DE2705675A1

DE2705675A1 - NEW PROSTAGLANDINANALOG CYCLOBUTANE DERIVATIVES AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION

Info

Publication number: DE2705675A1
Application number: DE19772705675
Authority: DE
Inventors: Dieter Bernd Dr Reuschling; Bernward Dr Schoelkens; Karl Dr Seeger
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1977-02-11
Filing date: 1977-02-11
Publication date: 1978-08-17
Also published as: IT7820133A0; IT1093626B; FR2380245A1; BE863907A; FR2380245B1; ZA78818B; ES466676A1; JPS53101339A; IL54015A0; NL7801530A

Description

HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT _{H0E 77}/j2 cfeQ 5 6 7 5HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT _{H0E 77} / j2 cfeQ 5 6 7 5

AKTENZEICHEN: ^FILE REFERENCE: ^

Datum: 1°. ^Febr. 1977 Dr.MD/crDate: 1 °. ^Feb r. 1977 Dr MD/cr

Neue prostaglandinanaloge Cyclobutanderivate und Verfahren zu ihrer HerstellungNew prostaglandin analogous cyclobutane derivatives and methods too their manufacture

Gegenstand der deutschen Patentanmeldung P 26 46 855.3 sind neue prostaglandinanaloge Cyclobutanderivate der StrukturThe subject of the German patent application P 26 46 855.3 are new prostaglandin-analogous cyclobutane derivatives of the structure

sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. In Ausgestaltung de^r dort beschriebenen Erfindungsgegenstandes wurden run weitere prostaglandinanaloge Cyclobutanderivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung gefunden.and processes for their manufacture. In an embodiment of th ^e described therein the subject matter run more prostaglandin cyclobutane derivatives and methods have been found for making them.

Die natürlichen Prostaglandine besitzen ein Kohlenstoffgerüst von im allgemeinen 20 C-Atomen. Da sie gleichzeitig eine Vielzahl physiologischer Wirkungen entfalten und nur eine kurze Halbwertszeit im Organismus besitzen, sind ihrer Verwendung als Therapeutika Grenzen gesetzt.The natural prostaglandins have a carbon structure of generally 20 carbon atoms. Because they have a multitude of physiological effects at the same time and only have a short half-life in the organism, there are limits to their use as therapeutic agents.

Die Suche nach Prostaglandinanaloga mit größerer Halbwertszeit trnd spezifischer Wirkung gewinnt daher zunehmend an Bedeutung.The search for prostaglandin analogs with a longer half-life and a specific effect is therefore becoming increasingly important.

Bekannt sind prostaglandinanaloge Cyclobutanverbindungen der FormelProstaglandin-analogous cyclobutane compounds of the formula are known

R¹ R ¹

R * -CC)₈H, R¹ = H Α· Guzmln, J.M. Michowski und M.A. Vera, R _s -CH₂-OH, R» = H Chenu Ind. (London) 1975, 884R * -CC) ₈ H, R ¹ = H · Guzmln, JM Michowski and MA Vera, R _s -CH ₂ -OH, R »= H Chenu Ind. (London) 1975, 884

R * ""0H, R¹ = ·*Η ⁸⁰J?.l?ifeene, J.P. Depres, M.C. Meana R, R^! = =0 und P. Crabbe, Tetrah. Lett. 1976. 3755 R * "" 0H, R ¹ = · * Η ⁸⁰ J? .L? Ifeene, JP Depres, MC Meana R, R ^! = = 0 and P. Crabbe, Tetrah. Lett. 1976 . 3755

Die Erfindung betrifft prostaglandinanaloge Cyclobutanderivate der FormelThe invention relates to prostaglandin-analogous cyclobutane derivatives of the formula

worin bedeuten:where mean:

R₁ Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten (C₁-C₁₂)-Alkylrest oder einen Cycloalkylrest mit 4-8 C-Atomen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 7-9 C-Atomen,R _{1 is} hydrogen, a straight-chain or branched, saturated or unsaturated (C ₁ -C ₁₂ ) -alkyl radical or a cycloalkyl radical with 4-8 carbon atoms or an araliphatic hydrocarbon radical with 7-9 carbon atoms,

X₁₉X₂)X₃ Wasserstoff, Halogen oder einen geradkettigen (C₁-C₅)-AlkyIrest, der seinerseits durch Halogen substituiert sein kann.X ₁₉ X ₂ ) X _{3 is} hydrogen, halogen or a straight-chain (C ₁ -C ₅ ) -AlkyIrest, which in turn can be substituted by halogen.

Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung von Cyclobutanderivaten der Formel I, dadurch gekenn zeichnet, daß manThe invention also relates to a method for production of cyclobutane derivatives of the formula I, thereby gekenn draws that one

a) den Aldehyd der Formela) the aldehyde of the formula

OR₂ OR ₂

IIII

worin R₂ einen gesättigten aliphatischen Rest mit 1-5 C-Atomen darstellt, mit einem Phosphonat der Formelwherein R _{2 is} a saturated aliphatic radical having 1-5 carbon atoms, with a phosphonate of the formula

OR₄ OR ₄

IIIIII

809833/0173809833/0173

MOMO

worin R₅ einen unverzweigten (C₁-C₄ )-AlkyIrest und R₄ einen verzweigten oder unverzweigten (C₁-C₆)-Alkylrest bedeuten, umsetzt, wobei eine Verbindung der Formelwherein R _{5 is} an unbranched (C ₁ -C ₄ ) -alkyI radical and R _{4 is} a branched or unbranched (C ₁ -C ₆ ) -alkyl radical, where a compound of the formula

¹ —' IV ¹ - IV

OR₄ OR ₄

worin R₂ die zur Formel II und R₄ die zur Formel III genannte Bedeutung haben, entsteht,wherein R _{2 has} the meaning given for formula II and R _{4 has} the meaning given for formula III,

b) den Ester der Formel IV reduziert, wobei eine Verbindung der Formelb) the ester of the formula IV is reduced, a compound of the formula

'¹¹W ^'11 W.

worin R₂ die zur Formel II genannte Bedeutung hat, entstellt,wherein R _{2 has} the meaning given for formula II, disfigured,

c) den Alkohol der Formel V oxidiert, wobei ein Aldehyd der Formelc) the alcohol of the formula V is oxidized, an aldehyde of the formula

worin R₂ die zur Formel II genannte Bedeutung hat, gebildet wird, wherein R _{2 has} the meaning given for formula II, is formed ,

809833/0173809833/0173

Ar-Ar-

d) den Aldehyd der Formel VI mit einer metallorganischen Verbindung der Formeld) the aldehyde of the formula VI with an organometallic compound of the formula

Li-CH₈-Li-CH ₈ -

VIIVII

worin X₁, X₂ und X₉ die zur Formel I genannte Bedeutung haben, umsetzt, wobei Verbindungen der Formelin which X ₁ , X ₂ and X ₉ have the meanings given for formula I, where compounds of the formula

VIIIVIII

OHOH

worin X₁, X₂ und X₈ die zur Formel I genannte Bedeutung haben, entstehen,wherein X ₁ , X ₂ and X ₈ have the meaning given for formula I, are formed,

e) die Acetalfunktion in einer Verbindung der Formel VIII unter sauren Bedingungen in die Lactolfunktion überführt, wobei man eine Verbindung der Formele) the acetal function in a compound of formula VIII under converted into the lactol function under acidic conditions, whereby one compound of the formula

OHOH

worin X₁, X₈ und X₈ die zur Formel I genannte Bedeutung haben, erhält,wherein X ₁ , X ₈ and X ₈ have the meaning given for formula I, is given,

809833/0173809833/0173

AlAl

f ) das erhaltene Lactoi IX in Gegenwart einer Base mit dem Ylid der Formelf) the Lactoi IX obtained in the presence of a base with the Ylid of the formula

(R₆ )₃P=CH-(CH_a )₃-C0₂ ^eMe® X(R ₆ ) ₃ P = CH- (CH _a ) ₃ -C0 ₂ ^e Me® X

in der R₅ gleiche oder verschiedene geradkettige (C₁-C₄)-Alkylreste oder Phenylreste und Me⁺ ein Alkalikation bedeuten, zu einer Verbindung der Formel I umsetzt und gegebenenfalls die Ester oder die physiologisch verträglichen Metall- oder Aminsalze der freien Säure darstellt.in which R _{5 is} identical or different straight-chain (C ₁ -C ₄ ) -alkyl radicals or phenyl radicals and Me ^{+ is} an alkali cation, is converted into a compound of the formula I and optionally represents the esters or the physiologically acceptable metal or amine salts of the free acid.

Bevorzugt sind folgende Substituenten:The following substituents are preferred:

Von den für R₁ erwähnten Bedeutungen Wasserstoff, gesättigte (C₁-C₁₂ )-Alky Ir es te, vorzugsweise geradkettige (C₁-C₁₂)-Alkylreste, ferner Cycloalkylreste mit 5-7 C-Atomen und Aralkylreste mit 7-9 C-Atomen, insbesondere der Benzylrest, von den für X₁ genannten .Bedeutungen Wasserstoff, Chlor und der Trifluormethylrest,Of the _{meanings mentioned for R 1} hydrogen, saturated (C ₁ -C ₁₂ ) -Alky Ir es te, preferably straight-chain (C ₁ -C ₁₂ ) -alkyl radicals, also cycloalkyl radicals with 5-7 carbon atoms and aralkyl radicals with 7-9 C atoms, in particular the benzyl radical, of the _{meanings given for X 1} , hydrogen, chlorine and the trifluoromethyl radical,

von den für X₂ genannten Bedeutungen Wasserstoff, Chlor, Fluor und der .Trifluormethylrest undof the _{meanings given for X 2} hydrogen, chlorine, fluorine and the .Trifluoromethyl radical and

von den für X₃ genannten Bedeutungen Wasserstoff und Chlor.of the _{meanings given for X 3 are} hydrogen and chlorine.

Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten Aldehyde der Formel II können gemäß der Patentschrift (deutsche Patentanmeldung P 26 46 855.3) hergestellt werden.The starting compounds in the process according to the invention Aldehydes of the formula II used can be prepared according to the patent (German patent application P 26 46 855.3) will.

Die Umsetzung der Phosphonate der Formel III mit dem Aldehyd II kann unter den für die Wittig-Horner-Emmons-Reaktion gebräuchlichen Bedingungen durchgeführt werden, beispielsweise in Aethem bei Raumtemperatur. Als Aether kommen bevorzugt in Betracht Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dimethoxyäthan.The reaction of the phosphonates of the formula III with the aldehyde II can be carried out among those customary for the Wittig-Horner-Emmons reaction Conditions are carried out, for example in ether at room temperature. Preferred ethers are in Consider diethyl ether, tetrahydrofuran and dimethoxyethane.

. · · 809833/0173. · · 809833/0173

Eine bevorzugte Ausführungsform der Reaktion besteht darin, daß man ein Alkalisalz des Phosphonats mit Natriumhydrid in Dimethoxyäthan bei Raumtemperatur oder mit n-Butyllithium bzw. Lithiumdiisopropylamid in Dimethoxyäthan bei -50° bis -70⁰C herstellt, anschließend einen Aldehyd der Formel II hinzugibt und bei Raumtemperatur 30 Minuten bis 6 Stunden reagieren läßt. Das Reaktionsprodukt der Formel IV wird dann durch übliche Verfahren aus der Reaktionsmischung isoliert und durch Säulenchromatographie gereinigt. Die Phosphonate der Formel III sind bekannt oder können analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden.A preferred embodiment of the reaction is that preparing an alkali metal salt of the phosphonate with sodium hydride in dimethoxyethane at room temperature or with n-butyl lithium or lithium diisopropylamide in dimethoxyethane at -50 ° to -70 ⁰ C, then added are an aldehyde of formula II and Let room temperature react for 30 minutes to 6 hours. The reaction product of the formula IV is then isolated from the reaction mixture by customary methods and purified by column chromatography. The phosphonates of the formula III are known or can be prepared analogously to known processes.

Die Reduktion der Verbindungen der Formel IV zu Verbindungen der Formel V kann mit allen Reduktionsmitteln, die eine selektive Reduktion von α,β-ungesättigten Estern zu allylischen Alkoholen gestatten, durchgeführt werden. Besonders bewährt hat sich für diese Reaktion Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei -60° bis -70⁰C (M. Hayashi, S. Kori, H. Wakasuka, 0. Takatsuki, M.N. Kawamura und Y.T. Konishi, DT-OS 25 15 703).The reduction of the compounds of the formula IV to compounds of the formula V can be carried out with all reducing agents which allow a selective reduction of α, β-unsaturated esters to allylic alcohols. Has proved particularly suitable for this reaction diisobutylaluminum hydride in toluene at -60 ° to -70 ⁰ C (M. Hayashi, Kori S., H. Wakasuka, 0. Takatsuki, MN Kawamura and YT Konishi, DT-OS 25 15 703).

Die Oxydation der Verbindungen der Formel V zu den Verbindungen der Formel VI erfolgt mit Oxydationsmitteln, die für die Oxydation von aliphatischen Alkoholen zu Aldehyden gebräuchlich sind, z.B. nach Methoden, wie sie in Houben-Weyl, Bd. 7/1, S. 159, beschrieben sind. Weitere geeignete Oxydationsmittel sind die aus Thioäthern wie Dimethylsulfid oder Thioanisol mit Chlor oder N-Chlor-succinimid gebildeten Komplexe /ß.J* Corey, CU. Kim, J. Org. Chem. 3.8, 1233 (1973); E.J. Corey, CU. Kim, J. Am. Chem. Soc. 21, 7586 (1972J7· Ferner ist die Oxydation mit Dimethylsulfoxid unter den verschiedensten Bedingungen /[W.W. Epstein, F.W. Sweat, Chem. Rev. 6J, 247 (1967J7 anwendbar,The compounds of the formula V are oxidized to the compounds of the formula VI using oxidizing agents which are customary for the oxidation of aliphatic alcohols to aldehydes, for example by methods such as those described in Houben-Weyl, Vol. 7/1, p. 159, are described. Further suitable oxidizing agents are the complexes formed from thioethers such as dimethyl sulfide or thioanisole with chlorine or N-chloro-succinimide /ß.J* Corey, CU. Kim, J. Org. Chem. 3.8, 1233 (1973); EJ Corey, CU. Kim, J. Am. Chem. Soc. 21, 7586 (1972J7 · Furthermore, the oxidation with dimethyl sulfoxide can be used under the most varied of conditions / [WW Epstein, FW Sweat, Chem. Rev. 6J, 247 (1967J7,

Ein besonders bevorzugtes Verfahren stellt die Oxydation mit dem Chromtrioxid-Pyridinkomplex (J.C. Collins, Tetrahedron Letters 1968 _t 3363) dar. Man bereitet zunächst den Komplex inA particularly preferred process is oxidation with the chromium trioxide-pyridine complex (JC Collins, Tetrahedron Letters 1968 _t 3363). The complex is first prepared in

809833/0173 -^⁷ 809833/0173 - ^ ⁷

einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, und fügt dann bei -10° bis +10⁰C eine Lösung der Verbindung der Formel V hinzu. Die Oxydation verläuft rasch und ist gewöhnlich nach 5 bis 30 Minuten beendet.an inert solvent, preferably methylene chloride, and then adding a solution of the compound of formula V at -10 ° C to +10 ^0. The oxidation is rapid and is usually complete in 5 to 30 minutes.

Der Aldehyd der Formel VI kann ohne weitere Reinigung für den nächsten Verfahrensschritt eingesetzt werden. Gegebenenfalls wird der Aldehyd durch Säulenchromatographie gereinigt.The aldehyde of the formula VI can be used for the next process step without further purification. Possibly the aldehyde is purified by column chromatography.

Verbindungen der allgemeinen Formel VIII lassen sich aus Verbindungen der Formel VI durch Behandlung mit einer metallorganischen Verbindung der Formel VII darstellen. Die wenig stabilen lithiumorganischen Verbindungen VII erhält man auf folgendem Weg:Compounds of the general formula VIII can be derived from compounds of formula VI by treatment with an organometallic compound of formula VII. The less stable Organolithium compounds VII are obtained in the following way:

Man behandelt die leicht zugänglichen substituierten bzw. unsubstituierten Chlorine thy 1-pheny lather (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1962. Bd. 5/3, S. 922-923) in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan mit einem Alkalijodid (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag I960» Bd, 5/4, S. 595 ff.) und setzt direkt die entstehenden Jodmethyl-Verbindungen in Gegenwart der Aldehyde VI bei -70° bis -80⁰C mit Butyllithium um; dabei bilden sich zunächst durch Ummetallierung die lithiumorganischen Verbindungen VII, die anschließend an die Aldehydfunktion addieren. Eine nachfolgende Hydrolyse z.B. mit Wasser oder wäßriger Ammoniumchloridlösung liefert die Verbindungen VIII, die durch Säulenchromatographie leicht gereinigt werden können.The easily accessible substituted or unsubstituted chlorine thy 1-phenyl ether (Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1962. Vol. 5/3, pp. 922-923) is treated in an inert solvent, such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dimethoxyethane with an alkali iodide (Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg Thieme Verlag 1960 »Vol, 5/4, p. 595 ff.) and directly sets the iodomethyl compounds formed in the presence of the aldehydes VI at -70 ° to -80 ⁰ C with butyl lithium to; the organolithium compounds VII are initially formed by transmetallation and then add to the aldehyde function. Subsequent hydrolysis, for example with water or aqueous ammonium chloride solution, gives the compounds VIII, which can easily be purified by column chromatography.

Die Abspaltung des Restes R₂ aus den Verbindungen VIII erfolgt durch schonende saure Hydrolyse mittels wäßriger organischer oder besser anorganischer Säuren (z.B. E.J. Corey und R. Noyori, Tetrah. Lett. 1970, 311). Begünstigt wird die Reaktion durch Zusatz eines Lösungsvermittlers wie z.B. Acetonitril oder Di-The residue R _{2 is} split off from the compounds VIII by gentle acid hydrolysis using aqueous organic or, better, inorganic acids (for example EJ Corey and R. Noyori, Tetrah. Lett. 1970 , 311). The reaction is favored by the addition of a solubilizer such as acetonitrile or di-

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methoxyäthan. Eine bevorzugte Ausführungsform der Hydrolyse besteht darin, daß man O,In Salzsäure in Acetonitril (Acetonitril ι Wasser = 2 : 1) einsetzt. Die Reaktionstemperaturen liegen gewöhnlich bei 0° bis 60⁰C, bevorzugt bei 40° bis 50⁰C, und die Reaktionszeiten betragen 1 bis 24 Stunden. Oft fallen die Produkte so rein an, daß sie direkt für den nächsten Reaktionsschritt verwendet werden können· Soll doch eine Reinigung erfolgen, so geschieht diese vorteilhaft durch Säulenchromatographie .methoxyethane. A preferred embodiment of the hydrolysis consists in using O, In hydrochloric acid in acetonitrile (acetonitrile ι water = 2: 1). The reaction temperatures are usually from 0 ° to 60 ⁰ C, preferably at 40 ° to 50 ⁰ C, and the reaction times are 1 to 24 hours. The products are often so pure that they can be used directly for the next reaction step.

Das erhaltene Lactol der Formel IX kann nach Wittig mit einem Ylid der Formel X zu einer Carbonsäure der Formel I umgesetzt werden. Die bevorzugte Ausführungsform ist im Prinzip von R. Greenwald, M. Chaykovsky und E. Corey, J. Org. Chem. 2j3, 1128 (1963) beschrieben worden.The resulting lactol of the formula IX can according to Wittig with a Ylide of the formula X can be converted into a carboxylic acid of the formula I. The preferred embodiment is in principle of R. Greenwald, M. Chaykovsky and E. Corey, J. Org. Chem. 2j3, 1128 (1963).

Die Verbindungen der Formel I (R₁ = H) können gegebenenfalls nach üblichen Methoden in physiologisch verträgliche Metall- und Aminsalze sowie Ester überführt werden.The compounds of the formula I (R ₁ = H) can, if appropriate, be converted into physiologically acceptable metal and amine salts and esters by customary methods.

Die bei der Synthese anfallenden diastereomeren Gemische können beispielsweise durch Kristallisation von gut kristallisierenden Derivaten, insbesondere aber mit Hilfe chromatographischer Methoden, wobei sowohl absorptionschromatographische als auch . verteilungschromatographische Methoden in Frage kommen, aufgetrennt werden.The diastereomeric mixtures obtained in the synthesis can, for example, by crystallization of well crystallizing Derivatives, but in particular with the aid of chromatographic methods, both absorption chromatographic as well as. Distribution chromatographic methods come into question, are separated.

Die Racemate können nach bekannten Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Die Methode der chemischen Trennung wird bevorzugt. So kann man eine optisch aktive Base mit der Carboxylgruppe einer Verbindung der Formel I umsetzen. Zum Beispiel kann man diastereomere Salze mit optisch aktiven Aminen, wie Chinin, Chinchonidin, Brucin, Chinchonin, Hydroxyhydrinamin, Morphin, 1-Phenyläthylamin, 1-Naphthyläthylamin, Phenyloxynaphthylmethyl-The racemates can be separated into their optical antipodes by known methods, as indicated in the literature will. The chemical separation method is preferred. So you can have an optically active base with the carboxyl group a compound of formula I implement. For example, one can use diastereomeric salts with optically active amines, such as quinine, Quinchonidine, brucine, quinchonine, hydroxyhydrinamine, morphine, 1-phenylethylamine, 1-naphthylethylamine, phenyloxynaphthylmethyl-

809833/0173 "*⁹ 809833/0173 "* ⁹

amin, Chinidin, Strychnin, basischen Aminosäuren, wie Lysin, Arginin, Aminosäureestern bilden. In ähnlicher Weise lassen sich Ester-Diastereomere durch Veresterung von Carbonsäuren der Formel I (R₁ = H) mit optisch aktiven Alkoholen, wie Borneol, Menthol, Octanol-2, herstellen. Die anfallenden diastereomeren Salze werden durch Kristallisation und die diastereomeren Ester vorzugsweise durch chromatographische Methoden getrennt.amine, quinidine, strychnine, basic amino acids such as lysine, arginine, amino acid esters. In a similar way, ester diastereomers can be prepared by esterifying carboxylic acids of the formula I (R ₁ = H) with optically active alcohols such as borneol, menthol, octanol-2. The resulting diastereomeric salts are separated by crystallization and the diastereomeric esters, preferably by chromatographic methods.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Arzneimittel mit blutdrucksenkender sowie diuretischer Wirkung, prophylaktischer und therapeutischer Wirkung bei Thrombosen, geburtseinleitender Wirkung, als Abortiva, Kontraceptiva, als Mittel zur Hemmung der Magensaftsekretion sowie als Mittel gegen Magen-ulcera und gegen Asthma verwendet werden. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als Kontraceptiva zur Anwendung beim Menschen als auch zur Synchronisation der Brunst bei verschiedenen Tierspezies·The compounds according to the invention can be used as medicaments with Antihypertensive and diuretic effects, prophylactic and therapeutic effects in thrombosis, induction of labor Effect, as abortive drugs, contraceptives, as a means of inhibition gastric juice secretion as well as anti-gastric ulcer and asthma agents. In particular, the Compounds according to the invention as contraceptives for use in humans as well as for synchronizing oestrus in various Animal Species

Sie können als freie Säure, in Form ihrer physiologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Salze oder als Ester von aliphatischen, eyeloaliphatischen oder araliphatischen Alkoholen zur Anwendung kommen. Als Salze kommen beispielsweise in Betracht Benzylammonium-, Triäthylaminonium- oder Trishydroxymethyl-aminomethan- und Morpholinsalze sowie Alkalisalze, als Ester vorzugsweise die Ester von gesättigten verzweigten oder unverzweigten niedrigen aliphatischen Alkoholen wie Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder Pentylester sowie der Benzylester.They can be used as free acids, in the form of their physiologically harmless ones inorganic or organic salts or as esters of aliphatic, eyeloaliphatic or araliphatic Alcohols are used. Suitable salts are, for example, benzylammonium, triethylaminonium or trishydroxymethyl aminomethane and morpholine salts as well as alkali salts, as esters preferably the esters of saturated branched ones or unbranched lower aliphatic alcohols such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or Pentyl ester and the benzyl ester.

Säuren wie Salze bzw. Ester können in Form ihrer wäßrigen Lösungen oder Suspensionen oder auch als Lösungen in pharmakologisch unbedenklichen organischen Lösungsmitteln wie z.B. ein- oder mehrwertige Alkohole, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, auch in Gegenwart von pharmakologisch unbedenklichen Polymerträgern wie z.B. Polyäthylenglykol 400 zur Anwendung gelangen.Acids such as salts or esters can be in the form of their aqueous Solutions or suspensions or as solutions in pharmacologically harmless organic solvents such as e.g. monohydric or polyhydric alcohols, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, can also be used in the presence of pharmacologically harmless polymer carriers such as polyethylene glycol 400 reach.

809833/0173 ···!©809833/0173 ···! ©

Als Zubereitungen kommen die üblichen galenischen Infusionsoder Injektionslösungen und Tabletten, sowie örtlich anwendbare Zubereitungen wie Cremes, Emulsionen, Suppositoren oder Aerosole in Frage.The usual galenic infusion or injection solutions and tablets, as well as locally applicable, are used as preparations Preparations such as creams, emulsions, suppositories or aerosols in question.

Die Verbindungen können für sich alleine oder zusammen mit anderen pharmakologischen Wirkstoffen wie z.B. Diuretika oder Antidiabetika zur Anwendung gelangen.The compounds can be used alone or together with other pharmacological agents such as diuretics or Antidiabetic drugs are used.

Die Verbindungen der Formeln IV, V, VI, VIII und IX sind neue wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel I.The compounds of the formulas IV, V, VI, VIII and IX are new valuable intermediates for the preparation of the compounds of formula I.

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- Hr-- Mr-

Beispiel 1:Example 1:

3-Methoxv-6-^2~-äthoxvcarbonvl-(E)-l-äthen-yl(l27-2-oxabicyclo- ^T.2.o7heptan; (la; 3a.ß: 5a.6ß und Iß: 3a.ß; 5ß: 6a)3-Methoxv-6- ^ 2 ~ -äthoxvcarbonvl- (E) -l-ethen-yl (l27-2-oxabicyclo- ^ T.2.o7heptane; (la; 3a.ß: 5a.6ß and Iß: 3a.ß; 5ß: 6a)

Zu einer Lösung von 11 mMol Lithiumdiisopropylamid (aus 11 mMol Diisopropylamin und 11 mMol Butyllithium in Hexan bei 0⁰C hergestellt) in 25 ml abs. Dimethoxyäthan werden bei -70⁰C 1,96 g (10 mMol) Dimethyl-(äthoxycarbonylmethyl)-phosphonat in 6 ml abs. Dimethoxyäthan getropft. Nach 15-minütigem Rühren fügt man bei -70⁰C innerhalb von 10 Minuten 1,56 g (10 mMol) 3-Methoxy-6-formyl-2-oxabicyclo/3\2.07heptan (la; 3a,β; 5a; 6ß und Iß; 3a,β; 5ß; 6a), gelöst in 10 ml abs. Dimethoxyäthan, hinzu. Anschließend wird 15 Minuten bei -70⁰C und 30 - 45 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann wird bei 0⁰C mit 2n Essigsäure auf Pu = 7 gestellt. Die organischen Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen. Nach dem Waschen mit Wasser wird der Aether über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abdestilliert. Das Reaktionsprodukt wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Diisopropyläther) gereinigt.(Prepared from 11 mmol of diisopropylamine and 11 mmol of butyllithium in hexane at 0 ⁰ C) to a solution of 11 mmol of lithium diisopropylamide in 25 ml abs. Dimethoxyethane at -70 ⁰ C 1.96 g (10 mmol) of dimethyl (ethoxycarbonylmethyl) phosphonate in 6 ml of abs. Dimethoxyethane dripped. After 15 minutes of stirring, are added at -70 ⁰ C within 10 minutes 1.56 g (10 mmol) of 3-methoxy-6-formyl-2-oxabicyclo / 3 \ 2.07heptan (la; 3a, β; 5a; 6ss and Iß; 3a, β; 5ß; 6a), dissolved in 10 ml of abs. Dimethoxyethane, added. Further 15 minutes at -70 ⁰ C and 30 is - 45 minutes at room temperature stirred. Then at 0 ⁰ C with 2N acetic acid to Pu = 7. The organic solvents are evaporated off in vacuo and the residue is taken up in diethyl ether. After washing with water, the ether is dried over sodium sulfate and distilled off in vacuo. The reaction product is purified by column chromatography (silica gel, diisopropyl ether).

OC₂H₅ OC ₂ H ₅

R_p = 0,53, R_p = 0,62 (Diisopropyläther) NMR(CDCl₅): ^=3,30 und 3,40 (OCH₃), 5,26 (0-CH-O), 4,50-4,70 (0-<}h), 7,05 (C-CH=), 5,75 (=CH-CO), 4,17 (0-CH₂-C), 1,27 (0-C-CH₈) ppmR _p = 0.53, R _p = 0.62 (diisopropyl ether) NMR (CDCl ₅ ): ^ = 3.30 and 3.40 (OCH ₃ ), 5.26 (O-CH-O), 4.50 -4.70 (0 - <} h), 7.05 (C-CH =), 5.75 (= CH-CO), 4.17 (0-CH ₂ -C), 1.27 (0- C-CH ₈ ) ppm

^JHC-CH= = ⁷ "*> J^O(H¹ = ^{16 HZ}' ^H₂-CH₃ = ^{7 Hz} ^J HC-CH = = ⁷ "*> J ^ O (H ¹ = ^{16 HZ} '^ H ₂ -CH ₃ = ^{7 Hz}

...12 809833/0173 ... 12 809833/0173

/3/ 3

Beispiel 2:Example 2:

3-Methoxv-6-^3'-hvdroxv-(E)-l-propen-yl(127-2-oxabicyclo^T.2.07-heptan; (la; 3a>ß; 5a.6ß und Iß; 3a»ß; 5ß: 6a)3-Methoxv-6- ^ 3'-hvdroxv- (E) -l-propen-yl (127-2-oxabicyclo ^ T.2.07-heptane; (la; 3a> ß; 5a.6ß and Iß; 3a »ß ; 5ß: 6a)

2,25 g (10 mMol) 3-Methoxy-6-/2"-äthoxycarbonyl-(E)-l-äthenyl(l27-2-oxat»icyclo/5.2.07heptan (la; 3a,β; 5a; 6ß und Iß; 3a,β; 5ß» 6a) werden in 40 ml abs. Toluol vorgelegt. In 60 Minuten werden bei -70⁰C 21 mMol Diisobutylaluminiumhydrid, gelöst in abs. Toluol (1,36 molar), zugetropft. Man rührt 1 Stunde bei -70⁰C nach. Zur Aufarbeitung wird bei -7O⁰C 4 ml Isopropanol und bei -20⁰C 6 ml Wasser zugegeben. Anschließend werden 5 g Filterhilfsmittel (Clarcel DIC) und zum Trocknen Natriumsulfat hinzugefügt. Nach dem Absaugen des Niederschlags wird das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Diisopropylather) gereinigt.2.25 g (10 mmol) of 3-methoxy-6- / 2 "-ethoxycarbonyl- (E) -l-ethhenyl (127-2-oxate» icyclo / 5.2.07heptane (la; 3a, β; 5a; 6β and ISS; 3a, β; 5ß »6a) are placed in 40 ml of absolute toluene at -70 ⁰ C diisobutylaluminum hydride 21 mmol, within 60 minutes dissolved in absolute toluene (1.36 molar) was added dropwise The mixture is stirred 1 hour.... at -70 ⁰ C to. for working up, at -7O ⁰ C 4 ml of isopropanol and C 6 ml of water was added at -20 ^0. then 5 g of filter aid (Clarcel DIC) and added to dry sodium sulfate. after filtration with suction of the precipitate is the filtrate is concentrated in vacuo and the residue is purified by column chromatography (silica gel, diisopropyl ether).

OCH₃ OCH ₃

R_F = 0,62, Rp = 0,67 (Diisopropyläther : Aethylacetat =1:1) NMR(CDCl₃): <J = 3,30 und 3,40 (OCH₃), 5,20-5,30 (O-CH-0),R _F = 0.62, Rp = 0.67 (diisopropyl ether: ethyl acetate = 1: 1) NMR (CDCl ₃ ): <J = 3.30 and 3.40 (OCH ₃ ), 5.20-5.30 ( O-CH-0),

4,45-4,75 (0-0H-), 5,78 (C-CH=), 5,56 (=CH-C-O), 4,06 (=C-CHj5-0) ppm4.45-4.75 (0-0H-), 5.78 (C-CH =), 5.56 (= CH-C-O), 4.06 (= C-CHj5-0) ppm

= 16 Hz, J_ci^_CHs = 6 Hz, J_=CH._CH2_= 5 Hz= 16 Hz, J _ci ^ _CHs = 6 Hz, J _{= CH} . _CH2 _ = 5 Hz

809833/0173809833/0173

Beispiel 5:Example 5:

5-Methoxv-6-/2"-f ormyl- (E )-l-äthen-vl (1 j7-2-oxabicyclo/5~. 2.07-heptan; (la; 5a.ß; 5a; 6ß und Iß; 5a.ß; 5ß; 6a)5-methoxv-6- / 2 "-formyl- (E) -l-ethene-vl (1 j7-2-oxabicyclo / 5 ~. 2.07-heptane; (la; 5a.ß; 5a; 6ß and Iß; 5a.ß; 5ß; 6a)

In eine gerührte Lösung von 32,5 ml (403,7 mMol) Pyridin in 300 ml abs. Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 20,2 g (£01,9 mMol) Chromtrioxid portionsweise eingetragen. Man rührt 20 Minuten bei Raumtemperatur nach, kühlt auf 0⁰C ab und tropft innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 4,5 g (24,3 mMol) 3-Methoxy-6-/J-hydroxy-(E)-l-propen-yl(l_}7-2-oxabicyclo^J.2.07heptan (la; 3a,β; 5a; 6ß und Iß; 3a_fß; 5ß; 6a) in 30 ml Methylenchlorid hinzu. Nach weiteren 30 Minuten bei 0⁰C werden 182 ml 2n Schwefelsäure zugegeben; die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Zur Reinigung nimmt man den Aldehyd in Diisopropyläther auf und filtriert über Kieselgel.In a stirred solution of 32.5 ml (403.7 mmol) of pyridine in 300 ml of abs. Methylene chloride, 20.2 g (£ 01.9 mmol) of chromium trioxide are introduced in portions at room temperature. The mixture is stirred for 20 minutes at room temperature, cooled to 0 ⁰ C and a solution of 4.5 g (24.3 mmol) over 10 minutes 3-methoxy-6- / J-hydroxy- (E) -l-propen -yl (l_} 7-2-oxabicyclo ^ J.2.07heptan (la; 3a, β; 5a; 6ss and Iss; 3a _f ß; 5ß; 6a) in 30 ml of methylene chloride added After a further 30 minutes at 0 ⁰ C. 182 ml of 2N sulfuric acid are added, the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted with methylene chloride. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. For purification, the aldehyde is taken up in diisopropyl ether and filtered through silica gel.

OCH₃
9? OCH ₃
9?

Rp = 0,74, Rp = 0,79 (Diisopropylather : Aethylacetat =1:1) NMR(CDCl₃): 6 = 3,32 und 3,43 (OCH₈), 4,50-4,80 (0-(}h),Rp = 0.74, Rp = 0.79 (diisopropyl ether: ethyl acetate = 1: 1) NMR (CDCl ₃ ): 6 = 3.32 and 3.43 (OCH ₈ ), 4.50-4.80 (0- (}H),

5,20-5,35 (0-CH-O), 6,93 (C-CH=), 6,08 (=CH-C=O) 9,52 (-CH=O) ppm5.20-5.35 (0-CH-O), 6.93 (C-CH =), 6.08 (= CH-C = O) 9.52 (-CH = O) ppm

^J=CH-CH=O = ^{8 Hz} ^J = CH-CH = O = ^{8 Hz}

...14... 14

809833/0173809833/0173

Beispiel 4:Example 4:

3-Methoxv-6-^-(RS)-hvdroxv-4-phenoxv-(E)-l-buten-T oxabicvclo/3~.2.07heptan; (Ια; 3α.ß; 5α; 6β und Iß; 3α.ß; 5ß; 6α)3-Methoxv-6 - ^ - (RS) -hvdroxv-4-phenoxv- (E) -l-butene-T oxabicvclo / 3 ~ .2.07heptane; (Ια; 3α.ß; 5α; 6β and Iß; 3α.ß; 5ß; 6α)

9 g (60 mMol) Natriumiodid werden in 60 ml abs. Dimethoxyäthan vorgelegt. Man gibt 7 g (50 mMol) Chlormethylphenyläther zu und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur nach. Anschließend verdünnt man die Lösung mit 50 ml abs. Diäthylather und kühlt auf -70⁰C ab, gibt 1,83 g (10 mMol) 3-Methoxy-6-/2"-formyl-(E)-l-äthenyl(lJ7-2-oxabicyclo/5.2.07heptan (la; 3a,ß; 5a; 6ß und Iß; 3a,ß; 5ß; 6a), gelöst in 20 ml abs. Diäthyläther, hinzu und tropft bei -70⁰C innerhalb 15 Minuten 50 mMol Butyllithium (15 $ig in Hexan) zu. Es wird 30 Minuten bei -70⁰C nachgerührt. Zur Aufarbeitung fügt man bei -70⁰C 20 ml Methanol hinzu, erwärmt auf 0⁰C und stellt mit 2n Schwefelsäure einen p_H von 4-5 ein. Im Vakuum dampft man die organischen Lösungsmittel ab und extrahiert den Rückstand mehrmals mit Methylenchlorid. Zur Entfernung des in einer Nebenreaktion anfallenden Phenols wird die Methylenchloridlösung mit 2n NaOH gewaschen. Nach dem Trocknen des Lösungsmittels mit Natriumsulfat und dem Abdampfen im Vakuum erhält man als Rückstand die gewünschte Verbindung. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Diisopropylather).9 g (60 mmol) of sodium iodide are dissolved in 60 ml of abs. Dimethoxyethane submitted. 7 g (50 mmol) of chloromethylphenyl ether are added and the mixture is stirred for 30 minutes at room temperature. The solution is then diluted with 50 ml of abs. Diäthylather and cooled to -70 ⁰ C, gives 1.83 g (10 mmol) of 3-methoxy-6- / 2 "-formyl- (E) -l-ethenyl (lJ7-2-oxabicyclo / 5.2.07heptan (la ; 3a, ß; 5a; 6ss and Iss; 3a, ß; 5ß; 6a), dissolved in 20 ml of absolute diethyl ether, and added dropwise at -70 ⁰ C over 15 minutes, 50 mmol of butyllithium (15 $ solution in hexane) was added. . the mixture is stirred 30 minutes at -70 ⁰ C. for working up, are added at -70 ⁰ C 20 ml of methanol added, warmed to 0 ⁰ C and, with 2n sulfuric acid a p _H of 4-5 evaporated in vacuo, the. Organic solvent and the residue extracted several times with methylene chloride. To remove the phenol obtained in a side reaction, the methylene chloride solution is washed with 2N NaOH. After the solvent has been dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo, the desired compound is obtained as the residue. The purification is carried out by column chromatography (silica gel, diisopropyl ether).

OCH₃,OCH ₃ ,

OHOH

Rp = 0,30, Rp = 0,38 (Diisopropylather) NMR(CDCl₃): <S = 3,28 und 3,39 (OCH₃), 5,15-5,30 (0-CH-O),Rp = 0.30, Rp = 0.38 (diisopropyl ether) NMR (CDCl ₃ ): <S = 3.28 and 3.39 (OCH ₃ ), 5.15-5.30 (0-CH-O),

4,35-4,80 (0-(JH), 5,95 (C-CH=), 5,48 (=CH-C-O) 4,35-4,80 (=C-CH-O), 3,80-4,10 (CH₂-O-Ar) 6,80-7,35 (Aromat) ppm ^r4.35-4.80 (0- (JH), 5.95 (C-CH =), 5.48 (= CH-CO) 4.35-4.80 (= C-CH-O), 3 , 80-4.10 (CH ₂ -O-Ar) 6.80-7.35 (aromatic) ppm ^ r

809833/0173809833/0173

^JHC-CH= ~ ⁷ ^J HC-CH = ~ ⁷

=C¹* ^{= 16} »*· ^J=CH-CH-O^{= 7 Hz} = C ¹ * ^{= 16} »* * ^J = CH-CH-O ^{= 7 Hz}

Beispiel 5? Example 5 ?

3-Methoxy-6-/3-(RS)-hvdroxv-4-(3-chlorphenoxv)-(E )-l-butenvl(l27~2-oxabicvclo_J/5.2.o7heptan; (la; 3a.ß: 5a; 6ß und IB; 3a,ß; 53; 6a)3-methoxy-6- / 3- (RS) -hvdroxv-4- (3-chlorophenoxv) - (E) -l-butenvl (l27 ~ 2-oxabicvclo _J /5.2.o7heptane; (la; 3a.ß: 5a ; 6ß and IB; 3a, ß; 53; 6a)

erhält man analog Beispiel (4) durch Einsatz von Chlormethyl-(3-chlorphenyl)-äther. is obtained analogously to Example (4) by using chloromethyl (3-chlorophenyl) ether.

OCH₅ OCH ₅

Rp = 0,25, Rp
NMR(CDCl₃): 6 Rp = 0.25, Rp
NMR (CDCl ₃ ): 6

OH ^XC1 = 0,32 (Diisopropyläther)OH ^X C1 = 0.32 (diisopropyl ether)

3,32 und 3,41 (OCH₃), 5,15-5,30 (0-CH-O), 4,20-4,80 (0-(Jh), 5,97 (C-CH-), 5,48 C=CH-C-O), 4,20-4,80 (=C-CH-O), 3,80-4,10 (C-O-CH₂), 6,65-7,30 (Aromat) ppm3.32 and 3.41 (OCH ₃ ), 5.15-5.30 (0-CH-O), 4.20-4.80 (0- (Jh), 5.97 (C-CH-) , 5.48 C = CH-CO), 4.20-4.80 (= C-CH-O), 3.80-4.10 (CO-CH ₂ ), 6.65-7.30 (aromatic ) ppm

^C=^ C =

= 16 Hz, J= 16 Hz, J.

CHCH

= ^{7 HZ}' ^J-_CH'CH-O= ^{6 HZ} = ^{7 HZ} ' ^J - _CH ' CH-O = ^{6 HZ}

Beispiel 6;Example 6;

3-Methoxv-6-_J/5-(RS)-hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenoxy)-(E)-l-buten-yl(l27-2-oxabicyclo^T»2.07-heptan; (la; 3a,ß; 5a; 6ß und Iß; 3a,ß; 5ß; 6a)3-methoxv-6- _J /5-(RS)-hydroxy-4-(3-trifluoromethyl-phenoxy)-(E)-l-buten-yl(l27-2-oxabicyclo^T2.07-heptane; (la ; 3a, ß; 5a; 6ß and Iß; 3a, ß; 5ß; 6a)

erhält man analog Beispiel (4) durch Einsatz von Chlormethyl-(3-trifluormethy!phenyl)-äther· is obtained analogously to Example (4) by using chloromethyl (3-trifluoromethy! phenyl) ether

...16... 16

809833/0173809833/0173

- Id(T- - Id (T-

R„ = 0,29, Rp = 0,38 (Diisopropyläther) NMR(CDCl₃): S = 3,32 und 3,42 (OCH₃), 5,15-5,30 (O-CH-0),R "= 0.29, Rp = 0.38 (diisopropyl ether) NMR (CDCl ₃ ): S = 3.32 and 3.42 (OCH ₃ ), 5.15-5.30 (O-CH-0),

4,30-4,80 (O-CH), 5,95 (C-CH=), 5,52 C=CH-C-O)₁ 4,30-4,80 (=C-CH-O), 3,80-4,20 (C-O-CIl₂-), 7,00-7,50 (Aromat) ppm4.30-4.80 (O-CH), 5.95 (C-CH =), 5.52 C = CH-CO) ₁ 4.30-4.80 (= C-CH-O), 3 , 80 to 4.20 (CO-cil ₂ -), 7.00-7.50 (aromatic) ppm

J _r__rM = 16 Hz, JJ _r _ _r M = 16 Hz, J.

CHCH

.CH=.CH =

Hz, JHz, J

XH-OXH-O

= 6 Hz= 6 Hz

Beispiel 7:Example 7:

3-Hvdroxv-6-/T-(RS)'-hvdroxv-4-Phenoxv-(E)-l-buten-vl(l27-2-oxabicyclo^T.2.07heptan; (la; 3a. ß; 5a; 6ß und Iß; 3a.ß; 5ß; 6a)3-Hvdroxv-6- / T- (RS) '- hvdroxv-4-Phenoxv- (E) -l-butene-vl (l27-2-oxabicyclo ^ T.2.07heptane; (la; 3a. Ss; 5a; 6ß and Iß; 3a.ß; 5ß; 6a)

2,1 g (7,25 mMol) 3-Methoxy-6-/5-(RS)-hydroxy-4-phenoxy-(E)-lbuten-yl(l,}7-2-oxabicyclo/3*.2.07heptan (la; 3a,β; 5a; 6ß und Iß; 3a,β; 5ß; 6a) werden in 30 ml Acetonitril und 15 ml 0,1η Salzsäure 45 Minuten auf 50⁰C erwärmt. Anschließend destilliert man das organische Lösungsmittel im Vakuum ab und extrahiert den Rückstand mehrmals mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wird einmal mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid im Vakuum abgedampft. Den Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Diisopropyläther : Aethylacfetat = 1:1).2.1 g (7.25 mmol) 3-methoxy-6- / 5- (RS) -hydroxy-4-phenoxy- (E) -lbuten-yl (l,} 7-2-oxabicyclo / 3 * .2.07 heptane (la; 3a, β; 5a; 6ss and Iss; 3a, β; 5ß; 6a) are heated 45 minutes 50 ⁰ C in 30 ml of acetonitrile and 15 ml of hydrochloric acid 0,1η Subsequently, the organic solvent is distilled in vacuo. and the residue is extracted several times with methylene chloride. The methylene chloride solution is washed once with sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and the methylene chloride is evaporated off in vacuo. The residue is purified by column chromatography (silica gel, diisopropyl ether: ethyl acetate = 1: 1).

...17... 17

809833/0173809833/0173

Rt? = 0,53 (Diisopropyläther:Aethylacetat=l : 1)Rt? = 0.53 (diisopropyl ether: ethyl acetate = 1: 1)

NMR(CDCl₅): S = 5,70-5,85 (O-CH-O), 4,30-4,80 (0-CH-),NMR (CDCl ₅ ): S = 5.70-5.85 (O-CH-O), 4.30-4.80 (0-CH-),

5,97 (C-CH=), 5,50 (=CH-C-0), 4,30-4,80 (=C-CH-0), 3,75-4,10 (C-O-CH₂-), 6,80-7,40 (Aromat) ppm5.97 (C-CH =), 5.50 (= CH-C-0), 4.30-4.80 (= C-CH-0), 3.75-4.10 (CO-CH ₂ -), 6.80-7.40 (aromatic) ppm

J p_f^H = 16 Hz, J _rH_= 7 Hz, J γη n^{= 6 Hz} ü-l ^U =CH^J p_f ^ H = 16 Hz, J _rH _ = 7 Hz, J γη n ^{= 6 Hz} ü-l ^U = CH ^

Beispiel 8;Example 8;

-6-/Τ-(RS)-hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-(E)-l-buten--6- / Τ- (RS) -hydroxy-4- (3-chlorophenoxy) - (E) -l-buten-

yl(l27-2'-oxabicvclo_i/5.2.o7heptan; (la; 3a,ß: 5a; 6ß und Iß: 3a,ß; 5ß; 6a)yl (l27-2'-oxabicvclo _i /5.2.o7heptane; (la; 3a, ß: 5a; 6ß and Iß: 3a, ß; 5ß; 6a)

erhält man analog Beispiel (7) aus dem Acetal des Beispiels (5).is obtained analogously to example (7) from the acetal of example (5).

Rp = 0,62 (Diisopropyläther : Aethylacetat =1:1) IR(CH₂Cl₂): Y= 3300-3550 (OH) cm"¹ Rp = 0.62 (diisopropyl ether: ethyl acetate = 1: 1) IR (CH ₂ Cl ₂ ): Y = 3300-3550 (OH) cm " ¹

Beispiel 9:Example 9:

3-Hydroxy-6-/5*- (RS )-hydroxy-4- ( 3-trif luormethyl-phenoxy )- (E)-l-buten-yl(l)7-2-oxabicyclo/5.2.07-hepten; (la; 3a,β; 5a, 6ß3-Hydroxy-6- / 5 * - (RS) -hydroxy-4- (3-trifluoromethyl-phenoxy) - (E) -l-buten-yl (l) 7-2-oxabicyclo / 5.2.07-heptene ; (la; 3a, β; 5a, 6ß void void Iß; 3a,β; 5ß; 6a)Eat; 3a, β; 5ß; 6a)

erhält man analog Beispiel (7) aus dem Acetal des Beispiels (6),obtained analogously to example (7) from the acetal of example (6),

...18 809833/0173... 18 809833/0173

Rp = 0,54 (Diisopropyläther : Aethylacetat =1:1) IR(CH₂Cl₂): V= 3300-3550 (OH) cm"¹ Rp = 0.54 (diisopropyl ether: ethyl acetate = 1: 1) IR (CH ₂ Cl ₂ ): V = 3300-3550 (OH) cm " ¹

Beispiel 10:Example 10:

l-Hydroxv-2-/%-carbohydroxy-(Z)-2-hexen-yl(l}7-3-/3-(RS )-hydroxy^-phenoxy-fEJ-l-buten-yldJlT-cyclobutan; (la, 2a, 3ß und Iß. 2ß, 3a)l-Hydroxv-2 - /% - carbohydroxy- (Z) -2-hexen-yl (l} 7-3- / 3- (RS) -hydroxy ^ -phenoxy-fEJ-l-buten-yldJlT-cyclobutane; ( la, 2a, 3ß and eat. 2ß, 3a)

Of72 g (30 mMol) Natriumhydrid werden in 40 ml abs. Dimethylsulfoxid vorgelegt und 45 Minuten auf 75° -80⁰C erwärmt. Dann gibt man bei Raumtemperatur eine Lösung von 4,4 g (10 mMol) 5-Triphenylphosphonium-pentansäure-bromid in 15 ml abs. Dime thylsulfoxid hinzu, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur nach und tropft anschließend eine Lösung von 2,76 g (10 mMol) 3-Hydroxy-6-/3~- (RS )-hydr oxy-4-phenoxy- (E )-l-but en-y 1 (127-2-oxabicyclo/3~.2.07heptan (la, 3a,β; 5a; 6ß und Iß; 3a,β; 5ß; 6a) (aus Beispiel 7) in 10 ml abs. Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur hinzu. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man die Reaktionslösung auf Eis, säuert mit 2n Schwefelsäure an und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird zur Vorreinigung in Diäthyläther aufgenommen und mit 25 - 30 ml 2n Natriumcarbonatlösung kräftig durchgeschüttelt; die Aetherphase wird verworfen und die wäßrige Phase nach dem Ansäuern mit 2n Schwefelsäure auf P_H = 2 mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Nach dem TrocknenOf 72 g (30 mmol) of sodium hydride are dissolved in 40 ml of abs. Dimethyl sulfoxide and heated 45 minutes at 75 ° -80 ⁰ C. A solution of 4.4 g (10 mmol) of 5-triphenylphosphonium pentanoic acid bromide in 15 ml of abs is then added at room temperature. Dimethyl sulfoxide is added, the mixture is stirred for 15 minutes at room temperature and then a solution of 2.76 g (10 mmol) of 3-hydroxy-6- / 3- (RS) -hydoxy-4-phenoxy- (E) -l is added dropwise -but en-y 1 (127-2-oxabicyclo / 3 ~ .2.07heptane (la, 3a, β; 5a; 6β and Iβ; 3a, β; 5β; 6a) (from Example 7) in 10 ml of absolute dimethyl sulfoxide After stirring for one hour at room temperature, the reaction solution is poured onto ice, acidified with 2N sulfuric acid and extracted several times with methylene chloride. The organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The oily residue is taken up in diethyl ether for preliminary purification and mixed with 25-30 ml of 2N sodium carbonate solution are shaken vigorously; the ether phase is discarded and, after acidification with 2N sulfuric acid to P _H = 2, the aqueous phase is extracted several times with diethyl ether

...19 809833/0173 ... 19 809833/0173

QhQh

und Eindampfen des Lösungsmittels erhält man als Rückstand die oben angegebene Cyclobutancarbonsäure, die durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Aethylacetat) gereinigt wird.and evaporation of the solvent, the above-mentioned cyclobutanecarboxylic acid is obtained as residue, which is determined by column chromatography (Silica gel, ethyl acetate) is purified.

HQHQ

I 2I 2

'CO₂H'CO ₂ H

r_f = 0,44 (Aethylacetat)r _f = 0.44 (ethyl acetate)

IR(CH₂Cl₂): V= 3OOO-35OO (OH), 1700 (C=O) cm"¹ IR (CH ₂ Cl ₂ ): V = 300-3500 (OH), 1700 (C = O) cm " ¹

Beispiel 11:Example 11:

l-Hvdroxv-2-/^-carbohvdroxv-(Z)-2-hexen-yl(l-Hvdroxv-2 - / ^ - carbohvdroxv- (Z) -2-hexen-yl ( l)7-3-/J- l) 7-3- / J- (RS )-(RS) - hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-(E)-l-buten-y1(127-cyclobutan; (la. 2a. 3ß und Iß. 2ß. 3a)hydroxy-4- (3-chlorophenoxy) - (E) -l-buten-y1 (127-cyclobutane; (la. 2a. 3ß and Iß. 2ß. 3a)

erhält man analog Beispiel (10) aus dem Lactol des Beispiels (8).is obtained analogously to example (10) from the lactol of example (8).

HO_n HO _n

)H ^Cl Rp = 0,39 (Aethylacetat)
IR(CH₂Cl₂): V= 3000-3550 (OH), 1700 (C=O) cm"¹ ) H ^ Cl Rp = 0.39 (ethyl acetate)
IR (CH ₂ Cl ₂ ): V = 3000-3550 (OH), 1700 (C = O) cm " ¹

Beispiel 12:Example 12:

l-Hydroxy^-ZS-carbohydroxy- (Z )-2-hexen-yl (l-Hydroxy ^ -ZS-carbohydroxy- (Z) -2-hexen-yl ( 1)7-3-/3- 1) 7-3- / 3- (RS )-hydroxy-»4- (3-trifluorme thy !phenoxy )- (E )-l-buten-yl (1)7-cyclobutan; (la, 2a_t 3ß und Iß, 2ß, 3a)(RS) -hydroxy- »4- (3-trifluoromethylphenoxy) - (E) -l-buten-yl (1) 7-cyclobutane; (la, 2a _t 3ß and Iß, 2ß, 3a)

erhält man analog Beispiel (10) aus dem Lactol des Beispiels (9).is obtained analogously to example (10) from the lactol of example (9).

...20... 20

809833/0173809833/0173

Rp = 0,44 (Aethylacetat)Rp = 0.44 (ethyl acetate)

NMR(CDCl₅): ί = 5,20-6,10 (Olefin), 6,95-7,50 (Aromat),NMR (CDCl ₅ ): ί = 5.20-6.10 (olefin), 6.95-7.50 (aromatic),

5,20-5,60 (CO₂H, =C-C-OH, -{-OH), 4,20-4,60 (=C-CH-O), 3,80-4,10 (C-O-CH₂-) ppm5.20-5.60 (CO ₂ H, = CC-OH, - {- OH), 4.20-4.60 (= C-CH-O), 3.80-4.10 (CO-CH ₂ -) ppm

Beispiel 13:Example 13:

l-Hydroxv^-Zlj-carbomethoxv- (Z )-2-hexen-yl (1)7-3-/5"- (RS )-hydroxv-4-phenoxy-(E)-l-buten-yl(l27-cyclobutan; (la, 2a _t 3ß und Iß. 28. 3a)l-Hydroxv ^ -Zlj-carbomethoxy- (Z) -2-hexen-yl (1) 7-3- / 5 "- (RS) -hydroxv-4-phenoxy- (E) -l-buten-yl (l27 -cyclobutane; (la, 2a _t 3ß and Iß. 28. 3a)

Zu 3,6 g (10 mMol) l-Hydroxy~2-/6~-carbohydroxy-(Z)-2-hexen-yl(l_£7-3-/5-(RS )-hydroxy-4-phenoxy- (E)-l-buten-yl(1]7"·^ΟΥ^Οlobutan (Ια, 2a, 3ß und Iß, 2ß, 3a) in 50 ml Methylenchlorid fügt man bei 0⁰C 40 ml einer 0,5-molaren ätherischen Diazomethanlösung und hält die Reaktionsmischung 30 Minuten bei 0⁰C und dann 60 Minuten bei Raumtemperatur. Anschließend wird die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Chloroform : Aethylacetat =1:1) gereinigt.To 3.6 g (10 mmol) of l-hydroxy 2- / 6 -carbohydroxy- (Z) -2-hexen-yl (l_ £ 7-3- / 5- (RS) -hydroxy-4-phenoxy- (E) -l-buten-yl (1] 7 "· ^Ο Υ ^Ο lobutane (Ια, 2a, 3ß and Iß, 2ß, 3a) in 50 ml of methylene chloride is added at 0 ⁰ C 40 ml of a 0.5 molar ethereal diazomethane solution and the reaction mixture is kept for 30 minutes at 0 ^° C. and then for 60 minutes at room temperature, the reaction solution is then evaporated in vacuo and the residue is purified by column chromatography (silica gel, chloroform: ethyl acetate = 1: 1).

CO₂CH₅ CO ₂ CH ₅

•H•H

R = 0,45, Rp = 0,52 (Chloroform : Aethylacetat = 1:1) NMR(CDCl₅): J = 3,61 (OCH₅), 4,20-4,60 (Ο-φΗ), 4,20-4,60R = 0.45, Rp = 0.52 (chloroform: ethyl acetate = 1: 1) NMR (CDCl ₅ ): J = 3.61 (OCH ₅ ), 4.20-4.60 (Ο-φΗ), 4 , 20-4.60

(=C-CH-O), 3,80-4,00 (C-O-CH₂), 5,20-6,04 (Olefin, 6,80-7,35 (Aromat) ppm(= C-CH-O), 3.80-4.00 (CO-CH _2), 5.20 to 6.04 (olefin, 6.80 to 7.35 (aromatic) ppm

J η J η

= ¹⁶ »*· V^{CH=0/= 7} ^m 809833/0173= ¹⁶ »* · V ^{CH = 0 / = 7} ^m 809833/0173

...21... 21

Beispiel 14:Example 14:

hydroxy-4-(3-chlorphenoxy)-(E)-l-buten-yl(lj)7-cyclobutan; (la. 2a, 3ß und Iß. 2ß. 3a)hydroxy-4- (3-chlorophenoxy) - (E) -l-buten-yl (lj) 7-cyclobutane; (la.2a, 3ß and Iß.2ß. 3a)

erhält man analog Beispiel (13) aus der Carbonsäure des Beispiels (11).is obtained analogously to example (13) from the carboxylic acid of example (11).

HOx ,HOx,

~ 'O₂CH₃ ~ 'O ₂ CH ₃

R = 0,47, R_v NMR(CDCl₃): 6 R = 0.47, R _v NMR (CDCl ₃ ): 6

ClCl

= 0,53 (Chloroform : Aethylacetat =1:1)= 0.53 (chloroform: ethyl acetate = 1: 1)

3,62 (OCH₃), 4,20-4,60 (0-(Jh), 4,20-4,60 (S=C-CH-O), 3,70-4,00 (C-O-CH₂-), 5,20-6,03 (Olefin), 6,70-7,80 (Aromat) ppm J r-r-H = 16 Hz, J _r„_~, = 7 Hz3.62 (OCH ₃ ), 4.20-4.60 (0- (Jh), 4.20-4.60 (S = C-CH-O), 3.70-4.00 (CO-CH ₂ -), 5.20-6.03 (olefin), 6.70-7.80 (aromatic) ppm J rrH = 16 Hz, J _r "_ ~, = 7 Hz

Beispiel 15:Example 15:

l-Hvdroxv-2-/g-carboraethoxv-(Z )-2-he>:en~yl( 1^7-3-/5-(RS )-hydroxy-4- (3-trifluormethvlphenoxv)- (E )-l-b\rten-yl (1 j7-cyclobutan; (la. 2a. 3ß und Iß. 2ß. 3a)l-Hvdroxv-2- / g-carboraethoxv- (Z) -2-he>: en ~ yl (1 ^ 7-3- / 5- (RS) -hydroxy-4- (3-trifluoromethylphenoxv) - (E) -lb \ rten-yl (1 j7-cyclobutane; (la. 2a. 3ß and Iß. 2ß. 3a)

erhält man analog Beispiel (13) aus der Carbonsäure des Beispiels (12).is obtained analogously to example (13) from the carboxylic acid of example (12).

''^^⁼^^Ns^^XG0₂ CH₃ '' ^^ ⁼ ^ ^Ns ^ ^X G0 ₂ CH ₃

R„ = 0,48, T₁ R "= 0.48, T ₁

OH ^CF₃ 0,58 (Chloroform : AethylacetatOH ^ CF ₃ 0.58 (chloroform: ethyl acetate

= 1:1)= 1: 1)

809833/0173809833/0173

8383

NMR(CDCl₃): ei= 3,62 (OCH₃), 4,25-4,65 (O-CH-), 4,25-4,65NMR (CDCl ₃ ): ei = 3.62 (OCH ₃ ), 4.25-4.65 (O-CH-), 4.25-4.65

(=C-OH-O), 3,85-4,10 (C-O-CH₂-), 5,20-6,10 (Olefin), 6,90-7,50 (Aromat) ppm(= O C-OH), 3.85-4.10 (CO-CH ₂ -), 5.20 to 6.10 (olefin), 6.90 to 7.50 (aromatic) ppm

J ^_C=C^H = 16 Hz, J _PH__nx = 7 Hz HJ ^ _{C = C} ^ H = 16 Hz, J _PH _ _n x = 7 Hz H

809833/0173809833/0173

Claims

HOE 77/F o23HOE 77 / F o23

PATENTANSPRÜCHE
( 1 ./verbindungen -der Formel I PATENT CLAIMS
( 1 ./compounds -of the formula I

worin bedeuten:where mean:

R₁ Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten,R _{1 is} hydrogen, a straight-chain or branched,

gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1-12 C-Atomen oder einen cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 4-8 C-Atomen oder einen araliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 7-9 C-Atomen.saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon radical with 1-12 carbon atoms or a cycloaliphatic hydrocarbon radical with 4-8 carbon atoms or one araliphatic hydrocarbon radical with 7-9 carbon atoms.

₃ Wasserstoff, Halogen oder einen geradkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1-3 C-Atomen, der seinerseits durch Halogen substituiert sein kann. ₃ hydrogen, halogen or a straight-chain hydrocarbon radical with 1-3 carbon atoms, which in turn can be substituted by halogen.

sowie die physiologisch verträglichen Metall- und Aminsalze der freien Säure der Formel I.as well as the physiologically acceptable metal and amine salts of the free acid of the formula I.

2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) den Aldehyd der Formel2. Process for the preparation of a compound of the formula I, characterized in that one
a) the aldehyde of the formula

OR₈ OR ₈

IIII

worin R₂ einen gesättigten aliphatischen Rest mit 1-5 C- Atomen darstellt, mit einem Phosphonat der Formelwherein R _{2 is} a saturated aliphatic radical having 1-5 C atoms, with a phosphonate of the formula

(R₃O)₈P(R ₃ O) ₈ P.

OR₄ OR ₄

IIIIII

809833/0173809833/0173

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

HOE 77/? o23HOE 77 /? o23

-24---24--

worin R, einen unverzweigten (Cj-C^J-Alkylrest und R^ einen verzweigten oder unverzweigten (C«-Ce)-Alkylrest bedeuten, umsetzt, wobei eine Verbindung der Formelwherein R, a straight (Cj-C ^ J-alkyl radical and R ^ a branched or unbranched (C «-Ce) -alkyl radical, converts, where a compound of the formula

IVIV

OR₄ OR ₄

9 1 9 1

worin R₂ die zur Formel II genannte Bedeutung hat, entsteht, - ·wherein R _{2 has} the meaning given for formula II, arises, - ·

OR.OR.

VIVI

worin R- die zur Formel II genannte Bedeutung hat, gebildet wird,wherein R- has the meaning given for formula II will,

809833/0173809833/0173

HOE 77/Γ ο23HOE 77 / Γ ο23

«j«J

d) den Aldehyd der Formel VI mit einer metallorganischen Verbindung der Formeld) the aldehyde of the formula VI with an organometallic compound the formula

worin X₁, X₂ und X₃ die zur Formel I genannte Bedeutung haben, umsetzt, wobei Verbindungen der Formelin which X ₁ , X ₂ and X ₃ have the meanings given for formula I, where compounds of the formula

VIIIVIII

OHOH

worin X₁, X₂ und X₃ die zur Formel I genannte Bedeutung haben, entstehen,wherein X ₁ , X ₂ and X ₃ have the meaning given for formula I, are formed,

IXIX

OHOH

worin X«, X₂ und X₃ die zur Formel 1° genannte Bedeutung haben, erhält,where X «, X ₂ and X ₃ have the meaning given for formula 1 °,

809833/0173809833/0173

HUE 77/F o23HUE 77 / F o23

£) das erhaltene Lactol IX in Gegenwart einer Base mit dem yiid der Formel£) the Lactol IX obtained in the presence of a base with the yiid the formula

(R₅J₃P=CH-(CH₂J₃-CO₂ ⁶Me* X(R ₅ J ₃ P = CH- (CH ₂ J ₃ -CO ₂ ⁶ Me * X

in der R,- gleiche oder verschiedene geradkettige (Cj-C₄)-Alkylreste oder Phenylreste und Me ein Alkalikation bedeuten, zu einer Verbindung der Formel I umsetzt und gegebenenfalls die Ester oder die physiologisch verträglichen Metall- oder Aminsalze der freien Säure darstellt.in which R, - identical or different straight-chain (Cj-C ₄ ) -alkyl radicals or phenyl radicals and Me are an alkali cation, are converted into a compound of the formula I and optionally represent the esters or the physiologically acceptable metal or amine salts of the free acid.

3. Verbindung der Formel3. Compound of formula

IVIV

worin R₂ einen gesättigten aliphatischen Rest mit 1-5 C-Atomen und R₄ einen verzweigten oder unverzweigten Alkylrest mit 1 - 5 C-Atomen bedeuten.where R _{2 is} a saturated aliphatic radical with 1-5 carbon atoms and R _{4 is} a branched or unbranched alkyl radical with 1-5 carbon atoms.

4. Verbindung der Formel4. Compound of Formula

worin R₂ die zur Formel IV genannte Bedeutung hat.wherein R _{2 has} the meaning given for formula IV.

809833/0173809833/0173

- -rr- -rr

HOE 77/ΪΓ o23HOE 77 / ΪΓ o23

5. Verbindung der Formel5. Compound of formula

VIVI

6. Verbindung der Formel6. Compound of Formula

H₃ H ₃

VIIIVIII

OHOH

worin X₁, X₂ und X- die zur Formel I genannte Bedeutung haben.wherein X ₁ , X ₂ and X- have the meaning given for formula I.

7. Verbindung der Formel7. Compound of Formula

IXIX

OHOH

worin X₁, X₂ und X, die zur Formel I genannte Bedeutung haben.wherein X ₁ , X ₂ and X have the meanings given for formula I.

8. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch genannten Formel I, ggf. mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren, in eine therapeutisch geeignete Anwendungsform bringt.8. Process for the manufacture of pharmaceuticals, thereby characterized in that a compound of the formula I mentioned in claim, optionally with conventional pharmaceutical Carriers and / or stabilizers, brings into a therapeutically suitable application form.

809833/0173809833/0173

HOE 77/F o23HOE 77 / F o23

9. Arzneimittel/ gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I oder bestehend aus einer solchen Verbindung.9. Medicinal product / characterized by a content of one A compound of the formula I mentioned in claim 1 or consisting of such a compound.

10. Verwendung einer Verbindupg^der in Anspruch 1 genannten Formel I in Arzneimitteln oder als Arzneimittel.10. Use of a compound as mentioned in claim 1 Formula I in drugs or as a drug.

809833/0173809833/0173

ι- zum Schreiben vomι- for writing from

*" 29.März 1977* "March 29, 1977

Anspruch 10Claim 10

Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I zur Verhütung der Schwangerschaft.Use of a compound of the formula I mentioned in claim 1 for preventing pregnancy.

Anspruch 11Claim 11

Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 genannten Formel I zur Synchronisation der Brunst bei Tieren.Use of a compound of the formula I mentioned in claim 1 for synchronizing oestrus in animals.

809833/0173809833/0173