DE2731678A1 - NEW 5-AROYL-1,2-DIHYDRO-3H-PYRROLO-ANGULAR CLAMP ON 1,2-ANGLE CLAMP FOR -PYRROL-1-CARBONIC ACID DERIVATIVES - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Pyrrol-1-carbonsäureverbindungen und auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.The present invention relates to new pyrrole-1-carboxylic acid compounds and to a process for the preparation of these compounds.

Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf neue 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-1-(1,2-a)-pyrrol-1-carbonsäuren der folgenden Formel:In particular, the present invention relates to new 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-1- (1,2-a) -pyrrole-1-carboxylic acids of the following formula:

(A)(A)

und die einzelnen (l)-Säure-Isomeren und die (d)-Säure-Isomeren davon sowie auf die pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Ester und Salze dieser Säuren, wobei in der obigen Formel R das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R[hoch]1 das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das Chloratom, das Fluoratom oder das Bromatom bedeuten, wobei der Substituent R[hoch]1 sich in der o-, m- oder p-Stellung der Aroylgruppe befindet. Die Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und auf neue bei diesem Verfahren anfallende Zwischenprodukte.and the individual (l) acid isomers and the (d) acid isomers thereof as well as the pharmaceutically acceptable, non-toxic esters and salts of these acids, where in the above formula R is the hydrogen atom or a lower alkyl radical with 1 to 4 Carbon atoms and R [high] 1 denotes the hydrogen atom, a lower alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms, the chlorine atom, the fluorine atom or the bromine atom, the substituent R [high] 1 being in the o -, m- or p-position of the aroyl group. The invention also relates to a process for the preparation of these compounds and to new intermediates obtained in this process.

Die oben beschriebenen und nachstehend ausführlicher geoffenbarten Verbindungen dieser Erfindung besitzen mit Ausnahme der (d)-Säure-Isomeren und der Derivate davon entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkungen und sind daher wertvoll für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und/oder Pyrexie bei Säugetieren und Mensch, wie dies nachstehend ausführlich beschrieben wird. Sie sind auch hervorragende Muskelrelaxantien.The compounds of this invention described above and disclosed in more detail below, with the exception of the (d) -acid isomers and derivatives thereof, have anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects and are therefore valuable for the treatment of inflammation, pain and / or pyrexia in mammals and humans as detailed below. They are also excellent muscle relaxants.

Die Bezeichnung "pharmazeutisch zulässige, nicht toxische Ester und Salze", wie sie hier verwendet wird, bezieht sich auf "Alkylester", die sich von geradkettigen oder verzweigten, 1 bis 12 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffen ableiten, während sich die "Salze" von pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen anorganischen und organischen Basen ableiten.As used herein, the term "pharmaceutically acceptable, non-toxic esters and salts" refers to "alkyl esters" derived from straight or branched chain hydrocarbons containing 1 to 12 carbon atoms, while the "salts" are from pharmaceutically acceptable ones , non-toxic inorganic and organic bases.

Typische Alkylestergruppen sind beispielsweise die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isoamyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Isodecyl-, 6-Methyldecyl- und Dodecylester.Typical alkyl ester groups are, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, isoamyl, pentyl, isopentyl, hexyl, octyl, nonyl, isodecyl and 6-methyldecyl - and dodecyl esters.

Sich von anorganischen Basen ableitende Salze umfassen die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Ferro-, Zink-, Kupfer-, Mangano-, Aluminium-, Ferri- und Mangansalze usw. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Sich von pharmazeutisch zulässigen, organischen, nicht toxischen Basen ableitende Salze umfassen Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich der in der Natur vorkommenden substituierten Amine, Cycloaminen und basischen Ionenaustauschharzen, wie z.B. Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Aethanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthlaminoäthanol, Tromethamin, Dicyclohexyl- amin, Lysin, Arginin, Histidin, Koffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Aethylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Aethylpiperidin, Polyaminharze usw. Besonders bevorzugt sind organische, nicht toxische Basen, wie Isopropylamin, Diäthylamin, Aethanolamin, Piperidin, Tromethamin, Dicyclohexylamin, Cholin und Koffein.Salts derived from inorganic bases include the sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, magnesium, ferrous, zinc, copper, manganese, aluminum, ferric and manganese salts, etc. are particularly preferred the ammonium, potassium, sodium, calcium and magnesium salts. Salts derived from pharmaceutically acceptable, organic, non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cycloamines and basic ion exchange resins such as isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine , Ethanolamine, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, tromethamine, dicyclohexyl amine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, hydrabamine, choline, betaine, ethylenediamine, glucosamine, methylglucamine, theobromine, purines, piperazine, piperidine, N-ethylpiperidine, polyamine resins, etc. Particularly preferred are organic, non-toxic bases such as isopropylamine , Diethylamine, ethanolamine, piperidine, tromethamine, dicyclohexylamine, choline and caffeine.

Die neuen Verbindungen der Formeln (A) und (XI), wie sie nachstehend geoffenbart werden, bestehen in Form von optischen Isomeren oder Enantiomorphen, d.h. in Form von (dl)-Mischungen. Jede optische isomere Verbindung sowie die (dl)-Mischungen davon werden durch die vorliegende Erfindung umfasst.The new compounds of formulas (A) and (XI), as disclosed below, exist in the form of optical isomers or enantiomorphs, i.e. in the form of (dl) mixtures. Each optical isomeric compound as well as the (dl) mixtures thereof are encompassed by the present invention.

Sollen die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen wegen ihrer physiologischen Ansprechbarkeit, z.B. ihrer entzündungshemmenden, analgetischen oder antipyretischen Wirkung, d.h. als Arzneien Verwendung finden, so wird man eine bevorzugte Untergruppe bei den Verbindungen der Formel (A), den entsprechenden (l)-Säure-Isomeren davon und deren Estern und pharmazeutisch zulässigen Salzen finden.If the new compounds according to the invention are to be used because of their physiological responsiveness, for example their anti-inflammatory, analgesic or antipyretic action, ie as medicaments, a preferred subgroup will be the compounds of the formula (A), the corresponding (l) -acid isomers thereof and their esters and pharmaceutically acceptable salts.

Eine weitere Untergruppierung für als Arzneimittel zu verwendende Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (A) und die (l)-Säure-Isomeren der Formel (A) und deren Ester und deren pharmazeutisch zulässigen Salze, in welchen R und R[hoch]1 jeweils Wasserstoffatome bedeuten.Another sub-grouping for compounds to be used as medicaments are the compounds of the formula (A) and the (I) -acid isomers of the formula (A) and their esters and their pharmaceutically acceptable salts, in which R and R [high] 1 each represent hydrogen atoms.

Das (d)-Säure-Isomer der Formel (A) und dessen Ester und pharmazeutisch zulässigen Salze sind wertvoll als Zwischenprodukte für die Herstellung von (dl)-Säuren der Formel (A), wie dies nachstehend ausführlicher beschrieben sein wird.The (d) acid isomer of formula (A) and its esters and pharmaceutically acceptable salts are valuable as intermediates for the preparation of (dl) acids of formula (A), as will be described in more detail below.

Die neuen, erfindungsgemäßen (dl)-Verbindungen können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:The new (dl) compounds according to the invention can be prepared according to the following reaction scheme:

(I) bis (XI) (I) to (XI)

(A) worin R und R[hoch]1 die obigen Bedeutungen haben und R[hoch]2 einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. den Methyl-, Aethyl-, Isopropyl- oder n-Butylrest, bedeutet.(A) where R and R [high] 1 have the above meanings and R [high] 2 denotes a lower alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, e.g. the methyl, ethyl, isopropyl or n-butyl radical.

Bei der Durchführung des vorliegenden Verfahrens in der Praxis wird man für die Herstellung der Verbindung der Formel IV, worin R das Wasserstoffatom bedeutet, äquimolekulare Mengen Aethanolamin der Formel I und 1,3-Acetonedicarbonsäuredimethylester der Formel II bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis ungefähr Zimmertemperatur umsetzen, um auf diese Weise ohne weiteres zu einer Lösung des Vinylamins der Formel III zu gelangen, das man hierauf vorzugsweise in situ in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen mit 2-Bromacetaldehyd oder 2-Chloracetaldehyd bei einer Temperatur von ungefähr 40°C bis ungefähr 100°C während einer Zeitdauer von ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 16 Stunden behandelt. Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Chloroform, Dichlormethan usw. Bei den bevorzugten Ausführungsarten erfolgt die Umsetzung in Acetonitrillösung bei Rückflusstemperatur während ungefähr 1 Stunde. Die als Reaktionsmittel verwendeten Verbindungen, d.h. 2-Bromacetaldehyd und 2-Chloracetaldehyd, sind bekannte Verbindungen. Sie können durch Pyrolyse der entsprechenden Diäthylacetale in Gegenwart von Oxalsäure-dihydrat erhalten werden.When carrying out the present process in practice, equimolecular amounts of ethanolamine of formula I and dimethyl 1,3-acetonedicarboxylate of formula II are used for the preparation of the compound of formula IV in which R is the hydrogen atom at a temperature of about 0 ° C to React about room temperature in this way easily to achieve a solution of the vinylamine of the formula III, which is then preferably in situ in a suitable inert organic solvent under anhydrous conditions with 2-bromoacetaldehyde or 2-chloroacetaldehyde at a temperature of about 40 ° C to about 100 ° C for a period of about 30 minutes to about 16 hours. Suitable solvents for this reaction are aprotic solvents such as acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, chloroform, dichloromethane, etc. In the preferred embodiments, the reaction is carried out in acetonitrile solution at reflux temperature for about 1 hour. The compounds used as the reactants, i.e., 2-bromoacetaldehyde and 2-chloroacetaldehyde, are known compounds. You can do this by pyrolysis of the appropriate diethyl acetals can be obtained in the presence of oxalic acid dihydrate.

Um die Verbindungen der Formel IV, worin R einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welcher vorzugsweise ein geradkettiger Rest ist, bedeutet, wird ein wässriges Gemisch von Aethanolamin der Formel I und 1,3-Acetondicarbonsäuredimethylester der Formel II mit einer Verbindung der folgenden Formel: worin X Brom oder Chlor bedeutet und R[hoch]3 einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, welcher vorzugsweise ein geradkettiger Rest ist, bei ungefähr 40 bis ungefähr 100°C während ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 16 Stunden behandelt. Bevorzugte Verbindungen hierfür sind 1-Bromaceton, 1-Brom-2-butanon, 1-Brom-2-pentanon und 1-Brom-2-hexanon. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Umsetzung bei einer Temperatur von ungefähr -10°C bis ungefähr Zimmertemperatur während ungefähr 1 Stunde bis ungefähr 6 Stunden. Die Verbindungen der Formel: sind bekannt.To the compounds of the formula IV, in which R is a lower alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, which is preferably a straight-chain radical, an aqueous mixture of ethanolamine of the formula I and 1,3-acetone dicarboxylic acid dimethyl ester of the formula II with a compound of the following Formula: wherein X is bromine or chlorine and R [high] 3 is a lower alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, which is preferably a straight-chain radical, treated at about 40 to about 100 ° C. for about 30 minutes to about 16 hours. Preferred compounds for this are 1-bromoacetone, 1-bromo-2-butanone, 1-bromo-2-pentanone and 1-bromo-2-hexanone. According to a preferred embodiment, the reaction is carried out at a temperature of about -10 ° C. to about room temperature for about 1 hour to about 6 hours. The compounds of the formula: are known.

Die Veresterung einer Verbindung der Formel IV mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Triäthylamin, Pyridin oder dergl., erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Colösungsmittels, wie z.B. Dichlormethan bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr -10°C bis ungefähr Zimmertemperatur während ungefähr 10 Minuten bis ungefähr 2 Stunden, wobei man zu einem entsprechenden Mesylat der Formel V gelangt, welches dann durch Umsetzung mit Natriumjodid in Acetonitrillösung bei Rückflusstemperatur während einer Zeitdauer von ungefähr 1 Stunde bis ungefähr 10 Stunden in ein entsprechendes N-(2-Jodäthyl)-pyrrol übergeführt wird.The esterification of a compound of formula IV with methanesulfonyl chloride in the presence of a tertiary amine, for example triethylamine, pyridine or the like., Is preferably carried out in the presence of a cosolvent such as dichloromethane at a temperature in the range from about -10 ° C to about room temperature for about 10 minutes to about 2 hours, with a corresponding mesylate of the formula V is obtained, which is then converted into a corresponding N- (2-iodoethyl) pyrrole by reaction with sodium iodide in acetonitrile solution at reflux temperature for a period of about 1 hour to about 10 hours.

Nach der Umsetzung der Jodmethylverbindungen der Formel VI mit Natriumhydrid in einem geeigneten, inerten, organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, erhält man einen 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbonsäuredimethylester sowie in 6-Stellung alkylsubstituierte Derivate davon der Formel VII. Diese Cyclisierung erfolgt in einer inerten Atmosphäre, d.h. in einer Argon- oder Stickstoffatmosphäre, bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr 15°C bis ungefähr 40°C während einer Zeitdauer von ungefähr 15 Minuten bis ungefähr 4 Stunden. Beste Resultate erzielt man, wenn man die Umsetzung bei Zimmertemperatur während ungefähr 30 Minuten durchführt, sofern der Rest R das Wasserstoffatom darstellt.After the reaction of the iodomethyl compounds of the formula VI with sodium hydride in a suitable, inert organic solvent, such as dimethylformamide, a 1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1,7- is obtained dimethyl dicarboxylate and 6-alkyl-substituted derivatives thereof of the formula VII. This cyclization takes place in an inert atmosphere, ie in an argon or nitrogen atmosphere, at temperatures in the range from approximately 15 ° C. to approximately 40 ° C. for a period of approximately 15 minutes up to about 4 hours. The best results are achieved if the reaction is carried out at room temperature for about 30 minutes, provided that the radical R represents the hydrogen atom.

Andererseits kann man die Verbindungen der Formel VII auch durch direkte Cyclisierung eines Mesylats der Formel V mittels Natriumhydrid in Dimethylformamidlösung bei einer Temperatur von ungefähr -10°C bis ungefähr Zimmertemperatur während ungefähr 30 Minuten bis ungefähr 2 Stunden erhalten.On the other hand, the compounds of the formula VII can also be obtained by direct cyclization of a mesylate of the formula V using sodium hydride in dimethylformamide solution at a temperature of approximately -10 ° C. to approximately room temperature for approximately 30 minutes to approximately 2 hours.

Die basische Hydrolyse einer Verbindung der Formel VII mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Alkalimetallcarbonat, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw., in einem wässrigen, niedrigen aliphatischen Alkohol, z.B. Methanol oder Aethanol, bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Rückflusstemperatur während ungefähr 4 Stunden bis ungefähr 24 Stunden führt zu einer freien Disäure der Formel XIII, d.h. 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbonsäure und 6-Alkylderivaten davon. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von wässrigem, methanolischem Kaliumhydroxyd bei Rückflusstemperatur während ungefähr 10 Stunden.The basic hydrolysis of a compound of the formula VII with an alkali metal hydroxide or alkali metal carbonate, e.g. sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, etc., in an aqueous, lower aliphatic alcohol, e.g. methanol or ethanol, at a temperature between room temperature and reflux temperature for about 4 hours about 24 hours results in a free diacid of formula XIII, ie 1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1,7-dicarboxylic acid and 6-alkyl derivatives thereof. The hydrolysis is preferably carried out using aqueous, methanolic potassium hydroxide at reflux temperature for about 10 hours.

Die Carbonsäuregruppe an der C-1-Stellung in einer Verbindung der Formel VIII wird hierauf durch Behandeln mit einem niederen aliphatischen Alkohol, z.B. Methanol, Aethanol, Isopropanol, n-Butanol oder dergl., in Gegenwart von Chlorwasserstoff selektiv verestert, wobei man einen 1,2-Dihydro-3H- pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-7-carbonsäure-1-carbonsäurealkylester der Formel IX erhält. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur zwischen ungefähr 0°C und ungefähr 50°C während ungefähr 1 Stunde bis ungefähr 4 Stunden.The carboxylic acid group at the C-1 position in a compound of the formula VIII is then selectively esterified by treatment with a lower aliphatic alcohol, for example methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol or the like., In the presence of hydrogen chloride, a 1 , 2-dihydro-3H- pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-7-carboxylic acid-1-carboxylic acid alkyl ester of the formula IX is obtained. The reaction is carried out at a temperature between about 0 ° C and about 50 ° C for about 1 hour to about 4 hours.

Die Decarboxylierung der monoveresterten Verbindungen der Formel IX zu entsprechenden Verbindungen der Formel X, welche die Schlüsselzwischenprodukte beim Verfahren für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen darstellen, erfolgt durch Erhitzen einer Verbindung der Formel IX auf eine erhöhte Temperatur von ungefähr 230°C bis ungefähr 280°C während genügend langer Zeitdauer, um eine vollständige Umsetzung zu bewirken. Der Verlauf der Reaktion kann auf Grund des Ausmaßes der Entwicklung von Kohlendioxyd und durch Dünnschichtchromatographie bestimmt werden, wobei die Decarboxylierung im allgemeinen innerhalb von ungefähr 45 bis ungefähr 90 Minuten beendet ist. Die Reaktionsprodukte, nämlich die 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäurealkylester und die 6-Alkylderivate davon, welche der Formel X entsprechen, können durch chromatographische Methoden gereinigt werden. Andererseits kann man insbesondere bei der Decarboxylierung von kleinen Mengen Verbindungen der Formel IX das Reaktionsprodukt der Formel X direkt aus dem Reaktionsgefäß durch Destillation gewinnen.The decarboxylation of the monoesterified compounds of the formula IX to corresponding compounds of the formula X, which are the key intermediates in the process for the preparation of the compounds according to the invention, is carried out by heating a compound of the formula IX to an elevated temperature of about 230 ° C to about 280 ° C for a period of time long enough to cause complete conversion. The course of the reaction can be determined by the extent of carbon dioxide evolution and by thin layer chromatography, the decarboxylation generally being complete within about 45 to about 90 minutes. The reaction products, namely the 1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid alkyl esters and the 6-alkyl derivatives thereof, which correspond to the formula X, can be purified by chromatographic methods. On the other hand, especially when decarboxylating small amounts of compounds of the formula IX, the reaction product of the formula X can be obtained directly from the reaction vessel by distillation.

Die Kondensation einer Verbindung der Formel X mit einem Amid der folgenden Formel: worin R[hoch]1 die obige Bedeutung hat, führt zu entsprechenden 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäurealkylestern der Formel XI. Diese Umsetzung erfolgt in einem inerten, organischen, aprotischen Lösungsmittel und in Gegenwart von Phosphoroxychlorid bei Rückflusstemperatur während ungefähr 1 Stunde bis ungefähr 175 Stunden in einer inerten Atmosphäre, worauf man in Gegenwart von Natriumacetat während ungefähr 2 bis ungefähr 10 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anstelle von Phosphoroxychlorid kann man andererseits auch andere Säurechloride, z.B. Phosgen oder Oxalylchlorid, einsetzen.The condensation of a compound of formula X with an amide of the following formula: where R [high] 1 has the above meaning, leads to corresponding 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid alkyl esters of the formula XI. This reaction is carried out in an inert, organic, aprotic solvent and in the presence of phosphorus oxychloride at reflux temperature for about 1 hour to about 175 hours in an inert atmosphere, followed by refluxing in the presence of sodium acetate for about 2 to about 10 hours. Instead of phosphorus oxychloride, on the other hand, it is also possible to use other acid chlorides, for example phosgene or oxalyl chloride.

Gemäß bevorzugten Ausführungsformen erfolgt diese Kondensation durch Zugabe einer Lösung einer Verbindung der Formel X in einem geeigneten Lösungsmittel zu einem zuvor unter Rückfluss erhitzten Gemisch von 1,1 bis 5 Moläquivalenten sowohl des gewünschten Amids als auch des Phosphoroxychlorids im gleichen Lösungsmittel, wobei man das so erhaltene Reaktionsgemisch während ungefähr 6 bis ungefähr 72 Stunden in einer Argonatmosphäre unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschließend mit ungefähr 3 bis ungefährAccording to preferred embodiments, this condensation is carried out by adding a solution of a compound of the formula X in a suitable solvent to a previously refluxed mixture of 1.1 to 5 molar equivalents of both the desired amide and the phosphorus oxychloride in the same solvent, the resulting Reaction mixture refluxed for about 6 to about 72 hours in an argon atmosphere and then heated to about 3 to about

10 Moläquivalenten Natriumacetat versetzt. Anschließend wird nochmals während ungefähr 4 bis ungefähr 6 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.10 molar equivalents of sodium acetate are added. The mixture is then refluxed again for about 4 to about 6 hours.

Adequate Lösungsmittel für diese Umsetzung sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff usw., ferner Dimethoxyäthan und Tetrahydrofuran. Das bevorzugte Lösungsmittel ist 1,2-Dichloräthan.Suitable solvents for this reaction are halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc., as well as dimethoxyethane and tetrahydrofuran. The preferred solvent is 1,2-dichloroethane.

Beispiele von geeigneten N,N-Dimethylarylamiden, welche man verwenden kann, sind:Examples of suitable N, N-dimethylarylamides which can be used are:

N,N-Dimethyl-benzamid,N, N-dimethyl-benzamide,

N,N-Dimethyl-o-toluamid,N, N-dimethyl-o-toluamide,

N,N-Dimethyl-m-toluamid,N, N-dimethyl-m-toluamide,

N,N-Dimethyl-p-toluamid,N, N-dimethyl-p-toluamide,

N,N-Dimethyl-p-äthyl-benzamid,N, N-dimethyl-p-ethyl-benzamide,

N,N-Dimethyl-o-propyl-benzamid,N, N-dimethyl-o-propyl-benzamide,

N,N-Dimethyl-m-butyl-benzamid,N, N-dimethyl-m-butyl-benzamide,

N,N-Dimethyl-o-methoxy-benzamid,N, N-dimethyl-o-methoxy-benzamide,

N,N-Dimethyl-m-methoxy-benzamid,N, N-dimethyl-m-methoxy-benzamide,

N,N-Dimethyl-p-äthoxy-benzamid,N, N-dimethyl-p-ethoxy-benzamide,

N,N-Dimethyl-p-isopropoxy-benzamid,N, N-dimethyl-p-isopropoxy-benzamide,

N,N-Dimethyl-o-chlor-benzamid,N, N-dimethyl-o-chlorobenzamide,

N,N-Dimethyl-m-chlor-benzamid,N, N-dimethyl-m-chlorobenzamide,

N,N-Dimethyl-p-chlor-benzamid,N, N-dimethyl-p-chlorobenzamide,

N,N-Dimethyl-o-fluor-benzamid,N, N-dimethyl-o-fluoro-benzamide,

N,N-Dimethyl-p-fluor-benzamid,N, N-dimethyl-p-fluoro-benzamide,

N,N-Dimethyl-m-brom-benzamid undN, N-dimethyl-m-bromobenzamide and

N,N-Dimethyl-p-brom-benzamid.N, N-dimethyl-p-bromo-benzamide.

Diese Amide sind bekannte, im Handel zugängliche Verbindungen. Sie können in üblicher Weise aus den entsprechenden Säuren, d.h. durch Überführung in die Säurechloride und durch anschließende Behandlung mit Dimethylamin, erhalten werden.These amides are known, commercially available compounds. They can be obtained in the usual way from the corresponding acids, i.e. by conversion into the acid chlorides and subsequent treatment with dimethylamine.

Nach der alkalischen Hydrolyse der Alkylestergruppe in einer Verbindung der Formel XI erhält man die entsprechende freie Säure der Formel A. Diese Hydrolyse erfolgt in an sich bekannter Weise mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Alkalimetallcarbonat, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw., in einem wässrigen, niederen aliphatischen Alkohol, z.B. Methanol, Aethanol oder dergl., bei einer Temperatur im Bereiche von ungefähr Zimmertemperatur bis Rückflusstemperatur während ungefähr 15 Minuten bis ungefähr 2 Stunden und dies in einer inerten Atmosphäre. Gemäß den bevorzugten Ausführungsformen erfolgt diese Hydrolyse mittels wässrigem, methanolischem Kaliumcarbonat bei Rückflusstemperatur während ungefähr 30 Minuten.After the alkaline hydrolysis of the alkyl ester group in a compound of the formula XI, the corresponding free acid of the formula A. , lower aliphatic alcohol, for example methanol, ethanol or the like., at a temperature in the range from about room temperature to reflux temperature for about 15 minutes to about 2 hours and this in an inert atmosphere. According to the preferred embodiments, this hydrolysis is carried out using aqueous, methanolic potassium carbonate at reflux temperature for about 30 minutes.

Die Verbindungen der Formel A können nach an sich bekannten Methoden zur Herstellung der entsprechenden, ein- zelnen Isomeren davon aufgespalten werden.The compounds of the formula A can be prepared by methods known per se for the preparation of the corresponding, single individual isomers thereof are split.

Die (l)-Säure-Isomeren und (d)-Säure-Isomeren der Verbindungen der Formel A können dadurch erhalten werden, dass man die bekannte Technik der Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) an den diastereoisomeren kleines Alpha-Phenyläthylestern der Verbindungen der Formel A anwendet und hierauf mittels einer Säure die Aufspaltung bewirkt. So kann man beispielsweise die Verbindungen der Formel A, worin R und R[hoch]1 jeweils Wasserstoffatome bedeuten, gemäß dem folgenden Diagramm weiterbehandeln:The (l) acid isomers and (d) acid isomers of the compounds of the formula A can be obtained by using the known technique of high pressure liquid chromatography (HPLC) on the diastereoisomeric small alpha-phenylethyl esters of the compounds of the formula A applies and then causes the splitting by means of an acid. For example, the compounds of the formula A in which R and R [high] 1 are each hydrogen atoms can be treated further in accordance with the following diagram:

Eine ausführlichere Beschreibung dieses Arbeitsablaufes findet sich im nachstehenden Beispiel 12B.A more detailed description of this workflow can be found in Example 12B below.

Die freien Säuren der Formel A können in andere Alkylester mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit (a) dem dem gewünschten Ester entsprechenden Alkohol in Gegenwart einer starken Mineralsäure, (b) mit einem ätherischen Diazoalkan oder (c) dem gewünschten Alkyljodid in Gegenwart von Lithiumcarbonat, übergeführt werden. Die (l)-Säure-Isomeren können nach den Methoden gemäß (b) und (c) in die entsprechenden Alkylester übergeführt werden.The free acids of the formula A can be converted into other alkyl esters having 1 to 12 carbon atoms in a manner known per se, for example by treatment with (a) the alcohol corresponding to the desired ester in the presence of a strong mineral acid, (b) with an ethereal diazoalkane or (c ) the desired alkyl iodide in the presence of lithium carbonate, converted. The (l) acid isomers can be converted into the corresponding alkyl esters by the methods according to (b) and (c).

Die Salzderivate der Verbindungen der Formel A und die (l)-Säure-Isomeren davon werden erhalten, indem man diese freien Säuren mit einer geeigneten Menge einer pharmazeutisch zulässigen Base behandelt. Geeignete, pharmazeutisch zulässige Basen sind Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Lithiumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Magnesiumhydroxyd, Ferrohydroxyd, Zinkhydroxyd, Kupferhydroxyd, Manganohydroxyd, Aluminiumhydroxyd, Ferrihydroxyd, Manganhydroxyd, Isopropylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Tripropylamin, Aethanolamin, 2-Dimethylaminoäthanol, 2-Diäthylaminoäthanol, Tromethamin, Lysin, Arginin, Histidin, Koffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Betain, Aethylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Theobromin,The salt derivatives of the compounds of formula A and the (I) acid isomers thereof are obtained by treating these free acids with an appropriate amount of a pharmaceutically acceptable base. Suitable pharmaceutically acceptable bases are sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, ammonium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, ferrous hydroxide, zinc hydroxide, copper hydroxide, Manganohydroxyd, aluminum hydroxide, ferric hydroxide, Manganhydroxyd, isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, ethanolamine, 2-dimethylaminoethanol, 2- Diethylaminoethanol, tromethamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, hydrabamine, choline, betaine, ethylenediamine, glucosamine, methylglucamine, theobromine,

Purine, Piperazin, Piperidin, N-Aethylpiperidin, Polyaminharze usw. Die Umsetzung erfolgt in Wasser allein oder in Verbindung mit einem inerten, mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr 0°C bis ungefähr 100°C und vorzugsweise bei Zimmertemperatur. Typische, inerte, mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel sind Methanol, Aethanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Das Molverhältnis der Verbindungen der Formel A oder der (l)-Säure-Isomeren davon, bezogen auf die verwendete Base, wird so ausgewählt, dass je nach verwendetem Salz das richtige Verhältnis vorhanden ist. Um beispielsweise die Calciumsalze oder Magnesiumsalze der Verbindungen der Formel A oder der (l)-Säure-Isomeren davon herzustellen, kann man die als Ausgangsmaterial verwendete freie Säure mit mindestens 1/2 Moläquivalent pharmazeutisch zulässiger Base behandeln, um ein neutrales Salz zu erhalten. Sollen die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel A oder die (l)-Säure-Isomeren davon hergestellt werden, so verwendet man mindestens 1/3 Moläquivalent der pharmazeutisch zulässigen Base, sofern man ein neutrales Salz zu erhalten wünscht.Purines, piperazine, piperidine, N-ethylpiperidine, polyamine resins, etc. The reaction takes place in water alone or in combination with an inert, water-miscible, organic solvent at a temperature of approximately 0 ° C. to approximately 100 ° C. and preferably at room temperature. Typical, inert, water-miscible, organic solvents are methanol, ethanol, isopropanol, butanol, acetone, dioxane or tetrahydrofuran. The molar ratio of the compounds of the formula A or the (I) -acid isomers thereof, based on the base used, is selected so that the correct ratio is present depending on the salt used. For example, to prepare the calcium salts or magnesium salts of the compounds of formula A or the (I) acid isomers thereof, the free acid used as starting material can be treated with at least 1/2 molar equivalent of pharmaceutically acceptable base to obtain a neutral salt. If the aluminum salts of the compounds of the formula A or the (l) -acid isomers thereof are to be prepared, at least 1/3 molar equivalent of the pharmaceutically acceptable base is used if a neutral salt is desired.

Gemäß der bevorzugten Ausführungsform kann man die Calciumsalze und Magnesiumsalze der Verbindungen der Formel A und die (l)-Säure-Isomeren davon dadurch herstellen, dass man die entsprechenden Natrium- oder Kaliumsalze davon mit mindestens 1/2 Moläquivalent Calciumchlorid oder Magnesiumchlorid in einer wässrigen Lösung allein oder in Verbindung mit einem inerten, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von ungefähr 20°C bis ungefähr 100°C behandelt. Vorzugsweise kann man die Aluminiumsalze solcher Verbindungen dadurch herstellen, dass man die entsprechenden freien Säuren mit mindestens 1/3 Moläquivalent eines Aluminiumalkoxyds, z.B. Aluminiumtriäthoxyd, Aluminiumtripropoxyd oder dergl., in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie z.B. Benzol, Xylol, Cyclohexan oder dergl., bei einer Temperatur zwischen ungefähr 20°C und ungefähr 115°C behandelt. Ähnliche Maßnahmen kann man ergreifen, um Salze von anorganischen Basen herzustellen, welche für eine leichte Umsetzung nicht ausreichend löslich sind.According to the preferred embodiment, the calcium salts and magnesium salts of the compounds of the formula A and the (l) -acid isomers thereof can be prepared by treating the corresponding sodium or potassium salts thereof with at least 1/2 molar equivalent of calcium chloride or magnesium chloride in an aqueous solution alone or in conjunction with an inert, water-miscible organic solvent at a temperature of about 20 ° C to about 100 ° C. The aluminum salts of such compounds can preferably be prepared by adding the corresponding free acids with at least 1/3 molar equivalent of an aluminum alkoxide, for example aluminum triethoxide, aluminum tripropoxide or the like, in a hydrocarbon solvent such as benzene, xylene, cyclohexane or the like Temperature between about 20 ° C and about 115 ° C. Similar measures can be taken to prepare salts of inorganic bases which are not sufficiently soluble for easy conversion.

Selbstverständlich lässt sich die Isolierung der in der vorliegenden Patentschrift beschriebenen Verbindungen gewünschtenfalls mit Hilfe irgendwelcher geeigneter Trenn- und Reinigungsverfahren, wie z.B. Extraktion, Filtrieren, Verdampfen, Destillieren, Auskristallisierenlassen, Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) oder durch Kombination dieser Maßnahmen durchführen. Geeignete Trenn- und Isoliermethoden finden sich in den nachstehend wiedergegebenen Beispielen. Man kann aber natürlich auch andere äquivalente Trenn- und Isoliermethoden anwenden.Of course, the compounds described in the present patent can, if desired, be isolated using any suitable separation and purification process, such as extraction, filtration, evaporation, distillation, crystallization, thin layer chromatography or column chromatography, high pressure liquid chromatography (HPLC) or a combination of these measures . Suitable separating and isolation methods can be found in the examples given below. Of course, other equivalent separation and isolation methods can also be used.

Obwohl die (d)-Säure-Isomeren nicht als Arzneimittel als solche verwendet werden, so lassen sie sich immerhin gewünschtenfalls in die entsprechenden, pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Ester und Salze davon überführen, indem man sich der Methoden für die Überführung von (l)-Säure-Isomeren in die entsprechenden pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Ester und Salze davon bedient.Although the (d) -acid isomers are not used as pharmaceuticals as such, they can at least be converted, if desired, into the corresponding, pharmaceutically acceptable, non-toxic esters and salts thereof by following the methods for converting (l) - Acid isomers are served in the corresponding pharmaceutically acceptable, non-toxic esters and salts thereof.

Die Verbindungen der Formel A und die (l)-Säure-Isomeren davon und die pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Ester und Salze davon sind wertvolle entzüngungshemmende Mittel, analgetische Mittel, Agglutinationshemmstoffe, Fibrinolytika und Muskelrelaxantien. Diese Verbindungen lassen sich sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch anwenden.The compounds of formula A and the (I) acid isomers thereof and the pharmaceutically acceptable, non-toxic esters and salts thereof are valuable anti-inflammatory agents, analgesic agents, agglutination inhibitors, fibrinolytics and muscle relaxants. These compounds can be used both prophylactically and therapeutically.

Die diese Verbindungen enthaltenden Präparate sind wertvoll für die Behandlung und die Heilung von Entzündungen, wie z.B. Entzündungen der Skelettmuskeln, der Gelenke und anderer Gewebe, beispielsweise bei der Behandlung von Entzündungen solcher Art, wie z.B. Rheumatismus, Concussio, Lacceratio, Arthritis, Knochenfrakturen, posttraumatischen Bedingungen und Gicht. In jenen Fällen, in denen die obigen Zustände Schmerzen und Fiebrigkeit, gepaart mit Entzündungen, mit sich bringen, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behebung dieser Zustände sowie der Entzündungen äußerst wertvoll.The preparations containing these compounds are valuable for the treatment and healing of inflammations, such as inflammation of the skeletal muscles, joints and other tissues, for example in the treatment of inflammations of the kind such as rheumatism, concussio, lacceratio, arthritis, bone fractures, post-traumatic Conditions and gout. In those cases where the above conditions bring pain and fever, paired with inflammation, the compounds according to the invention are extremely valuable for eliminating these conditions and the inflammation.

Die Verabreichung der Wirkverbindungen der Formel A oder der (l)-Säure-Isomeren davon sowie der pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Ester und Salze davon in geeigneten, pharmazeutischen Präparaten kann in an sich für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen oder Pyrexie oder für die Prophylaxe hierfür geeigneten Formen von Verabreichungsmitteln geschehen. So kann man die Verabreichung beispielsweise oral, parenteral oder topisch in Form von festen, halbfesten oder flüssigen Dosierungsformen, z.B. als Tabletten, Suppositorien, Pillen, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Cremen, Lotionen, Salben oder dergl., vorzugsweise in Einheitsdosierungsformen, die sich für eine einfache Verabreichung genauer Dosierungsmengen eignen, vornehmen. Die Präparate enthalten übliche, pharmazeutische Trägerstoffe oder Füllstoffe und eine Wirksubstanz gemäß Formel A oder ein (l)-Säure-Isomer davon und/oder pharmazeutisch zulässige, nicht toxische Ester und Salze davon. Sie können zusätzlich andere Arzneimittel, pharmazeutische Mittel, Trägerstoffe, Hilfsstoffe usw. enthalten.The administration of the active compounds of the formula A or the (l) -acid isomers thereof and the pharmaceutically acceptable, non-toxic esters and salts thereof in suitable pharmaceutical preparations can be used per se for the treatment of inflammation, pain or pyrexia or for prophylaxis forms of administration means suitable for this are done. So you can administer, for example, orally, parenterally or topically in the form of solid, semi-solid or liquid dosage forms, for example as tablets, suppositories, pills, capsules, powders, solutions, suspensions, emulsions, creams, lotions, ointments or the like., Preferably in Make unit dosage forms suitable for easy administration of precise dosage levels. The preparations contain customary pharmaceutical carriers or fillers and an active substance according to formula A or an (l) acid isomer thereof and / or pharmaceutically acceptable, non-toxic esters and salts thereof. They can also contain other drugs, pharmaceutical agents, carriers, excipients, etc.

Die bevorzugte Verabreichungsart für die weiter unten ausführlich angegebenen Bedingungen ist die orale Verabreichung unter Anwendung einer geeigneten täglichen Dosierungsmenge, welche je nach dem Grad der Erkrankung eingesetzt wird. Im allgemeinen verabreicht man eine tägliche Dosierung von zwischen 25 mg und 500 mg Wirksubstanz der Formel A oder eines (l)-Säure-Isomers davon oder von pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Estern und Salzen davon. In den meisten Fällen wird die Behandlung mit einer Dosierung von 0,5 mg bis 6 mg pro kg Körpergewicht pro Tag durchgeführt. Für solche orale Verabreichungen wird man pharmazeutisch zulässige, nicht toxische Präparate dadurch bilden, dass man der Wirksubstanz bzw. den Wirksubstanzen beliebige, normalerweise verwendete Arzneiträgerstoffe, wie z.B. pharmazeutisch zulässiges Mannitol, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talk, Cellulose, Glucose, Gelatine, Saccharose, Magnesiumcarbonat und dergl. zugibt. Solche Präparate können in Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Retardpräparaten usw. vertrieben werden.The preferred mode of administration for the conditions detailed below is oral administration using an appropriate daily dosage amount to be used depending on the degree of the disease. In general, a daily dosage of between 25 mg and 500 mg of active substance of the formula A or an (I) -acid isomer thereof or of pharmaceutically acceptable, non-toxic esters and salts thereof is administered. In most cases, the treatment is carried out at a dosage of 0.5 mg to 6 mg per kg of body weight per day. For such oral administrations, pharmaceutically acceptable, non-toxic preparations will be formed by adding any normally used excipient, such as pharmaceutically acceptable mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharin, talc, cellulose, glucose, gelatin, to the active substance or substances , Sucrose, magnesium carbonate and the like. Such preparations can be marketed in the form of solutions, suspensions, tablets, pills, capsules, powders, sustained-release preparations, etc.

Die Wirksubstanzen der Formel A, die (l)-Säure-Isomeren davon und die pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Ester und Salze davon können zu einem Suppositorium unter Verwendung von beispielsweise Polyalkylenglycolen, wie Polypropylenglycol, als Trägermittel verarbeitet werden.The active substances of the formula A, the (I) -acid isomers thereof and the pharmaceutically acceptable, non-toxic esters and salts thereof can be processed into a suppository using, for example, polyalkylene glycols such as polypropylene glycol as a carrier.

Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können beispielsweise durch Lösen, Dispergieren usw. einer Wirksubstanz der oben beschriebenen Art und gegebenenfalls von pharmazeutischen Hilfsstoffen in einem Trägermittel, wie z.B. Wasser, Kochsalzlösung, wässriger Dextrose, Clycerin, Aethanol und dergl., hergesellt werden, wodurch man eine Lösung oder Suspension erhält. Gewünschtenfalls kann das zu verabreichende pharmazeutische Präparat auch kleine Mengen an nichttoxischen Hilfssubstanzen, z.B. Netz- oder Emulgiermittel, den pH-Wert puffernde Mittel usw., z.B. Natriumacetat, Sorbitan-monolaurat, Triäthanolaminoleat usw., enthalten.Liquid, pharmaceutically administrable preparations can, for example, by dissolving, dispersing, etc. an active substance of the type described above and optionally pharmaceutical auxiliaries in a carrier such as water, saline, aqueous dextrose, clycerol, ethanol and the like Solution or suspension. If desired, the pharmaceutical preparation to be administered can also contain small amounts of non-toxic auxiliary substances, e.g. wetting or emulsifying agents, pH-buffering agents, etc., e.g. sodium acetate, sorbitan monolaurate, triethanolamine oleate, etc.

Methoden für die Herstellung solcher Dosierungsformen sind bestens bekannt oder für den Fachmann ohne weiteres zugänglich. In diesem Zusammenhang sei beispielsweise auf Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14. Ausgabe, 1970, verwiesen. Das zu verabreichende Präparat wird in allen Fällen eine gewisse Menge an Wirksubstanz bzw. Wirksubstanzen in pharmazeutisch wirksamer Menge enthalten.Methods for making such dosage forms are well known or readily available to those skilled in the art. In this context, see, for example, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14th Edition, 1970. The preparation to be administered will in all cases contain a certain amount of active substance or active substances in a pharmaceutically effective amount.

Die Verbindungen der Formel A, die (l)-Säure-Isomeren und deren nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Ester und Salze, wie sie oben beschrieben worden sind, sind auch Relaxantien für die Uterusmuskulatur und daher wertvoll als Mittel, welche die Schwangerschaft sowohl zugunsten der Mutter und/oder des Fötus bis zum Endstadium der Schwangerschaft günstig beeinflussen. Dabei ist zu beachten, dass in gewissen Fällen, beispielsweise in jenen Fällen, in denen die Wehen bereits begonnen haben, d.h. in jenen Fällen, in denen die Mutter bereits Uteruskontraktionen verspürt, was unmittelbar vor der Geburt insbesondere der Fall ist, die Verabreichung der hier beschriebenen Verbindungen den Schwangerschaftszustand nicht während unbestimmter Zeitdauer verlängert werden kann. In solchen Fällen wird die Schwangerschaft höchstwahrscheinlich nur leicht "verlängert", ein Faktor, welcher für die Mutter und/oder den Fötus von Vorteil sein kann.The compounds of the formula A, the (l) -acid isomers and their non-toxic, pharmaceutically acceptable esters and salts, as described above, are also relaxants for the uterine muscles and are therefore valuable as agents which favorably influence pregnancy both in favor of the mother and / or the fetus up to the final stage of pregnancy. It should be noted that in certain cases, for example in those cases in which labor has already started, i.e. in those cases in which the mother is already feeling uterine contractions, which is especially the case immediately before birth, the administration of the here compounds described cannot prolong the state of pregnancy indefinitely. In such cases, the pregnancy is most likely only slightly "prolonged", a factor which can be beneficial to the mother and / or the fetus.

Insbesondere werden die Verbindungen der Formel A, die (l)-Säure-Isomeren davon und die pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Ester und Salze davon als Mittel für das Verzögern des Einsetzens oder für das Hinausschieben der Wehen verwendet. Der Ausdruck "das Einsetzen der Wehen verzögern" soll hier jene Verzögerung der Wehen umfassen, welche durch die Verabreichung von Verbindungen der Formel A, von (l)-Säure-Isomeren davon und pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Estern und Salzen davon in einem beliebigen Zeitpunkte vor Beginn der Uterusmuskelkontraktionen verursacht wird. Diese Bezeichnung soll somit die Verhinderung eines Abortus zu Beginn der Schwangerschaft, d.h. bevor der Fötus lebensfähig ist, sowie ein Verzögern der vorzeitigen Wehenbildungen umfassen, eine Bezeichnung, welche hin und wieder mit Bezug auf vorzeitige Wehen verwendet wird, welche erfahrungsgemäß in einem späteren Zeitpunkte der Schwangerschaft eintreten, wenn der Fötus bereits als lebensfähig bezeichnet wird. In jedem Falle werden die Mittel als prophylaktische Mittel eingesetzt, weil eine solche Verabreichung das Einsetzen von Wehen verhindert. Die Verabreichung ist bei der Behandlung von Frauen mit einer Anamnese von Spontanabortus, Fehlgeburten oder Frühgeburtmöglichkeit, d.h. Entbindung vor Ablauf der gesamten Tragzeit, besonders wertvoll. Eine solche Verabreichung ist auch wertvoll in jenen Fällen, in denen klinische Indikationen vorhanden sind, wonach die Schwangerschaft vorzeitig zu Ende gehen sollte, so dass eine derartige Verabreichung für die Mutter und/oder den Fötus besonders vorteilhaft sein könnte.In particular, the compounds of formula A, the (I) acid isomers thereof and the pharmaceutically acceptable, non-toxic esters and salts thereof are used as agents for delaying the onset or postponing labor. As used herein, the term "delaying the onset of labor" is intended to include those delaying labor achieved by the administration of compounds of Formula A, (I) acid isomers thereof, and pharmaceutically acceptable, non-toxic esters and salts thereof in any one Time points before the onset of uterine muscle contractions is caused. This designation is thus intended to prevent an abortion at the beginning of pregnancy, i.e. before the fetus is viable, as well as delaying premature labor, a term that is sometimes used with reference to premature labor, which experience has shown to occur later in pregnancy when the fetus is already as is called viable. In any event, the agents are used as prophylactic agents because such administration prevents the onset of labor. The administration is particularly valuable in the treatment of women with a history of spontaneous abortion, miscarriage or the possibility of premature birth, i.e. delivery before the end of the entire gestation period. Such administration is also valuable in those cases where there are clinical indications that the pregnancy should end prematurely, so that such administration could be particularly beneficial to the mother and / or the fetus.

Was die Tiere anbelangt, kann man diese Behandlung auch zum Synchronisieren der Geburt einer Gruppe von trächtigen Tieren oder zum Steuern solcher Geburten hinsichtlich der gewünschten Zeit und/oder Stelle, wo solche Geburten mit größerer Leichtigkeit durchgeführt werden können, Verwendung finden.As for the animals, this treatment can also be used to synchronize the birth of a group of pregnant animals or to control such births in terms of the desired time and / or location where such births can be performed with greater ease.

In der vorliegenden Patentschrift soll die Bedeu- tung "Verschiebung der Wehen" jene Verzögerung der Wehen umfassen, welche verursacht wird durch die Verabreichung von Verbindungen der Formel A, von (l)-Säure-Isomeren davon und pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Estern und Salzen davon nach Beginn der Uterusmuskelkontraktionen. Der Zustand des Patienten, einschließlich der Dauer innerhalb der Gestationsperiode, in welcher die Kontraktionen begonnen haben, das Ausmaß der Kontraktionen und die Dauer der Kontraktionen werden die durch die Verabreichung der Verbindungen erzielten Resultate beeinflussen. So kann die Wirkung beispielsweise darin bestehen, dass man die Intensität und/oder die Dauer der Kontraktionen (wobei der tatsächliche Wehenakt "verlängerbar" wird) verkürzen oder die Kontraktionen überhaupt unterbrechen kann. In jedem Falle wird eine Verlängerung der Gestationsperiode bewirkt, obwohl je nach den Bedingungen des Patienten die Wirkung entweder sehr schwach oder unter gewissen Umständen etwas größer sein kann. Eine solche Verabreichung kann zur Verhinderung eines spontanen Abortus führen, die Geburt für die Mutter leichter und/oder weniger schmerzhaft gestalten oder aber dazu führen, dass die Geburt in einem geeigneteren Zeitpunkt und/oder an einem geeigneteren Ort durchgeführt werden kann.In the present patent specification, the meaning "Postponing labor" includes that delay in labor caused by the administration of compounds of Formula A, (I) acid isomers thereof, and pharmaceutically acceptable, non-toxic esters and salts thereof after the onset of uterine muscle contractions. The condition of the patient, including the duration within the gestational period in which the contractions began, the extent of the contractions and the duration of the contractions will affect the results obtained from the administration of the compounds. For example, the effect can be that the intensity and / or the duration of the contractions (whereby the actual labor act can be "extended") can be shortened or the contractions can be interrupted at all. In either case, an increase in the gestational period is effected, although depending on the patient's conditions the effect may be either very weak or, under certain circumstances, somewhat greater. Such an administration can lead to the prevention of a spontaneous abortion, make the birth easier and / or less painful for the mother or else lead to the fact that the birth can be carried out at a more suitable time and / or in a more suitable location.

In sämtlichen Fällen sollte die Verabreichung derIn all cases the administration of the

Verbindungen der Formel A, der (l)-Säure-Isomeren davon und der pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Ester und Salze davon im Hinblick auf die oben erwähnten Zwecke mit den besten und/oder annehmbaren medizinisch oder veterinären Praxen in Einklang gebracht werden, um die Wohltaten für die Mutter und den Fötus auf ein Maximum zu bringen. So sollte beispielsweise die Verabreichung nicht so lange nach dem festgesetzten Termin fortgesetzt werden, dass der Fötus im Uterus abstirbt.Compounds of formula A, the (l) -acid isomers thereof and the pharmaceutically acceptable, non-toxic esters and salts thereof, should be brought into conformity with best and / or acceptable medical or veterinary practices with regard to the purposes mentioned above for the purposes of To maximize benefits for the mother and the fetus. For example, administration should not continue so long after the scheduled time that the fetus dies in the uterus.

In der Praxis wird eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel A, eines (l)-Säure-Isomers davon oder eines pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Esters oder Salzes davon oder eines eine solche Wirksubstanz enthaltenden pharmazeutischen Präparates der schwangernen Frau oder dem trächtigen Tier nach den bisher bekannten, üblichen und zulässigen Methoden verabreicht. Die Verbindung kann entweder als solche oder in Verbindung mit einer anderen Verbindung oder mit anderen Verbindungen der oben definierten Art oder mit anderen pharmazeutischen Mitteln, Trägerstoffen, Hilfsstoffen usw. verabreicht werden. Eine solche Verbindung oder Verbindungen oder Präparate können oral, parenteral entweder in Form von festen, halbfesten und flüssigen Dosierungsformen verabreicht werden. Insbesondere erfolgt die Verabreichung mit Hilfe eines pharmazeuti- schen Präparates, welches die pharmazeutisch wirksame Verbindung und einen oder mehrere pharmazeutische Trägerstoffe oder Hilfsstoffe enthält.In practice, a therapeutically effective amount of a compound of the formula A, a (l) -acid isomer thereof or a pharmaceutically acceptable, non-toxic ester or salt thereof or a pharmaceutical preparation containing such an active substance is administered to the pregnant woman or the pregnant animal administered the previously known, customary and permissible methods. The compound can be administered either as such or in conjunction with another compound or with other compounds of the kind defined above or with other pharmaceutical agents, carriers, excipients, etc. Such a compound or compounds or preparations can be administered orally, parenterally in either solid, semi-solid and liquid dosage forms. In particular, the administration takes place with the help of a pharmaceutical chemical preparation which contains the pharmaceutically active compound and one or more pharmaceutical carriers or excipients.

Das verabreichbare, pharmazeutische Präparat kann in Form von oralen Tabletten, Vaginaltabletten oder Uterustabletten oder Suppositorien, Pillen, Kapseln, flüssigen Lösungen, Suspensionen und dergl., vorzugsweise in Einheitsdosierungsformen, die sich für eine einfache Verabreichung von präzisen Dosierungen eignen, vorliegen. Übliche, nicht toxische, feste Trägermittel umfassen beispielsweise pharmazeutisch zulässiges Mannitol, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talk, Cellulose, Glucose, Gelatine, Saccharose, Magnesiumcarbonat usw. Die oben definierte Wirksubstanz kann in Form von Suppositorien unter Verwendung von beispielsweise Polyalkylenglycolen, wie Polypropylenglycol, als Trägermittel vorliegen. Flüssige, pharmazeutisch verabreichbare Präparate können beispielsweise so hergestellt werden, dass man eine Wirksubstanz der oben defonierten Art und geeignete, pharmazeutische Zuschlagstoffe in einem Trägermittel, wie z.B. Wasser, Kochsalzlösung, wässriger Dextrose, Glycerin, Aethanol usw., löst, dispergiert usw., um auf diese Weise eine Lösung oder Suspension zu erhalten. Gewünschtenfalls kann das zu verabreichende, pharmazeutische Präparat auch kleine Mengen nicht toxischer Hilfssubstanzen, z.B. Netz- oder Emulgiermittel, den pH-Wert puffernde Mittel usw., z.B. Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triäthanolamin, Oleat usw., enthalten. Verfahren zur Herstellung solcher Dosierungsformen sind bestens bekannt oder sind dem Fachmann ohne weiteres zugänglich, wobei insbesondere auf Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14. Ausgabe, 1970, verwiesen sei. Das zu verabreichende Präparat wird in sämtlichen Fällen eine solche Menge an Wirksubstanz bzw. Wirksubstanzen enthalten, welche ausreicht, um das Einsetzen der Wehen zu verzögern oder die Wehen zu verlängern, wenn die Uteruskontraktionen bereits begonnen haben. Im allgemeinen wird man eine tägliche Dosierung von 0,5 mg bis ungefähr 25 mg Wirksubstanz pro kg Körpergewicht verabreichen, wobei eine solche Verabreichung täglich einmal oder in kleineren Dosierungen regelmäßig drei- oder viermal pro Tag erfolgt. Die Menge an zu verabreichender Wirksubstanz hängt natürlich von der jeweiligen Wirkung dieser Wirksubstanz ab.The administrable pharmaceutical preparation may be in the form of oral tablets, vaginal tablets or uterine tablets or suppositories, pills, capsules, liquid solutions, suspensions and the like, preferably in unit dosage forms suitable for easy administration of precise dosages. Usual, non-toxic, solid carriers include, for example, pharmaceutically acceptable mannitol, lactose, starch, magnesium stearate, sodium saccharin, talc, cellulose, glucose, gelatin, sucrose, magnesium carbonate, etc. The active substance defined above can be in the form of suppositories using, for example, polyalkylene glycols such as Polypropylene glycol, as a carrier. Liquid, pharmaceutically administrable preparations can be produced, for example, by dissolving, dispersing, etc., an active substance of the type defined above and suitable pharmaceutical additives in a carrier such as water, saline, aqueous dextrose, glycerine, ethanol, etc. in this way to obtain a solution or suspension. If desired, the pharmaceutical preparation to be administered cannot even be used in small amounts toxic auxiliary substances, e.g. wetting or emulsifying agents, pH-buffering agents, etc., e.g. sodium acetate, sorbitan monolaurate, triethanolamine, oleate, etc. Methods for making such dosage forms are well known or readily available to those skilled in the art, with particular reference to Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 14th Edition, 1970. The preparation to be administered will in all cases contain such an amount of active substance or active substances which is sufficient to delay the onset of labor or to prolong labor when the uterine contractions have already started. In general, a daily dosage of 0.5 mg to approximately 25 mg of active substance per kg of body weight will be administered, such administration being carried out once a day or in smaller doses regularly three or four times a day. The amount of active substance to be administered naturally depends on the particular effect of this active substance.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne sie aber einzuschränken. Die Abkürzung t.l.c., sofern sie hier vorkommt, bezieht sich auf Dünnschichtchromatographie, während sämtliche Mischverhältnisse bezüglich von Flüssigkeiten Volumenverhältnisse dar- stellen. Wenn nötig werden die Beispiele wiederholt, um weiteres Material für die nachfolgenden Beispiele zu liefern. Wo nichts anderes ausgesagt wird, erfolgen die Umsetzungen bei Zimmertemperatur, d.h. bei Temperaturen im Bereiche von 20 bis 30°C.The following examples illustrate the present invention without, however, restricting it. The abbreviation t.l.c., if it occurs here, refers to thin layer chromatography, while all mixing ratios with regard to liquids represent volume ratios. place. If necessary, the examples are repeated to provide further material for the examples below. Unless otherwise stated, the reactions take place at room temperature, i.e. at temperatures in the range from 20 to 30 ° C.

Beispiel 1example 1

Ein 250 ml Dreihalsrundkolben, welcher ein magnetisches Rührwerk aufweist und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trocknungsrohr ausgerüstet ist, wird direkt (über eine der äußeren Öffnungen) mit einer Zufuhrleitung und einem kurzen (3") Wasserkondensator mit der Acetylpyrolysevorrichtung verbunden. Diese letztere besteht aus einem 100 ml Rundkolben, welcher zuvor mit 15,6 g Oxalsäure-dihydrat und 11,82 g Bromacetaldehyd-di-äthylacetal, hergestellt aus Vinylacetat, wie dies beschrieben worden ist durch P.Z. Bedoukian, J. Am. Chem. Soc. 66, 651 (1944), beschickt worden ist, wobei auf dieser Vorrichtung eine 6" Vigreux-Kolonne, welche ein Thermometer aufweist, aufgesetzt ist, die mit dem vorgenannten Kondenser verbunden ist.A 250 ml three-necked round bottom flask, which has a magnetic stirrer and is equipped with a drying tube filled with calcium chloride, is connected directly (via one of the outer openings) to a supply line and a short (3 ") water condenser with the acetyl pyrolysis device. The latter consists of a 100 ml round bottom flask, which has previously been filled with 15.6 g of oxalic acid dihydrate and 11.82 g of bromoacetaldehyde di-ethyl acetal, prepared from vinyl acetate, as has been described by PZ Bedoukian, J. Am. Chem. Soc. 66, 651 ( 1944), whereby a 6 "Vigreux column, which has a thermometer and is connected to the aforementioned condenser, is placed on this device.

Der Dreihalskolben wird mit 3,36 g Aethanolamin, in einem Eisbade auf 0 bis 10°C gekühlt, beschickt und tropfenweise unter Rühren mit 8,7 g Dimethyl-1,3-aceton-dicarboxylat behandelt. Dabei bildet sich spontan Methyl-3-carbomethoxymethyl-3-(2'-hydroxyäthyl)-aminoacrylat (III). Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und 100 ml trockenes Acetonitril hinzugegeben. Der Pyrolyseteil der Vorrichtung wird in ein Ölbad gebracht und die Temperatur des letzteren auf 150 bis 160°C steigen gelassen. Die gebildete Bromacetaldehydlösung wird direkt in die magne- tisch gerührte Lösung des Vinylamins III destilliert (Siedepunkt 80 bis 83°C/580 mm). Sobald die Destillationstemperatur auf weniger als 80°C gefallen ist, wird die Pyrolysevorrichtung unterbrochen und durch einen mit einem Calciumchlorid enthaltenden Trocknungsrohr ausgerüsteten Rückflusskondenser ersetzt. Die Lösung wird hierauf während 1 Stunde bei Rückflusstemperatur erhitzt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und hierauf der Rückstand mit 200 ml Methanol und 20 g Kieselgel versetzt. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und einer mit 200 g Kieselgel beschickten Kolonne, welche Hexan enthält, zugeführt. Die Kolonne wird hierauf mit einer Mischung von Hexan und Aethylacetat (Mischungsverhältnis 80:20) (500 ml) und einer Mischung von Hexan und Aethylacetat (Mischungsverhältnis 1:1; 9 x 500 ml) eluiert. Die Fraktionen 2 und 3 enthalten weniger polare Verunreinigungen und Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat; die Fraktionen 4 bis 8 liefern 4,1 g Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (IV, R = H), welches nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Aether und Hexan einen Schmelzpunkt von 52 bis 54°C aufweist.The three-necked flask is cooled with 3.36 g of ethanolamine in an ice bath to 0 to 10 ° C, charged and treated dropwise with stirring with 8.7 g of dimethyl 1,3-acetone dicarboxylate. This spontaneously forms methyl 3-carbomethoxymethyl-3- (2'-hydroxyethyl) aminoacrylate (III). When the addition is complete, the ice bath is removed and 100 ml of dry acetonitrile are added. The pyrolysis part of the device is placed in an oil bath and the temperature of the latter is allowed to rise to 150-160 ° C. The bromoacetaldehyde solution formed is fed directly into the magnetic table stirred solution of vinylamine III distilled (boiling point 80 to 83 ° C / 580 mm). As soon as the distillation temperature has fallen to less than 80 ° C., the pyrolysis device is interrupted and replaced by a reflux condenser equipped with a drying tube containing calcium chloride. The solution is then heated at reflux temperature for 1 hour, the solvent is removed under reduced pressure and 200 ml of methanol and 20 g of silica gel are then added to the residue. The mixture is evaporated to dryness in vacuo and fed to a column which is charged with 200 g of silica gel and which contains hexane. The column is then eluted with a mixture of hexane and ethyl acetate (mixing ratio 80:20) (500 ml) and a mixture of hexane and ethyl acetate (mixing ratio 1: 1; 9 x 500 ml). Fractions 2 and 3 contain less polar impurities and dimethyl 1,3-acetone dicarboxylate; fractions 4 to 8 yield 4.1 g of methyl N- (2-hydroxyethyl) -3-carbomethoxypyrrole-2-acetate (IV, R = H), which, after recrystallization from a mixture of ether and hexane, has a melting point of 52 up to 54 ° C.

Beispiel 2Example 2

In eine Lösung von 4,1 g Methyl-N-(2-hydroxy- äthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat in 35 ml trockenem Dichlormethan, gekühlt auf -10°C, werden 2,65 ml Triäthylamin eingerührt, worauf man tropfenweise 1,46 ml Methansulfonylchlorid unter Aufrechterhaltung einer Temperatur des Reaktionsgemisches von -10°C bis -5°C hinzugibt. Der Ablauf der Umsetzung wird durch Dünnschichtchromatographieanalyse unter Verwendung einer Mischung von Chloroform und Aceton (Mischungsverhältnis 90:10) beobachtet. Sobald die Reaktion als beendet angesehen werden kann (30 Minuten nach beendeter Zugabe des Methansulfonylchlorids), gibt man langsam 10 ml Wasser hinzu. Die organische Phase wird abgetrennt, dreimal mit jeweils 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Durch Auskristallisierenlassen des Rückstandes aus einer Mischung von Dichlormethan und Hexan erhält man 4,75 g (77,7%) Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (V,R = H), Smp. 99 bis 101°C.In a solution of 4.1 g of methyl N- (2-hydroxy- ethyl) -3-carbomethoxypyrrole-2-acetate in 35 ml of dry dichloromethane, cooled to -10 ° C., 2.65 ml of triethylamine are stirred in, whereupon 1.46 ml of methanesulfonyl chloride are added dropwise while maintaining the temperature of the reaction mixture at -10 ° C. add up to -5 ° C. The progress of the reaction is observed by analysis of thin layer chromatography using a mixture of chloroform and acetone (mixing ratio 90:10). As soon as the reaction can be regarded as complete (30 minutes after the addition of the methanesulfonyl chloride has ended), 10 ml of water are slowly added. The organic phase is separated off, washed three times with 30 ml of water each time, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. Letting the residue crystallize out from a mixture of dichloromethane and hexane gives 4.75 g (77.7%) of methyl N- (2-mesyloxyethyl) -3-carbomethoxypyrrole-2-acetate (V, R = H), mp. 99 to 101 ° C.

Beispiel 3Example 3

Eine Lösung von 785 mg Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat und 1,83 g Natriumjodid in 10 ml Acetonitril wird während 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt und anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Wasser trituriert. Das unlösliche Material wird durch Filtrieren abgetrennt und an der Luft getrocknet, wobei man 840 mg (97%) Methyl-N-(2-jodäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (VI, R = H), Smp. 137 bis 138°C erhält.A solution of 785 mg of methyl N- (2-mesyloxyethyl) -3-carbomethoxypyrrole-2-acetate and 1.83 g of sodium iodide in 10 ml of acetonitrile is refluxed for 1 hour. Then the reaction mixture is cooled and then under reduced pressure Pressure evaporated to dryness and the residue is triturated with water. The insoluble material is separated off by filtration and air-dried, 840 mg (97%) of methyl N- (2-iodoethyl) -3-carbomethoxypyrrole-2-acetate (VI, R = H), mp 137 bis 138 ° C.

Beispiel 4Example 4

Eine Lösung von 1 g Methyl-N-(2-jodäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat in 5 ml trockenem Dimethylformamid wird in einer Argonatmosphäre mit 137 mg 50%igem Natriumhydrid in Mineralöl gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gehalten und hierauf mit 100 ml Wasser behandelt. Das Produkt wird dreimal mit jeweils 50 ml Aethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes über 20 g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Hexan und Aethylacetat (Mischungsverhältnis 4:1) als Eluiermittel erhält man 500 mg (80%) Dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylat (VII, R = H), Smp. 70 bis 71°C.A solution of 1 g of methyl N- (2-iodoethyl) -3-carbomethoxypyrrole-2-acetate in 5 ml of dry dimethylformamide is stirred in an argon atmosphere with 137 mg of 50% sodium hydride in mineral oil. The reaction mixture is then kept at room temperature for 30 minutes and then treated with 100 ml of water. The product is extracted three times with 50 ml of ethyl acetate each time and the combined extracts are washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. Chromatography of the residue over 20 g of silica gel using a mixture of hexane and ethyl acetate (mixing ratio 4: 1) as the eluent gives 500 mg (80%) of dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a ] pyrrole-1,7-dicarboxylate (VII, R = H), m.p. 70-71 ° C.

Eine Lösung von 1,80 g Dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylat in 20 ml Methanol wird mit einer Lösung von 4,48 g Kaliumhydroxyd in 20 mlA solution of 1.80 g of dimethyl 1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1,7-dicarboxylate in 20 ml of methanol is mixed with a solution of 4.48 g of potassium hydroxide in 20 ml

Wasser behandelt und das Reaktionsgemisch anschließend während 6 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die gekühlte Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung behandelt. Die entstandene Lösung wird mit 6n-Salzsäure angesäuert und dreimal mit jeweils 50 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 1,51 g (95%) 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbonsäure (VIII, R = H), Smp. 220°C (Zersetzung) erhält.Treated water and the reaction mixture then heated to boiling under reflux for 6 hours. The cooled solution is evaporated to dryness and the residue is treated with 50 ml of saturated sodium chloride solution. The resulting solution is acidified with 6N hydrochloric acid and extracted three times with 50 ml of ethyl acetate each time. The combined extracts are dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure, giving 1.51 g (95%) of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1,7-dicarboxylic acid (VIII, R = H), m.p. 220 ° C (decomposition) is obtained.

Beispiel 5Example 5

Eine Lösung von 1,34 g 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbonsäure in 50 ml Isopropanol, gekühlt in einem Eisbad, wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff bei Aufrechterhaltung einer Temperatur des Reaktionsgemisches von weniger als 50°C gesättigt. Das Eisbad wird hierauf entfernt und das Reaktionsgemisch während 1 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Dann versetzt man den Rückstand mit 10 ml Benzol. Die Lösung wird hierauf einmal mehr im Vakuum eingedampft, wobei man dieses Verfahren insgesamt dreimal wiederholt, um den überschüssigen Chlor- wasserstoff zu entfernen. Auf diese Weise erhält man 1,58 g (96%) Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure (IX, R = H, R[hoch]2 = iC[tief]3H[tief]7), welche nach dem Auskristallisierenlassen aus einer Mischung von Methanol und Aethylacetat einen Schmelzpunkt von 144 bis 145°C aufweist.A solution of 1.34 g of 1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1,7-dicarboxylic acid in 50 ml of isopropanol, cooled in an ice bath, is mixed with gaseous hydrogen chloride while maintaining a temperature of the reaction mixture is saturated below 50 ° C. The ice bath is then removed and the reaction mixture is stirred for 11/2 hours at room temperature and evaporated to dryness under reduced pressure. 10 ml of benzene are then added to the residue. The solution is then evaporated once more in vacuo, this process being repeated a total of three times in order to remove the excess chlorine. to remove hydrogen. In this way, 1.58 g (96%) of isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate-7-carboxylic acid (IX, R = H, R [high] 2 = iC [low] 3H [low] 7), which has a melting point of 144 to 145 ° C after being allowed to crystallize from a mixture of methanol and ethyl acetate.

In ähnlicher Weise erhält man bei Verwendung von Methanol, Aethanol, Propanol und n-Butanol anstelle von Isopropanol die folgenden Verbindungen:Similarly, when using methanol, ethanol, propanol and n-butanol instead of isopropanol, the following compounds are obtained:

Methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure,Methyl 1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate-7-carboxylic acid,

Aethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure,Ethyl 1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate-7-carboxylic acid,

Propyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure undPropyl 1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate-7-carboxylic acid and

Butyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure.Butyl 1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate-7-carboxylic acid.

Beispiel 6Example 6

1,054 g Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure werden in einem trockenen Rundhalskolben mit einem Fassungsvermögen von 10 ml auf 240 bis 250°C erhitzt, wobei das Reaktionsprodukt direkt aus dem Reaktionsbehälter abdestilliert wird. Auf diese1.054 g of isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate-7-carboxylic acid are heated to 240 to 250 ° C in a dry round-necked flask with a capacity of 10 ml, wherein the reaction product is distilled off directly from the reaction vessel. To this

Weise erhält man 745 mg (87%) Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat (X, R = H, R[hoch]2) iC[tief]3H[tief]7), blassgelbes Öl mit folgenden physikalischen Konstanten:745 mg (87%) of isopropyl 1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate (X, R = H, R [high] 2) iC [low ] 3H [deep] 7), pale yellow oil with the following physical constants:

U.V.: Lambda[tief]max[hoch]MeOH 215 nm (Epsilon = 6020);U.V .: Lambda [low] max [high] MeOH 215 nm (epsilon = 6020);

I.R. Ypsilon[tief]max[hoch]CHCl[tief]3 1725 cm[hoch]-1;I.R. Ypsilon [deep] max [high] CHCl [deep] 3 1725 cm [high] -1;

N.M.R.: Delta[tief]TMS[hoch]CDCl[tief]3 1,22 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,40-2,90 (m, 2H), 3,60-4,20 (m, 2H), 4,65-5,2 (m, 1H), 5,73-5,92 (m, 1H), 6,10 (t, J = 3 Hz, 1H), 6,43-6,53 ppm. (m, 1H).NMR: Delta [low] TMS [high] CDCl [low] 3 1.22 (d, J = 7 Hz, 6H), 2.40-2.90 (m, 2H), 3.60-4.20 ( m, 2H), 4.65-5.2 (m, 1H), 5.73-5.92 (m, 1H), 6.10 (t, J = 3 Hz, 1H), 6.43-6 , 53 ppm. (m, 1H).

Beispiel 7Example 7

Ein 100 ml Dreihalsrundkolben, welcher mit einem Kondenser, einem Stickstoffeinlassrohr und einem Gaseinlassrohr ausgerüstet ist, wird mit 5,0 g Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure beschickt. Die Vorrichtung wird gründlich mit Stickstoff ausgespült und anschließend die Stickstoffzufuhr gestoppt. Die Vorrichtung wird dann in ein auf 270°C erhitztes Ölbad eingetaucht und die Umsetzung aufgrund der Kohlendioxydentwicklung (Gaseinführstutzen) und durch Dünnschichtchromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Benzol, Dioxan und Essigsäure (Mischungsverhältnis 90:10:1) als Entwicklerlösungsmittel beobachtet. Nach 45 Minuten ist die Um- setzung praktisch beendet. Nach 1 Stunde wird der Behälter aus dem Ölbade entnommen und der Inhalt des Reaktionskolbens in einen Rundkolben eingetragen, welcher mit 500 ml Aceton versehen wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie über 100 g Kieselgel gereingt. Die mittels einer Mischung von Hexan und Benzol (Mischungsverhältnis 70:30) und einer Mischung von Hexan und Benzol (Mischungsverhältnis 50:50) eluierten Fraktionen liefern 2,77 g (68%) Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat (X, R = H, R[hoch]2 = iC[tief]3H[tief]7), ein Öl, dessen physikalische Konstanten mit jenen gemäß Beispiel 6 identisch sind.A 100 ml three-necked round bottom flask, which is equipped with a condenser, a nitrogen inlet tube and a gas inlet tube, is filled with 5.0 g of isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate- 7-carboxylic acid charged. The device is thoroughly flushed with nitrogen and then the nitrogen supply is stopped. The device is then immersed in an oil bath heated to 270 ° C. and the reaction is observed on the basis of the evolution of carbon dioxide (gas inlet nozzle) and by thin-layer chromatography over silica gel using a mixture of benzene, dioxane and acetic acid (mixing ratio 90: 10: 1) as the developer solvent. After 45 minutes the change settlement practically finished. After 1 hour, the container is removed from the oil bath and the contents of the reaction flask are placed in a round-bottom flask, which is provided with 500 ml of acetone. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is purified by column chromatography over 100 g of silica gel. The fractions eluted by means of a mixture of hexane and benzene (mixing ratio 70:30) and a mixture of hexane and benzene (mixing ratio 50:50) yield 2.77 g (68%) isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate (X, R = H, R [high] 2 = iC [low] 3H [low] 7), an oil whose physical constants are identical to those according to Example 6 .

Beispiel 8Example 8

Eine Lösung von 179 mg N,N-Dimethyl-p-toluamid und 0,11 ml Phosphoroxychlorid in 2 ml 1,2-Dichloräthan wird während 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird dieser Lösung eine Lösung von 193 mg Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat in 2 ml 1,2-Dichloräthan hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschließend während 8 Stunden in einer Argonathmosphäre unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann mit 405 mg Natriumacetat behandelt und anschließend während weiteren 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das erhalteneA solution of 179 mg of N, N-dimethyl-p-toluamide and 0.11 ml of phosphorus oxychloride in 2 ml of 1,2-dichloroethane is refluxed for 30 minutes. A solution of 193 mg of isopropyl 1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate in 2 ml of 1,2-dichloroethane is then added to this solution. The reaction mixture is then refluxed for 8 hours in an argon atmosphere, then treated with 405 mg of sodium acetate and then refluxed for a further 5 hours. The received

Gemisch wird hierauf zur Trockne eingedampft und der Rückstand über 12 g Kieselgel chromatographiert, wobei man mit einer Mischung von Hexan und Aethylacetat (Mischungsverhältnis 3:1) eluiert. Auf diese Weise erhält man 208 mg (66%) Isopropyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat (XI, R = H, R[hoch]1 = p-CH[tief]3, R[hoch]2 = iC[tief]3H[tief]7), ein Öl mit folgenden physikalischen Konstanten:The mixture is then evaporated to dryness and the residue is chromatographed over 12 g of silica gel, eluting with a mixture of hexane and ethyl acetate (mixing ratio 3: 1). In this way, 208 mg (66%) of isopropyl 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate (XI, R = H, R [high] 1 = p-CH [low] 3, R [high] 2 = iC [low] 3H [low] 7), an oil with the following physical constants:

U.V.: Lambda[tief]max[hoch]MeOH 256, 312 nm (Epsilon = 8700, 19500);U.V .: Lambda [low] max [high] MeOH 256, 312 nm (epsilon = 8700, 19500);

I.R.: Ypsilon[tief]max[hoch]film 1735, 1620, 1605 cm[hoch]-1;I.R .: Ypsilon [deep] max [high] film 1735, 1620, 1605 cm [high] -1;

N.M.R.: Delta[tief]TMS[hoch]CDCl[tief]3 1,23 (d. J = 7 Hz, gH), 2,38 (s, 3H), 2,5-3,0 (m, 2H), 3,75-4,10 (m, 1H), 4,2-4,60 (m, 2H), 4,85-5,20 (m, 1H), 5,95 (d, J = 4 Hz,1H), 6,70 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,60 ppm. (d, J = 8 Hz, 2H).NMR: Delta [low] TMS [high] CDCl [low] 3 1.23 (i.e. J = 7 Hz, gH), 2.38 (s, 3H), 2.5-3.0 (m, 2H) , 3.75-4.10 (m, 1H), 4.2-4.60 (m, 2H), 4.85-5.20 (m, 1H), 5.95 (d, J = 4 Hz , 1H), 6.70 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.60 ppm. (d, J = 8 Hz, 2H).

Beispiel 9Example 9

Eine Lösung von 336 mg Isopropyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat in 10 ml Methanol wird mit einer Lösung von 690 mg Kaliumcarbonat in 5 ml Wasser behandelt. Dann wird das Reaktionsgemisch in einer Stickstoffatmosphäre während 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, gekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml einer 10%igen wässrigen Salz- säurelösung und 50 ml Wasser aufgenommen und das entstandene Gemisch zweimal mit jeweils 50 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisierenlassen des Rückstandes aus einer Mischung von Aethylacetat und Hexan gelangt man zu 238 mg (89%) 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure [(A), R = H, R[hoch]1 = p-CH[tief]3], Smp. 182 bis 183°C.A solution of 336 mg of isopropyl 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate in 10 ml of methanol is mixed with a solution of 690 mg of potassium carbonate in 5 ml of water treated. The reaction mixture is then refluxed for 30 minutes in a nitrogen atmosphere, cooled and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 10 ml of a 10% aqueous salt Acid solution and 50 ml of water were added and the resulting mixture was extracted twice with 50 ml of ethyl acetate each time. The combined extracts are dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. Letting the residue recrystallize from a mixture of ethyl acetate and hexane gives 238 mg (89%) of 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid [ (A), R = H, R [high] 1 = p-CH [low] 3], m.p. 182-183 ° C.

Beispiel 10Example 10

Eine Lösung von 250 mg Isopropyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat in 8 ml Methanol wird in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 200 mg Natriumhydroxyd in 1 ml Wasser behandelt, wobei man das Reaktionsgemisch während 1 1/2 Stunden auf Zimmertemperatur hält. Das Methanol wird hierauf unter vermindertem Druck entfernt und die verbleibende, basische Lösung mit 5 ml Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert, um etwa vorhandenes, nicht verseiftes Produkt zu entfernen. Die wässrige Lösung wird hierauf mit 10%iger Salzsäure angesäuert und dreimal mit Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aethylacetat und Hexan zum Auskristallisieren gebracht, wobei man 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure erhält, welche mit dem Produkt gemäß Beispiel 9 identisch ist.A solution of 250 mg of isopropyl 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate in 8 ml of methanol is in a nitrogen atmosphere with a solution of 200 mg Treated sodium hydroxide in 1 ml of water, the reaction mixture being kept at room temperature for 1 1/2 hours. The methanol is then removed under reduced pressure and the remaining basic solution is diluted with 5 ml of water and extracted with ether in order to remove any unsaponified product. The aqueous solution is then acidified with 10% hydrochloric acid and extracted three times with ethyl acetate. The combined extracts are dried and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is crystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane brought 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid, which is identical to the product according to Example 9, is obtained.

Beispiel 11Example 11

Beim Arbeiten gemäß den in den Beispielen 6 oder 7 beschriebenen Methoden lassen sich die gemäß Beispiel 5 erhaltenen Verbindungen überführen in:When working according to the methods described in Examples 6 or 7, the compounds obtained according to Example 5 can be converted into:

Methyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Methyl 1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Aethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Ethyl 1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Propyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat undPropyl 1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate and

Butyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.Butyl 1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylate.

Nach der Kondensation dieser Verbindung mit N,N-Dimethyl-p-toluamid gemäß der Methode von Beispiel 8 gelangt man zu den folgenden Verbindungen:After condensation of this compound with N, N-dimethyl-p-toluamide according to the method of Example 8, the following compounds are obtained:

Methyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Methyl 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Aethyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Ethyl 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Propyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat undPropyl 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate and

Butyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.Butyl 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylate.

Beispiel 12AExample 12A

Man arbeitet gemäß Beispiel 8 unter Verwendung von 1,1 bis 5 MoläquivalentenThe procedure is as in Example 8, using 1.1 to 5 molar equivalents

N,N-Dimethyl-benzamid,N, N-dimethyl-benzamide,

N,N-Dimethyl-o-toluamid,N, N-dimethyl-o-toluamide,

N,N-Dimethyl-m-toluamid,N, N-dimethyl-m-toluamide,

N,N-Dimethyl-p-äthyl-benzamid,N, N-dimethyl-p-ethyl-benzamide,

N,N-Dimethyl-o-propyl-benzamid,N, N-dimethyl-o-propyl-benzamide,

N,N-Dimethyl-m-butyl-benzamid,N, N-dimethyl-m-butyl-benzamide,

N,N-Dimethyl-o-methoxy-benzamid,N, N-dimethyl-o-methoxy-benzamide,

N,N-Dimethyl-p-methoxy-benzamid,N, N-dimethyl-p-methoxy-benzamide,

N,N-Dimethyl-p-äthoxy-benzamid,N, N-dimethyl-p-ethoxy-benzamide,

N,N-Dimethyl-p-isopropoxy-benzamid,N, N-dimethyl-p-isopropoxy-benzamide,

N,N-Dimethyl-o-chlor-benzamid,N, N-dimethyl-o-chlorobenzamide,

N,N-Dimethyl-m-chlor-benzamid,N, N-dimethyl-m-chlorobenzamide,

N,N-Dimethyl-p-chlor-benzamid,N, N-dimethyl-p-chlorobenzamide,

N,N-Dimethyl-o-fluor-benzamid,N, N-dimethyl-o-fluoro-benzamide,

N,N-Dimethyl-p-fluor-benzamid,N, N-dimethyl-p-fluoro-benzamide,

N,N-Dimethyl-m-brom-benzamid undN, N-dimethyl-m-bromobenzamide and

N,N-Dimethyl-o-brom-benzamidN, N-dimethyl-o-bromobenzamide

anstelle von N,N-Dimethyl-p-toluamid und registriert den Ablauf der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie. Dabei erhält man die folgenden Verbindungen:instead of N, N-dimethyl-p-toluamide and records the course of the reaction by thin-layer chromatography. The following connections are obtained:

Isopropyl-5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, hellgelbes Öl mit folgenden physikalischen Konstanten:Isopropyl 5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate, light yellow oil with the following physical constants:

U.V.: Lambda[tief]max[hoch]MeOH 245, 311 nm (Epsilon 7230, 17800);U.V .: Lambda [low] max [high] MeOH 245, 311 nm (Epsilon 7230, 17800);

I.R.: Ypsilon[tief]max[hoch]CHCl[tief]3 1735, 1620 cm[hoch]-1;I.R .: Ypsilon [low] max [high] CHCl [low] 3 1735, 1620 cm [high] -1;

N.M.R.: Delta[tief]TMS[hoch]CDCl[tief]3 1,24 [d, 6H, (CH[tief]3)[tief]2CH], 2,50-3,13 (m. 2H; H-2); 3,97 (dd, 1H, H-1), 4,18-4,70 (m, 2 H, H-3), 5,00 (sept., 1H, CH[tief]3)[tief]2CH), 6,00 (d, 1H, H-7), 6,86 (d, 1H, H-6), 7,10-7,90 ppm (m, 5H, Phenylprotone);NMR: Delta [low] TMS [high] CDCl [low] 3 1.24 [d, 6H, (CH [low] 3) [low] 2CH], 2.50-3.13 (m. 2H; H- 2); 3.97 (dd, 1H, H-1), 4.18-4.70 (m, 2H, H-3), 5.00 (sept., 1H, CH [deep] 3) [deep] 2CH ), 6.00 (d, 1H, H-7), 6.86 (d, 1H, H-6), 7.10-7.90 ppm (m, 5H, phenyl protons);

M.S.: m/e 297 (M[hoch]+),M.S .: m / e 297 (M [high] +),

Isopropyl-5-o-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, ein Öl mit folgenden physikalischen Konstanten:Isopropyl-5-o-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate, an oil with the following physical constants:

U.V.: Lambda[tief]max[hoch]MeOH 252, 303 nm (Epsilon 4460, 19100);U.V .: Lambda [low] max [high] MeOH 252, 303 nm (Epsilon 4460, 19100);

I.R.: Ypsilon[tief]max[hoch]CHCl[tief]3 1735, 1620 cm[hoch]-1;I.R .: Ypsilon [low] max [high] CHCl [low] 3 1735, 1620 cm [high] -1;

N.M.R.: Delta[tief]TMS[hoch]CDCl[tief]3, 1,18 [d, 6H, (CH[tief]3)[tief]2CH], 2,28 (s, 3H, o-CH[tief]3), 2,50-3,13 (m, 2H, H-2), 3,92 (dd, 1H, H-1), 4,17-4,70 (m, 2H, H-3), 4,98 [sept. 1 H, (CH[tief]3)[tief]2CH], 5,92 (d, 1H, H-7), 6,43 (d, 1H, H-6), 6,97-7,45NMR: Delta [low] TMS [high] CDCl [low] 3, 1.18 [d, 6H, (CH [low] 3) [low] 2CH], 2.28 (s, 3H, o-CH [low ] 3), 2.50-3.13 (m, 2H, H-2), 3.92 (dd, 1H, H-1), 4.17-4.70 (m, 2H, H-3) , 4.98 [sept. 1H, (CH [deep] 3) [deep] 2CH], 5.92 (d, 1H, H-7), 6.43 (d, 1H, H-6), 6.97-7.45

ppm (m, 4H, Phenylprotone).ppm (m, 4H, phenyl protons).

Isopropyl-5-m-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, ein Öl mit folgenden physikalischen Konstanten:Isopropyl-5-m-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate, an oil with the following physical constants:

U.V.: Lambda[tief]max[hoch]MeOH 250-251, 310-312 nm (Epsilon 6460, 17400);U.V .: Lambda [low] max [high] MeOH 250-251, 310-312 nm (Epsilon 6460, 17400);

I.R.: Ypsilon[tief]max[hoch]CHCl[tief]3 1735, 1620 cm[hoch]-1;I.R .: Ypsilon [low] max [high] CHCl [low] 3 1735, 1620 cm [high] -1;

N.M.R.: Delta[tief]TMS[hoch]CDCl[tief]3 1,25 [d, 6H, (CH[tief]3)[tief]2CH], 2,27 (s, 3H, CH[tief]3),NMR: Delta [low] TMS [high] CDCl [low] 3 1.25 [d, 6H, (CH [low] 3) [low] 2CH], 2.27 (s, 3H, CH [low] 3) ,

2,52-3,13 (m, 2H, H-2), 3,92 (dd, 1H, H-1), 4,13-4,70 (m, 2H, H-3), 4,95 [sept. 1H,2.52-3.13 (m, 2H, H-2), 3.92 (dd, 1H, H-1), 4.13-4.70 (m, 2H, H-3), 4.95 [sept. 1H,

(CH[tief]3)[tief]2CH], 5,95 (d, 1H, H-7), 6,67 (d, 1H, H-6), 7,03-7,57 ppm. (m, 4H; Phenylprotone).(CH [deep] 3) [deep] 2CH], 5.95 (d, 1H, H-7), 6.67 (d, 1H, H-6), 7.03-7.57 ppm. (m, 4H; phenyl protons).

Isopropyl-5-äthylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isopropyl 5-ethylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isopropyl-5-o-propylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isopropyl 5-o-propylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isopropyl-5-m-butylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isopropyl 5-m-butylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isopropyl-5-o-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isopropyl 5-o-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isopropyl-5-p-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat mit folgenden physikalischen Konstanten:Isopropyl 5-p-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate with the following physical constants:

U.V.: Lambda[tief]max[hoch]MeOH 218, 270-287 (Schulter), 314 nm (Epsilon 9780, 9320, 22400);U.V .: Lambda [low] max [high] MeOH 218, 270-287 (shoulder), 314 nm (Epsilon 9780, 9320, 22400);

I.R.: Ypsilon[tief]max[hoch]CHCl[tief]3 1730, 1605 cm[hoch]-1;I.R .: Ypsilon [low] max [high] CHCl [low] 3 1730, 1605 cm [high] -1;

N.M.R.: Delta[tief]TMS[hoch]CDCl[tief]3 1,24 [d, 6H, J = 6 Hz; (CH[tief]3)[tief]2CH-],N.M.R .: Delta [low] TMS [high] CDCl [low] 3 1.24 [d, 6H, J = 6 Hz; (CH [deep] 3) [deep] 2CH-],

2,50-3,10 (m, 2H; H-2), 3,78 (s, 3H; CH[tief]3O), 3,93 (dd, 1H, J[tief]AX - 6 Hz, J[tief]BX = 7 Hz; H-1), 4,13-4,60 (m, 2H; H-3), 4,95 [sept., 1H, J = 6 Hz; (CH[tief]3)[tief]2CH], 5,95 (s, 1H, J = 4 Hz; H-7), 6,68 (d, 1H, J = 4 Hz; H-6), 6,70-7,90 ppm (m, 4H; Phenylprotone);2.50-3.10 (m, 2H; H-2), 3.78 (s, 3H; CH [deep] 3O), 3.93 (dd, 1H, J [deep] AX - 6 Hz, J. [low] BX = 7 Hz; H-1), 4.13-4.60 (m, 2H; H-3), 4.95 [sept., 1H, J = 6 Hz; (CH [deep] 3) [deep] 2CH], 5.95 (s, 1H, J = 4 Hz; H-7), 6.68 (d, 1H, J = 4 Hz; H-6), 6 , 70-7.90 ppm (m, 4H; phenyl protons);

M.S.: m/e 327 (M[hoch]+).M.S .: m / e 327 (M [high] +).

Isopropyl-5-p-äthoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, Smp. 94-95°C,Isopropyl 5-p-ethoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate, m.p. 94-95 ° C,

Isopropyl-5-p-isopropoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isopropyl 5-p-isopropoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isopropyl-5-o-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, ein Öl mit folgenden physikalischen Konstanten:Isopropyl 5-o-chlorobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate, an oil with the following physical constants:

U.V.: Lambda[tief]max[hoch]MeOH 251, 306 nm (Epsilon 5750, 16600);U.V .: Lambda [low] max [high] MeOH 251, 306 nm (Epsilon 5750, 16600);

I.R.: Ypsilon[tief]max[hoch]CHCl[tief]3 1735, 1625 cm[hoch]-1;I.R .: Ypsilon [low] max [high] CHCl [low] 3 1735, 1625 cm [high] -1;

N.M.R.: Delta[tief]TMS[hoch]CDCltief]3 1,22 [d, 6H, (CH[tief]3)[tief]2CH], 2,55-3,05 (m, 2H; H-2), 3,97 (dd, 1H, H-1), 4,17-4,70 m, 2H, H-3), 4,97 [sept., 1H, (CH[tief]3)[tief]2CH], [5,93 (d, 2/3H), 6,00 (d, 1/3H) H-7], [6,42 (d, 2/3H), 6,67 (d, 1/3H), H-6], 7,07-7,80 ppm (m, 4H; Phenylprotone).NMR: Delta [low] TMS [high] CDCl low] 3 1.22 [d, 6H, (CH [low] 3) [low] 2CH], 2.55-3.05 (m, 2H; H-2) , 3.97 (dd, 1H, H-1), 4.17-4.70 m, 2H, H-3), 4.97 [sept., 1H, (CH [deep] 3) [deep] 2CH ], [5.93 (d, 2 / 3H), 6.00 (d, 1 / 3H) H-7], [6.42 (d, 2 / 3H), 6.67 (d, 1 / 3H ), H-6], 7.07-7.80 ppm (m, 4H; phenyl protons).

Isopropyl-5-m-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, ein Öl mit folgenden physikalischen Konstanten:Isopropyl 5-m-chlorobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate, an oil with the following physical constants:

U.V.: Lambda[tief]max[hoch]MeOH 241, 313 nm (Epsilon 6600, 15100);U.V .: Lambda [low] max [high] MeOH 241, 313 nm (Epsilon 6600, 15100);

I.R.: Ypsilon[tief]max[hoch]CHCl[tief]3 1735, 1620, 1570 cm[hoch]-1,I.R .: Ypsilon [low] max [high] CHCl [low] 3 1735, 1620, 1570 cm [high] -1,

N.M.R.: Delta[tief]TMS[hoch]CDCl[tief]3 1,27 [d, 6H, (CH[tief]3)[tief]2CH], 2,50-3,18 (m, 2H, H-2), 3,93 (dd, 1H, H-1), 4,10-4,63 (m, 2H, H-3), 4,98 [sept., 1H, (CH[tief]3)[tief]2CH], 5,98 (d, 1H, H-7), 6,67 (d, 1H, H-6), 7,07-7,78 ppm (m, 4H, Phenylproton);NMR: Delta [low] TMS [high] CDCl [low] 3 1.27 [d, 6H, (CH [low] 3) [low] 2CH], 2.50-3.18 (m, 2H, H- 2), 3.93 (dd, 1H, H-1), 4.10-4.63 (m, 2H, H-3), 4.98 [sept., 1H, (CH [deep] 3) [ low] 2CH], 5.98 (d, 1H, H-7), 6.67 (d, 1H, H-6), 7.07-7.78 ppm (m, 4H, phenyl proton);

M.S.: m/c 331-333 (M[hoch]+),M.S .: m / c 331-333 (M [high] +),

Isopropyl-5-p-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, Smp. 80,5-81°C,Isopropyl 5-p-chlorobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate, m.p. 80.5-81 ° C,

Isopropyl-5-o-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isopropyl 5-o-fluorobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isopropyl-5-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, Smp. 72-72,5°C,Isopropyl 5-p-fluorobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate, m.p. 72-72.5 ° C,

Isopropyl-5-m-brombenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat undIsopropyl 5-m-bromobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate and

Isopropyl-5-p-brombenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.Isopropyl 5-p-bromobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylate.

Durch Hydrolyse der Isopropylestergruppe gemäß den in den Beispielen 9 oder 10 erwähnten Methoden erhält man die entsprechenden freien Säuren, nämlich:By hydrolysis of the isopropyl ester group according to the methods mentioned in Examples 9 or 10, the corresponding free acids are obtained, namely:

5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, Smp. 160-161°C,5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid, m.p. 160-161 ° C,

5-o-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, ein Öl mit folgenden physikalischen Konstanten:5-o-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid, an oil with the following physical constants:

U.V.: Lambda[tief]max[hoch]MeOH 253, 307 nm (Epsilon 3310, 16980);U.V .: Lambda [low] max [high] MeOH 253, 307 nm (Epsilon 3310, 16980);

I.R.: Ypsilon[tief]max[hoch]CHCl[tief]3 1720, 1620 cm[hoch]-1;I.R .: Ypsilon [low] max [high] CHCl [low] 3 1720, 1620 cm [high] -1;

N.M.R.: Delta[tief]TMS[hoch]CDCltief]3 2,32 (s, 3H, CH[tief]3), 2,53-3,03 (m, 2H, H-2), 3,97 (dd, 1H, H-1), 4,17-4,67 (m, 2H, H-3), 6,92 (d, 1H, H-7), 6,40 (d, 1H, H-6), 6,83-7,37 (m, 4H, Phenylprotone), 8,60 ppm (b.s., 1H, COOH).NMR: Delta [low] TMS [high] CDCl low] 3 2.32 (s, 3H, CH [low] 3), 2.53-3.03 (m, 2H, H-2), 3.97 (dd , 1H, H-1), 4.17-4.67 (m, 2H, H-3), 6.92 (d, 1H, H-7), 6.40 (d, 1H, H-6) , 6.83-7.37 (m, 4H, phenylprotons), 8.60 ppm (bs, 1H, COOH).

5-m-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-m-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-p-Aethylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-p-ethylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-o-Propylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-o-propylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-m-Butylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-m-Butylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-o-Methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-o-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-p-Methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, Smp. 187-187,5°C,5-p-Methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid, m.p. 187-187.5 ° C,

5-p-Aethoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, Smp. 169,5-170°C,5-p-ethoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid, m.p. 169.5-170 ° C,

5-p-Isopropoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-p-Isopropoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-o-Chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, mit folgenden physikalischen Konstanten:5-o-chlorobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid, with the following physical constants:

U.V.: Lambda[tief]max[hoch]MeOH 250, 307,5 nm (Epsilon 4360, 17400);U.V .: Lambda [low] max [high] MeOH 250, 307.5 nm (Epsilon 4360, 17400);

I.R.: Ypsilon[tief]max[hoch]CHCl[tief]3 1715, 1620 cm[hoch]-1;I.R .: Ypsilon [low] max [high] CHCl [low] 3 1715, 1620 cm [high] -1;

N.M.R.: Delta[tief]TMS[hoch]CDCl[tief]3 2,60-3,15 (m, 2H; H-2), 4,02 (dd, 1H, J[tief]AX = 6 Hz, J[tief]BX = 7 Hz; H-1), 4,20-4,70)m, 2H; H-3), 5,98 (d, 1H, J = 4 Hz; H-7), 6.42 (d, 1H, J = 4Hz; H-6), 7,00-7,77 (m, 4H; Phenylprotone), 8,67 ppm [s, (br), 1H; COOH].NMR: Delta [low] TMS [high] CDCl3 [low] 3 2.60-3.15 (m, 2H; H-2), 4.02 (dd, 1H, J [low] AX = 6 Hz, J [low] BX = 7 Hz; H-1), 4.20-4.70) m, 2H; H-3), 5.98 (d, 1H, J = 4 Hz; H-7), 6.42 (d, 1H, J = 4 Hz; H-6), 7.00-7.77 (m, 4H; Phenyl protons), 8.67 ppm [s, (br), 1H; COOH].

5-m-Chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, Smp. 180-181°C,5-m-chlorobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid, melting point 180-181 ° C,

5-p-Chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, Smp. 201,5-202,5°C,5-p-chlorobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid, melting point 201.5-202.5 ° C,

5-o-Fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-o-fluorobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-p-Fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, Smp. 179,5-180,5°C,5-p-fluorobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid, m.p. 179.5-180.5 ° C,

5-m-Brombenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure und5-m-bromobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid and

5-p-Brombenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure.5-p-bromobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid.

Beispiel 12BExample 12B

Zu einer Lösung von 300 mg 5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 25 ml trockenem Benzol werden 0,58 g Trifluoressigsäureanhydrid hinzugegeben. Dann wird das Gemisch während 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und die entstandene Lösung auf 0 bis 5°C gekühlt und hierauf mit 1,4 g trockenem Triäthylamin und anschließend unmittelbar mit 0,5 g (1)-Alpha-Phenyläthylalkohol versetzt. Die so erhaltene Reaktionslösung wird während 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann in 20 ml Wasser, enthaltend 1 ml Triäthylamin, gegossen und hierauf mit Aethylacetat extrahiert. Der Aethylacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel und der überschüssige (1)-Alpha-Phenyläthylalkohol im Vakuum entfernt. Auf diese Weise erhält man 0,42 g eines Gemisches von (l)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure-(1)-Alpha-phenyläthylester und (d)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure-(1)-Alpha-phenyläthylester, welcher durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (unter Verwendung von 4% EtOAc/Hexan auf einer 11 mm x 50 cm. 10µm Lichrosord S1-60 Säule) getrennt wird, wobei man 180 mg eines polareren Esters [Alpha[tief]D[hoch]MeOH -145,7°] und 178 mg eines weniger polaren Esters [Alpha[tief]D[hoch]MeOH +128,6°] erhält.0.58 g of trifluoroacetic anhydride are added to a solution of 300 mg of 5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid in 25 ml of dry benzene. The mixture is then stirred for 10 minutes at room temperature and the resulting solution is cooled to 0 ° to 5 ° C. and 1.4 g of dry triethylamine and then immediately 0.5 g of (1) -alpha-phenylethyl alcohol are added. The reaction solution obtained in this way is stirred for 15 minutes at room temperature and then poured into 20 ml of water containing 1 ml of triethylamine and then poured onto it extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract is dried over sodium sulfate and the solvent and the excess (1) -alpha-phenylethyl alcohol are removed in vacuo. In this way, 0.42 g of a mixture of (l) -5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid (1) -alpha- phenylethyl ester and (d) -5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid (1) -alpha-phenylethyl ester, which can be determined by high pressure liquid chromatography (using of 4% EtOAc / hexane on a 11 mm × 50 cm. 10 μm Lichrosord S1-60 column), 180 mg of a more polar ester [alpha [low] D [high] MeOH -145.7 °] and 178 mg of a less polar ester [alpha [low] D [high] MeOH + 128.6 °].

148 mg des polareren Esters werden in 8 ml trockenem Benzol gelöst. Die Lösung wird auf 15 bis 20°C gekühlt und dann mit 5 ml Trifluoressigsäure versetzt. Die Lösung wird dann während 70 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die so erhaltene Reaktionslösung wird in 60 ml trockenes Benzol gegossen und die Lösungsmittel werden im Vakuum und bei Zimmertemperatur entfernt. Das Reinigen erfolgt durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (unter Verwendung einer Säule, wie sie oben beschrieben worden ist mit dem Unterschied, dass 35% EtOAc/Hexan in 1/2% Essigsäure anstelle von 4% EtOAc/Hexan verwendet wird), wobei man 63 mg (l)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, [Alpha[tief]D[hoch]CHCl[tief]3 -153,7°], Smp. 153 bis 155°C, erhält.148 mg of the more polar ester are dissolved in 8 ml of dry benzene. The solution is cooled to 15 to 20 ° C. and then 5 ml of trifluoroacetic acid are added. The solution is then stirred for 70 minutes at room temperature. The reaction solution thus obtained is poured into 60 ml of dry benzene and the solvents are removed in vacuo and at room temperature. Purification is done by high pressure liquid chromatography (using a column as described above with the difference that 35% EtOAc / hexane in 1/2% acetic acid is used instead of 4% EtOAc / hexane), using 63 mg (l) -5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid, [Alpha [low] D [high] CHCl [low] 3 -153.7 °], m.p. 153-155 ° C.

In ähnlicher Weise führt die Aufspaltung des weniger polaren Esters nach der Methode, wie sie weiter oben für die Aufspaltung des polareren Esters beschrieben worden ist, zu 85 mg (d)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, [Alpha[tief]D[hoch]CHCl[tief]3 +155,1°C], Smp. 154 bis 156°C. Das so erhaltene (d)-Säureisomer lässt sich gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden racemisieren und recyclieren.Similarly, the splitting of the less polar ester by the method as described above for the splitting of the more polar ester leads to 85 mg of (d) -5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [ 1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid, [Alpha [low] D [high] CHCl [low] 3 + 155.1 ° C], m.p. 154-156 ° C. The (d) acid isomer thus obtained can, if desired, be racemized and recycled by methods known per se.

In ähnlicher Weise kann man andere (dl)-Verbindungen in die entsprechenden (l)-Isomeren und (d)-Isomeren überführen.In a similar way, other (dl) compounds can be converted into the corresponding (l) isomers and (d) isomers.

Beispiel 13AExample 13A

Ein 250 ml Dreihalsrundkolben, welcher ein magnetisches Rührwerk enthält und mit einem mit Calciumchlorid gefüllten Trocknungsrohr ausgerüstet ist, wird mit 3,36 g Aethanolamin beschickt, in einem Eisbade auf 0 bis 10°C gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 8,7 g Dimethyl-1,2-aceton-dicarboxylat behandelt, wobei man spontan Methyl-3-carbomethoxymethyl-3-(2'-hydroxyäthyl)-aminoacrylat (III) erhält. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch mit 80 ml trockenem Acetonitril versetzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf tropfenweise mit 6,75 g Bromacetaldehyd in 20 ml Acetonitril behandelt und hierauf während 2 Stunden unter Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und 200 ml Methanol und 20 g Kieselgel werden dem Rückstand hinzugegeben. Dann wird das Gemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft und oben in eine Kolonne von 200 g Kieselgel in Hexan eingeführt, wobei man die Säule mit einer Mischung von Hexan und Aethylacetat eluiert. Die mit der Mischung von Hexan und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 1:1 eluierten Fraktionen liefern Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-pyrrol-2-acetat (IV, R = H), welches mit dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.A 250 ml three-necked round-bottomed flask, which contains a magnetic stirrer and is equipped with a drying tube filled with calcium chloride, is charged with 3.36 g of ethanolamine, cooled in an ice bath to 0 to 10 ° C and, while stirring, with 8.7 g of dimethyl Treated 1,2-acetone dicarboxylate, methyl 3-carbomethoxymethyl-3- (2'-hydroxyethyl) -aminoacrylate (III) being obtained spontaneously. When the addition is complete, the ice bath is removed and 80 ml of dry acetonitrile are added to the reaction mixture. The reaction mixture is then treated dropwise with 6.75 g of bromoacetaldehyde in 20 ml of acetonitrile and then heated under reflux temperature for 2 hours. Then the solvent is removed under reduced pressure and 200 ml of methanol and 20 g of silica gel are added to the residue. The mixture is then evaporated to dryness in vacuo and introduced at the top of a column of 200 g of silica gel in hexane, the column being eluted with a mixture of hexane and ethyl acetate. The fractions eluted with the mixture of hexane and ethyl acetate in a mixing ratio of 1: 1 yield methyl N- (2-hydroxyethyl) -3-carbomethoxy-pyrrole-2-acetate (IV, R = H), which with the according to Example 1 obtained product is identical.

Beispiel 13BExample 13B

Eine Lösung von 6 ml Aethanolamin in 5 ml Wasser wird mit 1,74 g Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird rasch auf -10°C gekühlt und dann tropfenweise innerhalb von 15 Minuten unter Rühren von 1,67 ml 1-Bromaceton behandelt, wobei man das Reaktionsgemisch auf eine 40°C nicht übersteigende Temperatur hält. Nach beendeter Zugabe wird das dunkle Reaktionsgemisch während weiteren 60 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf in eine Mischung von Salzsäure und Eis, welche mit festem Natriumchlorid gesättigt ist, gegossen und anschlies- send dreimal mit jeweils 100 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit kaltem Wasser neutral gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die Chromatographie des Rückstandes über 30 g Kieselgel unter Verwendung einer Mischung von Hexan und Aethylacetat im Mischungsverhältnis von 70:30 als Eluiermittel liefert 890 mg kristallines Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat, welches nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan bei 78°C schmilzt und die folgende Analysenwerte liefert:A solution of 6 ml of ethanolamine in 5 ml of water is mixed with 1.74 g of dimethyl 1,3-acetone dicarboxylate. The resulting mixture is rapidly cooled to -10.degree. C. and then treated dropwise within 15 minutes with stirring with 1.67 ml of 1-bromoacetone, the reaction mixture being kept at a temperature not exceeding 40.degree. After the addition has ended, the dark reaction mixture is stirred for a further 60 minutes at room temperature and then poured into a mixture of hydrochloric acid and ice, which is saturated with solid sodium chloride, and then send extracted three times with 100 ml of ethyl acetate each time. The combined organic extracts are washed neutral with cold water, dried with anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. Chromatography of the residue over 30 g of silica gel using a mixture of hexane and ethyl acetate in a mixing ratio of 70:30 as the eluent gives 890 mg of crystalline methyl N- (2-hydroxyethyl) -3-carbomethoxy-4-methylpyrrole-2-acetate, which after recrystallization from a mixture of methylene chloride and hexane melts at 78 ° C and gives the following analytical values:

Berechnet für C[tief]12H[tief]17NO[tief]5: C = 56,45; H = 6,71.Calculated for C [deep] 12H [deep] 17NO [deep] 5: C = 56.45; H = 6.71.

Gefunden: C = 56,41; H = 6,73.Found: C = 56.41; H = 6.73.

In ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung einer stöchiometrischen äquivalenten Menge von 1-Brom-2-butanon, 1-Brom-2-pentanon und 1-Brom-2-hexanon anstelle von 1-Bromaceton:Similarly, using a stoichiometric equivalent amount of 1-bromo-2-butanone, 1-bromo-2-pentanone and 1-bromo-2-hexanone instead of 1-bromoacetone:

Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-äthylpyrrol-2-acetat,Methyl N- (2-hydroxyethyl) -3-carbomethoxy-4-ethylpyrrole-2-acetate,

Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-propylpyrrol-2-acetat undMethyl N- (2-hydroxyethyl) -3-carbomethoxy-4-propylpyrrole-2-acetate and

Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-butylpyrrol-2-acetat.Methyl N- (2-hydroxyethyl) -3-carbomethoxy-4-butylpyrrole-2-acetate.

Beispiel 14Example 14

Arbeitet man nach den Methoden gemäß den Beispielen 2, 3, 4, 5 und 7, so wird Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat (IV, R = CH[tief]3) nacheinander inIf the methods according to Examples 2, 3, 4, 5 and 7 are used, methyl N- (2-hydroxyethyl) -3-carbomethoxy-4-methylpyrrole-2-acetate (IV, R = CH [deep]) 3) one after the other in

Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat,Methyl N- (2-mesyloxyethyl) -3-carbomethoxy-4-methylpyrrole-2-acetate,

Methyl-N-(2-jodäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat,Methyl N- (2-iodoethyl) -3-carbomethoxy-4-methylpyrrole-2-acetate,

Dimethyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylat,Dimethyl 1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1,7-dicarboxylate,

1,2-Dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarbonsäure,1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1,7-dicarboxylic acid,

Isopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat-7-carbonsäure undIsopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate-7-carboxylic acid and

Isopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat (X, R = CH[tief]3, R[hoch]2 = iC[tief]3H[tief]7)Isopropyl 1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate (X, R = CH [low] 3, R [high] 2 = iC [low] 3H [deep] 7)

übergeführt.convicted.

Arbeitet man in ähnlicher Weise unter Verwendung vonSimilarly, using

Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-äthylpyrrol-2-acetat,Methyl N- (2-hydroxyethyl) -3-carbomethoxy-4-ethylpyrrole-2-acetate,

Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-propylpyrrol-2-acetat und Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3- carbomethoxy-4-butylpyrrol-2-acetat anstelle von Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxy-4-methylpyrrol-2-acetat,Methyl N- (2-hydroxyethyl) -3-carbomethoxy-4-propylpyrrole-2-acetate and methyl N- (2-hydroxyethyl) -3- carbomethoxy-4-butylpyrrole-2-acetate instead of methyl N- (2-hydroxyethyl) -3-carbomethoxy-4-methylpyrrole-2-acetate,

so erhält man als Endprodukte dasthis is how you get that as the end product

Isopropyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isopropyl 1,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isopropyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat bzw.Isopropyl 1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate or

Isopropyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.Isopropyl 1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylate.

Beispiel 15Example 15

Gemäß Angaben in Beispiel 8 wird Isopropyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat mit N,N-Dimethyl-p-toluamid kondensiert, wobei man Isopropyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat (XI, R = CH[tief]3, R[hoch]1 = p-CH[tief]3, R[hoch]2 = iC[tief]3H[tief]7) erhält.According to the information in Example 8, isopropyl 1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate is condensed with N, N-dimethyl-p-toluamide, with isopropyl -5-p -toluoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylate (XI, R = CH [low] 3, R [high] 1 = p-CH [low] 3, R [high] 2 = iC [low] 3H [low] 7).

Unter Verwendung der in Beispiel 12A aufgezählten N,N-Dimethylarylamide anstelle von N,N-Dimethyl-p-toluamid gelangt man in ähnlicher Weise zu den folgenden Verbindungen:Using the N, N-dimethylarylamides listed in Example 12A instead of N, N-dimethyl-p-toluamide, the following compounds are obtained in a similar manner:

Isopropyl-5-benzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isopropyl 5-benzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isopropyl-5-o-toluoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isopropyl 5-o-toluoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isopropyl-5-m-toluoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isopropyl 5-m-toluoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isopropyl-5-p-äthylbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isopropyl 5-p-ethylbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isopropyl-5-o-propylbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isopropyl 5-o-propylbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isopropyl-5-m-butylbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isopropyl 5-m-butylbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isopropyl-5-o-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isopropyl 5-o-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isopropyl-5-p-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isopropyl 5-p-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isopropyl-5-p-äthoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isopropyl 5-p-ethoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isopropyl-5-p-isopropoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-l-carboxylat,Isopropyl 5-p-isopropoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isopropyl-5-o-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-Isopropyl-5-o-chlorobenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-

3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isopropyl-5-m-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isopropyl 5-m-chlorobenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isopropyl-5-p-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isopropyl 5-p-chlorobenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isopropyl-5-o-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isopropyl 5-o-fluorobenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isoporpyl-5-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, welches die folgenden physikalischen Konstanten aufweist:Isoporpyl-5-p-fluorobenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate, which has the following physical constants:

U.V.: Lambda[tief]max 250, 315 nm (Epsilon 6170, 14100);U.V .: Lambda [low] max 250, 315 nm (Epsilon 6170, 14100);

I.R.: Ypsilon[tief]max[hoch]CHCl[tief]3 1734, 1605, 1593 cm[hoch]-1;I.R .: Ypsilon [low] max [high] CHCl [low] 3 1734, 1605, 1593 cm [high] -1;

N.M.R.: Delta[tief]TMS[hoch]CDCl[tief]3 1,25 (d, 6H, J = 6 Hz; Ester CH[tief]3), 1,83 (s, 3H; Ring CH[tief]3), 2,49-3,00 (m, 2H; CH[tief]2), 3,90 (t, 1H, SigmaJ = 7,4 Hz; CHCO), 4,10-4,23 (m, 2H; N-CH[tief]2), 4,98 (sept., 1H, J = 6 Hz; Ester CH), 5,84 (s, 1H, H-3), 7,00 (t, 2H, J[tief]ortho = 8,4 Hz, J[tief]HF = 8 Hz; H-3',5'), 7,55 (q, 2H, J[tief]ortho = 8,4 Hz, J[tief]HF = 5,5 Hz; H-2,6');NMR: Delta [low] TMS [high] CDCl [low] 3 1.25 (d, 6H, J = 6 Hz; ester CH [low] 3), 1.83 (s, 3H; ring CH [low] 3 ), 2.49-3.00 (m, 2H; CH [deep] 2), 3.90 (t, 1H, SigmaJ = 7.4 Hz; CHCO), 4.10-4.23 (m, 2H ; N-CH [deep] 2), 4.98 (sept., 1H, J = 6 Hz; ester CH), 5.84 (s, 1H, H-3), 7.00 (t, 2H, J [low] ortho = 8.4 Hz, J [low] HF = 8 Hz; H-3 ', 5'), 7.55 (q, 2H, J [low] ortho = 8.4 Hz, J [low ] HF = 5.5 Hz; H-2.6 ');

M.S.: m/e 1%M.S .: m / e 1%

329 25 M[hoch]+329 25 M [high] +

242 100 M[hoch]+-CO[tief]2CH(CH[tief]3)[tief]2242 100 M [high] + - CO [low] 2CH (CH [low] 3) [low] 2

123 36 F-C[tief]6H[tief]4CO,123 36 F-C [deep] 6H [deep] 4CO,

Isopropyl-5-m-brombenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat undIsopropyl 5-m-bromobenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylate and

Isopropyl-5-p-brombenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.Isopropyl 5-p-bromobenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylate.

In ähnlicher Weise lassen sich die gemäß Beispiel 14 erhaltenen Endverbindungen in die entsprechenden 5-aroylsubstituierten Derivate überführen. Beispiele hierfür sind die folgenden:In a similar way, the end compounds obtained according to Example 14 can be converted into the corresponding 5-aroyl-substituted derivatives. Examples of this are the following:

Isopropyl-5-benzoyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isopropyl 5-benzoyl-1,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isopropyl-5-benzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isopropyl 5-benzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isopropyl-5-benzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isopropyl 5-benzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isopropyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isopropyl 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isopropyl-5-p-äthylbenzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isopropyl 5-p-ethylbenzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isopropyl-5-o-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isopropyl 5-o-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isopropyl-5-p-äthoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isopropyl 5-p-ethoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isopropyl-5-o-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isopropyl 5-o-chlorobenzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isopropyl-5-m-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isopropyl 5-m-chlorobenzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isopropyl-5-o-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isopropyl 5-o-fluorobenzoyl-1,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isopropyl-5-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat undIsopropyl 5-p-fluorobenzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate and

Isopropyl-5-p-brombenzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.Isopropyl 5-p-bromobenzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylate.

Beispiel 16Example 16

Eine Lösung von 500 mg Isopropyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat in 15 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1,05 g Kaliumcarbonat in 8 ml Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf während 30 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, gekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml einer 10%igen wässrigen Salzsäurelösung und 50 ml Wasser aufgenommen und das entstandene Gemisch dreimal mit jeweils 50 ml Aethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure [(A), R = CH[tief]3, R[hoch]1 = p-CH[tief]3] erhält.A solution of 500 mg of isopropyl 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate in 15 ml of methanol is treated with a solution of 1 .05 g of potassium carbonate in 8 ml of water. The reaction mixture is then refluxed for 30 minutes in a nitrogen atmosphere, cooled and evaporated to dryness. The residue is taken up in 10 ml of a 10% strength aqueous hydrochloric acid solution and 50 ml of water and the resulting mixture is extracted three times with 50 ml of ethyl acetate each time. The combined extracts are dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure, giving 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid [(A), R = CH [low] 3, R [high] 1 = p-CH [low] 3].

In ähnlicher Weise oder gemäß der Hydrolysenmethode von Beispiel 10 können die gemäß Beispiel 15 erhaltenen Isopropylesterverbindungen in die entsprechenden freienIn a similar manner or according to the hydrolysis method of Example 10, the isopropyl ester compounds obtained according to Example 15 can be converted into the corresponding free

Säuren übergeführt werden, nämlich in die folgenden freien Säuren:Acids are converted, namely into the following free acids:

5-Benzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-Benzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-o-Toluoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-o-Toluoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-m-Toluoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-m-Toluoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-p-Aethylbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-p-ethylbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-o-Propylbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-o-propylbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-m-Butylbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-m-Butylbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-o-Methoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-o-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-p-Methoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-p-Methoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-p-Aethoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-p-ethoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-p-Isopropoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-p-Isopropoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-o-Chlorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-o-chlorobenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-m-Chlorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-5-m-chlorobenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-

[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,[1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-p-Chlorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-p-chlorobenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-o-Fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-o-fluorobenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-p-Fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, Smp. 204°C,5-p-fluorobenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid, melting point 204 ° C,

5-m-Brombenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-m-bromobenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-p-Brombenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-p-bromobenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-Benzoyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-Benzoyl-1,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-Benzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-Benzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-Benzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-Benzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-p-Aethylbenzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-p-ethylbenzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-o-Methoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-o-Methoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-p-Aethoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-p-ethoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-o-Chlorbenzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-o-chlorobenzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-m-Chlorbenzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-m-chlorobenzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-o-Fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-o-fluorobenzoyl-1,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-p-Fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure und5-p-fluorobenzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid and

5-p-Brombenzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure.5-p-Bromobenzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid.

Beispiel 17Example 17

710 mg einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl werden mit wasserfreiem Hexan in einer Stickstoffatmosphäre gewaschen und hierauf in 50 ml Dimethylformamid suspendiert. Die so erhaltene Suspension wird auf -5°C gekühlt und mit 4,5 g Methyl-n-(2-mesyloxymethyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat versetzt, wobei man das Reaktionsgemisch während 1 Stunde bei -5°C bis 0°C rührt. Hierauf wird das Gemisch in eisgekühlte Natriumchloridlösung gegossen und mehrere Male mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Aether zum Auskristallisieren gebracht, wobei man Dimethyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1,7-dicarboxylat (VII, R = H) erhält, das mit dem gemäß Beispiel 4 erhaltenen Produkt identisch ist.710 mg of a 50% strength suspension of sodium hydride in mineral oil are washed with anhydrous hexane in a nitrogen atmosphere and then suspended in 50 ml of dimethylformamide. The suspension obtained in this way is cooled to -5 ° C. and mixed with 4.5 g of methyl n- (2-mesyloxymethyl) -3-carbomethoxypyrrole-2-acetate, the reaction mixture being stirred at -5 ° C. to 0 ° for 1 hour ° C stirs. The mixture is then poured into ice-cold sodium chloride solution and extracted several times with benzene. The combined extracts are washed with water, dried and evaporated to dryness under reduced pressure. The solid residue is made from ether brought to crystallize, dimethyl 1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1,7-dicarboxylate (VII, R = H) obtained with the product obtained according to Example 4 is identical.

Beispiel 18Example 18

Ein 250 ml Dreihalsrundkolben, welcher mit einer für trockenen Stickstoff geeignete Einlass- und Auslassdüse, einem magnetischen Rührstab und einem Trichter mit Druckausgleich, welcher 10,08 g Aethanol enthält, versehen ist, wird tropfenweise unter Rühren mit 26,1 g Dimethyl-1,3-acetondicarboxylat innerhalb von 30 Minuten beschickt, wobei man die Temperatur auf weniger als 30°C hält. Das dabei gebildete Methyl-3-carbomethoxymethyl-3-(2'-hydroxyäthyl)-aminoacrylat (III) wird mit 20 ml Acetonitril und Chloracetaldehyd, welches zuvor durch Erhitzen einer Mischung von 27,4 g Chloracetaldehyd-diäthylacetal mit 46,8 g Oxalsäure-dihydrat bei 150 bis 160°C erhalten wurde, innerhalb von 2 Minuten unter Rühren versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann während 5 bis 10 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf man die Reaktion als beendet betrachten kann, wie dies durch Dünnschichtchromatographieanalyse unter Verwendung einer Mischung von Aceton und Chloroform (Mischungsverhältnis 10:90) als Eluiermittel festgestellt werden kann. Das Lösungsmittel wird hierauf unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 250 ml Benzol und 250 ml Heptan versetzt und hierauf unter vermindertem Druck destilliert. Der nach dem Destillieren erhaltene, ölige Rückstand wird in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und die Suspension mit 20 g Kieselgel versetzt. Das Methylenchloridgemisch wird in eine 200 g Kieselgel und als Eluiermittel eine Mischung von Aethylacetat (Mischungsverhältnis 20:80) enthaltende Säule gegossen. Die Säule wird zuerst mit 6 Liter einer Mischung von Aethylacetat und Hexan (Mischungsverhältnis 20:80) und hierauf mit 4 Liter einer Mischung von Aethylacetat und Hexan (50:50) eluiert. Jene mit der Mischung von Aethylacetat und Hexan im Mischungsverhältnis 50:50 eluierten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt, wobei man 12,8 g eines Oels erhält, das mit 20 ml Petroläther (30°C bis 60°C) trituriert wird. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Auf diese Weise erhält man 11,89 g (32,9% der Theorie) Methyl-N-(2'-hydroxyäthyl)-3-carbomethoxypyrrol-2-acetat (IV, R = H) vom Schmelzpunkt 51 bis 54°C. Es handelt sich um das gleiche Produkt, wie es gemäß Beispiel 1 erhalten wird.A 250 ml three-necked round bottom flask, which is provided with an inlet and outlet nozzle suitable for dry nitrogen, a magnetic stirring rod and a funnel with pressure compensation containing 10.08 g of ethanol, is added dropwise with stirring with 26.1 g of dimethyl-1, 3-acetone dicarboxylate is charged within 30 minutes, the temperature being kept at less than 30.degree. The methyl 3-carbomethoxymethyl-3- (2'-hydroxyethyl) aminoacrylate (III) formed is treated with 20 ml of acetonitrile and chloroacetaldehyde, which was previously obtained by heating a mixture of 27.4 g of chloroacetaldehyde diethyl acetal with 46.8 g of oxalic acid dihydrate was obtained at 150 to 160 ° C, added within 2 minutes with stirring. The reaction mixture is then heated to boiling under reflux for 5 to 10 minutes, after which the reaction can be regarded as complete, as indicated by analysis of thin layer chromatography using a mixture of acetone and chloroform (mixing ratio 10:90) as the eluent can be determined. The solvent is then removed under reduced pressure and 250 ml of benzene and 250 ml of heptane are added to the residue and the mixture is then distilled under reduced pressure. The oily residue obtained after distillation is suspended in 50 ml of methylene chloride, and 20 g of silica gel are added to the suspension. The methylene chloride mixture is poured into a column containing 200 g of silica gel and a mixture of ethyl acetate (mixing ratio 20:80) as the eluent. The column is eluted first with 6 liters of a mixture of ethyl acetate and hexane (mixing ratio 20:80) and then with 4 liters of a mixture of ethyl acetate and hexane (50:50). Those fractions eluted with a mixture of ethyl acetate and hexane in a mixing ratio of 50:50 are combined and concentrated to give 12.8 g of an oil which is triturated with 20 ml of petroleum ether (30 ° C. to 60 ° C.). The solvent is then evaporated off under reduced pressure. In this way, 11.89 g (32.9% of theory) of methyl N- (2'-hydroxyethyl) -3-carbomethoxypyrrole-2-acetate (IV, R = H) with a melting point of 51 ° to 54 ° C. are obtained. The product is the same as that obtained in Example 1.

Beispiel 19Example 19

Eine Lösung von 200 mg 5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 5 ml Dichlormethan wird mit einem Überschuss an ätherischem Diazomethan behandelt und das Reaktionsgemisch während 30 Minuten auf Zimmertemperatur gehalten. Die Lösungsmittel und das überschüssige Reaktionsmittel werden unter vermindertem Druck eliminiert und der Rückstand aus einer Mischung von Acethylacetat und Methanol zum Auskristallisieren gebracht. Auf diese Weise erhält man Methyl-5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.A solution of 200 mg of 5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid in 5 ml of dichloromethane is treated with an excess of ethereal diazomethane and the reaction mixture for 30 minutes kept at room temperature. The solvents and the excess reactant are eliminated under reduced pressure and the residue is caused to crystallize out from a mixture of acethyl acetate and methanol. In this way, methyl 5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylate is obtained.

In ähnlicher Weise erhält man unter Verwendung von Diazoäthan und Diazopropan anstelle von Diazomethan den 5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureäthylester bzw. 5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäurepropylester.Using diazoethane and diazopropane instead of diazomethane, 5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid ethyl ester or 5-benzoyl-1 is obtained in a similar manner, Propyl 2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate.

In ähnlicher Weise lassen sich die gemäß den Beispielen 12A und 12B erhaltenen freien Säuren und die Säuren gemäß Beispiel 16 in die entsprechenden Methyl-, Aethyl- und Propylester überführen.In a similar way, the free acids obtained according to Examples 12A and 12B and the acids according to Example 16 can be converted into the corresponding methyl, ethyl and propyl esters.

Beispiel 20Example 20

Eine Lösung von 300 mg 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 5 ml Isoamyl- alkohol wird mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 24 Stunden wird der überschüssige Alkohol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie über Aluminiumoxyd gereinigt. Auf diese Weise erhält man Isoamyl-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.A solution of 300 mg of 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid in 5 ml of isoamyl alcohol becomes saturated with hydrogen chloride. After 24 hours, the excess alcohol is distilled off in vacuo and the residue is purified by chromatography over aluminum oxide. In this way isoamyl 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylate is obtained.

In ähnlicher Weise lassen sich auch andere Ester, z.B. der Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl-, Dodecylester usw. der 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure herstellen, wenn man anstelle von Isoamylalkohol andere Alkohole, z.B. den Pentyl-, Hexyl-, Octyl-, Nonyl- oder Dodecylalkohol usw., verwendet.In a similar way, other esters, for example the pentyl, hexyl, octyl, nonyl, dodecyl esters etc. of the 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -Pyrrole-1-carboxylic acid if other alcohols, for example pentyl, hexyl, octyl, nonyl or dodecyl alcohol, etc. are used instead of isoamyl alcohol.

Nach der gleichen Methode werden die freien Säureverbindungen, wie sie in den Beispielen 12A und 16 erhalten werden, mit den entprechenden Alkoholen verestert, wobei man zu den folgenden Estern gelangt, z.B.:Using the same method, the free acid compounds as obtained in Examples 12A and 16 are esterified with the corresponding alcohols, resulting in the following esters, e.g .:

Isoamyl-5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isoamyl 5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Pentyl-5-m-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Pentyl 5-m-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Hexyl-5-p-äthylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Hexyl 5-p-ethylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isoamyl-5-o-propylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isoamyl 5-o-propylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Octyl-5-p-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-Octyl-5-p-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-

[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,[1,2-a] pyrrole-1-carboxylate,

Nonyl-5-p-isopropoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Nonyl 5-p-isopropoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Dodecyl-5-o-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Dodecyl-5-o-chlorobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isoamyl-5-m-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isoamyl 5-m-chlorobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Dodecyl-5-o-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Dodecyl-5-o-fluorobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Hexyl-5-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Hexyl 5-p-fluorobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Nonyl-5-p-brombenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Nonyl 5-p-bromobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isoamyl-5-benzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isoamyl 5-benzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Hexyl-5-p-äthylbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Hexyl 5-p-ethylbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Nonyl-5-o-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Nonyl 5-o-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Dodecyl-5-o-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Dodecyl 5-o-fluorobenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Nonyl-5-benzoyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Nonyl 5-benzoyl-1,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Isoamyl-5-p-äthoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Isoamyl-5-p-ethoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Pentyl-5-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Pentyl 5-p-fluorobenzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Hexyl-5-m-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat undHexyl 5-m-chlorobenzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylate and

Dodecyl-5-p-brombenzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.Dodecyl 5-p-bromobenzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylate.

Beispiel 21Example 21

Zu einer Lösung von 300 mg 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 5 ml Methanol gibt man 1 Moläquivalent Natriumhydroxyd in Form einer 0,1n-Lösung hinzu. Das Lösungsmittel wird hierauf unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in 2 ml Methanol aufgenommen und anschließend mit Aether ausgefällt. Auf diese Weise erhält man Natrium-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat, welches aus einer Mischung von Aethylacetat und Hexan zum Auskristallisieren gebracht werden kann.To a solution of 300 mg of 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid in 5 ml of methanol is added 1 molar equivalent of sodium hydroxide in the form of a 0.1N Solution. The solvent is then evaporated under reduced pressure and the residue is taken up in 2 ml of methanol and then precipitated with ether. In this way, sodium 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate is obtained, which can be made to crystallize from a mixture of ethyl acetate and hexane .

In ähnlicher Weise lassen sich andere Salze, z.B. die Ammonium- und Kaliumsalze der 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure herstellen, wenn man anstelle von Natriumhydroxyd Ammoniumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd verwendet.In a similar way, other salts, for example the ammonium and potassium salts of 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid, can be prepared if, instead of Sodium hydroxide, ammonium hydroxide or potassium hydroxide is used.

In ähnlicher Weise kann man die nach den Bei- spielen 12A und 12B erhaltenen in 5-Stellung substituierten 1,2-Dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäureverbindungen in die entsprechenden Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze überführen.In a similar way, the two play 12A and 12B obtained in the 5-substituted 1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid compounds converted into the corresponding sodium, potassium and ammonium salts.

Beispiele für solche Verbindungen sind die folgenden:Examples of such compounds are the following:

Natrium-5-o-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Sodium 5-o-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Natrium-5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Sodium 5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Natrium-(l)-5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Sodium (l) -5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Kalium-5-p-äthylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Potassium 5-p-ethylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Kalium-5-o-butylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Potassium 5-o-butylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Natrium-5-p-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Sodium 5-p-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Ammonium-5-p-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Ammonium 5-p-chlorobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Ammonium-5-o-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Ammonium 5-o-fluorobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Kalium-5-o-brombenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Potassium 5-o-bromobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Natrium-5-benzoyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Sodium 5-benzoyl-1,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Kalium-5-toluoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Potassium 5-toluoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Ammonium-5-o-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat,Ammonium 5-o-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate,

Natrium-5-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat undSodium 5-p-fluorobenzoyl-1,2-dihydro-6-propyl-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylate and

Kalium-5-m-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.Potassium 5-m-chlorobenzoyl-1,2-dihydro-6-butyl-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylate.

Beispiel 22Example 22

Zu einer Lösung von 175 mg 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 5 ml Methanol gibt man 1 Moläquivalent Kaliumhydroxyd in Form einer 0,1n-Lösung hinzu, wobei man eine Lösung erhält, welche Kalium-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat enthält. Eine Lösung von 40 mg Calciumcarbonat, welche in einer möglichst kleinen Menge 1n-Salzsäure gelöst worden ist, um das Calciumcarbonat lösen zu können, wird mit 100mg festem Ammoniumchlorid gepuffert, worauf man 5 ml Wasser hinzugibt. Die so erhaltene, gepufferte Calciumlösung wird hierauf in einer Lösung von Kalium-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-To a solution of 175 mg of 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid in 5 ml of methanol is added 1 molar equivalent of potassium hydroxide in the form of a 0.1N Solution, a solution is obtained which contains potassium 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate. A solution of 40 mg calcium carbonate, which has been dissolved in the smallest possible amount of 1N hydrochloric acid in order to be able to dissolve the calcium carbonate, is buffered with 100 mg solid ammonium chloride, whereupon 5 ml water is added. The buffered calcium solution obtained in this way is then dissolved in a solution of potassium 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-

1-carboxylat hinzugegeben und der gebildete Niederschlag durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man Calcium-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat erhält.1-carboxylate was added and the precipitate formed collected by filtration, washed with water and air-dried, giving calcium 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole -1-carboxylate is obtained.

In ähnlicher Weise wird Magnesium-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat erhalten, wenn man anstelle von Calciumcarbonat Magnesiumcarbonat verwendet.Magnesium 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate is obtained in a similar manner if magnesium carbonate is used instead of calcium carbonate.

In ähnlicher Weise erhält man die entsprechenden Calcium- und Magnesiumsalze, wenn manThe corresponding calcium and magnesium salts are obtained in a similar manner if one

5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

(l)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,(l) -5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-p-Chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-p-chlorobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-o-Methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-o-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-p-Methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure,5-p-Methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid,

5-Benzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure und5-Benzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid and

5-o-Fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-äthyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure anstelle von5-o-fluorobenzoyl-1,2-dihydro-6-ethyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid instead of

5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure verwendet.5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid was used.

Beispiel 23Example 23

Zu einer Lösung von 200 mg 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 5 ml Methanol gibt man 1 Moläquivalent Kaliumhydroxyd in Form einer 0,1n-Lösung hinzu. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand in 5 ml Wasser gelöst. Die so erhaltene wässrige Lösung von Kalium-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrol-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat wird einer Lösung von 150 mg Cuprinitrat-trihydrat in 5 ml Wasser zugegeben. Der so gebildete Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man Kupfer-5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat erhält.To a solution of 200 mg of 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid in 5 ml of methanol is added 1 molar equivalent of potassium hydroxide in the form of 0.1N Solution. The solvent is removed and the residue is dissolved in 5 ml of water. The aqueous solution of potassium 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrole- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate thus obtained becomes a solution of 150 mg of cupric nitrate trihydrate in 5 ml of water admitted. The precipitate thus formed is collected, washed with water and air dried to give copper 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylate .

In ähnlicher Weise lassen sich die freien Säureverbindungen, wie sie in den Beispielen 12A und 12B und Beispiel 16 erhalten werden, in die entsprechenden Kupfersalze überführen.In a similar manner, the free acid compounds as obtained in Examples 12A and 12B and Example 16 can be converted into the corresponding copper salts.

Beispiel 24Example 24

Eine Lösung von 200 mg 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-A solution of 200 mg of 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-

3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrolo-1-carbonsäure in 15 ml heißem Benzol wird mit 60 mg Isopropylamin behandelt. Die Lösung wird hierauf auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und das Produkt abfiltriert, mit Aether gewaschen und getrocknet, wobei man das Isopropylaminsalz der 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure erhält.3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrolo-1-carboxylic acid in 15 ml of hot benzene is treated with 60 mg of isopropylamine. The solution is then allowed to cool to room temperature and the product is filtered off, washed with ether and dried, the isopropylamine salt of 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole- 1-carboxylic acid is obtained.

In ähnlicher Weise werden andere Aminsalze, z.B. die Diäthylamin-, Aethanolamin-, Piperidin-, Tromethamin-, Cholin- und Coffeinsalze der 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure erhalten, wenn man anstelle von Isopropylamin andere entsprechende Amine einsetzt.In a similar way, other amine salts, for example the diethylamine, ethanolamine, piperidine, tromethamine, choline and caffeine salts of 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] - pyrrole-1-carboxylic acid obtained if other appropriate amines are used instead of isopropylamine.

In ähnlicher Weise können die freien Säureverbindungen, wie sie nach den Beispielen 12A und 12B und Beispiel 16 erhalten werden, in die entsprechenden Isopropylamin-, Diäthylamin-, Aethanolamin-, Piperidin-, Tromethamin-, Cholin- und Coffeinsalze überführen.In a similar way, the free acid compounds, as obtained according to Examples 12A and 12B and Example 16, can be converted into the corresponding isopropylamine, diethylamine, ethanolamine, piperidine, tromethamine, choline and caffeine salts.

Beispiel 25Example 25

Eine Lösung von 770 mg 5-o-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure in 10 ml Benzol wird mit 580 mg Dicyclohexylamin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf während 10 Minuten gerührt und das gebildete feste Produkt durch Filtrieren abgetrennt und mit wasserfreiem Aether gewaschen, wobei man 965 mg des Dicyclohexylaminsalzes der 5-o-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, Smp. 161 bis 163°C, erhält.A solution of 770 mg of 5-o-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid in 10 ml of benzene is treated with 580 mg of dicyclohexylamine. The reaction mixture is then stirred for 10 minutes and the solid product formed is separated off by filtration and washed with anhydrous ether, 965 mg of the dicyclohexylamine salt of 5-o-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid, melting point 161 to 163 ° C, receives.

In ähnlicher Weise kann man die so erhaltenen freien Säureverbindungen, wie sie nach den Beispielen 12A und 12B und die Verbindungen gemäß Beispiel 9 und 16 in die entsprechenden Dicyclohexylaminsalze, z.B. das Dicyclohexylaminsalz der 5-o-Chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure, Smp. 173 bis 175°C, überführen.In a similar way, the free acid compounds thus obtained, as they are according to Examples 12A and 12B and the compounds according to Examples 9 and 16, can be converted into the corresponding dicyclohexylamine salts, for example the dicyclohexylamine salt of 5-o-chlorobenzoyl-1,2-dihydro-3H- pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid, melting point 173 to 175 ° C, transfer.

Beispiel 26Example 26

Die obigen Ingredientien werden gründlich miteinander vermischt und zu einzelnen, mit Rillen versehenen Tabletten gepresst.The above ingredients are thoroughly mixed together and compressed into individual, grooved tablets.

Beispiel 27Example 27

Die obigen Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und zu einzelnen, mit Rillen versehenen Tabletten gepresst.The above ingredients are thoroughly mixed together and compressed into individual, grooved tablets.

100 mg (l)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden anstelle von 200 mg der (dl)-Verbindung der obigen Zusammensetzung verwendet.100 mg of (l) -5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid are used in place of 200 mg of the (dl) compound of the above composition.

Beispiel 28Example 28

Die obigen Bestandteile werden miteinander ver- mischt und in Gelatinekapseln mit harter Hülle eingetragen.The above components are combined with one another mixed and entered in gelatin capsules with a hard shell.

Beispiel 29Example 29

Die obigen Bestandteile werden miteinander vermischt und in Gelatinekapseln mit harter Wandung eingeführt.The above ingredients are mixed together and introduced into hard-walled gelatin capsules.

Beispiel 30Example 30

Die obigen Bestandteile werden innig mitein- ander vermischt und zu einzelnen, mit Kerben versehenen Tabletten gepresst.The above components are intimately mixed with each other and compressed into individual, notched tablets.

Beispiel 31Example 31

Die obigen Bestandteile werden miteinander vermischt und in eine mit der Nr. 1 bezeichnete Gelatinekapsel mit harter Hülle eingeführt.The above ingredients are mixed together and placed in a hard-shell gelatin capsule labeled No. 1.

Beispiel 32Example 32

Die obigen Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und zu einzelnen, mit Rillen versehenen Tabletten verarbeitet, wobei man eine Tablette alle 3 bis 4 Stunden verabreicht.The above ingredients are mixed together thoroughly and formed into individual, grooved tablets, one tablet being administered every 3 to 4 hours.

Beispiel 33Example 33

Die obigen Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und zu einzelnen, mit Rillen versehenen Tabletten gepresst.The above ingredients are thoroughly mixed together and compressed into individual, grooved tablets.

Beispiel 34Example 34

Die obigen Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und in Gelatinekapseln mit harter Hülle eingeführt.The above ingredients are thoroughly mixed together and introduced into hard shell gelatin capsules.

50 mg (l)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden anstelle von 100 mg der (dl)-Ver- bindung des obigen Präparates hinzugegeben.50 mg (l) -5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid are used instead of 100 mg of the (dl) -Ver- added binding of the above preparation.

Beispiel 35Example 35

Die obigen Bestandteile werden miteinander vermischt und in Gelatinekapseln mit harter Hülle eingeführt.The above ingredients are mixed together and placed in hard shell gelatin capsules.

Beispiel 36Example 36

Die oben erwähnten Bestandteile werden miteinander vermischt und zu einzelnen, mit Kerben versehenen Tabletten gepresst.The above-mentioned ingredients are mixed together and compressed into individual, notched tablets.

Beispiel 37Example 37

Die obigen Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und zu einzelnen, mit Rillen versehenen Tabletten gepresst.The above ingredients are thoroughly mixed together and compressed into individual, grooved tablets.

Beispiel 38Example 38

Die obigen Bestandteile werden gründlich miteinander vermischt und zu einzelnen, mit Rillen versehenen Tabletten gepresst.The above ingredients are thoroughly mixed together and compressed into individual, grooved tablets.

Beispiel 39Example 39

Die obigen Bestandteile werden miteinander vermischt und in Gelatinekapseln mit harter Hülle eingeführt.The above ingredients are mixed together and placed in hard shell gelatin capsules.

Beispiel 40Example 40

Die obigen Bestandteile werden miteinander vermischt und in Gelatinekapseln mit harter Hülle eingeführt.The above ingredients are mixed together and placed in hard shell gelatin capsules.

Beispiel 41Example 41

Ein auf einen pH-Wert von 7 gepuffertes, injizierbares Präparat folgender Zusammensetzung wird hergestellt:An injectable preparation with the following composition, buffered to a pH value of 7, is made:

5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure 0,2 g5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid 0.2 g

K[tief]2HPO[tief]4-Puffer (0,4 molare Lösung) 2 mlK [deep] 2HPO [deep] 4 buffer (0.4 molar solution) 2 ml

1n-KOH q.s. bis pH 71n-KOH q.s. up to pH 7

Wasser (dest. steril) q.s. bis 20 mlWater (dist. Sterile) q.s. up to 20 ml

0,1 g (l)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden anstelle von 0,2 g der (dl)-Verbindung der obigen Zusammensetzung verwendet.0.1 g of (l) -5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid is used instead of 0.2 g of the (dl) compound of the above Composition used.

Beispiel 42Example 42

Ein insgesamt 2,8 g wiegendes Suppositorium folgender Zusammensetzung wird hergestellt:A suppository weighing a total of 2.8 g is prepared with the following composition:

5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure 25 mg5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid 25 mg

"Witepsol H-15""Witepsol H-15"

(Triglyceride von gesättigten, vegetabilischen Fettsäuren; ein Produkt der Firma Riches-Nelson, Inc., New York, N.Y.) Rest(Triglycerides of saturated vegetable fatty acids; a product of Riches-Nelson, Inc., New York, N.Y.) remainder

12,5 mg (l)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden anstelle der 25 mg der (dl)-Verbindung der obigen Zusammensetzung verwendet.12.5 mg (l) -5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid is used in place of the 25 mg of the (dl) compound of the above composition .

Beispiel 43Example 43

Eine orale Suspension für pediatrische Verwendung folgender Zusammensetzung wird hergestellt:An oral suspension for pediatric use of the following composition is prepared:

5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure 0,1 g5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid 0.1 g

Fumarsäure 0,5 gFumaric acid 0.5 g

Natriumchlorid 2,0 gSodium chloride 2.0 g

Methylparaben 0,1 gMethyl paraben 0.1 g

granulierter Zucker 25,5 ggranulated sugar 25.5 g

Sorbitol (70%ige Lösung) 12,85 gSorbitol (70% solution) 12.85 g

Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 gVeegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g

geschmackskorrigierendes Mittel 0,035 mlFlavor correcting agent 0.035 ml

Färbemittel 0,5 mgColoring agent 0.5 mg

dest. Wasser q.s. bis 100 mlleast. Water q.s. up to 100 ml

0,05 g (l)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden anstelle von 0,1 g der (dl)-Verbindung der obigen Zusammensetzung eingesetzt.0.05 g of (l) -5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid is used in place of 0.1 g of the (dl) compound of the above Composition used.

Beispiele 44 und 45Examples 44 and 45

Für veterinären Zweck wird das folgende Pulver zusammengesetzt:For veterinary purposes, the following powder is composed:

0,05 g (l)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden anstelle von 0,1 g der (dl)-Verbindung der Zusammensetzung gemäß Beispiel 44 verwendet.0.05 g of (L) -5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid is used in place of 0.1 g of the (dl) compound of the composition according to Example 44 used.

0,6 g (l)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure werden anstelle der 1,2 g der (dl)-Verbindung der Zusammensetzung von Beispiel 45 verwendet.0.6 g of (l) -5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid is used in place of the 1.2 g of the (dl) compound of the composition of Example 45 used.

Beispiel 46Example 46

BiodatenBiodata

A. Analgetischer Mäusetest (Wirkung gegen Rumpfverdrehung)A. Mouse analgesic test (anti-torsion effects)

Durchführung des Tests: Das Testmaterial wird in einem wässrigen Träger oral mittels einer Magensonde 18 bis 20 g schweren, männlichen Swiss-Webster-Mäusen verab- reicht. Nach Ablauf von 20 Minuten injiziert man intraperitoneal 0,25 ml einer 0,02%igen Lösung von Phenylchinon. Die Lösung bewirkt Rumpfverdrehungen bzw. -konvulsionen. Die Tiere werden während den nächsten 10 Minuten hinsichtlich ihrer Verrenkungen und Verdrehungen beobachtet.Carrying out the test: The test material is administered orally in an aqueous vehicle by means of a gastric tube to male Swiss-Webster mice weighing 18 to 20 g. enough. After 20 minutes, 0.25 ml of a 0.02% solution of phenylquinone is injected intraperitoneally. The solution causes torso twisting or convulsions. The animals are observed for their contortions and twists for the next 10 minutes.

Endphase: Gesamtzahl an Mäusen, die sich winden und Durchschnittszahl der Verdrehungen pro Maus.Final phase: total number of mice writhing and average number of twists per mouse.

Bei Anwendung des obigen Vorgehens wird festgestellt, dass die 5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure ungefähr die 430-fache analgetische Wirkung von Aspirin undUsing the above procedure, it is found that 5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid is approximately 430 times the analgesic effect of aspirin and

die (l)-5-(Benzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure die 700-fache analgetische Wirkung von Aspirin aufweisen.the (l) -5- (benzoyl) -1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid have 700 times the analgesic effect of aspirin.

B. Akuter, oraler Toxizitätstest (LD[tief]50) an MäusenB. Acute oral toxicity test (LD [low] 50) on mice

Durchführungsmodus: Das Testmaterial wird in einem wässrigen Carboxymethylcellulose als Suspendiermittel enthaltenden Träger suspendiert. Die Konzentrationen werden so eingestellt, dass die Dosierungen in Volumina von 10 ml/kg Körpergewicht verabreicht werden können. Fünf Gruppen von jeweils 6 männlichen Swiss-Webster-Mäusen werden getestet. Dabei werden den Mäusen einzelne orale Dosierungen mit der Magensonde in Mengen von 200 mg, 400 mg, 800 mg bzw. 1200 mg 5-(Benzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure verabreicht. Die fünfte Gruppe von Mäusen wird alsProcedure mode: The test material is suspended in a carrier containing aqueous carboxymethyl cellulose as a suspending agent. The concentrations are adjusted so that the dosages can be administered in volumes of 10 ml / kg body weight. Five groups of 6 male Swiss Webster mice each are tested. The mice are given individual oral doses with a gastric tube in amounts of 200 mg, 400 mg, 800 mg and 1200 mg of 5- (benzoyl) -1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole -1-carboxylic acid administered. The fifth group of mice is called the

Kontrollgruppe benützt. Nach der Verabreichung werden die Mäuse während 3 Wochen beobachtet.Control group used. After the administration, the mice are observed for 3 weeks.

Geht man in der vorgenannten Weise vor, so beträgt der akute, orale LD[tief]50-Wert für 5-(Benzoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure ungefähr 200 mg/kgIf one proceeds in the aforementioned manner, the acute, oral LD [low] 50 value for 5- (benzoyl) -1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1- carboxylic acid about 200 mg / kg

Claims (52)

1) Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel: 1) Compounds of the following general formula: (A)(A) und die einzelnen (l)-Säureisomeren und (d)-Säureisomeren davon und die pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Ester und Salze davon, worin R das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R[hoch]1 das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das Chloratom, Fluoratom oder Bromatom bedeuten, wobei der Substituent R[hoch]1 sich in der o-, m- oder para-Stellung der Aroylgruppe befindet.and the individual (l) acid isomers and (d) acid isomers thereof and the pharmaceutically acceptable, non-toxic esters and salts thereof, wherein R is hydrogen or a lower alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms and R [high] 1 is hydrogen mean lower alkyl radical with 2 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy radical with 1 to 4 carbon atoms, the chlorine atom, fluorine atom or bromine atom, the substituent R [high] 1 being in the o-, m- or para-position of the aroyl group. 2) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R das Wasserstoffatom bedeutet.2) Compounds according to claim 1, characterized in that R denotes the hydrogen atom. 3) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R den Methylrest bedeutet.3) Compounds according to claim 1, characterized in that R denotes the methyl radical. 4) Die Carbonsäureverbindung nach Anspruch 2, worin R[hoch]1 das Wasserstoffatom bedeutet, nämlich die 5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbon- säure.4) The carboxylic acid compound according to claim 2, wherein R [high] 1 denotes the hydrogen atom, namely the 5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carbon- acid. 5) Der Isopropylester der Verbindung nach Anspruch 4, nämlich Isopropyl-5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.5) The isopropyl ester of the compound according to claim 4, namely isopropyl-5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate. 6) Die Carbonsäureverbindung nach Anspruch 2, worin R[hoch]1 den o-Methylrest bedeutet, nämlich die 5-o-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure.6) The carboxylic acid compound according to claim 2, wherein R [high] 1 denotes the o-methyl radical, namely the 5-o-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1- carboxylic acid. 7) Der Isopropylester der Verbindung nach Anspruch 6, nämlich Isopropyl-5-o-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.7) The isopropyl ester of the compound according to claim 6, namely isopropyl 5-o-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate. 8) Die Carbonsäureverbindung nach Anspruch 2, worin R[hoch]1 den m-Methylrest bedeutet, nämlich die 5-m-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure.8) The carboxylic acid compound according to claim 2, wherein R [high] 1 denotes the m-methyl radical, namely the 5-m-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1- carboxylic acid. 9) Der Isopropylester der Verbindung nach Anspruch 8, nämlich Isopropyl-5-m-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.9) The isopropyl ester of the compound according to claim 8, namely isopropyl 5-m-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate. 10) Die Carbonsäureverbindung nach Anspruch 2, worin R[hoch]1 den p-Methylrest bedeutet, nämlich die 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure.10) The carboxylic acid compound according to claim 2, wherein R [high] 1 denotes the p-methyl radical, namely the 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1- carboxylic acid. 11) Der Isopropylester der Verbindung nach Anspruch 10, nämlich 5-p-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure-isopropylester.11) The isopropyl ester of the compound according to claim 10, namely 5-p-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid isopropyl ester. 12) Die Carbonsäureverbindung nach Anspruch 2, worin R[hoch]1 den p-Methoxyrest bedeutet, nämlich die 5-p-Methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure.12) The carboxylic acid compound according to claim 2, wherein R [high] 1 denotes the p-methoxy radical, namely the 5-p-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1- carboxylic acid. 13) Der Isopropylester der Verbindung nach Anspruch 12, nämlich Isopropyl-5-p-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.13) The isopropyl ester of the compound according to claim 12, namely isopropyl 5-p-methoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate. 14) Die Carbonsäureverbindung nach Anspruch 2, worin R[hoch]1 den o-Chlorrest bedeutet, nämlich die 5-o-Chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure.14) The carboxylic acid compound according to claim 2, wherein R [high] 1 denotes the o-chlorine radical, namely the 5-o-chlorobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1- carboxylic acid. 15) Der Isopropylester der Verbindung nach Anspruch 14, nämlich Isopropyl-5-o-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.15) The isopropyl ester of the compound according to claim 14, namely isopropyl 5-o-chlorobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate. 16) Die Carbonsäureverbindung nach Anspruch 2, worin R[hoch]1 den m-Chlorrest bedeutet, nämlich die 5-m-Chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure.16) The carboxylic acid compound according to claim 2, wherein R [high] 1 denotes the m-chlorine radical, namely the 5-m-chlorobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1- carboxylic acid. 17) Der Isopropylester der Verbindung nach Anspruch 16, nämlich Isopropyl-5-m-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.17) The isopropyl ester of the compound according to claim 16, namely isopropyl 5-m-chlorobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate. 18) Die Carbonsäureverbindung nach Anspruch 2, worin R[hoch]1 den p-Chlorrest bedeutet, nämlich die 5-p-Chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure.18) The carboxylic acid compound according to claim 2, wherein R [high] 1 denotes the p-chloro radical, namely the 5-p-chlorobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1- carboxylic acid. 19) Der Isopropylester der Verbindung nach Anspruch 18, nämlich Isopropyl-5-p-chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.19) The isopropyl ester of the compound according to claim 18, namely isopropyl 5-p-chlorobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate. 20) Die Carbonsäureverbindung nach Anspruch 2, worin R[hoch]1 den p-Fluorrest bedeutet, nämlich die 5-p-Fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure.20) The carboxylic acid compound according to claim 2, wherein R [high] 1 denotes the p-fluorine radical, namely the 5-p-fluorobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1- carboxylic acid. 21) Der Isopropylester der Verbindung nach21) The isopropyl ester of the compound according to Anspruch 20, nämlich Isopropyl-5-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.Claim 20, namely isopropyl 5-p-fluorobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole-1-carboxylate. 22) Die Carbonsäureverbindung nach Anspruch 2, worin R[hoch]1 den o-Fluorrest bedeutet, nämlich die 5-o-Fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure.22) The carboxylic acid compound according to claim 2, wherein R [high] 1 denotes the o-fluorine radical, namely the 5-o-fluorobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1- carboxylic acid. 23) Der Isopropylester der Verbindung nach Anspruch 22, nämlich Isopropyl-5-o-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.23) The isopropyl ester of the compound according to claim 22, namely isopropyl 5-o-fluorobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate. 24) Die Carbonsäureverbindung nach Anspruch 2, worin R[hoch]1 den p-Aethoxyrest bedeutet, nämlich die 5-p-Aethoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure.24) The carboxylic acid compound according to claim 2, wherein R [high] 1 denotes the p-ethoxy radical, namely the 5-p-ethoxybenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1- carboxylic acid. 25) Die Carbonsäureverbindung nach Anspruch 3, worin R[hoch]1 den p-Fluorrest bedeutet, nämlich die 5-p-Fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure.25) The carboxylic acid compound according to claim 3, wherein R [high] 1 denotes the p-fluorine radical, namely the 5-p-fluorobenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] - pyrrole-1-carboxylic acid. 26) Die Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze der Verbindungen gemäß der Formel A von Anspruch 1.26) The sodium, potassium or calcium salts of the compounds according to the formula A of claim 1. 27) Das Natriumsalz der Verbindung gemäß Anspruch 25, worin R und R[hoch]1 jeweils Wasserstoffatome bedeuten, nämlich Natrium-5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.27) The sodium salt of the compound according to claim 25, wherein R and R [high] 1 each represent hydrogen atoms, namely sodium 5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] -pyrrole-1 carboxylate. 28) Die Verbindung nach Anspruch 26, worin R den Methylrest und R[hoch]1 den p-Fluorrest bedeuten, nämlich Natrium-5-p-fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-28) The compound according to claim 26, wherein R is the methyl radical and R [high] 1 is the p-fluorine radical, namely sodium 5-p-fluorobenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.[1,2-a] pyrrole-1-carboxylate. 29) Ein (l)-Säureisomer der Formel A von Anspruch 1.29) An (l) acid isomer of the formula A of claim 1. 30) Die Verbindung nach Anspruch 29, worin R und R[hoch]1 jeweils Wasserstoffatome bedeuten, nämlich die (l)-5-Benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure.30) The compound according to claim 29, wherein R and R [high] 1 each denote hydrogen atoms, namely the (l) -5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole- 1-carboxylic acid. 31) Die Verbindung nach Anspruch 29, worin R den Methylrest und R[hoch]1 den p-Fluorrest bedeuten, nämlich die (l)-5-p-Fluorbenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure.31) The compound according to claim 29, wherein R is the methyl radical and R [high] 1 is the p-fluorine radical, namely the (l) -5-p-fluorobenzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [1,2-a] pyrrole-1-carboxylic acid. 32) Die Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze von (l)-Säureisomeren der Formel A von Anspruch 1.32) The sodium, potassium or calcium salts of (l) acid isomers of the formula A of claim 1. 33) Das Natriumsalz nach Anspruch 30, worin R und R[hoch]1 jeweils Wasserstoffatome bedeuten, nämlich Natrium-(l)-5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.33) The sodium salt according to claim 30, wherein R and R [high] 1 each denote hydrogen atoms, namely sodium (l) -5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo [1,2-a] pyrrole -1-carboxylate. 34) Die Verbindung nach Anspruch 30, worin R den Methylrest und R[hoch]1 den p-Fluorrest bedeuten, nämlich Natrium-(l)-5-benzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.34) The compound according to claim 30, wherein R is the methyl radical and R [high] 1 is the p-fluorine radical, namely sodium (l) -5-benzoyl-1,2-dihydro-6-methyl-3H-pyrrolo- [ 1,2-a] pyrrole-1-carboxylate. 35) Verbindungen der folgenden Formel:35) compounds of the following formula: worin R das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R[hoch]2 einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. where R denotes the hydrogen atom or a lower alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms and R [high] 2 denotes a lower alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. 36) Die Verbindung nach Anspruch 25, worin R das Wasserstoffatom und R[hoch]2 den Isopropylrest bedeuten, nämlich Isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carboxylat.36) The compound according to claim 25, wherein R is the hydrogen atom and R [high] 2 is the isopropyl radical, namely isopropyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylate. 37) Präparat für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen oder Pyrexie bei Säugetieren und Menschen, dadurch gekennzeichnet, dass es im wesentlichen aus einem pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Arzneimittelträger und einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der folgenden Formel: 37) Preparation for the treatment of inflammation, pain or pyrexia in mammals and humans, characterized in that it consists essentially of a pharmaceutically acceptable, non-toxic drug carrier and a therapeutically effective amount of a compound of the following formula: (A)(A) oder eines (l)-Säureisomers der Formel A und/oder eines pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Esters und/oder Salzes davon besteht, wobei in der obigen Formel R das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R[hoch]1 das Wasserstoffatom, einen niede- ren Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das Chlor-, Fluor- oder Bromatom bedeuten, wobei der Substituent R[hoch]1 sich in der Ortho-, Meta- oder Parastellung der Aroylgruppe befindet.or a (l) acid isomer of the formula A and / or a pharmaceutically acceptable, non-toxic ester and / or salt thereof, where in the above formula R is the hydrogen atom or a lower alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms and R [high] 1 the hydrogen atom, a low Ren alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy radical with 1 to 4 carbon atoms, the chlorine, fluorine or bromine atom, where the substituent R [high] 1 is in the ortho, meta or para position of the aroyl group. 38) Präparat zur Verabreichung an schwangeren Frauen und trächtigen Tieren zwecks Verzögerung der Wehen, dadurch gekennzeichnet, dass es im wesentlichen aus einem pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Arzneimittelträger und einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der folgenden Formel: 38) Preparation for administration to pregnant women and pregnant animals to delay labor, characterized in that it consists essentially of a pharmaceutically acceptable, non-toxic drug carrier and a therapeutically effective amount of a compound of the following formula: (A)(A) eines (l)-Säureisomers der Formel A und/oder eines pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Esters und/oder Salzes davon besteht, wobei in der obigen Formel R das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R[hoch]1 das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das Chlor-, Fluor- oder Bromatom bedeuten, wobei der Substituent R[hoch]1 sich in der Ortho-, Meta- oder Parastellung der Aroylgruppe befindet.of a (l) acid isomer of the formula A and / or a pharmaceutically acceptable, non-toxic ester and / or salt thereof, where in the above formula R is the hydrogen atom or a lower alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms and R [high] 1 is Hydrogen atom, a lower alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy radical with 1 to 4 carbon atoms, the chlorine, fluorine or bromine atom, where the substituent R [high] 1 is in the ortho, meta or para position of the aroyl group is located. 39) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formel: 39) Process for the preparation of compounds of the following formula: (A)(A) oder von einzelnen (l)-Säureisomeren oder (d)-Säureisomeren davon oder pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Estern und Salzen davon, worin R das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R[hoch]1 das Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das Chlor-, Fluor- oder Bromatom bedeuten, wobei der Substituent R[hoch]1 sich in der Ortho-, Meta- oder Parastellung der Aroylgruppe befindet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine oder mehrere der folgenden Stufen durchführt:or of individual (l) acid isomers or (d) acid isomers thereof or pharmaceutically acceptable, non-toxic esters and salts thereof, in which R is the hydrogen atom or a lower alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms and R [high] 1 is the hydrogen atom, a lower one Alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy radical with 1 to 4 carbon atoms, the chlorine, fluorine or bromine atom, where the substituent R [high] 1 is in the ortho, meta or para position of the aroyl group, characterized in that one or more of the following steps are carried out: (a) eine Verbindung der folgenden Formel: worin R die obige Bedeutung hat und R[hoch]2 einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Amid der folgenden Formel: worin R[hoch]1 die obige Bedeutung hat, kondensiert, um auf diese Weise zu entsprechenden Verbindungen der folgenden Formel zu gelangen: worin R, R[hoch]1 und R[hoch]2 die obigen Bedeutungen haben,(a) a compound of the following formula: where R has the above meaning and R [high] 2 denotes a lower alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, with an amide of the following formula: wherein R [high] 1 has the above meaning, condensed, in this way to arrive at corresponding compounds of the following formula: wherein R, R [high] 1 and R [high] 2 have the above meanings, (b) die Alkylestergruppe hydrolysiert, um auf diese Weise zu freien Säuren der Formel A zu gelangen,(b) hydrolyzes the alkyl ester group in order to obtain free acids of the formula A in this way, (c) die freien Säuren der Formel A in die entsprechenden (l)-Säureisomeren und (d)-Säureisomeren trennt,(c) separates the free acids of the formula A into the corresponding (l) acid isomers and (d) acid isomers, (d) die (d)-Säureisomeren oder die Salze davon racemisiert, um zu den entsprechenden Verbindungen der Formel A zu gelangen,(d) the (d) acid isomers or the salts thereof are racemized in order to arrive at the corresponding compounds of the formula A, (e) die in den Verbindungen der Formel A oder in den (l)-Säureisomeren oder (d)-Säureisomeren davon vorhandene Carbonsäurefunktion gegebenenfalls verestert oder diese Verbindungen in die entsprechenden pharmazeutisch zulässigen, nicht toxischen Salze überführt und/oder(e) the carboxylic acid function present in the compounds of the formula A or in the (l) acid isomers or (d) acid isomers thereof is optionally esterified or these compounds are converted into the corresponding pharmaceutically acceptable, non-toxic salts and / or (f) die Salze der Formel A und die einzelnen Isomeren davon in die entsprechenden freien Säuren überführt.(f) the salts of the formula A and the individual isomers thereof are converted into the corresponding free acids. 40) Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegenwart von Phosphoroxychlorid durchführt.40) Process according to claim 39, characterized in that the condensation is carried out in the presence of phosphorus oxychloride. 41) Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Stufe (a) als Amid N,N-Dimethylbenzamid verwendet.41) Process according to claim 39, characterized in that the amide used in step (a) is N, N-dimethylbenzamide. 42) Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Stufe (a) als Amid N,N-Dimethyl-o-toluamid verwendet.42) Method according to claim 39, characterized in that the amide used in step (a) is N, N-dimethyl-o-toluamide. 43) Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Stufe (a) als Amid N,N-Dimethyl-m-toluamid verwendet.43) Process according to claim 39, characterized in that the amide used in step (a) is N, N-dimethyl-m-toluamide. 44) Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Stufe (a) als Amid N,N-Dimethyl-p-toluamid verwendet.44) Process according to claim 39, characterized in that the amide used in step (a) is N, N-dimethyl-p-toluamide. 45) Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Stufe (a) als Amid N,N-Dimethyl-p-methoxy-benzamid verwendet.45) Process according to claim 39, characterized in that the amide used in step (a) is N, N-dimethyl-p-methoxy-benzamide. 46) Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Stufe (a) als Amid N,N-Dimethyl-o-chlor-benzamid verwendet.46) Process according to claim 39, characterized in that the amide used in step (a) is N, N-dimethyl-o-chlorobenzamide. 47) Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Stufe (a) als Amid N,N-Dimethyl-m-chlor-benzamid verwendet.47) Process according to claim 39, characterized in that the amide used in step (a) is N, N-dimethyl-m-chlorobenzamide. 48) Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Stufe (a) als Amid N,N-Dimethyl-p-chlor-benzamid verwendet.48) Process according to claim 39, characterized in that the amide used in step (a) is N, N-dimethyl-p-chloro-benzamide. 49) Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Stufe (a) als Amid N,N-Dimethyl-p-fluor-benzamid verwendet.49) Process according to claim 39, characterized in that the amide used in step (a) is N, N-dimethyl-p-fluoro-benzamide. 50) Verfahren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden Formel: 50) Process, characterized in that a compound of the following formula is used: worin R das Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R[hoch]2 einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, decarboxyliert, um zu Verbindungen der folgenden Formel: worin R und R[hoch]2 die obigen Bedeutungen haben, zu gelangen.where R is the hydrogen atom or a lower alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms and R [high] 2 is a lower alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, decarboxylated to give compounds of the following formula: wherein R and R [high] 2 have the above meanings to arrive. 51) Das Dicyclohexylaminsalz der Verbindung nach Anspruch 6, nämlich das Dicyclohexylaminsalz der 5-o-Toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure.51) The dicyclohexylamine salt of the compound according to claim 6, namely the dicyclohexylamine salt of 5-o-toluoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid. 52) Das Dicyclohexylaminsalz der Verbindung von Beispiel 14, nämlich das Dicyclohexylaminsalz der 5-o-Chlorbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo-[1,2-a]-pyrrol-1-carbonsäure.52) The dicyclohexylamine salt of the compound of Example 14, namely the dicyclohexylamine salt of 5-o-chlorobenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo- [1,2-a] -pyrrole-1-carboxylic acid.