DE2732708A1 - Verfahren zur herstellung von phosphomycin - Google Patents
Verfahren zur herstellung von phosphomycinInfo
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-
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Description
GLAWE, DELFS, MO! L & PARTNER PATENTANWÄLTE
TEL (089) 22 65 4a TEL (041)) 4 |0 20 Οβ
HAMBURG
ρ 814Ο/77 M/sp
Stabilimento Bioterapico Farmacoloqico La Farmochimica
Italiana S.p.A., Milano
Verfahren zur Herstellung von Phosphomycin
Die Erfindunq betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phosphomycin.
Phosphomycin, d.h. L-(cis)-1,2-Epoxipropylphosphonsäure
der Formel I
\ H
BANK DRESDNER BANK. HAMBURG 4 1>3U 444 Hl .' 2<i0 ami Km CdG Γ'α"ΗΕ<
K HAM1IIIHG 14't ·■
I
η cf ■■■■ ■ ; / fif;6 υ
2732/08
ist dn Antibiotikum, das 19G6 in Spanien entdeckt wurde.
Es wurde erstmals in der Fermentationsbrühe eines Stammes
vom Streptomyces fradiae in der Provinz Alicante isoliert. Später wurden andere Stämme von f.. vi richromoqenes und von
S.wedmorensis qefunden, die ebenfalls Phosphomycin produzieren
(Science 166, 122 (1966)).
Die bioloqischen und physn-chemisehen Eiqenschaften von
(I) sind durch E.J. Glamkowski et al., J. Orq. Chem., 35,
3510 (1970) beschrieben worden.
Phosphomycin ist ebenfalls auf synthetischem VJeae herqestellt
worden (G.B. Christensen et al., Science, loc. cit.;
E.J. Glamkowski, J. Orq. Chem., loc.cit.).
Diese Synthese verläuft im wesentlichen gemäß den folgenden Reaktionsschritten:
1. Herstellung von t-Butylphosphochlorhydrat;
2. Umsetzung dieser Verbindung in Propanol zum t-Butylpropinylphosphit;
3. Umwandlung dieser Verbinduno zum Propadienylphosphonat;
4. Hydrierung dieser Verbindung zum cis-Propenylphosphonat;
5. Hydrolyse dieser Verbindung zur cis-Propenylphosphonsäure;
7 Π 9 P ° r>
/ 0 H K (1 3
- y-
6. Trennung zum Erhalt des L-Isonoren.
Es wurde nun gefunden, daß das bekannte Verfahren in überraschender
Weise vereinfacht werden kann, so daß ein Racemat mit ausgezeichneten Ausbeuten erhalten wird. Hierzu wird das
in der Literatur beschriebene Verfahren in zweierlei Hinsicht modifiziert. Die Reinheit des Endproduktes hängt von der
effektiven Trennung der Antipoden ab.
Gemäß einem ersten Merkmal des Verfahrens der Erfindung vermeidet man die Bildung des Butylphosphochlorhydrats und erhält
das Butylpropinylphosphit durch die Methode der gemischten Anhydride. Diese Maßnahme gestattet die Vermeidung
der Verwendung Phosphortrichlorid, wobei in der Folge die Reaktionsapparatur vereinfacht und man außerordentlich hohe
Ausbeuten an der gewünschten Verbindung erhalten kann. Das als Ausgangsmaterial verwendete Dibutylphosphit ist im
Handel erhältlich.
Behandelt man diese Verbindung mit dem Verfahren der gemischten
Anhydride, beschrieben von G.P. Schiemenz und H. Engelhand (Chem. Berg. 92, 857} und behandelt man das
so erhaltene Anhydrid mit Propargylalkohol, erhält man direkt das von J. Glamkowski et al., J. Org. Chem. 25^, 3510 (1970)
beschriebene di-t-Butylpropadienylphosphat.
Die Verwendung des Verfahrens der gemischten Anhydride an-
70988B/0660 ··· 4
-X-5 2732^08
stelle derjenigen der Chlorderivate bietet den offensichtlichen Vorteil, daß man eine nahezu quantitative
Ausbeute, bezogen auf das eingesetzte Dibutylphosphit, erhält. Die Reaktion kann bis zu der Zeit, wo der Propargylalkohol zugesetzt wird, bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Anschließend wird das Reaktionsgemisch
auf 4O C erwärmt. Andererseits muß die erste Phase der Reaktion bei Verwendung des Chlorderivats bei einer
niedrigen Temperatur durchgeführt werden. Dies ist ein unerwünschter Faktor bei einem industriellen Herstellungsverfahren .
Das zweite Merkmal gemäß dem Verfahren der Erfindung beruht auf der Tatsache, daß die Hydrierung des Propadienylphosphonats zum Propenylphosphonat unter Verwendung von Hydrazinhydrochlorid und Raney-Ni und nicht
mit H_/Pd ausgeführt wird, wobei man ausgezeichnete Ausbeuten erhält. Der Vorteil dieses Verfahrens beruht darauf,
daß Wasserstoff nicht benötigt wird, daß eine Hydrierungsapparatur, die unter vermindertem Druck arbeitet, nicht
erforderlich ist und daß man einen erheblich billigeren Katalysator verwendet.
Weitere vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung ergeben sich aus den folgenden Ausführungsbeispielen und dem
Anspruch.
709886/0660
Herstellung von di-t-Butylpropadienylphosphonat
Man setzt O,5 Mol di-t-Butylphosphit in 7OO ml wasserfreiem
Benzol bei einer Temperatur zwischen 10 und 25 C mit einem Mol Triethylamin und anschließend mit einem
Mol Chlorameisensäureethylester um. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert; das feste Triethylaminhydrochlorid
wird aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Zu dem Filtrat
und gibt man ein Mol Propargylalkohol/ erwärmt das Gemisch
30 Minuten auf 40 - 5O°C.Mittels üblicher Methoden wird
anschließend das gewünschte Produkt isoliert, das sich in reinem Zustand befindet und in quantitativen Ausbeuten
erhalten wird.
Beispiel 2
Herstellung von di-t-Butyl-cis-propenylphosphonat
Herstellung von di-t-Butyl-cis-propenylphosphonat
Zu einer benzolischen Lösung mit einem Volumen von 7OO ml, die 0,5 Mol der gemäß Beispiel 1 erhaltenen "erbindung enthalt,
gibt man 5O ml einer 5Ο/5Ο Wasser/Ethanol-Lösung,
die O,5 MoI Hydrazinhydrat und O,1 g Raney-Ni enthält. Das
Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und der feste Katalysator durch Filtration entfernt. Nach Entfernung
des Tjösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man in
709886/0660 .. <
Ausbeuten von über 90% die gewünschte Verbindung, die die in J. Org. Chem. 21» 3511 (1970) beschriebenen Eigenschaften
aufweist.
7098BB/0660
Claims (1)
- PatentanspruchVerfahren zur Herstellung von Phosphomycin, dadurch gekennzeichnet, daß mana) di-t-Butylphosphit mit Triethylamin und Chlorameisensäureester umsetzt;b) das erhaltene Triethylaminhydrochlorid aus dem Reaktionsgemisch entfernt;c) dem Filtrat Propargylalkohol zusetzt;d) das Reaktionsgemisch mit einer wässerig-alkoholischen, Hydrazinhydrat und Raney-Ni enthaltenden Lösung behandelt ;e) das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur rührt;f) aus dem Reaktionsgemisch den Katalysator durch Filtration entfernt; unde) aus dem Filtrat das Produkt durch Abdestillierung des Lösungsmittels unter verringertem Druck gewinnt.709886/0660ORKälNAL INSPECTED
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