DE2700085A1

DE2700085A1 - Arzneimittel

Info

Publication number: DE2700085A1
Application number: DE19772700085
Authority: DE
Inventors: Jean-Claude Lechevin; Jean-Noel Treilles
Original assignee: LIPHA SAS
Current assignee: Merck Sante SAS
Priority date: 1976-07-13
Filing date: 1977-01-04
Publication date: 1978-01-26
Also published as: BE856740A; FR2358144B1; FR2358144A1; ZA774164B

Description

01· vorliegend« Erfindung betrifft eine neue Arzneimittelzusamensetzung für die Behandlung von Gallensteinen.

Man welfi, dafl die Gallensteinerkrankung durch das Vorhandensein von Steinen in der Gallenblase gekennzeichnet ist, welche im wesentlichen aus Cholesterin bestehen. Bei normalen physiologischen Bedingungen wird das in Hasser unlösliche Cholesterin in der Galle in der Form einer kolloidalen Lösung durch Phospholipide und vor allem durch Gallensäuresalze, die die

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Bildung von Micellen gestatten, löslich gemacht. Unter pathologischen Bedingungen bei Patienten mit Gallensteinerkrankung ist die mit Cholesterin angereicherte Galle nicht in der Lage, die Gesamtheit löslich zu machen. Der Cholesterinüberschuß fällt aus und bildet die Gallensteine.

Seit den Arbeiten von Dantzinger et al (N. Engl.J. Med., 1972, 286, Seiten 1 bis 8) ist es bekannt, daß die Chenodesoxycholsäure (C₂₄H₄₀O₄, Molekulargewicht 392,56) in der Lage ist, bei peroraler Verabreichung die Gallensteine aufzulösen. Diese Ergebnisse wurden seither durch zahlreiche Arbeiten bestätigt.

CH₃

ί^Κ> COOH CH., [

^JX Chenodesoxycholsäure

OH' ^ I^ oh

Es ist auch seit den Arbeiten von Northfield et al (Ent., 1975, 16, Seiten 1 bis 17) bekannt, daß die Chenodesoxycholsäure wesentlich die Cholesterinabscheidung der Galle vermindert.

Dieser Effekt kann aus einer Verringerung der Cholesterinsynthese in der Leber (Sälen et al, elin. Res., 1973, 21, Seite 523) resultieren.

Die Benutzung der Chenodesoxycholsäure für die Behandlung der Gallensteinerkrankung ist daher von gewissem Interesse, aber nicht ohne störende Nebenwirkungen. Besonders stellt man Verdauungsstörungen mit ziemlich häufiger, manchmal starker und schlecht zu ertragender Diarrhöe, eine gewisse Leberunverträglichkeit mit einer Erhöhung des Transaminasen- und Jf-Glutamyl-

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transpeptidasenspiegels fest. Außerdem ist die Behandlung kostspielig infolge der Herstellungskosten und der Bedeutung der Dosierung.

Gemäß der Erfindung hat man ein Mittel zur Linderung der oben erwähnten Unzuträglichkeiten, Sekundärwirkungen und Behandlungskosten gefunden, indem man zu der Chenodesoxycholsäure eine Verbindung zusetzt, die spasmolytisch gegenüber dem Hauptgallengang und dem Oddi-Schließmuskel und choleretisch wirkt, nämlich Hymecromon (^ci_O ^Ho°3» Molekulargewicht 176, 173).

Hymecromon (4-Methyl-7-hydroxycumarin)

Das Hymecromon, das spasmolytisch auf den Hauptgallenweg und den Oddi-Schließmuskel einwirkt (Mayre und Hureau, J.M.C.D., 1974, 3, Seiten 293 bis 297) vergrößert den Gallengangdurchmesser, öffnet den Oddi-Schließmuskel und erleichtert auf diese Weise die Entleerung der Gallensteine mit kleiner Größe in den Zwölffingerdarm.

Das choleretische Hymecromon (L. Fontaine et al, Therapie, 1968, 23, Seiten 51 bis 62 und FR-PS M 1430) gewährleistet durch Vergrößerung des ausgestoßenen Gallenvolumens das Ausspülen des Gallenganges und bringt die Steine erneut mit der Galle in Berührung, was eine schnellere Auflösung der Steine bewirkt.

Außerdem ist das Hymecromon in der Lage, die Zusammensetzung der Galle zu verändern, indem es speziell die Cholesterinkonzentration vermindert, wie die nachfolgende Tabelle zeigt, die

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den Mittelwert der bei fünf Hunden nach Verabreichung von Hymecromon auf peroralem Weg in einer Dosis von 25 mg/kg Körpergewicht erhaltenen Ergebnisse angibt.

Cholesteringehalt der Galle (mg/1)

Vor der Behandlung 420

30 Minuten nach Behandlung 102

1 Stunde danach 110

1 Stunde, 30 Minuten danach 132

2 Stunden danach 145 2 Stunden, 30 Minuten danach 170

Die ähnlichen Eigenschaften der Chenodesoxycholsäure und des Hymecromons (Verminderung der Cholesterinkonzentration der Galle) und die ergänzenden Eigenschaften des Hymecromons (spasmolytische und choleretische Eigenschaften) gestatten es nach der Erfindung, die Wirkungen der Chenodesoxycholsäure bei der Gallensteinerkrankung zu verbessern. Das Hymecromon besitzt übrigens eine ausgezeichnete Verträglichkeit bezüglich der Verdauung. Man bekommt durch die Vereinigung eine Verbesserung der Verträglichkeit, eine Verminderung der Behandlungskosten und eine Beschleunigung der Wirkungen.

Übrigens gestatten die spasmolytisehen und choleretischen Eigenschaften des Hymecromons eine eventuelle Eliminierung der kleinen Steine in dem Zwölffingerdarm und vermeiden so ein Verschließen des Gallenganges durch die kleinen Steine, die nach einer Teilauflösung dorthin wandern würden.

Folglich gestatten die therapeutischen Eigenschaften des Hymecromons, ^iitJ*ed.erydJ.e dosierung der Chenodesoxycholsäure zu

vermindern und auf diese Welse die Sekundärwirkungen der Chenodesoxycholsäure und die Behandlungskosten zu vermindern oder die Behandlungsdauer zu verkürzen.

Die Zusammensetzung nach der Erfindung umfaßt das Hymecromon in einer Dosis von 100 bis 500, vorzugsweise 100 bis 350 mg je Verabreichung und die Chenodesoxycholsäure in einer Dosis von 20 bis 300 mg je Verabreichung. Die Tagesdosen können von 300 bis 2400, vorzugsweise von 300 bis 1200 mg je Tag für das Hymecromon und von 100 bis 1000 mg je Tag für die Chenodesoxycholsäure gehen. Diese Zusammensetzung wird peroral in irgendeiner der üblicherweise verwendeten Arzneimittelformen zu diesem Zweck verabreicht (Tabletten, Dragees, harte Gelatinekapseln, weiche Gelatinekapseln, Lösungen, Suspensionen usw.). Die Tabletten können die aktive Zusammensetzung und ein aus Gelatine, Alginsäure, Talkum und Magnesiumstearat bestehendes Bindemittel enthalten. Die Dragees können mit einer Zuckerschicht umhüllt sein. Die umhüllten Tabletten sind mit einem Film auf der Basis von Polymeren, wie von Cellulosederivaten, Acrylsäurederivaten usw., umhüllt. Die harten Gelatinekapseln enthalten ein Pulver der Wirkstoffe und des Bindemittels, wie des Magnesiumstearates. Die weichen Gelatinekpaseln enthalten eine Suspension der Wirkstoffe in Polyoxyäthylenglycol. Die trinkbaren Suspensionen enthalten die Wirkstoffe in Sus pension in gereinigtem Wasser, das ein Konservierungsmittel enthalt.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.

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Beispiel 1

Tablette mit einem Gehalt von 300 mg Hymecromon und 100 mg Chenodesoxycholsäure.

Man mischt 15 kg Hymecromon mit 5 kg Chenodesoxycholsäure und 2,25 kg Weizenstärke· Das Gemisch wird mit einer wäßrigen Gelatinelösung (0,25 kg Gelatine) befeuchtet und dann durch Passieren durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen fügt man 1,25 kg Alginsäure, 1 kg Talkum und 0,25 Magnesiumstearat zu. Das eingestellte Gemisch wird zu Gewichtseinheiten von 500 mg verpreßt.

Beispiel 2

Tablette nach Beispiel 1 mit einem Zuckerüberzug, den man nach der üblichen Methode zur Herstellung von Dragees erhält.

Beispiel 3

Tablette nach Beispiel 1 mit einem überzug aus einem Film auf der Basis von Polymeren, wie Cellulosederivaten oder Acrylsäurederivaten.

Beispiel 4

Harte Gelatinekapsel mit einem Gehalt von 3OO mg Hymecromon und 25 mg Chenodesoxycholsäure.

Man mischt 15 kg Hymecromon mit 1,25 kg Chenodesoxycholsäure und 0,1 kg Magnesiumstearat. Das erhaltene Pulver wird auf Gelatinekapseln in einer Menge von 327 mg je Kapsel aufgeteilt.

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Beispiel 5

Weiche Gelatinekapseln mit einem Gehalt von 300 mg Hymecromon und 25 mg Chenodesoxycholsäure.

Man dispergiert 15 kg Hymecromon und 1,25 kg Chenodesoxycholsäure in 20 kg Polyoxyäthylenglycol 400. Die erhaltene Suspension wird auf Kapseln in einer Menge von 725 mg je Kapsel aufgeteilt.

Beispiel 6

Trinkbare Suspension mit einem Gehalt von 2OO mg Hymecromon und 200 mg Chenodesoxycholsäure in 10 ml.

Man zerkleinert in flüssigem Medium (10 1 gereinigtes Wasser mit einem Gehalt von 0,2 kg oberflächenaktivem, nicht ionischem Emulsov 0 extra P in Lösung) 2 kg Hymecromon und 2 kg Chenodesoxycholsäure.

Man verdünnt mit 40 1 gereinigtem Wasser, das vorher auf 80° C gebracht wurde und als Konservierungsmittel 0,2 kg Sorbinsäure sowie 3 kg Veegum K (natürliches kolloidales Magnesium- und Aluminiumsilikat) enthält.

Man löst in dem erhaltenen Gel 40 kg Zucker, dann setzt man die zerriebenen Wirkstoffe zu. Die so erhaltene Suspension wird durch Zugabe von gereinigtem Wasser auf ein Volumen von 100 gebracht. Die Suspension kann angefärbt (beispielsweise mit Tartrazingelb) und aromatisiert (z.B. mit Orangen- oder Zitronenaroma) werden.

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Claims

Patentansprüche

QX Arzneimittel für die Behandlung von Gallensteinerkrankung, enthaltend als Wirkstoffe die Kombination von Hymecromon (4-Methyl-7-hydroxycumarin) und von Chenodesoxycholsäure.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es je Verabreichungseinheit das Hymecromon in einer Menge von 100 bis 5OO, vorzugsweise 100 bis 350 mg und die Chenodesoxycholsäure in einer Menge von 20 bis 300 mg enthält.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer für orale Verabreichung geeigneten Arzneimittelform, wie als Tabletten, Dragees, harte Gelatinekapseln, weiche Gelatinekapseln, Lösung oder Suspension, vorliegt.
4. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als Tablette vorliegt und die Wirkstoffe zusammen mit einem aus Gelatine, Alginsäure, Talkum und Magnesiumstearat bestehenden Bindemittel enthält.
5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es in der Form dragierter oder umhüllter Tabletten mit einem Zukkerüberzug oder einem überzug in der Form eines Polymerfilms vorliegt.
6. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es in der Form harter Gelatinekapseln vorliegt und ein Pulver der Wirkstoffkombination und eines Bindemittels, wie von Magnesiumstearat, enthält.

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ORtGlNAt INSPECTCD
7. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es in der Form weicher Gelatinekapseln vorliegt und die Wirkstoffe als Suspension in Polyoxyäthylenglycol enthält.
8. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es als Suspension vorliegt und die Wirkstoffe in einem ein Konservierungsmittel enthaltenden gereinigten wäßrigen Milieu suspendiert enthält.

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