffsäure und 400 mg Natriumnitrit in das Azid um. Man gibt 5 g Methylmercaptopropyl amin zu der Lösung des Azids in Methylendichlorid und rührt die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur unter Anwen-Following the procedure of Example 3, 4.0 g of 4-deacetyl-VLB hydrazide are converted with 200 ml of 1N hydrochloric acid and 400 mg of sodium nitrite into the azide. 5 g of methyl mercaptopropyl amine are added to the solution of the azide in methylene dichloride and stir the solution overnight at room temperature using

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dung der in Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen. Die Lösung wäscht man einmal mit Wasser, trocknet'sie über Natriumsulfat, filtriert sie und dampft sie ein. Den Rückstand trägt man auf eine mit Siliziumdioxid beschichtete Säule auf, worauf man mit einer Methylendichlorid/Äthylacetat/Methanol-Mischung (1/1/1) als Elutionsmittel eluiert. Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man erhält- das Produkt mit einer Ausbeute von 1,86 g. Das Carboxamid besitzt die folgenden charakteristischen physikalischen Kenndaten:application of the conditions described in Example 3. The solution is washed once with water, dried over sodium sulfate, filter them and evaporate them. The residue is applied to a column coated with silica, whereupon it is eluted with a methylene dichloride / ethyl acetate / methanol mixture (1/1/1) as the eluent. One unites the appropriate ones Fractions and the solvent is removed in vacuo. The product is obtained in a yield of 1.86 g. The carboxamide has the following characteristic physical parameters:

Elementaranalyse; S = 3,71 % (berechnet 3,80 X). IR-Spektrum: Absorptionsmaxima bei 1720 cm" und 166O cm" . Elemental analysis; S = 3.71 % (calculated 3.80X ). IR spectrum: absorption maxima at 1720 cm "and 1660 cm".

NMR-Spektrum; S = 2,08 (-SCH₃), £ = 2,79 (1-NCH₃), £ = 3,58 (-COOCH₃) und S= 3,76 (-ArOCH₃). NMR spectrum; S = 2.08 (-SCH ₃ ), £ = 2.79 (1-NCH ₃ ), £ = 3.58 (-COOCH ₃ ) and S = 3.76 (-ArOCH ₃ ).

Massenspektrum (ro/e): 841, 855 (Transmethylierung), 5OO (Hälfte des Vindolinmoleküls). Mass spectrum (ro / e): 841, 855 (transmethylation), 500 (half of the vindoline molecule).

Man bereitet das Sulfatsalz in üblicher Weise. Beispiel 11 The sulfate salt is prepared in the usual way. Example 11

4-Desacetyl-VLB C-3 (N-2-mercaptoäthyl)-carboxamid und Bis/3-desacetyl-VLB C-3 (N-2-äthylcarboxamid)7-disulfid4-deacetyl-VLB C-3 (N-2-mercaptoethyl) -carboxamide and Bis / 3-deacetyl VLB C-3 (N-2-ethylcarboxamide) 7-disulfide

Man wandelt nach der Verfahrensweise des Beispiels 2 12 g 4-Desacetyl-VLB C-3 carboxhydrazid in das Azid um. Anschließend löst man 68,2 g 2-Mercaptoäthylamin-hydrochlorid in der minimalen Menge Wasser und stellt die gebildete saure Lösung mit einer konzentrierten wäßrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch. Die in dieser Weise gebildete freie 2-Mercaptoäthylaminbase, die in der alkalischen Schicht unlöslich ist, scheidet sich aus und wird mit Äthylacetat extrahiert.Following the procedure of Example 2, 12 g of 4-deacetyl-VLB C-3 carboxhydrazide are converted into the azide. Afterward dissolve 68.2 g of 2-mercaptoethylamine hydrochloride in the minimal amount of water and alkaline the acidic solution formed with a concentrated aqueous sodium hydroxide solution. The free 2-mercaptoethylamine base formed in this way, which is insoluble in the alkaline layer, separates and is extracted with ethyl acetate.

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Man extrahiert die wäßrige Schicht weiterhin mit Äther und Methylendichlorid. Man vereinigt die organischen Extrakte und zieht die Lösungsmittel durch Verdampfen ab. Das zurückbleibende Amiη löst man in der minimalen Menge Methylendichlorid und gibt es zu einer Lösung des in der obigen Weise gebildeten Azids in 5OO ml Methylendichlorid. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 5 Minuten auf 100 C und kühlt dann ab. Dann gibt man 2O -ml Pyridin und rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man einen Überschuß von 5 % einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung zu und trennt die wäßrigen und organischen Schichten. Die organische Schicht wäscht man dreimal mit Wasser und trocknet sie dann. Das Lösungsmittel zieht man durch Verdampfen im Vakuum ab. Den Rückstand, der eine Mischung aus 4-Desacetyl-VLB C-3 (N-2-mercaptoäthyl)-carboxamid und Bis/3-desacetyl-VLB C-3 (N-2-äthylcarboxamid)^7-disulfid, das bei der obigen Reaktion gebildet wurde, enthält, trennt man chromatographisch über Siliziumdioxid unter Verwendung einer Methylendichlorid/Äthylacetat/Methanol-Lösungsmittelmischung (1/1/1), die 2 X Triäthylamin enthält. Man erhält zwei Fraktionen, eine mit einem R_f-Wert von 0,5 und eine zweite mit einem R,-Wert von 0,25. Beide Fraktionen besitzen praktisch identische physikalisch-chemische Eigenschaften:The aqueous layer is extracted further with ether and methylene dichloride. The organic extracts are combined and the solvents are removed by evaporation. The remaining amine is dissolved in the minimum amount of methylene dichloride and added to a solution of the azide formed in the above manner in 500 ml of methylene dichloride. The reaction mixture is heated to 100 ° C. for 5 minutes and then cooled. Then 2O ml of pyridine are added and the mixture is stirred overnight at room temperature. An excess of 5% of an aqueous sodium bicarbonate solution is then added and the aqueous and organic layers are separated. The organic layer is washed three times with water and then dried. The solvent is removed by evaporation in vacuo. The residue, which is a mixture of 4-deacetyl-VLB C-3 (N-2-mercaptoethyl) -carboxamide and bis / 3-deacetyl-VLB C-3 (N-2-ethylcarboxamide) ^ 7-disulfide, which in the The above reaction is formed, is separated by chromatography on silica using a methylene dichloride / ethyl acetate / methanol solvent mixture (1/1/1) which contains 2 × triethylamine. Two fractions are obtained, one with an R _f value of 0.5 and a second with an R i value of 0.25. Both fractions have practically identical physico-chemical properties:

Massenspektrum (m/e); 827 (Molekularion + Transmethylierung), 486. Mass spectrum (m / e); 827 (Molecular ion + transmethylation), 486.

IR-Spektrum: Banden bei 1730 und 1670 cm~ (in Chloroform). Die NMR-Spektren sind praktisch identisch. IR spectrum: bands at 1730 and 1670 cm ~ (in chloroform). The NMR spectra are practically identical.

Die Materialien werden bezüglich ihrer Struktur durch folgende Kriterien unterschieden:The materials are differentiated in terms of their structure by the following criteria:

Das sich schneller bewegende Material der Fraktion mit einem R_-Wert von 0,5 weist (in 66 X-igem wäßrigen Dimethylformamid) drei titrierbare Gruppen mit pK-Werten von 5,3, 7,38 und 11,8. auf.The faster moving material of the fraction with an R_ value of 0.5 has (in 66% aqueous dimethylformamide) three titratable groups with pK values of 5.3, 7.38 and 11.8. on.

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2739U32739U3

Die sich langsamer bewegende Fraktion mit einem R ..-Wert von 0,25 weist lediglich zwei titrierbare Gruppen auf, die bei pK-Werten von 5,2 und 7,5 erscheinen. Die Fraktion mit einem R_-Wert von 0,5 weist somit eine zusätzliche titrierbare Gruppe auf, bei der es sich um die Sulfhydrylgruppe des C-3 Amids handelt. Die Sulfhydrylgruppe ist natürlich in dem Disulfid nicht vorhanden, das somit die Verbindung mit dem R ..-Wert vonThe slower moving fraction with an R .. value of 0.25 has only two titratable groups that appear at pK values of 5.2 and 7.5. The faction with one R_ value of 0.5 thus has an additional titratable group which is the sulfhydryl group of the C-3 amide acts. The sulfhydryl group is of course absent from the disulfide, thus forming the compound with the R .. value of

13
0,25 ist. Weiterhin weist die C-NMR-Analyse darauf hin, daß beide Fraktionen im Bereich von 173,6 bis 173,8 Peaks aufweisen, die einem sekundären Amidkohlenstoffatom zuzuordnen sind (Vindesin, ein C-3 Carboxamid und auch ein primäres Amid besitzt einen Peak bei 176,7). Beide Proben zeigen viele identische Peaks und lediglich zwei zusätzliche Peaks, nämlich bei der Fraktion mit einem R,-Wert von 0,5 bei 42,3 und 24,2 und bei der Fraktion mit einem R_f-Wert von 0,25 bei 38,0 und 37,6. Eine Interpretation dieser C-NMR-Spektra weist darauf hin, daß die ersteren Peaks den Kohlenstoffatomen in der substituierten Seitenkette (Mercaptoäthylamid) und die letzteren dem gleichen Sachverhalt zuzuordnen sind, mit dem Unterschied, daß das Schwefelatom substituiert ist (wie im Fall eines Disulfids). Das osmotisch bestimmte Molekulargewicht der Fraktion mit einem R_f-Wert von 0,25 beträgt 1770 (berechnet 1624), was wiederum mit der Disulfidstruktur übereinstimmt. Die Sulfidanalyse ergibt für die Fraktion mit einem R_f-Wert von O,5 den Wert 0,8 und für die Fraktion mit dem R_f-Wert von 0,25 einen Wert von 0.13th
0.25 is. Furthermore, the 13 C-NMR analysis indicates that both fractions have peaks in the range from 173.6 to 173.8 which can be assigned to a secondary amide carbon atom (vindesine, a C-3 carboxamide and also a primary amide have a peak at 176.7). Both samples show many identical peaks and only two additional peaks, namely the fraction with an R, value of 0.5 at 42.3 and 24.2 and the fraction with an R _f value of 0.25 at 38 , 0 and 37.6. An interpretation of this C-NMR spectra indicates that the former peaks are to be assigned to the carbon atoms in the substituted side chain (mercaptoethylamide) and the latter to the same situation, with the difference that the sulfur atom is substituted (as in the case of a disulfide) . The osmotically determined molecular weight of the fraction with an R _f value of 0.25 is 1770 (calculated 1624), which in turn agrees with the disulfide structure. The sulfide analysis gives a value of 0.8 for the fraction with an R _f value of 0.5 and a value of 0 for the fraction with an R _{f value of 0.25.}

Beispiel 12Example 12

4-Desacetyl-VLB C-3 N-acetaldehydcarboxamid4-deacetyl-VLB C-3 N-acetaldehyde carboxamide

Man löst das nach der Verfahrensweise des Beispiels 8 bereitete 4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-dimethoxyäthylcarboxamid in wäßriger In Chlorwasserstoffsäure. Dann läßt man die Reaktionsmischung während 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen und stellt sie dannThe 4-deacetyl-VLB C-3 N-2-dimethoxyethylcarboxamide prepared by the procedure of Example 8 is dissolved in aqueous solution In hydrochloric acid. Then the reaction mixture is left stand for 4 hours at room temperature and then put them

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mit wäßriger 14n Ammoniumhydroxidlösung alkalisch. Das in der alkalischen Lösung unlösliche Amid scheidet sich aus und wird mit Methylendichlorid extrahiert. Man trennt die Methylendichloridschicht ab, trocknet sie und zieht das Lösungsmittel durch Verdampfen ab. Die Chromatographie des als Rückstand verbleibenden Pulvers über Kieselgel unter Verwendung einer Äthylacetat/Äthanol-Lösungsmittelmischung (3/1) als Elutionsmittel ergibt ein gereinigtes 4-Desacetyl-VLB C-3 N-acetaldehydcarboxamid mit den folgenden charakteristischen physikalischen Kenndaten:alkaline with aqueous 14N ammonium hydroxide solution. The amide, which is insoluble in the alkaline solution, precipitates and becomes extracted with methylene dichloride. The methylene dichloride layer is separated off, dried and the solvent is drawn off by evaporation. The chromatography of the powder remaining as a residue over silica gel using a Ethyl acetate / ethanol solvent mixture (3/1) as eluant gives a purified 4-deacetyl-VLB C-3 N-acetaldehyde carboxamide with the following characteristic physical data:

R_£ -Wert; = O,43 (der R_f-Wert des Dimethylacetals beträgt 1,5O).R _£ value; = 0.43 (the R _f value of the dimethylacetal is 1.5O).

IR-Spektrum; Banden bei 3420 cm"¹ (NH), 1735 cm"¹ (Carboxylgruppe) und 1675 cm~ (Carboxamidgruppe). IR spectrum; Bands at 3420 cm " ¹ (NH), 1735 cm" ¹ (carboxyl group) and 1675 cm "(carboxamide group).

NMR-Spektrum: <f = 7,78 (Triplett, Amid-wasserstoffatom), S =9,67 (Aldehyd-wasserstoffatom) NMR spectrum: <f = 7.78 (triplet, amide hydrogen atom), S = 9.67 (aldehyde hydrogen atom)

Man bereitet das Sulfatsalz durch Auflösen des obigen Amids in absolutem Äthanol und Einstellen des pH-Wertes der gebildeten Lösung mit 2 X-iger Schwefelsäure in absolutem Äthanol auf 5,0. Durch Verdampfen des Lösungsmittels zur Trockne erhält nan das SuIfatsalζ in Form eines gelb-braunen amorphen Pulvers.The sulfate salt is prepared by dissolving the above amide in absolute ethanol and adjusting the pH of the resulting amide Solution with 2X sulfuric acid in absolute ethanol to 5.0. By evaporating the solvent to dryness, nan the SuIfatsalζ in the form of a yellow-brown amorphous powder.

Beispiel 13Example 13

4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-acetylaminoäthylcarboxamid4-Deacetyl-VLB C-3 N-2-acetylaminoethylcarboxamide

Man bereitet eine Lösung von 16OO mg des gemäß Beispiel 7 gebildeten 4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-aminoäthylcarboxamids in 3O ml Methylendichlorid, worauf man die Lösung mit 5 ml Pyridin versetzt. Dann gibt man 200 mg Essigsäureanhydrid zu, verschließt das Reaktionsgefäß und rührt die Reaktionsmischung während 24 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gibt man Methanol zu, um dasA solution of 1600 mg of that formed according to Example 7 is prepared 4-deacetyl-VLB C-3 N-2-aminoethylcarboxamide in 3O ml Methylene dichloride, whereupon 5 ml of pyridine are added to the solution. 200 mg of acetic anhydride are then added, the reaction vessel is closed and the reaction mixture is stirred for 24 hours Hours at room temperature. Then you add methanol to the

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2739U3 30 2739U3 30

überschüssige Anhydrid abzureagieren. Man zieht die flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen ab und löst das als Rückstand zurückbleibende 4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-acetylaminocarbox amid in Methylendichlorid. Man wäscht die Methylendichloridschicht mehrfach mit verdünnter wäßriger Ammoniumhydroxidlösung und dann mit Wasser. Man trocknet die Methylendichloridschicht und verdampft das Methylendichlorid. Die Chromatographie des gebildeten Rückstands über Kieselgel unter Verwendung einer Äthylacetat/Methanol-Lösungsmittelmischung (1/1) ergibt gereinigtes 4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-acetylaminoäthylcarboxamid mit den folgenden physikalischen Kenndaten:to react off excess anhydride. The volatile constituents are removed by evaporation and this is dissolved as a residue remaining 4-deacetyl-VLB C-3 N-2-acetylaminocarbox amide in methylene dichloride. The methylene dichloride layer is washed several times with dilute aqueous ammonium hydroxide solution and then with water. The methylene dichloride layer is dried and the methylene dichloride evaporates. Chromatography of the residue formed over silica gel using a Ethyl acetate / methanol solvent mixture (1/1) gives purified 4-Deacetyl-VLB C-3 N-2-acetylaminoethylcarboxamide with the following physical characteristics:

Massenspektroqramm (m/e): Molekülion = 838, was mit der Summenformel C.-H-.-N^O- übereinstimmt.
4 / OZ ο 8 Mass spectrogram (m / e): Molecular ion = 838, which agrees with the empirical formula C.-H -.- N ^ O-.
4 / OZ ο 8

IR-Spektrum: Banden bei 3429 cm"¹ (NH), 1735 cm"¹ (Carboxylgruppe) und 1670 cm" (Amidgruppe). IR spectrum: bands at 3429 cm " ¹ (NH), 1735 cm" ¹ (carboxyl group) and 1670 cm "(amide group).

NMR-Spektrum: Peaks bei S = 4,17 und 1,965 (Acetyl-wasserstoffatome der ß-Amino-gruppe) NMR spectrum: peaks at S = 4.17 and 1.965 (acetyl hydrogen atoms of the ß-amino group)

Beispiel 14Example 14

4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-acrylyloxyäthylcarboxamid4-Deacetyl-VLB C-3 N-2-acrylyloxyethylcarboxamide

Man bereitet eine Lösung, die HOO mg des gemäß Beispiel 5 bereiteten 4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-hydroxyäthylcarboxamids in 5O ml Benzol enthält. Dann gibt man 150 mg Acrylylchlorid zu. Man verschließt das Reaktionsgefäß und führt die Reaktion während 18 Stunden bei Raumtemperatur durch. Dann öffnet man das Reaktionsgefäß und gibt 2OO mg Acrylylchlorid zu. Man verschließt das Reaktionsgefäß erneut und hält es während 10 weiterer Stunden bei Raumtemperatur. Dann öffnet man das Reaktionsgefäß und arbeitet die Reaktionsmischung in der Weise auf, daß man die organische Lösung mit verdünnter Ammoniumhydroxidlösung in Kontakt bringt, um das überschüssige Säure-A solution containing HOO mg of the according to Example 5 is prepared 4-Deacetyl-VLB contains C-3 N-2-hydroxyäthylcarboxamids in 50 ml of benzene. 150 mg of acrylyl chloride are then added. The reaction vessel is closed and the reaction is carried out for 18 hours at room temperature. Then you open the reaction vessel and add 2OO mg of acrylyl chloride. The reaction vessel is closed again and held for 10 more Hours at room temperature. Then you open the reaction vessel and operate the reaction mixture in the manner on that the organic solution is brought into contact with dilute ammonium hydroxide solution in order to remove the excess acid

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27394A3 3127394A3 31

chlorid zu entfernen. Die organische Schicht trocknet man dann und verdampft die Lösungsmittel. Die Chromatographie des dabei erhaltenen Rückstands, der 4-Desacetyl-VLB N-2-acrylyloxyäthylcarboxamid enthält, mit einer Äthylacetat/Äthanol-Lösungsmittelmischung (3/1) über Kieselgel ergibt das gereinigte Amid (27 mg) in Form eines gelb-braunen amorphen Pulvers mit folgenden physikalischen Kenndaten:to remove chloride. The organic layer is then dried and evaporates the solvents. The chromatography of the residue obtained, the 4-deacetyl-VLB N-2-acrylyloxyäthylcarboxamid contains, with an ethyl acetate / ethanol solvent mixture (3/1) over silica gel gives the purified amide (27 mg) in the form of a yellow-brown amorphous powder with the following physical properties Characteristics:

Massenspektroqramm (m/e): Molekülion = 851, was mit der Summenformel ^C48^H5i^N5^Og übereinstimmt. Mass spectrogram (m / e): Molecular ion = 851, which agrees ^{with the empirical formula C} 48 ^{H 5i N} 5 ^O g.

IR-Spektrum: Banden bei 3427 cm (NH), 1730 cm"¹ (Carboxylgruppe) und 1675 cm~ (Amidgruppe). IR spectrum: bands at 3427 cm (NH), 1730 cm " ¹ (carboxyl group) and 1675 cm" (amide group).

Beispiel 15Example 15

4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-stearoyloxyäthylcarboxamid4-deacetyl-VLB C-3 N-2-stearoyloxyethylcarboxamide

Unter Verwendung von 2 g 4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-hydroxyäthylcarboxamid bereitet man nach der Verfahrensweise des Beispiels 14, jedoch unter Verwendung von Stearinsäureanhydrid anstelle von AeryIyIchlorid, 4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-stearoyloxyäthylcarboxamid, dessen Molekülion bei 1063 auftritt, was mit der Summenformel C₆₃H₉₃N₅Og übereinstimmt, während weitere Peaks in dem Massenspektrogramm bei 1004, 651, 355 und 154 festzustellen sind.Using 2 g of 4-deacetyl-VLB C-3 N-2-hydroxyethylcarboxamide, 4-deacetyl-VLB C-3 N-2-stearoyloxyäthylcarboxamid, whose molecular ion occurs at 1063, which _{agrees with the empirical formula C 63} H ₉₃ N ₅ Og, while further peaks can be found in the mass spectrogram at 1004, 651, 355 and 154.

Man bereitet das Sulfatsalz in üblicher Weise unter Verwendung von wasserfreiem Äthanol. Das erhaltene Sulfatsalz (151 mg) liegt in Form eines gelb-braunen amorphen Pulvers vor, das in Wasser unlöslich ist.The sulfate salt is prepared in the usual manner using anhydrous ethanol. The obtained sulfate salt (151 mg) is in the form of a yellow-brown amorphous powder that is insoluble in water.

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Beispiel 16Example 16

Herstellung von 4-Desacetyl-VLB N-ß-methoxyäthylcarboxamidProduction of 4-deacetyl-VLB N-ß-methoxyethylcarboxamide

Man wandelt nach der in Beispiel 2 beschriebenen Weise 5,Og 4-Desacetyl-VLB hydrazid in das Azid um. Dann gibt man IO ml ß-Methoxyäthylamin zu der Lösung des Azids in MethylendiChlorid und rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur unter Anwendung der in Beipsiel 3 beschriebenen Bedingungen. Man wäscht die erhaltene Lösung einmal mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Den Rückstand trägt man auf eine mit Siliziumdioxid beschickte Säule auf und eluiert mit einer Methylendichlorid/Methanol/Äthylacetat-Mischung (1/1/1). Man vereinigt die geeigneten Fraktionen und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. An 50 mg des Materials bestimmt man die physikalischen Kenndaten:One converts according to the manner described in Example 2, 5, Og 4-deacetyl-VLB hydrazide into the azide. 10 ml of ß-methoxyethylamine are then added to the solution of the azide in methylenediechloride and the reaction mixture is stirred overnight at room temperature using the conditions described in Example 3. The solution obtained is washed once with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue it is applied to a column charged with silica and eluted with a methylene dichloride / methanol / ethyl acetate mixture (1/1/1). The appropriate fractions are combined and the solvent is removed in vacuo. At 50 mg of the material the physical characteristics are determined:

IR-Spektrum: Absorptionsmaxima bei 3670, 3550, 347O, 173O und 167O cm" . IR spectrum: absorption maxima at 3670, 3550, 3470, 1730 and 1670 cm ".

NMR-Spektrum (in CDCl ₃) : S = 2,80, 3,34, 3.58 und 3,77. NMR Spectrum (in CDCl ₃ ): S = 2.80, 3.34, 3.58 and 3.77.

Massenspektrum (m/e): 811, 825 (Transmethylierung), 78O, 752, 571 470, 353, 154, 124 und 122. Mass spectrum (m / e): 811, 825 (transmethylation), 78O, 752, 571470, 353, 154, 124 and 122.

Titration (in 66 %-igem Dimethylformamid) : pKa = 5,35 und 7,38 Titration (in 66% dimethylformamide): pKa = 5.35 and 7.38

Das restliche Material wandelt man in üblicher Weise in das Sulfatsalz um. Ausbeute = 1,8 g.The remaining material is converted into the sulfate salt in the usual way. Yield = 1.8g.

Beispiel 17Example 17

Herstellung von SalzenManufacture of salts

Andere Salze, einschließlich Salze mit anorganischen Anionen,Other salts, including salts with inorganic anions,

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vie die Chloride, Bromide, Phosphate, Nitrate und dergleichen sowie die Salze mit organischen Anionen, wie die Acetate, Chloracetate, Trichloracetate, Benzoate, Alkylsulfonate, Arylsulfonate Und dergleichen, bereitet man aus den erfindungsgemäßen Amidbasen unter Anwendung einer Verfahrensweise, die analog der in Beispiel 1 für die Herstellung des Sulfatsalzes beschriebenen ist, wobei man anstelle der dort eingesetzten 2 %-igen wäßrigen Schwefelsäure eine geeignete Säure in einem geeigneten Verdünnungsmittel verwendet.vie the chlorides, bromides, phosphates, nitrates and the like and the salts with organic anions, such as the acetates, chloroacetates, trichloroacetates, benzoates, alkylsulfonates, arylsulfonates and the like, are prepared from the amide bases according to the invention using a procedure analogous to that in Example 1 is described for the preparation of the sulfate salt, using a suitable acid in a suitable diluent instead of the 2% strength aqueous sulfuric acid used there.

Wie ohne weiteres ersichtlich ist, macht die Anwesenheit von anderen Estergruppen und/oder Amidgruppen in den erfindungsgemäßen Indol-dihydroindol-derivaten besondere Vorsicht bei der Herstellung von Salzen erforderlich, um eine Hydrolyse, eine Umesterung und andere Reaktionen zu vermeiden, die bei hohen Temperaturen und bei extrem sauren pH-Werten erfolgen können.As can be readily seen, the presence of other ester groups and / or amide groups in the present invention Indole dihydroindole derivatives take particular care when using Production of salts is required to avoid hydrolysis, transesterification and other reactions that occur at high levels Temperatures and extremely acidic pH values can take place.

Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo gegen transplantierte Mäusetumoren wirksam sind. Beispielsweise zeigen 4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-butyroxyäthylcarboxamid-sulfat, 4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-mercaptoäthylcarboxamidsulfat, 4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-dimethyloxyäthylcarboxamidsulfat, 4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-acetaldehydcarboxamid-sulfat und 4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-acryloxyäthylcarboxamid sowie andere erfindungsgemäße Verbindungen der obigen allgemeinen Formel diese Wirkung. Zum Nachweis der Wirkung der erfindungsgemäßen Arzneimittelwirkstoffe gegen diese Tumoren wurde eine Untersuchungsmethode angewandt, die darin besteht, das Arzneimittel in üblicher Weise durch intraperitoneale Verabreichung in einer gegebenen Dosis während 7 bis 10 Tagen nach dem übertragen des Tumors zu verabreichen.The compounds according to the invention have been shown to be effective in vivo against transplanted mouse tumors. For example show 4-deacetyl-VLB C-3 N-2-butyroxyethylcarboxamide sulfate, 4-deacetyl VLB C-3 N-2-mercaptoethylcarboxamide sulfate, 4-deacetyl VLB C-3 N-2-dimethyloxyethylcarboxamide sulfate, 4-Deacetyl VLB C-3 N-2-acetaldehyde carboxamide sulfate and 4-deacetyl-VLB C-3 N-2-acryloxyethylcarboxamide and others Compounds according to the invention of the above general formula have this effect. To demonstrate the effect of the invention Medicinal active ingredients against these tumors, a research method was used, which consists in the drug usually by intraperitoneal administration at a given dose during 7 to 10 days after the transfer of the tumor.

In der folgenden Tabelle I sind die Ergebnisse verschiedener Untersuchungen an Mäusen zusammengefaßt, denen Tumoren übertragen wurden, die erfolgreich mit den erfindungsgemäßen Ver-The following Table I summarizes the results of various studies on mice which have been transmitted by tumors were successful with the inventive

809810/0900809810/0900

2739U32739U3

bindungen behandelt werden konnten. In der folgenden Tabelle sind in der Spalte 1 der Name der Verbindung, in der Spalte 2 der transplantierte Tumor, in Spalte 3 die Dosis oder der Dosisbereich und die Anzahl der Tage, während der die Dosis verabreicht wurde, und in Spalte 4 die prozentuale Inhibierung des Tumorwachstums oder die prozentuale Verlängerung der Überlebensdauer angegeben.bindings could be handled. In the following table are in column 1 the name of the compound, in column 2 the transplanted tumor, in column 3 the dose or the Dose range and number of days the dose was administered and in column 4 the percent inhibition tumor growth or the percentage increase in survival time.

Die angegebenen Abkürzungen besitzen folgende Bedeutung:The abbreviations given have the following meanings:

ROS = Ridgeway-Knochensarkom, GLS = Gardner-Lymphosarkom, Bl6 = Malanom,ROS = Ridgeway bone sarcoma, GLS = Gardner lymphosarcoma, Bl6 = malanoma,

P388 = Lymphozytenleukamie und Pl533 = Leukämie.P388 = lymphocyte leukemia and Pl533 = leukemia.

809810/0900809810/0900

TABELLE ITABLE I. Verbindunglink

Tumortumor

Dosis (mg/kg χ Tage)Dose (mg / kg χ days)

VLB C-3 carboxamidsulfatVLB C-3 carboxamide sulfate

4-Desacetyl-VLB C-3 carboxamidsulfat 4-deacetyl VLB C-3 carboxamide sulfate

4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-butyroxycarboxamidsulfat 4-Deacetyl VLB C-3 N-2-butyroxycarboxamide sulfate

4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-acetoxyäthylcarboxamidsulfat4-Deacetyl VLB C-3 N-2-acetoxyethyl carboxamide sulfate

4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-dimethoxyäthylcarboxamidsulfat4-Deacetyl VLB C-3 N-2-dimethoxyethyl carboxamide sulfate

4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-acetaldehydcarboxamidsulfat4-Deacetyl VLB C-3 N-2-acetaldehyde carboxamide sulfate

4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-acrylyloxyäthylcarboxamidsulfat4-deacetyl VLB C-3 N-2-acrylyloxyethyl carboxamide sulfate

Bis/4-desacetyl-VLB C-3 (N-2-äthylcarboxamid)/-disulfid, SulfatsalzBis / 4-deacetyl-VLB C-3 (N-2-ethylcarboxamide) / - disulfide, Sulfate salt

ROSROS 0,1-0,5 χ 100.1-0.5 χ 10 GLSGLS 0,05-0,8 χ 80.05-0.8 χ 8 GLSGLS 0,15-1,0 χ 100.15-1.0 χ 10 ROSROS 0,15-0,4 χ 100.15-0.4 χ 10 P1534P1534 (J)(S-C) 0,2-0,25 χ 10(J) (S-C) 0.2-0.25 χ 10 ROSROS 0,2 χ 100.2 χ 10 GLSGLS 0,1-0,2 χ 100.1-0.2 10 ROSROS 0,2 χ 100.2 χ 10 GLSGLS 0,05-0,2 χ 100.05-0.2 χ 10 GLSGLS 0,1-0,2 χ 70.1-0.2 χ 7 P388 'P388 ' 0,05 χ 10 0.05 10 P388P388 0,4 χ 10 0.4 χ 10 GLSGLS 0,1-0,4 χ 7-90.1-0.4 χ 7-9 P388P388 0,4 χ 100.4 χ 10 GLSGLS 0,05-0,4 χ 7-100.05-0.4 χ 7-10 GLSGLS 0,2-0,4 χ 7-90.2-0.4 χ 7-9 B16B16 0,8-1,5 χ 30.8-1.5 χ 3 P388P388 0,6-0,9 χ 30.6-0.9 χ 3

ProzentualePercentage
InhibierungInhibition 8484 23 -23 - 100100 47 -47 - 1OO1OO 79 -79 - 100100 49 -49 - 3737 36 -36 - 1OO1OO 100100 72 -72 - 100100 100100 37 -37 - 100100 83 -83 - 4040 4848 100100 84 -84 - 4848 100100 53 -53 - 100100 6565 16 -16 - 5454 22 -22 -

TABELLE I (Portsetzung) TABLE I (port setting) Verbindunglink

Tumor Dosis (mg/kg x Tage)Tumor dose (mg / kg x days)

Prozentuale InhibierungPercent inhibition

4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-stearoyl- GLS oxyäthylcarboxamidsulfat4-deacetyl VLB C-3 N-2-stearoyl-GLS oxyethyl carboxamide sulfate

4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-methoxy- B16 äthylcarboxamidsulfat4-deacetyl VLB C-3 N-2-methoxy-B16 ethyl carboxamide sulfate

24-Desacetyl-VLB C-3 N-2-methylmer- P388 <0 captyläthylcarboxamid24-deacetyl-VLB C-3 N-2-methylmer- P388 <0 captylethylcarboxamide

^4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-acetylamino- GLS "*- äthylcarboxamidsulfat^ 4-Deacetyl-VLB C-3 N-2-acetylamino-GLS "* - ethyl carboxamide sulfate

QVCR C-3 carboxamidsulfat ROSQVCR C-3 carboxamide sulfate ROS

4-Desacetyl-VCR C-3 carboxamid- GLS4-deacetyl VCR C-3 carboxamide GLS

sulfat ROSsulfate ROS

0,2-0,4 χ 7-9
0,75 χ 100.2-0.4 χ 7-9
0.75 χ 10

0,9 χ 3
0,125-0,5 x 100.9 χ 3
0.125-0.5 x 10

0,5 χ 100.5 χ 10

0,2-1,0 χ 7
1,0 χ 100.2-1.0 χ 7
1.0 χ 10

87 -87 -

unbestiimrt überlebende Tiere*undefined surviving animals *

4242

92 -(7.Tag)92 - (7th day)

4949

36 -3936 -39

Unbestimmt, da 60 Tage nach Beendigung der Therapie noch überlebende Tiere leben.Indeterminate, as surviving animals are still alive 60 days after the end of therapy.

Unbestimmte überlebende Tiere ergeben sich auch bei der Behandlung mit 4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-methoxyäthylcarboxamidsulfat. Indefinite surviving animals also result from treatment with 4-deacetyl VLB C-3 N-2-methoxyethylcarboxamide sulfate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken, ebenso wie die im Handel erhältlichen Arzneimittelwirkstoffe Leurocristin und VLB auf die Mäuse toxisch, wenn sie in Dosierungen verabreicht werden, die oberhalb jenen Dosierungen liegen, bei denen sie eine lOO X-ige Inhibierung des transplantierten Tumors verursachen. Weiterhin können aus nicht vollständig verstandenen Gründen sämtliche Arzneimittel bei einer gegebenen Untersuchung, bei der auch Kontrollwirkstoffe verwendet werden, bei Dosierungen toxisch wirken, bei denen sie normalerweise ohne toxische Nebeneffekte eine Inhibierung des Tumors verursachen. Somit stellen die in' der obigen Tabelle I angegebenen Ergebnisse diejenigen Ergebnisse typischer Experimente wieder, bei denen die Kontrollwirkstoffe die erwarteten Ergebnisse zeigen und stellen keinen Durchschnittswert sämtlicher Untersuchungen dar.The compounds according to the invention act just like those im Commercially available drug ingredients Leurocristin and VLB are toxic to the mice when administered in dosages that are above those doses at which they would inhibit the transplanted 100% Cause tumor. Furthermore, for reasons not fully understood, all drugs can be used in a given Study that also uses control agents that are toxic at doses at which they are usually cause tumor inhibition with no toxic side effects. Thus, the in 'of Table I above The results given represent those results of typical experiments in which the control active ingredients were expected Results show and do not represent an average of all tests.

Hie zu erwarten ist, unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Carboxamide in dem Spektrum ihrer Antitumorwirkung von VLB, Leurocristin und Leurosin sowie von den C-A Ν,Ν-Dialkylglycylestern von VLB in gleicher Weise, wie sich die Spektren der Antitumorwirkung dieser Verbindungen untereinander unterscheiden, wobei einige gegen bestimmte Tumoren oder Tumorklassen wirksam und gegen andere weniger wirksam sind. Bei der klinischen Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird der Arzt die Wirkstoffe anfänglich auf gleichem Wege und in dem gleichen Trägermaterial gegen die gleichen Arten von Tumoren einsetzen, wie es für Leurocristin und VLB der Fall ist. Unterschiede der Dosierung können sich natürlich aufgrund der relativen Aktivität ergeben, die Leurocristin und die erfindungsgemäßen Arzneimittel bei dem gleichen Experimentaltumor an Mäusen zeigen. Die erfindungsgemäßen Amide zeigen im Vergleich zu Leu-Here it is to be expected that the carboxamides according to the invention differ in the spectrum of their antitumor activity from VLB, leucristin and leuosin and from the CA Ν, Ν-dialkylglycyl esters of VLB in the same way as the spectra of the antitumor activity of these compounds differ from one another, with some against certain tumors or tumor classes are effective and less effective against others. In the clinical application of the compounds according to the invention, the doctor will initially use the active ingredients in the same way and in the same carrier material against the same types of tumors as is the case for Leurocristin and VLB. Dosage differences may, of course, be due to the relative activity exhibited by leurocristin and the medicaments of the invention in the same experimental tumor in mice. The amides according to the invention show in comparison to Leu-

809810/0900809810/0900

rocristin eine verminderte Neurotoxizität.rocristin has decreased neurotoxicity.

Bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Carboxamide als anti neoplastische Wirkstoffe kann sowohl der parenterale als auch der orale Verabreichungsweg angewandt werden. Für die orale Verabreichung vermischt man eine geeignete Menge eines pharmazeutisch verträglichen Salzes einer Base der obigen allgemeinen Formel I mit einer nichttoxischen Säure mit Stärke oder einem anderen Trägermaterial und bringt die Mischung in Gelatinesteckkapseln ein, die jeweils 7,5 bis 50 mg des Wirkstoffs enthalten. In ähnlicher Weise kann man das antineoplastisch aktive Salz mit Stärke, einem Bindemittel und einem Schmiermittel vermischen und die Mischung zu Tabletten verpressen, die jeweils 7,5 bis 50 mg des Salzes enthalten. Die Tabletten können mit Kerben versehen werden, wenn geringere oder Teildosierungen verwendet werden sollen. Man kann auch isotonische Lösungen verwenden, die 1 bis 10 mg/ml eines Salzes eines Indol-dihydroindolcarboxamids der allgemeinen Formel I enthalten.When using the carboxamides according to the invention as anti-neoplastic active ingredients, both the parenteral and the the oral route of administration may be used. For oral administration, a suitable amount of a pharmaceutical is mixed compatible salt of a base of the above general formula I with a non-toxic acid with starch or another carrier material and brings the mixture into hard gelatin capsules, each containing 7.5 to 50 mg of the active ingredient contain. Similarly, the antineoplastic active salt can be combined with starch, a binder and a Mix the lubricant and compress the mixture into tablets, each containing 7.5 to 50 mg of the salt. The tablets can be notched, if smaller or partial doses are to be used. One can also use isotonic solutions containing 1 to 10 mg / ml of a salt of an indole-dihydroindolecarboxamide of the general formula I included.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Dosierungen von O,Ol bis 1 mg und vorzugsweise O,1 bis 1 mg/kg des Körpergewichts des zu behandelnden Säugers ein- oder zweimal wöchentlich oder alle zwei Wochen in Abhängigkeit von der Aktivität und der Toxizität des Wirkstoffs verabreicht. Alternativ kann man, wenn die therape .tische Dosis auf die KörperoberflächeThe compounds according to the invention are used in dosages of 0.1 to 1 mg and preferably 0.1 to 1 mg / kg of body weight of the mammal to be treated once or twice a week or every two weeks depending on the activity and the toxicity of the active ingredient. Alternatively, apply the therapeutic dose to the body surface

2 bezogen wird, eine Dosis im Bereich von 0,1 bis IO mg/m der Körperoberfläche des Säugers alle 7 oder 14 Tage verabreichen.2, a dose in the range from 0.1 to 10 mg / m of the Administer the mammal's body surface every 7 or 14 days.

809810/0900809810/0900

Claims (30)

PatentansprücheClaims \y Dimere Indol-dihydroindolcarboxamide der allgemeinen Formel I \ y Dimer indole-dihydroindolecarboxamides of the general formula I. CHa-CHsCHa-CHs CHa-O-CHa-O- in derin the 4 ^> 4 ^> 5 R eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CH₀) -HC5 R is a group of the general formula - (CH ₀ ) -HC worinwherein ml, 2 oder 3,ml, 2 or 3, R eine Gruppe der Formeln -CHO, -0-C-C₁-C₁₇-AIlCyI,R is a group of the formulas -CHO, -0-CC ₁ -C ₁₇ -AIlCyI, 809810/0900809810/0900 ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED 2739A432739A43 -O-C-C,-C_-Alkenyl, -O-C.-C.-Alkyl, -NH-C-C₁-C-J--OCC, -C_-Alkenyl, -OC.-C.-Alkyl, -NH-CC ₁ -CJ- O OO O oder -S-Y, or -SY, in der Y ein Wasserstoffatom, eine Cj-C.-Alkylgruppe
oder eine Bindung, die die Schwefelatome zweier Reste der allgemeinen Formel I, in denen Y für eine Bindung steht, verbindet, und
R ein Wasserstoffatom; oder in which Y is a hydrogen atom, a Cj-C alkyl group
or a bond which connects the sulfur atoms of two radicals of the general formula I in which Y is a bond, and
R is a hydrogen atom; or R und R jeweils Gruppen der Formel -0-C -C_-Alkyl darstellen; R and R each represent groups of the formula -0-C -C -alkyl; R ein Wasserstoffatom;R is a hydrogen atom; eine der Gruppen R und R ein Wasserstoffatom oder eine
Hydroxylgruppe und die andere eine Äthylgruppe; und
R eine Methylgruppe oder eine Formylgruppe bedeuten;
sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen .one of the groups R and R is a hydrogen atom or a
Hydroxyl group and the other an ethyl group; and
R represents a methyl group or a formyl group;
and the pharmaceutically acceptable salts of these compounds. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R eine Methylgruppe, R eine Hydroxylgruppe und R eine Äthylgruppe bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.2. Compounds according to claim 1, characterized that R is a methyl group, R is a hydroxyl group and R is an ethyl group, as well as their pharmaceutical compatible salts. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn-3. Compounds according to claim 1, characterized 1 21 2 zeichnet , daß R eine Methylgruppe, R eine Äthylgruppe und R eine Hydroxylgruppe bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.indicates that R is a methyl group, R is an ethyl group and R is a hydroxyl group, and their pharmaceutical compatible salts. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn-4. Compounds according to claim 1, characterized 1 21 2 zeichnet , daß R eine Formylgruppe, R eine Hydroxylgruppe und R eine Äthylgruppe bedeuten, und deren
pharmazeutisch verträgliche Salze.indicates that R is a formyl group, R is a hydroxyl group and R is an ethyl group, and their
pharmaceutically acceptable salts. 5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn-5. Compounds according to claim 1, characterized 1 21 2 zeichnet , daß R eine Formylgruppe, R eine Äthylgruppe und R eine Hydroxylgruppe bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.indicates that R is a formyl group, R is an ethyl group and R represents a hydroxyl group, and their pharmaceutically acceptable salts. 809810/0900809810/0900 6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η -6. Compounds according to claim 1, characterized in that g e k e η η - 1 21 2 zeichnet , daß R eine Methylgruppe, R ein Wasserstoff atom und R eine Äthylgruppe bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.indicates that R is a methyl group, R is a hydrogen atom and R is an ethyl group, and their pharmaceutically acceptable salts. 7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn-7. Compounds according to claim 1, characterized 1 21 2 zeichnet , daß R eine Methylgruppe, R eine Äthylgruppe und R ein Wasser stoff atom bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.indicates that R is a methyl group, R is an ethyl group and R is a hydrogen atom, and their pharmaceutically acceptable salts. 8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn-8. Compounds according to claim 1, characterized 1 21 2 zeichnet , daß R eine Formylgruppe, R ein Wasserstoff atom und R eine Äthylgruppe bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.indicates that R is a formyl group, R is hydrogen atom and R represent an ethyl group, and their pharmaceutically acceptable salts. 9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn-9. Compounds according to claim 1, characterized 1 21 2 zeichnet , daß R eine Formylgruppe, R eine Äthylgruppe und R ein Wasserstoffatom bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.indicates that R is a formyl group, R is an ethyl group and R represent a hydrogen atom, as well as their pharmaceutically acceptable salts. 10. 4-Desacetyl-VLB C-3 N-ß-butyryloxyäthylcarboxamid.10. 4-Deacetyl VLB C-3 N-β-butyryloxyethylcarboxamide. 11. 4-Desacetyl-VLB C-3 N-(2-acetoxyäthyl)carboxamid.11. 4-Deacetyl VLB C-3 N- (2-acetoxyethyl) carboxamide. 12. 4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-dimethoxyäthylcarboxamid.12. 4-Deacetyl VLB C-3 N-2-dimethoxyethylcarboxamide. 13. 4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-methylmercaptoäthylcarboxamid.13. 4-Deacetyl VLB C-3 N-2-methylmercaptoethylcarboxamide. 14. 4-Desacetyl-VLB C-3 N-(3-methylmercaptopropyl)carboxamid.14. 4-Deacetyl VLB C-3 N- (3-methylmercaptopropyl) carboxamide. 15. 4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-mercaptoäthylcarboxamid.15. 4-Deacetyl VLB C-3 N-2-mercaptoethylcarboxamide. 16. 4-Desacetyl-VLB C-3 N-acetaldehydcarboxamid.16. 4-Deacetyl VLB C-3 N-acetaldehyde carboxamide. 17. 4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-acetylaminoäthylcarboxamld.17. 4-Deacetyl VLB C-3 N-2-acetylaminoethylcarboxamld. 809810/0900809810/0900 18. 4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-acrylyloxyäthylcarboxamid.18. 4-Deacetyl VLB C-3 N-2-acrylyloxyethyl carboxamide. 19. 4-Desacetyl-VLB C-3 N-2-stearoyloxyäthylcarboxamid.19. 4-Deacetyl VLB C-3 N-2-stearoyloxyethylcarboxamide. 20. 4-Desacetyl-VLB C-3 N-ß-methoxyäthylcarboxamid.20. 4-Deacetyl-VLB C-3 N-β-methoxyethylcarboxamide. 21. Bis-/3-desacetyl-VLB C-3 (N-2-äthylcarboxamid)7-disulfid.21. Bis- / 3-deacetyl VLB C-3 (N-2-ethylcarboxamide) 7-disulfide. 22. Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 22.22. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds according to Claims 1 to 22. 23. Sulfatsalze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 22.23. Sulphate salts of the compounds according to Claims 1 to 22. 24. Arzneimittel zur Inhibierung von Tumoren oder zur Verlängerung des Lebens von Säugern, dadurch gekenn zeichnet , daß es ein inertes Trägermaterial und als Wirkstoff eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon enthält.24. Medicines for inhibiting tumors or for prolongation of the life of mammals, characterized in that it is an inert carrier material and as an active ingredient a compound according to any one of claims 1 to 22 or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains. 25. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein dimeres Indol-dihydroindolcarboxazid der allgemeinen Formel II25. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, characterized in that one a dimeric indole dihydroindole carboxazide of the general Formula II 809810/0900809810/0900 CHaCHa IIII CHe-CHeCHe-CHe mit einem Amiη der allgemeinen Formel R R NH umsetzt, in welchen allgemeinen Formeln die Gruppen R bis R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß die Gruppe Y der Gruppe R von einer Bindung verschieden ist, und die Verbindung der ' allgemeinen Formel I in Form des freien Amins oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes isoliert.with an Amiη of the general formula R R NH, in which general formulas the groups R to R have the meanings given in claim 1, with the proviso that the group Y of the group R is different from a bond, and the connection of the ' general formula I isolated in the form of the free amine or a pharmaceutically acceptable salt. 26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet , daß man die Reaktion in Methylendichlorid durchführt.26. The method according to claim 25, characterized in that the reaction is carried out in methylene dichloride. 27. Verfahren nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet , daß man die Reaktion bei Raumtemperatur durchführt.27. The method according to claim 25 or 26, characterized in that the reaction is carried out at room temperature. 809810/0900809810/0900 28. Verfahren nach Anspruch 25 zur Herstellung von dimeren28. The method according to claim 25 for the production of dimers Indol-dihydroindolcarboxamiden der allgemeinen Formel I,Indole dihydroindolecarboxamides of the general formula I, 4
in der R eine Gruppe der allgemeinen Formel4th
in which R is a group of the general formula -(CH₂)_m-HC darstellt, in der- (CH ₂ ) _m -HC represents in which ml, 2 oder 3,ml, 2 or 3, R eine Gruppe der Formel -S-Y, in der Y für eine Bindung steht,R is a group of the formula -S-Y in which Y is a bond, R ein Wasserstoffatom und R ein Wasserstoffatom bedeuten,R is a hydrogen atom and R is a hydrogen atom, dadurch gekennzeichnet, daß man e*n dimeres Indol-dihydroindolcarboxazid der allgemeinen Formel II in Gegenwart einer Base mit einem Amin der allgemeinen Formel H₂N-C.-C_-Alkyl-S-H umsetzt.characterized in that e * n dimeric indole-dihydroindolecarboxazide of the general formula II is _{reacted in the presence of a base with an amine of the general formula H 2} NC.-C_-alkyl-SH. 29. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 28 zur Herstellung von Bis/3-desacetyl-VLB C-3 (N-2-äthylcarboxamid^7-disulfid, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Desacetyl-VLB C-3 carboxazid in Gegenwart einer Base mit 2-Aminoäthylmercaptan umsetzt.29. The method according to any one of claims 25 to 28 for the preparation of bis / 3-deacetyl-VLB C-3 (N-2-ethylcarboxamide ^ 7-disulfide, characterized in that 4-deacetyl-VLB C-3 carboxazid in the presence of a Reacts base with 2-aminoethyl mercaptan. 30. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung von Tumoren.30. Use of the compounds according to any one of claims 1 to 23 for the preparation of medicaments for combating of tumors. 809810/0900809810/0900