DE2734270A1 - Substituierte 2,3-alkylen-bis(oxy) benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Substituierte 2,3-alkylen-bis(oxy) benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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DE2734270A1
DE2734270A1 DE19772734270 DE2734270A DE2734270A1 DE 2734270 A1 DE2734270 A1 DE 2734270A1 DE 19772734270 DE19772734270 DE 19772734270 DE 2734270 A DE2734270 A DE 2734270A DE 2734270 A1 DE2734270 A1 DE 2734270A1
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Description

51 048-BR
Anmelder: Societe d1Etudes Scientifiques et Industrielles de l'Ile-de-France, 46, boulevard de Latour-Maubourg, 75340 Paris Cedex 07 /Frankreich
Substituierte 2,3-Alkylen-bis(oxy)benzaraide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
809807/0587
# 273A27Ü
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue substituierte 2,3-Alkylen-bis-(oxy)benzamide der weiter unten angegebenen allgemeinen Formel (I), ihre Säureadditionssalze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, ihre quaternären Ammoniumsalze, ihre Oxide und ihre rechtsdrehenden und linksdrehenden Isomeren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindungen als Wirkstoff (aktive Komponente) enthalten.
Die Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgende allgemeine Formel schematisch dargestellt werden:
worin bedeuten:
A eine C1 ,-Alkylenkette, die unsubstituiert oder substituiert sein kann durch eine C1_^-Alkyl-, C-^-Alkenyl- oder C-^-Hydroxyalkylgruppe,
R ein Wasserstoffatom, eine C^^-Alkylgruppe oder einen Rest der Formel
H1
B N _ II
R2
worin darstellen
809807/0587
QC '
B eine Einfachbindung, eine C^-Alkylenkette, die unsubstltuiert oder substituiert sein kann durch eine C^^-Alkylgruppe oder eine ^^-Alkenylgruppe,
R1 ein Wasserstoff atom, eine O^-Alkylgruppe, eine C2-4-Alkenylgruppe, eine Cp^-Alkinylgruppe oder eine Alkylgruppe, die beispielsweise substituiert ist durch eine Hydroxy-, Mercapto-, Acyl-, '^hioacyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder unsubstituierte oder substituierte Aminogruppe, und die mit B verbunden sein kann unter Eildung eines gesättigten oder ungesättigten, Stickstoff enthaltenden Heterocyclus, wie z.B. Acetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Polyhydroazepin, Pyrrolin oder Polyhydropyridin,
Rp ein Wasserstoff atom, eine Cj^-Alkylgruppe, eine C2-4~ Alkenylgruppe, eine Cp^-A lkinylgruppe oder eine Alkylgruppe, die substituiert ist beispielsweise durch eine Hydroxy-, Mercapto-, Acyl-, Thioacyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder unsubstituierte oder substituierte Aminogruppe,
einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, wie z.B. Acetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Pyrimidin, Pyrazin, Furan, Polyhydrofuran, Pyran, Polyhydropyran, Chinuclidin, Azabicycloalkan, Diazabicycloalkan, oder eine Phenyl-, Adamantyl-, Cycloalkyl-, Bicycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe, die über ein Kohlenstoffatom des Ringes oder über eine unsubstituierte oder substituierte Alkylkette direkt an das Stickstoffatom der Formel (II) gebunden ist,
wobei Rp und R^ miteinander verbunden sein können unter Bildung eines Heterocyclus, der noch weitere Heteroatome enthalten kann, wie z.B. Acetidin, PyrrolidinjPiperidin,
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- 273427Ü
Imidazolin, Piperazin, Morpholin und Thiazolidin, der dann, wenn der Heterocyclus ein weiteres Stickstoffatom enthält, durch eine der folgenden Gruppen substituiert sein kann: eine C^^-Alkyl-, C2_4.-Alkenyl-C2_4.-Alkinyl-, Phenyl-, Benzyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenylgruppe, eine Cycloalkanalkyl-, Cycloalkenalkyl-, Adamantyl-, Bicycloalkyl- oder Alkylgruppe, die substituiert ist durch eine Hydroxy-, Mercapto-, Acyl-, Thioacyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine C^_^-Alkyl-, Cp_4.--Alkinyl-, Adamantyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Diazepinyl-, Chinuclidinyl-, Azabicycloalkyl-, Diazabicycloalkyl-, Bicycloalkyl-, unsubstituierte oder substituierte Phenyl- oder Aralkylgruppe,
wobei R' und B miteinander verbunden sein können unter Bildung eines Monostickstoff-Heterocyclus, wie Acetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Polyhyclroazepin, Azabicycloalkan und dgl., der unsubstituiert oder substituiert sein kann, und
wobei R' und R^ miteinander verbunden «ein können unter Bildung eines gesättigten oder ungesättigten Distickstoff-Heterocyclus, wie Piperazin, Diazepin, Pyrimidin, Pyrazin, Diazabicycloalkan, der substituiert oder unsubstituiert sein kann,
X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine aminosubstituierte C^ ^ Alkoxy- oder C, ^-Alkylgruppe,
Y ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe oder eine Amino oder aminosubstituierte Gruppe oder eine Nitro-, C1 ^-Alkoxy-, C^^-Alkylsulfonyl-, Adamantylsulfonyl- oder Cycloalkylsulfonylgruppe, eine SuIfonylgruppe, die substituiert ist durch eine Aminogruppe, eine mono- oder disubstituierte NR,R^, -Aminogruppe, worin R, und R7,,
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die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils bedeuten:
Wasserstoff atome oder Cj^-Alkyl-, C^^-Alkenyl-, cp-4"~ Alkinyl-, Phenyl-, Benzyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkanalkyl-, Cycloalkenalkyl-, Bicycloalkyl-, Adamantyl-, Pyriinidinyl-, Pyrazinyl- oder Alkylgruppen, die substituiert sind durch eine Hydroxy-, Mercapto-, Acyl-, Thioacyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, oder die gemeinsam zusammen mit dem Stickstof fatom,an das sfegebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, und
Z ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder eine aminosubstituierte Gruppe oder eine Nitro- oder C,, ^,-Alkoxygruppe,
wobei X und Y oder Y und Z über eine unsubstituierfee oder substituierte Kohlenstoffkette oder über andere Heteroatome miteinander verbunden sein können unter Bildung eines Ringes, wie z.B.- von unsubstituiertem oder substituiertem Triazol, Imidazol, Oxazol, Thiadiazol, Pyrazin, Piperazin, Diazepin und Oxiden davon.
Die hier erwähnten Gruppen sind wie folgt definiert:
^^yl: diese Gruppe umfaßt vorzugsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl;
C/._2-Alkylen: diese Gruppe umfaßt vorzugsweise Methylen, Äthylen, Propylen;
-Alkenyl: diese Gruppe umfaßt vorzugsweise Vinyl, Allyl;
inyl: diese Gruppe umfaßt vorzugsweise Äthinyl, Propargyl;
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1 diese Gruppe tunfaßt vorzugsweise Methoxy, Äthoxy, Proptjxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, t-Butoxy;
Aralkyl: diese Gruppe umfaßt vorzugsweise Benzyl, Phenäthyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen: ein Halogenatom, eine Alkoxy-, Alkyl-, Halogenmethyl-, Aminogruppe;
substituiertes Phenyl: diese Gruppe umfaßt vorzugsweise einen Phenylring, der substituiert ist durch eine oder mehrere der folgenden Gruppen: ein Halogenatom, eine Alkoxy-, Alkyl-, Halogenmethyl-, Aminogruppe;
Halogen: diese Gruppe umfaßt vorzugsweise Chlor, Brom, Jod, Fluor;
substituiertes Amin: diese Gruppe umfaßt vorzugsweise eine Aminogruppe, die mono- oder disubstituiert ist durch eine Alkyl-,.Acyl-, Aralkyl-, Furanyl-, Pyranyl-, Alkoxycarbonylgruppe;
Acyl: diese Gruppe umfaßt vorzugsweise Formyl, Acetyl, Phtlialoyl;
die bevorzugten Bedeutungen für die Substituenten sind folgende:
für X: ein Wasserstoffatom, eine Alkoxygruppe, insbesondere eine Methoxygruppe, eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, insbesondere Chlor, eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe, insbesondere eine Acetaminogruppe,
für Y: ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, insbesondere ein Brom- und Chloratom, eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe, insbesondere eine Acetaminogruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, insbesondere eine Äthylsulfonylgruppe, eine SuIfonyl-
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gruppe, die substituiert ist durch eine Aminogruppe, durch eine Aminogruppe, die insbesondere monosubstituiert ist durch eine Alkylgruppe, insbesondere Methyl, durch eine Adamantylgruppe, durch eine Aminogruppe, die insbesondere disubstituiert ist durch eine Alkylgruppe, insbesondere Methyl oder Äthyl,
für Z: ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, insbesondere ein Brom- oder Chloratom, eine Nitrogruppe, eine Acylaminogruppe, insbesondere eine Acetaminogruppe, eine Aminogruppe.
Die bevorzugten Bedeutungen der Substituenten in den disubstituierten Verbindungen sind folgende:
JX = Alkoxy, insbesondere Methoxy
(Y'= eine Sulfonylgruppe, die substituiert ist durch eine Aminogr\ippe
X = Acylamino, insbesondere Acetamino Y = eine Nitrogruppe
X und Y können über ein Heteroatom, insbesondere ein Stickstoffatom, miteinander verbunden sein unter Bildung eines Triazol-Ringes,
X=Y= eine Aminogruppe,
X = Halogen, insbesondere Chlor
Y = eine Aminogruppe
X = eine Aminogruppe
Y = eine Acylarainogruppe, insbesondere eine Acetaminogruppe
X=Y= eine Acylaminogruppe, insbesondere eine Acetaminogruppe
Y=Z= eine Nitrogruppe
Y=Z= eine Acylaminogruppe, insbesondere eine Acetaminogruppe
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Y=Z» ein Halogenatom, insbesondere ein Bromatom
Y - Z » eine Aminogruppe
Y und Z können über ein Heteroatom, insbesondere ein Stickstoffatom, miteinander verbunden sein unter Bildung eines Triazolringes.
Die bevorzugten Bedeutungen der Substituenten in den trisubstituierten Verbindungen sind folgende:
= eine Nitrogruppe
- Z = ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom
= ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom = Z = eine Nitrogruppe
= eine Nitrogruppe
Y=Z= eine Acylaminogruppe, insbesondere eine Acetaminogruppe
Die bevorzugten Bedeutungen von A sind C^_,-Alkylen, wie Methylen, Propylen und hauptsächlich Äthylen.
Die bevorzugten Bedeutungen von R1 sind ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe, insbesondere eine Äthyl-, Butylgruppe, eine Aralkylgruppe, insbesondere eine Benzylgruppe, die substituiert sein kann durch ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Fluor oder eine Trifluormethylgruppe, eine Adamantylgruppe, eine Pyrimidinylgruppe, ein gesättigter Distickstoff-Heterocyclus, wenn R' mit R^, verbunden ist, vorzugsweise ein Piperazinring, der substituiert sein kann.
Die bevorzugten Bedeutungen von R sind folgende:
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ein Wasserstoffatom,
eine Alkylgruppe, insbesondere eine Äthylgruppe, ein Rest gemäß Formel II, in dem B vorzugsweise die folgenden Bedeutungen hat: eine Einfachbindung, eine Alkylengruppe, insbesondere Äthylen, Propylen, ein Distickstoffheterocyclus, wenn B mit R^ verbunden ist, wie nachfolgend näher definiert.
Die bevorzugten Bedeutungen für R^ sind folgende: eine Alkylgruppe, insbesondere eine Äthylgruppe, ein gesättigter Stickstoffheterocyclus, wenn R^ mit B verbunden ist, insbesondere eine Pyrrolidin-, Piperidingruppe,
ein Stickstoff-Heterocyclus, wenn R^ mit R2 verbunden ist, insbesondere ein Pyrrolidin-, Piperidinring oder ein Heterocyclus, der noch ein weiteres Heteroatom, insbesondere ein Stickstoffatom, enthält, vorzugsweise ein Piperazinring, der substituiert ist durch eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl-, Äthylgruppe,
ein gesättigter Distickstoff-Heterocyclus, wenn R^ mit R1 verbunden ist, insbesondere eine substituierte Piperazingruppe.
Wenn gleichzeitig R^, mit R2 verbunden ist, beispielsweise unter Bildung eines Stickstoffheterocyclus, insbesondere einer Pyrrolidingruppe, und wenn R^ mit R1 verbunden ist, beispielsweise unter Bildung eines gesättigten Distickstoff -Heterocyclus, insbesondere einer Piperazin-Gruppe, stellt das Ganze einen bicyclischen Rest, insbesondere eine Diazabicyclononangruppe, dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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COD
III
worin A, X1 Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und D eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder einen organischen Rest bedeutet,
mit einem Amin der allgemeinen Formel
HN
R(
IV
worin R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder reaktionsfähigen Derivaten davon.
In der Ausgangsverbindung umfaßt der organische Rest Gruppen, die reaktionsfähige Säurederivate bilden können. Bei diesen kann es sich handeln um niedere Alkylester, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl- oder Isopentylester; reaktionsfähige Säureester, wie Methoxymethylester, Cyanomethylester, substituierte oder unsubstituierte aromatische Ester oder N-HycLpoxyimidester; Säureazide; Säurehydrazide; symmetrische Anhydride; gemischte Anhydride, wie z.B. solche, die aus Carbonsäureestern und Halogenameisensäureestern gebildet v/erden; Azolide, wie Triazolide, Tetrazolide und insbesondere Imidazolide; substituierte (O-Trihalogenacetophenone; Säureisothiocyanate; substituierte oc-Oxo-benzolacetonitrile; Benzamide, die an dem Ring substituiert sind, oder andere Äquivalente oder die Verbindung der allgemeinen Formel
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Z, f ( CH-CO-NH-C2H,.
v^^S^COO -
7 T 		1
I * 11 A ^SO Π
X" \ I
O—Λ 		C
273A270
die aus der Säure und einem Isoxazoliumsalz gebildet wirde In der obigen Formel haben A, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen«, Die Erfindung ist jedoch keineswegs auf die vorstehend angegebenen reaktionsfähigen Derivate beschränkt ·
In dem erfindungsgemäßen Verfahren kann das Amin in Form eines seiner reaktionsfähigen Derivate eingesetzt werden. Beispielsweise können verwendet werden die Reaktionsprodukte des Amins mit Phosphorchloriden, Phosphoroxychlorid, Dialkyl-, Diaryl- und Orthophenylenchlorphosphiten, Alkyl- oder Aryldichlorphosphiten oder dem Isocyanat des Amins oder den symmetrischen oder asymmetrischen Sulfamiden des Amins, 'dem entsprechenden symmetrischen Harnstoff, den entsprechenden Enaminen oder irgendeinem anderen Äquivalent davon.
Die oben angegebenen reaktionsfähigen Derivate können in situ oder nach vorheriger Isolierung mit der Säure umgesetzt werden. Die Erfindung ist jedoch keineswegs auf die vorstehend angegebenen reaktionsfähigen Derivate beschränkt.
Es ist auch möglich, die Umsetzung zwischen der freien Säure und dem freien Amin in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. Siliciumtetrachlorid, Phosphorsäureanhydrid oder eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder AIkoxyacetylenen, wie Methoxy- oder A'thoxyacetylen, durchzuführen.
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Für die Syntheseverfahren, die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben worden sind, gilt folgendes:
die Verwendung eines Säurehalogenids ist besonders geeignet
Verbindungen, die an dem Benzolring unsubstituiert sind,
Verbindungen, die monosubstituiert sind durch ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine AlkylsuIfonylgruppe, eine Adamantylsulfonylgruppe, eine Cycloalkylsulfonylgruppe, einen SuIfonylrest, der substituiert ist durch eine Aminogruppe, eine Aminogruppe, die mono- oder disubstituiert ist durch eine Alkylgruppe, eine Adamantylgruppe, eine Cycloalkylgruppe;
die Verwendung von Alkylestern, aktivierten Säureestern oder
aromatischen Estern ist besonders geeignet für Verbindungen mit einem Benzolring, der substituiert ist-durch eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe, eine Alkylsulfonylgruppe, eine Adamantylpulfonylgruppe, eine CycloalkylsuIfony!gruppe, eine
SuIfonylgruppe, die substituiert ist durch eine Aminogruppe, eine Aminogruppe, die mono- oder disubstituiert ist durch eine Alkylgruppe, eine Adamantylgruppe, eine Cycloalkyl-
gruppe,
Verbindungen mit zwei/X- und Y- oder Y- und Z-Resten,
die miteinander verbunden sind unter Bildung eines Ringes;
die Verwendung von gemischten Anhydriden (die in situ hergestellt werden durch Umsetzung der Ausgangs-Benzoesäure mit Halogenameisensäureestern, vorzugsweise Chlorameisensäureestern) ist besonders geeignet für Verbindungen, die substituiert sind durch eine Nitrogruppe, eine Acylaminogruppe, eine SuIfonylgruppe, die substituiert ist durch
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3ο ■
eine Aminogruppe, eine Aminogruppe, die mono- oder disubstituiert ist durch eine Alkylgruppe, eine Adamantylgruppe, eine Cycloalkylgruppe;
die Verwendung von reaktionsfähigen Derivaten von Aminen, vorzugsweise solchen, die mit Phosphorchloriden, insbesondere mit Phosphortrichlorid, mit Alkyl- und Arylchlorphosphiten gebildet werden, ist besonders geeignet für primäre. Amine und insbesondere aliphatische Amine,
Die Amidierungsreaktion des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Systeme, die als Lösungsmittel verwendet werden, die in bezug auf die Amidierungsreaktion inert sind, sind z.B. Alkohole, Polyole, Benzol, Toluol, Dioxan, Chloroform, Diathylenglykoldimethylather und Xylol. Es ist auch möglich, einen Überschuß des als Ausgangsmaterial verwendeten Amins als Lösungsmittel zu verwenden. Es kann bevorzugt sein, die Reaktionsmischung während der Amidierung zu erhitzen, beispielsweise bis zur Siedetemperatur der oben erwähnten Lösungsmittel. Die nach dem erfindunßsgemäßen Verfahren gebildete Verbindung kann erforderlichenfalls mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure oder Methansulfonsäure, umgesetzt werden unter Bildung der entsprechenden Säureadditionssalze. Sie kann erforderlichenfalls auch mit Alkylhalogeniden oder Alkylsulfaten umgesetzt werden unter Bildung der entsprechenden quaternären Ammoniumsalze. Sie kann auch auf an sich bekannte Weise oxydiert v/erden, beispielsweise mittels Wasserstoffperoxid und Mangandioxid, zur Herstellung des entsprechenden N-Oxids.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, in denen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben sind, näher erläutert, es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die die Erfindung keineswegs darauf beschränkt ist.
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Beispiel 1
N-(1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-caPboxamid
2-Ch^orsulfonyl-2,^-benzodioxan-5-carbonsäure
670 g Chlorsulfonsäure wurden in einen mit einem Kühler und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt und es wurden 173 g 1,^-Benzodioxan-5-carbonsäure in Portionen zugegeben, wobei die Temperatur bei 5 bis 1O°C gehalten wurde. Die Mischung wurde auf 55° C erwärmt, dann abgekühlt und in Eis gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei man 250 g 7-Chlorsulfonyl-1,4-benzodioxan~5-carbonsäure (F. 210 bis 215°C, Ausbeute 93,5 %) erhielt.
"1 »it~ke£z£di°2a£~j2~£^konsä\u?je
139,5 6 einer wäßrigen 4-0 %igen Methylaminlösung und 139»5 Wasser wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt und dann wurden in Portionen 250 g 7-Chlorsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure und eine Lösung von 180 cnr 30 %iger Natronlauge in 180 cnr Wasser zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und dann in 2200 cnr Wasser gegossen. Die Lösung wurde filtriert, dann mit 139 cnr konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei man 190,5 g 7-Methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure (F. 208 bis 209°C, Ausbeute 80 %) erhielt.
2"Me th£l suItamoy1-1[, 4-benzodioxan-5-c arbo n^l ch DLori d
176,5 g Thionylchlorid wurden in einen mit einem Kühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt und dann wurden in Portionen 135 g 7-Methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure
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unter Erwärmen auf 40 bis 45°C zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt und dann mit 250 cm* Chloroform behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Chloroform gewaschen.
N-(1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid
69 g i-Allyl-2-aminomethyl-pyrrolidin und 432 ml Chloroform wurden in einen mit einem Thermometer und einem Rührer ausgestatteten 1 1-Rundkolben eingeführt. Es wurden 144 g 7-Methylsulfamoyl-1^-benzodioxan-^-carbonylchlorid in Portionen zugegeben, wobei die Temperatur bei 5 bis 10°C gehalten wurde. Das Rühren der Mischung wurde 1 Stunde lang fortgesetzt und dann wurde die Mischung mit 175° nil Wasser behandelt. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms wurde die Mischung mit 4 ml 20 %iger Schwefelsäure bis auf pH 4 angesäuert und dann an Ruß filtriert; die Lösung des gebildeten Sulfats wurde mit 60 ml 20 %igem Ammoniak alkalisch gemacht. Nach der Kristallisation wurde die Base abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 400C getrocknet. Nach der Umkristallisation aus Acetonitril erhielt man 134 g N-(1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methy1-suIfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (P. 142 bis 143°C, Ausbeute 68,7 %). Die kernmagnetischen Resonanzspektren stimmten mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
Beispiel 2
N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxan-J^-carboxamid
L-i^i^-benzodioxan-^-carbonsäur^
209 g 34 #iges Ammoniak und 97 g 7-Chlorsulfonyl-1,4-benzo-
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dioxan-5-carbonsäure wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben bei einer Temperatur von 5 bis 1O°C eingeführt. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt, dann wurde der Niederschlag in 415 cm' Wasser aufgelöst. Die Lösung wurde filtriert und mit 140 cm* konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt· Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 78 g 7-Sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure (P. 272 bis 274°C, Ausbeute 87 %) erhielt·
429 ß Methanol wurden in einen mit einem Kühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt, dann wurden unter Kühlen 54 ß 93 #ige Schwefelsäure und 111 g 7-Sulfamoyl-1,4-ben2odioxan-5-carbonsäure zugegeben, Die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt und dann gekühlt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Methanol gewaschen, dann mit 500 cm ¥/asser und 50 g Natriumcarbonat behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 95 g Methyl-7-sulfamoyl-1 f4-i)enzodioxan-5-carboxylat (P. 225 bis 226°C, Ausbeute 81 %) erhielt.
N-(1-Äthy1-2-pyrrolidylmethyl)-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxan-
145 g Methyl^-sulfamoyl-i^-benzodioxan^-carboxylat, 48 g Wasser und 81,5 g 1-Äthyl-2-aminomethyl-pyrrolidin wurden in einen mit einem Rückflußkühler und einem Rührer ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die dabei erhaltene Suspension wurde auf einem Wasserbad erhitzt, bis eine Testprobe in verdünnten Säuren löslich war. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 1 1 Wasser behandelt und mit 70 ml Essigsäure angesäuert. Die gebildete Acetatlösung wurde durch Aktivkohle
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filtriert und die Base wurde mit 20 %igem Ammoniak ausgefällt. Die Kristalle'wurden abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Benzamid wurde durch Überführung in das Hydrochlorid (P. 238 bis 240°C) gereinigt. Die Ease wurde durch Zugabe von 20 %igem Ammoniak umgefällt. Dabei erhielt man 120 g N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (F. 160 bis 161°C, Ausbeute 61,5 %)· Die NMR-Spektren stimmten mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
Beispiel 3
N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan 5-carboxamid
24-3 g 7-Chlorsulfonyl-1 ,^-benzodioxan-^-carbonsäure und cnr Essigsäure wurden in einen mit einem Rührer und einem Kühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde auf 900G erwärmt und dann auf 45°C abgekühlt. Anschließend wurden 389 g Zinn und 1744· cnr Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die Mischung wurde auf 55 his 60°C erwärmt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei man 166 g 7-Mercapto-1,4~benzodioxan-5-carbonsäure (F. 191 bis 1920C, Ausbeute 9O %) erhielt.
7-Äthyl th i£~2»it""i.eB2£^iox an~,5-£ a£b£ns_ äure
166 g 7-Mercapto-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure, 242 cnr V/asser, 216 cnr Natronlauge und 181 g Äthylsulfat wurden in einen mit einem Kühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt. Die Lösung wurde in 1,3 1 Wasser gegossen, filtriert und mit 110 cm Chlorwasserstoffsäure behandelt. Der Niederschlag wurde ab-
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filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei erhielt man 152 g 7-Äthylthio-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure (P. 153 bis 15^°Ct Ausbeute 81 %).
2-Äthylsulf onyl-_1 ,ft-benzodioxan-^-carbonsäure
I52 g 7-Äthylthio-1t4-benzodioxan-5-carbonsäure und 958 cm Essigsäure wurden in einen mit einem Kühler ausgestatteten
7. Rundkolben eingeführt. Dann wurden 398 cm Wasserstoffperoxid zugegeben und die Mischung wurde erhitzt. Die beim Abkühlen gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhielt 139 g 7-A'thylsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure (F. 217 bis 218°C (Ausbeute 81 %).
2-ÄthyJLsulf onyl_-1^ ,4-benzodioxan-5-carb£ny_lchJLorid
243 g Thionylchlorid, einige Tropfen Dimethylformamid und 139 g 7-Äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure wurden in einen mit einem Kühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde erhitzt, dann wurde das überschüssige Thionylchlorid unter Vakuum abdestilliert. Auf diese Weise erhielt man 148 g 7-Ä'thylsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid (F. 146 bis 147°C, Ausbeute 100 %).
N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan-
59 g i-Methyl-2-aminomethyl-pyrrolidin, 450 ml Chloroform und danach in Portionen 150 6 7-Ä*thylsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid wurden bei einer Temperatur von 5 bis 10°C in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde dann 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt und danach wurden I85O ml Wasser zugegeben. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms
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wurde die Lösung über Aktivkohle filtriert und durch Zugabe von 65 ml Natronlauge wurde das Benzamid ausgefällt. Der Feststoff wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und bei 400C getrocknet. Nach der Umkristallisation aus absolutem Alkohol erhielt man I5I g N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-ätbylsulfonyl-1,4—benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 80,5 %t F. 140 bis 141°C). Die Struktur wurde durch NMR bestätigt.
Beispiel 4
1_(2,3-Äthylendioxy-5-sulfamoylbenzoyl)-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin
146 g 7-Sulfamoyl-1 ^-benzodioxan^-carbonsäure, 300 ml Dioxan und danach 57 g Triäthylamin wurden in einen mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter ausgestatteten 1 1-Dreihals-Kolben eingeführt. Die Mischung wurde auf 40 bis 5O0C erwärmt und es wurden 80 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde a\if eine Temperatur von 5 bis 10°C abgekühlt und es wurden 61,5 g Ä'thylchlorformiat zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 100C gerührt und dann wurden 93 g 1-(2-Pyrimidinyl)piperazin zugegeben, ohne daß die Temperatur über 150C anstieg. Das Rühren der Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur fortgesetzt und danach wurde die Mischung nach der Zugabe von 1500 ml Wasser mittels Ammoniak bis zu pH 10 alkalisch gemacht. Die nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel unter Vakuum und nach dem Abkühlen gebildeten Kristalle wurden abgetrennt, mit Wasser gewaschen, in einem Trockenofen bei 50°C getrocknet und dann durch Behandlung mit 120 ml Chloroform gereinigt. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen erhielt man 92 g 1 -(2,3-Äthylendioxy-5-eulfamoylbenzoyl)-4-(2-pyrimidinyl)piperazin (Ausbeute 40,2 %, P. 239°C). Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.
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Beispiel 5
N-(1-Methy l-2-pyrrolidylmethyl)-7-<iimethylsulf amoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid
2-Dime thy_l sulfam£yl-1,4-ben^£d i.oxan-£-£arbo nsäure
500 cnr5 Aceton und eine Lösung von 99 g Dimethylamin in 250 cnr Aceton wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde auf O0C abgekühlt und dann wurden 139 g 7-Chlorsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure zugegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt, das Aceton wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in 1 1 Wasser gelöst· Die Lösung wurde alkalisch gemacht, filtriert und mit 70 cm* Chlorwasserstoffsäure behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, v/obei man 128 g 7-Dimethy1sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure (P. 220 bis 221°C4 Ausbeute 89 %) erhielt.
2-Dime thjl^ulf amoyl-i, ,4-benz£dn.oxan-j?-£axbon^rl£h lorid
190 g Thionylchlorid und 153 g 7-Dimethylö'ulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure wurden in einen mit einem Kühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde erwärmt, dann wurde das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert. Dabei erhielt man 163 g 7-Dimethylsulfaraoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid (P. 160 bis 1620C, Ausbeute 100 %).
N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-dimethylsulfamoyl-1,4-
61 g i-Methyl-2-aminomethylpyrrolidin und 560 ml Chloroform wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt und dann wurden, wobei
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die Temperatur bei O bis 5°C gehalten wurde, 163 g 7-Dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxan^-carbonylchlorid eingeführt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, wobei man die Temperatur ansteigen ließ, und dann wurde 1 1 Wasser zugegeben. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms wurde die Lösung filtriert und das Carboxamid wurde durch Zugabe von JO %iger Natronlauge ausgefällt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Umkristallisation aus absolutem Alkohol erhielt man 157 g N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-dimethylsulfamoyl-1,4—benzodioxaii-5-carboxamid (Ausbeute 76,9 %, P. 165 bis 1660C). Die NMR-Spektren stimmten mit der vorgeschlagenen Struktur überein.
Beispiel 6
N-(1-Benzyl-2-pyrrolidylmethyl)-1 /l-benzodioxan-5-carboxamidphosphat
440 ml Chloroform und 110 g i-Bensyl-2-aniinomethylpyrrolidin wurden in einen mit eineia Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt und dann wurden bei einer Temperatur von 5 bis 10°C 110 g 1,4-Benzodioxan-5~carbonylchlorid zugegeben. Nach dem Rühren der Mischung und nach der Zugabe von 3 1 Wasser wurde das Chloroform entfernt. Die Lösung wurde mit Ammoniak behandelt und dann wurde der Niederschlag mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel entfernt. Die dabei erhaltene Verbindung wurde, gelöst in absolutem Äthanol, mit 30 ml 85 #iger Phosphorsäure behandelt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Dabei erhielt man 153 g N-(1-Benzyl-2-pyrrolidylmethyl)-1,4-benzodioxan-5-carboxamid-phosphat (Ausbeute 61 %, F. 1650C).
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Beispiel 7
N-(1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid _
145 g Methyl^-sulfamoyl-i^-benzodioxan^-carboxylat, 48 g Wasser und 89 g 1-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin wurden in einen mit einem Kühler ausgestatteten Rundkolbeu eingeführt. Die Mischung wurde auf einem Wasserbad erhitzt, bis eine Testprobe in verdünnten Säuren löslich war, und dann wurde 1 1 Wasser zugegeben. Das ausgefallene Carboxamid wurde durch Acetatbildung wieder aufgelöst. Die gebildete Lösung wurde über Aktivkohle filtriert und dann wurde die Base durch Zugabe von 20 %igem Ammoniak ausgefällt. Die dabei erhaltenen Kristalle wurden abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Überführung in das Hydrochlorid (F. 228 bis 23O°C) und nachfolgende Umwandlung in eine Base durch Behandlung mit 20 %igem Ammoniak gereinigt. Dabei erhielt man I3I g N-(1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 64,8 %, F. 143 bis 144°C). Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.
Beispiel 8
N-(1-Jithyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsulf amoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid
75O ml Methanol wurden in einen mit einem Kühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Dann wurden unter Kühlen 273 g konzentrierte Schwefelsäure und 160 g 7-Methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in Wasser und Natriumcarbonat gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, ge-
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waschen und getrocknet. Dabei erhielt man 14-3 g Methyl-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat (F. 159 bis 1600C, Ausbeute 85 %).
N-(1-Äth,yl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodi£xan-5-carboxamid
137 B Methyl-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat, 43 g Wasser und 73 g i-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin wurden in einen mit einem Rührer und einem Bückflußkühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde auf einem Wasserbad erhitzt, bis eine Testprobe in verdünnten Säuren vollständig löslich war. Das durch Abkühlen gebildete Carboxamid wurde durch Überführen in da3 Acetat und anschließende Behandlung mit 100 ml Essigsäure in 950 ml Wasser gereinigt. Nachdem die dabei erhaltene Lösung über Aktivkohle filtriert worden war, wurde die Base durch Zugabe von 20 %igem Ammoniak ausgefällte Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Umkristallisation aus siedendem Isopropylalkohol gereinigt. Dabei erhielt man 121 g N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 66,2 %, F. I39 bis 1400C). Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt. Das entsprechende Hydrochlorid wurde hergestellt durch Behandlung des Carboxamids mit Chlorwasserstoffsäure (spezifisches Gewicht 1,18) (F. 186 bis 188°C).
Beispiel 9 N-(i-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2,3-methylendioxybenzamid
Auf ähnliche Weise wurden 34,9 g Äthyl-2,3-methylendioxybenzoat mit 24,2 g i-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin umgesetzt, wobei man nach der Behandlung und Reinigung 28,3 g N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2,3-methylendioxyberizamid erhielt. Die NMR-Spektren stimmten mit der erwarteten
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Struktur überein.
Beispiel 10
Linksdrehendes N-(1-Äthyl-2-p;7rrolidylmethyl)-7--äthylsulfonyl-1 ,^t—benzodioxan-^-carboxamid
65 g linksdrehendes i-Äthyl-2-aminoinethylpyrrolidin wurden in 430 ml Chloroform in einem mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben gelöst. Die dabei erhaltene Lösung wurde auf 5°C abgekühlt und dar,n wurden 148 g feinpulverisiertes 7-Äthylsulfonyl-1 ,4-b3nzodioxan-5-carbonylchlorid zugegeben, wobei die Temperatur bei 5 bis 100C gehalten wurde. Nach Beendigung der Einführung dieser Substanz wurde die Mischung 1 Stunde lang gerührt und dann mit 1 1 Wasser behandelt. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms wurde die Lösung über Aktivkohle filtriert und die Base wurde durch überschüssige 30 %ige Natronlauge ausgefällt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit V/asser gewaschen, getrocknet und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, Auf diese Weise erhielt man 151t5 g linksdrehendes N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 77,7 %, F. 111 bis 1120C), Ca]^0 = -54,2° (in 5 %iger Lösung in Dimethylformamid).
Beispiel 11
Rechtsdrehendes N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethy1)-7-äthylsulf onyl-1 ,^--benzodioxan-^-carboxamid
Auf ähnliche Weise wurden 64,5 g rechtsdrehendes 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin mit 146 g 7-Äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid umgesetzt, wobei man nach der Behandlung und Reinigung 133,5 g rechtsdrehendes N-(1-Xthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan-
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5-carboxamid (Ausbeute 69,8 %, F. 111 bis 1120C) erhielt, [α]?° = 55»5° (als 5 %ige Lösung in Dimethylformaid).
Beispiel 12
N-(1-Ithyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid
Auf ähnliche Weise wurden 58 g 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin mit I3I g 7^Äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid umgesetzt, wobei man nach der Behandlung und Reinigung 103,5 S N-(1-Äthyl-2-pyrrolidy!methyl)-7-äthylsulfonyl-1^-benzodioxan-^-carboxamid (Ausbeute 60,2 %, F. 118 bis 1190C) erhielt. 100 g der gebildeten Base wurden in 220 ml Aceton gelöst, dann wurde die Lösung über Aktivkohle filtriert und es wurde eine Lösung von 9»5 S Chlorwasserstoffsäure in Aceton zugegeben. Die erhaltenen HydrochDoridkristalle wurden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und dann getrocknet. Dabei erhielt man 96 g N-(1-A"thyl-2-pyrrolidylmet hyl) -7-äthylsulf onyl-1,4- benzodioxan-5-carboxaraidhydrochlorid (Ausbeute 88,2 %, F. 148 bis 150°C).
Beispiel 13
N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-c arboxamid
g Methyl-7-sulfamoyl-1,4~benzodioxan-5-carboxylat, 43 g Wasser und 66 g i-Methyl-2-aminomethylpyrrolidin wurden in einen mit einem Rückflußkühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde auf einem Wasserbad erhitzt, bis eine Testprobe in verdünnten Säuren vollständig löslich war. Das durch Abkühlung gebildete Carboxamid wurde durch Behandlung mit einer Lösung von 50 ml Essigsäure in 1250 ml Wasser gereinigt. Nachdem die dabei erhaltene Lösung über Aktivkohle filtriert worden war, wurde die
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- n 'β
Base durch Zugabe von 20 %igem Ammoniak ausgefällt· Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch tJmkristallisation aus siedendem Methylalkohol gereinigt. Dabei erhielt man 119,5 g N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 70,1 %, P. 187 bis 1880C).
Beispiel
N-(1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan-5~carboxamid
58 g i-Allyl-2-aminometbylpyrrolidin und 360 ml Chloroform wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgerüsteten Rundkolben eingeführt und dann wurden 120 g 7- ° chloria
At.hylsulfonyl-1,^-benzodioxan^-carbonylVzugegeben, während die Temperatur bei 5 his 10°C gehalten wurde. Nach dem Rühren der Mischung und nach der Zugabe von 1 1 Wasser wurde das Chloroform abdestilliert. Die dabei erhaltene Lösung wurde über Aktivkohle filtriert und dann wurde die Base durch Zugabe von 40 ml 30 #iger Natronlauge au3gefällt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 152 g N-(1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 93 ,4 %, F. 78 bis 8O0C).
146 g der dabei erhaltenen Base wurden in 290 ml absolutem Alkohol gelöst und dann wurde die Lösung über Aktivkohle filtriert und durch Zugabe einer Lösung von 1315 g Chlorwasserstoff säure in 100 ml absolutem Alkohol angesäuert. Nach des Abkühlen wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert, nit absolutem Alkohol gewaschen und getrocknet und dann durch Timkristallisation aus absolutem Alkohol gereinigt· Auf diese Weise erhielt man 119,5 g N-(i-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-öarboxamidhydrochlorid
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(Ausbeute 75 %, F. I38 bis 1400C).
Beispiel 15
N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmetbyl)-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carboxamid
Me^h^l-2H-3,4-dihydT£-1^, 5-benzodioxe£in-6-£arbox2;lat_
111 g Methyl-2,3-dihydroxybenzoat, 660 cnr Methyläthylketon, 167 6 1,3-Dibrompropan und 10 g Natriumiodid wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde auf 400C erwärmt, dann wurden 182 g Kaliumcarbonat zugegeben. Die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt und es wurden 2 1 Wasser zugegeben. Die ölige Phase wurde dekantiert, mit Äther extrahiert und die Lösung wurde mit 10 %igem Natriumhydroxid gewaschen und getrocknet. Der Äther wurde durch Destillation unter Vakuum entfernt und man erhielt 86,5 ß Methyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-5-carboxylat (Kp. 166 bis 176°C/ 8 mm Hg, Ausbeute 63 %)·
-1 A 5-benzo di£xe_ p^n-ö^c arbo ns äure_
160 g Methyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carboxylat und 388 cnr Natriumhydroxid wurden in einen mit einem Kühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt, dann wurde sie in 1 1 Wasser gegossen und mit 5 g Natriummet abisu If it behandelt. Die Lösung wurde filtriert und mit 77 cnr konzentrierter Chlorwasserstoff säure behandelt. Der Niederschlag wurde abgezogen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 120 g 2H-3t4-Dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbonsäure (F. 65 bis 67°C, Ausbeute 80,5 %) erhielt·
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246 g Thionylchlorid und 134 β 2Η-3,4-Dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbonsäure wurden in einen mit einem Kühler
ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt, dann wurde das überschüssige Thio nylchlorid unter Vakuum abdestilliert. Dabei erhielt man 147 g 2H-3»4-Dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbonylchlorid (F. 35 bis 37°C, Ausbeute 100 %).
N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2H-3,4-dihydro-1,5-benzo-
92 g i-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin und 458 ml Chloroform wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt und dann wurden 152 g 2H-3,4-Dihydro-i,5-benzodioxepin-6-carbonylchlorid zugegeben, wobei die Temperatur bei 5 bis 10°C gehalten wurde. Nach 1-stündigem Rühren, wobei die Temperatur ansteigen gelassen wurde, wurden 1450 ml Wasser zugegeben, dann wurde das Chloroform abdestilliert. Die Lösung wurde über Aktivkohle filtriert und die Base wurde durch Zugabe von 75 ml 20 %igem Ammoniak ausgefällt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 191 g N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2H-3,4-dihydro-i,5-benzodioxepin-6-carboxamidmonohydrat (Ausbeute 82,4 %, F. 51 bis 520C).
173»5 g der erhaltenen Verbindung wurden in 750 ml absolutem Alkohol gelöst. Die Lösung wurde über Aktivkohle filtriert und dann wurde eine Lösung von 62 g 85 %iger Phosphorsäure in 100 ml absolutem Alkohol zugegeben. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit absolutem Alkohol gewaschen und getrocknet und dann aus Alkohol umkristallisiert.
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Dabei erhielt man 198 g N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2IL.3,4—dihydro-1 , ^^enzodioxepin-G-carboxamidphosphat (Ausbeute 92 %, F. 189 bis 1900C).
Beispiel 16
N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)~7-methylsulfamoyl-1> /l~ benzodioxan-^-carboxamid
169 g Methyl-7-methylsulfamoyl-i,4-benzodioxan-5-carboxylat, 53 ml Wasser und 81 g i-Methyl-2-aininomethylpyrrolidin wurden in einen mit einem Rückflußkühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde auf einem Wasserbad erhitzt, bis eine Testprobe in verdünnten Säuren vollständig löslich war. Die erhaltenen Kristalle wurden in einer Lösung von 50 ml Essigsäure in 1250 ml Wasser gelöst, dann wurde die Lösung über Aktivkohle filtriert und die Base wurde durch Zugabe von 100 ml 20 %igcm Ammoniak ausgefällt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei erhielt man 182 g N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 83»6 %, F. 189 bis 190°C).
Beispiel 17
N-(Diäthylaminoäthyl)-1,4— benzodioxan-5--cart>oxamidhydi>ochlori
21 g Diäthylaminoäthylamin und 85 ml Aceton wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde auf O0C abgekühlt, dann wurden 36 g 1,4—Benzodioxan-5-carbonylchlorid zugegeben. Die bei Umgebungstemperatur gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit Aceton gewaschen, getrocknet und durch Umkristallisation aus Isopropylalkohol gereinigt. Dabei erhielt man 36,5 g N-(Diäthylaminoäthyl)-1,4—benzodioxan-5-
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carboxamidhydrochlorid (F. 120°C, Ausbeute 64 %). Beispiel 18
N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-äthylsulfonyl-1,z<—benzodioxan-5-carboxamid
15 g 7-Xthylsulfonyl-^,4-benzodioxan-5-carbonsäure, 300 ml Tetrahydrofuran und 13 6 Carbonyldiimidazol wurden in einen mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Kühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann wurden 9,5 S 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin zugegeben. Es wurde weiterhin bei Umgebungstemperatur gerührt und dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Die gebildeten Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Dabei erhielt man 14 g N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 73,8 %, F. 118 bis 119°C).
Beispiel 19
N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid
Eine Lösung von 6 g i-Methyl-2-aminomethylpyrrolidin in Pyridin wurde in einen mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Kühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt und dann wurde unter Rühren, wobei die Temperatur bei 0 bis 5°C gehalten wurde, eine Lösung von 3,5g Phosphortrichlorid in 20 ml Pyridin zugetropft. Das Rühren wurde bei einer Temperatur von 0 bis 5°C undl dann bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Dann wurden 14t5 g 7-Dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren erhitzt. Nachdem die Mischung abge-
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kühlt und das Lösungsmittel entfernt worden war, wurde der Rückstand in Chloroform gelöst, dann wurde die Lösung mit wäßrigem Natriumcarbonat gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck erhielt man 12,5 g N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl j-7-dimethylsulf amoyl-1,4--benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 64,5 %, F. 165 bis 166°C).
Beispiel 20
N-(1-Cyclohexyl-i5-pyrrolidyl)-7-methylsulamoyl-1,^-ben7Jodioxan-5-carboxainid
84 g i-Cyclohexyl-J-aminopyrrolidin, 4-30 ml Chloroform und 146 g 7-iviethylsulfamoyl-1 ,^--benzodioxan-^-carbonylchlorid wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Nach dem Rühren der Mischung wurde die Base mit Methylenchlorid extrahiert und dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Die gebildeten Kristalle wurden in siedendem absolutem Alkohol gelöst und die erhaltene Lösung wurde über Aktivkohle filtriert. Die nach dem Abkühlen gebildeten Kristalle wurden in einer Lösung von Essigsäure in Wasser gelöst, dann wurde die Lösung über Aktivkohle filtriert und die Base wurde durch Zugabe von 20 %igem Ammoniak wieder ausgefällt. Auf diese Weise erhielt man 129,5 6 N-(1-Cyclohexyl-3-pyrrolidyl)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 61,2 %, F. 160 bis 1610C).
Beispiel 21
N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-dimethylsulfamoyl-1,4— benzodioxan-5-carboxamid
64 g i-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin und 530 ml Chloroform wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausge-
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statteten Rundkolben eingeführt und dann wurden, während die Temperatur bei 0 bis 50C gehalten wurde, 153 g 7-Dimethylsulfamoyl-1 ,^-.benzodioxan-^-carbonylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, wobei man die Temperatur ansteigen ließ, und dann wurde 1 1 Wasser zugegeben. Nach der Abdestillation des Chloroforms wurde die Lösung filtriert und das Carboxamid wurde durch Zugabe von 30 %iger Natronlauge ausgefällt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Umkristallisation aus absolutem Alkohol erhielt man 144,5 g N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 72,8 % F. 146 bis 148°C).
Beispiel 22
Rechtsdrehendes N-(1 -Ä"thyl-2-pyrrοlidylraethyl)-7-methylsulfamoyl-1<4-benzodioxan-5-carboxamid
82 g rechtsdrehendes 1-Äthy1-2-aminomethylpyrrolidin, 6OO cm* Chloroform und 200 g 7-Methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid (portionsweise bei einer Temperatur von 5 bis 100C) wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Nach der Zugabe von 1 1 Wasser wurde das Chloroform abdestilliert, dann wurde die restliche Lösung filtriert. Die Base wurde durch Zugabe von 60 cnr 20 %igem Ammoniak ausgefällt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 162 g rechtsdrehendes N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 66 %, P. 136 bis 137°C).
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Beispiel 23
Linksdrehendes N-(1-A"thyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsulfamoyl-1t4~benzodioxan-5-carboxamid
Auf ähnliche Weise wie in dem obigen Beispiel wurden 82 g linksdrehendes i-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin mit 195 g 7-Methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5~carbonylchlorid umgesetzt, wobei man 151 g linksdrehendes N-(1-Ä'thyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 62 %y F. 136 bis 137°C) erhielt.
Beispiel 24
Linksdrehendes N-(1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid
85 g linksdrehendes i-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin, 610 cnr Chloroform und 178 g 7-Methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan™
wurden langsam bei einer Temperatur von
5 bis 10°C in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Nach dem Rühren der Mischung wurden 1,2 1 Wasser zugegeben, dann wurde das Chloroform abdestilliert. Die zurückbleibende Lösung wurde filtriert und dann wurde die Base mit 70 cnr 20 %igem Ammoniak ausgefällt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach der Umkristallisation aus Äthylacetat erhielt man 117 g linksdrehendes N-(1-Allyl-2-pyrrolidyl-
methyl)-7-methylsulfajnoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 49 %, F. 101 bis 102°C).
Beispiel 2^
Rechtsdrehendes N-(1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methyl sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid
Auf ähnliche Weise wie in dem oben Beispiel wurden 84 g
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rechtsdrehendes i-Allyl-2-aminomethy!pyrrolidin umgesetzt mit 175 6 7-Methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid, wobei man nach der Reinigung 125 6 rechtsdrehendes N-(1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 52,6 %, F. 104 bis 105°C) erhielte
Beispiel 26
Rechtsdrehendes N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsuIfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid
61 g rechtsdrehendes i-Methyl-2-aminomethylpyrrolidiri, cnr Chloroform und, in Portionen, 155 S 7-Methylsulfamoyl-1,4~benzodioxan~5-carbonylchlorid vmrden, während die Temperatur bei 5 bis 1O°C gehalten wurde, in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Nach dem Rühren der Mischung und nach der Zugabe von 1850 cnr Wasser wurde das Chloroform abdestilliert und die zurückbleibende Lösung wurde filtriert. Die Base wurde durch Zugabe von 65 cnr 20 %igem Ammoniak ausgefällt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 154· g rechtsdrehendes N-(1-Methyl-2-pyTrolidylmethyl)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 78,5 %, F, 187 bis 1880C).
Beispiel 27
Linksdrehendes N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsulfamoyl-1,4~benaodioxan-5~carboyamid
Auf ähnliche Weise wie in dem obigen Beispiel wurden 71 g linksdrehendes 1~Methyl-2-aminomethylpyrrolidin mit 180,5 7-Methylsulf amoyl-1 ^-benzodioxan-^-carbonylchlorid umgesetzt, wobei man 175 g linksdrehendes N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid
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(Ausbeute 77 %, P. 187 Ms 187,5°C) erhielt. Beispiel 28
N-(1-Äthyl-2-p;yrrolidylmethyl)-8-methylsulf amoyl-2H-3,4-dihydro-1,5-frePzodioxepin-6-carboxam:id
8-Chlorsulfonyl-2H-3 ,4~dihydro-1,^-benzodioxepin-ö-carbon- £äure _ _
I092 cm Chlorsulfonsäure wurden in einen mit einem Rührer, einem Kühler und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt, dann wurden in Portionen 106 g 2H-3,4-Dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbonsäure zugegeben, wobei die Temperatur bei 5 "bis 100C gehalten wurde. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei erhielt man 146 g 8-Chlorsulf onyl-2H-3,4- dihydro-1,5-t>enzodioxepin-6-carbonsäure (F. 114 bis 115°C, Ausbeute 91 %).
8-Methylsulfanioyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-
233 g einer wäßrigen Methylaminlösung wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt, dann wurden in Portionen 146 g 8-Chlorsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-t>enzodioxepin-6-carbonsäure zugegeben, wobei die Temperatur bei 5 bis 100C gehalten wurde. Die Mischung wurde gerührt und der Niederschlag wurde dann in Wasser gelöst. Die Lösung wurde filtriert und mit I50 cn? konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die Kristalle wurden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Dabei erhielt man 112 g 8-Methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbonsäure (P. 145 bis 1460C, Ausbeutete %).
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8-Methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-i,5-benzodioxepin-6-
^arbon^rlchlorid
220 g Thionylchlorid und 177 6 8-Meth;/lsulfamoyl-2E-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbonsäure wurden in einon mit einem Kühler ausgestatteten ßundkolben eingeführt. Die Mischung wurde erhitzt, dann wurde das überschüssige Thionylchlorid tinter Vakuum abdestilliert. Dabei erhielt man 188 g 8-Methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-1, fj-benzodioxepin-e-carbonyl chlorid (F. 93 bis 940C, Ausbeute 100 %).
N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-8-methylsulfamoyl-2H-3,^~
79 g i-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin, 750 cm^ Methyläthylketon und, portionsweise, 188 g 8-Methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-1,^benzodioxepin-G-carbonylchlorid wurden, während die Temperatur bei 5 bis 10°C gehalten wurde, in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Der Hydrochloridniedsrschlag wurde abfiltriert, mit Methylethylketon gewaschen und dann getrocknet. Nach der Umkristallisation aus Methylalkohol wurde das Hydrochlorid in 850 cm* Wasser gelöst. Die Lösung wurde filtriert und dann wurde die Base durch Zugabe von 60 cm 20 %igem Ammoniak ausgefällt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 180 g N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-8-methylsulfamoyl-2H-3,4-dihydro-i, !j-benzodioxepin-e-carboxamid (Ausbeute 63,8 %, P. 144 bis 145°C).
Beispiel 29
N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2,3-methylendioxybenzamidhydrochlorid
134 g 1-Xthyl-2-aminomethylpyrrolidin, 950 cm^ Chloroform und,
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MACHGERDOHT^
chlorid
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portionsweise, 183 g 2,3-Methylendioxybenzoyr/wurden, während die Temperatur bei 5 bis 10°C gehalten wurde, in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Nach der Zugabe von 1 1 Wasser wurde das Chloroform abdestilliert und dann wurde die zurückbleibende Lösung filtriert. Nach der Zugabe von 120 cnr 20 %igem Ammoniak und nach dem Extrahieren mit Äther wurde die ätherische Losung über Kaliumcarbonat getrocknet und dann wurde der Äther abdestilliert. Die gebildete Base wurde in 300 cnr Aceton gelöst und dann wurde eine Lösung von 34 6 Chlorwasserstoff säure in 330 cnr Aceton zugegeben. Der Hydrochloridniederschlag wurde abgetrennt, mit Aceton gewaschen und dann getrocknet. Nach der Umkristallisation aus Isopropylalkohol erhielt man 154 g N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2,3-methylendioxybenzamidhydrochlorid (Ausbeute 49,7 %, F. 127,5 bis 128,5°C)
Beispiel 30
4-(1,4—Benzodioxan-7-äthylsulfonyl-5-carbonyl)-1,4-diazabicyclo(4.3.0)nonan
41,5 g 1,4-Diazabicyclo(4.3.0)nonan und 300 ml Chloroform wurden in einen 1 1-Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde auf 5°C abgekühlt, dann wurden 8? g 7-Äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid in kleinen Mengen zugegeben. Nach dem Rühren der Mischung bei Umgebungstemperatur wurden 5 g Aktivkohle zugegeben. Nach dem Abfiltrieren und Entfernen des Chloroforms wurde der ölige Rückstand in 200 ml Wasser gelöst und denn wurden 30 ml 20 %iges Ammoniak zugegeben« Der erhaltene Rückstand wurde getrocknet und dann aus Aceton umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 40 g 4-(1,4-Benzodioxan-7-äthylsulf onyl-5-carbony])-1,4-diazabicyclo(4.3.0)npnan (Ausbeute 35 #, P. 137°C).
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Beispiel 31
5-C(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl] -7-nitro-i ,4-benzodioxan hydrochlorid
160 ml Essigsäure, 160 ml Essigsäureanhydrid und 100 g 1,4-Benzodioxan-5-carbonsäure wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde erhitzt und es wurde eine Lösung von 40 ml Salpetersäure in 40 ml Essigsäure zugegeben. Die Mischung wurde bei 40 bis 45°C gerührt und dann gekühlt. Die Kristalle wurden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 34 g 7-Nitro-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure (P. 2460C, Ausbeute 27 %).
5-C(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-7-nitro-1,4-benzodioxan-Jhxdrochlorid__„ . —
22 ml Wasser, 22,5 g 7-Nitro-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure, 65 ml Aceton und 10,5 g Triäthylamin wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten 250 ml-Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde auf 1O°C abgekühlt und dann wurden 14 g Isobutylchlorformiat zugegeben. Di6 Mischung wurde gerührt, wobei man die Temperatur ansteigen ließ. Die gebildete ölige Verbindung wurde auf 100C abgekühlt, es wurden 11 g N-Methylpiperazin zugegeben und dann wurde die Mischung gerührt, wobei man die Temperatur ansteigen ließ. Die gebildeten Kristalle wurden mit Wasser gewaschen. Auf diese Weise erhielt man 20,5 g 5-C(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-7-nitro-1,4-benzodioxan (Ausbeute 66,7 %, F. 218°C).
Die 20,5 g der gebildeten Base wurden mit einer Lösung von 7 «1 Chlorwasserstoffsäure (spezifisches Gewicht 1,18) in 100 ml
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ob
Wasser behandelt. Die beim Kühlen entstehenden Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Dabei erhielt man 20,5 ß 5-C(4--Methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-7-nitro-1,4-benzodioxanhydrochlorid (Ausbeute 89,4 %, I'. 25O0C).
Beispiel 32
5-[(4-Methy1-1-piperaziny1)carbonyl]-7-C(1-adamantyl)sulf amoyl]-1,4—benzodioxanhydrochlorid
-1 A /*--bjenzodioxan-5-carbonsäure>
187,5 G Adamantylaminhydrochlorid, 500 ml Natronlauge und 1000 ml Triäthylamin wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Es wurden 280 g 7-Chlorsulfonyl-1,4—bensodioxan^-carbonsäure bei einer Temperatur unterhalb 15°C zugegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt und mit 1,5 1 Methylenchlorid behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit 1200 ml Wasser und I50 ml Chlorwasserstoffsäure behandelt, dann wurde der Niederschlag in 1200 ml Wasser und 120 ml Natronlauge gelöst. Die Lösung wurde filtriert und mit I50 ml Chlorwasserstoffsäure behandelt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 200 g 7-(1-Adamantyl-sulfamoyl-1,4—benzodioxan-5-carbonsäure (P. 205°C, Ausbeute 51 %).
5-[(4~Methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-7-[(1-adamantyl)sulf-
500 ml Dioxan und 49 g 7-(1-Adamantyl)sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure wurden in einen mit einem Rührer und
einem Thermometer ausgestatteten 1 1-Rundkolben eingeführt.
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Nach dem Rühren der Mischung wurden 12,5 g Triäthylamin zugegeben und dann wurden in kleinen Mengen 17 g Isobutylchlorformiat zugegeben. Nach dem Rühren der Mischung bei einer Temperatur von 2O°C wurde eine Lösung von 14 g N-Methylpiperazin in 50 ml Dioxan eingerührt. Die Mischung wurde gerührt und dann gekühlt. Das gebildete Triäthylhydrochlorid wurde durch Filtrieren entfernt, das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt und dann in 500 ml Wasser gelöst. Es wurden 15 ml Chlorwasserstoffsäure zugegeben, dann wurde die Lösung mit 20 ml Ammoniak behandelt. Das gebildete Produkt wurde in 150 ml siedendem Äthanol gelöst und die Lösung wurde heiß filtriert. Zu dem Filtrat wurde eine Lösung von Chlorwasserstoff säure in absolutem Äthanol zugegeben, bis der pH-Wert 1 betrug. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 37 g 5-[(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-7-[(1-adamantyl)-sulfaraoyl]-1,^-benzodioxanhydrochlorid (Ausbeute 58%» F. 2600C).
Beispiel 55
N-(Piperidinoäthyl)-7-chlor-1,4-benzodioxan-5-carboxamidhydrochlorid
2-AmijK) ~2,4-ben z£dioxan-5-£arbo ns äure
56 g 7-Nitro-1,4—benzodioxan-5-carbonsäure, 560 ml absolutes Äthanol und Raney-Nickel wurden in einen Autoklaven eingeführt, dann wurde Wasserstoff unter einem Druck von 65 kg/cm^ unter Erhitzen eingeleitet. Die Mischung wurde dann bei 600C gerührt und mit einer Lösung von 50 Ml Natronlauge in 450 ml Wasser behandelt. Die Lösung wurde filtriert und mit 50 ml Chlorwasserstoffsäure behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei erhielt man 56,5 E 7-Amino-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure (F. 220°C, Ausbeute 75 %).
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49 g 7-Amino-1 ,^-benzodioxan-^-carboncäTire, 200 ml Waöser und 50 ml Chlorwasserstoffsäure wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde auf 50C abgekühlt, dann wurde eine Lösung von 17,5 g Natriumnitrit in 38 ml Wasser zugegeben. Die Suspension wurde dann in eine Lösung von 20 g Kupfer(l)chlorid in 75 ml Chlorwasserstoffsäure gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und in einer Lösung von 42 g Natriumbicarbonat in 420 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde filtriert und mit 100 ml Chlorwasserstoffsäure behandelt. Dabei erhielt man 50 g 7-Chlor-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure (P. 1800C, Ausbeute 92,7 %).
Z""£klor-_2 ? 4-be nz£di oxan-j?-£arbonjlchlor id
32,2 g 7-Chlor-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure und 64 ml Thienyl chlorid wurden in einen mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Kühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt, dann wurde das überschüssige Thionylchlorid unter Vakuum abdestilliert. Dabei erhielt man 35 g 7-Chlor-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid (P. 140°C, Ausbeute 100 %).
N-(Piperidinoäthyl)-7-chlor-1,4-benzodioxan-5-carboxamidhydrochlorid
150 ml Methyläthylketon und 22 g N-(Aminoäthyl)piperidin wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer
ausgestatteten 500 ml-Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde gekühlt, dann wurde eine Suspension von 35 g 7-Chlor-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid in 200 ml Methyläthylketon bei einer Temperatur von I5 bis 20°C zugegeben·
Θ09Θ07/0ΒΘ7
Nach dem Rühren wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert, dann mit Methylethylketon gewaschen. Auf diese Weise erhielt man 35 g N-CPiperidinoäthyll^-chlor-i,4-benzodioxan-carboxamidhydrochlorid (Ausbeute 64,5 %, F. 192°C).
Beispiel 34
N-(Butyl)-7-[(1-adamantyl)sulfamoyl3-1,4-benzodioxan-5-carboxamid
500 ml Dioxan, 50 ml Wasser, 49 g 7-[(1-Adamantyl)sulfamoyl]-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure und 12,5 6 Triäthylamin wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten 2 1-Ruid kolben eingeführt. Me Lösung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann wurden 17 6 Isobutylchlorformiat zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und dann wurden 10 g
Butylamin eingeführt. Nach dem Rühren der Mischung wurde das Dioxan entfernt. Der Rückstand wurde in 200 ml Wasser im
heißen Zustand gelöst. Die beim Kühlen entstehenden Kristalle wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und in 250 ml Aceton bei Siedetemperatur wieder aufgelöst. Die Löcung wurde heiß
filtriert. Die beim Abkühlen entstehenden Kristalle wurden
abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Auf diese V/eise erhielt man 26 g N-(Butyl)-7-C(1-adamantyl)sulfamoyl]~1,4-benzodioxan-5-carboxamid (F. 147°C, Ausbeute 46,4 %).
Beispiel 35
N-(1-Ä*thyl-2-pyrrolidylmethyl)-8-methoxy-1,4-benzodioxan-5-carboxamidoxalat
8-Meth£xy_-1_, 4-b enzo di oxan-5-£arbons_äure
»5 g 2,3-Dihydroxy-4-methoxybenzoesäure, 515 cm^ Alkohol, 280 cm* Natronlauge und 175 6 Äthylenbromid wurden in einen mit
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einem Rührer» einem Thermometer und einem Stickstoffeinleitung sr ohr* ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und in 2,8 1 Wasser gegossen. Die Lösung wurde filtriert und mit 85 cnr konzentrierter Chlorwasserstoff säure "behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Nach der Umkristallisation aus Dimethylformamid erhielt man 110 g 8-Methoxy-1 ,^-benzodioxan-^-carbonsäure (F. 224-bis 226°C, Ausbeute 57 %).
391 g Thionylchlorid und 138 g 8-Methoxy-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure wurden in einen mit einem Kühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt, Die Mischung wurde auf 50 bis 55°C erhitzt und das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum abdestilliert. Auf diese Weise erhielt man 151 g 8-Methoxy-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid (Ausbeute 100 %). .
N-(I-Athyl-2-pyrrolidylmethyl)-8-methoxy-1,4-benzodioxan-
87 g i-Äthyl-2-amino-methy!pyrrolidin und 775 cm* Methyläthylketon wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt und dann wurden in Portionen 155 g 8-Methoxy-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid zugegeben, wobei die Temperatur bei 5 bis 10°C gehalten wurde. Nach dem Rühren wurde die Mischung in I500 cnr Wasser gelöst, dann wurde das Methyläthylketon abdestilliert. Die zurücklbeibende Lösung wurde filtriert und dann mit Natriumhydroxid behandelt. Das öl wurde dekantiert, dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und dann wurde das Methylenchlorid unter Vakuum abdestilliert. Auf diese Weise erhielt man
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224,5 g lT-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-8-methoxy-1i /f-benzodioxan-5-carboxamid.
197»5 6 d®r gebildeten Base wurden in 760 cnr absolutem Alkohol gelöst, dann wurden 67 ß Oxalsäure, gelöst in 195 cirr absolutem Alkohol, zugegeben. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit absolutem Alkohol gewaschen und dann getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 208,5 B N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-8-methoxy-1,4-benzodioxan-5-carboxamidoxalat (Ausbeute 82 %, P. 129 his 130°C).
Beispiel 36
H-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-8-methoxy-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid
e^Methoxyj-T^chlorjäulfon;/^-^^^
1045 cm; Chlorsulfonsäure wurden in einen mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Kühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt und dann wurden in Portionen 110 g 8-Methoxy-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure zugegeben, wobei die Temperatur bei 5 his 10°C gehalten wurde. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 159 g 8-Methoxy-7-chlorsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäiu?e (Ausbeute 98 %).
300 g 34 %iges Ammoniak wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt, dann wurden 159 g 8-Methoxy-7-chlorsulfonyl-1,4-benzodioxan 5-carbonsäure in Portionen zugegeben, wobei die Temperatur bei 0 bis 50C gehalten wurde. Die Mischung wurde gerührt,
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dann wurde der Niederschlag in Wasser gelöst. Die Lösung wurde filtriert und mit 280 cm konzentrierter Chlorwasserstoff säure behandelt. Der Riederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 118 g 8-Methoxy-7-sulfamoyl-1,4—benzodioxari-5-carbdnsäure (F. 247 bis 2480C, Ausbeute 82 %).
Me£h;|rl-8-mejthjo^-7-sulfaraoy_^
396 g Methanol wurden in einen mit einem Kühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt, dann wurden 51 g Schwefelsäure und 114,5 g 8-Methoxy-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5~carbonsäure unter Kühlen zugegeben. Die Mischung wurde unter Rück-fluß erhitzt, dann in 485 cnr Wasser und 40 g Natriumcarbonat gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 110,5 g Methyl-8-methoxy-7-sulfacioyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat (F. 202 bis 2030C1 Ausbeute 92 %).
N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-8-methoxy-7-sulfamoyl-1,4-benzodi£xan-5-carboxamid
150 g Methyl-8-methoxy-7-sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxylat und 750 cm Äthylenglykol wurden in einen Rundkolben eingeführt. Nach dem Auflösen wurden 127 g 1-A'thyl-2-aminomethylpyrrolidin zugegeben und die Mischung wurde auf 500C erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde in 2 1 Wasser gelöst und mit 120 cnr Essigsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Der Niederschlag wurde anschließend in 915 cnr heißem Wasser wieder aufgelöst. Die Lösung wurde filtriert und dann wurde die Base mit Ammoniak ausgefällt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 144 g N-(1-A'thyl-2-pyrrolidylmethyl)-8-methoxy-7-sulfaraoyl-1,4-benzodioxan-
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5-carboxamid (Ausbeute 73 %, F. 110 bis 115°C). Beispiel 37
,4-Benzodioxan-5-carbonyl)-1,4-diazabicyclo(4.3.0)nonan
63 g 1,4-Diazabicyclo(4.3.0)nonan und 400 ml Chloroform wurden in einen rait einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten 11-Rundkolben eingeführt und dann wurden in Portionen 50 g 1,^—Benzodioxan-^-carbonylchlorid zugegeben, wobei die Temperatur bei 100C gehalten wurde. Die Mischung wurde dann bei Umgebungstemperatur gerührt und dann wurde 1 Wasser zugegeben. Nach der Zugabe von Essigsäure zur Erzielung eines pH-Wertes von 4 und nach der Zugabe von Aktivkohle und nach dem Filtrieren wurde das Produkt mit Ammoniak ausgefällt. Nach dem Extrahieren mit Methylenchlorid wurde die Lösung getrocknet und dann filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das erhaltene Produkt wurde durch Umkristal!isation aus Äthanol gereinogt. Auf diese Weise erhielt man 50 g 4-(114-Benzodioxan-5-carbonyl-1,4-diazabicyclo(4.3.0)nonan (Ausbeut* 69 %, F. 1280C).
Beispiel 38 N-(Benzyl)-7-diäthylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamia
200 ml Wasser^ 100 ml Diethylamin und 200 ml Triäthylamin wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt, dann wurden 140 g 7-Chlorsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure in Portionen zugegeben, wobei die Temperatur bei 20 bis 30°C gehalten wurde. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt, dann wurden 500 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde filtriert und mit 300 ml Chlorwasserstoffsäure behandelt.
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Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 117 S 7-Diäthylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure (F. 149°C, Ausbeute 44 %).
N-£B<enzyl )z7zdiä£hvlj3ulf SPoyl-i »iH2e£z°di02a£~5-carboxamid_
37»8 g 7-Diäthylsulfamoyl-1,4-benzodio:ran-5-carbonsäure, 40 ml Wasser, 12,5 g Triäthylamin und 120 ml Aceton wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde auf etwa 10 bis etwa 15°0 abgekühlt und dann wurden 17i2 g Isobutylchlorformiat zugegeben. Nach der Zugabe von 14,1 g Benzylamin bei einer Temperatur von 15 his 20°C und nach dem Rühren der Mischung wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann durch Ilmkristallisation aus Äthanol gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 33 g N-(Benzyl)-7-diäthylsulfamoy1-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 68 %, F. 125°C).
Beispie] 39
N-(1-Benzyl-4-piperidyl)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid
70 ml Wasser, 68,5 6 7-Methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure, 25,5 g Triäthylamin und 200 ml Aceton wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt und dann wurden 34,5 g Isobutylchlorformiat zugegeben, wobei die Temperatur bei I5 bis 20°C gehalten wurde. Nach der Zugabe von 52 g 1-Benzyl-4-aminopiperidin bei einer Temperatur von I5 bis 200C und nach dem Rühren der Mischung wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann ge-
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trocknet. Das gebildete Produkt wurde durch Behandlung mit einer Lösung·von Chlorwasserstoffsäure und anschließende Ausfällung mittels Natriumhydroxid gereinigt. Der Niederschlag wurde dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet· Auf diese Weise erhielt man 76 g N-(T-Benzyl-4-piperidyl)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 68 %, F. 228°C).
Beispiel 40
200 ml Chloroform und 37,5 g Adamantamin wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt und dann wurden 50 g 1,4-Benzodioxan-5-carbonylchlorid in Portionen bei einer Temperatur von 5 bis 10°C zugegeben. Nach dem Rühren bei Umgebungstemperatur wurden 1500 ml Wasser zugegeben und dann wurde das Chloroform unter Vakuum entfernt. Die Base, die durch Ammoniak ausgefällt wurde, wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Chlorwasserstoffsäure/Äthanol gelöst. Die beim Abkühlen entstehenden Kristalle wurden abfiltriert, gewaschen und dann getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 20 g N-(1-Adamantyl)-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (Ausbeute 25 %, P. 137°C).
Beispiel 41
N- (1-Benzyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-di äthy1sulfamoy1-1,4-benzodioxan-5-carboxamidphosphat
40 ml Wasser, 37,8 g 7-Diäthylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure, 12,5 g Triethylamin und 120 ml Methylethylketon wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt und dann wurden 17,2 g
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Isobutylchlorformiat bei einer Temperatur von 15 bis 20 C zugegeben. Nach dem Rühren der Mischung wurden 25 g 1-Benzyl-2-aminomethylpyrrolidin zugegeben, wobei die Temperatur bei 15 bis 200C gehalten wurde. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann wurden die Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in 200 ml Methylenchlorid und 300 ml Wasser gelöst. Nach dem Rühren wurde das Lösungsmittel dekantiert und dann übsr Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und dann wurde das Lösungsmittel entfernt. Die erhaltene Verbindung wurde in Äthanol bei der Siedetemperatur gelöst und es wurden 18 g 85 %ige Phosphorsäure zugegeben. Die beim Abkühlen entstehenden Kristalle wurden abfiltriert, mit eiskaltem Äthanol gewaschen und dann getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 56 g N-(1-Benzyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-diäthylsul.famoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamidphosphat (Ausbeute 79,6 %, F. 180°C).
Beispiel 42
N-(1-Benzyl-4~piperidyl)-1,4-benzodioxan-5-carboxamidhydrochlorid
200 ml Chloroform und 50 g 1-Benzyl-4~aniinopiperidin wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt und dann wurden 50 g 1,4—Benzodioxan-5-carbonylchlorid in Portionen bei einer Temperatur von 5 bis 100C zugegeben. Nach dem Rühren der Mischung bei Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in 300 ml Wasser gelöst. Nach der Ausfällung der Base durch Zugabe von Ammoniak wurde das Wasser entfernt und das dabei erhaltene Produkt wurde mit einer Chlorwasserst of fsaurelosung behandelt. Auf diese Weise erhielt man 75 g H-(i-Benzyl-4-piperidyl)-1,4-benzodioxan-5-carboxamidhydrochlorid (Ausbeute 77 %, F. 2O5°C).
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Beispiel 4-3
N-(i-Äthyl-2-p;yrrolidylmethyl)-8-äthylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carboxamidhydrochlorid
Eine Lösung von 106 g 8-Chlorsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,^-benzodioxepin-o-carbonsaure in 273 ml Essigsäure und 159» 5 Zinn wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde unter Erwärmen bei 40 bis 45°C gerührt, dann wurden 705 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Nach dem Erhitzen auf 55 bis 6O0C wurde die Lösung abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 65 g 8-Mercapto-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbonsäure (F. 99,5 bis 100°C, Ausbeute 80 %).
8-Äthylthio-2H-3,4-dihydro-1.5-benzodioxepin-6-carbonsäure
86 g 8-Mercapto-2H-3,4-dihydro-1,
säure, 152 ml Wasser, 76 ml Natronlauge unfi 58,5 g ithylsulfat wurden in einen mit einem Kühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und es wurden I50 ml Wasser zugegeben, anschließend wurde die Lösung filtriert und mit 60 ml Chlorwasserstoff säure behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Dabei erhielt man 88 g 8-Äthylthio-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbonsäure (P. 66 bis 670C, Ausbeute 91 %).
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8-Äthylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-i,5-benzodioxepin-6-carbonsäure ^
88 g 8-Äthylthio-2H-3,4-dihydro-1^-benzodioxan-G-carbonsäure in 528 ml Essigsäure wurden in einen mit einem Kühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt, dann wurden 210 ml Wasserstoffperoxid in Portionen zugegeben. Die Lösung wurde erhitzt und die Essigsäure wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 180 ml Wasser gelöst und dann gekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Dabei erhielt man 90 g 8-Äthylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbonsäure (F. 142 bis 143°C, Ausbeute 91 %)·
8-Äthylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-i,5-benzodioxepin-6-carbonyl- £hlori d
75 g Thionylchlorid und 90 g 8-Äthylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbonsäure wurden in einen mit einem Kühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde auf 45 bis 500C erhitzt und das überschüssige Thionylchlorid wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Petroläther behandelt, dann abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 94 g 8-Äthylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carbonylchlorid (F. 108 bis 1100C, Ausbeute 98 %).
N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-8-äthylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-
39,5 g 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin in 282 ml Chloroform wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt, dann wurden 94 g 8-Äthylsulf onyl-2H-3,4-dihydro-1,5-^>enzodioxepin-6-carbonylchlorid in Portionen zugegeben, wobei die Temperatur bei 5 bis 1O°C gehalten wurde. Die Mischung wurde erhitzt und dann'in Wasser
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gegossen· Die wäßrige Phase wurde abgekühlt, filtriert und mit 30 ml Natronlauge behandelt. Der Niederschlag wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase wurde über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand wurde in Isopropylalkohol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Isopropylalkohol behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 98 g N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-8-äthylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-1,5-henzodioxepin-6-carboxamid (F. 141 bis 14-20C, Ausbeute 73 %).
Beispiel 44 -
5-[(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-6,7-dibrom-8-nitro-1 t4-benzodioxan
1440 ml Essigsäure und 360 g 1,4-Benzodioxan-5-carbonsäure wurden in einen mit einem Rührer, einem Tropftrichter und einem Kühler ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde auf 55°C erhitzt, dann wurde eine Lösung von 700 g Brom in 360 ml Essigsäure in Portionen zugegeben. Die Mischung wurde auf 1200C erhitzt, dann auf 150C abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Essigsäure gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 332 g 6,7-Dibrom-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure (P. 212°C)e Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.
6,7-Dib_rom-8-nitro-1 j^-benzodioxan-5-carbonsäure __
166 g 6,7-Dibrom-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure und 500 ml Essigsäure wurden in einen Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde auf 37°C erwärmt, dann wurde eine Lösung von 60 ml
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Salptersäure (d = 1,4-9) in 60 ml Essigsäure und Schwefelsäure als Katalysator zugegeben. Nach dem Erhitzen auf 5O0C wurde die Mischung unter Rühren in kaltes Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 107 g 6,7-Dibrom-8-nitro-1,4~benzodioxan~5-carbonsäure (F. 237°G). Die Säure wurde durch Behandlung mit einer Lösung von 50 g Natriumbicarbonat in 500 nil Wasser und Ausfällung mittels Chlorwasserstoffsäure gereinigt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei man Kristalle erhielt (P. 238°C, Ausbeute 61 %). Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.
6 »2""£^r£mi:^zni^üoz^ x^dPSP-ZPQP-SPS*1!. 5zc^r—0U^i0Il -^£ri^_
96 g e^-Dibrom-e-nitro-ij^-benzodioxan-ß-carbonsäure und 200 ml Thionylchlorid wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das überschüssige Thionylchlorid unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 100 ml Isopropyläther gelöst, dann wurde das Lösungsmittel entfernt und das Produkt wurde an der Luft getrocknet. Auf diese V/eise erhielt man 91 g 6,7-Dibrom-8-nitro-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid (P. 215°C, Ausbeute 91 %).
5-C(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-6i7-dibrom-8-nitroji,4-bejizodi.oxan
400 ml Methylathylketon und 11 g Methylpiperazin wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde auf 100C abgekühlt, dann wurden 41 g 6,7-Dibrom-8-nitro-1,4—benzodioxan-5-carbonylchlorid in Portionen zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 20°C gehalten wurde. Nach dem Rühren der Mischung wurden die Kristalle abfiltriert, mit Methylathylketon gewaschen und getrocknet, dann in Wasser gelöst und durch Zugabe von 50 ml
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20 tigern Ammoniak wieder ausgefällt. Die Kristalle wurden abfiltriert,' mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 33 g 5-C(4-Methylpiperazinyl)carbonyl]-6,7-dibroni-8-nitro-i ,4-benzodioxan (F. 164°C, Ausbeute 69,6 %). Die Struktur wurde durch IR- und NMR-Ärialyse bestätigt.
Beispiel 45
N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-6,7-dibrom-8-nitro-1,4-benzodioxan-5-carboxaTnid
Auf ähnliche Weise wurde N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-6,7-dibrom-8-nitro-1,4-benzodioxan-5~c&rboxamid (F. 213°C, Ausbeute 65 %) hergestellt, indem man das Methylpiperazin durch i-Xthyl-2-aminomethylpyrrolidin ersetzte. Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.
Beisx)iel 46
N-(i-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-8-amino-1,4-benzodioxan-5-carboxamid
8-ΑΜ±η&-2.»4-benz£di.οχ an-5-c.arbo_n£äur£
400 ml Wasser, 98,5 6 6,7-Dibrom-8-nitro-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure, 100 ml Natronlauge und 10 g Pd/C wurden in einen Autoklaven eingeführt, dann wurde Wasserstoff unter einem Druck von 40 kg/cm unter Erhitzen auf 500C eingeleitet. Die Mischung wurde filtriert und dann mit 95 ml Chlorwasserstoff säure behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 42 g 8-Amino-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure (F. 1860C, Ausbeute 83,7 %).
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N-(1-Äthyl-2-pyTrolidylmethyl)~8-amino-1,4-benzodioxan-
Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurden 42 g 8-Amino-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure mit Methanol erhitzt und die dabei erhaltene Verbindung wurde mit 33 g 1-Äthyl-2-aminomcthylpyrrolidin und dann mit einer Lösung von 13 6 Chlorwasserstoffsäure in absolutem Alkohol behandelt. Dabei erhielt man 4-9 g N-(1-Athyl-2-pyrrolidylraethyl)-8-amino-1 ,^-benzodioxan-^-carboxainiddihydrochlorid (F. 173 C, Ausbeute 60 %).
Beispiel 47
^-[(4-Methyl-1~piperazinyl)c.arbonyl]-8-chlor--1,4--benzodioxan 8-Chlor-^,4-benz£dioxan-J5-£arbonsäure_
29»3 β 8-Amino-1 ,^-benzodioxan-r^-carbonsäure, 120 ml Wasser und 30 ml Chlorwasserstoff säure wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde auf 40°C erhitzt, dann auf 50C abgekühlt und es wurde eine Lösung von 10,5 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser in Portionen zugegeben, wobei die Temperatur bei 5 "bis 100C gehalten wurde.-Die Mischung wurde gerührt, dann in einer Lösung von 12 g Kupfer(I)chlorid in 45 ml Chlorwasserstoff säure (d = 1,18) gegossen, wobei die Temperatur unterhalb 30°C gehalten wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, dann in 300 ml Wasser und 25 g Natriumbicarbonat aufgelöst. Die Lösung wurde filtriert und mit Chlorwasserstoffsäure behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 20 g 8-Chlor-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure (F. 1950C, Ausbeute 62 %).
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Nach dem in Beispiel 33 beschriebenen Verfahren wurden 20 g 8-Chlor-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure mit Thionylchlorid be handelt und das dabei erhaltene 8-Chlor-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid (F. 83°C) wurde mit 10,5 g Methylpiperazin behandelt. Auf diese Weise erhielt man 14 g 5-[(4-Mothyl-1-piperazinyl)carbonyl]-8-chlor-1,4-benzodioxan (P. 260°C (Zers.), Ausbeute 50,5 %).
Beispiel 48
H-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-8-acetaiiiino-1,4-benzodioxan-5-carboxamid
8-Acetamino-i^ »
43 g 8-Amino-114-benzodioxan-5-cstrbonsä\ire und 72 ml Essigsäure wurden in einen Rundkolben eingeführt, dann wurden 24,5 ml Essigsäureanhydrid in Portionen zugegeben. Die Mischung wurde auf 60 bis 70°C erhitzt, dann abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Essigsäure und Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 44 g 8-Acetamino-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure (F. 2?3°C, Ausbeute 84 %).
N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-8-acetamino-1,4-benzodioxan-
Nach dem in Beispiel 31 beschriebenen Verfahren wurde die 8-Acetamino-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure mit Isobutylchlorformiat und i-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin behandelt. Dabei erhielt man das N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-8-acetamino-1,4-benzodioxan-5-carboxamid. Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.
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273A27Q
Beispiel 49
N-CDiäthylaminoäthyl^-nitro-e-acetainino-i^-benzodioxan-5-carboxamid
42 g e-Acetamino-i^-benzodioxan^-carbonsäure, 75 ml Essigsäure und 75 ml Essigsäureanhydrid wurden in einen Rundkolben eingeführt, dann wurde eine Lösung von 17»5 ml Salpetersäure (d = 1,49) in 17 ml Essigsäure zugegeben, wobei die Temperatur ansteigen gelassen wurde. Nach dem Auflösen und nach der Kristallisation wurden 50 ml Essigsäure zugegeben. Die Mischung wurde bei 40 bis 45°C gerührt, dann auf 20°C abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Essigsäure und Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 13»5 g einer 50 %igen Mischung aus 7-Nitro-8-acetamino~1,4-benzodioxan-5-carbonsäure und e-Nitro-e-acetamino-i,4-benzodioxan-5~carbonsäure.
Die 7~Nitro-8-acetamino-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure wurde abgetrennt und dann nach dem Verfahren des Beispiels 3I mit Isobutylchlorformiat und Diäthylaminoäthylainin behandelt. Dabei erhielt man das N-(Diäthylaminoäthyl)-7-nitro-8-acetamino-1 ^-benzodioxan^-carboxamid. Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.
Beispiel 50
N-(1-Allyl-2-pyrroliciylmethyl)-7,8-azimido-1,4-benzodioxan-5-carboxamid
7,8-Az_Lm_.d£-7,4-benzod_Loxan-5-ctarbons äur e
13 B eines 5° %-Gemisches von 7-Nitro-8-acetamino-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure und 6-Nitro-8-acetamino-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure, 90 ml Wasser, 4,5 ml Natriumhydroxid, etwas
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Baney-Nickel und Wasserstoff unter einem Druck von 50 kg/cm wurden in einen Autoklaven eingeführt. Nach Beendigung der Wasserstoffabsorption wurde das Nickel abfiltriert und die Lösung wurde mit 12 ml Chlorwasserstoffsäure und dann mit einer Lösung von 3,5 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser bei einer Temperatur von 20 bis 25°C behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und dann mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung behandelt. Die Mischung wurde angesäuert, dann wurde der Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 3 g 7>8-Azimido-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure (P. 2600C (Zers.), Ausbeute 59 %).
N-(1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)-7,8-azimido-1,4-benzodioxan-J|-£arboxamid
Die 7,8-Azimido-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure wurde zusammen mit dem Dicyclohexylcarbodiimid mit dem N-Hydroxyphthalimid behandelt. Das dabei erhaltene Phthalimidcarboxylat wurde mit dem i-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin behandelt. Es wurde das N-(1-Allyl-2-p;yrrolidylmethyl)-7,8-azimido-1,4-benzodioxan-5-carboxamid erhalten, dessen Struktur durch NMB-Analyse bestätigt wurde.
Beispiel 51 N-(2-Pyrimidyl)-6-chlor-1,4~benzodioxan-5-carboxamid
1600 ml Essigsäure, 1600 ml Essigsäureanhydrid, 1000 g 1,4-Benzodioxan-5-carbonsäure wurden in einen mi± einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten 6 1-Bundkolben eingeführt. Die Mischung wurde auf 40°C erwärmt und es wurde eine Lösung von 400 ml Salpetersäure in 400 ml Essigsäure zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung 2 Stunden lang
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bei 40 bis 45°C gerührt und dann auf 5 C abgekühlt. Der Niederschlag" wurde abfiltriert, mit 600 ml Essigsäure und dann mit Wasser gewaschen und bei 400C getrocknet. Es wurden 700 β 7-Nitro-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure gesammelt, deren Struktur durch NMR-Analyse bestätigt wurde (F. 246°C).
Die Mutterlaugen wurden mit 25 1 Wasser verdünnt und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei wurde die 6-Nitro-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure (F. 188°C) erhalten.
6-Amino-<2,4-benz£dd.oxan-5-£arb£xami.dhydr£ch_l£rid^
195 6 6-Nitro-1 ^-benzodioxan-^-carbonsäure, 195 nil Äthanol und etwas Raney-Nickel wurden in einen Autoklaven eingeführt. Die Mischung wurde unter einem Wasserstoffdruck von 35 kg/cm 1 Stunde lang bei 60°C hydriert, dann abgekühlt. Das Nickel wurde abfiltriert und die Lösung wurde mit I50 ml einer äthanolischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure (23 g/100 ml) angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 115 g 6-Amino-1,4-benzodioxan-5-carbonsäurehydrochlorid (F. 1600C, Ausbeute 57,5 %).
(S-C/hlor-i^ ,4-b_enz£dd.oxan-j?-£arb£nsäure
58 g 6-Amino-1 ^-benzodioxan-^carbonsäurehydrochlorid und 116 ml Wasser wurden in einen mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter ausgestatteten 500 ml-Rundkolben eingeführt. 28 ml Chlorwasserstoffsäure (d = 1,18) wurden zugegeben und die Mischung wurde auf eine Temperatur von 0 bis 50C abgekühlt. Bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 0 bis 50C wurde eine Lösung von 17,5 g Natriumnitrit in 38 ml Wasser zugegeben, die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und dann wurden 20 g Kupfer(l)chlorid und 75 ml
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Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht stehen gelassen und dann filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, bei 50°C getrocknet und durch Behandlung mit Aktivkohle in alkalischer Lösung (200 ml Wasser und 25 ml Natronlauge von 36° Be) gereinigt, dann wurden 25 ml phlorwasserstoffsäure zugegeben. Dabei erhielt man 40 g 6-Chlbr-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure (P. 1620C, Ausbeute
56 ml Thionylchlorid und 28 g 6-Chlor-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure wurden in einen mit einem Rührer, einem Kühler und einem Thermometer ausgestatteten 250 ml-Hundkolben eingeführt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang auf die Rückflußtemperatur erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt· Dabei erhielt man 28,5 g e-Chlor-ij^-benzodioxan-^carbonylchlorid (P. 500C, Ausbeute 93 %).
280 ml Methyl äthylketon und 13 g 2-Aminopyrimidin wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten 500 ml-Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde auf 10°C abgekühlt und es wurden 28 g gemahlenes 6-Chlor-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid zugegeben und 2 Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur auf 20°C ansteigen gelassen wurde. Der dabei erhaltene Peststoff wurde abfiltriert, mit 30 ml Methylethylketon gewaschen und dann in 250 ml siedendem Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 10 ml Natronlauge von 36°Be behandelt. Nach dem Filtrieren erhielt man 12 g Produkt und dieses wurde aus 150 al Äthanol umkristallisiert, wobei man 9,5 g N-(2-Pyrimidyl)-6-chlor~1,4-benzodioxan-5-carboxamid (F. 223°C (Zers.)) erhielt.
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Beispiel 52
5-[(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-6-nitro-1,4-bcnzodioxanhydrochlorid
360 ml Methyläthylketon und 16 g N-Methylpiperazin wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten 500 ml-Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde auf 100C abgekühlt, dann wurden 36,5 g 6-Nitro-1,4-benzodio:can-5-carbonylchlorid in Portionen zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit I50 ml Methylethylketon gewaschen, getrocknet und dann in 210 ml kaltem Wasser gelöst. Die Lösung wurde durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Die Base wurde durch Zugabe von I5 ml Natronlauge ausgefällt. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 24 g Base (F. 221°C) erhielt. Die Base wurde dann mit 168 ml Äthanol behandelt, das 8 ml Wasser und 8 ml Chlorwasserstoff säure (d = 1,18) enthielt. Nach der Kristallisation wurde der Feststoff abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 19,5 g 5-C(4-Methyl-1~piperazinyl)carbonyl]-6-nitro-1,4-benzodioxanhydrochlorid (F. 205°C (Zers.)), dessen Struktur durch NMR-Analyse bestätigt wurde.
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BAD ORIGINAL
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Beispiel 53 N-Diäthyl-7-cyclohoxyl3ulfamoyl-1^-benzodioxan-^-carboxamid
25O ml Wasser und 300 ml Cyclohexylaniin vnirden in einen 1 1-Rundkolben eingeführt. Es wurden 139 B feuchte 7-Chlorsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carbbnsäure in Portionen zugegeben, wobei die Temperatur bei 20 bis 30°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde die Lösung mit 30 g Aktivkohle 3S behandelt. Nach dem Filtrieren wurden 300 ml Chlorwasserstoffsäure (d - 1,18) zugegeben. Der Niederschlag wurde umkristallisiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese V/eise erhielt man 92 g 7-Cyclohexylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carbonnäure (F.
3^»1 6 7-Cyclohexylsulf amoyl-1 ,^--benzodioxan-^-carbonsäure, 35 ml Wasser und 10,5 g Triäthylamin wurden in einen mit einem Rührer und einem Thermometer ausgestatteten 250 ml-Rundkolben eingeführt. Es wurden 100 ml Aceton zugegeben und die Mischung wurde auf 100C abgekühlt. Es wurden 14 g Isobutyl chlorformiat zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gehalten. Bei einer Temperatur von 15 bis 20°C wurden 8 g Diäthylarain zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, in 180 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 3 g Aktivkohle behandelt. Nach dem Filtrieren und nach dem Kristallisieren erhielt man 23 g N-Diäthyl-7-cyclohexylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (F. 2010C), dessen Struktur durch die 1^- und NMR-Analysen bestätigt wurde.
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Beispiel ^A
N-(4-Methyl-1-piperazinyl)-7-nitro-1,4-benzodioxan-5-carboxamidhydrochlorid ___«___
2-Ni t r ο-j2 ,4-ben z£d j.oxan-^-c arb£n^lc hlor id
112 ml Thionylchlorid, 56 g 7-Nitro-1,4—benzodioxan-5-carbonsäure wurden in einen mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Rückflußkühler ausgestatteten 250 ml-Rundkolben eingeführt. Die Mischung wurde gerührt und unter Erwärmen wurde 1 ml Dimethylformamid zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei der Rückfluß temperatur v/urde das überschüssige Thionylchlorid durch Destillation unter Vakuum entfernt. Auf diese Weise erhielt man 61 g 7-Nitro-1,4-benzodioxan-5-carbonylchlorid (F. 1080C, Ausbeute fast 100 %).
N_(/|._Methyl-1-piperazinyl)-7-nitro~1,4-benzodioxan-5-carb- £xainid
33 g 1-Amino-4-methylpiperazin wurden in 36 ml Methylathylketon gelöst. Die Mischung wurde auf 10°C abgekühlt und es wurden 61 g 7-Nitro-1 ,^--benzodioxan-S-carbonylchlorid in Portionen zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt, dann wurde der Peststoff abfiltriert und mit I50 ml Methylathylketon gewaschen. Das erhaltene Produkt wurde durch überführung in die Base (P. 212°C) und Kristallisation durch Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure/Äthanol gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 45 g N-(4-Methyl-i-piperazinyl)-7-nitro-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (P. 210°C mit 1 Mol Wasser). Die Struktur wurde durch NMR- und IR-Analysen bestätigt.
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Beispiel 55
N-(1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)-6,7-azimido-1,4-benzodi oxan~5~c&rboxamidhydroch lorid
165 ml Salpetersäure (d = 1,49) wurden in einen mit einem mechanischen Rührer und einem Thermometer ausgestatteten 500 ml-Rundkolben eingeführt. Es wurden 90 g 1,4-Benaodioxan-5-carbonsäure bei -10 C zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten, dann wurde 1 1 Eiswasser zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, bei 5O0C getrocknet und dann durch ümkriotallisation in Essigsäure gereinigt. Dabei erhielt man 87 g 1,4-Benzodioxan~6,7~dinitro-5-carbonsäure (P. 211°C).
2,4-Benzodioxan-6,7-diamin£-£-carbonsäure
g 1,4-Benzodioxan-6i7-dinitro~5-carbonsäure, 500 ml Wasser und 50 ml Natronlauge wurden in einen 1 1-Autoklaven eingeführt und unter einem Druck von 80 kg/cm in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Die Mischung wurde 2 Stunden lang auf 1000C erhitzt und dann abgekühlt und filtriert; das Nickel wurde auf dem Filter mit 200 ml Wasser gewaschen und die Filtrate wurden alle miteinander vereinigt. Eine Probe wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei das 1,4-Benzodioxan-6,7-diamino-5-carbonsäuredihydrochlorid gebildet wurde, das abfiltriert, gewaschen und getrocknet wurde (F. 153°C).
I1,4-Benz£dioxan-6,7-azimido-5-car bonsäur e
Das oben erhaltene Filtrat wurde in einen mit einem mechanischen Rührer und einem Thermometer ausgestatteten 2 1-
Rundkolben eingeführt. Eine Lösung von 35 g Natriumnitrit in 70 ml Wasser wurde bei einer Temperatur von 20 bis 25°C zugetropft. Das kristallisierte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 5O°C getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 96 g 1 ^-Benzodioxän-e^-azimido-^-carbonsäure (Ausbeute 87 %). Die Struktur wurde durch NMR-Analysc bestätigt.
74 g i^-Benzodioxan-e^-azimido-^-carbonsäure, 1 1 Dimethylformamid, 57 g N-Hydroxyphthalimid und 74,5 g Dicyclohexylcarbodiimid wurden 30 Minuten lang auf eine Temperatur von 900C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 200C wurden die Kristalle abfiltriert und mit I50 ml Dimethylformamid gewaschen. Die Filtrate wurden unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde mit 400 ml Methanol behandelt. Der Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Dabei erhielt man 80 g i^-Benzodioxan-ö^-azimido^-N-phthalimidocarboxylat (F. > 25O0C, Ausbeute 65,6 %).
N-(1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)-6,7-azimido-1,4-benzodioxan- ^^arboxanj-dh^drochlorid
92 g 1^-Benzödioxan-ö^-azimido-^N-phthalimidocarboxylat und 500 ml Dimethylformamid wurden in einen mit einem mechanischen Rührer und einem Thermometer ausgestatteten 1 1-Rundkolben eingeführt. Es wurden 45 g i-Allyl-2-aminomethylpyrrolidin unter Rühren zugegeben, wobei 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten wurde. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit 500 ml heißem Aceton behandelt. Nach dem Filtrieren wurden 50 ml einer äthanolischen Chlorwasserstoffsäurelösung zu dem Filtrat zugegeben. Das Produkt wurde abfiltriert, gewaschen und umkristallisiert.
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Dabei erhielt man 50 g N-(1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)-6,7-azimido-1^-benzodioxan^-carboxamidbydrochlorid (F. 255°C). Die Struktur wurde durch IR- und HMR-Analysen bestätigt.
Beispiel 56
5-[(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-6,7-dinitro-1,4-benzodioxan
1»it~5eBz£di°2a5~§»7-dinit r£-5-N-p_ht hai i.mi.d£C arboxylat
54 g 1,4-Benzodioxan-6,7-dinitro-5-carbonsäure und 400 ml Dimethylformamid wurden in einen mit einem mechanischen Rührer und einem Thermometer ausgestatteten 1 1-Hundkolben eingeführt» Unter Rühren wurden 34,2 g N-Hydroxyphthalimid und 44,4 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang auf 90°C erhitzt und dann auf 100C abgekühlt. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Dabei erhielt man 67,5 g 1,4-Benzodioxan-6,7-dinitro-5-N-phthalimidocarboxylat (F. 225°C, Ausbeute 81,3 %).
5£(4-Methyl)i-piperazinyl)carbonyl]-6,7-dinitro-1,4-benzodioxan
67 g 1,4-Benzodioxan-6,7-dinitro-5-N-phthaiimidocarboxylat wurden in 400 ml Dimethylformamid gelöst. Es wurden 20 g N-Methylpiperazin zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde 1 1 Wasser zu dem Rückstand zugegeben. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Dabei erhielt man 40 g 5£(4-Methyl)-1-piperazinyl)-carbonyl]-6,7-dinitro-1,4-benzodioxan (F. 2540C). Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt·
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Beispiel 57
N-(1-Piperidinopropyl)-6,7-diacetamino-1,4-benzodioxan~ ^-carboxamid ____________
Auf die gleiche V/eise wie in dein obigen Beispiel 53 angegeben wurde die 6,7-Diacetamino-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure (hergestellt durch Acetylierung der 6,7-Diamino-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure) mit dem 1-Piperidinopropylamin in Gegenwart von Isobutylchlorformiat kondensiert. Dabei erhielt man N-(i-Piperidinopropyl)-6,7~diacetamino-1,4-benzodioxan-5-carboxamid (F. > 260°C unter Zersetzung). Die Struktur wurde durch NMR-Analyse bestätigt.
Beispiel 58
5-C(4-Methyl-1-piperag;inyl) carbonyl]-7-amino-1,4-benzodioxan
Auf die gleiche Weise wie in dem Beispiel 2 angegeben wurde die 7-Amino-1,4-benzodioxan-5-carbonsäure mit Methanol behandelt, dann wurde der erhaltene Carbonsäureester mit N-Methylpiperazin umgesetzt, wobei man das 5-C(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-7-amino-1,4-benzodioxan erhielt (P. 1700C).
Beispiel 59
N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-1,4-benzodioxan-5-carboxamidhydrochlorid
Auf die gleiche Weise wie in dem Beispiel 17 angegeben wurde das N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-1,4-benzodioxan-5-carboxamidhydrochlorid (P. 149 bis 150°C) hergestellt durch Umsetzung des 1,4-Benzodioxan-5-carbonylchlorids mit 1-
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Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, deren Synthese in den vorstehenden Beispielen beschrieben worden ist, sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengefaßt.
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Tabelle I (4. Fortsetzung)
Beispiel Nr.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in verschiedenen Formen verwendet, z.B. in Form von Kapseln, Tabletten, Pillen, Körnchen, injizierbaren Lösungen, deren Herstellung an sich bekannt ist. Es können auch Substanzen verwendet werden, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Lactose, Magnesiumstearat, Stärke, Talk, Cellulosen, Levilit, Alkalimetalllauryleulfate, Saccharose und andere Hilfs- oder Trägerstoffe, wie sie in medizinischen Präparaten verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Dosen von 50 bis 9OO mg pro Tag verabreicht werden. Es ist zweckmäßig, sie in Dosen-von 50 bis 300 mg pro Tag, vorzugsweise von etwa 100 bis etwa I50 mg pro Tag, zu verwenden.
Die nachfolgend beschriebenen Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen (Präparate), die nach einem an sich bekannten Verfahren unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt wurden.
Beispiel 60
Es wurden Tabletten mit der nachfolgend angegebenen Zusammensetzung hergestellt:
Form 1 Form 2 Form
N-(i-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7- 50 mg 50 mg 50 mg
methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan- 30 mg 30 mg 20 mg
5-carboxamid 80 mg 80 mg 120 mg
getrocknete Stärke 1,3 mg 1,2 mg 1,2 mg
Lactose 3 mg 2,5 mg 3 mg
Methylcellulose (I5OO cP) 8 mg 6,3 mg 5,8 mg
Magnesiumstearat
Levilit
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Beispiel 61
Es wurden Tabletten mit der nachfolgend angegebenen Zusammensetzung hergestellt:
N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-inethylsulf-
amoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid 50 mg
getrocknete Stärke 20 mg
Lactose 80 mg
Methylcellulose (I500 cP) 1,3 mg
Levilit 6 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Beispiel 62
Es wurden Tabletten der nachfolgend angegebenen Zusammensetzung hergestellt:
N-(1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsulfamoyl- Form 1 Form 1,4-benzodioxan-5-carboxamid
getrocknete Stärke Lactose Methylcellulose (I5OO cP) Levilit Magnesiumstearat
Beispiel 63
Es wurden Tabletten der nachfolgend angegebenen Zusammensetzung hergestellt:
N-(i-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-sulfamoyl-1i4-benzodioxan-5-carboxamid 50 mg
getrocknete Stärke 10 mg
Lactose 50 mg
Methylcellulose 0,94 mg
Levilit 6 mg
Magnesiumstearat 2 mg
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50 mg 5O mg
15 mg 10 mg
50 mg 62 mg
1 mg 1 mg
5 mg 5 mg
2 mg 2 mg
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Beispiel 64
Es wurden Tabletten der nachfolgend angegebenen Zusammensetzung hergestellt:
N-(1-Methyl-2-pyrrolidy]jnethyl)-7-äthylsulfai!ioyl-
1,^-benzodioxan-^-carboxamid · 50 mg
getrocknete Stärke 10 mg
Lactose (Codex) 50 mg
Methylcellulose (I500 cP) 0,55 mg
Levilit 4 mg Magnesiumstearat 2 mg
Beispiel 65
Es wurden Kapseln der nachfolgend angegebenen Zusammensetzung hergestellt:
N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-äthylsulfonyl-
1 ^-benzodioxan-^carboxamid 50 mg
getrocknete Stärke 15 mg
Lactose 50 mg
Methylcellulose (I5OO cP) 1 mg
Levilit 5 mg
Magnesiumstearat 2,5 mg
Es wurden Tabletten hergestellt durch Mischen der ausgewählten Verbindung mit Stärke und Lactose unter Anwendung des reinen Verdünnungsverfahrens· Körnchen wurden hergestellt aus der Mischung und Methylcellulose, wobei Levilit, Magnesiumstearat und Talk den Körnchen zugesetzt wurden, bevor diese gepreßt wurden. Methylcellulose kann durch irgendein anderes geeignetes Körnungsmittel, wie Äthylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Stärkepaste, Gummiarabicum und dgl.,ersetzt werden. Die Stärke kann auch durch ein anderes Verteilungsmittel, wie
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z.B. Maisstärke, Carboxymethylamyloide, Alginate, mikrokristalline Cellulose und dgl., ersetzt werden.
Injizierbare Lösungen können hergestellt werden durch Auflösen einer erfindungsgemäßen Verbindung in den nachfolgend angegebenen Säuren: Chlorwasserstoffsäure, Lävulinsäure, Gluconsäure oder Glucoheptonsäuree
Die unter sterilen Bedingungen hergestellte Lösung wird isotonisch gemacht durch ein Alkalimetallchlorid, wie Natriumchlorid, danach werden Konservierungsmittel zugesetzt. Die gleiche Lösung kann auch ohne Konservierungsmittel hergestellt werden; die Ampulle wird unter einer Stickstoffatmosphäre gefüllt, dann wird sie eine halbe Stunde lang bei 1000C sterilisiert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen vorteilhafte anxiolytische, psychostimulierende, enthemmende und wirkliche thymoanaleptische Effekte auf, aufgrund deren sie Eigenschaften haben, die geeignet sind für die therapeutische Verwendung in der psychofunktioneilen Sphäre und insbesondere in der Gastroenterologie, Cardiologie, Urologie, Rheumatologie und Gynäkologie.
geringen
Aufgrund ihrer/Toxizität können sie in der Humantherapie verwendet werden, ohne daß die Gefahr des Auftretens von Nebenwirkungen besteht. Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde unter Verwendung von Swiss-Mäusen bestimmt durch parenterale (intravenöse, intraperitoneale und subkutane) und orale Verabreichung. Die letalen Dosen LD 50 sind in der folgenden Tabelle II angegeben.
Die Numerierung der Verbindungen in den nachfolgenden Tabellen entspricht den Nummern der Beispiele.
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9?
Tabelle II - Toxizität
Ver-
)indui
Nt. 		6 i.V. DL 50 -bei Mäu~/mg/kg) (Base)
i.p. sen a.-c. Ρ·ο. 		• 387,5-418 1344-1440 87 0 %bd.3000 mg/kg
1 171,5-172 522-540 896-957 594- 624
2 48-49,6 312-320 80980 7/u6
3 120-120,4
5 220,8-225,6 35 %bä2000 mg/kg
7 96,6-100 1450-1485 1260-1360
8 84,6-90 322-328
10 150-157,5 350-363 1400-1470
11 168-184 442-450 1225-1230 0 %bä.3000 mg/kg
12 147-154 480 430- 437 2900-3491
13 64-67,5 234-240 •420-442 756
IU 146-157 325-338 572-613 2760-2900
15 79,7-86,2 224-227 925-1014 544-679
16 88-96 380-396 575 1190-1200
17 49,1 241 476-499,5
20 72,5-76 180-184,5 ■'·■ r
21 196-208
22 83,6-86
23 115,5-126
24 216-232 •
25 160-168
26 105-116 2100-2400
27 80-83,6 1620-1850 1560-1600
28 141-154 960
29 164-175
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind darüber hdnaus praktisch frei von einer kataleptischen Aktivität. Sie wurden subkutan an Hatten verabreicht. Das Kriterium in bezug auf den kataleptischen Zustand war die Unbeweglichkeit des Tieres für einen Zeitraum von-30 Sekunden, wobei die Vorderpfoten des Tieres auseinandergespreizt und auf Holzwürfeln angeordnet waren, die eine Höhe von 4· cm hatten, wodurch das Tier in eine ungewöhnliche und unbequeme Lage gebracht wurde. Die kataleptische Aktivität wurde bei dem maximalen Effekt gemessen. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle III angegeben.
Tabelle III - kataleptische Aktivität
Verbindung DE 50, s.c. - Ratte - mg/kg
Nr.
1 Wirkung von 4-0 % bei 200 mg/kg
2 inaktiv bei 200 mg/kg
3 325
5 Wirkung von 30 % bei 200 mg/kg
7 inaktiv bei 200 mg/kg
8 Wirkung von 10 % bei 200 mg/kg
10 inaktiv bei 200 mg/kg
11 inaktiv bei 200 mg/kg
12 inaktiv bei 200 mg/kg
13 inaktiv bei 200 mg/kg
14 Wirkung von 10 % bei 200 mg/kg
15 inaktiv bei 200 mg/kg
16 inaktiv bei 200 mg/kg
17 389
20 inaktiv bei 200 mg/kg
21 inaktiv bei 200 mg/kg
24 Wirkung von 30 % bei 200 mg/kg
25 inaktiv bei 200 mg/kg 28 inaktiv bei 200 mg/kg 39 inaktiv bei 200 mg/kg
809807/0fifl7
273A270
Aus den vorstehenden Ergebnissen ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen tatsächlich frei von einer kataleptischen Aktivität bei der Ratte sind. Diese Eigenschaft erlaubt die klinische Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem hohen Toleranzgrad in bezug auf das extrapyramidale System. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich auch als besonders aktiv bei einem Hund in bezug auf die zentralen emetischen Mittel, wie Apomorphin, erwiesen. Das angewendete experimentelle Verfahren war dasjenige von Chen und Ensor. Die erfindungsgemäßeη Verbindungen wurden 30 Minuten vor dem Apomorphin (100 iig/kg/s.c.) subkutan verabreicht; das Tier wurde eine halbe Stunde nach der Injektion des Alkaloids beobachtet. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle TV zusammengefaßt.
Tabelle IV - antiemetische Aktivität
Verbindung
Nr.		 DE 50yug/kg/s.c. - Hund
1 ' 3
2 Wirkung von 8 % bei 5yug/kg/s.c
3 5,5
5 10
8 1,5
10 2
11 40
12 3,5
13 9
14 3,9
15 30
16 2,3
20 3,5
21 4
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Die vorteilhaften Ergebnisse, die bei den mit Versuchstieren durchgeführten Experimenten gefunden wurden, wurden in großem Umfange bestätigt bei der Durchführung von klinischen Tests an Menschen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen. Es wurden beispielsweise die folgenden Versuche durchgeführt:
Bei einem 38 Jahre alten Patienten, der an der Hodgkin-Krankheit litt, wurde eine ambulante wiederholte Chemotherapie einmal in der Woche durchgeführt; jede Behandlung war begleitet von Nausea-Anfällen und einem starken Erbrechen, das 24- Stunden lang andauerte trotz der üblichen Behandlungen.
Durch eine Behandlung ?Λ Stunden vor Beginn der Perfusion und 4 Stunden danach mit 5° mg N-(1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin)-7-methylsulfamoyl-1 ,^-benzodioxan-Jp-carboxamid wurden die Nausea- und Erbrechens-Anfälle vollständig unterdrückt. Das Produkt war sehr gut verträglich und es wurde keine Nebenwirkung beobachtet.
Ein 28 Jahre alter Datenverarbeitungsingenieur litt an einer charakteristischen Neurose mit Angstanfallen, die in drei Selbstmordversuchen gipfelten. Durch eine 18 Monate dauernde analytische Behandlung ist es zwar gelungen, eine soziale Reintegration zu erzielen, es wurde jedoch nur eine geringe Wirkung auf die Angstzustände erzielt.
Durch Verabreichung von 50 mg N-(1-Methyl-2-aminomethylpyrrolidin)-7-methylsulfamoyl-1,^-benzodioxan-^-carboxamid dreimal pro Tag verschwand jegliche Angst innerhalb von wenigen Tagen vollständig, ohne daß eine störende sedative Wirkung auftrat. Das Produkt war sehr gut verträglich und es wurde keine Nebenwirkung beobachtet.
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Ein 78 Jahre alter Patient litt seit 8 Monaten an einer starken reaktioneilen Depression (starkes Verlassenheitsgefühl)· Aufgrund des Vorliegens eines Prostata-Adenoms war die Verwendung von Tricyclen kontraindiziert.
Er wurde dreimal am Tage mit 50 mg N-(1-Methyl-2-aminomethylpyrrolidin)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-i?-carboxamid behandelt und innerhalb von 3 Wochen, während der sich sein Zustand wesentlich gebessert hatte, konnte er das Krankenhaus verlassen· Die Behandlung, die zu Hause noch 3 Monate lang fortgesetzt wurde, ermöglichte die Aufrechterhaltung eines ausgezeichneten psychischen Gleichgewichtes und die Wiedergewinnung einer normalen Aktivität für einen Pensionisten in diesem Alter· Das Produkt war sehr gut verträglich und es wurde keine Nebenwirkung beobachtet·
Bei einer 42 Jahre alten Patientin wurde vor 6 Monaten eine Hysterektomie wegen eines Fibroms durchgeführt. Einige Tage nach der Operation traten Hitzewallungen (10 bis 20 pro Tag) auf, die von Schweißausbrüchen begleitet V7aren, so daß die Patientin während der Nacht aufwachte und auch während ihrer täglichen Arbeit dadurch gestört wurde.
Sie wurde mit dem N-(1-A*thyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsulfamoyl-1 ^-benzodioxan-fj-carboxamid in einer einzigen Dosis von 100 mg pro Tag behandelt, wobei die Symptome innerhalb von 4 Tagen verschwanden. Nur eine Hitzewallung pro Tag blieb noch bestehen, die alle zwei oder drei Tage auftrat. Das Produkt war sehr gut verträglich und es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.
Eine 47 Jahre alte Patientin litt nach der Menopause an wiederholten Cystitisanfallen, die so häufig und so stark waren, daß kein soziales Leben mehr möglich war. Die Patientin konsultierte sowohl praktische Ärzte als auch Spezialisten.
809807/0587 BAD ORIGINAL
Alle Tests waren negativ und alle Behandlungen blieben ohne Wirkung· in diesem klassischen Fall von Cystitis.
Dann wurde sie einige Tage lang mit N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid in einer Dosis von 150 mg pro Tag behandelt und die Symptome verschwanden vollständig und ihr psychologischer Zustand wurde wieder normal.
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Claims (93)

  1. Patentansprüche
    ί Λ J Substituierte 2,3-Alkylen-bis(oxy)benzamide, g e k e η η zeichnet durch die allgemeine Formel
    CONRR1
    (D
    worin bedeuten:
    A eine C^^-Alkylenkette, vorzugsweise Methylen, Äthylen oder Propylen, die bzw. das unsubstituiert oder substituiert ist durch eine C1 _^-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butylgruppe, eine C2_^.-Alkenylgruppe, vorzugsweise eine Vinyl- oder Ally lgruppe, oder eine C1* ^-Hydroxy alky lgruppe, vorzugsweise eine Hydroxymethyl-, Hydroxyäthyl-, Hydroxypropyl- oder Hydroxybutylgruppe;
    R ein Wasserstoffatom, eine C^^-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder t-Butylgruppe,oder einen Rest der Formel
    -B-
    -N
    R1 R2
    (II)
    worin darstellen:
    809807/0507
    ORlQtNAL INSPECTED
    ~2~ ' 273A27Q
    B eine Einfachbindung, eine O^-Alkylenkette, vorzugsweise Methylen, Äthylen oder Propylen, die bzw. das unsubstituiert oder substituiert ist durch eine C,. y|-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butylgruppe,oder eine C2_^- Alkenylgruppe, vorzugsweise eine Vinyl- oder Allylgruppe,
    R^ ein Wasserstoffatom, eine C .^^-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butylgruppe, eine Q~^-Alkenylgrxippe, vorzugsweise eine Vinyl- oder Allylgruppe, eine C2_^-Alkinylgruppe, vorzugsweise eine Äthinyl- oder Propargylgruppe, eine Alkylgruppe, die beispielsweise substituiert ist durch eine Hydroxy-, Mercapto-, Acyl-, ^hioacyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, die mit B verbunden sein kann unter Bildung eines gesättigten oder ungesättigten stickstoffhaltigen Heterocyclus, wie z.B. Acetidin, Pyrrolidin, Piperidin, PoIyhydroazepin, Pyrrolin und Polyhydropyridin,
    Rp ein Wasserstoffatom, eine C^_^-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, ^utyl-, Isobutyl-, t-Butylgruppe, eine C2-^-Alkenylgruppe, vorzugsweise eine Vinyl- oder Allylgruppe, eine C2-^-AIkinylgruppe, vorzugsweise eine Äthinyl- oder Propargylgruppe, eine Alkylgruppe, die beispielsweise substituiert ist durch eine Hydroxy-, Mercapto-, Acyl-, Thioacyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe, oder einen gesättigten oder ungesättigten, unsubstituierten oder substituierten Heterocyclus, der ein oder mehrere Heteroatome enthält, wie z.B. Acetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Pyrimidin, Pyrazin, Furan, Polyhydro furan, Pyran, Polyhydropyran, Chinuclidin, Aaabicycloalkan, Diazabicycloalkan, oder eine Phenyl-,
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    273A27Ü
    Adamantyl-, Cycloalkyl-, Bicycloalkyl-, Cycloalkenylgruppe, die über· ein Kohlenstoffatom des Cyclus oder über eine substituierte oder unsubstituierte Alkylenkette direkt an das Stickstoffatom der Verbindung der Formel (II) gebunden ist, .-...■
    wobei Bp und R^ miteinander verbunden sein können unter Bildung eines Heterocyclus, der andere Heteroatome oder keine anderen Heteroatome enthält, wie z.B. Acetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Imidazolidin, Piperazin, Morpholin, Thiazolidin, und wobei dann, wenn der Heterocyclus ein weiteres Stickstoffatom enthält, dieses substituiert sein kann durch eine CL ^-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Jiuty] gruppe, eine Gp-ü."Alkenylgruppe, vorzugsweise eine Vinyl- oder Allylgruppe, eine Cp_^-Alkinylgruppe, vorzugsweise eine Äthinyl- oder Propargylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Benzyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkanalkyl-, Cycloalkenalkyl-, Adamantyl-, Bicycloalkylgruppe oder eine Alkylgruppe, die substituiert ist durch eine Hydroxy-, Mercapto-, Acyl-, Thioacyl-, Alkoxy-, Alkylthiogruppe;
    R1 ein Wasserstoff atom, eine Cj _^-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, -%tyl-, Isobutyl-, t-Butylgruppe, eine Cp^-Alkenylgruppe, vorzugsweise eine Vinyl- oder Allylgruppe, eine Cp^-Alkiny lgruppe, vorzugsweise eine Äthinyl- oder Propargylgruppe, eine Adamantyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Diazepinyl-, Chinuclidinyl-, Azabicycloalkyl-, Diazabicycloalkyl-, Bicycloalkyl-, substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, substituierte oder unsubstituierte Aralkylgruppe, vorzugsweise eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe;
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    wobei R1 und B miteinander verbunden sein können unter Bildung eines Monostickstoff-Heterocyclus, wie Acetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Polyhydroazepin, Azabicycloalkan und dgl., der unsubstituiert oder substituiert sein kann, und
    wobei R1 und R1 miteinander verbunden sein können unter Bildung eines gesättigten oder ungesättigten Distickstoff-Heterocyclus, wie Piperazin, Diazepin, Pyrimidin, Pyrazin, Diazabicycloalkan, der substituiert oder unsubstituiert sein kann,
    iC ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Cj_^-Alkoxygruppe, vorzugsweise eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, t-Butoxygruppe, eine C^^-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Aminogruppe, die unsubstituiert oder substituiert ist durch eine C,_v~Alkylgruppe, vorzugsv/eise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, t-Butylgruppe, durch eine Acylgruppe, vorzugsweise eine Formyl-, Acetyl-j Phthaloylgruppe, durch eine Aralkylgruppef vorzugsweise eine Benzyl-, Phenäthylgruppe, durch eine Puranyl-, Pyranyl-, AlkoxycarTJbnylgruppe;
    Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine C^^-Alkoxygruppe, vorzugsweise eine Methcxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, t-Butoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe oder eine Aminogruppe, die mono- oder disubstituiert ist durch eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, ^utyl-, Isobutyl- oder t-Butylgruppe, durch eine Acylgruppe, vorzugsweise eine Pormyl-, Acetyl- oder Phthaloylgruppe, durch eine Aralkylgruppe, vorzugsweise eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe, durch eine Puranyl-, Pyranyl-, Alkoxycarbonylgruppe, eine C^_^-Alkylsulfonylgruppe, vorzugsv/eise eine Methylsulfonyl-, Äthylsulfonyl-, Propylsulfonyl-, Isopropylsulfonyl-, Butylsulfonyl-, Isobutylsulfonyl-, t-Butylsulfonylgruppe, eine Adamantylsulfonyl-, Cycloalkylsulfonylgruppe, eine SuIfonylgruppe, die substituiert ist durch eine NB,R4-Aminogruppe, die mono- oder disubstituiert ist, worin H,
    809807/0587
    und R^, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff öder eine Oj^-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder t-Butylgruppe, eine C2-^-Alkenylgruppe, vorzugsweise eine Vinyl- oder Allylgruppe, eine C^^-Alkinylgruppe, vorzugsweise eine Äthinyl- oder Propargylgruppe, eine Phenyl-, Benzyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkanalkyl-, Cycloalkenalkyl-, Bicycloalkyl-, Adamantyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Alkylgruppe, die substituiert ist durch eine Hydroxy-, Mercapto-, Acyl-, Thioacyl-, Alkoxy-, Alkylthiogruppe, darstellen, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der ein weiteres substituiertes oder un3ubstituiertes Heteroatom enthalten kann;
    Z ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Cyj^-Alkoxygruppe, vorzugsweise eine Methoxy-, Xthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy- oder t-Butoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Aminogruppe, die mono- oder disubstituiert ist durch eine Cj ^-Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butylgruppe, durch eine Acylgruppe, vorzugsweise eine Pormyl-, Acetyl- oder Phthaloylgruppe, durch eine Aralkylgruppe, vorzugsweise eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe, durch eine Puranyl-, Pyranyl-, Alkoxycarbonylgruppe,
    wobei X und Y oder Y und Z über eine substituierte oder unsubstituierte Kohlensotffkette oder über andere Heteroatome miteinander verbunden sein können unter Bildung eines substituierten oder unsubstituierten Ringes, wie z.B. Triazol, Imidazol, Oxazol, Thiadiazol, Pyrazin, Piperazin, Diazepin und Oxiden davon,
    809807/0517
    sowie ihre Säureadditionssalze, vorzugsweise ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, ihre quaternären Ammoniumsalze, ihre Oxide und ihre rechtsdrehenden und linksdrehenden Isomeren.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Lialkylaminoalkylgruppe bedeutet.
  3. J. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Diäthylaminoäthylgruppe bedeutet.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine i-Alkyl-2-pyrrolidylalkylgruppe bedeutet.
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß R eine i-Äthyl-2-pyrrolidylmethylgruppe bedeutet.
  6. 6. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß R eine i-Methyl-2-pyrrolidylmethylgruppe bedeutet.
  7. 7· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine 1-Cycloalkyl-3-pyrrolidylgruppe bedeutet.
  8. 8» Verbindungen nach Anspruch 1 oder 7» dadurch gekennzeichnet, daß R eine i-Cyclohexyl-3-pyrrolidylgruppe bedeutet .
  9. 9· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine 1-Alkenyl-2-pyrrolidylalkylgruppe bedeutet.
  10. 10. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 9» dadurch gekennzeichnet, daß R eine 1-Allyl-2-pyrrolidylmethylgruppe
    bedeutet.
    809807/0587
  11. 11. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und It1 miteinander verbunden sind unter Bildung eines gesättigten Heterocyclus mit 2 Stickstoffatomen und R2
    eine heterocyclische Gruppe bedeutet.
  12. 12. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R^ miteinander verbunden sind unter Bildung eines Piperazinringes und R2 eine 2-Pyrimidinylgruppe bedeutet.
  13. 13. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R^, miteinander verbunden sind unter Bildung eines gesättigten Heterocyclus mit 2 Stickstoffatomen und R2 eine Alkylgruppe bedeutet.
  14. 14. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R^. miteinander verbunden sind unter Bildung eines Piperazinringes und R2 eine Methylßruppe bedeutet .
  15. 15· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R^ sowie R^ und R2 miteinander verbunden sind unter Bildung eines Diazabicycloalkanringes.
  16. 16. Verbindungen nach Anspruch 1 und 15» dadurch gekennzeichnet, daß ^1 und R^. sowie R^ und R2 miteinander verbunden sind unter Bildung eines Diazabicyclo(4.3.O)nonanringes.
  17. 17· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^j und R2 miteinander verbunden sind unter Bildung eines Heterocyclus.
  18. 18. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 17, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und R2 miteinander verbunden sind unter Bildung eines Piperidinringes.
    Ö09807/0587
  19. 19· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine i-Aralkyl-2-pyrrolidylalkylgruppe bedeutet.
  20. 20. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 19, dadurch gekennzeichnet, daß R eine 1-Benzyl-2-pyrrolidylmethylgruppe bedeutet.
  21. 21. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine Alkylgruppe bedeutet.
  22. 22. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 21, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine Butylgruppe bedeutet.
  23. 23. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 21, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine Äthylgruppe bedeutet.
  24. 24. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R und R1 Alkylgruppen bedeuten.
  25. 25« Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 24, dadurch gekennzeichnet, daß R und R1 Äthylgruppen bedeuten.
  26. 26. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine Aralkylgruppe bedeutet.
  27. 27. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 26, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine Benzylgruppe bedeutet.
  28. 28. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 eine Adamantylgruppe bedeutet.
  29. 29· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R/| und B miteinander verbunden sind unter Bildung eines Heterocyclus und daß R^ eine Aralkylgruppe bedeutet.
    809807/0687
  30. 30· Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 29, dadurch gekennzeichnet, daß B1 und B miteinander verbunden sind unter Bildung eines Piperidine und R2 eine Benzylgruppe bedeutet.
  31. 31. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» daß R1 eine Pyrimidinylgruppe bedeutet.
  32. 32· Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß B eine Einfachbindung bedeutet·
  33. 33· Verbindungen nach den Ansprüchen 1, 17 und 32, dadurch gekennzeichnet, daß B eine Einfachbindung bedeutet und R^ und Rp miteinander verbunden sind unter Bildung eines Alkylpiperazinringes·
  34. 3M-. Verbindung nach den Ansprüchen 1, 9 und 10, gekennzeichnet durch die Formel N-(1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid.
  35. 35. Verbindung nach den Ansprüchen 1, 4- und 5, gekennzeichnet durch die Formel N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-sulfamoyl-1 ,^—benzodioxan-ij-carboxamid.
  36. 36. Verbindung nach den Ansprüchen 1, 4 und 6, gekennzeichnet durch die Formel N-(1-Methyl-2-pyrrolidylniothyl)-7-äthylsulfonyl-1,^-benzodioxan-^-carboxamid.
  37. 37· Verbindung nach den Ansprüchen 1,2 und 12, gekennzeichnet durch die Formel 1-(2,3-Äthylendioxy-5-sulfamoylbenzoyl)-4-(2-pyrimidinyl)piperazin.
  38. 38, Verbindung nach den Ansprüchen 1,4- und 6, gekennzeichnet durch die Formel N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid.
    809807/0687
    -ίο- 273427Ü
  39. 39· Verbindung nach den Ansprüchen 1, 19 und 20, gekennzeichnet durch die Formel N-(1-Benzyl-2-pyrrolidylmethyl)-1,4-benzodioxan-5-carboxamid.
  40. 40. Verbindung nach den Ansprüchen 1, 9 und 10, gekennzeichnet durch die Formel N-(i-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-sulf ainoyl-1,4—benzodioxan-5-carboxamid.
  41. 41. Verbindung nach den Ansprüchen 1, 4 und 5, gekennzeichnet durch die Formel N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsulfamoyl-1t4-benzodioxan-5-carboxamid.
  42. 42. Verbindung nach den Ansprüchen 1, 4 und 5, gekennzeichnet durch die Formel N-(1-Äthyl-2-pyrrolidy!methyl)-2,3-methylendioxy-benzamid.
  43. 43· Verbindung nach den Ansprüchen 1,4 und 5, gekennzeichnet durch die Formel N-(i-Äthyl-2-pyrrol.idylmethyl)-7-äthylsulfonyl-1^-benzodioxan-^-carboxamid.
  44. 44. Verbindung nach den Ansprüchen 1,4 und 5, gekennzeichnet durch die Formel N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-sulfamoyl-1^-benzodioxan-^-carboxamid.
  45. 45. Verbindung nach den Ansprüchen 1, 9 und 10, gekennzeichnet durch die Formel N-(1-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-äthylsulfonyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid.
  46. 46. Verbindung nach den Ansprüchen 1,4 und 5* gekennzeichnet durch die Formel N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2H-3,4-dihydro-1,5-benzodioxepin-6-carboxamid.
  47. 47. Verbindung nach den Ansprüchen 1,4 und 5, gekennzeichnet durch die Formel N-(1-Methyl-2-pyrrolidylmethyl)-7-methylsülfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid.
    809807/05Θ7
    273427Ü
  48. 48. Verbindung nach den Ansprüchen 1,2 und 3, gekennzeichnet durch die Formel N-(Diäthyl-aminoäthyl)-1,4-benzodioxan-5-carboxamid·
  49. 49. Verbindung nach den Ansprüchen 1,7 und 8, gekennzeichnet durch die Formel N-(1-Cyclohexyl-3~pyrrolidyl)-7-methylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid.
  50. 50. Verbindung nach den Ansprüchen 1, 4 und 5, gekennzeichnet durch die Formel N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylinethyl)-7-dimet h;rlsulf amoyl-1,4—benzodioxan-5-carboxamid.
  51. 51. Verbindung nach den Ansprüchen 1, 4 und 5, gekennzeichnet durch die Formel N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-8-methylsulf amoyl-2H-3,4—dihydro-1,5-benzodioxepin-6-ca:rboxamid.
  52. 52. Verbindung nach den Ansprüchen 1,4 und 5, gekennzeichnet, durch die Formel N-(1-Ä'thyl-2-pyrrolidylmethyl)-2,3-methylendioxy-benzanid.
  53. 53· Verbindung nach den Ansprüchen 1, I5 und 16, gekennzeichnet durch die Formel 4-(1,4-Benzodioxan-7-äthylDulfonyl-5-carbonyl)-114-diazabicyclo-(4.3.0)-nonan.
  54. 54. Verbindung nach den Ansprüchen 1, I3 und 14, gekennzeichnet durch die Formel 5-C(4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-7-nitro-1,4-benzodioxan.
  55. 55· Verbindung nach den Ansprüchen 1, 13 und 14, gekennzeichnet durch die Formel 5-C(4-Methyl-1-piperazinyl)-carbonyl]-7-(1-adamantyl)sulfaraoy1-1t4-benzodioxan.
    809807/0687
  56. 56. Verbindung nach den Ansprüchen 1, 17 und 18, gekennzeichnet durch die Formel N-(Piperidinoäthyl)-7-chlor-1 ^-benzodioxan-^-carboxamid.
  57. 57· Verbindung nach den Ansprüchen 1, 21 und 22, gekennzeichnet durch die Formel N-(Butyl)-7-(1-adamantyl)sulfamoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid.
  58. 58. Verbindung nach den Ansprüchen 1,4 und 5, gekennzeichnet durch die Formel N-(I-Athy1-2-pyrrolJdylmethyl)-8-methoxy-1,4-benzodioxan-5-carbo>ca;nid.
  59. 59· Verbindung nach den Ansprüchen 1, 4 und 5» gekennzeichnet durch die Formel N-(1-Äth,yl-2-pyrrolidylmethyl)-8-methoxy-7-sulfarno,yl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid.
  60. 60. Verbindung nach den Ansprüchen 1, 15 und 16, gekennzeichnet durch die Formel 4-(1,4-Benzodioxan-5-carbonyl)-1,4-diazabicyclo-(4.3.0)nonan.
  61. 61. Verbindung nach den Ansprüchen 1, 26 und 27» gekennzeichnet durch die Formel N-(Benzyl)-7-diäthylsulfamoyl-
    1,4-ben?;odioxan-5-carhoxamid.
  62. 62. Verbindung nach den Ansprüchen 1, 29 und 30, gekennzeichnet durch die Formel N-(1-Benzyl-4-piperidyl)-7-niethylsulf ajnoyl-1 ^l-
  63. 63. Verbindung nach den Ansprüchen 1 und 28, gekennzeichnet durch die Formel N-(1-Adamantyl)-1,4-benzodioxan 5-carboxamid.
  64. 64. Verbindung nach den Ansprüchen 1, 19 und 20, gekenn zeichnet durch die Formel N-(i-Benzyl-2-pyrrolidylmethyl) 7-diäthylsulfanoyl-1,4-benzodioxan-5-carboxamid*
    809807/0687
  65. 65· Verbindung nach den Ansprüchen 1, 29 und 30» gekennzeichnet durch die Formel N-(i-Benzyl-4-piperidyl)-1,4-benzodioxan-5-carboxamid.
  66. 66. Verbindung nach den Ansprüchen 1,4- und 5» gekennzeichnet durch die Formel N-(i-Äthyl-2-pyrroli:iylmethyl)-8-äthylsulfonyl-2H-3,4-dihydro-i,5-benzodioxepin-6-carboxamid.
  67. 67· Verbindung nach den Ansprüchen 1, 13 und 14, gekennzeichnet durch die Formel 5-C(4—Methyl~1-piperazinyl)carbonyl]. 6,7-dibrom-8-nitro-1,4-benzodioxan.
  68. 68. Verbindung nach den Ansprüchen 1,4 und 5» gekennzeichnet durch die Formel N-(I-A'thyl-2-pyrrolidylmethyl)-6,7-dibrom-8-nitro-1,^-benzodioxan-^-carboxamid.
  69. 69· Verbindung nach den Ansprüchen 1,4 und 5» gekennzeichnet durch die Formel N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-8-amino-1,4--benzodioxan-5-carboxamid.
  70. 70. Verbindung nach den Ansprüchen 1, 13 und 14, gekennzeichnet durch die Formelf^[(4-Methyl-1-piperazinyl)--carV>onyl]-8-chlor-1,4-benzodioxan.
  71. 71. Verbindung nach den Ansprüchen 1, 4- und T', gekennzeichnet durch die Formel N-(1-Äthyl-2-pyrroliiylmelhyl)-8-acetamino-1,^-benzodioxan-^-carboxamid.
  72. 72. Verbindung nach den Ansprüchen 1, 2 und ^, gekennzeichnet durch die Formel N-(DiUthy1aminoäth:l)-7-nitro-8-acetamino-1,^-benzodioxan-^-carboxamid.
  73. 73· Verbindung nach den Ansprüchen 1, 9 und 10, gekennzeichnet durch die Formel N-(i-Allyl-2-pyrrolidylmethyl)-7,8-azimido-i,4~benzodioxan-5-carboxamid.
    809807/0587 BAD ORIGINAL
    273427U
  74. 74. Verbindung nach den Ansprüchen 1 und 31» gekennzeichnet durch die Formel N-(2-Pyrimidinyl)-6-chlor-1,4-benzodioxan-5-carboxamid.
  75. 75· Verbindung nach den Ansprüchen 1, 13 und 14, gekennzeichnet durch die Formel 5-C(4-Methy1-1-piperazinyl)carbonyl]-6-nitro-1,4-benzodioxan.
  76. 76. Verbindung nach den Ansprüchen 1, 21, 23, 24 und 25, gekennzeichnet durch die Formel N-(Diäthylarainoäthyl)-7-cyclohexylsulfamoyl-1 ,4-benzodioxan-5-carboxainid.
  77. 77· Verbindung nach den Ansprüchen 1, 32 und 33, gekennzeichnet durch die Formel N-(4-Methyl-i-piporazinyl)-7-nitro-1 ,4-benzodioxan-5-carboxamid.
  78. 78. Verbindung nach den Ansprüchen 1, 9 und 10, gekennzeichnet d\irch die Formel N-(1-Allyl-2-pyrrolidylm^thyl)-6,7-azimido-1 ,^l—benzodioxan-^-carboxamid.
  79. 79. Verbindung nach den Ansprüchen 1, 13 und 14, gekennzeichnet durch die Formel 5-C(4--Methyl-1-piperazinyl ^carbonyl]-6,7-dinitro-1 /l-benzodioxan-^-cai'boxamid.
  80. 80. Verbindung; nach den Ansprächen 1, 17 und 18, gekermzeichnot durch die Formel N-(Piperidino])ropyl)-6,7-diacetamino-1 ^-benzodioxan-^-carboxamid.
  81. 81. Verbindung nach den Ansprüchen 1, 13 und 14, gekennzeichnet durch die Formel 5-[(^-Methyl-1--piperazinyl )-carbonyl]-7-amino-1,4-benzodioxan.
  82. 82. Verbindung nach den Ansprüchen 1, 4 und 5, gekennzeichnet durch die Formel N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-1,4-benzodioxan-5-carboxamid.
    809807/05Θ7 BAD ORIGINAL
  83. 83. Verfahren zur Herstellung der substituierten 2,3-Alky len-bis (.oxy )benzaraide nach den Ansprüchen 1 bis 82, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    COD
    (III)
    worin A, X1 Y und Z die in den Ansprüchen 1 bis 82 ange gebenen Bedeutungen haben und D eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom oder einen organischen Rest bedeutet,
    mit einem Amin der allgemeinen Formel
    HN (IV)
    worin R und R1 die in den Ansprüchen 1 bis 82 angegebenen Bedeutungen haben, oder einem seiner reaktionsfähigen Derivate umsetzt.
  84. 84. Verfahren nach Anspruch 83, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säurehalogenid mit einem Amin umsetzt.
  85. 85· Verfahren nach Anspruch 83, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkylcarboxylat mit einem Amin umsetzt.
  86. 86· Verfahren nach Anspruch 83, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonsäure in Gegenwart eines Alkylhalogenformiats mit einem Amin umsetzt.
    809807/0687
  87. 87· Verfahren nach Anspruch 83, dadurch gekennzeichnet, daß man eine·Carbonsäure in Gegenwart eines Imidazolids mit einem Amin umsetzt.
  88. 88. Verfahren nach Anspruch 83, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonsäure in Gegenwart eines Phosphorhalogenids mit einem Amin umsetzt.
  89. 89· Arzneimittel, das aufgrund seiner vorteilhaften Eigenschaften für therapeutische Zwecke,insbesondere auf dem psychofunktionellen Gebiet, speziell in der Gastroenterologie, in der Cardiologie, in der Urologie, in der Rheumatologie und in der Gynäkologie,verwendet werden kann, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff (aktiven Bestandteil) mindestens eine der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 82, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Hilfsmittel und/oder anderen konventionellen Zusätzen,enthält«,
  90. 90«, Arzneimittel nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 82 in einer Menge entsprechend einer täglichen Dosis von 50 bis 900 mg, vorzugsweise von 50 bis 300 mg, enthält.
  91. 91. Arzneimittel nach Anspruch 89 oder 90, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 82 gelöst oder suspendiert in einem pharmazeutisch verträglichen flüssigen Träger enthält«
  92. 92. Arzneimittel nach Anspruch 89 oder 90, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen festen Träger enthält.
    809807/0B87
  93. 93. Arzneimittel nach den Ansprüchen 89 bis 92, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, in Form einer Lösung, einer Suspension oder eines Aerosols als galenischer Form vorliegt.
    9A. Substituierte 2,3-Alkylen-bis(oxy)benzoesäuren, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    COOH
    (V)
    worin A, X, Y und Z die in den Ansprüchen 1 bis 82 angegebenen Bedeutungen haben, wobei jedoch die folgenden zusätzlichen Bedingungen gelten:
    wenn A eine Methylen- oder Äthylengruppe und Z ein Wasserstoffatom bedeuten, können X und Y nicht gleichzeitig ein WassersiToffatom darstellen,
    wenn X und Z Wasserstoffatome und A eine Methylen- oder Äthylengruppe bedeuten, kann Y nicht ein Bromatom darstellen, wenn X und Z Wasserst off atome und A eine Methylengruppe bedeuten, kann Y keine Nitro-, Acetamino- oder Aminogruppe darstellen,
    wenn Y und Z Wasserstoffatome und A eine Methylengruppe bedeuten, kann X keine Methoxygruppe darstellen, und wenn A eine Methylengruppe und Z ein Wasserstoffatom bedeuten, können X und Y nicht gleichzeitig eine Methoxygruppe darstellen.
    95· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 94, dadurch gekennzeichnet, daß der Benziolring, der bereits teilweise substituiert sein kann, noch einen oder mehrere weitere Substituenten aufweist.
    809807/0587
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