DE2722637A1 - Neues derivat des isochinolins - Google Patents

Neues derivat des isochinolins

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DE2722637A1
DE2722637A1 DE19772722637 DE2722637A DE2722637A1 DE 2722637 A1 DE2722637 A1 DE 2722637A1 DE 19772722637 DE19772722637 DE 19772722637 DE 2722637 A DE2722637 A DE 2722637A DE 2722637 A1 DE2722637 A1 DE 2722637A1
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DE
Germany
Prior art keywords
isoquinoline
formula
hydroxymethyl
ecm
isochinoline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19772722637
Other languages
English (en)
Inventor
Danuel Farge
Alain Jossin
Gerard Ponsinet
Daniel Reisdorf
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhone Poulenc Industries SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Industries SA
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Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Industries SA filed Critical Rhone Poulenc Industries SA
Publication of DE2722637A1 publication Critical patent/DE2722637A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klings&isen -Dr. F. Zumstein jun.
TELEPONSAMMeLNR2253., PATENTANWÄLTE
β MÜNCHEN 2.
Λ BRAUHAUSSTRASSE 4
TELEGRAMME: ZUMPAT BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER £ /fc/Ov '
POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 01139-βΟΘ. BLZ 7OO 1OO80
KTO-NR 3Θ7ΘΘ7. BLZ 7OO306OO
SC 4598 _
10/bs
RHONE-POUItENC INDUSTRIES, Paris / Frankreich
__Neues_Derivat_des_Isochinolins_
Die Erfindung betrifft ein neues Derivat des Isochinoline der Formel
NCS
und seine Herstellung.
Das 5-Isothiocyanato-isochinolin der Formel I kann durch Kondensation von Schwefelkohlenstoff mit 5-Amino-isochinolin und anschließende Zugabe von Dicyclohexylcarbodiimid erhalten werden.
Die Kondensation erfolgt im allgemeinen in Gegenwart einer Base wie eines tertiären Amins, beispielsweise Triäthylamin. Man arbeitet vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel wie Pyridin bei einer Temperatur zwischen -10 und +250C.
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-JE-
Das Produkt der Formel I kann zur Herstellung von 3-Hydroxymethyl-2-N-(isochinolyl-5)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolincarbothioamid der Formel
-CH2OH N-CS-NH
II
verwendet werden, dessen Cyclisierung zu dem Derivat der Formel
III
führt.
Die Verbindung der Formel III besitzt interessante analgetische und antithermische Eigenschaften. Die analgetische Wirkung zeigt sich an der Ratte in Dosen zwischen 2 und 20 mg/kg oral, nach der Technik vom L.O.Randall und J.J. Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., 111. 409 (1957)» modifiziert von K.F. Swingle und Mitarb., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 137t 536 (1971) und an der Maus in Dosen zwischen 20 und 50 mg/kg oral, nach der Technik von E. Siegmund, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 9J>., 729 (1957).
Die antipyretische Wirkung zeigt sich bei der Ratte in Dosen zwischen 5 und 20 mg/kg oral, nach der Technik von J.J. Loux und Mitarb., Toxicol. Appl. Pharmacol., £2, 674 (1972).
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Im übrigen besitzt das Produkt der Formel III in einer Dosis von 900 mg/kg oral bei der Maus keine Toxizität.
Das Produkt der Formel II wird durch Einwirkung von 5-Isothiocyanato-isochinolin der Formel I auf 3-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin der Formel
IY
erhalten.
Im allgemeinen erfolgt die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel wie einem Alkohol, beispielsweise Äthanol, wobei bei einer Temperatur zwischen 20 und 500C gearbeitet wird.
Das 3-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin kann aus Phenylalanin nach der von S. Yamada und I. Kunieda, Chem.
Pharm. Bull., 1j>, 490 (1967) beschriebenen Methode hergestellt werden.
Wenn man L-Phenylalanin verwendet, so werden die Produkte der Formeln II und III in der (S)-Form erhalten.
Venn man D-Phenylalanin verwendet, so werden die Produkte der Formell II und III in der (R)-Form erhalten.
Wenn man D,Ir-Phenylalanin verwendet, so werden die Produkte der Formell II und III in der (R,S)-Form erhalten.
Die Cyclisierung des Produkts der Formel II zum Produkt der Formel III erfolgt im allgemeinen durch Erhitzen in saurem Milieu. Es ist besonders vorteilhaft, bei einer Temperatur von etwa 1000C in einer anorganischen bzw. Mineralsäure in wäßriger Lösung zu arbeiten, beispielsweise in Salzsäure.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
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Beispiel 1
Zu einer Lösung von 10,1 g Triäthylamin und 40 ecm Schwefelkohlenstoff in 20 ecm Pyridin gibt man tropfenweise unter Rühren bei einer Temperatur von etwa -100C eine Lösung von 14,4 g 5-Aminoisochinolin in 40 ecm .Pyridin. Nach 1 Stunde bei dieser Temperatur gibt man tropfenweise eine Lösung von 20,6 g NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ecm Pyridin zu. Das Rühren wird 3 Stunden bei einer Temperatur, die von -100C auf 200C steigt, aufrechterhalten, dann 20 Stunden bei einer Temperatur von etwa 200C. Der gebildete Ν,Ν'-Dicyclohexylthioharnstoff wird durch Filtrieren abgetrennt und mit 50 ecm Methylenchlorid gewaschen; das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 400C zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird in 100 ecm Methylenchlorid aufgenommen; der neue unlösliche Stoff wird durch Filtrieren abgetrennt und mit 30 ecm Methylenchlorid gewaschen; das FiItrat wird zur Trockne unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 400C eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ecm siedendem Acetonitril gelöst; nach dem Abkühlen werden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren abgetrennt und dann in 180 ecm Isopropyläther suspendiert. Nach 30 Minuten langem Rühren bei einer Temperatur von etwa 200C trennt man das Unlösliche durch Filtrieren ab.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg) bei 500C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand ist ein kristallisierter beigefarbener Feststoff von 5,9 gf der aus 5-Isothiocyanato-isochinolin besteht, das nach dem Umkristallisieren aus 40 ecm Acetonitril bei 990C schmilzt und nach dem Sublimieren bei 700C unter vermindertem Druck (1 mm Hg) bei 1020C schmilzt.
Beispiel 2
a) Zu einer Lösung von 0,82 g (S)-3-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin in 10 ecm Äthanol gibt man 0,93 g 5-Isothiocyanato-isochinolin. Nach 15 Stunden bei einer Temperatur von etwa 200C werden die gebildeten Kristalle durch
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Filtrieren abgetrennt, mit Äthanol gewaschen und dann bei
600C unter vermindertem Druck (0,1 mm Hg) getrocknet. Man
erhält so 1,3 g' (S)-3-Hydroxymethyl-2-N-(isochinolyl-5)-
-i^^^-tetrahydro-isochinolin-carbothiqamid vom F.=19O°C.
Das (S)-3-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin kann gemäß der von S. Yamada und T. Kunieda, Chem. Fharm. Bull., 490 (1967) beschriebenen Methode hergestellt werden·.
b) Man erhitzt eine Lösung von 1,3 g (S)-3-Hydroxymethyl- -2-N- (isochinolyl-5)-1,2,3»4-tetrahydro-isochinolin-carbothioamid in 20 ecm 6n Salzsäure 1 Stunde auf 100°C. Nach dem Abkühlen konzentriert man die Lösung unter vermindertem Druck (40 mm Hg) bei 600C auf ein Drittel ihres Volumens, macht
durch Zugabe von 5 ecm 1On Natronlauge alkalisch und extrahiert dann dreimal mit 25 ecm Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden vereinigt und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Einengen des Filtrats unter vermindertem Druck (25 mm Hg) bei 400C zur Trockne, erhält man 0,8 g (S)-3-CCsochinolyl-5-imino)-1,5,10,10a-tetrahydro-thiazolo-[3,4-bj-isochinolin in Form heller beigefarbener Kristalle vom F.= 1640C.
[a]£° =-197 ± 2,5° (c = 2, Chloroform).
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Claims (3)

  1. -jr-
    Patentansprüche I I Ii-VJ I
    1J S-Isothiocyanato-isochinolin.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von S-Isothiocyanato-isochinolin, dadurch gekennzeichnet, daß man Schwefelkohlenstoff mit 5-Amiooisochinolin und dann das Reaktionsprodukt mit Dicyclohexylcarbodiimid umsetzt.
  3. 3. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 3-Hydroxymethyl-2-N-(isochinolyl-5)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-carbothioamid durch Umsetzung mit 3-Hydroxymethyl- -1,2,3» 4-tetrahydro-isochinolin.
    709849/0903
    ORIGINAL INSPECTED
DE19772722637 1976-05-18 1977-05-18 Neues derivat des isochinolins Withdrawn DE2722637A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7614936A FR2351966A1 (fr) 1976-05-18 1976-05-18 Nouveau derive de l'isoquinoleine

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Publication Number Publication Date
DE2722637A1 true DE2722637A1 (de) 1977-12-08

Family

ID=9173278

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Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19772722637 Withdrawn DE2722637A1 (de) 1976-05-18 1977-05-18 Neues derivat des isochinolins

Country Status (7)

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BE (1) BE854761A (de)
DE (1) DE2722637A1 (de)
DK (1) DK214477A (de)
FR (1) FR2351966A1 (de)
GB (1) GB1530077A (de)
NL (1) NL7705151A (de)
SE (1) SE7705848L (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3830119A1 (de) * 1988-09-05 1990-03-15 Standard Elektrik Lorenz Ag Optische koppelvorrichtung

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3830119A1 (de) * 1988-09-05 1990-03-15 Standard Elektrik Lorenz Ag Optische koppelvorrichtung

Also Published As

Publication number Publication date
NL7705151A (nl) 1977-11-22
FR2351966A1 (fr) 1977-12-16
GB1530077A (en) 1978-10-25
DK214477A (da) 1977-11-19
SE7705848L (sv) 1977-11-19
BE854761A (fr) 1977-11-17

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