DE2651572C2 - Aminoalkohole, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents
Aminoalkohole, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische ZubereitungenInfo
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Description
— CHOH —CH-Z
oder
oder
-CH-
-CH-R1
steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H2N-R2 reagieren !äßt
und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in deren Salze überführt.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R4 # H, dadurch
gekennzeichnet, daß man die betreffenden Alkohole oder Salze in an sich bekannter Weise mit einer
äquimolaren Menge oder einem leichten Überschuß eines adäquaten Säurechlorids oder -anhydrids
behandelt
6. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I
oder dessen Salz in Verbindung mit üblichen Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft Aminoalkohole, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische
Zubereitungen.
Die erfindungsgemäßen Aminoalkohole sind Verbindungen der allgemeinen Formel I
(CH2),
in der
a) R
b) R1
c) R2
CH-CH-NH-R2
OR4 R1
Wasserstoff oder einen Ci — Cr Alkylrest,
einen Ci — C3- Alkylrest,
einen ein- oder mehrfach ungesättigten C3-Ci8-Alkenylrest,
einen ein- oder mehrfach ungesättigten C3-Ci8-Alkinylrest,
einen C3 — Ce-Cycloalkylrest,
einen C2 — Ci8-Alkylrest oder
einen C2 — C16- Alkylrest, der durch
I) einen oder zwei Phenylreste, einen Phenylthiorest,
einen Ci-Ce-Alkoxyrest, einen Ci -Q-Alkylthiorest, einen Phenoxyrest,
einen Benzoylrest oder
2) einen jeweils durch Halogen oder Ci - C3-Alkyl besetzten Phenyl-, Benzoyl-, Phenylthio- oder Phenoxyrest oder
-> 3) einen durch einen Nitrilrest oder einen
2) einen jeweils durch Halogen oder Ci - C3-Alkyl besetzten Phenyl-, Benzoyl-, Phenylthio- oder Phenoxyrest oder
-> 3) einen durch einen Nitrilrest oder einen
C2-C3-Alkanoylrest besetzten Phenoxyrest
substituiert ist,
d) R3 Wasserstoff oder einen Ci-C3-Alkylrest und
e) R4 Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten ίο Ci-Cio-Alkanoylrest oder einen C3-C8-Cy-
cloalkanoylrest bedeutet,
0 η den Wert 1,2 oder 3 hat,
g) X Schwefel, Sauerstoff, einen CH2- oder NH-
0 η den Wert 1,2 oder 3 hat,
g) X Schwefel, Sauerstoff, einen CH2- oder NH-
Rest und
ιϊ h) Y einen CH2-ReSt oder Schwefel bedeutet
ιϊ h) Y einen CH2-ReSt oder Schwefel bedeutet
Gegenstand der Erfindung sind auch die Salze dieser Aminoalkohole.
Vorzugsweise ist bei Aminoalkoholen, für die c) 2) gilt,
das Halogen Chlor oder Fluor.
>u Bevorzugte Aminoalkohole der Formel I sind gekennzeichnet durch R als Wasserstoff oder Methyl, R1
als Ci — C3-Alkyl, R2 als ein- oder mehrfach ungesättigtes
C3- Cn,-Alkenyl, als C3- Cu-Alkinyl, als lineares
oder verzweigtes C2-Ci8-Alkyl oder als C2-C16-Alkyl,
r> das
1) durch ein oder zwei Phenylreste, einen Phenylthiorest,
einen Phenoxy- oder Benzoylrest oder durch
2) einen mit einem oder zwei Ci — C4-Alkylresten oder
Halogen besetzten Phenyl-, Phenylthio-, Phenoxy-
jo oder Benzoylrest substituiert ist.
Eine besondere Gruppe wird von den Aminoalkoholen gebildet, in denen
R Wasserstoff oder einen Methylrest,
R1 einen Ci-C3-Aikylrest,
R Wasserstoff oder einen Methylrest,
R1 einen Ci-C3-Aikylrest,
r> R2 einen ein- oder mehrfach ungesättigten C3-Ci8-Alkenylrest,
einen C3 — C^-Alkinylrest,
einen linearen oder verzweigten C2- Cie-Alkylrest
oder
4(i einen C2 - Qe-Alkylrest, der durch
4(i einen C2 - Qe-Alkylrest, der durch
1) einen oder zwei Phenylreste, einen Phenylthio-, Phenoxy- oder Benzoylrest oder
2) einen jeweils durch Halogen oder Ci -C3-Alkyl
besetzten Phenyl-, Phenylthio-, Phenoxy-
5 oder Benzoylrest
substituiert ist,
R3 Wasserstoff und
R3 Wasserstoff und
R4 Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten Ci — C4-Alkanoylrest oder einen C3-Cs-Cycloalka-
Λ) noylrest bedeutet,
η den Wert 1,2 oder 3 hat und
X einen NH-Rest und
Y einen CH2-ReSt bedeutet.
Bei einer anderen solchen Gruppe bedeutet
R Wasserstoff oder einen Methylrest,
R1 einen Ci - C3-Alkylrest,
R Wasserstoff oder einen Methylrest,
R1 einen Ci - C3-Alkylrest,
R2 einen C2-Ci8-Alkylrest oder einen C2-Cio-Alkylrest,
der durch
1) einen Phenyl-, Phenylthio-, Phenoxy- oder Benzoylrest oder
2) einen jeweils durch Halogen oder einen oder zwei Ci -C3-Alkyle besetzten Phenyl-, Phenylthio-,
Phenoxy- oder Benzoylrest
substituiert ist,
R3 Wasserstoff und
R3 Wasserstoff und
R4 Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten Ci — C4-Alkanoylrest oder einen C3 — Ce-Cycloalkanoylrest
bedeutet,
π den Wert 1,2 oder 3 hat und
X Sauerstoff, Schwefel oder einen CH2-ReSt und
Y einen CH2-ReSt bedeutet
In einer weiteren Gruppe bedeutet wiederum
R Wasserstoff oder einen Methylres» und
R1 einen Ci — CrAlkylrest während
R2 einen C2 - Ci8-Alkylrest oder einen C2 - Ci0-Alkylrest der durch
R Wasserstoff oder einen Methylres» und
R1 einen Ci — CrAlkylrest während
R2 einen C2 - Ci8-Alkylrest oder einen C2 - Ci0-Alkylrest der durch
1) einen Phenyl-, Phenylthio-, Phenoxy- oder Benzoylrest oder
2) einen jeweils durch Halogen oder em oder zwei Ci — C3-Alkyle besetzten Phenyl-, Phenylthio-,
Phenoxy- oder Benzoylrest
substituiert ist,
R3 Wasserstoff und
R4 Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten Ci - Q-Alkanoylrest oder einen C3 - CVCycloalka-
R3 Wasserstoff und
R4 Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten Ci - Q-Alkanoylrest oder einen C3 - CVCycloalka-
noylrest bedeutet,
η den Wert 1,2 oder 3 hat und
X Sauerstoff oder Schwefel und
η den Wert 1,2 oder 3 hat und
X Sauerstoff oder Schwefel und
Y einen CH2-ReSt bedeutet
Bei einer anderen solchen Gruppe bedeutet
R Wasserstoff oder einen Methylrest,
R1 einen Methyl- oder Äthylrest,
R2 einen C2-Ci8-Alkylrest oder einen C2-Cio-Alkylrest, der durch
R Wasserstoff oder einen Methylrest,
R1 einen Methyl- oder Äthylrest,
R2 einen C2-Ci8-Alkylrest oder einen C2-Cio-Alkylrest, der durch
1) einen Phenyl-, Phenylthio-, Phenoxy- oder Benzoylrest oder
2) einen mit Halogen oder einen oder zwei Ci-C3-Alkyle besetzten Phenyl-, Phenylthio-,
Phenoxy- oder Benzoylrest
substituiert ist
R3 Wasserstoff und
R4 Wasserstoff, einen Ci — C<-Alkanoylrest oder einen
R3 Wasserstoff und
R4 Wasserstoff, einen Ci — C<-Alkanoylrest oder einen
C3—Ce-Cycloalkanoylrest bedeutet,
η den Wert 1,2 oder 3 hat und
X Schwefel sowie
η den Wert 1,2 oder 3 hat und
X Schwefel sowie
Y einen CH2-ReSt bedeutet
Eine andere Gruppe umfaßt die erfindungsgemäßen Aminoalkohole, bei denen
R Wasserstoff oder einen Methylrest
R1 einen Methyl- oder Äthylrest
R2 einen C2-Cie-Alkylrest oder einen C2-C,0-Alkylrest, der durch
R Wasserstoff oder einen Methylrest
R1 einen Methyl- oder Äthylrest
R2 einen C2-Cie-Alkylrest oder einen C2-C,0-Alkylrest, der durch
1) einen Phenyl-, Phenylthio-, Phenoxy- oder Benzoylrest oder
2) einen durch Halogen oder ein oder zwei Ci-C3-Alkyle besetzten Phenyl-, Phenylthio-,
Phenoxy- oder Benzoylrest
substituiert ist
R3 Wasserstoff und
R4 Wasserstoff, eine Ci-C4-Alkanoylrest oder einen
R3 Wasserstoff und
R4 Wasserstoff, eine Ci-C4-Alkanoylrest oder einen
C3 - Ce-Cycloalkanoylrest bedeutet,
η den Wert 1,2 oder 3 hat und
X Sauerstoff sowie
η den Wert 1,2 oder 3 hat und
X Sauerstoff sowie
Y einen CH2-ReSt bedeutet.
Bevorzugte Aminoalkohole bilden eine weitere Gruppe, in der
R Wasserstoff oder einen Methylrest
R' einen Methyl- oder Äthylrest
R2 einen C2 - Q8-Alkylrest oder einen C2 - Ci0-Alkylrest der durch
R' einen Methyl- oder Äthylrest
R2 einen C2 - Q8-Alkylrest oder einen C2 - Ci0-Alkylrest der durch
1) einen Phenyl-, Phenylthio-, Phenoxy- oder Benzoylrest oder
2) einen mit Halogen oder ein oder zwei Ci-C3-Alkyle besetzten Phenyl-, Phenylthio-,
Phenoxy- oder Benzoylrest
substituiert ist.
R3 Wasserstoff und
R4 Wasserstoff, einen Ci — Ct-Alkanoylrest oder einen
C3 - Q-Cycloalkanoylrest bedeutet
π den Wert 2 hat
X Sauerstoff oder Schwefel und
π den Wert 2 hat
X Sauerstoff oder Schwefel und
Y Schwefel bedeutet
Eine weitere Gruppe wird von denjenigen Aminoalkoholen gebildet für die in der Formel I
R Wasserstoff oder einen Methylrest
ίο R1 einen Ci-CrAlkylrest
R Wasserstoff oder einen Methylrest
ίο R1 einen Ci-CrAlkylrest
R2 einen C2 - Ci8-Alkylrest oder einen C2-C6-Alkylrest
der durch
1) einen oder zwei Phenylreste oder einen
1) einen oder zwei Phenylreste oder einen
Phenoxy-, Phenylthio- oder Benzoylrest oder
2) einen jeweils durch Methyl, Chlor oder Fluor besetzten Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Benzoylrest**
substituiert ist
R3 Wasserstoff und
2) einen jeweils durch Methyl, Chlor oder Fluor besetzten Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Benzoylrest**
substituiert ist
R3 Wasserstoff und
R4 einen Ci- CVAlkanoylrest oder einen C3- Ce-Cycloalkanoylrest
bedeutet
η denWertl,2 oder 3 hat und
X Schwefel und
η denWertl,2 oder 3 hat und
X Schwefel und
Y einen CH2-ReSt bedeutet
Eine andere bevorzugte Gruppe solcher Aminoalkohole bilden diejenigen Verbindungen der Formel I, bei
denen
R Wasserstoff oder einen Methylrest
R1 einen Ci - CrAlkylrest
jo R2 einen C2- C)g- Alkylrest oder einen C2- C6- Al
kylrest der durch
1) ein oder zwei Phenylreste oder einen Phenoxy-, Phenythio- oder Benzoylrest
oder
j5 2) einen jeweils durch Methyl, Chlor oder
Fluor besetzten Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Benzoylrest
substituiert ist und
R3 und
substituiert ist und
R3 und
R4 jeweils Wasserstoff bedeutet
π den Wert 1,2 oder 3 hat und
X Schwefel sowie
Y einen CH2-ReSt bedeutet
Eine weitere solche Gruppe umfaßt diejenigen Aminoalkohole, bei denen
R Wasserstoff oder einen Methylrest
R1 einen Methylrest
R2 einen n-Octyl, einen 4-Phenylbutyl-, einen (Phen-
oxy)-äthyl- oder einen (Chlorphenyl)-butylrest,
so R3 Wasserstoff und
so R3 Wasserstoff und
R4 Wasserstoff, einen Ci — C3-Alkanoylrest oder einen
C3 - Ce-Cycloalkanoylrest bedeutet,
π denWertl,2oder3hatund
X Schwefel sowie
Y einen CH2-ReSt bedeutet
π denWertl,2oder3hatund
X Schwefel sowie
Y einen CH2-ReSt bedeutet
Bevorzugte Aminoalkohole bilden eine weitere Gruppe von Verbindungen der Formel I, in der
R Wasserstoff oder einen Methylrest
R1 einen Methylrest
R2 einen n-Octyl, einen 4-Phenylbutyl-, einen (Phen-
R Wasserstoff oder einen Methylrest
R1 einen Methylrest
R2 einen n-Octyl, einen 4-Phenylbutyl-, einen (Phen-
oxy)-äthyl- oder einen (Chlorphenyl)-butylrest
R3 Wasserstoff und
R4 Wasserstoff, einen Propionyl- oder Cycloalkanoyl-
R3 Wasserstoff und
R4 Wasserstoff, einen Propionyl- oder Cycloalkanoyl-
rest bedeutet,
η den Wert 1,2 oder 3 hat und
X Schwefel und
X Schwefel und
Y einen CH2-ReSt bedeutet
Endlich läßt sich noch eine Gruppe bevorzugter
Aminoalkohole dadurch definieren, daß in der Formel I R Wasserstoff
R1 einen Methylrest,
R2 einen Octyl-, Phenylbutyl-, Phenoxypropyl-, (Phenoxy)-äthyl-,
(Chlorphenoxy)-äthyl- oder (Fluorben-
zoyl)-propylrest,
R3 Wasserstoff und
R4 Wasserstoff, einen Ci — Ce-Alkanoylrest oder einen
R3 Wasserstoff und
R4 Wasserstoff, einen Ci — Ce-Alkanoylrest oder einen
C 3 — Cb-Cycloalkanoylrest bedeutet,
η den Wert 1 oder 2 hat und
X und
Y je einen CH2-ReSt bedeutet.
X und
Y je einen CH2-ReSt bedeutet.
Besonders vorteilhafte Vertreter der erfindungsgemäßen Aminoalkohole sind im einzelnen
!-(Thiochroman-6-y!)-2-octy!amino-
propan-1-ol
l-(Thiochroman-6-yl)-2-(4-phenyl-
l-(Thiochroman-6-yl)-2-(4-phenyl-
butylamino)-propan-1 -öl
l-(Thiochroman-6-yl)-2-[2-phenoxy-
l-(Thiochroman-6-yl)-2-[2-phenoxy-
ethylamino]-propan-1 -öl
l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-
l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-
2-octylamino-propan-1 -öl
l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-
l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-
2-(4-phenylbutylamino)-propan-1 -öl 1-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-[4-
(4-chlor-phenyl)-butylamino]-propan-1 -öl
1-(2-Methyl-2.3-dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-
2-(4-phenyl-butylamino)-propan-1 -öl l-(2-Methyl-cumaran-5-yl)-2-octylamino-
propan-1-ol
l-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]thiepin-7-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-propan-1 -öl l-(2.3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-1 -propionyloxypropan
l-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]thiepin-7-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-propan-1 -öl l-(2.3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-1 -propionyloxypropan
l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-1
-cyclohexanoy I-oxy-propan.
l-(Indan-5-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-
l-(Indan-5-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-
propan-1-ol
1 -(!ndan-5-y!)-2-[2-(4 -chlor-phenoxy)-
1 -(!ndan-5-y!)-2-[2-(4 -chlor-phenoxy)-
ethylamino]-propan-l -öl
l-(Indan-5-yl)-2-[3-(4-fluor-benzoyl)-propylamino]-propan-1 -öl.
l-(Indan-5-yl)-2-[3-(4-fluor-benzoyl)-propylamino]-propan-1 -öl.
Die Derivate nach der allgemeinen Formel (I), die sich in Form von Salzen darstellen lassen, sind insbesondere
die Salze von anorganischen Säuren, wie beispielsweise die Hydrochloride, die Hydrobromide, die Phosphate
und Sulfate, oder von organischen Säuren, wie die Oxalate. Lactate, Tartrate. Acetate, Citrate. Maleate,
Gluconate und Glucuronate.
Da die erfindungsgemäßen Stoffe zwei Asymmetrie-Zentren aufweisen, können zwei Racemate entstehen,
die der Erythro- bzw. Threo-Konfiguration entsprechen. Die beiden Racemate können getrennt werden,
beispielsweise durch die Bildung von diastereoisomeren Salzen mit Hilfe optisch aktiver Säuren, z. B. Weinsäure,
Diacetylsäure, Weinanilsäure, Dibenzoylweinsäure, Ditoluylweinsäure
und Trennung der diastereoisomeren Gemische durch Kristallisation, Destillation, Chromatographie
und anschließender Freisetzung der optisch aktiven Basen aus den Salzen.
Die gleichen Verfahren können angewandt werden, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen mehr als
zwei Asymetriezentren enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können demnach in Form der Racemate mit Erythro- oder
Threo-Konfiguration, und zwar entweder in Form eines
Gemisches der beiden Konfigurationen oder auch in Form der Verbindungen, die gemäß der einen oder der
anderen der beiden Konfigurationen optisch aktiv sind, verwendet werden.
Allgemein haben die erfindungsgemäßen Aminoalkohol-Derivate
eine Wirkung auf das kardiovaskuläre System, z. B. eine blutdrucksenkende und/oder krampflösende,
peripher gefäßerweiternde, gegen die Anoxie des Myocards schützende, den Blutfettspiegel herabsetzende,
antithrombotische, /Mytische, die Agglutination
der Blutplättchen hemmende und/oder das Zentralnervensystem beeinflussende, beispielsweise beruhigende
Wirkung.
Diese Eigenschaften erlauben es, eine Verwendung der erfindungsgemäßen Produkte bei der Behandlung
des Bluthochdrucks und kardiovaskulärer Affektionen, wie der Arteriosklerose, vorzusehen.
Insbesondere wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Stoffe neben anderen Eigenschaften, eine
besonders blutdrucksenkende, den Blutfettspiegel herabsetzende und antithrombotische Wirkung haben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit verschiedenen pharmazeutischen Trägerstoffen
oral oder parenteral verabreicht werden. Für eine orale Verabreichung werden Dragees, Granulate,
Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirupe, Emulsionen und Suspensionen verwendet, welche in der galenischen
Pharmazeutik bekannten Zusätze oder Trägerstoffe enthalten. Zur parenteralen Verabreichung wird steriles
Wasser oder ein öl verwendet, z. B. Erdnußöl oder Äthyloleat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder allein oder in Verbindung mit anderen aktiven
Produkten verwendet werden, die eine gleichartige oder verschiedene Wirkungsrichtung haben.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, das
darin besteht, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(Π)
in der R, R3, X. Y und η die angegebene Bedeutung
haben und Q für eine der folgenden Gruppen
-CH-
-CH-R1
R1
— CHOH —CH-Z
R1
— C —CH-Z
R1
— C—CH—NH—R2
Il
ο
steht, wobei R1 und R2 die angegebene Bedeutung
besitzen und Z ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, darstellt, oder deren Salze in einer von
der Bedeutung von Q abhängigen Weise umsetzt. Gemäß einer ersten Herstellungsart wird ein a-Aminoketon
der allgemeinen Formel II, in der Q für die· Gruppe
R1
-C — CH- NR5- R2
steht, in welcher R5 entweder Wasserstoff oder eine
Schutzgruppe ist, die später durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abtrennbar ist, z. B. die Benzyl-, Trityl-,
Acetyl-, Formyl- oder Benzhydrylgruppe, reduziert.
Diese Reduktion kann auf übliche Weise erfolgen, am leichtesten durch die Einwirkung von Alkalimetallhydriden,
wie beispielsweise Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol vorzugsweise
bei niedriger Temperatur, von Aluminium- und Lithiumhydrid in einem Lösungsmittel, beispielsweise
Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder auch eines Aluminiumaikoholats, z. B. Aluminiumisopropylat, in
einem Lösungsmittel, z. B. Isopropanol, vorzugsweise unter Rückfluß des Lösungsmittels. Die Reduktion kann
auch durch Hydrieren in Gegenwart eines Katalysators erfolgen, z. B. Palladium auf Kohle, Raney-Nickel oder
Platinoxid, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dioxan oder Essigsäure.
Wie vorstehend bereits angegeben, können die erfindungsgemäßen Verbindungen die Erythro- oder
Threokonfiguration aufweisen. Die Wahl des als Ausgangsstoff verwendeten Aminoketons und der
Reduktionsbedingungen erlaubt es, die eine oder andere der beiden Konfigurationen stereoselektiv zu erhalten.
So führt die Reduktion eines Aminoketons der allgemeinen Formel II, in der Q die Gruppe
R1
— C —CH-NR5-R2
— C —CH-NR5-R2
Ii
ο
bedeutet, unter den vorstehend genannten Bedingungen
zu einer Verbindung mit Erythrokonfiguration, wenn R5
Wasserstoff bedeutet, und zu einer Verbindung mit Threokonfiguration, wenn R5 eine Schutzgruppe ist Die
Reduktion erfolgt vorzugsweise durch Einwirkung der Hydride von Alkalimetallen, wie Natriumborhydrid,
oder der Hydride von Aluminium und Lithium.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aminoketone sind leicht erhältlich, beispielsweise durch die Einwirkung eines Amins R2NHj auf ein a-Halogenketon in
einem Lösungsmittel, z. B. Äther, Benzol, Chloroform,
Dioxan, Methanol, Isopropanol oder AcetonitriL
Es ist jedoch aus der Literatur bekannt, daß eine
Reaktion dieser Art gewöhnlich eine geringe Ausbeute abgibt, weil eine Vielzahl von sekundären Produkten
gebildet wird und die «-Aminoketone eine geringe Stabilität aufweisen. Es wurde jedoch ein Syntheseverf ahren entwickelt, das es ermöglicht, die Aminoalkohole
der allgemeinen Formel I mit ausgezeichnetem Wirkungsgrad darzustellen, und zwar vorzugsweise
ohne Isolierung der als Zwischenprodukte erhaltenen Aminoketone. Ein bevorzugtes Lösungsmittel für diese
Art der Reaktion ist ein Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol. In dieser Hinsicht wird gemäß der
Erfindung ein a-Halogenketon der allgemeinen Formel 11, in der Q für die Gruppe
R1
— C —CH-Z
— C —CH-Z
Il
ο
ο
steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel H2N-R2 in solcher Weise umgesetzt, daß ein Aminoketon
der allgemeinen Formel 11 entsteht, in dem Q die Gruppe
R'
— C —CH-NH-R2
bedeutet, und dann das Aminoketon reduziert, ohne es vorher zu isolieren.
Gemäß einer zweiten Form des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen
Formel II, in der Q die Gruppe
R1
— CHOH —CH-Z
bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel H2N — R2 umgesetzt. Diese Reaktion wird in einem
Lösungsmittel durchgeführt, z. B. in einem Alkohol, oder Chloroform, Dioxan oder Tetrachlorkohlenstoff, und
besonders leicht in Gegenwart eines Produktes, welches die gebildete Halogen-Wasserstoffsäure bindet, z. B.
anorganische oder organisch tertiäre Basen oder auch in Gegenwart eines Aminüberschusses. Es ist wohlbekannt,
daß in diesem Fall die Gruppe
R1
— CHOH —CH-Z
zunächst ein Oxiran des Typs
/ N.
-CH
N.
\
-CH-R1
ergibt, das mit der Aminverbindung reagiert
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt demnach auch die Herstellung der Aminoalkohole unter Verwendung von Oxiranen als Ausgangsstoffen. Dieses
Verfahren kann vorteilhaft zur Herstellung der Derivate von Aminoalkoholen mit Threo-Konfiguration
verwendet werden.
Die Salze von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel I können auf die vorstehend beschriebene Weise
hergestellt werden. Hierbei sind verschiedene Varianten
möglich. Allgemein können diese Salze auf bekannte Weise hergestellt werden, z.B. durch Reaktion von
äquimolekularen Mengen des Aminoalkohols und einer
Säure in einem adäquaten Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, der anschließenden Ausfällung des Salzes
durch Addition eines anderen Lösungsmittels, das mit dem ersten Lösungsmittel mischbar ist, in dem jedoch
das Salz unlöslich ist, wie beispielsweise einem Äther. -, Die Herstellung von Salzen kann auch durch die
Neutralisation einer ätherischen Lösung der Säure oder der Base mit einer Base bzw. Säure stattfinden.
Die verwendeten Säuren sind entweder organische oder anorganische Säuren. Als anorganische Säuren in
werden vorzugsweise Salzsäure, Bromsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure verwendet.
Organische Säuren sind Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, ζ. Β. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Glykolsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, ι j Fumarsäure, Maleinsäure, Pamoasäure, Bernsteinsäure,
Weinsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure,
Salicylsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure oder Glucuronsäure.
Die Ester von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel I, in denen R4 einen Alkanoyl- oder Cycloalkanoylrest
bedeutet, werden hergestellt, indem ein Aminoalkohol oder eines seiner Salze mit einem
Überschuß des adäquaten Säurechlorids oder -anhydrids umgesetzt wird, und zwar vorzugsweise bei einer
Temperatur, die zwischen 50°C und der Rückflußtemperatur des Säurechlorids oder -anhydrids liegt.
Nach einer anderen Verfahrensweise wird ein Aminoalkohol oder eines seiner Salze mit einer jo
äquimolaren Menge oder einem leichten Überschuß des adäquaten Säurechlorids oder -anhydrids umgesetzt,
und zwar beispielsweise in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Benzol oder Toluol.
Anschließend folgen einige detaillierte Beispiele für ü
die Herstellung einiger Aminoalkohol-Derivate nach der Erfindung. Diese Beispiele haben vor allem den
Zweck, die besonderen Merkmale des erfindungsgemäßen Verfahrens näher zu erläutern.
40
Beispiel 1
1 -(Thiochroman-6-yl)-2-octylamino-propan-1 -oi
1 -(Thiochroman-6-yl)-2-octylamino-propan-1 -oi
a) Zu 35 g Aluminiumchlorid in 500 ml 1,2-Dichlorethylen
werden 19,7 ml Propionylchlorid zugefügt 4>
Dann werden allmählich unter Rühren 36,5 g Thiochro- man in 150 ml 1,2-Dichloräthylen hinzugefügt, während
die Temperatur auf etwa 100C gehalten wird. Nach der
Zugabe wird das Gemisch noch etwa 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt Anschließend wird das --..ι
Gemisch durch Zugabe von Eis und Salzsäure zerlegt
Nun wird die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit 1,2-Dichiorathyien extrahiert Da
nach werden die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet Anschließend wird nitriert und das
Lösungsmittel im Vakuum verdampft Der erhaltene Rückstand wird durch Zugabe von Petroläther verfestigt Man erhält auf diese Weise 32^j g 6-Propionylthiochroman. Der Schmelzpunkt beträgt 63 bis 65° C, die
Ausbeute 69%.
b) Zu einer Lösung von 32 g 6-Propionylthiochroman
in 400 ml wasserfreiem Äther werden tropfenweise 8 ml Brom zugefügt EHe Temperatur wird dabei auf ±5° C
gehalten. Nach der Bromzugabe wird die Lösung noch 2 bis 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt
Danach wird langsam eine gesättigte Lösung von NaHCCb zugefügt EHe wäßrige Phase wird zweimal mit
je 100 ml Äther extrahiert Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet. Anschließend
wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der erhaltene Rückstand wird mit 100 ml
Petroläther behandelt. Man erhält 38 g <x-Brom-6-propionylthiochroman.
Der Schmelzpunkt beträgt 71 bis 730C, die Ausbeute 86%.
c) 20 g des vorstehenden Produktes, 15 ml n-Octylamin
und 200 ml Äthanol werden 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Gemisch wird dann auf ±5° C
abgekühlt und langsam mit 5,2 g Natriumborhydrat versetzt. Danach wird noch 1 bis 2 Stunden bei
Umgebungstemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand
wird in 200 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden in Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Dann wird das
Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält
13,3 g 1 -(Thiochroman-6-yl)-2-octylamino-propan-1 -öl.
Der Schmelzpunkt beträgt 115 bis 116° C, die Ausbeute
60%.
| Analyse: | C | 71,58, | H | 9,91, | N | 4,17%, |
| berechnet | C | 71,70, | H | 9,85, | N | 4,05%. |
| gefunden | ||||||
l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(4-phenylbutylamino)-propan-1
-öl
a) Zu 0,3 Mol Aluminiumchlorid in 500 ml 1,2-Dichloräthylen werden 0,21 Mol Propionylchlorid und dann
nach und nach unter Rühren 0,2 Mol 2,3-Dihydrobenzo[b]thiophen zugefügt, während die Temperatur auf
etwa 100C gehalten wird. Anschließend wird noch etwa
3 Stunden bei Normaltemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch durch Salzsäure und Eis zerlegt. Man
trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit 1,2-Dichloräthylen. Dann werden die
vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet und filtriert. Dann wird das Lösungsmittel im
Vakuum verdampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Zugabe von Petroläther verfestigt Man erhält auf
diese Weise 25 g 5-Propionyl-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen. Der Schmelzpunkt beträgt 50 bis 520C, die
Ausbeute 55%.
b) Zu einer Lösung von 12,5 g des vorstehenden
Produktes in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden tropfenweise unter Rühren 3,3 ml Brom bei
einer Temperatur von ±10° C hinzugefügt Anschließend wird noch 1 Stunde bei Normaltemperatur
gerührt. Anschließend werden 50 πι! einer 10%igen
wäßrigen Lösung von NaHCO3 zugefügt Die organische
Phase wird abgetrennt getrocknet und eingedampft Der erhaltene ölige Rückstand wird durch die
Zugabe von Petroläther verfestigt Man erhält 30 g 5-(«-Brompropionyl)-23-dihydrobenzo[b]thiophen, mit
einem Schmelzpunkt von 64 bis 66° Q
c) 15 g 5-<Ä-BrompropionyI)-23-dihydrobenzorb]thiophen, 16 g 4-PhenyIbutylamin und 150 ml Methanol
werden 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wird auf ±5° C abgekühlt und dann nach und nach mit
5 g Natriumborhydrat versetzt Nach der Zugabe wird noch 3 bis 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt
und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum verdampft Der Rückstand wird mit 20OmI Wasser
behandelt und mit Chloroform extrahiert Die organi-
sehe Phase wird in Wasser gewaschen, über MgSO4
getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wird in Aceton umkristallisiert. Man
erhält dann 9,9 g. Der Schmelzpunkt beträgt 113 bis 115° C, die Ausbeute 55%.
Analyse:
berechnet C 73,85, H 7,97, N 4,10%,
gefunden C 73,50, H 7,95, N 3,90%.
l-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]thiepin-7-yl)-2-(4-phenylbutylamino)-propan-1
-öl
a) Zu 0,27 Mol Aluminiumchlorid in 500 ml 1,2-Dichloräthylen werden 0,25 Mol Propionylchlorid und
dann nach und nach unter Rühren 0,25 Mol 2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]thiepin zugefügt, während die Temperatur
bei etwa 10°C gehalten wird. Anschließend wird noch 3 bis 4 Stunden bei Normaltemperatur gerührt und
dann das Gemisch durch Zugabe von Eis und Salzsäure zerlegt. Man trennt die organische Phase ab und
extrahiert die wäßrige Phase mit 1.2-Dichloräthylen. Die
vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und filtriert. Dann wird das Lösungsmittel im
Vakuum eingedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 30 g eines dichten Öles. Die
Ausbeute beträgt 60%. der Siedepunkt 130 bis 135°C (0,53 mbar). Das Kernresonanzspektrum stimmt mit der
Struktur von 7-Propionyl-2.3,4,5-tetrahydroben-7o[b]thiepin überein.
b) Zu 11g des vorhergehenden Produktes in 150 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) werden tropfenweise 2,6 ml Brom bei einer Temperatur von ±10°C
zugefügt. Anschließend wird noch eine Stunde bei Normaltemperatur gerührt und dann 30 ml einer
10%igen wäßrigen Lösung von NaHCO? zugefügt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und
eingedampft. Man erhält dann 13,2 g 7-(a-Brompropionyl)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]thiepin
in Form eines selben Öles, dessen Homogenität durch Dünnschicht-Chromatographie bestätigt wird.
c) 10 g 7-(cx-Brompropionyl)-2,3.4,5-tetrahydrobenzo[b]thiepin,
150 ml Methanoi und 10 g 4-Phenylbutylamin
werden 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wird dann auf ±5° C abgekühlt. Dann werden
nach und nach unter Rühren 4 g Natriumborhydrid zugefügt. Nach der Zugabe läßt man das Gemisch eine
Nacht bei Umgebungstemperatur ruhen, bevor das Lösungsmittel im Vakuum verdampft wird. Der
erhaltene ölige Rückstand wird mit 200 ml Wasser behandelt und mit Chloroform extrahiert. Die organische
Phase wird in Wasser gewaschen, über N'a2SÖ4
getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft Der erhaltene Rückstand wird in Aceton umkristallisiert.
Man erhält 7,5 g eines Produktes, dessen Schmelzpunkt 87 bis 89°C beträgt Die Ausbeute beträgt 53%.
■\nalyse:
berechnet C 74,74, H 8,45,
gefunden C 74,85, H 8,65,
und nach 0,1 Mol 2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen (hergestellt nach der Methode von Petropoulos in
J. Amer. Chem. Sol., 75, 1130, 1953) zugefügt, während
die Temperatur bei ±10°C gehalten wird. Nach der Zugabe wird weitere 3 Stunden bei Normaltemperatur
gerührt und dann ein Gemisch aus Eis und Salzsäure zugegeben. Man extrahiert mit 1,2-Dichloräthylen,
trocknet über MgSO4 und verdampft das Lösungsmittel. Der ölige Rückstand wird im Vakuum rektifiziert Man
erhält auf diese Weise 14 g 5-Propionyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen. Der Siedepunkt bei 0,2 mm
beträgt 110 bis 115°C, die Ausbeute 70%. Das Kernresonanzspektrum entspricht der Struktur.
b) Zu 7 g des vorstehenden Produktes, gelöst in 100 ml wasserfreiem THF, werden tropfenweise unter
Rühren 1,8 ml Brom zugefügt, während die Temperatur auf etwa 10°C gehalten wird. Nach der Zugabe wird
noch etwa 1 Stunde bei Normaltemperatur gerührt, bevor eine wäßrige Lösung von NaHCO3 zugefügt wird.
Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhält 8,5 g 5-(<%-BrompropionyI)-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen.
Der Schmelzpunkt beträgt 52 bis 540C, die Ausbeute 88%. Das
Kernresonanzspektrum entspricht der Struktur und es erweist sich das Produkt bei der Dünnschicht-Chromatographie
(Silica Gel und CeHe) als homogen.
c) 16 g des vorstehenden Produktes, 12 <i 2-(p-Chlorphenoxy)-äthylamin
und 200 ml Äthanol werden 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wird dann
auf ±5° C abgekühlt und dann nach und nach mit 5 g NaBH4 versetzt. Nach der Zugabe wird noch 2 bis 3
Stunden bei Normaltemperatur gerührt anschließend das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit
CHCI3 extrahiert Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft Der
erhaltene Rückstand wird in Aceton umkristallisiert Man erhält auf diese Weise 5,5 g des Produktes, dessen
Schmelzpunkt 108 bis 109° C beträgt. Die Struktur des Produktes wird durch das Massenspektrum, das
1 Kernresonanzspektrum und das Infrarotspektrum bestätigt
Analyse:
berechnet
gefunden
gefunden
C 63,56,
C 63,70,
C 63,70,
H 6,40, H 6,45,
N 3,70%, N 3,85%.
N 3.79%,
N 3,700/o.
N 3,700/o.
l-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-[2-(p-chlorphenoxy)-äthylamino]-propan-1
-öl
a) Zu 0,15 Mol Aluminiumchlorid, 0,11 Mol Propionylchlorid
und 150 ml 1,2-Dichloräthylen werden nach 1 -(3-M ethyl-6-thiochromanyl)-2-[-2-(phenoxy)-ethylamino]-propan-l
-öl
a) Zu 0,13 Mol AlCl3, 0,12 Mol Propionylchlorid in
150 ml 1,2-Dichloräthylen werden tropfenweise 0,1 Mol
(Ί6,4 g) 3-Meihyuiiiüchruman bei einer Temperatur von
± 5° C zugefügt Nach dem das Gemisch 3 Stunden bei Normaltemperatur gerührt worden ist, wird ein
Gemisch aus Eis und HCl zugefügt und anschließend mit CHCI3 extrahiert Die organische Phase wird über
MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft Man
erhält auf diese Weise 173 g 6-Propionyl-3-methylthiochroman,
dessen Homogenität mittels Dünnschicht-Chromatographie und dessen Struktur durch Kernresonanzspektrometrie
bestätigt wird.
b) Zu 22 g des vorstehenden Produktes in 150 ml THF werden 5,2 ml Brom tropfenweise unter Rühren bei
±5° C zugefügt Die Lösung wird in der bereits beschriebenen Weise behandelt Man erhält 26 g
6-(a-BrompropionyI)-3-meAyi-tMochroinan. Der
Schmelzpunkt beträgt 60 bis 63° C (MeOH), die
N 3,91%,
N 3.90%.
N 3.90%.
Ausbeute 85%. Das Kernresonanzspektrum entspricht
der Struktur.
c) 11 g des vorhergehenden Produktes, 15 g 2-Phenoxyäthylamin
und 150 ml Äthanol werden 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Man kühlt auf ±5° C ab und
fügt nach und nach 6 g NaBhU hinzu. Die Lösung wird in
der bereits beschriebenen Weise behandelt Nach der Umkristallisation in Aceton erhält man 5 g des
Produktes mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 87°C. Das Kernresonanzspektrum, das Infrarotspektrum und
das Massenspektrum entsprechen der Struktur.
Analyse:
berechnet C 70,54, H 7,61,
gefunden C 70,42, H 7,60,
!-(S-Methyl-e-thiochromanyl^-octylaminopropan-i-ol
a) 165 g 8-Methylthiochroman werden in Gegenwart
von AICI3 in 1,2-Dichloräthylen mit Propionylchlorid in
der bereits in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Weise behandelt. Man erhält auf diese Weise
107,4 g des Produktes, dessen Siedepunkt 140 bis 155° C
(0,66 mbar) beträgt Das Produkt verfestigt sich. Der Schmelzpunkt beträgt 48 bis 51°C. Die erzielte
Ausbeute ist 50%. Das Kernresonanzspektrum entspricht der Struktur.
b) 107,4 g des vorhergehenden Produktes in 800 ml THF werden mit 25 ml Brom in der bereits beschriebenen
Weise versetzt. Man erhält 91,7 g 6-(«-Brompropionyl)-8-methyl-thiochroman.
Der Schmelzpunkt beträgt 79 bis 80°C (Petroläther), die Ausbeute 63%. Das Kernresonanzspektrum entspricht der Struktur.
c) 20 g des vorhergenden Produktes, 20 g n-Octylamin
und 300 ml Methanol werden 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Man kühlt auf ±0cC ab und fügt nach und
nach 9,5 g NaBH4 zu. Nach der üblichen Behandlung erhält man 14 g des Produktes. Der Schmelzpunkt
beträgt 129 bis 13O0C(CHCl3). Das Kernresonanzspektrum,
das Massenspektrum und das Infrarotspektrum entsprechen der Struktur.
pionyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan in 600 ml Diäthyläther, die auf 100C gehalten wird, fügt man eine Spur
Benzoylperoxid und dann 47,9 g (03 Mol) Brom zu. Das
Gemisch wird anschließend während 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt Das so erhaltene
Gemisch wird mit einer 10%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung
und dann mit Wasser gewaschen. Es wird anschließend getrocknet und bis zur Trockene eingedampft Der feste Rückstand wird in
einem Gemisch aus gleichen Teilen Hexan und Cyclohexan umkristallisiert Es werden auf diese Weise
67,3 g (0,25 Mol, 83%) des bromierten Ketons gewonnen. Der Schmelzpunkt beträgt 79,6° C. Das
Kernresonanzspektrum weist die erwartete Struktur aus.
c) Eine Lösung von 8,2 g (45 mMol) p-Chlorphenylbutylamin
in 100 ml Acetonitril wird gerührt und zum Rückfluß gebracht Zu ihr werden dann 12,4 g (90 mMol)
Caliumcarbonat und dann nach 1 Stunde eine Lösung von 12 g (45 mMol) des nach b) erhaltenen bromierten
Ketons in 80 ml Acetonitril zugefügt. Nach Abschluß der Zugabe werden Rückflußbedingungen noch 1,5
Stunden aufrechterhalten. Nachdem das Medium auf Umgebungstemperatur abgekühlt ist, wird tropfenweise
eine Lösung von l,tg (48 mMol) Natriumborhydrid in
10 ml Wasser zugefügt, das mittels eines Tropfens einer 40%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung basisch
gemacht worden war. Man filtert die Feststoffe ab und extrahiert das Filtrat mittels Chloroform. Der Extrakt
wird getrocknet und bis zur Trockene eingedampft Der Rückstand ist ein fester Körper. Dieser wird zusammen
mit dem ersten in einem Gemisch aus gleichen Teilen Hexan und Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 5,1 g
(14 mMol, 31%) des Produktes, dessen Schmelzpunkt
j5 107,80C beträgt. Das Kernresonanzspektrum bestätigt
die erwartete Struktur.
| Analyse: | C | 72,15, | H | 10,09, | N | 4,01%, |
| berechnet | C | 72,05, | H | 9,75, | N | 3,85%. |
| gefunden | ||||||
l-(2-Methyl-cumaran-5-yl)-2-[4-(p-chlorphenyl)-butylamino]-propan-l
-öl
a) Es werden 100 g (0,75 Mol) 2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan bei 100C unter Rühren zu einem Gemisch
gegeben, welches durch langsame Zugabe von 108 g (0,8 Mol) Aluminiumchlorid und 71,6g (0,75 Mol) Propionylchlorid
zu 1000 ml Dichlormethan hergestellt wurde. Nach Abschluß der Zugabe wird das Rühren bei
Umgebungstemperatur 3 Stunden fortgesetzt. Das so erhaltene Gemisch wird vorsichtig über Eis gegossen,
dem ein wenig konzentrierte Salzsäure zugesetzt war. Die organische Phase wird dekantiert, getrocknet und
dann bis zur völligen Trockene eingedampft. Der ölförmige Rückstand wird destilliert. Man erhält 91,3 g
(0,48 Mol, 64%) des Ketonderivats. Der Siedepunkt beträgt 119° C bei 0,66 mbar. Das Kernresonanzspektrum
entspricht der Struktur.
b) Zu einer Lösung von 57 g(0,3 Mol) 2-Methyl-5-pro-
Analyse:
berechnet
gefunden
gefunden
C 70,70,
C 70,40,
C 70,40,
H 7,60,
H 7,60,
H 7,60,
N 3,72%,
N 3,60%.
N 3,60%.
l-(2-Methyl-6-thiochromanyl)-2-(4-phenylbutylamino)-propan-1
-öl
a) 83 g (0,5 Mol) 2-Methylthiochroman werden mit 43,2 ml (0,5 Mol) Propionylchlorid in Gegenwart von
73 g (0,55 Mol) AlCl3 in 750 ml 1,2-Dichloräthy'.en in der
so bereits in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen
Weise behandelt. Man erhält 64 g 2-Methyl-6-propionyl-thiochroman.
Der Schmelzpunkt beträgt 65 bis 66° C (Petroläther), die Ausbeute 58%. Das Kernresonanzspektrum
entspricht der Struktur.
b) 64 g des vorstehenden Produktes in 500 ml wasserfreiem Methanol werden in der bereits beschriebenen
Weise mit 14,9 ml Brom behandelt. Man erhält 82 g 6-(«-Brompropionyl)-2-methylthiochroman. Der
Schmelzpunkt beträgt 78 bis 79° C, die Ausbeute 95%.
eo Das Kernresonanzspektrum entspricht der Struktur.
c) 15 g des vorhergehenden Produktes, 9 g 4-Phenylbutylamin
und 200 ml Methanol werden 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Man kühlt dann auf ±0°C ab und
fügt nach und nach 4 g NaBH4 hinzu. Nach der üblichen
h5 Behandlung und Umkristallisation in Methanol erhält
man 6 g 1-(2-Methyl-6-thiochromanyI)-2-(4-phenylbutylamino)-l-propanol. Der Schmelzpunkt beträgt 118 bis
119°C, die Ausbeute 35%. Das Kernresonanzspektrum,
230 220/276
das Massenspektmm und das IR-Spektrum entsprechen
der Struktur.
Analyse:
berechnet
gefunden
gefunden
C 74,74, H 8,45,
C 74,80, H 8,45,
C 74,80, H 8,45,
N 3,79%,
N 3,70%.
N 3,70%.
N 4,30%,
N 4,10%.
N 4,10%.
l-(2,3-Cumaran-5-yl)-2-(4-phenylbutylamino)-propan-1-ol
a) 8,8 g 2,3-Dihydro-6-propionylbenzo[b]furan in 50 ml wasserfreiem THF werden in der bereits
beschriebenen Weise mit 2,6 ml Brom behandelt Das erhaltene Produkt wird aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält 8 g 6-(«-Brompropionyl)-23-dihydrobenzo[b]furan.
Der Schmelzpunkt beträgt 65 bis 66° C, die Ausbeute 40%.
b) 10 g des vorhergehenden Produktes, 6 g 4-PhenylbutyJamin
und 100 ml Methanol werden 3 Stunden unter
Rückfluß gehalten. Man kühlt auf ±0°C ab und fügt nach und nach 4 g NaBrU hinzu. Nach der üblichen
Behandlung und Umkristallisation in Aceton erhält man 7,7 g des Produktes.
Es hat einen Schmelzpunkt von 131 bis 133° C. Die Ausbeute beträgt 50%. Das Kernresonanzspektrum, das
Massenspektrum und das IR-Spektrum entsprechen der Struktur.
Analyse:
berechnet C 77,49, H 8,36,
gefunden C 77,25, H 8,25,
l-(l,4-Benzodithien)-6-yI-2-(4-phenylbutyI-amino)-propan-1
-öl
a) Zu 0,12 Mol Aluminiumchlorid in 250 ml 1,2-Dichloräthylen werden 0,12 Mol Propionylchlorid und
dann nach und nach unter Rühren bei einer Temperatur von ±15°C 0,1 Mol 1,4-Benzodithien in 100 ml
1,2-Dichloräthylen zugefügt. Nach der Zugabe wird das
Gemisch zunächst 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mittels eines Gemisches aus Eis und
Salzsäure zerlegt. Nach der üblichen Behandlung erhält man 12 g 6-Propionyl-l,4-benzodithien. Der Siedepunkt
beträgt 145 bis 150° C (0,27 mbar), die Ausbeute 60%.
b) Zu 10 g des vorherigen Produktes, gelöst in 100 ml
wasserfreiem THF, werden tropfenweise unter Rühren 2,3 ml Brom bei einer Temperatur von ±10° C
hinzugefügt. Nach der üblichen Behandlung erhält man 11g 6-(a-Brompropionyl)-l,4-benzodithien. Der
Schmelzpunkt beträgt 72 bis 73° C, die Ausbeute 80%.
c) 10 g des vorhergehenden Produktes, 100 mi Methanol und 10 g 4-Phenylbutylamin werden 3
Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wird auf ±5°C abgekühlt und mit 7 g NaBH4 versetzt. Anschließend
wird das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert.
Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird in
Methanol umkristallisierl. Man erhält so 7,5 g des Endproduktes. Der Schmelzpunkt beträgt 138 bis
140°C, die Ausbeute 55%.
Analyse:
berechnet C 67,50, H 7,28, N 3,75%,
gefunden C 67,25, H 7.45, N 4,00%.
1-(2,3-Dihydrobeiizo[b]thien-5-yl)-2-(4-phenylbutylamino)-propan-l
-öl (Threo-Konfiguration)
4 g l-(23-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-brompropanl-ol,
100 ml Äthanol und 20 g 4-Phenylbutylamin werden während 5 Stunden unter Rückfluß gehalten.
Anschließend werden das Lösungsmittel und der Amin-Oberschuß im Vakuum verdampft Der Rückstand
wird dann mit Äther behandelt Der erhaltene Feststoff wird dann in einem Gemisch aus Methanol und
Äther umkristallisiert Die entsprechende freie Base wird dann durch Behandlung mit einer verdünnten
Lösung von Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid erhalten und aus Aceton umkristallisiert Man erhält auf
diese Weise 1,05 g des Endproduktes. Der Schmelzpunkt beträgt 85 bis 87° C. Die Threo-Konfiguration des
Produktes wird durch das Kernresonanzspektrum bestätigt (JH1, H2 = 9cps;H, = 4,04 ppm: CDCl3 -1%
TMS).
| Analyse: | C 73,80, | H | 7,95, | N 4,10% |
| berechnet | C 73,40, | H | 7,90, | N 4,20% |
| gefunden | ||||
l-(Indan-5-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-propan-1-ol
a) Zu 17,4 g 5-Propionylindan in 100 ml wasserfreiem
THF werden tropfenweise bei ±10°C 5,12 ml Brom zugefügt. Anschließend wird 1 Stunde bei Normaltemperatur
gerührt. Nun werden 100 ml einer wäßrigen Lösung von NaHCO3 zugefügt. Dann wird die
organische Phase abgetrennt und über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhall auf diese
Weise 13 g eines Öles, dessen Homogenität durch Dünnschicht-Chromatographie und dessen Struktur
durch Kernresonanz-Spektrometrie bestätigt wird.
b) 13 g des vorhergehenden Produktes, 10 g 4-Phenylbutylamin
und 100 ml Methanol werden 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wird die Lösung auf ±5° C
abgekühlt. Anschließend werden nach und nach unter Rühren 6 g NaBH4 zugefügt, das Lösungsmittel verdampft,
der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit CHCl3 extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet,
filtriert, eingedampft Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 4 g
des Produktes. Der Schmelzpunkt beträgt 108 bis 110° C. Die Struktur des Produktes wird durch das
Massenspektrum, das Kernresonanzspektrum und das IR-Spektrum bestätigt.
Analyse:
berechnet C 81,65, H 9,05.
gefunden C 81,40, H 9,05.
gefunden C 81,40, H 9,05.
1 -6-( 1,2,3,4-Tetrahydronaphtyl)-2-(4-phenylbutylamino)-propan-l-ol
Ein Gemisch aus 21,4 g 6-(2-Brompropionyl)-1.2,3,4-tetrahydronaphtalin,
das durch Acylierung von Tetralin mittels 2-Brompropionylbromat erhalten wurde und
einen Schmelzpunkt von 60,4°C hat. 15 g 4-Phenylbutylamin
und 160 ml Methanol werden 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Zu der auf ±5° C abgekühlten
Lösung werden 12 g NaBH4 zugegeben. Der Aminoal-
N 4,35%,
N 4,60%.
N 4,60%.
N 4.2%,
N 3,9%.
N 3,9%.
Analyse:
berechnet
gefunden
gefunden
C 66,40,
C 66,50,
C 66,50,
H 7,40,
H 7,60,
H 7,60,
N 3,20%,
N 3,40%.
N 3,40%.
| Analyse: | C 66,72, | H | 7,40, | N | 3,70%, |
| berechnet | C 66,70, | H | 7,50, | N | 3,65%. |
| gefunden | |||||
Es werden 16 g l-(Thiochroman-6-yl)-2-n-octylaminopropan-1-ol
in 600 ml Toluol gelöst. Durch die Lösung wird 1,5 Stunden ein Strom wasserfreier
Salzsäure geleitet. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit geeistem Petan gewaschen und getrocknet.
Man erhält 17 g des Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 227° C.
Analyse:
berechnet
gefunden
gefunden
C 64,60,
C 64,60,
C 64,60,
H 9,15,
H 9,15,
H 9,15,
N 3,77%,
N 3,65%.
N 3,65%.
Es werden 2 g l-(Thiochroman-6-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-propan-1
-öl in 100 ml wasserfreiem Äther gelöst. Durch die Lösung wird 15 Minuten ein Strom
gasförmiger trockener Salzsäure geleitet. Der erhaltene
kohol wird dann isoliert und gereinigt, wie es im Beispiel
12 beschrieben wurde. Es werden 53 g des Produktes erhalten. Der Schmelzpunkt beträgt 99,7° C. Die
Struktur des Produktes wird durch das Massenspektrum, das Kernresonanzspektrum und das IR-Spektrum
bestätigt
Analyse:
berechnet C 81,9, H 9,3,
gefunden C 81,7, H 9,3,
gefunden C 81,7, H 9,3,
l-(23-Dihydrobenzc(b]thien-5-yI)-2-(4-phenylbutylamino)-1
-propiony loxy-propan
Ein Gemisch, bestehend aus 7 ml (7,4 g, 80 mMol) Propionylchlorat 10g Hydrochlorid von i-(2,3Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(4-phenyl-jutylamino)-l-propanol
und 10 ml Toluol, wird 3 Stunden unter Rückflußtemperatur gehalten. Das erhaltene Produkt
wird unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril
umkristallisiert Man erhält auf diese Weise 5,9 g des Endproduktes, dessen Struktur durch das Kernresonanzspektrum
und das IR-Spektrum bestätigt wird. Der Schmelzpunkt beträgt 169,9° C.
Es werden 15 g l-(2,3-Dihydrcbenzo[b]thien-5-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-propan-l-ol
in 750 ml Toluol und 150 ml Chloroform gelöst. Durch die Lösung wird 2 Stunden ein Strom gasförmiger trockener Salzsäure
geleitet. Anschließend wird noch 2 Stunden bei Normaltemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag
wird abfiltriert, mit geeistem Pentan gewaschen und getrocknet. Man erhält auf diese Weise 15 g des
Hydrochlorids. Der Schmelzpunkt beträgt 208 bis 209° C.
Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet Man erhält auf diese Weise 2,1 g des Hydrochlorids mit einem
Schmelzpunkt von 204 bis 205° C.
Man löst 28 g (0,144 Mol) D-Glucuronsäure in 340 ml
auf 50° C erwärmten Wassers und fügt in kleinen Portionen 34,1 g(0,l Mol) l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-propan-l-ol
unter heftigem Rühren zu. Das Rühren wird bis zur vollständigen Lösung fortgesetzt was etwa 20 Minuten erfordert
Man erhält auf diese Weise eine klare Lösung, die beliebig mit destilliertem Wasser verdünnbar ist
Die Schmelzpunkte der in den Beispielen angegebenen Verbindungen sowie anderer, erfindungsgemäß
hergestellter Verbindungen sind in der beigefügten Tabelle I angegeben.
In den ebenfalls beigefügten Tabellen II und IH sind die pharmakologischen Resultate für eine Anzahl
wichtiger erfindungsgemäßer Verbindungen angegeben. Die in der Tabelle II angegebenen Resultate sind in
folgender Weise zu interpretieren:
(1) Die Giftigkeit wurde bei männlichen Mäusen im nüchternen Zustand bestimmt. Die zu testenden
Substanzen wurden oral verabreicht Die Letaldosis DLm wurde nach der Methode von Litchfield
und Wiicoxon ermittelt (J. Pharmacol, exp. Ther, 96,
99 bis 113, 1949). Die DLw-Werte geben die Dosis
in mg/kg an. Soweit möglich, sind die Vertrauens-Grenzwerte für ρ = 95% angegeben.
Die blutdrucksenkende Wirkung wurde bei der spontan unter Hochdruck gesetzten, nicht-anästhetisierten Ratte gemessen. Die geprüften Substanzen wurden oral in einer Dosis von 60 mg/kg verabreicht. Der systolische arterielle Druck wurde alle 30 Minuten während 2 Stunden vor und 3 Stunden nach der Verabreichung des geprüften Produktes gemessen. Die Resultate sind in der folgenden Weise angegeben:
0 keine Verminderung des arteriellen Druk-
Die blutdrucksenkende Wirkung wurde bei der spontan unter Hochdruck gesetzten, nicht-anästhetisierten Ratte gemessen. Die geprüften Substanzen wurden oral in einer Dosis von 60 mg/kg verabreicht. Der systolische arterielle Druck wurde alle 30 Minuten während 2 Stunden vor und 3 Stunden nach der Verabreichung des geprüften Produktes gemessen. Die Resultate sind in der folgenden Weise angegeben:
0 keine Verminderung des arteriellen Druk-
kes
+ Reduktion geringer als 13,5 mbar
+ + Reduktion zwischen 13,5 und 27 mbar
+ + + Reduktion von mehr als 27 mbar
Die vasodilatatorische Wirkung wurde in Höhe der Femoralarterie beim anästhetisierten Hund gemessen (Technik der Perfusion der Pfote). Die geprüften Substanzen wurden intraarteriell mit einer Dosis von 30 mg/kg verabreicht. Die Resultate sind im Vergleich zu Papaverin ausgedrückt, das mit der gleichen Dosis geprüft wurde:
0 keine Wirkung
+ + + Reduktion von mehr als 27 mbar
Die vasodilatatorische Wirkung wurde in Höhe der Femoralarterie beim anästhetisierten Hund gemessen (Technik der Perfusion der Pfote). Die geprüften Substanzen wurden intraarteriell mit einer Dosis von 30 mg/kg verabreicht. Die Resultate sind im Vergleich zu Papaverin ausgedrückt, das mit der gleichen Dosis geprüft wurde:
0 keine Wirkung
+ leichte Wirkung
+ + gleiche Wirkung wie die halbe Menge
Papaverin
+ + + gleiche Wirkung wie Papaverin
+ + + +stärkere Wirkung als Papaverin.
Die krampflösende Wirkung wurde in vitro am Ileum des Meerschweinchens gemessen, dessen Kontraktionen durch Histamin (Hist), Acetylcholin (Achol.) oder Bariumchlorid (BaCb) hervorgerufen wurden. Die geprüften Produkte wurden dem Perfusionsbad 15 Minuten vor Verabreichung der Spasmogene zugesetzt. Es wird die Dose in Mikrogramtn ^g) pro ml des Bades angegeben, die zum vollständigen Verhindern von Spasmen ausreichte.
+ + + +stärkere Wirkung als Papaverin.
Die krampflösende Wirkung wurde in vitro am Ileum des Meerschweinchens gemessen, dessen Kontraktionen durch Histamin (Hist), Acetylcholin (Achol.) oder Bariumchlorid (BaCb) hervorgerufen wurden. Die geprüften Produkte wurden dem Perfusionsbad 15 Minuten vor Verabreichung der Spasmogene zugesetzt. Es wird die Dose in Mikrogramtn ^g) pro ml des Bades angegeben, die zum vollständigen Verhindern von Spasmen ausreichte.
22
Die in der Tabelle III angegebenen Resultate sind aufgrund der folgenden Informationen zu interpretieren:
(1) Es wurde die Methode von Campbell und Richter benutzt (Acta PharmacoL Toxirol. 25,345,1967).
Die geprüften Substanzen wurden männlichen Mäusen mit einem Gewicht von 25 g intraperitonial 30 Minuten
vor der Beobachtung verabreicht. Dieser Test hat den Zweck, die Letaldosis DL» bei intraperitonialer Verabreichung
zu bestimmen, die Veränderungen im Verhalten der Tiere festzustellen und die bei dieser
Verabreichung noch eine Wirkung zeigende Minimaldosis (DMA) festzustellen. Die DL50- und DMA-Werte
sind in mg/kg angegeben. Die in diesem Fall beobachteten wichtigsten Anzeichen deuten auf eine
Depression des Zentralnervensystems hin, die qualitativ einer beruhigenden Wirkung gleichkommt.
In den Tabellen II und III entsprechen die in der Spalte 1 angegebenen Nummern den Nummern in
Spalte 1 der Tabelle I. Die gleichen Nummern bezeichnen die gleichen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Produkte können in den verschiedensten Formen verwendet werden.
Die folgenden Beispiele betreffen galenische Rezepturen, die als aktiven Bestandteil, der im folgenden
durch den Buchstaben »A« bezeichnet ist, eine der folgenden Substanzen enthalten:
l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-
2-(4-phenyl-butylamino)-propan-1 -öl; l-(Thiochroman-6-yl)-2-(4-phenyl-butyl-
amino)-propan-1-öl;
l-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]thiepin-7-yl)-2-(4-pheny l-butylamino)-propan-1 -öl; l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-1 -cyclohexanoyloxypropan.
l-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]thiepin-7-yl)-2-(4-pheny l-butylamino)-propan-1 -öl; l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-1 -cyclohexanoyloxypropan.
Injektion i. m.
A 100 mg
Isopropylmyristat 0,75 ml
Erdnußöl qs ad 3 ml
A 50 mg
Äthylalkohol 0,50 ml
Polyäthylenglykol 400 0,25 ml
Propylenglykol 0,50 ml
Essigsäure 10% 1,125 ml
Sorbitol 70% 0,75 ml
Aqua dest. qs ad 3 ml
Lösung zur oralen Verabreichung
A 5 ml
Äthylalkohol 0,1 ml
Propylenglykol 0,05 ml
Essigsäure 10% 0,05 ml
einfacher Sirup (Saccharose 65%) ws ad 1 ml Aerosil®
STA-RX 1500
STA-RX 1500
Ärosil®
Maisstärke
Lecithin
Methocel
STA-RX 1500
Avicel®
Maisstärke
Natriumacetat
Magnesiumstearat
50 mg 2,5 mg
25 mg 1,5 mg 2,5 mg 2 mg 6 mg
50 mg
50 mg
15 mg
2 mg
Kapseln
STA-RX 1500
Magnesiumstearat
Natriumlaurylsulfat
mikrokristalline Cellulose
Maisstärke
Erdnußöl
N atriumlaurylsulf at
N atriumlaurylsulf at
mikrokristalline Cellulose
Magnesiumoxid
STA-RX 1500
Magnesiumstearat
Natriumlaurylsulfat
mikrokristalline Cellulose
Aerosil®
Aerosil®
Maisstärke
Lecithin
Methocel
lösliche Stärke
Talkum
Suppositorien
Whitepsol® qs ad
Syndermin GIC®
Whitepsol qs ad
Polyäthylenglykol 6000
Polyäthylenglykol 1540 qs ad
Olivenöl
Sojalecitin
2-Octyldodecanol
Gelatin-Glycerin qs pf capsula una
Tabletten
Lactose
Aerosil
STA-RX 1500
Calciumphosphat (CaHPO4)
mikrokristalline Cellulose
Natriumacetat
bu mikrokristalline Cellulosc
Natriumacetat
Auby-gel X 52
Maisstärke
Natriumacetat
Auby-gel X 52
Maisstärke
hr)
A
mikrokristalline Cellulose
STA-RX 1500
Aerosil®
STA-RX 1500
Aerosil®
3 mg 80 mg
50 mg 94 mg
1 mg
5 mg
50 mg 70 mg 30 mg
0,01 mg
5 mg
50 mg
5 mg
70 mg
20 mg
50 mg mg
1 mg 10 mg 30 mg
1 mg
50 mg 2,5 mg
25 mg 1,5 mg 2,5 mg
13 mg 7 mg
mg 23 g
mg
mg
2,3 g
mg
Ig 2,3 g
mg 1,5 g 5 mg 5 mg
50 mg
20 mg
2 mg
18 mg
25 mg
mg
15 mg
50 mg 80 mg 25 mg 20 mg 50 mg
50 mg
mg
99 mg
1 mg
Aerosil
Maisstärke
Lecithin
Methocel
STA-RX 1500
Avicel®
Maisstärke
Natriumacetat
Magnesiumstearat
Aerosil®
STA-RX 1500
50 mg 2,5 mg
25 mg 1,5 mg 2,5 mg 2 mg 6 mg
50 mg 50 mg 15 mg
2 mg
3 mg 80 mg
In den vorstehenden Rezepturen sind manche Produkte mit ihren Handelsbezeichnungen aufgeführt,
nämlich
STA-RX 1500,
Methocel,
Avicel®,
Tabelle I
Tabelle I
eine modifizierte Maisstärke, hergestellt von der Firma Colorcom Inc. in
Indianapolis,
Hydroxypropylmethylcellulose, hergestellt von der Firma DOW Chemical,
mikrokristalline Cellulose, hergestellt von der Firma Food Machinery Corporation (F.M.C.),
mikrokristalline Cellulose, hergestellt von der Firma Food Machinery Corporation (F.M.C.),
Withepsol, eine Mischung halbsynthetischer
Glyceride, hergestellt von der Firma Dynamit Nobel, Köln,
Aerosil®, feines Siliciumdioxid-Pulver, herge
stellt von der Firma Degussa,
Syndermin GIC, halbsynthetische Glyceride, hergestellt von der Firma Henkel in
ίο Düsseldorf,
Auby-Gel X52W, Carragenin-Derivat der Firma Auby in Frankreich.
Von den erfindungsgemäßen Produkten können die r> Verbindungen, die eine blutdrucksenkende Wirkung
haben, dem Menschen oral mit Tagesdosen zwischen 50 und 3000 mg verabreicht werden.
Bei den verschiedenen, zur Untersuchung verwendeten Tierarten sind die beobachteten Nebenwirkungen
dieser Verbindungen durch eine Beruhigung gekennzeichnet Diese wird bei Dosierungen erreicht, die leicht
über den therapeutischen Dosen liegen. Das Verhältnis zwischen der aktiven und der sedativen Dosis ist für die
erfindungsgemäßen Produkte eindeutig günstig im Verhältnis zu den Verhältnissen, die bei Vergleichsprodukten
beobachtet wurden, wie a-Methydopa und Propranolol.
Verbindung
l-(Indan-5-yi)-2-[2-(4-chlor-phenoxy)ethylamino]-propan-l-oi l-(Indan-5-yl)-2-(4-benzyl-piperidino)propan-l-ol
1 -(Indan-5-yl )-2-( 1 -methyl-4-pheny]-butylamino)-propan-l -öl
HIndan-5-yl)-2-(4-phenyl-piperidino)-propan-l-ol
l-(Indan-5-yl)-2-[3-(4-fluor-benzoyl)propyIamino]-propan-l-ol l-(Indan-5-yl)-2-[2-(4-tert-butyl-phenoxy)ethylamino]-propan-l-ol
l-(Indan-5-yl)-2-(2-methyl-3-phenyl-morpholino)-propan-l-oI l-(Indan-5-yl)-2-(3-butylthio-propylamino)-nropan-l-ol
l-(Indan-5-yl)-2-[3-(2-methoxy-ethoxy)propylamino]-propan-l-ol
l-(Indan-5-yl)-2-{4-phenyl-butylamino)-propan-l-o!
l-(Indan-5-yl)-2-octyIamino-propan-l-ol l-(Indan-5-yl)-2-(3-phenyl-propylamino)-propan-l-ol
l-(Indan-5-yl)-2-(4-p-tolyl-butylamino)-propan-l-ol HIndan-5-yl)-2-f4-(4-chlor-phenyl)-butylamino]-propan-l-ol
l-(Indan-5-yl)-2-[2-(4-chlor-phenoxy)-ethylamino]-propan-l-ol
1 -(Indan-5-yl)-2-(2-phenoxy-ethylainino)-1 -acetoxy-propan
l-Ondan-5-yl)-2-{4-phenyl-butylamino)-l-octanoyloxy-propan
Hlndan-S-ylH-^-phenoxy-ethylaminoH-acetoxy-propan
l-(l^^,4-Tetrahydronaphth-6-yl)-2-octylamino-propan-l-ol
H l,23,4-Tetrahydroiiaphth-6-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-propan-l-ol
l-(2T3-Dihydroindol-5-yl)-2-(2-phenoxy-ethylamino)-propan-l-ol
l-(23-Dihydroindol-5-yl)-2-(4-phenyl-butylainino)-propan-l-ol
HCumaran-5-yl)-2-(4-phenyl-butylaniino)-propan-l-ol
l-(2-Methyl-cumaran-5-yl)-2-octylamino-propan-l-ol
l-(2-Methyl-cumaran-5-yI)-2-{3-butoxy-propylaniino)-propan-l-ol
l-(2-MeÜiyl-cumaran-5-yl)-2-(3-phenyl-propylamino)-propan-l-ol
| I- ( C) | Lösungsmittel |
| 132.4 | Aceton |
| 112.9 | Aceton |
| 213 | i-PrOH (1) |
| 210.8 | i-PrOH (1) |
| 180.7 | MeOH/i-PrOH (1) |
| 102.2 | Hexan |
| 177.1 | MeOH/AcOEt(l) |
| 82.1 | Aceton |
| 134.9 | Benzol/Cy-hexan |
| 108-110 | Aceton |
| 98-100 | Aceton |
| 111.9 | Acetonitril |
| 126.6 | Hexan |
| 109-110 | Aceton |
| 122.2 | Hexan |
| 129-131 | Acetonitril (1) |
| Öl | |
| 140-141 | Acetonitril (1) |
| 97,2 | Aceton |
| 99.7 | |
| 90-91 | CH3CNfH2O |
| 78-80 | Acetonitril |
| 131-133 | Aceton |
| 94.5 | Acetonitril |
| 1523 | Benzol/Cy-hexan |
| 96.9 | i-PrOH/Hexan |
Fortsctzunii
26
Nr. Verbindung
| 1- ( C) | Lösungsmittel |
| 110.7 | Cyclohcxan |
| 195 | i-PrOII (1) |
| 108.9 | Cyclohexan |
| 107.8 | Cyclobexan |
| 99.1 | Cyclohexan |
| 74 | Toluol/Pentan |
| 184.9 | MeOH/i-PrOH (1) |
| 250.8 | EtOH (2) |
| 127-129 | Aceton |
| 118-120 | Aceton |
| 81-83 | Aceton |
| 78-80 | MeOH |
| 107-109 | MeOH |
| 113-115 | MeOH |
| 152.2 | Acetonitril (1) |
| 196.2 | CHjCN/EtOH (1) |
| 107.1 | Hexan |
| 86-88 | Aceton |
| 86-88 | Aceton |
| 119-121 | MeOH/Aceton |
| 160-161 | MeOH |
| 118.1 | i-PrOH/Hexan |
| 131-132 | Aceton |
| 176-177 | MeOH/Et,0(l) |
|
1 A£ 1 AO
1*+U~ ItO |
McOH/CHC!, |
| 109-110 | Aceton |
| 97-99 | Aceton |
| 134-137 | Aceton |
| 128-129 | Aceton |
| 175-178 | MeOH/Et2O (1) |
| 113-115 | Aceton |
| 85-87 | Aceton |
25
30
35
40
45
l-(2-Methyl-cumaran-5-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-propan-l-ol
l-(2-Methyl-cumaran-5-yI)-2-(2-methyl-4-phenyl-butylamino)-
propan-1-ol
l-(2-Methyl-cumaran-5-yl)-2-(4-p-tolyl-butylaniino)-propan-l-ol
l-(2-Methyl-cumaran-5-yl)-2-[4-(4-chlor-phenyl)-butylamino]-
propan-1-ol
l-(2-Methyl-cumaran-5-yl)-2-(2-phenoxy-ethylamino)-propan-l-ol
l-(2-Methyl-cumaran-5-yl)-2-[2-(4-chlor-phenoxy)-ethylamino]-
propan-1-o!
l-(2-Methyl-cumaran-5-yl)-2-[3-(4-fluor-benzoyl)-propylamino]-
propan-1-ol
l-(2-Methyl-cumaran-5-yl)-2-(3-pyrrolidino-propylamino)-propan-l-ol
l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-isopropylamino-propan-l-ol
l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-y])-2-octylamino-propan-]-ol l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-octylamino-propan-l-ol (threo)
l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-octylamino-butan-l-ol
l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(undec-10-enylamino)-propan-l-ol
l-(2,3-Uihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(oct-7-enylamino)-phropan-l-ol
l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-[3-(2-methoxy-ethoxy)-propylamino]-propan-l-ol
l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(3-butylthio-propylamino)-propan-1-ol
l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-[3-(]J-dimethyl-prop-2-inyloxy)-propylamino]-propan-l-öl
l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(2-phenoxy-ethylamino)-butan-l-ol
l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(2-phenoxy-ethylamino)-butan-l-ol
l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-[2-(4-Cyanc-phenoxy)-ethylamino]-propan-1-ol
l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-|2-(4-acetamido-phenoxy)-ethylamino]-propan-l-ol
l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-[2-(4-methylsulfonamidophenoxy)-ethylamino]-propan-l-ol
l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-|2-{3,4-dichlorphenoxy)-ethylamino]-propan-l-ol
H2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(2-phenoxy-ethylamino)-propan-1-ol
H2,3-Dihydrobenzo[bJthien-5-yl)-2-[2-(4-propionyl-phenoxy)-ethylamino]-propan-l-ol
i-(2,3-Dinydrobenzoibjinien-5-y!)-2-(2-pncriyahiu-ctuy!arniriö)-propan-1-ol
l-(2T3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(3-phenylihio-propylamino)-propan-1-ol
l-(23-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-cyclooctylamino-propan-l-ol
l-{2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(2-phenyl-ethylamino)-propan-l-ol
propan-1-ol
H23-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(l-niethyl-4-phenyl-butylamino)-propan-1-ol
l-{2^-Dihydrobenzo[b]thien-5-yI)-2-(4-phenyl-butylamino)-propan-l-o!
propan-1-ol
l-(23-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-butan-l-ol
72-73
MeOH
| \ | 26 51 572 | 27 | 1 Fortsetzung | ι | 85 | Verbindung | 28 | Lösungsmittel |
| Nr. | l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(4p-tolyl-butylamino)-propan-l-ol | MeOM | ||||||
| 60 | l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-[3-(4-fluor-benz-oyl)-propylaniino]- | !■' ( O | MeOH | |||||
| propan-1-ol | 128-130 | |||||||
| l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-[4-(4-chlor-phcnyl)-butylamino]- | 178-179 | Aceton | ||||||
| ΐ | propan-1-ol | |||||||
| i 70 | l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-l-acetoxy- | 120-122 | Acetonitril (1) | |||||
| I | propan | |||||||
| l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)- (threo) | 159.1 | MeOH/Et,O(l) | ||||||
|
I
ι |
1-acetoxy-propan | |||||||
| l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-l-propio- | 179.1 | Acetonitril (1) | ||||||
| 65 | I | nyloxy-propan | ||||||
| I | l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-l-n-butyryl- | 169.9 | Acetonitril (1) | |||||
| I 75 | oxy-propan | |||||||
| l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(4-phenyl-buty !amino)-1-isobuty- | 151.4 | Acetonitril (i) | ||||||
| i | ryloxy-propan | |||||||
| i | l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-l-pivaloyl- | 167.4 | i-PrOll (1) | |||||
| I | oxy-propan | |||||||
|
FT
ie |
H2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-l-octanoyl- | 177-179 | CH,CN/i-PrOH | |||||
| oxy-propan | ||||||||
| l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-l-cyclo- | 145.2 | AcOEt(I) | ||||||
| b. | butanoyloxy-propan | |||||||
| ■-~ | l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-l-cyclo- | 131.7 | AcOEt | |||||
| pentanoyloxy-propan | ||||||||
| H2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-l-cyclo- | 158-160 | CH1CN (1) | ||||||
| hexanoyloxy-propan | ||||||||
| l-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-octylamino-propan-l-ol | 148-150 | MeOH/Et.-O | ||||||
| l-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(2-benzyloxy-ethyl- | MeOH (1) | |||||||
| amino)-propan-l-ol | 144-145 | |||||||
| H2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(2-phenoxy-ethylamino)- | 70-72 | MeOH | ||||||
| propan-1-ol | ||||||||
| H2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]thien-5-yD-2-(3-phenoxy-propyl- | 109-111 | MeOH/F.t:O (1) | ||||||
| amino)-propan-1 -ol | ||||||||
| l-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-|2-(4-methoxy-phenoxy)- | 177-179 | Aceton | ||||||
| ethylaminoj-propan-l-ol | ||||||||
| H2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-[2-(4-propionyl-phenoxy)- | 121-122 | MeOH/Et:O(l) | ||||||
| ethylamino]-propan-l-ol | ||||||||
| H2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-l2-(4-chlor-phenoxy)- | 192 | Aceton | ||||||
| ethylamino]-propan-1 -ol | ||||||||
| H2-Methy!-2,3-dihydrobenzo[b]thien-5-yD-2-[2-(4-methyl-phenoxy)- | 108-109 | Aceton | ||||||
| ethyiaminoj-propan-i-oi | ||||||||
| H2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(2-phenyHhio-ethyl- | 129-130 | MeOH | ||||||
| amino)-propan-1 -ol | ||||||||
| H2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(3-phenyl-propylamino)- | 100-101 | Et2O | ||||||
| propan-1-ol | ||||||||
| H2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-{4-p-tolyl-butylamino)- | 85-87 | Aceton | ||||||
| propan-1-ol | ||||||||
| H2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-[4-(4-chlor-phenyl)-butyl- | 80-86 | Et2O | ||||||
| amino]-propan-l-ol | ||||||||
| H3-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)- | 88-90 | MeOH | ||||||
| propan-l-ol | ||||||||
| H2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(4-phenyl-butylainino)- | 102-103 | MeOH | ||||||
| propan-1-ol | ||||||||
| !-(Thiochroman-o-yO^-octylamino-propan-l-ol | 89-90 | Aceton | ||||||
| 115-116 | ||||||||
29
ortsct/une
30
Verbindung
Lösungsmittel
l-(Thiochroman-6-yl)-2-octylamino-propan-l-ol HThiochroman-o-yD^-octylamino-butan-l-ol
(threo) 52-53
l-CThiochroman-o-yD^-dodecylamino-propan-l-ol 93-101
l-CThiochroman-ö-yO^-octadecylamino-propan-l-ol 122-123
l-(Thiochroman-6-yl)-2-tetradecylamino-propan-l-o] 110-112
!-(Thiochroman-o-yD^-flO-methoxycarbonyl-decylaminoi-propan-l-ol 108-109
l-(Thiochroman-6-yl)-2-(3-butoxy-propylamino)-propan-l-ol 89.0
l-(Thiochroman-6-yl)-2-(2-phenoxy-cthylamino)-propan-l-ol 117-118
l-(Thiochroman-6-yl)-2-(3-phenoxy-propylamino)-propan-l-ol 113-114
l-(Thiochroman-6-yl)-2-(4-phenoxy-butylamino)-propan-l-ol 141-144
l-(Thiochroman-6-yl)-2-[2-(4-chlor-phenoxy)-ethylamino]-propan-l-ol 123-124
l-(Thiochroman-6-yl)-2-[2-(4-methyl-phenoxy)-ethylamino]-propan-l-ol 132-133
l-(Thiochroman-6-yl)-2-[2-(4-methoxy-phenoxy)-elhylamino]- 109-110
propan-l-ol
l-(Thiochroman-6-yl)-2-[2-(4-tert-butyl-phenoxy (-ethylamino]- 138.0
propan-l-ol
l-(Thiochroman-6-yl)-2-[2-(4-methoxycarbonyl-phenoxy)-ethylamino]- 113-115
propan-l-ol
l-(Thiochroman-6-yl)-2-[2-(4-acetamido-phenoxy !-ethylamino]- 120-121
propan-1-ol
l-(Thiochroman-6-yl)-2-(2-benzyloxy-ethylamino)-propan-l-ol 96-98
l-(Thiochroman-6-yl)-2-[2-(naphth-2-yloxy)-ethylamino]-propan-l-ol 185.4
l-(Thiochroman-6-yl)-2-(3-butyllhio-propylamino)-propan-l-ol 93.6
l-(Thiochroman-6-yl)-2-(3-phenylthio-propylamino)-propan-l-ol 95-96
HThiochroman-6-yl)-2-(4-phenylthio-butylamino)-propan-l-ol 141-142
HThiochroman-6-yl)-2-[3-(2-methoxy-ethoxy)-propylamino]- 79.0
propan-1-ol
l-(Thiochroman-6-yl)-2-[3-(2-butoxy-ethoxy)-propylamino]-propan-l-ol 82.0
HThiochroman-o-yD^-foctadec^-enylaminot-propan-l-ol 97-98
HThiochroman-6-vl)-2-(3,7-dimethyl-oct-2,6-dienylamino)-propan-l-ol 75-77
l-(Thiochroman-6-yr)-2-(3,7,ll-trimethyl-dodec-2,6,10-trienylamino)- 52-55
propan-1-ol
l-(Thiochroman-6-y0-2-(l,l-dimethyl-prop-2-iny!amino)-propan-l-ol
1 -(Thiochroman-6-yl )-2-(oct-7-inylamino)-propan-1 -ol
HThiochroman-6-yl)-2-(dodec-7-inylamino)-propan-l-ol
MThiochroman-o-yO^-cyclopropylamino-propan-l-ol
HThiochroman-o-yO-I-cyclohexylamino-propan-l-ol
HThiochroman-6-yl)-2-cyclooctylamino-propan-l-ol
l-(Thiochroman-6-yl)-2-(adamat-l-ylamino)-propan-l-ol
l-(Thiochroman-6-yl)-2-(2-phenyl-ethylamino)-propan-l-ol
HThiochroman-o-yO^-iS-phenyl-propylaminoJ-propan-l-ol
HThiochroman-6-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-propan-l-ol
l-(Thiochroman-6-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-propan-l-ol threo
MThiochroman-6-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-butan-l-ol
l-(Thiochroman-6-yl)-2-{5-phenyl-penty]amino)-propan-l-ol
HThiochroman-6-yl)-2-(l-methyl-4-phenyl-butylaTnino)-propan-l-ol
HThiochroman-6-yl)-2-[3-(4-fluor-phenyl)-propylamino]-propan-l-ol
l-(Thiochroman-6-yl)-2-[3-{4-chlor-phenyl)-propylamino]-propan-l-ol
Hexan Et2O/MeOH (1)
MeOH/CHCIj
CHCl,
MeOH
MeOH
Hexan
Aceton Aceton AcOEt Aceton Aceton
Aceton Hexan Aceton MeOH/Et2O (1)
Aceton
Wasser
Hexan
Aceton
CHCI3
Cyclohexan
Pentan/Cy-hexan
Aceton
Et2O
Et2O
226-227 Et2O/MeOH (1)
105-107
86-88
96-97
97-98
88-89
114-115
118-120
110-111
131-133
128-130
118-120
110-111
131-133
128-130
72-73
119-120
94-95
181.6
84-86
MeOH
MeOH
Aceton
Hexan/Et2O
C6H6/Petrolethe
Aceton Aceton MeOH Aceton MeOH/EtjO (1)
MeOH
MeOH
Et2O
MeOH/i-PrOH (1)
Aceton
31
Fortsctzuna
Nr. Verbindung
Y ( C)
Lösungsmitte!
| 106-107 | Aceton |
| 119-121 | MeOH |
| 126-127 | MeOH/CHClj |
| 131-133 | Aceton |
| 119-120 | Aceton |
| 208.9 | CH2Cl2 |
| 258.5 | MeOH/Et2O (2) |
| 102-104 | Aceton |
101-102
126-127
Aceton
Aceton
l-(Thiochroman-6-yl)-2-[4-(4-chlor-phenyl)-butylamino]-propan-l-ol
l-(Thiochroman-6-yl)-2-(2,2-diphenyl-e'ihylamino)-propan-l-ol
l-(Thiochroman-6-yl)-2-(4-p-tolyl-butylamino)-propan-l-ol l-(Thiochroman-6-yI)-2-[2-(3,4-dirnethoxy-phenyl)-ethylarnino]-propan-1-ol
l-(Thiochroman-6-yl)-2-<3,3-diphenyl-propylamino)-propan-l-ol
l-(Thiochroman-6-yl)-2-[2-(indan-5-yIoxy)-ethylamino]-propan-!-ol
l-(Thiochroman-6-yl)-2-(3-pyrrolidino-propylamino)-propan-l-ol
l-(Thiochroman-6-yl)-2-[3-(2-oxo-pyrrolidino)-propyIamir.o]-propan-1-ol
l-(Thiochroman-6-yl)-2-[3-(2-oxo-imidazolidin-l-yl)-propylamino]-propan-1-ol
l-(Thiochroman-6-yl)-2-(4-benzyJ-piperidino)-propan-l-ol
l-(Thiochroman-6-yl)-2-(4-phenyl-piperidino)-propan-l-ol
1 -(Thiochroman-6-y I )-2-(4-o-tolyl-piperazin-1 -yl)-propan-l -öl
l-(Thiochroman-6-yl)-2-(2-methyl-3-phenyl-morpholino)-propan-l-ol HThiochroman-o-yO^-octylamino-l-acetoxy-propan
l-(Thiochroman-6-yl)-2-octylamino-l-propionyloxy-propan
HThiochroman-o-yO^-octylamino-l-n-butyryloxy-propan
1 -(Thiochroman-6-y l)-2-heptylamino-l-octanoyloxy-propan !-(Thiochroman-o-yD^-octylamino-l-isobutyryloxy-propan
MThiochroman-ö-yD^-octylamino-l-pivaloyloxy-propan
l-(Thiochroman-6-yl)-2-octylamino-l-cyclobutanoyloxy-propan
l-(Thiochroman-6-yl)-2-octylamino-l-cyclopentanoyloxy-propan
l-(Thiochroman-6-yl)-2-octylamino-l-cyclohexanoyloxy-propan !-(S-Methyl-thiochroman-o-yD^-octylamino-propan-l-ol
l-(8-Methyl-thiochroman-6-yl)-2-(2-phenoxy-ethylamino)-propan-l-ol l-(8-Methyl-thiochroman-6-yl)-2-(3-phenylthio-propylamino)-propan-1-ol
l-(2-Methyl-thiochroman-6-yl)-2-octylamino-propan-l-ol l-(3-Methyl-thiochroman-6-yl)-2-octylamino-propan-l-ol
l-(3-Methyl-thiochroman-6-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-propan-l-ol l-(3-Methyl-thiochroman-6-yl)-2-(2-phenoxy-ethylamino)-propan-l-ol
l-(3-Methyl-thiochroman-6-yl)-2-(3-phenyl-propylamino)-propan-l-ol
l-(8-Methyl-thiochroman-6-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-propan-l-ol l-(2-Methyl-thiochroman-6-yl)-2-(2-phenyl-ethylamino)-propan-l-ol
l-(2-Methyl-thiochroman-6-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-propan-l-ol l-(2,?-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-2-(2-phenoxy-ethylamino)-propan-1-ol
l-(2,2-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-propan-1-ol
l-(2,2-Dimethyl-thiochroman-6-yl)-2-(4-o-toyl-piperazin-l-yl)-propan-1-ol
l-(2,3,4,5-Tetr;ihydrobenzo[b]thiepin-7-yl)-2-isopropyiaminopropan-1-ol
1-(2,3,4,5-Tctrahydrobcnzo[b]thiepin-7-yl)-2-octylaniino-propan-l-ol
l-(2,3.4,5-Tclrahydrobenzo[b|thiepin-7-yl)-2-(4-phcnoxy-butyIaniino)-propan-1-ol
l-(2,3,4,5-Tetriihydrobenzo[b]thiepin-7-yl)-2-(3-phenylthio-propylamino)-propan-l-ol
| 116.1 | Cyclohexan |
| 165-166 | Aceton |
| 200.3 | MeOH/AcOEt |
| 148.5 | AcOEt(I) |
| 139.4 | AcOEt(I) |
| 156.2 | AcOEt(I) |
| 151.5 | AcOEt(I) |
| 126.6 | AcOEt(I) |
| 149.4 | AcOEt (1) |
| 144.6 | AcOEt(I) |
| 156.5 | AcOEt(I) |
| 182.9 | AcOEt(I) |
| 129-130 | CHCl3 |
| 136-137 | CHCl3/Et20 |
| 121-122 | CHCI3/Et20 |
| 116-117 | MeOH |
| 70-72 | Aceton |
| 108-110 | Aceton |
| 85-87 | Aceton |
| 100-102 | Aceton |
| 131-132 | CHCl3 |
| 125-126 | MeOH |
| 118-119 | MeOH |
| 125.5 | CH,CN |
121.8
CH1CN
| 149-151 | Aceton |
| 107-109 | Aceton |
| 110-111 | Aceton |
| 90 -92 | McOII |
102-104
Aceton
230 220/27
Fortsetzung
33
34
Verbindung
l-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]thiepin-7-yl)-2-(2-phenyl-ethylamino)-propan-1-ol
l-(2,3,4,5-TetraKydrobenzo[b]thiepin-7-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-propan-1-ol
M2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[bjthiepin-7-yl)-2-(4-p-toIyl-butylamino)-propan-1-ol
l-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]thiepin-7-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-1-propionyloxy-propan
l-(lOxa-4-thia-l,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl)-2-(2-phenoxy-ethyI-amino)-propan-l-ol
Hl-Oxa-4-thia-l,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl)-2-(3-butylthio-propyI-amino)-propan-l-ol
l-(l-Oxa-4-thia-l,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-propan-1-ol
Hl-Oxa^-thia-l^^-tetrahydronaphth-o-yO^-octylarnino-propan-l-ol
1 -(1,4-Dithia-l ,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl)-2-octylamino-propan-l -öl
l-(l,4-Dithia-),2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl)-2-(2-phenoxy-ethylamino)-propan-1-ol
l-(],4-Dithia-l,2,3,4-tetrahydronaphth-6-yl)-2-(4-phenyl-butylarnino)-propan-1-ol
| F( C) | Lösungsmittel |
| 115-117 | Aceton |
| S7-89 | Aceton |
| 90-92 | Aceton |
| 150-152 | MeOH/Et2O (1) |
| 116-118 | MeOH |
| 64-65 | Et2O/Hexan |
| 95-97 | MeOH |
| 170-172 | MeOH (1) |
| 108-109 | Aceton |
| 130-132 | CHCl1 |
138-140
MeOH
Für die angegebenen Verbindungen wurde, sofern nichts anderes angegeben ist, der Schmelzpunkt der freien
Base ermittelt, und zwar mit einem TOTTOLI-Apparat oder einem Apparat METTLER FP5. Abweichungen:
(1) Schmelzpunkt des Hydrochloride.
(2) Schmelzpunkt des Dihydrochlorids.
Die Elementaranalyse wurde für die Elemente C, H und N durchgeführt. Die ermittelten Werte stimmen mit
den theoretischen überein.
senkende torische
BaCl2
| Toxizität (1) | Blutdruck | Vasodilata- | Krampflösende | Wirkung (4) |
| senkende | torische | |||
| Wirkung | Wirkung | Hist. | • Achol. | |
| (2) | (3) | |||
| >4000 | +++ | +++ | 3.3 | 0.8 |
| 1900 | +++ | ++++ | 0.08 | 1.7 |
| (1310-2755) | ||||
| 2600 | 0 | 0.8 | 0.8 | |
| (1838-3692) | ||||
| 2150 | ++ | +++ | 0.8 | |
| (1720-2687) |
4000
870 (833-909)
250(179-350)
800(533-1200)
1750
(1129-2713)
3800 (3699-3914)
±270
>2000
2300
430(187-989)
| 0.8 | 0.8 |
| 0.17 | 0.8 |
| 1.7 | 1.7 |
| 1.7 | |
| 1.7 | 0.8 |
| 0.8 | 0.8 |
| 1.7 | 1.7 |
| 0.8 | 0.& |
| 0.8 | 0.8 |
| 3.3 | 3.? |
| 1.7 | 0.8 |
| 0.8 | 0.8 |
| 3.3 | 1.7 |
Fortsetzung
35
36
Toxizität(l)
Blutdrucksenkende Wirkung (2)
Vasodilatatorische Wirkung (3)
Krampflösende Wirkung (4) Hist. AcIuM.
BaCl2
24 25 26 27 28 29 30 31 32
47 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60
350 (226-543)
285 (247-327)
160(124-206) 550 (500-605)
!200 (952-1518)
±360
885(799-991) 355 (317-398)
4450 (3903-5073)
1800 (1171-2790)
>4000 250(176-355)
3400 (3063-3774)
>4000
1425 (1319-1539)
>4000 +-
>4000 +■
>4000 >2000
580(411-818)
>500 +
>2000 ++ 1850(1480-2312)++ 860 (754-980)
±2500
4000 (3419-4680)
±700
1750 (1336-2292)
2030 (1897-2151)
3700 (2242-6105)
2200 (1294-3740) 3.3 8.3 8.3 1.7 0.3 0.8 0.8 8.3 8.3
3.3
>i6.7 16.7 8.3
0.3 167
1.7
8.3 8.3 16.7 1.7 1.7 1.7 1.7 8.3 8.3
3.3 > 16.7
16.7 16.7
16.7
| 8.3 | 16.7 |
| 1.7 | 16.7 |
| 3.3 | 16.7 |
| 1.7 | 1.7 |
| 0.8 | 3.3 |
| 0.17 | 1.7 |
| 3.3 | 1.7 |
| 0.8 | 1.7 |
| 3.3 | |
| 1.7 | 1.7 |
| 0.8 | 0.8 |
| 1.7 | 1.7 |
| 0.8 | 1.7 |
| 0.8 | 1.7 |
| 0.3 | 3.3 |
| 1.7 | 1.7 |
| 0.3 | 3.3 |
| 0.8 | 1.7 |
1.7
0.8
| 37 | 26 51 572 | Krampfiösende | 38 | BaCb | |
| Fortsetzung | Toxizität (1) | HisL | Wirkung (4) | ||
| Nr. | Blutdruck- Vasodilata- | ||||
| senkende torische | 8.3 | Achol. | |||
| Wirkung Wirkung | |||||
| (2) (3) | 1.7 | ||||
| 68 | 2600 | 0 | |||
| 69 | (1926-3510) | +++ | |||
| 1900 | |||||
| 70 | 0496-2413) | ||||
| ±1750 | 0.8 | ||||
| 71 | >4000 | +++ | |||
| 72 | 3350 | +++ | 0.8 | 0.33 | |
| 73 | (2233-5025) | +++ ++++ | 3.3 | ||
| ±1450 | 1.7 | ||||
| 74 | ±4000 | +-. +++ | 1.7 | 3.3 | |
| 75 | -<-++ ++ | 0.17 | 1.7 | ||
| 76 | +++ +++ | 1.7 | 3.3 | ||
| 77 | >4000 | 0 ++ | 1.7 | 3.3 | |
| 78 | >4000 | ++ ++ | 1.7 | 1.7 | |
| 79 | +++ +++ | t.7 | 0.8 | ||
| 80 | >4000 | 0 | 0.8 | 1.7 | |
| 81 | ++ +++ | 3.3 | 1.7 | 0.8 | |
| 82 | +++ +++ | 0.17 | 0.8 | ||
| 83 | >500 | +++ +++ | 0.8 | 0.8 | 1.7 |
| 84 | ±2750 | +++ +++ | 0.8 | ||
| 85 | 1550 | +++ +++ | 3.3 | 1.7 | |
| 86 | (1130-2108) | +++ +++ | |||
| >4000 | 3.3 | ||||
| 87 ' | ++ ++++ | ||||
| 88 | >4000 | 0 | |||
| 89 | |||||
| 90 | 0 | 3.3 | 8.3 | ||
| 91 | >4000 | 0 | 1.7 | ||
| 92 | >4000 | + | 8.3 | 1.7 | 1.7 |
| 93 | 900(818-990) | 0 + + + | 0.8 | 1.7 | |
| 94 | >4000 | 0 +++ | 0.33 | 3.3 | |
| 95 | >4000 | +++ +++ | 1.7 | 1.7 | |
| 96 | >4000 | +++ +++ | 3.3 | 1.7 | |
| 97 | >4000 | 0 +++ | 3.3 | 1.7 | |
| 98 | >4000 | +++ +++ | 0.8 | 1.7 | |
| 99 | >4000 | ++ +++ | 0.8 | 3.3 | |
| 100 | >4000 | 0 +++ | 8.3 | 0.8 | |
| 101 | >2000 | 0 +++ | 8.3 | 3.3 | |
| i02 | 0 +++ | 16.7 | |||
| 103 | 4000 | 0 +++ | 1.7 | 8.3 | |
| 104 | (3418-4680) | 0 +++ | 0.8 | ||
| >4000 | 1.7 | 0.8 | |||
| 105 | 5000 | 0 +++ | 1.7 | 1.7 | |
| 106 | (4065-6150) | +++ ++ | 0.8 | ||
| 4000 | 16.7 | 1.7 | |||
| 107 | 4000 | +++ +++ | 1.7 | 0.8 | |
| 'OS | 0 | 16.7 | |||
| :u9 | 880(628-1232) | +++ ++ | 1.7 | ||
| IK) | 0 + + | ||||
lorlsei/ung
39
40
Toxi/ität (1)
Blutdrucksenkende Wirkung (2)
Vasodilalatorische Wirkung (3)
| Krampflöscndc | Wirkung (4) |
| Hist. | Achol. |
| 16.7 | 8.3 |
| 8.3 | 16.7 |
| 8.3 | 8.3 |
| 1.7 | 1.7 |
| 1.7 | 1.7 |
| 3.3 | 0.8 |
| 0,8 | 1.7 |
| 1.7 | 8.3 |
| 0.8 | 1.7 |
| 1.7 | 1.7 |
| 0.8 | 0.3 |
| 0.8 | 1.7 |
| 0.8 | 1.7 |
| 0.33 | 0.33 |
| 0.8 | 0.8 |
| 3.3 | 8.3 |
| 0.3 | 0.8 |
| 1.7 | 0.8 |
| 3.3 | 3.3 |
| 0.8 | 1.7 |
| >16.7 | >16.7 |
| 0.017 | 1.7 |
| 0.8 | 1.7 |
| 0.8 | 33 |
| 0.8 | 3.3 |
114 117 118 119 120 121 122 123 124 125
126 127 128 129 130 131 132 133
137 138 139 140 14! 142 144 145 146 147 152 153
154 155
157 158 159 160 161 162
>4000 >4000
>4000
>4000
725(671-783)
±2100
±4000
3700 (3458-3959)
>4000 >4000
1125 (986-1282)
235 (97-564)
>4000 >4000 >4000
>4000 >4000 >4000
4000 (3138-4280)
3300 (2062-5280)
>4000 ±3700 >4000 >4000 ±2750
3600 (3068-4212)
>4000
240 (210-274)
0 0 0 0 0
0 0
0 0
0 0
0.8
0.8
0.8
0.8
0.8
1.7
1.7
1.7
| 0.8 | 0.8 |
| 33 | 1.7 |
| 0.8 | 1.7 |
| 0.8 | 0.8 |
| 33 | 33 |
| 33 | |
| 033 | 16.7 |
| 33 | 83 |
| 41 | Blutdruck | (2789-10880) | +++ | 26 51 572 | Krampflösende | DMA | 42 | i | |
| Toxizitat (1) | senkende | +++ | 400 | Wirkung (4) | |||||
| Nr. | Wirkung | >4000 | 0 | Vasodilala- | Hist. | 50 | I | ||
| (2) | +++ | torischc | 100 | Achol. | 1 | ||||
| +++ | 1650 | Wirkung | 0.8 | 200 | UaCl-. 1 | ||||
| >4000 | +++ | (1375-1980) | 0 | (3) | 3.3 | 50 | 1.7 | i | |
| 167 | >4000 | + + | ++ | +++ | 1.7 | 400 | 1.7 | 17 I | |
| 168 | >4000 | 0 | +++ | + + + | 1.7 | 800 | 0.8 | I | |
| 169 | +++ | >4000 | +++ | ++ + | 0.33 | 100 | 3.3 | 1 | |
| 170 | 5200 | >2000 | Tabelle III | ++ + | 200 | 0.8 | 1.7 1 | ||
| 171 | Nr. | ++++ | 1.7 | 100 | 0.8 § | ||||
| 0.8 | 200 | 0.8 | I | ||||||
| 172 | 36 | + + + | 1.7 | 25 | j | ||||
| 174 | 54 | + +++ | 0.3 | 50 | j | ||||
| 175 | 57 | ++ | ι | ||||||
| 176 | 87 | ++++ | 0.8 | E | |||||
| 121 | 0.8 | ||||||||
| 177 | 123 | +++ | 8.3 | 0.8 | Is | ||||
| 178 | 126 | ++ + | 8.3 | 16.7 | |||||
| 179 | 155 | 1.7 | i | ||||||
| 180 | 161 | ++++ | ir' | ||||||
| 162 | |||||||||
| 165 | |||||||||
| 167 | |||||||||
| 171 | |||||||||
| *. | |||||||||
| I | |||||||||
| 1 | |||||||||
| Wirkung auf das Zentralnervensystem | |||||||||
| DL50(D | |||||||||
| 728 | |||||||||
| 110 | |||||||||
| 880 | |||||||||
| 1780 | |||||||||
| 46 | |||||||||
| 2910 | |||||||||
| >1600 | |||||||||
| 300 | |||||||||
| > 400 | |||||||||
| 1600 | |||||||||
| >1600 | |||||||||
| 91 | |||||||||
| 600 | |||||||||
Claims (4)
- Patentansprüche:
1. Aminoalkohole der allgemeinen Formel ICH-CH-NH-R2IOOR4 R1(Din der - 2)
- 3)l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-l-cyclohexanoyloxy-propan.3. Aminoalkohole nach Anspruch 1 in Form von l-(Indan-5-yI)-2-(4-phenyl-butylamino)-propan-1-ol
l-(Indan-5-yl)-2-[2-(4-chlor-phenoxy)-ethylamino]-propan-1 -öl
l-(Indan-5-yl)-2-[3-(4-fluor-benzoyl)-propylamino]-propan-1 -öl - 4. Verfahren zur Herstellung von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelWasserstoff oder einen Ci - C3-Alkylrest einen Ci -C3-Alkylresteinen ein- oder mehrfach ungesättigten C3-C18-Alkenylrest,einen ein- oder mehrfach ungesättigten 20 C3-C18-Alkinylrest,einen C3—Ce-Cycloalkylrest, einen C2 — Cie-Alkylrest oder einen C2 — Cii-Alkylrest, der durch1) einen oder zwei Phenylreste, einen 2r) Phenylthiorest, einen C1-Ce-Alkoxy-rest, einen Ci — Ce-Alkylthiorest, einen — CH-Phenoxyrest, einen Benzoylrest oder \einen jeweils durch Halogen oder Ci-C3-Alkyl besetzten Phenyl-, Ben- 10 zoyl-, Phenylthio- oder Phenoxyrest odereinen durch einen Nitrilrest oder einenC2-C3-Alkanoylrest besetzten Phenoxyrest j5 substituiert ist,
bedeutetd) R3 Wasserstoff oder einen Ci - C3-Alkylrest,e) R4 Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten Ci — Cio-Alkanoylrest oder einen 40 C3 — Ce-Cycloalkanoylrest bedeutet, den Wert 1,2 oder 3 hat,
Schwefel, Sauewrstoff, einen CH2- oder NH-Rest bedeutet undeinen CH2-ReSt oder Schwefel bedeutet, 45 und deren Salze2. Aminoalkohole nach Anspruch 1 in Form von !-(Thiochroman-ö-ylJ^-octylaminopropan-1-ol
-(Thiochroman-6-yl)-2-(4-phenyl- 50butylamino)-propan-1 -öl
l-(Thiochroman-6-yl)-2-[2-phenoxy-ethylamino]-propan-1 -öl
l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-,2-octylamino-propan-l-ol 55l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(4-phenylbutylamino)-propan-1 -öl -(2,3- Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-[4-(4-chlor-phenyl)-butylamino]propan-1 -öl -(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]thien-5-yl)- bo2-(4-phenyl-butylamino)-propan-1 -öl l-(2-Methyl-cumaran-5-yl)-2-octylamino-propan-1-ol
l-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]thiepin-7-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-propan-l -öl b->l-(2,3-Dihydrobenzo[b]thien-5-yl)-2-(4-phenyl-butylamino)-1 -propionyloxypropanin der R und R3, X, Y und /1 die angegebene Bedeutung haben und Q für eine der folgenden Gruppen-CH-R1R1— CHOH —CH-ZR1— C —CH-ZR1— C —CH-NH-R2steht, wobei R1 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen und Z ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, darstellt, oder deren Salze,a) falls Q für die GruppeR1— C —CH-NH-R2steht, in an sich bekannter Weise reduziert oder,b) falls Q für die GruppeR1— C —CH-Zsteht, in an sich bekannter Weise mit einem Amin der allgemeinen Formel H2N-R2 umsetzt und dann das Aminoketon ohne vorherige Isolierung reduziert, oder,c) falls Q für eine der GruppenR1
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