DE2708279A1 - HYDROCARBONS DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND COMPOUNDS CONTAINING THESE COMPOUNDS - Google Patents
HYDROCARBONS DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND COMPOUNDS CONTAINING THESE COMPOUNDSInfo
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Description
UR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-ING. ANN EKÄTE WEISERT DIPL.-INQ. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGAROSTRASSE 1» · D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/79 7077-79 7078 · TELEX OB-212158 kpat dUR. WALTER KRAUS DIPLOMA CHEMIST DR.-ING. ANN EKÄTE WEISERT DIPL.-INQ. SPECIALIZATION CHEMISTRY IRMGAROSTRASSE 1 »· D-8OOO MUNICH 71 · TELEPHONE 089/79 7077-79 7078 · TELEX OB-212158 kpat d
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Spirokohlenwasserstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende MittelSpirocarbon derivatives, processes for their preparation and compositions containing these compounds
Die Erfindung betrifft Spirokohlenwasserstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel.The invention relates to spirocarbon derivatives, processes for their preparation and compositions containing these compounds.
Es wurde gefunden, daß bestimmte Spirokohlenwasserstoffderivate wertvolle und bislang ziemlich unerwartete Eigenschaften haben, die mit einer Steroidhormonaktivität in Verbindung stehen. Eine Einsatzmöglichkeit der erfindungsgemäßenIt has been found that certain spirocarbon derivatives have valuable and heretofore quite unexpected properties associated with steroid hormone activity. One possible use of the invention
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Verbindungen baut sich daher auf der Entdeckung auf, daß es möglich ist, die Aktivität von östrogenaktiven Verbindungen, z.B. von Stilböstrol, durch Verwendung von Spirokohlenwasserstoffderivaten zu aktivieren, welche für sich nicht einen hohen Wert einer östrogenen Aktivität zeigen. Eine solche Wirkung ist von erheblichem Interesse, weil es hierdurch ermöglicht wird, den Gehalt einer östrogenaktiven Verbindung in Zubereitungen, wie empfängnisverhütenden und kosmetischen Mitteln, zu vermindern, während die östrogene Aktivität der Zubereitungen aufrechterhalten wird. Eine Verminderung des östrogengehalts ist im Hinblick auf die unerwünschten Nebenwirkungen, die mit der östrogenen Aktivität einhergehen, günstig. Die erfindungsgemäßen Spirokohlenwasserstoffderivate sind jedoch auch in anderen Gebieten von Interesse, da sie beispielsweise je nach dem jeweiligen Spirokohlenwasserstoffderivat eine Steroidhormonaktivität, insbesondere eine östrogene und auch eine androgene Aktivität, zeigen oder antagonisieren.Compounds therefore builds on the discovery that it is possible to activate the activity of estrogenic compounds, e.g. do not show a high level of estrogenic activity. Such an effect is of considerable interest because of it This enables the content of an estrogen-active compound in preparations such as contraceptives and cosmetic agents, while the estrogenic activity of the preparations is maintained. A decrease in the estrogen level is in view of the undesirable side effects associated with the estrogenic activity go hand in hand, cheap. The spiro hydrocarbon derivatives of the invention are, however, also in other areas of Interest, as they have, for example, a steroid hormone activity depending on the respective spiro-hydrocarbon derivative, in particular show or antagonize an estrogenic and also an androgenic activity.
Gegenstand der Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel:The invention therefore relates to compounds of the general formula:
v/ß7 v / ß7
CH2 CH 2
■ I■ I
rc r c
CH1 CH 1
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in der R^ für einen kondensierten sechsgliedrigen carbocyclischen Ring steht, R2 und R, jeweils Wasserstoff oder einen Teil einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in einem IT-Bindungssystem innerhalb des carbocyclischen Rings bedeuten oder miteinander in einem solchen I^-Bindungssystem eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen, R^ und Re jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine einwertige organische Gruppe stehen oder miteinander eine zweiwertige organische Gruppe bilden, Rg für Wasserstoff oder eine einwertige organische Gruppe steht, Ry für Wasserstoff steht oder zusammen mit Rq eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bildet, Rg für Wasserstoff oder eine einwertige organische Gruppe steht oder zusammen mit Rq eine zweiwertige organische Gruppe bildet, Rq für Wasserstoff oder eine einwertige organische Gruppe steht, oder zusammen mit R7 eine Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung bildet oder zusammen mit Rg eine zweiwertige organische Gruppe bildet, und η den Wert 1 oder 2 hat.in which R ^ stands for a fused six-membered carbocyclic ring, R 2 and R, each hydrogen or part of a carbon-carbon bond in an IT bond system within the carbocyclic ring or with one another in such an I ^ bond system a carbon Represent carbon bond, R ^ and Re each independently represent hydrogen or a monovalent organic group or together form a divalent organic group, Rg represents hydrogen or a monovalent organic group, Ry represents hydrogen or together with Rq a carbon-carbon Bond, Rg stands for hydrogen or a monovalent organic group or together with Rq forms a divalent organic group, Rq stands for hydrogen or a monovalent organic group, or together with R 7 forms a carbon-carbon bond or together with Rg forms a forms divalent organic group, and η is 1 or 2 has.
Im Falle, daß die Verbindung der Formel I organische Gruppen mit saurer oder basischer Natur aufweist, dann erstreckt sich die Erfindung naturgemäß auch auf die physiologisch annehmbaren anorganischen oder organischen Salze von solchen Verbindungen.In the event that the compound of the formula I has organic groups of acidic or basic nature, then extends the invention naturally also extends to the physiologically acceptable inorganic or organic salts of such Links.
Der durch R1 dargestellte carbocyclische Ring kann gesättigt sein, ein Cyclohexanring sein oder einen variierenden iGrad der Unsättigung haben, wobei das oben angegebene li^-Bindungssystem eine oder mehrere Bindungen haben kann. Vorzugsweise enthält der Ring jedoch eine Doppelbindung, was ins-The carbocyclic ring represented by R 1 can be saturated, a cyclohexane ring, or have a varying degree of unsaturation, and the li ^ bonding system given above can have one or more bonds. However, the ring preferably contains a double bond, which
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-W--W-
* 40-* 40-
besondere dann der Fall ist, wenn FU für einen Teil einer solchen Bindung steht, die in den carbocyclischen Ring hineingerichtet ist, oder der Ring ist insbesondere aromatisch. Der carbocyclische Ring kann unsubstituiert oder substituiert sein, wobei die Substituenten kondensierte Ringsysteme, z.B. von aromatischer und/oder carbocyclischer Natur oder eine oder mehrere Alkylgruppen, Oxogruppen oder elektronegative Gruppen, wie z.B. sauerstoffhaltige Gruppen, beispielsweise eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe, und auch Halogen- oder Halogenalkylgruppen, insbesondere eine Trihalogenalkylgruppe, einschließen. Alkylgruppen mit besonderem Interesse entweder als solche oder in Alkoxygruppen sind die niedrigen C^- bis C^-Alkylgruppen, insbesondere Äthyl- und ganz besonders Methylgruppen, während Halogengruppen von besonderem Interesse entweder als solche oder in Halogenalkylgruppen Chlor- und insbesondere Fluorgruppen sind. Auf einer oder mehreren aller vier nicht-ankondensierten Stellungen des carbocyclischen Rings kann eine Substitution vorhanden sein, doch ist eine Substitution am Kohlenstoffatom, das sich in ß-Stellung zu der Gruppe -CR,- befindet, von besonderem Interesse.is especially the case when FU for part of a such a bond which is directed into the carbocyclic ring, or the ring is especially aromatic. The carbocyclic ring can be unsubstituted or substituted with the substituents condensed Ring systems, e.g. of aromatic and / or carbocyclic Nature or one or more alkyl groups, oxo groups or electronegative groups, such as oxygen-containing groups, for example a hydroxy or alkoxy group, and also halogen or haloalkyl groups, especially one Trihaloalkyl group. Alkyl groups of particular interest either as such or in alkoxy groups are the lower C ^ - to C ^ -alkyl groups, in particular Ethyl and especially methyl groups, while halogen groups are of particular interest either as such or in haloalkyl groups are chlorine and especially fluorine groups. On one or more of all four non-condensed There may be substitution at positions on the carbocyclic ring, but there is substitution on the carbon atom which is in the β-position to the group -CR, - is of particular interest.
Organische Gruppen mit besonderem Interesse variieren zwischen R^ und Rc, Rg und R„ und Rg. Im Falle von Rg und Rg sind bevorzugte zweiwertige Gruppen Thio- und ganz besonders Oxogruppen, während bevorzugte einwertige Gruppen Mercapto-, Alkyl-, Äthinyl-, Cyano-, Alkylcarbonyl- und ganz besonders Alkoxygruppen und insbesondere Hydroxygruppen sind. Alkylgruppen mit besonderem Interesse entweder als solche oder in Alkoxy- oder Alkylcarbonylgruppen sind dieOrganic groups of particular interest vary between R ^ and Rc, Rg and R "and Rg. In the case of Rg and Rg are preferred divalent groups thio and especially oxo groups, while preferred monovalent groups are mercapto, Alkyl, ethynyl, cyano, alkylcarbonyl and very particularly alkoxy groups and especially hydroxyl groups are. Alkyl groups of particular interest either as such or in alkoxy or alkylcarbonyl groups are the
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-V--V-
in · in
niedrigen C1- bis C^-Alkylgruppen, insbesondere Methyl. Während R^ und Rc ähnliche organische Gruppen wie R8 und Rq sein können, ist Jedoch eine bevorzugte zweiwertige Gruppe in diesem Falle eine Oxogruppe und bevorzugte einwertige Gruppen sind Halogen-, z.B. Chlor- und insbesondere Fluorgruppen, sowie Alkoxy- und insbesondere Hydroxygruppen. Bevorzugte einwertige organische Gruppen im Falle von Rg sind Carboxy-, Hydroxymethyl- und Carbalkoxygruppen, im letzteren Falle insbesondere solche, die niedrige C^- bis C^-Alkylgruppen, insbesondere Methylgruppen, enthalten.lower C 1 - to C ^ -alkyl groups, especially methyl. While R ^ and Rc can be similar organic groups as R 8 and Rq, however, a preferred divalent group in this case is an oxo group and preferred monovalent groups are halogen, for example chlorine and especially fluorine groups, as well as alkoxy and especially hydroxyl groups. Preferred monovalent organic groups in the case of Rg are carboxy, hydroxymethyl and carbalkoxy groups, in the latter case in particular those which contain lower C 1 to C 4 alkyl groups, in particular methyl groups.
Bevorzugte Verbindungen sind solche, bei denen R1 entweder einen Cyclohexanring oder insbesondere ein aromatisches Ringsystem, z.B. einen Benzolring, das bzw. der eine oder mehrere Methyl·* Fluor-, Trifluormethyl-, Alkoxy-, z.B. Äthoxy- und insbesondere Methoxy- oder Hydroxygruppen trägt, und zwar insbesondere an dem Kohlenstoffatom, das sich in ß-Stellung zu der -CR,-Gruppe befindet^ oder das bzw. der unsubstituiert ist; Rp für Wasserstoff steht und R, eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellt, die in den Ring R1 hineingerichtet ist, um einen Teil einer Gruppe /C»C-C- zuPreferred compounds are those in which R 1 is either a cyclohexane ring or, in particular, an aromatic ring system, for example a benzene ring, the one or more methyl · * fluorine, trifluoromethyl, alkoxy, e.g. ethoxy and especially methoxy or hydroxyl groups carries, in particular on the carbon atom which is in the ß-position to the -CR, group ^ or which or which is unsubstituted; Rp stands for hydrogen and R 1 represents a carbon-carbon bond which is directed into the ring R 1 in order to become part of a group / C »CC-
IlIl
bilden, oder insbesondere, bei denen R2 und R, miteinander eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung in einem aromatischen System eines Benzolrings R1 bilden; R^ und Rc jeweils für Wasserstoff stehen oder eine dieser Gruppen für Wasserstoff und die andere für eine Fluor-, Alkoxy- oder insbesondere Hydroxy-Gruppe steht; oder bei denen insbesondere die beiden Gruppen miteinander eine Oxogruppe bilden; Rg für Methoxycarbonyl , Carboxy, Hydroxymethyl oder insbesondere Was-form, or in particular in which R 2 and R, form a carbon-carbon bond with one another in an aromatic system of a benzene ring R 1 ; R ^ and Rc each represent hydrogen or one of these groups represents hydrogen and the other represents a fluorine, alkoxy or, in particular, hydroxyl group; or in which in particular the two groups form an oxo group with one another; Rg for methoxycarbonyl, carboxy, hydroxymethyl or especially water
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serstoff steht; Ry für Wasserstoff steht; Rg für Alkoxy oder insbesondere Hydroxy steht und R« für Methyl, Äthinyl oder insbesondere Wasserstoff steht oder bei denen Rß für Mercapto oder Acetyl steht und Rg für Wasserstoff steht oder bei denen Rg und Rg miteinander eine Thiogruppe oder insbesondere eine Oxogruppe bilden, und η den Wert 1 oder 2 hat.hydrogen stands; Ry is hydrogen; Rg stands for alkoxy or, in particular, hydroxy and R «stands for methyl, ethynyl or, in particular, hydrogen or in which R ß stands for mercapto or acetyl and Rg stands for hydrogen or in which Rg and Rg together form a thio group or, in particular, an oxo group, and η has the value 1 or 2.
Verbindungen von besonderem Interesse sind solche, bei de-Connections of particular interest are those where
nen mindestens das Kohlenstoffatom der Gruppe CRqR0 und vor-at least the carbon atom of the group CRqR 0 and before-
i » ö ^i » ö ^
zugsweise auch dasjenige der Gruppe CR^R= an ein Sauerstoffatom gebunden ist. Somit stehen Rg und R0 vorzugsweise für Wasserstoff und eine Hydroxygruppe oder sie bilden miteinander eine Oxogruppe. Dies ist beispielsweise auch der Fall für R^ und R5. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, die hinsichtlich der Substituenten in diesen Stellungen Diole oder Diketone sind.preferably also that of the group CR ^ R = is bonded to an oxygen atom. Thus, Rg and R 0 preferably represent hydrogen and a hydroxyl group or they form an oxo group with one another. This is also the case for R ^ and R 5 , for example. Particularly preferred are compounds which, with regard to the substituents in these positions, are diols or diketones.
Beispiele für spezielle Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I, bei denenExamples of specific compounds according to the present invention are compounds of the formula I in which
R1, Rp und R, für j stehen, R^ und Re für O=. steR 1 , Rp and R stand for j, R ^ and Re stand for O =. ste
hen, Rg für H steht und Ry für H steht, Rg und Rg für 0= stehen und η den Wert 1 oder 2 hat.hen, Rg stands for H and Ry stands for H, Rg and Rg for 0 = and η has the value 1 or 2.
R1, R2 und R3 für stehen, R^ für H steht und R5 R 1 , R 2 and R 3 represent, R ^ represents H and R 5
für OH steht, R6 für H steht und R7 für H steht, R8 für H steht und R0 für OH steht und η den Wert 1 oder 2 hat.is OH, R 6 is H and R 7 is H, R 8 is H and R 0 is OH and η is 1 or 2.
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R1, R2 und R, für I I stehen, R^ und R^ für O= ste-R 1 , R 2 and R, stand for II, R ^ and R ^ for O = ste-
GTGT
hen, R6 für H steht, und R7 für H steht, Rg und R9 für 0= stehen und η den Wert 1 oder 2 hat.hen, R 6 stands for H and R 7 stands for H, Rg and R 9 stand for 0 = and η has the value 1 or 2.
R1, R2 und R, für | stehen, X für Cl, OH oder CHJO R 1 , R 2 and R, for | stand, X stands for Cl, OH or CHJO
steht, R^ und R5 für 0= stehen, Rg für H steht und Ry für H steht, Rg und Rg für 0= stehen und η den Wert 1 oder 2 hat.stands, R ^ and R 5 stand for 0 =, Rg stands for H and Ry stands for H, Rg and Rg stand for 0 = and η has the value 1 or 2.
R1, R2 und R, für stehen, R^ für H steht und R5 R 1 , R 2 and R represent, R ^ represents H and R 5
für F steht, R6 für H steht und R7 für H steht, Rg und für 0= stehen und η den Wert 1 oder 2 hat.stands for F, R 6 stands for H and R 7 stands for H, Rg and stands for 0 = and η has the value 1 or 2.
R1, R2 und R, für I stehen, R^ und Rc für 0= stehen, R6 für H steht und R7 für H steht, Rg für OH steht und Rq für HCsC- steht und η den Wert 1 oder 2 hat.R 1 , R 2 and R, stand for I, R ^ and Rc stand for 0 =, R 6 stands for H and R 7 stands for H, Rg stands for OH and Rq stands for HCsC- and η is 1 or 2 Has.
R1, R2 und R3 für I Il stehen, R^ und Rc für 0= stehen, R6 für H steht und R7 für H steht, Rg für H steht und Rg für CH^CO- steht und η den Wert 1 oder 2 hat.R 1 , R 2 and R 3 are I II, R ^ and Rc are 0 =, R 6 is H and R 7 is H, Rg is H and Rg is CH ^ CO- and η is the value Has 1 or 2.
Unter diesen Beispielen von speziellen Verbindungen ist eine der erstgenannten Gruppe von Verbindungen, nämlich Spiro[cyclohexan-1,2·-indan]-1',4-dion, im Hinblick auf seine Aktivität als östrogenpotentiator, welche von keiner signifikanten östrogenen Aktivität der Verbindung selbst begleitet ist, von Interesse.Among these examples of specific compounds is one of the former group of compounds, viz Spiro [cyclohexane-1,2 · indane] -1 ', 4-dione, with regard to its activity as an estrogen potentiator, by no significant estrogenic activity of the compound itself is of interest.
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Die Verbindung Spiro-[cyclohexan-1,2'-indan}-1 · ,4-dion kann geeigneterweise nach folgendem Schema hergestellt werden:The compound spiro- [cyclohexane-1,2'-indan} -1 ·, 4-dione can suitably be prepared according to the following scheme:
CH^CH2 CQ, R * CHzCH2CO1RJCH ^ CH 2 CQ, R * CHzCH 2 CO 1 RJ
Decarbalkoxy jieruny-ν Decarbalkoxy j ieruny-ν
κββκειοηκββκειοη
Die Gruppe R in der Verbindung CH2=CH-COOR steht für eine Alkyl- oder Arylgruppe, insbesondere für eine niedere C1-bis C^-Alkylgruppe und ganz besonders für eine Äthylgruppe. Die Michael-Kondensation wird mit dem Carbanion der Verbindung CHg=CH-COOR anstatt mit der neutralen Verbindung bewirkt, so daß es notwendig ist, eine Base einzusetzen, um das Carbanion zu bilden. Die neutrale Verbindung kann am Anfang mit einem Alkalimetall, insbesondere Natrium, gewöhnlich in einem geeigneten nicht-reaktiven organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, behandelt werden oder man kann alternativ die neutrale Verbindung und das Indanon miteinander in Gegenwart einer Base umsetzen. Bevorzugte Basen sind Alkalimetallalkoxide MOR, wobei M vorzugsweise für Natrium steht und R eine wie oben angegebene Alkylgruppe bedeutet, quaternäre Ammoniumhydroxide, vorzugsweise solche, die Alkyl- und/oder Aralkylgruppen enthalten,The group R in the compound CH 2 = CH-COOR stands for an alkyl or aryl group, in particular for a lower C 1 -C 4 -alkyl group and very particularly an ethyl group. The Michael condensation is effected with the carbanion of the compound CHg = CH-COOR instead of the neutral compound, so that it is necessary to use a base in order to form the carbanion. The neutral compound can initially be treated with an alkali metal, especially sodium, usually in a suitable non-reactive organic solvent, for example benzene, or alternatively the neutral compound and the indanone can be reacted with one another in the presence of a base. Preferred bases are alkali metal alkoxides MOR, where M is preferably sodium and R is an alkyl group as specified above, quaternary ammonium hydroxides, preferably those containing alkyl and / or aralkyl groups,
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wie N-Benzyltrimethylammoniumhydroxid, und sekundäre Amine XYNH, bei denen X und Y, die gleich oder verschieden sind, fUr Alkylgruppen, beispielsweise wie oben angegeben, stehen oder miteinander eine Alkylidengruppe, z.B. mit A oder 5 Kohlenstoffatomen, bilden, wobei bevorzugte Amine Diäthylamin und Piperidin sind. Es wird ersichtlich, daß die zwei Moleküle der Verbindung CH2=CH-COOR mit dem Indanon kondensiert sind, und es wird bevorzugt, daß jedes Molekül in einer gesonderten Stufe zugesetzt wird.such as N-benzyltrimethylammonium hydroxide, and secondary amines XYNH, in which X and Y, which are identical or different, are alkyl groups, for example as stated above, or together form an alkylidene group, for example with A or 5 carbon atoms, preferred amines being diethylamine and Are piperidine. It can be seen that the two molecules of the compound CH 2 = CH-COOR are fused with the indanone, and it is preferred that each molecule be added in a separate step.
Die Dieckmann-Reaktion kann in Gegenwart von verschiedenen Basen, gewöhnlich von solchen, die sich von Alkalimetallen ableiten, z.B. von Alkalimetallen und ihren Hydriden und · Alkoxiden, durchgeführt werden. Natrium ist das bevorzugte Alkalimetall. Die Alkoxide enthalten z.B. niedere C1- bis C^-Alkylgruppen, wobei die Äthoxide und t-Butoxide von besonderem Interesse sind. Die Entfernung der Carbalkoxygruppe kann durch verschiedene für diesen Zweck bekannte Verfahrensweisen bewirkt werden, umfaßt jedoch im allgemeinen eine Hydrolyse, um eine Carboxygruppe zu bilden, worauf erhitzt wird, um die Decarboxylierung zu bewirken. Die Hydrolyse wird geeigneterweise bei sauren Bedingungen, vorzugsweise mit einer Lösung, beispielsweise in einem wäßrigen Alkohol,- einer Mineralsäure, wie Salzsäure, durchgeführt.The Dieckmann reaction can be carried out in the presence of various bases, usually those which are derived from alkali metals, for example from alkali metals and their hydrides and alkoxides. Sodium is the preferred alkali metal. The alkoxides contain, for example, lower C 1 - to C ^ -alkyl groups, the ethoxides and t-butoxides being of particular interest. Removal of the carbalkoxy group can be effected by various methods known for the purpose, but generally involves hydrolysis to form a carboxy group followed by heating to effect decarboxylation. The hydrolysis is suitably carried out under acidic conditions, preferably with a solution, for example in an aqueous alcohol, a mineral acid such as hydrochloric acid.
Die Michael-Kondensation und die Dieckmann-Reaktion sind bekannte Umsetzungen. Somit können auch bekannte Variationen dieser speziellen Verfahrensweisen angewendet werden.The Michael condensation and the Dieckmann reaction are known reactions. Thus, known variations of these specific procedures can also be used.
Die anderen Verbindungen gemäß der Erfindung können durch Variationen der für Spiro-[cyclohexan-1,2·-indan]-1«,4-dionThe other compounds according to the invention can be prepared by variations of the for spiro- [cyclohexane-1,2 · indane] -1 «, 4-dione
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beschriebenen Methode hergestellt werden, wobei man entweder von einem in geeigneter Weise modifizierten cyclischen Keton ausgeht oder eine Modifizierung des Endprodukts oder eines Zwischenprodukts des Verfahrens vornimmt.described method are prepared, either by a suitably modified cyclic Runs out of ketone or modifies the end product or an intermediate of the process.
Im Falle, daß R1, R2 und R-, eine andere Gruppe als eine unsubstituierte Benzogruppe darstellen, ist es gewöhnlich am zweckmäßigsten, mit einem in geeigneter Weise modifizierten cyclischen Keton zu beginnen. So kann z.B. ein Keton verwendet werden, das die entsprechenden Substituenten enthält oder ein solches, bei dem der Benzolring zu einem Cyclohexanring reduziert worden ist. In anderen Fällen, beispielsweise wenn eine Verbindung I angestrebt wird, die einen Substituenten am carbocyclischen Ring enthält, der während der Synthese schwierig beizubehalten ist, und wennIn the event that R 1 , R 2 and R- represent a group other than an unsubstituted benzo group, it is usually most convenient to start with an appropriately modified cyclic ketone. For example, a ketone can be used which contains the corresponding substituents or one in which the benzene ring has been reduced to a cyclohexane ring. In other cases, for example when a compound I is sought which contains a substituent on the carbocyclic ring which is difficult to maintain during the synthesis, and when
, R2 und R, = I I sind, dann kann es Jedoch, R 2 and R, = II, then it can, however
zweckmäßiger sein, die Modifizierung in einer späteren Stufe des Verfahrens vorzunehmen. Somit kann z.B. ein Hydroxysubstituent am Ende der Synthese durch eine Modifizierung eines Alkoxysubstituenten, z.B. eines Benzyloxysubstituenten, nach einer geeigneten bekannten Verfahrensweise eingeführt werden. Eine geeignete Reaktionssequenz zur Einführung des vorgenannten Rings ist z.B. die folgende Umsetzung:It may be more appropriate to make the modification at a later stage in the process. Thus, for example, a hydroxy substituent can be modified at the end of the synthesis an alkoxy substituent, e.g., a benzyloxy substituent, can be introduced by any suitable known procedure. A suitable reaction sequence for introducing the aforementioned ring is, for example, the following reaction:
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z.B. siedendes Kolliciit for example, boiling Kollicii t
Es ist jedoch eine Anzahl von Variationen dieser Verfahrensweise möglich, wobei man z.B. von einem methoxysubstituierten Benzolring ausgehen kann und wie folgt verfahren kann:However, a number of variations on this procedure are possible, for example, one being methoxy substituted Benzene ring can go out and can proceed as follows:
CH3OCH 3 O
Birch Reduction Z. B Li/NH,Birch Reduction Z. B Li / NH,
saure Hydrolyse Z 3. CHjOH/HCl * acid hydrolysis Z 3.CHjOH / HCl *
Solche Reaktionen sollten vorzugsweise nach der Michael-Kondensation und vor der Dieckmann-Reaktion vorgenommen werden.Such reactions should preferably take place after the Michael condensation and before the Dieckmann reaction.
Verbindungen, bei denen η = 2, können geeigneterweise ausgehend von einem geeigneten a-Tetralon oder einem ringreduzierten a-Tetralon anstelle von einem geeigneten a-Indanon oder ringreduzierten Indanon, wenn η gleich 1 ist, hergestellt werden. Die verschiedenen Stellungen in dem a-Indanon-und a-Tetralonmolekül werden wie folgt numeriert:Compounds in which η = 2 can suitably start from of a suitable α-tetralone or a ring-reduced α-tetralone in place of a suitable α-indanone or ring-reduced indanone when η is 1 will. The various positions in the a-indanon-und α-Tetralone molecules are numbered as follows:
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Eine Modifizierung von R^ und R,- zu einer anderen Gruppe als zu einer Oxogruppe wird notwendigerweise aufgeschoben, bis die Michael-Kondensation bewirkt worden ist. So kann z.B. die Bis-(ß-alkoxycarbonyläthyl)-Verbindung, beispielsweise nach einem der Standardverfahren, die die Alkoxycarbonylgruppen nicht beeinträchtigen, beispielsweise eine katalytische Hydrierung, reduziert werden, um die Oxogruppe durch Wasserstoff und eine Hydroxygruppe zu ersetzen. Die Hydroxygruppe kann sodann modifiziert werden, indem sie z.B. unter Verwendung eines Reagenses, wie Fluorwasserstoff oder Antimontrifluorid, in eine Fluorgruppe umgewandelt wird.A modification of R ^ and R, - to a different group than to an oxo group is necessarily deferred until the Michael condensation has been effected. So can e.g. the bis (ß-alkoxycarbonylethyl) compound, for example by one of the standard methods, which the alkoxycarbonyl groups do not affect, for example a catalytic hydrogenation, be reduced to the oxo group to be replaced by hydrogen and a hydroxy group. The hydroxy group can then be modified by adding for example, converted to a fluorine group using a reagent such as hydrogen fluoride or antimony trifluoride will.
Eine Verbindung, bei der Rg für eine Carbalkoxygruppe steht, wird naturgemäß im Verlauf der Herstellung der entsprechenden Verbindung, bei der Rg für Wasserstoff steht, erhalten. Eine Modifizierung der Carbalkoxygruppe kann in verschiedener Weise bewirkt werden, beispielsweise durch Reduktion zu einer Hydroxymethylgruppe, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid, und Hydrolyse zu einer Carboxygruppe, z.B. durch saure Hydrolyse mit einer Mineralsäurelösung.A compound in which Rg is a carbalkoxy group, is of course obtained in the course of the preparation of the corresponding compound in which Rg is hydrogen. Modification of the carbalkoxy group can be effected in various ways, for example by Reduction to a hydroxymethyl group, e.g. with lithium aluminum hydride, and hydrolysis to a carboxy group, for example, by acid hydrolysis with a mineral acid solution.
Verbindungen, bei denen Ry und Rq miteinander eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen, so daß die Kohlenstoff atome, an die sie angefügt sind, miteinander durch eine Doppelbindung verbunden sind, werden in geeigneter Weise durch eine wie oben beschriebene Additionsreaktion hergestellt, bei der eine Oxogruppe, die Rg und Rg darstellt, durch eine Hydroxygruppe und eine andere Gruppe ersetzt wird. Die resultierende Verbindung wird dann dehydratisiert, indem sie z.B. mit Thionylchlorid in Pyridin erhitzt wird.Compounds in which Ry and Rq form a carbon-carbon bond with each other so that the carbon atoms to which they are attached pass through one another a double bond are suitably connected by an addition reaction as described above produced in which an oxo group representing Rg and Rg, is replaced by a hydroxy group and another group. The resulting compound is then dehydrated, for example by heating it with thionyl chloride in pyridine.
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Eine Modifizierung von R„ und R„ zu einer anderen Gruppierung als zur Oxogruppe kann vor der Modifizierung oder der Entfernung der Carbalkoxygruppe Rg bewirkt werden, wird Jedoch vorzugsweise nach dieser bewirkt. Die Oxogruppe in dieser Stellung ist nämlich reaktiver als diejenigen, die R^ und Rc bilden. Es können daher mit dieser viele Reaktionen durchgeführt werden, ohne daß die andere Oxogruppe angegriffen wird. Beispiele hierfür sind die verschiedenen bekannten Reaktionen mit Oxogruppen. So kann z.B. diese Gruppe reduziert werden, um eine Hydroxygruppe zu ergeben, wie es hinsichtlich der anderen Oxogruppen beschrieben wurde. Hierzu können Standardmethoden zur Reduktion, beispielsweise eine katalytische Hydrierung etc., durchgeführt werden (wenn sowohl R^ als auch R5 und R„ und Rq jeweils ein Wasserstoffatom und eine Hydroxygruppe bedeuten, dann kann die Reduktion der beiden Oxogruppen geeigneterweise miteinander als Endstufe der Synthese bewirkt werden) . Alternativ können auch verschiedene Additionsreaktionen bewirkt werden, bei denen die Oxogruppe durch eine Hydroxygruppe und eine andere Gruppe ersetzt wird. Beispiele für solche Additionsreaktionen sind der Austausch der Oxogruppe durch eine Hydroxygruppe und eine Xthylidengruppe, beispielsweise durch Umsetzung mit Kaliumacetylid in flüssigem Ammoniak, und ihr Ersatz durch eine Hydroxygruppe und eine Cyanogruppe, beispielsweise durch Umsetzung mit Blausäure. Die Hydroxygruppe in solchen Additionsverbindungen kann zusammen mit einem Wasserstoffatom von einem Kohlenstoffatom entfernt werden, wodurch eine Doppelbindung gebildet wird, beispielsweise indem mit Thionylchlorid und Pyridin erhitzt wird. Die Doppelbindung kann gewünschtenfalls anschließend reduziert werden, beispiels-Modification of R1 and R2 to a group other than the oxo group can be effected before the modification or removal of the carbalkoxy group Rg, but is preferably effected after this. The oxo group in this position is namely more reactive than those which form R ^ and Rc. Many reactions can therefore be carried out with this without attacking the other oxo group. Examples are the various known reactions with oxo groups. For example, this group can be reduced to give a hydroxyl group as described for the other oxo groups. For this purpose, standard methods of reduction, for example a catalytic hydrogenation, etc., can be carried out (if both R 1 and R 5 and R 1 and R q each represent a hydrogen atom and a hydroxyl group, then the reduction of the two oxo groups with one another can suitably be used as the final stage of the synthesis be effected). Alternatively, various addition reactions can also be effected in which the oxo group is replaced by a hydroxyl group and another group. Examples of such addition reactions are the replacement of the oxo group by a hydroxyl group and an xthylidene group, for example by reaction with potassium acetylide in liquid ammonia, and their replacement by a hydroxyl group and a cyano group, for example by reaction with hydrocyanic acid. The hydroxy group in such addition compounds can be removed from a carbon atom together with a hydrogen atom, thereby forming a double bond, for example by heating with thionyl chloride and pyridine. If desired, the double bond can then be reduced, for example
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weise durch katalytische Hydrierung. Gewünschtenfalls kann die Hydroxy- und'oder die zugefügte Gruppe modifiziert werden. Somit kann die Hydroxygruppe durch eine Mercaptogruppe ersetzt werden, beispielsweise dadurch, daß man ein Halogenid durch Umsetzung mit dem Halogenwasserstoff oder Fhosphortrihalogenid bildet und daß man dieses Halogenid mit Natriumhydrogensulfid umsetzt. Die Cyanogruppe kann, nachdem, wie gewünscht, die Hydroxygruppe entfernt und/oder die resultierende Doppelbindung reduziert worden ist, mit einem Grignard-Reagens, z.B. dem Chlorid oder Bromid, umgesetzt werden, um eine Alkylcarbonylgruppe, insbesondere eine solche mit einer niederen C^- bis C^-Alkylgruppe und ganz besonders einer Methylgruppe, einzuführen. Bei einer weiteren Modifizierung kann die Oxogruppe durch eine Thiogruppe, beispielsweise durch Umsetzung mit Phosphorpentasulfid, ersetzt werden.wisely by catalytic hydrogenation. If desired, can the hydroxy and 'or the added group can be modified. Thus, the hydroxyl group can be replaced by a mercapto group, for example by using a halide by reaction with the hydrogen halide or phosphorus trihalide forms and that this halide is reacted with sodium hydrogen sulfide. The cyano group can, after as desired, the hydroxy group has been removed and / or the resulting double bond has been reduced, with a Grignard reagent, e.g. the chloride or bromide, can be reacted to form an alkylcarbonyl group, especially one with a lower C ^ - to C ^ -alkyl group and very particularly a methyl group. In a further modification, the oxo group can be replaced by a thio group, for example by reaction with phosphorus pentasulfide replaced will.
Naturgemäß sind die oben beschriebenen synthetischen Methoden nicht die einzig anwendbaren. So können auch chemisch äquivalente Methoden hierzu oder andere bekannte Methoden für ähnliche Reaktionen und chemische Äquivalente hierzu angewendet werden.Naturally, the synthetic methods described above are not the only ones that can be used. So can also chemically equivalent methods to this or other known methods for similar reactions and chemical equivalents to this be applied.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel: Another object of the invention is thus a process for the preparation of a compound of formula 1, which thereby is characterized in that a compound of the formula:
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in der R^, R2, R,, R^ und R5 für wie oben definierte Gruppen oder für Gruppen, die in solche Gruppen umwandelbar sind, stehen und R für eine Alkyl- oder Arylgruppe steht, einer Dieckmann-Reaktion unterwirft, um eine Verbindung der Formel I zu bilden, worin Rg für eine Gruppe RCO2- steht, Rj für Wasserstoff steht und RQ und Rq miteinander eine Gruppe 0= darstellen, und daß man, wenn anwendbar, eine Reaktion der Gruppe RO0C=C-H und/oder der Gruppe 0= durchführt, um diese in wie oben definierte Gruppen Rg, R7, RQ und Rq umzuwandeln, und/oder eine Modifizierung der Gruppen R1, R2, R,, R^ und Rc durchführt, um die gewünschten Gruppen zu bilden.in which R ^, R 2 , R ,, R ^ and R 5 represent groups as defined above or represent groups which can be converted into such groups, and R represents an alkyl or aryl group, subjected to a Dieckmann reaction to form a compound of the formula I in which Rg is a group RCO 2 -, Rj is hydrogen and R Q and Rq together represent a group 0 =, and that, if applicable, a reaction of the group RO 0 C = CH and / or the group 0 = to convert them into groups Rg, R 7 , R Q and Rq as defined above, and / or a modification of the groups R 1 , R 2 , R 1, R 1 and Rc to carry out to form the desired groups.
Viele der Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I sind neue Verbindungen. Auch diese Verbindungen sollen unter den Rahmen dieser Erfindung fallen. Andererseits sind viele der Verbindungen der Formel I für sich ebenfalls von Interesse als Zwischenprodukte für die Synthese von anderen Verbindungen der Formel I.Many of the intermediates in the preparation of the compounds of Formula I are new compounds. These connections too are intended to fall within the scope of this invention. On the other hand, many of the compounds of formula I are for are also of interest as intermediates for the synthesis of other compounds of formula I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch eine Vielzahl von Methoden, gewöhnlich zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, als Arzneimittel für den Menschen und für Tiere formuliert werden. So können sie beispielsweise als wäßrige oder ölige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen für die parenterale Verabreichung (z.B. in Isopropylmyristat) angewendet werden. Die Arzneimittel sind daher vorzugsweise steril und pyrogenfrei. Die Verbindungen können auch für die perorale Verabreichung zusammen mit herkömmlichen festen Trägermaterialien, z.B. Stärke, Lactose, Dextrin und Magnesium-The compounds of the invention can be prepared by a variety of methods, usually along with a physiological acceptable diluents or carriers, as medicaments for humans and animals. For example, they can be used as aqueous or oily solutions, suspensions or emulsions for parenteral administration (e.g. in isopropyl myristate). The medicaments are therefore preferably sterile and pyrogen-free. The compounds can also be used for oral administration together with conventional solid carrier materials, e.g. starch, lactose, dextrin and magnesium
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stearat, konfektioniert werden. Alternative Zubereitungen sind Aerosole, Suppositorien, Briefchen und für die Lokalbehandlung Cremes und Tropfen. Zubereitungen für andere Zwecke als pharmazeutische Zwecke, beispielsweise für kosmetische Zwecke, enthalten gewöhnlich auch ein geeignetes Verdünnungsmittel oder einen geeigneten Träger. Sie können oftmals in Form von Cremes von Flüssigkeiten vorliegen. Gewöhnlich sind kosmetische Mittel für die topische Verabreichung vorgesehen, was im Gegensatz zu pharmazeutischen Mitteln steht, die gewöhnlich für die systemische, beispielsweise perorale Verabreichung vorgesehen sind.stearate. Alternative preparations are aerosols, suppositories, sachets and for topical treatment Creams and drops. Preparations for purposes other than pharmaceutical purposes, for example for cosmetic purposes Purposes usually also include a suitable diluent or carrier. You can often in the form of creams of liquids. Cosmetics are usually for topical administration provided what is in contrast to pharmaceutical agents that are usually used for systemic, for example oral administration are provided.
Die Arzneimittel können geeigneterweise in Dosiseinheitsform, d.h. in Form von gesonderten Teilmengen, die jeweils eine Dosiseinheit oder als Vielfaches oder Bruchteil einer Dosiseinheit formuliert werden.The medicaments may suitably be in unit dosage form, i.e. in the form of separate aliquots, each of which a unit dose or formulated as a multiple or fraction of a unit dose.
Die Hauptanwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Anwendung als Östrogenpotentiatoren bei einer Vielzahl von Anwendungszwecken, vorzugsweise bei der Empfängnisverhütung. Im Gegensatz zu der Verbindung Spiro-[cyclohexanol ,2 '-indan ]-1 f,4-dion zeigen bestimmte andere Verbindungen zwar eine signifikante östrogene Aktivität, doch ist diese Eigenschaft im allgemeinen von geringerem Interesse als die östrogenpotentiierenden Eigenschaften der Verbindungen. Diese östrogene Aktivität kann sogar, wenn sie zu stark ausgeprägt ist, von Nachteil sein, wenn angestrebt wird, die östrogene Aktivität eines Arzneimittels zu erhöhen, ohne daß die darin enthaltene Menge einer Verbindung mit einer eigenen östrogenen Aktivität zu stark erhöht wird. Die Zeitfolge der Verabreichung der erfindungsgemäßen Ver-The main use of the compounds according to the invention is as estrogen potentiators in a large number of purposes, preferably in contraception. In contrast to the compound spiro- [cyclohexanol, 2 '-indan] -1 f , 4-dione, certain other compounds show significant estrogenic activity, but this property is generally of less interest than the estrogen-potentiating properties of the compounds. In fact, this estrogenic activity, if excessive, can be detrimental in attempting to increase the estrogenic activity of a drug without excessively increasing the amount of a compound with its own estrogenic activity contained therein. The time sequence of the administration of the inventive
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bindung und der östrogenaktiven Verbindung, die steroidartig oder nicht steroidartig sein kann, beispielsweise von Stilböstrol, Östron und Derivaten davon, hängt von der verwendeten Verbindung ab. Bei Spiro-[cyclohexan-1,2·- indan ]-1',4-dion hat es sich beispielsweise in Tierversuchen als notwendig erwiesen, diese Verbindung vor der östrogenaktiven Verbindung zu verabreichen, um einen potentiierenden Effekt zu erzielen. Eine Zeitdifferenz von mindestens etwa 24 h ist dabei zweckmäßig, um den vollen Vorteil der potentiierenden Aktivität zu erhalten. Bei anderen Verbindungen kann diese Zeitspanne jedoch geringer sein und beispielsweise bis zu 6 h betragen. Bei vielen dieser Verbindungen, beispielsweise der entsprechenden Tetralinverbindung von Spiro-[cyclohexan-1,21-indan]-1',4-dion und/oder den entsprechenden Diolen dieser beiden Verbindungen, ist die begleitende bzw. gleichzeitige Verabreichung ziemlich gut annehmbar.binding and the estrogen-active compound, which can be steroid-like or non-steroid-like, for example stilboestrol, estrone and derivatives thereof, depends on the compound used. In the case of spiro- [cyclohexane-1,2 · - indane] -1 ', 4-dione, for example, it has proven necessary in animal experiments to administer this compound before the estrogen-active compound in order to achieve a potentiating effect. A time difference of at least about 24 hours is expedient in order to obtain the full benefit of the potentiating activity. In the case of other connections, however, this period of time can be shorter, for example up to 6 hours. For many of these compounds, for example the corresponding tetralin compound of spiro [cyclohexane-1,2 1 -indane] -1 ', 4-dione and / or the corresponding diols of these two compounds, concomitant or simultaneous administration is quite acceptable.
GewUnschtenfalls können die erfindungsgemäße Verbindung und die östrogenaktive Verbindung in eine Packung abgepackt werden, um die Einnahme der Verbindungen zu erleichtern. Als Alternative zur gesonderten Verabreichung der Verbindungen können diese gesondert formuliert und miteinander verabreicht werden. Erforderlichenfalls kann, wie oben beschrieben, die potentiierende Verbindung einer Dosis den Effekt der östrogenaktiven Verbindungen in der nächsten Dosis potentiieren. In einem solchen Falle kann beispielsweise die erste und die letzte Dosis einer Packung nur die potentiierende Verbindung bzw. die östrogenaktive Verbindung enthalten.If desired, the compound according to the invention and the estrogen-active compound packaged in a pack to make the compounds easier to take. As an alternative to administering the compounds separately these can be formulated separately and administered together. If necessary, can as above described the potentiating compound of one dose the effect of the estrogenic compounds in the next Potentiate dose. In such a case, for example, the first and the last dose of a pack contain only the potentiating compound or the estrogen-active compound.
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Die Dosierungswerte können naturgemäß entsprechend verschiedener Faktoren, insbesondere der verwendeten Verbindung, variieren. Es ist Jedoch zu beachten, daß bei Versuchen mit Mäusen bereits bei sehr niedrigen Werten von bestimmten Verbindungen, beispielsweise von nur 0,01 Mikrogramm, schon eine östrogenpotentiierende Aktivität festgestellt wurde. Die Bewertung der Dosierungen, die in Tierexperimenten verwendet wurden, läßt erkennen, daß zumindest in bestimmten Fällen schon sehr geringe Mengen der Verbindung für die Humantherapie geeignet sein können. Als sehr allgemeiner Leitsatz kann gesagt werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen manchmal in so niedrigen Dosen, wie ein Zehntel oder sogar ein Hundertstel der Dosis der derzeit verwendeten östrogenen Mittel, eingesetzt werden können, wobei die Verbindung zusammen mit einer verminderten Dosis des östrogenen Mittels eingesetzt wird.The dosage values can naturally according to various factors, in particular the compound used, vary. However, it should be noted that in experiments with mice, even at very low values of certain compounds, for example as little as 0.01 micrograms, have already found estrogen-potentiating activity became. Evaluation of the dosages used in animal experiments indicates that at least in certain cases even very small amounts of the compound may be suitable for human therapy. As a very general principle it can be said that the compounds according to the invention are sometimes in such low Doses, such as one-tenth or even one-hundredth of the dose of currently used estrogenic agents, are used where the compound is used in conjunction with a reduced dose of the estrogenic agent.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind als 0C ausgedrückt.The examples illustrate the invention. All temperatures are expressed as 0 C.
Spiro-[3-äthoxycarbonylcyclohexan-i ,2f-indan]-1' ,4-dion:Spiro- [3-ethoxycarbonylcyclohexane-i, 2 f -indane] -1 ', 4-dione:
2,2-Bis-6ß-äthoxycarbonyläthyl)-indanon (23,2 g, 0,1 Mol) wird allmählich zu einer gut gerührten Suspension von molekularem Natrium (2,9 g) in trockenem Toluol (150 ml) unter einer N2-Atmosphäre von 1000C gegeben. Nach der heftigen Umsetzung wird das Gemisch 4 h lang am Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit 10#iger wäßriger Essigsäure angesäuert. Das Gemisch wird sodann mit CHCl, extrahiert (dreimal).2,2-bis-6ß-ethoxycarbonylethyl) indanone (23.2 g, 0.1 mol) gradually becomes a well-stirred suspension of molecular sodium (2.9 g) in dry toluene (150 ml) under an N 2 Atmosphere of 100 0 C given. After the vigorous reaction, the mixture is refluxed for 4 hours, cooled and acidified with 10 # aqueous acetic acid. The mixture is then extracted with CHCl3 (three times).
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Die kombinierten CHCl:,-Extrakte werden mit Wasser und wäßriger Na2CO,-Lösung gewaschen und getrocknet (Na2SO^). Das CHCl, wird abgedampft und der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wodurch Spiro-[3-äthoxycarbonylcyclohexan-1,2·- indan]-1',4-dion, 12,1 g, 42,4%, Kp. 182 bis 1900C (0,7 mm), erhalten wird.The combined CHCl:, extracts are washed with water and aqueous Na 2 CO, solution and dried (Na 2 SO ^). The CHCl, is evaporated and the residue is distilled in vacuo, whereby spiro- [3-ethoxycarbonylcyclohexane-1,2 · indane] -1 ', 4-dione, 12.1 g, 42.4%, bp 182 bis 190 0 C (0.7 mm) is obtained.
Das in dem obigen Beispiel verwendete 2,2-Bis-(ß-äthoxycarbonyläthyl)-indanon wird wie folgt erhalten:The 2,2-bis- (ß-ethoxycarbonylethyl) indanone used in the above example is obtained as follows:
Äthylacrylat (12 g, 0,12 Mol) wird zu einem gut gerührten Gemisch von a-Indanon (14,4 g, 0,10 Mol), Triton B (N-Benzyltrimethylammoniumhydroxid) (2 ml) und Hydrochinon (2 mg) in Dioxan (50 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, daß die Temperatur bei etwa 50° gehalten wird. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur weitere 18 h lang gerührt, bevor es in H2O (100 ml) gegossen wird und mit CHCl, (dreimal) extrahiert wird. Der kombinierte CHCl-,-Extrakt wird getrocknet (Na2SO^), im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird destilliert, wodurch 2-(ß-Äthoxycarbonyläthyl)-indanon (13,1 g,-51,7%) erhalten wird.Ethyl acrylate (12 g, 0.12 mol) is added to a well stirred mixture of α-indanone (14.4 g, 0.10 mol), Triton B (N-benzyltrimethylammonium hydroxide) (2 ml) and hydroquinone (2 mg) in Dioxane (50 ml) was added at such a rate as to maintain the temperature at about 50 °. When the addition is complete, the reaction mixture is stirred at room temperature for an additional 18 h before pouring into H 2 O (100 ml) and extracting with CHCl 3 (three times). The combined CHCl -, - extract is dried (Na 2 SO ^), evaporated in vacuo and the residue is distilled, whereby 2- (ß-ethoxycarbonylethyl) indanone (13.1 g, -51.7%) is obtained.
2,2-Bis-(ß-äthoxycarbonyläthyl)-indanon wird aus 2-(ß-Äthoxycarbonyläthyl)-indanon nach der Verfahrensweise erhalten, die oben zur Herstellung dieser Verbindung beschrieben wurde. Das Rohprodukt wird destilliert, wodurch ein farbloses öl (7,0 g, 48,9%), Kp. 190 bis 195° (1,0 mm) erhalten wird.2,2-bis- (ß-ethoxycarbonylethyl) indanone is made from 2- (ß-ethoxycarbonylethyl) indanone obtained by the procedure described above for the preparation of this compound. The crude product is distilled, giving a colorless oil (7.0 g, 48.9%), b.p. 190 ° to 195 ° (1.0 mm) will.
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- aer -- aer -
Spiro-[cyclohexan-1,2'-indanJ-1»,4-dion:Spiro- [cyclohexane-1,2'-indanJ-1 », 4-dione:
Ein Gemisch von Spiro-[3-äthoxycarbonylcyclohexan-i,2'-indan J-1',4-dion (6,4 g, 0,03 Mol) in 50%igem wäßrigen Äthanol (100 ml) lind HCl (33% Gewicht/Volumen, 40 ml) wird 6 h lang am Rückfluß erhitzt und sodann in H2O (250 ml) gegossen. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert (dreimal). Die kombinierten Ätherextrakte werden mit H2O und wäßriger NaHCO^-Lösung gewaschen und getrocknet (Na2SO^). Beim Abdampfen wird ein Rückstand erhalten, der im Vakuum destilliert wird, wodurch Spiro-[cyclohexan-1,2'-indan]-1',4-dion als öl, Kp. 156 bis 158° (0,7 mm) erhalten wird. Die Substanz kristallisiert langsam aus Äther (4,0 g, 83,6%), Fp. 75°.A mixture of spiro- [3-ethoxycarbonylcyclohexane-i, 2'-indane J-1 ', 4-dione (6.4 g, 0.03 mol) in 50% aqueous ethanol (100 ml) and HCl (33% Weight / volume, 40 ml) is refluxed for 6 hours and then poured into H 2 O (250 ml). The mixture is extracted with ether (three times). The combined ether extracts are washed with H 2 O and aqueous NaHCO ^ solution and dried (Na 2 SO ^). On evaporation, a residue is obtained which is distilled in vacuo, whereby spiro- [cyclohexane-1,2'-indane] -1 ', 4-dione is obtained as an oil, boiling point 156 ° to 158 ° (0.7 mm) . The substance slowly crystallizes from ether (4.0 g, 83.6%), melting point 75 °.
Spiro- [cyclohexan-1,2' -indan ]-1·, 4-dion:Spiro- [cyclohexane-1,2'-indane] -1 ·, 4-dione:
2,2-Bis-(ß-äthoxycarbonyläthyl)-indanon (1 Mol), erhalten gemäß Beispiel 1, wird allmählich zu einer gut gerührten Suspension von Natriumhydrid (1,2 Mol) in Dimethylformamid (120 ml) gegeben. Die Temperatur wird unterhalb 60° gehalten, während das Gemisch 1 h lang gerührt wird. Nach dieser Zeit ist die heftige Reaktion abgeklungen. Die Temperatur wird auf 120° eingestellt und das Reaktionsgemisch wird weitere 6 h lang gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch, das Spiro-[3-äthoxycarbonylcyclohexan-1,2'-indan]-1',4-dion enthält, mehrfach mit Chloroform extra-2,2-bis- (ß-ethoxycarbonylethyl) indanone (1 mol), obtained according to Example 1, is gradually stirred into a well Added suspension of sodium hydride (1.2 mol) in dimethylformamide (120 ml). The temperature is kept below 60 °, while stirring the mixture for 1 hour. After this time, the violent reaction subsided. The temperature is adjusted to 120 ° and the reaction mixture is stirred for a further 6 h. After cooling, the reaction mixture, the spiro- [3-ethoxycarbonylcyclohexane-1,2'-indane] -1 ', 4-dione contains, several times with chloroform extra-
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hiert. Die kombinierten Chloroformextrakte werden fraktioniert destilliert. Bei der Fraktionierung erfolgt eine spontane Decarboxylierung des Spiro-[3-äthoxycarbonylcyclohexan-1,2'-indan]-1',4-dions, wodurch Spiro-[cyclohexanol ,2 '-indan ]-1 ' ,4-dion erhalten wird. Das Destillat dieses Materials verfestigt sich beim Stehenlassen, Fp. 75° (Äther),here. The combined chloroform extracts are fractionally distilled. In the case of fractionation, there is one spontaneous decarboxylation of spiro- [3-ethoxycarbonylcyclohexane-1,2'-indane] -1 ', 4-dione, whereby spiro- [cyclohexanol, 2 '-indane] -1', 4-dione is obtained. The distillate of this Material solidifies when left to stand, m.p. 75 ° (ether),
Spiro-[3-äthoxycarbonylcyclohexan-1,2'-tetralin]-1',4-dion:Spiro- [3-ethoxycarbonylcyclohexane-1,2'-tetralin] -1 ', 4-dione:
Spiro-[3-äthoxycarbonylcyclohexan-1,2'-tetralin]-1·,4-dion wird im wesentlichen gemäß der Verfahrensweise des Beispiels 1 aus 2,2-Bis-(ß-äthoxycarbonyläthyl)-tetralon (das seinerseits aus Äthylacrylat und a-Tetralon als Ausgangsmaterialien erhalten wird) hergestellt.Spiro- [3-ethoxycarbonylcyclohexane-1,2'-tetralin] -1 ·, 4-dione is essentially according to the procedure of Example 1 from 2,2-bis (ß-ethoxycarbonylethyl) tetralone (which in turn from ethyl acrylate and a-tetralone as starting materials is obtained).
Spiro-[cyclohexan-1f2*-tetralin]-1',4-dion:Spiro- [cyclohexane-1 f 2 * -tetralin] -1 ', 4-dione:
Spiro-[cyclohexan-1,2'-tetralin]-1',4-dion wird im wesentlichen nach der Verfahrensweise des Beispiels 2 aus Spiro-[3-äthoxycarbonylcyclohexän-1,2'-tetralin]-1',4-dion hergestellt. Es hat einen Fp. von 72 bis 73° aus 9596igem wäßrigen Äthanol (Volumen/Volumen.Spiro- [cyclohexane-1,2'-tetralin] -1 ', 4-dione is essentially following the procedure of Example 2 from spiro- [3-ethoxycarbonylcyclohexane-1,2'-tetralin] -1 ', 4-dione manufactured. It has a melting point of 72 to 73 ° from 9596 aqueous Ethanol (volume / volume.
1'^-Dihydroxyspirocyclohexan-I,2'-tetralin:1 '^ - Dihydroxyspirocyclohexan-I, 2'-tetralin:
Natriumborhydrid (0,22 Mol) wird langsam zu einem gut ge-Sodium borohydride (0.22 mol) is slowly becoming a
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rührten Gemisch von Spiro-[cyclohexän-1,2'-tetralin]-1',4-dion (0,1 Mol) in Methanol (400 ml) gegeben. Nach Abklingen der heftigen Reaktion wird das Methanol abgedampft und der Rückstand wird angesäuert und mehrfach mit Chloroform extrahiert. Die kombinierten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Chloroform wird abgedampft, wodurch ein viskoses Öl erhalten wird, das sich beim Stehenlassen verfestigt. Die Kristallisation aus Äthanol/Äther liefert 1',A-Dihydroxyspiro-fcyclohexan-i^'-tetralin] in Form von farblosen Mikronadeln, Fp. 147° aus Äthanol/Äther. stirred mixture of spiro- [cyclohexane-1,2'-tetralin] -1 ', 4-dione (0.1 mol) in methanol (400 ml). After the vigorous reaction has subsided, the methanol is evaporated off and the residue is acidified and extracted several times with chloroform. The combined chloroform extracts are with Washed with water, dried and the chloroform evaporated to give a viscous oil that dissolves solidified on standing. The crystallization from ethanol / ether gives 1 ', A-Dihydroxyspiro-fcyclohexan-i ^' - tetralin] in the form of colorless microneedles, melting point 147 ° from ethanol / ether.
Die folgenden Verbindungen der Formel I, bei denen Ra und R5 miteinander eine Oxogruppe darstellen, Rg und Ry jeweils für Wasserstoff stehen und Rg und Rg miteinander eine Oxogruppe darstellen, werden im wesentlichen entsprechend der Verfahrensweise des Beispiels 3 aus dem im Ring entsprechend substituierten Indanon oder Tetraion auf dem Wege über die entsprechende Verbindung I, in der Rg für eine Äthoxycarbonylgruppe steht, hergestellt.The following compounds of the formula I, in which Ra and R 5 together represent an oxo group, Rg and Ry each represent hydrogen and Rg and Rg together represent an oxo group, are obtained essentially in accordance with the procedure of Example 3 from the indanone correspondingly substituted in the ring or tetraion by the route via the corresponding compound I, in which Rg stands for an ethoxycarbonyl group.
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Beispiel Nr.Example no.
R1, R0 und R.R 1 , R 0 and R.
136 (Äthanol/Chloroform)136 (ethanol / chloroform)
CH3OCH 3 O
119 (Äthanol)119 (ethanol)
108 (Äthanol/Chloroform)108 (ethanol / chloroform)
125 (Aceton, Kp. 40-60°, Petroläther)125 (acetone, b.p. 40-60 °, petroleum ether)
142 (Chloroform/Äther)142 (chloroform / ether)
Die folgenden Verbindungen der Formel I, bei denen R^, Rg, R7 und Rg Jeweils für Wasserstoff stehen und R,- und Rq jeweils für eine Hydroxygruppe stehen, werden im wesentlichen nach der Verfahrensweise des Beispiels 5 aus der entsprechenden Verbindung I hergestellt, bei der R. und R,-miteinander eine Oxogruppe darstellen und Rg und R« miteinander eine Oxogruppe darstellen.The following compounds of the formula I, in which R ^, Rg, R 7 and Rg each represent hydrogen and R 1 - and Rq each represent a hydroxyl group, are essentially prepared from the corresponding compound I by the procedure of Example 5, in which R. and R.sup.1 together represent an oxo group and R.sup.4 and R.sup.1 together represent an oxo group.
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3©·3 ©
Bei- R4, R0 und R spiel Ί * Nr.For example, R 4 , R 0 and R play Ί * No.
FpFp
1212th
124 (Äthanol)124 (ethanol)
2 134 (Aceton/Äthanol) 1 Kp. 220 bis 226°/3 nun2 134 (acetone / ethanol) 1 bp 220 to 226 ° / 3 now
Beispiel 15 Tierversuche: Example 15 animal experiments:
(1) Die quantitative Bestimmung der östrogenen Aktivität erfolgte nach der von Rubin et al. in "Endocrinology", 1951, 49, 429, beschriebenen Testmethode, die auf der Beantwortung des Uterus der nicht-ausgereiften Maus aufgebaut ist. Weibliche Albinomäuse vom ICI-Stamm mit einem Alter von 23 bis 25 Tagen (mittleres Körpergewicht 12 - 4 g) werden beliebig in Gruppen mit jeweils 10 Tieren aufgeteilt. Die Gruppen 1 bis 4 erhalten Erdnußöl (0,1 ml), Stilböstrol (0,1 Mikrogramm), Spiro-[cyclohexan-1,2·-indan]-1f,4-dion (0,1 Mikrogramm) bzw. Spiro-[cyclohexan-1,2!-indan]-1f,4-dion (100 Mikrogramm) einmal täglich über drei aufeinanderfolgende Tage. Die Gruppen 5 und 6 erhalten Spiro-[cyclohexan-1 ,2 »-indan ]-1 · ,4-dion (100 Mikrogramm) einmal täglich(1) The quantitative determination of the estrogenic activity was carried out according to the method described by Rubin et al. test method described in "Endocrinology", 1951, 49, 429, which is based on the response of the uterus of the immature mouse. Female albino mice of the ICI strain of age 23 to 25 days (average body weight 12-4 g) are arbitrarily divided in groups with 10 animals each. Receive the groups 1 to 4 peanut oil (0.1 ml), stilbestrol (0.1 micrograms), spiro [cyclohexane-1,2 · indan] -1 f, 4-dione (0.1 microgram) or spiro - [cyclohexane-1,2 ! -indan] -1 f , 4-dione (100 micrograms) once a day for three consecutive days. Groups 5 and 6 receive spiro- [cyclohexane-1, 2 »-indane] -1 ·, 4-dione (100 micrograms) once a day
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' 31·'31
über drei aufeinanderfolgende Tage. Die Gruppen 5 und 6 erhalten Spiro-[cyclohexan-1,2'-indan]-1*,4-dion (0,1 oder 1,0 Mikrogramm) am ersten Tag und eine ähnliche Menge der Verbindung zusammen mit Stilböstrol (0,1 Mikrogramm) an jedem der darauffolgenden drei Tage. Alle Verbindungen werden durch subkutane Injektion in 0,1 ml Erdnußöl verabreicht. Die Gruppe, die nur Erdnußöl erhält, dient als Kontrollgruppe.over three consecutive days. Groups 5 and 6 obtain spiro- [cyclohexane-1,2'-indane] -1 *, 4-dione (0.1 or 1.0 micrograms) on the first day and a similar amount of the compound taken along with stilboestrol (0.1 micrograms) on each of the following three days. All compounds are administered by subcutaneous injection in 0.1 ml of peanut oil. The group that receives only peanut oil serves as a control group.
Während des Versuches wird freier Zugang zu Futter und Wasser gewährt. Die Mäuse werden 24 h nach der letzten Injektion durch Cervikaldislozierung getötet und das Gesamtkörpergewicht und das Uterusgewicht werden bestimmt. Das Uterusverhältnis wird sodann aus folgender Gleichung errechnet: Free access to food and water is granted during the experiment. The mice will be 24 h after the last injection killed by cervical dislocation and total body weight and uterine weight are determined. The uterine relationship is then calculated from the following equation:
Uterusgewicht (mg) 100 Körpergewicht (g) Uterus weight (mg) 100 body weight (g)
Typische Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengestellt. Es wird ersichtlich, daß, obgleich Spiro-(cyclohexan-1,2f-indan]-1',4-dion für sich bei Dosen von bis zu 100 Mikrogramm pro Maus keine signifikante östrogene Aktivität hat, diese Verbindung eine ausgeprägte Potentiierung der östrogenen Aktivität von Stilböstrol ergibt, wenn die zwei Verbindungen in Kombination verabreicht werden. Eine Indikation der Aktivität des Dions ergibt sich auch aus der Tatsache, daß dieser Effekt in einem erheblichen Ausmaß bei so niedrigen Dosierungen, wie 0,1 Mikrogramm pro Maus, dauernd feststellbar ist. Um jedoch eine signifikante Potentiierung zu ergeben, ist es wesentlich,Typical results are shown in Table I below. It can be seen that although spiro- (cyclohexane-1,2 f -indane] -1 ', 4-dione has no significant estrogenic activity by itself at doses of up to 100 micrograms per mouse, this compound has a marked potentiation of the estrogenic ones Stilbestrol activity results when the two compounds are administered in combination An indication of the activity of the dione also arises from the fact that this effect is sustained to a considerable extent at doses as low as 0.1 micrograms per mouse However, in order to produce a significant potentiation, it is essential that
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daß das Dion mindestens 24 h vor dem Stilböstrol verabreicht wird, da Versuche ohne eine solche Vorbehandlungsperiode gezeigt haben, daß ein solcher Effekt dann nicht erhalten wird.that the Dione is administered at least 24 hours before the stilböstrol, since experiments without such a pretreatment period have shown that such an effect is then not obtained.
(2) Die quantitative Bestimmung der östrogenen Aktivität erfolgt im wesentlichen nach der oben unter (1) beschriebenen Methode. Drei Gruppen von Mäusen erhalten Erdnußöl (0,1 ml) oder Spiro-[cyclohexan-1,2'-tetralin]-1·,4-dion (0,1 oder 10 mg/kg).(2) The quantitative determination of the estrogenic activity is essentially carried out in accordance with the method described under (1) above Method. Three groups of mice are given peanut oil (0.1 ml) or spiro- [cyclohexane-1,2'-tetralin] -1 ·, 4-dione (0.1 or 10 mg / kg).
Bei einer geringfügigen Variation der oben unter (1) beschriebenen Methode erhalten fünf Gruppen von Mäusen Erdnußöl (0,1 ml), Spiro-[cyclohexan-1,2'-tetralin]-1',4-dion (0,1 oder 10 mg/kg) oder 1',^-Dihydroxyspiro-fcyclohexan-1,2'-dinan] (0,1 oder 10 mg/kg), jedoch durch eine intraperitoneale anstatt durch eine subkutane Injektion.With a slight variation of the items described under (1) above Method obtained five groups of mice peanut oil (0.1 ml), spiro- [cyclohexane-1,2'-tetralin] -1 ', 4-dione (0.1 or 10 mg / kg) or 1 ', ^ - Dihydroxyspiro-fcyclohexan-1,2'-dinane] (0.1 or 10 mg / kg) but by intraperitoneal instead of subcutaneous injection.
Typische Ergebnisse hiervon sind in den Tabellen II und III angegeben. Es wird ersichtlich, daß beide Verbindungen bei 0,1 mg/kg im Vergleich zu den Kontrolltieren, die nur Erdnußöl erhalten, eine gewisse Erhöhung des Uterusverhältnisses ergeben, was auf eine gewisse eigene östrogene Aktivität schließen läßt. Es wird weiterhin ersichtlich, daß dieser Effekt mit steigender Dosis abnimmt.Typical results of this are given in Tables II and III. It can be seen that both compounds at 0.1 mg / kg compared to the control animals that received only peanut oil, some increase in uterine ratio result, which suggests a certain own estrogenic activity. It will also be seen that this effect decreases with increasing dose.
Die Aktivität der gleichen zwei Verbindungen zur Potentiierung oder Antagonisierung eines Standardöstrogens (Stilböstrol) wird in der Weise untersucht, daß jede Verbindung mit einem Dosisbereich (1 Mikrogramm/kg bis 10 mg/kg) zusammen mit Stilböstrol (10 Mikrogramm/kg) Gruppen von Mäu-The activity of the same two compounds to potentiate or antagonize a standard estrogen (stilbostrol) is studied in such a way that each compound is related to a dose range (1 microgram / kg to 10 mg / kg) with stilböstrol (10 micrograms / kg) groups of mice
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'53.'53.
sen verabreicht wird. Eine weitere Gruppe erhält nur Stilböstrol allein und dient als Standardöstrogen-Kontrollgruppe.sen is administered. Another group only receives stilböstrol alone and serves as the standard estrogen control group.
Typische Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt. Es wird ersichtlich, daß beide Verbindungen die Wirkung von Stilböstrol selbst bei extrem niedrigen Dosen (0,001 mg/kg des Dions) potentiieren. In dieser Hinsicht ist, was im Gegensatz zu dem Besitz einer eigenen östrogenaktivität steht, das Dion aktiver als das Diol.Typical results are shown in Table IV. It can be seen that both compounds have the effect of Potentiate stilbostrol even at extremely low doses (0.001 mg / kg of the dione). In this regard, what is in opposition to possess its own estrogenic activity, the dione is more active than the diol.
(3) Ein Vergleich der östrogenen und der östrogenpotentiierenden Aktivität von verschiedenen Verbindungen der Formel I, bei denen R^ und R5 und Rg und RQ jeweils miteinander eine Oxogruppe darstellen oder R^ und R3 jeweils für Wasserstoff stehen, Rc und Rq jeweils für eine Hydroxylgruppe stehen und Rg und R„ jeweils für Y/asserstoff stehen, ist in folgender Tabelle V angegeben. Diese Tabelle ist auf typischen Ergebnissen aufgebaut, die bei Versuchen erhalten wurden, die im wesentlichen, wie oben unter (1) und (2) beschrieben, durchgeführt wurden (nur die erste Verbindung der in der Tabelle aufgeführten Verbindungen wurde im Verlauf einer viertägigen Periode mit Einschluß von 1 Tag vor dem Stilböstrol verabreicht, um einen östrogenpotentiierenden Effekt zu ergeben. Der Zeitpunkt des Tötens wurde von 24 bis 48 h nach der letzten Verabreichung in zwei Fällen, wie in der Tabelle angegeben, variiert). Die östrogenen und östrogenpotentiierenden Aktivitäten werden unter Bezugnahme auf die Kontrollgruppen, die 0,1 Mikrogramm Stilböstrol erhalten, wobei deren Stilböstrolbeantwortung zur Vereinfachung des Vergleichs als 1 festgesetzt wird, errechnet.(3) A comparison of the estrogenic and estrogen-potentiating activity of various compounds of the formula I in which R ^ and R 5 and Rg and R Q each represent an oxo group or R ^ and R 3 each represent hydrogen, Rc and Rq each stand for a hydroxyl group and Rg and Rn each stand for hydrogen, is given in Table V below. This table is based on typical results obtained in experiments carried out essentially as described above under (1) and (2) (only the first compound of the compounds listed in the table was in the course of a four-day period with Inclusion of 1 day before stilboestrol administered to give an estrogen potentiating effect. The time of killing was varied from 24 to 48 hours after the last administration in two cases as indicated in the table). The estrogenic and estrogen-potentiating activities are calculated with reference to the control groups receiving 0.1 micrograms of stilboestrol with their stilboestrol response set as 1 for ease of comparison.
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« St.«St.
(4) Bei einer Variierung der tinter (2) beschriebenen Verfahrensweise wird der Effekt von verschiedenen Dosen von Stilböstrol allein mit dem Effekt von 0,1 Mikrogramm/ Maus von Spiro-[cyclohexan-1,2·-tetralin]-1',4-dion, das zusammen mit ähnlichen Dosen von Stilböstrol verabreicht wird, verglichen. Der Effekt dieser Verbindung auf die Dosisbeantwortungskurve von Stilböstrol ist in der Figur dargestellt.(4) When the procedure described in tinter (2) is varied, the effect of different doses is achieved of stilbostrol alone with the effect of 0.1 micrograms / mouse of spiro- [cyclohexane-1,2 · -tetralin] -1 ', 4-dione, the co-administered with similar doses of stilboestrol was compared. The effect of this connection on the Dose response curve of stilbostrol is shown in the figure.
Östrogenpotentiierung durch Spiro-[cyclohexan-1,2'-indan]-1',4-dion bei MäusenEstrogen potentiation by spiro- [cyclohexane-1,2'-indane] -1 ', 4-dione in mice
Gruppe Behandlung Gewicht der Gewicht des Uterusver-Group Treatment Weight of the weight of the uterus
Maus (g) Uterus (mg) hältnisMouse (g) uterus (mg) ratio
mittleres mittleres mittleresmiddle middle middle
ί SE ± SE ± SEί SE ± SE ± SE
1 Erdnußöl .1 peanut oil.
0,1 ml 12,1 - 0,7 28,0 ± 2,0 232,2 - 10,40.1 ml of 12.1 to 0.7 28.0 ± 2.0 232.2 to 10.4
2 Stilböstrol A 2 Stilböstrol A
0,1 Mikrogr. 16,8 ± 0,5 141,1 - 7,9 897,7 - 70,20.1 microgr. 16.8 ± 0.5 141.1 - 7.9 897.7 - 70.2
3 Dion, 0,13 dione, 0.1
Mikrogramm 14,1 ί 0,4 35,5 ^ 2,1 212,7 - 18,4Micrograms 14.1 ί 0.4 35.5 ^ 2.1 212.7 - 18.4
4 Dion, 1004 Dion, 100
Mikrogramm 13,3 * 0,7 28,3 ^ 2,1 212,7 - 10,4Micrograms 13.3 * 0.7 28.3 ^ 2.1 212.7 - 10.4
5 Dion, 0,1
Mikrogramm +
Stilböstrcl5 dione, 0.1
Micrograms +
Stilböstrcl
0,1 Mikrogr. 15,1 i 0,7 145,0 ί 12,8 957,1 i 72,60.1 microgr. 15.1 i 0.7 145.0 ί 12.8 957.1 i 72.6
6 Dion, 100
Mikrogramm +
Stilböstrol _,_6 Dion, 100
Micrograms +
Stilböstrol _, _
0,1 Mikrogr. 14,1 ± 0,5 192,3 * 12,6 1366,9 *■ 79,50.1 microgr. 14.1 ± 0.5 192.3 * 12.6 1366.9 * ■ 79.5
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Östrogene Aktivität von 1',4-Dihydroxyspiro-[cyclohexan-1,2'-indan] bei MäusenEstrogenic activity of 1 ', 4-dihydroxyspiro- [cyclohexane-1,2'-indane] in mice
Gruppe Behandlung Gewicht der Gewicht des Uterusver-Group Treatment Weight of the weight of the uterus
Maus (g) Uterus (mg) hältnis mittleres mittleres mittleresMouse (g) uterus (mg) ratio mean mean mean
6,20 55 7,06 58,5 7,67 68,66.20 55 7.06 58.5 7.67 68.6
östrogene Aktivität von 1',A-Dihydroxyspiro-Ccyclohexan-1,2'-indan] und Spiro-[cyclohexan-1,2'-tetralin]-1·,4-dionestrogenic activity of 1 ', A-dihydroxyspiro-cyclohexane-1,2'-indane] and spiro- [cyclohexane-1,2'-tetralin] -1 ·, 4-dione
bei Mäusenin mice
Gruppe Behandlung Gewicht der Gewicht des Uterusver-Group Treatment Weight of the weight of the uterus
Maus (g) Uterus (mg) hältnis mittleres mittleres mittleresMouse (g) uterus (mg) ratio mean mean mean
0.1 ml s.c.Peanut oil
0.1 ml sc
0,1 mg/kg s.cDiol
0.1 mg / kg sc
10 mg/kg s.c.Diol
10 mg / kg sc
0,1 ml i.p.Peanut oil
0.1 ml ip
0,1 mg/kg i.p.Diol
0.1 mg / kg ip
10 mg/kg i.p.Diol
10 mg / kg ip
0,1 mg/kg i.p.Dion
0.1 mg / kg ip
10 mg/kg i.p.Dion
10 mg / kg ip
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Östrogenpotentiierung durch 1',4-Dihydroxyspiro[cyclohexan 1,2'-indan] und Spiro-[cyclohexyn-1,2'-tetralin]-1',4-dionEstrogen potentiation by 1 ', 4-dihydroxyspiro [cyclohexane 1,2'-indane] and spiro- [cyclohexyn-1,2'-tetralin] -1 ', 4-dione
bei Mäusenin mice
Gruppe Behandlung Gewicht der Gewicht des Uterusver-Group Treatment Weight of the weight of the uterus
Maus (g) Uterus (mg) hältnis mittleres mittleres mittleresMouse (g) uterus (mg) ratio mean mean mean
0,01 mg/kgStilbostrol
0.01 mg / kg
Stilböstrol
0,01 mg/kgDi oil, 0.01 mg / kg +
Stilbostrol
0.01 mg / kg
Stilböstrol
0,01 mg/kgDiol, 10 mg / kg +
Stilbostrol
0.01 mg / kg
0,01 mg/kgStilbostrol
0.01 mg / kg
Stilböstrol
0,01 mg/kgDione, 0.001 mg / kg +
Stilbostrol
0.01 mg / kg
Stilböstrol
0,01 mg/kgDione, 0.01 mg / kg +
Stilbostrol
0.01 mg / kg
Stilböstrol
0,01 mg/kgDione, 0.1 mg / kg +
Stilbostrol
0.01 mg / kg
10,410.7
10.4
30,730.5
30.7
293290
293
Stilböstrol
0,01 mg/kgDione, 10 mg / kg +
Stilbostrol
0.01 mg / kg
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Vergleich der östrogenen und östrogenpotentiierenden Aktivität von verschiedenen Diolen und Diketonen (I)Comparison of estrogenic and estrogen-potentiating activity of various diols and diketones (I)
Verbindunglink
undand
R8 undR 8 and
Zeit Dosis bis (Mikron zum gramm)
Töten
(h)Time dose to (micro n to the gram) kill
(H)
östrogen Aktivität estrogen activity
östrogenpotentiie- rende Aktivität estrogen-potentiating activity
DionDion
0,1 se
se0.1 sec
se
0,28
0,240.28
0.24
1,08 1,551.08 1.55
DiolDiol
ip
ipip
ip
0,48
0,510.48
0.51
1,34 1,481.34 1.48
DionDion
DionDion
DiolDiol
0,1 ip0.01 ip
0.1 ip
nicht getestetnot tested
not tested
2,251.83
2.25
100 ip1ip
100 ip
0,390.46
0.39
1,761.76
1.76
4824
48
10 ip
100 ip
1 ip
10 ip
100 ip1 ip
10 ip
100 ip
1 ip
10 ip
100 ip
nicht getestet
0,46
nicht getestet
nicht getestet
nicht getestet0.32
not tested
0.46
not tested
not tested
not tested
1,35
1,62
1,53
2,13
2,201.25
1.35
1.62
1.53
2.13
2.20
4824
48
100 ip
1 ip
100 ip1 ip
100 ip
1 ip
100 ip
0,38
0,45
0,310.57
0.38
0.45
0.31
1,17
0,81
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1.17
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