DE2648770A1 - Penicillin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Penicillin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2648770A1
DE2648770A1 DE19762648770 DE2648770A DE2648770A1 DE 2648770 A1 DE2648770 A1 DE 2648770A1 DE 19762648770 DE19762648770 DE 19762648770 DE 2648770 A DE2648770 A DE 2648770A DE 2648770 A1 DE2648770 A1 DE 2648770A1
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pyrimidine
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Beecham Group PLC
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description

  • Penicillin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese
  • Verbindungen enthaltende Arzneimittel beanspruchte Prioritäten: 31. Oktober 1975 - Großbritannien - Nr. 45214/75 20. Januar 1976 - Großbritannien - Nr. 02072/76 28. April 1976 - Großbritannien - Nr. 21514/76 Die Erfindung betrifft Penicillin-Antibiotika und insbesondere eine Klasse von in o(-Stellung durch heterocyclische Carbonylaminoreste substituierte Penicilline. Der-heterocyclische Rest des Acylteils ist dadurch charakterisiert, daß er ein kondensiertes bicyclisches Ringsystem mit einem Stickstoffatom als Brückenglied darstellt.
  • Gegenstand vorliegender Erfindung sind demzufolge Penicillin-Derivate der allgemeinen Formel (I) in der R ein Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest oder die Furyl-, Thienyl- oder Phenylgruppe ist, welchletztere durch Halogenatome, Hydroxy-, Nitro-, Amino- oder Carboxygruppen oder durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste substituiert sein kann, und A und B die gleiche oder eine unterschiedliche Bedeutung haben und Reste von 5- oder 6gliedrigen Ringen bedeuten, und deren pharmakologisch verträgliche ungiftige Salze oder in vivo hydrolysierbare Ester Beispiele geeigneter Ester sind solche, die im menschlichen Körper leicht hydrolysieren und die Stammsäure erzeugen, beispielsweise Alkoxyalkylester, wie Methoxymethylester, ferner Acyloxyalkylester, wie Acetoxymethyl-, Trimethylacetoxymethyl-, o4-Acetoxyäthyl-, O?-Acetoxybenzyl- und i-Trimethylacetoxyäthylester, weiterhin Alkoxyearbonyloxyalkylester, wie Athoxycarbonyloxymethyl- und Äthoxycarbony-loxyäthylester, dann auch Lactone Thiolactone und Dithiolactonester, d.h. Estergruppen der nachstehenden allgemeinen Formel in der X' und Y' Sauerstoff- oder Schwefelatome sind und Z' die Äthylengruppe oder die 1,2-Phenylengruppe bedeutet, welchletztere durch Halogenatome, Nitrogruppen oder niedere Alkoxyreste substituiert sein kann.
  • Bevorzugte Estergruppen sind die Phthalid- und die 3,4-Dimethoxyphthalidester.
  • Beispiele geeigneter Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Metallsalze, beispielsweise von Aluminium, Alkalimetallsalze, beispielsweise von Natrium oder Kalium, Erdalkalim,etallsalze, beispielsweise von Calcium oder Magnesium, sowie Ammonium- oder substituierte Ammoniumsalze, wie solche von niederen Alkylaminoverbindungen, wie Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylaminen, wie 2-Hydroxyathylamln, Bis- (2-hydroxyäthyl) -amin, tris-(Hydroxymethyl)-amin oder tris-(2-Hydroxyäthyl)-amin, Cyclohexylatninen, wie Bicyclohexylamin, oder mit Procain, Dibenzylamin, N,N-Dibenzyläthylendiamin, l-Ephenamin, N-Äthylpiperidin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, Dehydroabietylamin, N,N' -bis-Dehydroabietyl-äthylendiamin, oder Basen vom Pyridintyp, wie Pyridin selbst, Collidin oder Chinolin, oder andere Amine, die zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet worden sind.
  • Beispiele pharmakologisch verträglicher Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind anorganische Salze, wie Sulfate, Nitrate, Phosphate oder Borate, ferner Hydrohalogenide, wie Hydrochloride, Hydrobromide oder Hydrojodide, und organische Säureadditionssalze, wie Acetate, Oxalate, Tartrate, Maleat, Citrate, Succinate, Benzoate, Ascorbate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate oder Trifluoracetate.
  • Beispiele geeigneter Reste R bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind die 2- und 3-Furyl-, 2- und 3-Thienyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclobutenyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-, Cyclohexa-1,4-dienyl-, Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3-Chlor-4-hydroxyphenyl- oder die 3,4-Dihydroxyphenylgruppe. Zweckmäßigerweise ist R die 2- oder 3-Thienyl-, Phenyl- oder die 4-Hydroxyphenylgruppe, vorzugsweise jedoch die Phenyl- oder die 4-Hydroxyphenylgruppe.
  • Bei dem Formelbild (I) sind die Reste A und B Reste von 5- oder 6gliedrigen Ringen. Derartige Ringe können entweder gesättigt oder ungesättigt sein und weitere Heteroatome, wie Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatome enthalten. Des weiteren können die Ringe unsubstituiert sein oder Substituenten tragen, wie niedere Alkylreste, z.B. die Methyl-, Äthyl-, n- oder Isopropyl- oder die Butylgruppe, ferner niedere Alkoxyreste, beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, n- oder iso-Propoxy- oder die Butoxygruppe, des weiteren niedere Alkoxycarbonylreste, z.B. die Methoxycarbonyl-, Äthoxyearbonyl- oder die Propoxycarbonylgruppe, ferner die Hydroxylgruppe oder Halogenatome, beispielsweise Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratome. Als weitere Substituenten kommen in Betracht halogensubstituierte niedere Alkylreste, wie die Chlormethyl- oder Trifluormethylgruppe, dann Nitrogruppen, Oxogruppen, niedere Alkylsulfonylgruppen, wie die Methansulfonylgruppe, Mercaptogruppen, niedere Alkylthioreste, wie die Methylthio-, Äthylthio- oder die Propylthiogruppe, Aminogruppen, niedere Alkylaminoreste, wie die Methylamino -, Äthylamino- oder die Propylaminogruppe, außerdem Di-(niedere Alkyl)-aminoreste, wie die Dimethylamino-, Diäthylamino- oder die Methyläthylaminogruppe, dann niedere Alkoxycarbonyloxyreste, wie die Methoxycarbonyloxy- oder die Äthoxycarbonyloxygruppe, und schließlich niedere Alkoxycarbonylthi ores te, wie die Methoxycarbonylthio- oder die Athoxycarbonylthiogruppe.
  • Gegebenenfalls können zwei Substituenten am Ring A unter Bildung eines weiteren kondensierten Ringes miteinander verbunden sein, beispielsweise zu einem Benzolring, der gegebenenfalls mit den vorgenannten Substituenten substituiert sein kann. Bevorzugte Substituenten sind Halogenatome, Aminogruppen und niedere Alkyl-und niedere Alkoxyreste.
  • In vorliegender Erfindung bedeutet der Ausdruck niedere in Verbindung mit Kohlenwasserstoffresten, daß der betreffende Rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
  • Eine besondere Klasse von Verbindungen innerhalb vorliegender Erfindung weist die allgemeine Formel (il) auf in-der R und A die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, X ein Rest der allgemeinen Formeln ist, wobei Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R' ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl- oder Alkoxycarbonylrest ist, und Y für einen Rest eines 5- oder 6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ringes steht. Vorzugsweise bedeuten Z ein Sauerstoffatom und R' ein Wasserstoffatom.
  • Die kondensierten bicyclischen Ringsysteme der allgemeinen Formel (II) können einem der nachstehenden Forelbilder (A) bis (F) entsprechen: in denen die gestrichelten Linien Doppelbindungen in einer oder in beiden gezeigten Positionen darstellen und, wenn eine Bindung des Restes W eine Doppelbindung ist, dann W ein Stickstoffatom oder die -OH-Gruppe ist und, wenn beide Bindungen des Restes W Einfachbindungen sind, dann W ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder die Methylengruppe oder den Rest NR2 bedeutet, wobei R2 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, und A, Z und R' die bei der allgemeinen Formel (II) angegebenen Bedeutungen besitzen. Bevorzugte Verbindungen entsprechen den Formelbildern (E) und (F), bei denen W ein Schwefelatom oder vorzugsweise ein Stickstoffatom ist.
  • Der Rest A vervollstandigí in zweckmäßiger Weise einen 5- oder 6gliedrigen Ring mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und mit 0 bis 2 Sauerstoff- oder Schwefelatomen. Beispiele derartiger Ringe, die mittels des Restes A vervollständigt werden sind die heterocyclischen Verbindungen Pyrazin, Pyridin, Thiazolin, Triazin, Thiazolidin, Tetrahydropyridin, Tetrazol, Pyrazol, Triazol oder Oxazol. Vorzugsweise vervollständigt A einen Sgliedrigen Ring, insbesondere zu den heterocyclischen Verbindungen Pyrazol oder Triazol.
  • Geeignete Klassen von kondensierten bicyclischen Ringsystemen bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) weisen die nachstehenden Formelbilder (G)> (H) und(J) auf, die unsbustituiert oder substituiert sein können: (G) [4,4,0]-Systeme mit 1 Stickstoffatom, wie oder mit 2 Stickstoffatomen, wie oder mit 3 Stickstoffatomen,-wie (H) [4,3,0]-Systeme mit einem Stickstoffatom, wie oder mit 2.Stickstoffatomen, wie oder mit 3 Stickstoffatomen, wie oder mit 4 Stickstoffatomen, wie oder mit 5 Stickstoffatomen, wie ~
    - - tQ6 ü c
    O
    (J) zu(4.31O30xo- oder Thio-Systeme> wie <
    0 0 ON
    9 s = g~ E \
    0 O
    <? N N <zR
    Beispiele besonderer bicyclischer Teile des Typs (G) einschließlich deren tautomeren Formen sind die folgenden: Pyridotriazine: zum Beispiel: D,α-(4-Oxo-4H-pyrido[2,1-c]as-triazin-3-carbonylamino)-benzyl-penicillin; sowie Pyridopyrimidine: zum Beispiel: 6-D-[2-(4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamido)-2-phenylacetamido]-penicillansäure oder 6-R-[R-2-(6,7,8,9-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamido)-2-phenylacetamidoft-penicillansäure.
  • Beispiele von bicyclischen Teilen des Typs (H), einschließlich deren Tautomeren, sind: zum Beispiel: 6-D-[2-(7-Hydroxy-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-carboxamido)-2-phenylacetamido]-penicillansäure; 6-D-[2-(7-Hydroxy-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-carboxamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansäure; D-α-(3,7-Dihydro-3-amino-2-methyl-7-oxo-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-carbonylamino)-benzyl-penicillin und D-α-(4,7-Dihydro-4-äthyl-7-oxo-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-carbonylamino)-p-hydroxybenzyl-penicillin; Pyrazopyrimidine: zum Beispiel: 6-D-a2-(1,7-Dihydro-1-äthyl-7-oxo-pyrazoloD1,5-a7pyrimidin-6-carboxamido)-2-phenylacetamido7-penicillansäure; 6-D-[2-(7-Hydroxy-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-carboxamido)-2-phenylacetamido]-penicillansäure; 6-D-g-(1,7-Dihydro-1-äthyl-7-oxo-pyrazolog1,5-a7pyrimidin-6-carboxamido)-2-p-hydroxyphenylacetamidg7-penicillansäure und 6-D-[2-(7-Hydroxy-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-carboxamido)-2-phydroxyphenylacetamido]-penicillansäure; sowie Tetrazolopyrimidine: zum Beispiel, Du-(7-Hydroxy-tetrazolog,5-a7pyrimidin-3-carbonylamino)-benzyl-penicillin.
  • Beispiele von bicyclischen Teilen des Typs (J) schließen ein: Thiazolopyrimidine: zum Beispiel 6-D-[2-(5-Oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-carboxamido)-2-phenylacetamido]-penicillansäure; 6-D-[2-(5-Oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-carboxamido)-2-phydroxyphenylacetamido]-penicillansäure; D-α-(8-Methoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzothiazol-3-carbonylamino)-benzyl-penicillin und D-α-(8Methoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzothiazol-3-carbonylamino)-p-hydroxybenzyl-penicillin; Oxazolopyrimidine: zum Beispiel: DvOc-(7-Chlor-4-oxo-4H-pyrimidog2,1-bSbenzoxazol-3-carbonylamino)-benzyl-penicillin;
    Thiazolidinopyrimidine:
    PS f
    < J J
    S N
    zum Beispiel.
  • D-α-(5-Oxo-5H-thiazolidino[3,2-a]pyrimidin-6-carbonylamino)-benzyl-penicillin und D (5-Oxo-5H-thiazolidinog3,2-agpyrimidin-6-carbonylamino) p-hydroxybenzyl-penicillin; sowie Triazolothiazine: zum Beispiel, D-α-[7-Oxo-7H-1,2,5-triazolo[5,1-b][1,3]thiazin-6-carboxylaminoJ-benzyl-penicillin.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (i) können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder deren am Stickstoffatom geschütztes Derivat in der RX ein Wasserstoffatom, ein in vivo hydrolysierbarer Esterrest oder ein die Carboxylgruppe blockierender Rest ist, mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel (IV) umsetzt in der R, A und B die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, und wobei reaktionsfähige Gruppen, wie die Amino- und Hydroxygruppen, geschützt sein können, und anschließend gegebenenfalls eine oder mehrere der nachstehenden Stufen ausführt: (a) Entfernen der am Stickstoffatom stehenden Schutzgruppen durch Hydrolyse ode Alkoholyse, (b) Entfernen der blockierenden Reste an der Carboxylgruppe, (c) Entfernen der blockierenden Reste in der Acylseitenkette und/oder (d) überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz oder einen Ester.
  • Beispiele von "am Stickstoffatom geschützten Derivaten" einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) sind am Stickstoffatom silylierte oder phosphorylierte Derivate.
  • Unter dem Ausdruck "am Stickstoff silylierte Derivate" einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird das Reaktionsprodukt verstanden, bei dem die 6-Aminogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einem Silylierungsmittel, wie einem Halogensilan oder einem Silazan der nachstehenden Formeln reagiert hat: L3 Si U; L2 Si U2; L3 Si NL2; L3 Si NH Si L3 L3 Si.NH.COL; L3 Si. NH.CO.NH.Si L3 L NH.CO.NH.Si L3; in denen U ein lialogenatom ist und die verschiedenen Reste L gleich oder verschieden sein können und Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkoxy-, Aryl- oder Aralkylreste bedeuten können. Bevorzugte Silylierungsmittel sind Silylchloride, insbesondere Trimethylchlorsilan und Dimethyldichlorsilan.
  • Der Ausdruck "am Stickstoffatom phosphorylierte Derivate" bedeutet Verbindungen der allgemeinen Formel (III) , bei denen die 6-Aminogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) durch einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formel substituiert ist: - P.Ra Rb in der Ra ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy- oder ein Dialkylaminorest ist, und Rb die gleiche Bedeutung wie Ra hat oder ein Halogenatom ist, wobei auch Ra und Rb zusammen einen Ring bilden können.
  • Beispiele von die Carboxylgruppe blockierenden Resten unter Ausbildung der Gruppe -C02RX bei Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind Salze, Ester und Anhydrid-Derivate von Carbonsäuren. Diese Derivate sollen sich vorzugsweise in einfacher Weise in einer späteren Stufe des Verfahrens abspalten lassen.
  • Beispiele geeigneter Salze sind tertiäre Aminsalze, wie trisubstituierte niedere Alkylamine, N-Äthylpiperidin, 2,6-Lutidin, Pyridin, N-Methylpyrrolidin und Dimethylpiperazin. Das bevorzugte Salz ist das Triäthylaminsalz.
  • Beispiele von Estergruppen der Formel -C02RX sind: (a) -COOCRcRdRe, wobei mindestens, einer der Reste Rc, Rd oder Re ein Elektronendonator ist, z.B. die p-Methoxyphenyl-, 2,4,6-Trimethylphenyl-, 9-Anthryl-, Methoxy-, Acetoxy-oder die Fur-2-yl-gruppe. Die übrigen Reste können entweder Wasserstoffatome oder organische Substituenten sein.
  • Beispiele derartiger Estergruppen'sind die p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, 2,4,6-Trimethylbenzyloxycarbonyl-, bis- (p-Methoxyphenyl)-methoxyearbonyl- und die 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyloxycarbonylgruppe; (b) -COOCRcRdRe, wobei mindestens einer der Reste Rc, Rd oder Re eine elektronenanziehende Gruppe darstellt, z.B. die Benzoyl-, p-Nitrophenyl-, 4-Pyridyl-, Trichlormethyl-, Tribrommethyl-, Jodmethyl-, Cyanomethyl-, Athoxycarbonylmethyl-, Arylsulfonylmethyl, 2-Dimethylsulfoniumäthyl-, o-Nitrophenyl- oder die Cyanogruppe. Die übrigen Reste können Wasserstoffatom oder organische Substituenten sein.
  • Beispiele derartiger Ester sind der Benzoylmethoxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, 4-Pyridylmethoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- und der 2,22-Tribromäthoxycarbonylester; (c) -COOCRcRdRe, wobei mindestens 2 der Reste Rc, Rd oder Re Kohlenwasserstoffreste darstellen, wie Alkylreste, z.B.
  • die Methyl- oder Athylgruppe, oder Arylreste, wie die Phenylgruppe und der verbleibende Rest, so vorhanden, ein Wasserstoffatom ist. Beispiele derartiger Ester sind der tert.-Butyloxycarbonyl-, tert.-Amyloxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl- und der Triphenylmethoxycarbonylester; (d) -COORf, wobei Rf die Adamantyl-, 2-Benzyloxyphenyl-, 4-Methylthiophenyl-, Tetrahydrofur-2-yl-, Tetrahydropyran-2-yl- und die Pentachlorphenylgruppe ist; (e) Silyloxycarbonylgruppen, die durch Umsetzung mit einem Silylierungsmittel erhalten worden sind, wie es vorstehend bei der Carboxylgruppe beschrieben worden ist; (f) C02P.RaRb, wobei Ra und Rb die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben; (g) Trialkylzinnester; und (h) Oximester der allgemeinen Formel C02N-CH.Rg, wobei Rg ein Arylrest oder ein heterocylischer Rest ist.
  • Aus den vorstehend genannten Estern kann die Carboxylgruppe nach üblichen Verfahren je nach dem speziellen Rest Rx wiederhergestellt werden, beispielsweise mittels einer durch Säure und/oder Base katalysierten oder durch Enzyme katalysierten Hydrolyse. Gegebenenfalls können auch die nachstehenden Auf arbeitungsverfahren durchgeführt werden: Umsetzung mit Lewis-Säuren, wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Chlorwasserstoffsäure in Essigsäure, Zinkbromid in Benzol sowie wässrige Lösungen oder Suspensionen von Quecksilber-,(II)-Verbindungen, wobei die Reaktion mit einer Lewis-Säure durch Zusatz einer nukleophilen Verbindung, wie Anisol, erleichtert werden kann; Reduktion mit Mitteln, wie Zink + wässrige Essigsäure, Zink + Ameisensäure, Zink + einem niederen Alkohol, Zink + Pyridin oder mit Wasserstoff und einem Palladium-Kohle-Katalysator oder anderen auf Trägermaterialien aufgebrachten Hydrierungskatalysatoren; Angriff mittels nukleophiler Verbindungen, wie aolchen, die nukleophile Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten, beispielsweise Alkohole, Mercaptane'und Wasser; Oxidation, beispielsweise durch Verwendung von Wasserstoffperoxid und Essigsäure; und Bestrahlung mit Licht oder W-Strahlen.
  • Bei dem vorgenannten Verfahren wird ein reaktionsfähiges, am Stickstoff acyliertes Derivat einer Saure der allgemeinen Formel (IV) eingesetzt. Die Auswahl eines reaktionsfähigen Derivats wird selbstverständlich durch die chemische Natur der Substituenten der Säure beeinflußt.
  • Beispiele geeigneber Acylierungsmittel sind Säurehalogenide, vorzugsweise Säurechloride oder -bromide. Die Acylierung mit einem Säurehalogenid kann in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines tertiären Amins, wie Triäthylamin oder Ditriethylanilin, einer anorganischen Base, wie Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat, oder eines Oxirans, durchgeführt werden, das den bei der Acylierung freigesetzten Halogenwasserstoff bindet. Das Oxiran ist vorzugsweise ein 1,2-Alkylen oxid mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid. Die Acylierung unter Verwendung eines Säurehalogenids kann bei Temperaturen von -50 bis +500C, vorzugsweise von -20 bis +30°C, in einem wässrigen oder einem nicht wässrigen Medium, wie wässrigem Aceton, Äthylacetat, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Acetonitril, Dichlormethan, 1,2-Dichlorätnan oder deren Gemischen, durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann die Reaktion auch in einer instabilen Emulsion eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, insbesondere eines aliphatischen Esters oder Ketons, wie Methylisobutylketon oder Butylacetat, durchgeführt werden.
  • Das betreffende Säurehalogenid kann durch Umsetzen einer Säure der allgemeinen Formel (IV) oder deren Salz mit einem Halogenierungsmittel, z.B. einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittels, wie Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, hergestellt werden.
  • Gegebenenfalls können die am Stickstoff acylierten Derivate der Säure der allgemeinen Formel (IV) ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid sein. Beispiele geeigneter gemischter Anhydride sind Alkoxyameisensäureanhydride oder Anhydride mit beispielsweise Carbonsäuremonoestern, Trimethylessigsäure, Thioessigsäure, Diphenylessigsäure, Benzoesäure, Phosphorsäuren, wie Phosphorsäure oder phosphorige Säure, Schwefelsäure oder aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure. Die gemischten oder symmetrischen Anhydride können in situ erzeugt werden. Beispielsweise kann ein gemischtes Anhydrid durch Verwendung von N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin gewonnen werden. Wenn ein symmetrisches Anhydrid eingesetzt wird, kann die Umsetzung in Gegenwart von 2,4-Lutidin als Katalysator durchgeführt werden. Ein anderer Anhydridtyp ist ein 2,5-Oxazolidin-dion der allgemeinen Formel (V) in der R, A und B die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen. Verbindungen der allgemeinen Formel (V) können aus einer Säure der allgemeinen Formel (ist) durch Einwirktmg von Phosgen hergestellt werden.
  • Weitere Beispiele von am Stickstoff acylierten Derivaten einer Säure der allgemeinen Formel (1V) sind Säureazide oder aktivierte Ester, wie Ester mit 2-Mercaptopyridin, Cyanomethanol, p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Thiophenol, Halogenphenole, einschließlich Pentachlorphenol, Monoäthoxyphenol oder 8-Hydroxychinolin, ferner Amide, wie N-Acylsaccharine oder N-Acylphthalimide, sowie Alkyliden-iminoester, die durch Umsetzen einer Säure der allgemeinen Formel (IV) mit einem Oxim hergestellt worden sind.
  • Einige aktivierte Ester, z.B. diejenigen, die mit 1-IIydroxybenztriazol oder mit N-Hydroxysuccinimid hergestellt worden sind, können in situ- durch Umsetzen der Säure mit einer entsprechenden Hydroxyverbindung in Gegenwart eines Carbodiimids, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, hergestellt werden.
  • Andere reaktionsfähige, am Stickstoffatom acylierte Derivate einer Säure der allgemeinen Formel (IV) sind reaktionsfähige Zwischenprodukte, die durch eine in-situ-Reaktion mit einem Kondensationsmittel gebildet worden sind, wie einem Carbodiimid, z.B. mit N,N-Diäthyl-, N,N-Dipropyl- oder N,N-Diisopropylcarbodiimid, N,N'-Cyclohexylcarbodiimid oder N-Äthyl-N'- γ -dimethylaminopropylcarbodiimid, ferner einer geeigneten Carbonylverbindung, z.B. N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N-Carbonylditriazol, oder einem Isoxazoliniumsalz, z.B. dem N-Äthyl-5-phenylisoxazolinium-5-sulfonat oder dem N-tert .-utyl-5-methylisoxazolinium-perchlorat, oder einem N-Alkoxy-carbonyl-2-alkoxy-1,2-dihydrochinolin, wie dem N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin. Andere Kondensationsmittel sind I,ewis-Säuren, z.B. BBr3 - C6H6, oder solche auf Basis von Phosphorsäure, wie Diäthylphosphorylcyanid. Die Kondensation wird vorzugsweise in einem organischen Reaktionsmedium, z.B. Methylenchlorid, Dimethylformamid, Acetonitril, Alkohol, Benzol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
  • Auf die vorstehend angegebenen Weisen werden vorzugsweise reaktionsfähige Gruppen in der Acylseitenkette vor einer Acylierung geschützt. enn die zu schützende Gruppe eine Aminogruppe ist, sind die aus der Literatur zur Herstellung von-Aminobenzylpenicillin bekannten Schutzgruppen geeignet.
  • Man kann auch die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) in der Rx die bei der allgemeinen Formel (III) angegebenen Bedeutungen besitzt, mit einer Säure der allgemeinen Formel (IV) umsetzt, in der die reaktionsfähigen Gruppen blockiert bzw.
  • geschützt sein können5 und danach gegebenenfalls eine oder mehrere der nachfolgenden Stufen durchführt: (a) Entfernten der blockierenden Reste an der Carboxylgruppe, (b) Entfernen der blockierenden Reste in der Acylseitenkette und/oder (c) überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz oder einen Ester.
  • Diese Umsetzung kann vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis +500c in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylendichlorid, und in Gegenwart eines basischen Katalystators, wie Triäthylamin, Pyridin oder einer Stickstoff enthaltenden aromatischen mono- oder bicyclischen Verbindung, wie 4-Methoxy-(dimethylamino)-pyridin, 1-Methyl- (benz) -imidazol oder Imidazolog1,2-a7pyridin, durchgeführt werden2 Ein drittes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, daß man (a) die in 3-Stellung stehende Carboxylgruppe einer 6-Acylamino-penicillansäure mit einer die Carboxylgruppe blokkierenden Gruppe schützt, (b) die geschützte Penicillansäure unter Bildung einer Iminobindung am 6-Amido-stickstoffatom umsetzt, (c) die erhaltene Verbindung mit einer Verbindung zur Einführung einer Gruppe QRf am Imino-kohlenstoffatom umsetzt, in der Q ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom ist, und Rf einen Alkylrest von 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder ein Aralkylrest mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet, und hierbei einen Iminoäther, einen Iminothioäther oder ein Amidin bildet, wenn Q ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom ist, (d) die erhaltene Verbindung mit einem acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel (IV) umsetzt, (e) die danach gewonnene Verbindung mit Wasser oder einem Alkohol behandelt und (f) danach gegebenenfalls eine oder mehrere der nachfolgenden Stufen durchführt: (i) Entfernen der blockierenden Reste an der Carboxylgruppe, (ii) Entfernen der blockierenden Reste in der Acylseitenkette und/oder (iii) Überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz oder einen Ester.
  • Bei dem vorgenannten Verfahren wird nach dem Schutz der in 3-Stellung stehenden Carboxylgruppe die geschützte Penicillansäure mit einem Mittel umgesetzt, um eine iminobindung am 6-Amido-stickstoffatom zu bilden. Vorzugsweise wird hierbei ein Iminohalogenid der allgemeinen Formel (VII) gebildet in der RO der Rest einer organischen Acylaminoseitenkette eines Penicillins ist, RX eine blockierende Carboxylgruppe bedeutet und Hal ein Halogenatom darstellt. Ein geeignetes Mittel zur Herstellung eines iminohalogenids ist ein Säurehalogenid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie eines tertiären Amins, beispielsweise Pyridin, Triäthylamin oder N,N-Dimethylanilin. Beispiele von geeigneten Säurehalogeniden sind Phosphorpentachlorid, Phosgen, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid, Oxalylchlorid und p-Toluolsulfonsäurechlorid. Phosphospentachlorid und Phosphoroxychlorid sind bevorzugt. Die Umsetzung kann unter Kühlen, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis -300C durchgeführt werden, wenn Phosphorpentachlorid eingesetzt wird. Die Menge an tertiärem Amin beträgt vorzugsweise 3 bis 5 Mol je Mol Phosphorpentachlorid. Vorzugsweise verwendet man das Phosphorhalogenid mit einem geringen Überschuß über die erforderliche Menge, bezogen auf die Ausgangsverbindung.
  • Die erhaltenen Iminoverbindungen werden dann zur Einführung eines -QRf-Restes an dem Imino-kohlenstoffatom behandelt, um eine VerbIndung der allgemeinen Formel (VIII) zu erzeugen in der R0> Q, Rf und Rx die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.
  • Die Durchführung dieses Verfahrens erfolgt vorzugsweise durch Umsetzen eines iminohalogenids mit einem entsprechenden Alkohol.
  • Beispiele von geeigneten Alkoholen für die Umsetzung mit einem Iminohalogenid sind aliphatische Alkohole mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Amylalkohol und Butanol, sowie Aralkylalkohole, wie Benzylalkohol und 2-Phenyl-äthanol-1.
  • Die Umsetzung des Alkohols mit dem Iminohalogenid wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie einem tertiären Amin, vorzugsweise Pyridin, und auch ohne Isolierung des iminohalogenids aus dem Reaktionsgemisch durchgeführt.
  • Danach läßt man die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) mit einem das Stickstoffatom der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel (IV) reagieren. Die vorstehenden Ausführungen hinsichtlich der das Stickstoffatom acylierenden Derivate und die Bedingungen zur Durchführung der Acylierung treffen auch in diesem Falle zu. Insbesondere ist die Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin oder N,N-Dimethylanilin, im Reaktionssystem vorteilhaft.
  • Die nach der Acylierung erhaltene Verbindung weist die nachstehende allgemeine- Formel (IX) auf: in der R, Ro, Rx, Rf, A, B und Q die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, und V der Rest des N-acylierenden Derivats der Säure der allgemeinen Formel (IV) ist.
  • Schließlich wird die Additionsverbindung der allgemeinen Formel (IX) mit Wasser oder Alkohol behandelt. Die Wasserbehandlung kann zusammen mit der Isolierung der gewünschten Verbindung durchgeführt werden. Dies kann dadurch erfolgen, daß man Wasser oder eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zu der Verbindung der allgemeinen Formel (IX) zugibt und dann die gebildete wässrige Schicht von der organischen Lösungsmittelschicht abtrennt.
  • Gegebenenfalls kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IXA) .in der R, RO, RX, A und B die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen,-und V der Rest des N-acylierenden Derivats der Säure der allgemeinen Formel (IV), beispielsweise ein Halogenatom, die Hydroxy-, Amino-, Cyano-, Azidogruppe oder ein Acyloxyist, oder Aryloxyrest,/;lurch Umsetzen des entsprechenden N-acylierenden Derivats einer Säure der allgemeinen Formel (IV) mit einer Schiff'schen Base herstellen, welchletztere sich durch Umsetzen von 6-Aminopenicillansäure, deren Carboxylgruppe geschützt sein kann, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel RO.CHO bildet. Die Verbindung der allgemeinen Formel (IXA) kann zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit Wasser, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure oder einer Base hydrolysiert werden.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besteht in der Hydrolyse oder Aminolyse eines N-Acylbenzyl-penicillins der allgemeinen For-mel (X) in der R, A A und B die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Hydrolyse kann eine durch Säuren oder Basen katalysierte chemische Hydrolyse oder eine enzymatische Hydrolyse mit Hilfe einer- Penicillin-Acylase sein. Die Verbindung der allgemeinen Formel (X) kann entweder aus einer Iminohalogenid-Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (VII) durch Umsetzen mit einem Salz einer Säure der allgemeinen Formel (IV) oder mittels Einwirkung eines Säurehalogenids einer Säure der allgemeinen Formel (IV) auf ein 6-N-Alkalimetall-Derivat des Benzylpenicillins hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch dadurch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI) oder deren am Stickstoffatom geachütztes Derivat in der R die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, und Rx ein die Carboxylgruppe blockierender Rest ist, mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel (OIL) umsetzt in der A und B die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei reaktionsfähige Gruppen, wie Amino-oder Hydroxygr.uppen, geschützt sein können, und danach gegebenenfalls eine oder mehrere der nachfolgenden Stufen durchführt: (a) Entfernen der am Stickstoffatom stehenden Schutzgruppen durch Hydrolyse oder Alkoholyse, (b) Entfernen der blockierenden Reste an der Carboxylgruppe, (c) Entfernen der blockierenden Reste in der Acylseitenkette und/oder (d) überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz oder einen Ester.
  • Die früheren Ausführungen hinsichtlich am Stickstoffatom geschützten Derivate, der blockierenden Reste und der N-acylierenden Derivate treffen auch auf dieses Verfahren zu.
  • Die Antibiotika vorliegender Erfindung können zur Verabreichung in üblicher Weise zum Gebrauch in der Human- oder Veterinärmedizin in Analogie mit anderen Antibiotika zubereitet bzw. formuliert werden. Die Erfindung richtet sich daher auch auf Arzneimittel, die durch einen einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsmitteln und/oder anderen Wirkstoffen gekennzeichnet sind.
  • Die Arzneimittel können zur Verabreichung auf jedem beliebigen Weg formuliert werden; sie können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Lutschbonbons oder flüssigen Zubereitungen, wie oralen oder sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen vorliegen.
  • Tabletten und Kapseln für eine orale Verabreichung können in Einzeldosierungen vorliegen und übliche Hilfsstoffe' wie Bindemittel, beispielsweise Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyzinyl-pyrrolidon, dann Füllstoffe wie Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbitol oder Glycin, des weiteren Gleit-mittel, wie Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglykol oder Siliciumdioxid, darüber hinaus ZerfallhilSsmittel, wie Kartoffelstärke, oder schließlich verträgliche Netzmittel, wie Natrium-laurylsulfat> enthalten. Die Tabletten können nach an sich in der üblichen pharmazeutischen Praxis bekannten Methoden überzogen sein. Oral verabreichbare flüssige Zubereitungen können in Form von beispielsweise wässrigen oder öligen Suspensionen., Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als Trockenprodukte vorliegen, die mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor Gebrauch rekonstituiert werden. Derartige flüssige Zubereitungen können übliche Zusatzstoffe, wie Suspensionshilfsmittel, beispielsweise Sorbitol, Methylcellulose, Glukosesirup, Gelatine, Hydroxyathylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminlumstearatgel oder gehärtete Speisefette, Emulgierhilfsmittel, beispielsweise Lecithin, Sorbitan-monooleat oder Akaziengummi, weiterhin nicht-wässrige Vehikel einschließlich Speiseöle, beispielsweise Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, Fettsäureester von Glycerin, Propylenglykol oder Athanol, des weiteren Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäure-methyl- oder -propylester oder Sorbinsäure, sowie gegebenenfalls übliche Geschmacks- oder Farbstoffe, enthalten.
  • Suppositorien enthalten die übliche Suppositoriengrundmasse, wie Kakaobutter, oder andere Glyceride.
  • Für eine parenterale Verabreichung werden flüssige Einzeldosierungen durch Verwendung einer entsprechenden Verbindung und eines sterilen Vehikels hergestellt, wobei Wasser bevorzugt wird. Die Verbindung kann je nach dem verwendeten Vehikel und der angewendeten Konzentration entweder im Vehikel suspendiert oder gelöst vorliegen. Bei der Herstellung von Lösungen können die Verbindungen in Wasser für Injektionszwecke gelöst und steril filtriert werden, bevor sie in eine geeignete Flasche oder Ampulle gefüllt und verschlossen werden. Vorteilhaft kann man den Lösungen auch noch andere Hilfsmittel, wie ein Lokalanästhetikum, ein Konservierungsmittel oder eine Puffersubstanz, zusetzen. Zur Erhöhung der Stabilität kann man die Arzneimittel nach dem Ab füllen in Flaschen oder Ampullen gefrieren und dann das Wasser daraus unter vermindertem Druck entfernen. Die trokkenen lyophyilisierten Pulver werden dann in die Ampullen oder Fläschchen eingesiegelt. Parenterale Suspensionen werden in praktisch der gleichen Weise hergestellt, jedoch mit der Maßgabe, daß die Verbindung in dem Vehikel suspendiert anstatt gelöst wird und daß die Sterilisierung nicht mit einer Filtrierung verbunden wird. Die Verbindung kann dadurch sterilisiert werden, daß man sie vor einem Suspendieren in dem sterilen Vehikel der Einwirkung von Äthylenoxid aussetzt. Vorzugsweise setzt man der Suspension eine grenzflächenaktive Verbindung oder ein Netzmittel zu, um eine einheitliche Verteilung der Verbindung zu gewährleisten.
  • Die Arzneimittel können 0,1 bis 99 Gewichtsprozent, vorzugsweise 10 bis 60 Gewichtsprozent, Wirkstoff je nach der Verabreichungsmethode enthalten. Wenn die Arzneimittel aus Einzeldosierungen bestehen, enthält jede Einzeldosis vorzugsweise 50 bis 500 mg Wirkstoff. Die Dosis, die für eine Behandlung von Erwachsenen angewendet wird, liegt vorzugsweise im Bereich von 100 bis 3000 mg täglich, beispielsweise 1500 mg je Tag, je nach dem Weg und der Häufigkeit einer Verabreichung.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können der einzige Wirkstoff in den Arzneimitteln vorliegender Erfindung sein oder sie können auch in Kombination mit anderen Antibiotika eingesetzt werden. Vorzugsweise enthalten die Arzneimittel auch eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) in der A ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe ist, oder deren pharmakologisch verträgliche Salze oder Ester.
  • Vorzugsweise stellt die Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) die Clavulansäure der Formel (XIV) oder deren pharmakologisch verträgliches Salz oder deren Ester dar: Die Herstellung dieser Verbindungen ist in den BE-PS 827 926 und 876 652 sowie der DT-OS 26 16 088 beschrieben.
  • S*elbstverständlich enthält, die Seitenkette der Penicilline der allgemeinen Formel (I) ein potentiell asymmetrisches Kohlenstoffatom. Die vorliegende Erfindung schließt deshalb alle möglichen Epimere der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie die Gemische dieser Epimere mit ein.
  • Die Beispiele erläutern die Erfindung. Hierbei wird noch auf die folgenden Veröffentlichungen hingewiesen, die auf einzelne Stufen der nachstehenden Beispiele 1 und 2 hinweisen: (1) G.L. Lappin in J.Am.Chem.Soc. 70 (1948), 3348; (2) R. Adams und I.J. Pachter in J.Am.Chem.Soc. 74 (1952), 5491; (3) Y. Makisumo in Chem.Pharm.Cull. 10 (1962), 620; (4) K. Senga und Mitarbeiter in J.Med.Chem. 18 (1975), 513.
  • B e i s p i e 1 1 6-D-[2-(4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carboxamido)-2-phenylacetamido]-penicillansäure (a) 2-Pyridyl-aminomethylen-malonsäure-diäthylester (1) Ein Gemisch aus 2,5 g (27 mMol) 2-Aminopyridin und 7,5 g (70 mMol) Äthoxymethylen-malonsäure-diäthylester wird in einem offenen Kolben 60 Minuten auf 11000 und danach 45 Minuten auf 18000 erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt, mit 15 ml Äthanol verdünnt und in Eiswasser gekühlt. Der Niederschlag wird filtriert und aus Athanol umkristallisiert. Man erhält in eie Ausbeute von 4,36 g (= 61,2 ß der Theorie) ein weißes Produkt vom Schmelzpunkt 62 bis 68°C. Die Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Aceton/Essigsäure im Verhältnis 50 : 50 : 7 zeigt eine einzige Verbindung vom Rf-Wert 0,77.
  • NMR-Spektrum in CDCl3:# = 11,20 (iH, d, NH); 9,31 (1E, d, NHCH=); 8,7-6,9 4,33 (4H, m, -COOCH2CH3); 1,37 (6H, m, -CO2CH2CH3).
  • IR-Spektrum in Nujol: = 1670 (C=O), 1640 (C=C) cm-1.
  • max UV-Spektrum in Methanol: #max = 277 nm (#= 9640), 324 nm (#= 31600).
  • Analyse für C13H16N2O4: C (%) H (%) N (%) ber.: 59,1 6,1 10,6 gef.: 58,84 6,28 10,54 (b) 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure-äthylester (2) Zu 20 ml unter Rückfluß siedendem Diphenyläther werden 2 g 2-Pyridyl-aminomethylen-malonsäure-diäthylester gegeben. Die erhaltene Lösung wird 20 Minuten unter Riickfluß erhitzt, dann gekühlt und mit 100 ml Petroläther vom Siedebereich 40 bis 60°C verdünnt. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 611 mg (= 40 % der Theorie) einer Verbindung vom Schmelzpunkt 98 bis 99°C. Die Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Aceton/Essigsäure im Verhältnis 50 : 50 : 7 zeigt eine einzige Verbindung vom Rf-Wert 0,55.
  • NMR-Spektrum in CDCl3:# = 9,4 1,42 (3H, t, -COOCH2CH3).
  • IR-Spektrum in Nujol: #max = 1730 (C=O) cm-1.
  • Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen und dann zweimal mit je 10 ml einer 0,1-n Natriumbicarbonatlösung extrahiert.
  • Der Natriumbicarbonatextrakt wird zweimal mit je 25 ml Äthylacetat gewaschen, dann mit 50 ml Äthylacetat überschichtet und mit 1-n Salzsäure auf pH 3,0 angesäuert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält als 57,6gewichtsprozentige Ausbeute 300 mg der gewünschten Verbindung. Die Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Essigsäure/Wasser im Verhältnis 50 : 50 : 7 und Butanol/Essigsäure/Wasser im Verhältnis 12 : 3 : 5 zeigt eine einzige Verbindung und auch eine einzige Hemmzone gegen Bacillus subtilis mit Butanol/Athanol/Wasser im Verhältnis 4 : 1 : 5 als obere Phase bei einem Rf-Wert von 0,38.
  • NMR-Spektrum in DMSO-d@ :S= 10,18 (1H, d, NH); 9,58 (1H, d, NH!; 9,41 (1H, 9,17 (1H, s, 8,6-7,6 (3H, 7,50 (5H, m, Ph-); 6,12 (1H, d, i-CH); 5,60 (2H, m, ß-Lactam); 4,34 (1H, s, H3); 1,65 (3H, s, -CH3); 1,50 (3H, s, -CH3).
  • IR-Spektrum in Nujol: #max = 1775 (ß-Lactam-C=O) cm-1.
  • (c) 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure (2) Zu 20 ml einer lprozentigen Natriumhydroxidlösung werden bei O bis 5°C unter Rühren 500 mg 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure-äthylester gegeben. Das Rühren wird noch etwa 1 Stunde bei 0 bis 5°C fortgesetzt, bis sich alles gelöst hat.
  • Dann werden 0,2 ml Eisessig zu der Lösung zugesetzt, und es bildet sich ein weißer Niederschlag, der abfiltriert und aus siedendem Wasser umkristallisiert wird. Die Verbindung wird unter vermindertem Druck über P205 getrocknet. Ausbeute: 210 mg (= 48 % der Theorie). Fp. 248°C (Zersetzung). Die Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Aceton/Essigsäure im Verhältnis 50 : 50 : 7 zeigt eine einzige Verbindung vom Rf-Wert 0,3.
  • NMR-Spektrum in DMSO-d6:# = 9,41 (1H, d, IR-Spektrum in Nujol: max = 1740, 1730 (C=G) cm (dj 6-D-E2- (4-Oxo-4H-pyrido[1, 2-aJpyrimidin-3-carboxamici o) -2-phenylacetamido]-penicillansäure Eine Lösung von 190 mg (1 mMol) 4-Oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure in 4 ml wasserfreiem destillierten N,N-Dimethylacetamid mit einem Gehalt von 0,41 ml (1 mMol) Triäthylamin wird auf -10°C gekühlt und mit 0,13 ml (1 mMol) Isobutyl-chlorformiat behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur weitere 30 Minuten gerührt und dann mit einer gekühlten Lösung von 403 mg (1 m7Xol) Ampicillin-trihydrat in 2 ml 0,5-n Natriumhydroxidlösung behandelt. Dann läßt man die Temperatur der gerührten Lösung innerhalb etwa 1 Stunde auf Raumtemperatur ansteigen, gießt die Lösung in 100 ml Wasser, überschichtet sie mit 50 ml Äthylacetat und stellt den pH-Wert mittels l-n Salzsäure auf 2,5 ein.
  • Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen und zweimal mit je 10 ml einer 0,1-n Natriumbicarbonatlösung extrahiert.
  • Der Natriumbicarbonatextrakt wird zweimal mit je 25 ml Athylacetat gewaschen, mit 50 ml Äthylacetat überschichtet und dann mit 1-n Salzsäure auf pH 3,0 angesäuert. Der Athylacetatextrakt wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft.
  • Man erhält in einer 57,6gewichtsprozentigen Ausbeute 300 mg der gewünschten Verbindung. Die Dllinnschl cht chromatographie mit Chloroform/Essigsäure/Wasser im Verhältnis 50 : 50 : 7 und mit Butanol/Essigsäure/Wasser im Verhältnis 12 : 3 : 5 zeigt eine einzige Verbindung und auch eine einzige Hemmzone gegenüber Bacillus subtilis mit Butanol/Äthanol/Wasser im Verhältnis 4 : 1 : 5 als obere Phase bei einem Rf-Wert von 0,38.
  • NMR-Spektrum in DMSO-d6: # = 10,18 (1H, d, NH); 9,58 (1H, d, NH); 9,41 (1H, d, 9,17 (1H, 8,6-7,6 (3H, 7,50 (5H, m, Ph-); 6,12 (1H, d,α-CH); 5,60 (2H, m, ß-Lactam); 4,34 (1H, s, H3); 1,65 (3H, s, -OH3); 1,50 (3H, s,-CH3).
  • IR-Spektrum in Nujol: pmax = 1775 (ß-Lactam-C=O) cm 1.
  • Beispiel 2 6-D-[2-(1,7-Dihydro-1-äthyl-7-oxo-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-carboxamido)-2-phenylacetamido-penicillansäure (a) 7-Hydroxy-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-carbonsäureäthylester (3) Ein Gemisch aus 5,25 g (24 mMol) Äthoxymethylen-malonsäure-diäthylester und 2,0 g (24 mMol) 3-Aminopyrazol in 20 ml Eisessig wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet.
  • Ausbeute: 2,70 g (= 54,0 % der Theorie). Fp. 292-bis 29400 (Zersetzung).
  • IR-Spektrum in Nujol: #max = 1718 (Ester-C=O) und 1665 (Lactam-C=O) cm-1.
  • (b) 1,7-Dihydro-1-äthyl-7-oxo-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-carbonsäure-äthylester (4) Ein Gemisch aus 2,07 g (10 mMol) 7-Hydroxy-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-carbonsäure-äthylester, 1,38 g (10 mMol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 2,34 g (15 mMol) ethyljodid in 50 ml wasserfreiem-N,N-Dimethylformamid wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein Öl, das in 50 ml Wasser gelöst wird.
  • Die Lösung wird mittels 5-n-Salzsäure auf pH 1,0 eingestellt, dann mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Chloroformextrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 980 mg (= 41,7 % der Theorie). Fp. 164 bis 16500.
  • NMR-Spektrum in DMSO-d6: # = 8,89 (1H, 8,13 (1H, 6,72 (1H, d, J=2,5 Hz); 4,36 (4H, q, -CH2CH3); 1,45 (3H, t, -CH2CH3); 1,33 (3H, t, -CH2CH3).
  • IR-Spektrum in Nujol: #max = 1712 (Ester-C=O), 1680 (Lactam-C=O) cm-1.
  • Analyse für C11H13N303: C (%) H (%) N (%) ber.: 56,12 5,57 17,80 gef.. 56,21 5,67 18,13 (c) 1,7-Dihydro-1-äthyl-7-oxo-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-carbonsäure (4) 7,42 g (31,5 mMol) 1,7-Dihydro-1-äthyl-7-oxo-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-6-carbonsäure-äthylester werden 16 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur mit 50 ml 5prozentiger Natriumhydroxidlösung hydrolysiert. Dann wird die Lösung mit 1-n Salzsäure angesäuert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit siedendem Aceton extrahiert und dann aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 2,19 g (= 33,5 % der Theorie). Fp. 188 bis 189°C.
  • NMR-Spektrum in DMSO-d6: # = 12,70 (1H, breites Singulett, -COOH, @ austauschbar mit D2O); 9,00 (1H, 8,23 (1H, J = 2,5 Hz); 6,83 (1H, d, J = 2,5 Hz); 4,40 (2H, q, 1,46 (3H, t, -CH2CH3).
  • IR-Spektrum in Nujol: #max = 1740 (Säure-C=O), 1643 (Lactam-C=O) cm-1.
  • Analyse für C9H9N3O3: C (%) H (%) N (%) ber.: - 52,17 4,38 20,28 gef.: 52,09 4,59 20,22 (d) 1,7-Dihydro-1-äthyl-7-oxo-pyrazolog,5-açpyrimidin-6-carbonsäure-(N-hydroxy-succinimid)-ester Eine Lösung von 117 mg (0,5 mMol) 1,7-Dihydro-1-äthyl-7-oxopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-carbonsäure und 58 mg (0,5 mMol) N-Hydroxy-succinimid in 2 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wird auf 5°C gekühlt, dann mit 103 mg (0,5 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid behandelt, 60 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und dann im Kühlschrank über Nacht stehengelassen. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit wenigen Tropfen Eis essig behandelt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der gummiartige Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, mit Wasser, dann mit Natriumbicarbonat und schließlich mit Kochsalzlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 120 mg (= 59,8 %). Fp. 216 bis 218°C.
  • IR-Spektrum in Nujol: #max = 3330 (NH, stark), 1810, 1780, 1730 (Ester-C=O), 1695 (Urethan-C=O) cm-1.
  • (e) 6-D-[2-(1,7-Dihydro-1-äthyl-7-oxo-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-carboxamido)-2-phenylacetamido]-penicillansäure Eine Lösung von 175 mg (0,5 mMol) wasserfreiem Ampicillin in 5 ml wasserfreiem Methylenchlorid mit einem Gehalt von 0,16 ml (1,2 mMol) Triäthylamin wird mit einer Lösung von 150 mg (O,5 mMol) 1,7-Dihydro-1-äthyl-7-oxo-pyrazolog,5-p7pyrimidin-6-carbonsäure-(N-hydroxysuccinimid)-ester in 1 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid behandelt und 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann dampft man das Reaktionsgemisch zur Trockne ein, löst den Rückstand in 25 ml Äthylacetat, überschichtet die Lösung mit 29 ml Wasser, und stellt den pH-Wert mittels 1-n Salzsäure auf 2,0 ein. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und dann mit 0,1-n Natriumbicarbonatlösung extrahiert.
  • Der Extrakt wird mit Äthylacetat überschichtet und nochmals mittels 1-n Salzsäure auf pil 2,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 110 mg (= 35,3 % der Theorie). Die Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Aceton/Essigsäure im Verhältnis 50 : 50 : 7 und mit Butanol/Essigsäure/Wasser im Verhältnis 12 : 3 : 5 zeigt eine einzige Verbindung und auch eine einzige Hemmzone gegenüber Bacillus subtilis mit Butanol/Äthanol/Wasser im Verhältnis 4 : 1 : 5 als obere Phase bei einem Rf-Wert von 0,44.
  • NMR-Spektrum in DMSO-d6: # = 10,12 (1H, d, NH); 9,53 (1H, d, NH); 8,95 (1H, 8,27 (1H, J = 2,5 Hz); 7,55 (5H, m, Ph-); 6,80 (1H, d, J = 2,5 Hz); 6,10 ( 1H, d, α-CH); 5,60 (2H, m, ß-Lactam); 4,35 (3H, m, H3 und NCH2CH3); 1,55 (9H, gem. Dimethylgruppe und -CH2CH3).
  • IR-Spektrum in Nujol: = 1780 (ß-Lactam-C=O) cm max UV-Spektrum in NaHCO3-Lösung: #max = 280 nm (#= 10613) und 313 nm (#= 8349).
  • Beispiel 3 6-D-[2-(7-Hydroxypyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-carboxamido)-2-phenylacetamido7-penicillansäure (a) 7-Hydroxypyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-carbonsäure Ein Gemisch von 0,50 g (2,4 mMol) 7-Hydroxy-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-6-carbonsäure-äthylester und 5 ml einer lOprozentigen Natriumhydroxidlösung wird 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt.
  • Dann kühlt man das Reaktionsgemisch, säuert es mit Essigsäure an und erhält das gewünschte Produkt in Form weißer Kristalle in einer Ausbeute von 76,3 Gewichtsprozent (= 0,33 ffi der Theorie) vom Fp. 319 bis 320°C (Zersetzung).
  • IR-Spektrum in Nujol: #max = 1740 (Säure-C=O) und 1675 (Lactam-C=O) cm-1.
  • (b) 6-D-[2-(7-Hydroxy-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-carboxamido)-2-phenylacetamido]-penicillansäure Eine Suspension von 1,80 g (10 mMol) 7-Hydroxy-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-6-carbonsäure in 60 ml wasserfreiem destillierten Methylenchlorid mit einem Gehalt von 3,0 ml (20 mMol) Triäthylamin wird auf 30°C gekühlt und dann tropfenweise mit 8,8 ml (10 mMol) einer 12,5prozentigen Lösung von Phosgen in Toluol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und anschließend auf einmal mit einer Lösung von 3,50 g (10 mMol) wasserfreiem Ampicillin in 40 ml wasserfreiem destillierten Methylenchlorid mit einem Gehalt von 4,4 ml (30 mMol) Triäthylamin behandelt. Dann läßt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 0°C ansteigen. Bei dieser Temperatur rührt man das Reaktionsgemisch 3 Stunden, filtriert es dann und dampft das klare Filtrat zur Trockne ein, das dann in 200 ml einer 9,1-n Kaliumcarbonatlösung gelöst wird. Dann wäscht man diese Lösung dreimal mit je 200 ml Äthylacetat, filtriert sie durch Diatomeenerde und stellt den pH-Wert mittels 1-n Salzsäure auf 1,8 ein. Der Niederschlag wird abfiltriert, gründlich mit kaltem Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält in einer 36,8gewichtsprozentigen Ausbeute 1,85 g der gewünschten Verbindung. Die Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Essigsäure/Wasser im Verhältnis 50 : 50 : 7 und mit Butanol/Essigsäure/Wasser im Verhältnis 12 : 3 : 5 zeigt eine einzige Verbindung nnd auch eine einzige Hemmzone gegenüber Bacillus subtilis mit Butanol/Äthanol/Wasser im Verhältnis 4 : 1 : 5 als obere Phase bei einem Rf-Wert von 0,29.
  • NMR-Spektrum in DMSO-d6:# = 10,17 (1H, d, NH); 9,53 (1H, d, NH); 8,89 (1H, 8,25 (Hv J = 2,5 Hz); 7,60 (5H, m, Ph-); 6,57 (1H, d, J = 2,5 Hz); 6,13 (1H, d, α-CH); 5,70 (2H, m, ß-Lactam); 4,35 (1H, s, H3); 1,63 (3H, s, -CH3); 1,50 (3H, s, -CH3).
  • IR-Spektrum (KBr-Preßling): #max = 1775 (ß-Lactam) cm-1.
  • UV-Spektrum in NaHCO3-Lösung: #max = 310 nm (#= 15760).
  • Beispiel 4 6-D-[2-(5-Oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-carboxamido)-2-phenylacetamido]-penicillansäure (a) 5-Oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-carbonsäure-äthylester Eine Lösung von 10 g (100 mMol) 2-Aminothiazol und 21,6 g (100 mMol) Athoxymethylen-malonsäure-diäthylester in 100 ml 1,2,4-Trichlorbenzol wird 4 Stunden auf 150°C erhitzt, wobei das entwickelte Athanol aufgefangen wird. Nach dem Kühlen des Reaktionsgemisches filtriert man das erhaltene Produkt ab und kristallisiert es aus ÄthanoL um. Man erhält die gewünschte Verbindung in 75,9gewichtsprozentiger Ausbeute in einer Menge von 17,0 g.
  • NMR-Spektrum in CDCl3 : #= 8.98 (2H, s, H5); 8,33 (1R, d, H1, J=5,0 Hz); 7,40 (1H, d, H2, J=5,0 Hz); 4,47 (2H, q, -CH2CH3); 1,41 (3H, t, -CH2CH3).
  • UV-Spektrum in Methanol: = = 235 nm (e= 5000), 258 nm (E= 4550) und 346 nm (£= 13500).
  • max Analyse für C9H8N2O3S: C (%) H (%) N (%) S (%) ber.: 48,22 3,60 -12,50 14,28 gef.: 47,84 3,42 12,19 14,54 (b) 5-Oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-carbonsäure Ein Gemisch von 11,2 g (50 mMol) 5-0xo-5H-thiazolo/3,2-a7pyri midin-6-carbonsäure-äthylester und 75 ml 2-n Salzsäure wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt und filtriert. Man erhält in einer 79,7gewichtsprozentigen Ausbeute 7,81 g der gewünschten Verbindung.
  • IR-Spektrum (KBr-Preßling): 1720 (Säure-C=O) cm-1.
  • W-Spektrum in NaHC03-Lösung: mal = 232 nm (a= 2650), 263 nm max (#= 2030), 328 nm t= 6000) und 339 nm (= 5400).
  • Analyse für C7H4N203S: C (%) H (%) N (%) s (%) ber.: 43,87 2,06 14,28 16,32 gef.: 43,65 2,26 14,16 16,62 (c) 6-D-[2-(5-Oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-carboxamido)-2-phenylacetamido]-penicillansäure Eine Lösung von 0,49 g (2,5 mMol) 5-Oxo-5H-thiazolog,2-pyrimidin-6-carbonsäure in 25 ml wasserfreiem destillierten Methylenchlorid mit einem Gehalt von 1,42 ml (10 mMol) Triäthylamin wird auf -100C gekühlt und dann mit 0,32 ml (2 (2,5 mMol) Isobutylchlorrormiat behandelt. Man rührt das Reaktionsgemisch bei dieser Temperatur weitere 5 Minuten und behandelt es anschließend mit einer gekühlten Lösung von 0,87 g (2,5 mMol) wasserfreiem Ampicillin in 20 ml Methylenchlorid mit einem Gehalt von 0,70 ml (5 mMol) Triäthylamin. Dann läßt man die Temperatur der gerührten Lösung innerhalb etwa 1 Stunde auf Raumtemperatur ansteigen und dampft dann die Lösung zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in 100 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird zweimal mit je 100 ml Athylacetat gewaschen, dann mit 100 ml Äthylacetat überschichtet und mit 1-n Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert. Den organischen Extrakt wäscht man mit Wasser und Kochsalzlösung, trocknet ihn über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert ihn und dampft ihn zur Trockne ein, Man erhält in 34,2gewichtsprozentiger Ausbeute 450 mg der gewünschten Verbindung. Die Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Essigsäure/Wasser im Verhältnis 50 : 50 : 7 und mit Butanol/Essigsäure/Wasser im Verhältnis 12 : 3 : 5 zeigt eine einzige Verbindung und auch eine einzige Hemmzone gegenüber Bacillus subtilis mit Butanol/Äthanol/Wasser im Verhältnis 4 : 1 : 5 als obere Phase bei einem R-Wert von 0,31. NMR-Spektrum in DMSO-d@:# = 10,03 (1H, d, NH); 9,50 (1H, d, NH); 8,93 (1H, 8,42 (1H, d, J=5,0 Hz); 7,89 (1H, d, J=5,0 Hz); 7,53 (5H, m, Ph); 6,10 (1H, d, α-CH); 5,54 (2H, m , ß-Lactam); 4,31 (1H, s, H3); 1,57 (3H, s, CH3); 1,42 (3H, s, CH3).
  • IR-Spektrum (KBr-Preßling):#max = 1775. (ß-Lactam-C=O) cm-1.
  • 3eispiel 5 6-D-[2-(7-Hydroxy-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-carboxamido)-2-phenylacetamido]-penicillansäure (a) 7-Hydroxy-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-carbonsäureäthylester Ein Gemisch von 8,4 g (100 mMol) 3-Amino-1,2,4-triazol und 24,0 g (110 mMol) Äthoxymethylen-malonsäure-diäthylester in 150 ml Eisessig wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 8,20 g (= 36,6 % der Theorie).
  • NMR-Spektrum in DMSO-d6: # = 12,85 (1H, s, -OH); 8,87 (1H, s, H2); 8,56 (1H, s,- H5); 4,38 (2H, q, CH2CH3); 1,34 (3H, t, -CH2CH3).
  • IR-Spektrum (KBr-Preßling): #max = 1730 (Ester-C=O) cm-1 Analyse für C8H8N4O3: C (%) H (%) N (%) ber.: 46,16 3,87 26,91 gef.: 45,99 3,94 27,29 (b) 7-Hydroxy-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-carbonsäure Ein Gemisch von 5,6 g (25 mMol) 7-Hydroxy-1,2,4,-triazolo[1,5-a] pyrimidin-6-carbonsäure-äthylester und 40 ml 2-n Salzsäure wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und filtriert. Man erhält in 67,3gewichtsprozentiger Ausbeute 3,30 g der gewünschten Verbindung vom Fp. 296°C (Zersetzung).
  • IR-Spektrum (KBr-Preßling): #max = 1725 (Säure-C=O) cm-1.
  • UV-Spektrum in NaHCO3-Lösung: #max = 293 nm (#= 14900).
  • Analyse für C6H4N4O3: C (%) H (%) N (%) ber.: 40,01 2,24 31,10 gef.: 40,27 2,35 30,94 (c) 6-D-[2-(7-Hydroxy-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-carboxamido)-2-phenylacetamido7-penicillansäure Eine Lösung von 0,90 g (5 mMol) 7-Hydroxy-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pyrimidin-6-carbonsäure in 30 ml wasserfreiem destillierten Methylenchlorid mit einem Gehalt von 1,5 ml (10 mMol) Triäthylamin wird auf 3000 gekühlt und dann tropfenweise mit 4,4 ml (5 mMol) einer 12,5prozentigen Lösung von Phosgen in Toluol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und anschließend auf einmal mit einer Lösung von 1,75 g (5 mMol) wasserfreiem Ampicillin in 20 ml Methylenchlorid mit einem Gehalt von 2,2 ml (15 mMol) Triäthylamin behandelt. Dann läßt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf OOC' ansteigen und rührt das Gemisch weitere 3 Stunden bei dieser Temperatur. Dann filtriert man das Reaktionsgemisch und dampft das klare Filtrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 100 ml 0,1-n Kaliumcarbonatlösung gelöst. Die Lösung wäscht man dreimal mit je 100 ml Äthylacetat, filtriert sie durch Diatomeenerde und stellt mittels 1-n Salzsäure in Gegenwart von 100 ml Äthylacetat den pH-Wert auf 2,0 ein. Dann wäscht man den organischen Extrakt mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung, trocknet ihn über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert ihn und dampft ihn zur Trockne ein. Man erhält in 52,6gewichtsprozentiger Ausbeute lt35 g der gewünschten Verbindung. Die Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Essigsäure/Wasser im Verhältnis 50 : 50 : 7 und mit Butanol/Essigsäure/Wasser im Verhältnis 12 : 3 5 zeigt eine einzige Verbindung und auch eine einzige Hemmzone gegenüber Bacillus subtilis mit Butanol/thanol/Wasser im Verhältnis 4 : 1 : 5 als obere Phase bei einem Rf-Wert von 0,23.
  • NMR-Spektrum in DMSO-d6:s= 10,06 (lH,d,NH); 9,60 (1H, d, NH); 8,91 (1H, 8,67 (1H, 7,58 (5H, m, Ph-); 6,13 (1H, d,α-CH); 5,67 (2H, m, ß-Lactam); 4,35 (1H, s, 1,63 (3H, s, CH3); 1,50 (3H, s, CH3).
  • IR-Spektrum (KBr-Preßling) : #max = 1770 (ß-Lactam-C=O) cm-1.
  • UV-Spektrum in NaHCO3-Lösung):#max = 297 nm (#= 17170).
  • B e i s p i e l 6 6-D-[2-(1,7-Dihydro-1-äthyl-7-oxo-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-carboxamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansäure Eine Lösung von 520 mg (2,5 mMol) 1,7-Dihydro-1-äthyl-7-oxopyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-carbonsäure in 10 ml wasserfreiem N,N-Dimethylacetamid mit einem Gehalt von 0,35 ml (2,5 mMol) Triäthylamin wird auf -10°C gekühlt und dann mit 0,32 ml (2,5 mMol) Isobutyl-chlorformiat behandelt. Dann wird das Reaktionsgemisch 10 Ninuten bei dieser Temperatur gerührt und anschliessend mit einer gekühlten Lösung von 1,05 g (2,5 mMol) D-α-Aminop-hydroxybenzyl-penicillin-trihydrat in 5 ml 0,5-n Natriumhydroxidlösung behandelt.Dann läßt man die Temperatur der Lösung innerhalb etwa 1 Stunde auf Raumtemperatur ansteigen und dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein. Den erhaltenen Rückstand löst man in 50 ml 0,1-n Natriumbicarbonatlösung , die man dann zweimal mit je 150 ml Äthylacetat wäscht, anschließend mit 200 ml Äthylacetat überschichtet und schließlich mit l-n Salzsäure auf pH 2,0 ansäuert* Der organische Extrakt wird mit 0,1-n Salzsäure, dann mit Wasser und schließlich mit Kochsalziösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Man erhält in 36,1gewichtsprozentiger Ausbeute 500 mg der gewünschten Verbindung Die Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Essigsäure/Wasser im Verhältnis 50 s 50 : 7 und mit Butanol/Essigsäure/Wasser im Verhältnis 12' 3 : 5 5 zeigt eine einzige Verbindung und auch eine einzige Hemmzone gegenüber Bacillus subtilis mit Butanol/Äthanol/Wasser Im Verhältnis 4 * 1 : 5 als obere Phase bei einem Rf-Wert von 0,28.
  • NMR-Spektrum in DMSO-d6:# = 9,89 (1H, d, NH); t&O' C1, 8,11 (1H,d, J=2,5 Hz); 7,33 und 6,79 (4H, AA', BB', st7S (1H,d, J=2,5 Hz); 5,88 (1H,d, α-CH); 5,55 (2H,m, ß-Lactam); 4,20 (3H, m, H3 und -NCH2CH3); 1,50 (9H, m, gem. Dimethylgruppen und -CH2CH3).
  • IR-Spektrum: #max = 1770 (ß-Lactam-C=O) cm-1.
  • UV-Spektrum in NaHCO3-Lösung: #max = 279 nm (#= 14900) und 311 nm (#= 10750).
  • Beispiel 7 6-D-[2-(7-Hydroxy-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-carboxamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansäure Eine Lösung von 450 mg (2,5 mMol) 7-Hydroxy-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-carbonsäure in 25 ml wasserfreiem descillierton Methylenchlorid mit einem Gehalt von 0,75 ml (5 mMol) Triäthylamin wird auf -30°C gekühlt und dann tropfenweise mit 2,2 ml (2,5 mMol) einer 12,5prozentigen @ Lösung von, Phosgen in Toluol behandelt. Dann wird das Reaktionsgemisch weitere 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und anschließend auf einmal mit einer Lösung von 1,165 g (2,5 mMol) des Triäthylaminsalzes des D-α-Amino-p-hydroxybenzyl-penicillins in 25 ml wasserfreiem destillierten Methylenchlorid behandelt. (Die Zugabe einiger Tropfen Triäthylamin ist erforderlich, um eine vollständige Lösung des Triäthylaminsalzes zu erreichen). Dann läßt man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 0°C ansteigen und rührt das Gemisch weitere 3 Stunden bei dieser Temperatur, dampft es dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein und löst den erhaltenen Rückstand in 50 ml 0,1-n Natriumbicarbonatlösung. Dann wäscht man die wässrige Lösung mit 50 ml Äthylacetat und säuert sie mit I-n Salzsäure auf pH 2,5 an. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet Man erhält in 25,8gewichtsprozentiger Ausbeute 340 mg der gewünschten Verbindung. Die Dünnschichtehromatographle mit Chloroform/Essigsäure/Wasser Im Verhältnis 50 50 und mit Butanol/Essigsäure/Wasser im Verhältnis 12 : 3 : 5 zeigt eine einzige Verbindung und@auch eine einzige Hemmzone gegenüber Bacillus subtilis mit Butanol/Essigsäure/Wasser im Verhältnis 12 3 5 bei einem Rf-Wert von 0,72 NMR-Spektrum in DMSO-d6:# = 9,76 (1H, d, NH); 9,32 (1H, d, NH); 8,74 (1H,s, 8,38 (1H, 7,39 und 6,84 (R, AA', 5,80 (1H, d, α-CH); 5,55 (2H, m, ß-Lactam); 4,27 (1H, s, H3); 1,53 (3H, s, CH3); 1,44 (3H, s, CH3).
  • IR-Spektrum (KBr-Preßling) : #max = 1770 (ß-Lactam-C=O) cm-1.
  • UV-Spektrum in NaHCO3-Lösung: #max = 268 nm (#= 7130) und 296 nm (#= 14150).
  • B e i s p i e l 8 6-D-[2-(5-Oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6-carboxamido)-2-p-hydroxyphenylacetamido]-penicillansäure Eine Lösung von 490 mg (2,5 mMol) 5-Oxo-5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-6. earbonsäure in 25 ml wasserfreiem destillierten Methylenchlorid mit einem Gehalt von 1,42 ml (10 mMol) Triäthylamin wird auf -10°C gekühlt und mit 0,32 ml (2,5 mMol) Isobutyl-chlorformiat bebardelt. Dann wird das Reaktionsgemisch weitere 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und anschließend mit einer gekühlten Lösung von 1,165 g (2,5 mMol) D-α-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin-triäthylaminsalz in 20 ml wasserfreiem destillierten Methylenchlorid behandelt (die Zugabe einiger Tropfen Triäthylamin ist erforderlich, um eine vollständige Lösung des Triäthylaminsalzes zu erreichen). Dann läßt man die Temperatur der gerührten Lösung innerhalb etwa 1 Stunde auf Raumtemperatur ansteigen, dampft dann dic Lösung zur Trockne ein und löst den Rückstand in 50 ml O,1-n Natriumbicarbonatlösung. Die wässrige Lösung wird mit 50 ml Äthylacetat gewaschen, dann mit 100 ml Äthylacetat überschichtet und mit 1-n Salzsäure auf pH 2,5 angesäuert. Man wäscht den organischen Extrakt mit Wasser und Kochsalzlösung, trocknet ihn über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert ihn und' dampft ihn zur Trockne ein. Man erhält in 50,1gewichtsprozentiger Ausbeute 680 mg der gewünschten Verbindung. Die Dünns chi cht chr omatographi e mit Chloroform/Essigsäure/Wasser im Verhältnis 50 : 50 : 7 und mit Butanol/Essigsäure/Wasser im Verhältnis 12 : 3 : 5 zeigt eine einzige Verbindung und auch eine einzige Hemmzone gegenüber Bacillus subtilis mit Butanol/Äthanol/Wasser iii, Verhältnis 4 : 1 : 5 als obere Phase bei einem Rf-Wert von 0,18.
  • NMR-Spektrum im DMSO-d6:# = 9,24 (1H, d, NH); 8,77 (1H, s, 8,30 (1H, d, J=5 Hz); 7,74 (1H, d, J=5 Hz); 7,33 und 6,79 (4H, AA', 5,83 (1H, d, α-CH); 5,60 (2H, m, ß-Lactam); 4,21 (1H, s, 3-H); 1,57 (3H, s, CH3); 1,44 (311, s, CH3).
  • IR-Spektrum (KBr-Preßling): #max = 1775 (ß-Lactam-C=O) cm-1.
  • UV-Spektrum in NaHCO3-Lösung: #max = 231 nm (#= 17040), 262 nm (E= 5850), 331 nm (£= 18600) und 342 nm (#= 19300).
  • Beispiel 9 6-D-[2-(7-Hydroxypyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-carboxamido)-2-phydroxyphenylacetamido]-penicillansäure Zu einer Suspension von Q9. g (O,OQ5 Mol) 7-Hydroxy-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-carbonsäure in 5O ml wasserfreiem Methylenchlorid und 3,2 mi (0,02 Mol) Triäthylamin werden bei -300C 4,4 ml (0,005 Mol)- einer 12,5prozentigen Lösung von Phosgen in Toluol gegeben. Nach 20minütigem Rühren bei -30°C wird die Lösung mit 0,322 g (0,005 Mol) des Triäthylammoniumsalzes des Amoxyciiins in 25 ml Methylenchlorid, 1,5 ml (Q,01 Mol) Triäthylamin und 2,4 ml (0,019 Mol) Chlortrimethylsilan behandelt.Das Gemisch wird 30 Minuten unter Stickstoff und unter Rückfluß erhitzt. Dann rührt man das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden bei 0°C unter Stickstoff und flitriert es Nach dem Eindampfen des Filtrats und Lösen des Rückstandes in Wasser vom pH 8 erhält man durch Einstellen des po wertes auf 1,5 und Abfiltrieren des Feststoffes 0,85 g Rohprodukt, das mit Triäthylammoniumchlorid verunreinigt ist. Durch Lösen von 0,5 g Rohprodukt in Natriumbicarbonatlösung vom pH 8,5 und Wiederausfällen der Verb-indung erhält man 0,15 g (= 10 % der Theorie) der gewünschten Verbindung.
  • IR-Spektrum (KBr): #max = 3300 (breit), 1770, 1728, 1664, 1620, 1582, 1508 und 787 cm-1.
  • NMR-Spektrum in[(CD3)2SO]:# = 1,42 (s) und 1,57 (s) (gem. Dimethylgruppen); 4,20 (s, C3-Proton); 5,30-5,65 (m, ß-Lactame); 5,80 (d, α-CH, J=8 Hz); 6,35 (d, J=2 Hz); 6,71 (d) und 7,25 (d, C6H4, J=9 Hz); 8,00 J=2 Hz); 8,62 (s, 9,15 (d) und 9,75 (d, 2 x CONH).
  • UV-Spektrum in NaHCO3: #max = 222 nm (#= 2100) und 310 nm (13600).
  • Das Biochromatogramm mit Butanol/Äthanol/Wasser ergibt eine einzige Zone vom Rf-Wert 0,26.
  • Hydroxylamin-Versuch mit Penicillin G: 78 %.
  • B e i s p i e l 10 D-α-(8-Methoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzothiazol-3-carbonylamino)-benzyl-penicillin 1,32 g (0,005 Mol) 8-Methoxy-4H-pyrimido[2,1-b]benzothiazol-4-on -3-carbonsäure in 25 ml Methylenchlorid und 0,7 ml Tiräthylamin werden auf -10°C gekühlt, mit 0,48 ml Äthyl-chlorformiat behandelt und dann 30 Minuten bei -10°C gerührt. Dann fügt man auf einmal eine Lösung von 1,75 g (0,005 Mol) wasserfreiem Ampicillin In 25 ml Methylenchlorid und 1,4 ml Triäthylamin hinzu und rührt das Gemisch 1 weitere Stunde bei Raurntemperatur. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels vermischt man den Rückstand mit 30 ml Wasser und 30 ml Athylacetat. Der pH-Weæt wird mittel 1-n Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Der erhaltene unlösliche Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser und mit thylacetat gewaschen ud getrocknet. Man erhält 2,6 g (= 85,7 %) der freien Penicillinsäure als farblosennicht-kristallinen Feststoff.
  • NMR-Spektrum in[(CD3)2SO]:#= 1,52 (6H, d, gem. Dimethylgruppen); 3,86 (3H, s, -OCH3); 4,27 (1H, s, C3-Proton); 5,52 (2H, m, ß-Lactam-Protonen); 6,01 (1H, d, α-Proton); 7,40 (7H, m, aromatische Protonen); 8,71 (1H, s, Pyrimidin-Proton); 8,87 (1H, d, aromatisches Proton); 9,35 (1H, d, CONH); 9,94 (1H, d, CONH).
  • B e 1 s p 1 e 1 11 D-α-(5-Oxo-5H-thiazolidino[3,2-a]pyrimidin-6-carbonylamino)-benzyl-penicillin 1 g (0,005 Mol) 5-Oxo-thiazolidino[3,2-a]pyrimidin-6-carbonsäure in 25 ml Methylenchlorid und 0,9 ml Triäthylamin werden auf -10°C gekühlt, dann mit 0,48 ml Äthyl-chlorformiat behandelt und weitere 30 Minuten bei -10°C gerührt. Dann wird auf einmal eine Lösung von 25 ml wasserfreiem Ampicillin in Methylenchlorid und 1,4 ml Triäthylamin zugesetzt und das Reaktionsgemisch 1 weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen der Lösung wird der Rückstand in 25 ml Wasser gelöst und mit 25 ml Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit frisch destilliertem Athylacetat überschichtet und dann mittels 5-n Salzsäure auf einen pH 1,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird nochmals mit Athylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und mit 2 ml einer 2-n-Lösung von Natrium-2-äthylhexoat in Methylisobutylketon behandelt. Der abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,76 g (= 63,9 % der Theorie) Penicillinnatriumsalz.
  • NMR-Spektrum in [(CD3)2SO]: #= 1,50 (6H, d, gem. Dimethylgruppen); 3,60 (2H, t, Thiazolin-methylen-Protonen); ),94 (1H, s, C3-Proton); 4,56 (2H, t, Thiazolin-methylen-Protonen); 5,44 (2H, m, ß-Lactam-Protonen); 5,98 (1H, d, α-Proton); 7,44 (5H, s, aromatische Protonen); 8,53 (1H, s, Pyrimidin-Proton); 9,20 (1H, d, CONH); 9,90 (1H, d, CONH).
  • B B e i s p i e 1 12 D-α-(5-Oxo-5H-thiazolidino[3,2-a]pyrimidin-6-carbonylamino)-p-hydroxybenzyl-penicillin 1 g (0,005 Mol) 5-Oxo-thiazolidino[3,2-a]pyrimidin-6-carbonsäure in 25 ml Methylenchlorid und 0,9 ml Triäthylamin werden auf -10°C gekühlt, mit 0,48 ml Äthyl-chlorformiat behandelt und weitere 30 Minuten bei -10°C gerührt. Dann wird auf einmal eine Lösung von 2,3 g (0,005 Mol) D-α-Amino-p-hydroxybenzyl-penicillinsäure-triäthylammoniumsalz in 25 ml Methylenchlorid und 0,7 ml Triäthylamin zugegeben. Die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsprodukt wie in dem vorigen Beispiel aufgearbeitet. Man erhält 2,18 g (= 77 ffi der Theorie) Penicillin-natriumsalz als farblosen nicht-kristallinen Feststoff.
  • NMR-Spektrum in [(CD3)2SO]:# = 1,50 (6H, d, gem. Dimethylgruppen); 3,61 (2H, t, Thiazolin-methylen-Protonen); 4,04 (1H, s, C3-Proton); 4,52 (2H, t, Thiazoiin-methylen-Protonen); 5,37 (2H, m, ß-Lactam-Protonen); 5,79 (1H, d, α-Proton); 7,00 (4H, q, p-substituierte aromatische Protonen); 8,50 (1H, s, Pyrimidin-Proton); 9,04 (1H, d, CONH); 9,74 (1R, d, CONH).
  • B e i s p i e 1 13 D-α-(8-Methoxy-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzothiazol-3-carbonylamino)-p-hydroxybenzyl-penicillin 1,3 g (0,005 t4ol) 8-Methoxy-4H-pyrimido[2,1-b]benzothiazol-4-on-3-carbonsäure in 25 ml Methylenchlorid und 0,7 ml Triäthylamin wird auf 1000 gekühlt, mit 0,49 ml Äthyl-chlorformiat behandelt und dann weitere 30 Minuten bei -10°C gerührt. Dann wird auf einmal eine Lösung von 2,3 g (0,005 Mol) D-s-Amino-phydroxybenzyl-penicillinsäure-triäthylammoniumsalz in 25 ml Methylenchlorid und 0,7 ml Triäthylamin zugegeben. Die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft.
  • Der Rückstand wird in 30 ml Wasser gelöst, zweimal mit je 30 ml Äther gewaschen und schließlich mit 30 ml Äthylacetat überschichtet. Mit 1-n Salzsäure stellt mE-:n den pH-Wert auf 1,5 ein und trennt die erhaltene gummiartige Festsubstanz ab. Die überstehende Lösung wird dekantiert und die gummiartige Substanz i Aceton gelöst und kristallisieren gelassen. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,24 g (= 39,8 % der Theorie) freie Penicillinsäure als farblosen kristallinen Feststoff.
  • NMR-Spektrum in [(CD3)2SO]:# = 1,56 (6H, d, gem. Dimethylgruppen); 3,88 (3H, s, OCH3); 4,27 (1H, s, G3-Proton); 5,56 (2H, m, ß-Lactam-Protonen); 5,90 (1H, d,α-Proton); 7,08 (4H, q, p-substituierte aro-@@@@ matische Protonen)'. 7,20 (1H, m, aromatisches Proton); 7,73 (1H, d, aromatisches Proton); 8,73 (1H, s, Pyrimidin-Proton); 8>87 (1H, d, aromatisches Proton); 9,25 (1H, d, CONH); 9,83 (1H, d,O0NH).
  • B e i s p i e l 14 6-[R-2-(6,7,8,9-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3 carboxamido)-2-phenylacetamido]-penicillansäure 0,432 g (2 mMol) des Natriumsalzes der 6,7,8,9-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-3-carbonsäure werden in einem Gemisch von 25 ml wasserfreiem Aceton und 2 ml wasserfreiem Dimethylacetamid suspendiert und dann unter Rühren auf -10°C gekühlt. Dann fügt man 0,2 ml (2 mMol) Äthyl-chlorformiat und 1 Tropfen N-Methyl-morpholin hinzu und rührt das Reaktionsgemisch weitere 20 Minuten bei -10°C. Dann wird zu dem gemischten Anhydrid bei -10°C eine gekühlte Lösung von 0,726 g (2 mMol) Ampicillin-trihydrat in 3,64 ml einer C,489-n wässrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben. Dann rührt man das Reaktionsgemisch 105 Minuten bei Haumtemperatur, dampft das Aceton ab, verdünnt die erhaltene Lösung mit 100 ml Wasser, überschichtet sie mit 50 ml Äthylacetat und stellt mittels 5-n Salzsäure den pH-Wert auf 2,0 ein. Man trennt die organische Schicht ab, extrahiert die wässrige Phase einmal mit 50 ml Äthylacetat, vereinigt die organischen Extrakte, wäscht sie dreimal mit je 30 ml Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und erhält 0,85 g (= 85 % der Theorie) der eingangs genannten Penicillansäure, die bei der Dünnsohichtohromatographie mit Chloroform/Aceton/Essigsäure im Verhältnis 7 : 7' : 1 eine einzige Verbindung vom Rf-Wert 0,51 zeigt NMR-Spektrum in [(CD3)2SO]:# = 1,4, 1,55 (6H, 2 Singuletts, gem. Dimethylgruppen); 1,7-2,0 (4H, 2,85-3,05 (2H, 3,8-4,1 (2H, rn, 4,17 (1H, s, C3-Proton); 5,3-5,6 (2H, m, ß-Lactam-Protonen); 5,87 (1H, d, α-Proton); 7,1-7,5 (5H, m, aromatische Protonen); 8,5 (1H-, s, Pyrimidin-Proton); 9,2-10,0 (2H, 2 x d, 2 x NH).
  • UV-Spekt@um in 0,3prozentiger NaHCO3-Lösung: #max = 206 (#= 25800), 230 (#= 12140) und 300 nm (#= 11000).
  • B e i s p i e 1 15 D-α-(7-Oxo-7H-1,2,4-triazolo[5,1-b][1,3]thiazin-6-carbonylamino7-benzyl-penicillin 224 mg (= 1,0 Äquivalent) 7-Oxo-7H-(1,2,4-triazolo)[5,1-b][1,3]-thiazin-6-carbonsäure-hydrat werden in 3 ml Dimethylformamid und 1 ml Aceton gelöst und mit 1,0 g Magnesiumsulfat 1 Stunde lang bei Raumtemperatur verrührt. Nach dem Abkühlen auf etwa 5°C werden 125 mg (1,1 Äquivalente) N-Hydroxy-succinimid und 227 mg (1,1 Äquivalente) Dicyclohexyl-carbodiimid zugegeben.
  • Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt, anschließend über Nacht im Kühlschrank stehengelassen und schließlich in eine Lösung von 314 mg (0,9 Äquivalente) Ampicillin in 10 ml Aceton mit einem Gehalt von Triäthylamin bei OOC filtriert. Das Rühren wird bei 0 bis 5°C 90 Minuten und dann bei Raumtemperatur 60 Minuten fortgesetzt. Dann dampft man das Reaktionsgemisch zu einem Öl ein, wäscht es mit Ather und verreibt es mit- Aceton. Nach dem Abfiltrieren erhält man 200 mg (= 35 % der Theorie) des Triäthylammoniumsalzes des gewünschten Penicillin-Derivats. Die freie Säure wird durch Lösen von 130 mg des Salzes in 15 ml Wasser und Einstellen des pH-Wertes bei 0°C au 2 erhalten. Nach dem Abfiltrieren erhält man 50 mg (= 15 % der Theorie der gewünschten Verbindung.
  • IR-Spektrum (KBr): #max = 3300 (breit), 1766, 1720, 1683, 1630, 1525 und 1216 cm 1.
  • NMR-Spektrum in [(CD3)2SO]:# = 1,38 (s) und 1,52 (s, gem. Dimethylgruppen); 4,17 (s, C3-Proton); 5,25-5,60 (m, ß-Lactame); 5,74 (d, PhCH); 7,1-7,6 (m, C6H5)i 8,60 (s, NCHN); 9,16 (s, SCH); 9,33 (d, CONH).
  • Das Biochromatogramm mit Butanol/Äthanol/Wasser liefert einen Rf-Wert von 0,11.
  • B e i s p i e 1 16 D-α-(3,7-Dihydro-3-amino-2-methyl-7-oxo-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-carbonylamino)-benzyl-penicillin 1,22 g (G,005 Mol) 3,7-Dihydro-3-amino-2-methyl-7-oxo-s-triazolo [1,5-a]pyrimidin-6-carbonsäure in 25 ml Methylenchlorid und 1,4 ml Triäthylamin werden 15 Minuten gerührt, auf -10°C gekühlt und mit 0,48 ml Äthyl-chlorformiat behandelt. Dann rührt man das Gemisch weitere 30 Minuten bei -10°C und fügt auf einmal eine Lösung von 1,75 g (0,005 Mol) wasserfreiem Ampiciliin in 25 ml Methylenchlorid und 1,4 ml Triäthylamin hinzu. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann wie in Beispiel 10 beschrieben aufgearbeitet.
  • Man erhält das Penicillin in Form der freien Säure, die in Äthylacetat gelöst und mit Natrium-2-äthylhexoat behandelt wird, um das Natriumsalz auszufällen. Ausbeute: 1,4 g 50 ffi der Theorie) des Natriumsalzes als farbloser, nicht-kristalliner Feststoff.
  • NMR-Spektrum in [(CD3)2SO]:# = 1,50 (6H, d, gem. Dimethylgruppen); 2,55 (3H, s, Triazol-methyl-Protonen); 3,93 (lH,s, C3-Proton); 5,39 (2H, m, ß-Lactam-Protonen); 6,00 (1H, d, α-Proton); 6,30 (2H, m, -NH2 austauschbar mit D20); 7,42 (5H, m, Phenyl-Protonen); 8,83 (IH, s, Pyrimidin-Proton); 9,18 (1H, d, -CONH-austauschb-ar mit D20); 9,88 (1H, d, -CONH- austauschbar mit D2O).
  • B e 1 5 p 1 e 1 17 D-α-(4,7-Dihydro-4-äthyl-7-oxo-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-carbonylamino)-p-hydroxybenzyl-penicillin (a) 4,7-Dihydro-4-äthyl-7-oxo-1,2,4-triazolo[1,5,-a]pyrimidin-6-carbonsäure-äzGhylester 10,4 g (50 mMol) 7-Hydroxy-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-carbonsäure-äthylester, 7,0 g (50 mMol) Kaliumcarbonat, 8,0 ml (15 mMol) Äthyljodid, 80 ml wasserfreies Dimethylformamid und 80 ml Hexamethylphosphoro-triamid werden 4 Stunden auf 800C erwärmt. Das erhaltene Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und mit 100 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird fünfmal mit je 100 ml Äther gewaschen und dann zehnmal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute: 4,47 g (= 37,9 5 der Theorie). Fp. 129 bis 1310C.
  • NMR-Spektrum in CDCl3:#= 8,62 (1H, s) und 8,12 (1H, s, und 4,47 (2H, q) und 4,38 (2H, q, OCH2CH3 und NCH2CH3); 1,62 (3H, t) und 1,50 (3H, t, OCH2CH3 und NCH2CH3).
  • IR-Spektrum (KBr): #max = 3400 (breit), 1715, 1690, 1610, 1570, 1480, 1370, 1315, 1210, 1175, 790 cm-1.
  • UV-Spektrum in Äthanol: #max = 209 (#= 12400), 252 (#= 8260) und 290 nm (#= 11800).
  • (b) 4s7-Dihydro-4-äthyl-7-oxo-1,2,4-triazolog,5-açpyrimidin-6-carbonsäure 4,7 g (20 mMol) 4,7-Dihydro-4-äthyl-7-oxo-1,2,4-triazolo[1,5-a] pyrimidin-6-carbonsäure-äthylester in 80 ml einer lOprozentigen Natriumhydroxidlösung werden 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die. Lösung wird dann mittels 5-n Salzsäure auf pH 4,5 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 3,43 g (= 82,1 %). Fp. 176 bis 1800C.
  • NMR-Spektrum in D20 + NaOD:S = 7,81 (1H, s); 7,67 (1H, und 3,85 (2H, q, NCH2CH3); 9,18 (3H, t, NCH2CH3).
  • IR-Spektrum (KBr): #max = 1750, 1670, 1625, 1608, 1560, 1480, 1240, 1185 cm-1.
  • UV-Spektrum in NaHCO3-Lösung: #max = 255 (#= 6940) und 298 nm (#= 9220).
  • Analyse für C8H9N4O3: C (%) H (%) N (%) ber.: 45,97 4,35 26,81 gef.: 4-1,12 3,97 24,32 (c) D-α-(4,7-Dihydro-4-äthyl-7-oxo-7H-1,2,4-triazolo[1,5-a]-pyrimidin-6-carbonylamino)-p-hydroxybenzyl-penicillin 0,776 g (2,5 mMol) 4,7-Dihydro-4-äthyl-7-oxo-1,2,4-triazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-carbonsäure-triäthylammoniumsalz in 25 ml Hexamethylphosphoro-triamid und 0,70 ml (10 mMol) auf-100C gekühlt und tropfenweise mit 0,32 ml (2,5 mMol) Isobutyl-chlorformiat behandelt. Dann wird das Reaktionsgemisch weitere 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und anschließend mit einer Lösung von 1,16 g (2,5 mMol) D-d-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin-triäthylammoniumsalz in 40 ml wasserfreiem destillierten Methylenchlorid behandelt (die Zugabe von einigen Tropfen Triäthylamin ist erforderlich, um eine vollständige Lösung des Triäthylammoniumsalzes zu erreichen). Dann läßt man die Temperatur der gerührten Lösung innerhalb etwa 1 Stunde auf Raumtemperatur ansteigen und dampft die Lösung unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand versetzt man mit 25 ml einer O,i-n Natriumbicarbonatlösung, wäscht diese wässrige Lösung zweimal mit je 25 ml Äthylacetat, überschichtet sie mit 50 ml Äthylacetat und säuert sie dann mit 5-n Salzsäure auf pH 2,5 an. Die wässrige Phase wird nochmals dreimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert.
  • Die Äthylacetatextrakte werden dann dreimal mit je 60 ml Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die erhaltene wässrige Lösung wird mit 1-n-Salzsäure auf pH 7,0 eingestellt und kontinuierlich 1 Stunde mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird dann mit 200 ml Äthylacetat überschichtet und mit 5-n Salzsäure auf pH 2,5 angesäuert. Die wässrige Phase wird nochmals zweimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 0,1-n Salzsäure, dann mit Wasser und schließlich mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesium~ sulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft.
  • Die Dünnschichtchromatographie mit Chloroform/Essigsäure/Wasser im Verhältnis 50 : 50 : 7 und mit Butanol/Essigsäure/Wasser im Verhältnis 12 : 3: 5 zeigt eine einzige Verbindung und auch eine einzige Hemmzone gegenüber Bacillus subtilis mit Butanol/-Äthanol/Wasser im Verhältnis 4 : 1 : 5 als obere Phase bei einem Rf-Wert von 0,24.
  • NMR-Spektrum in DMSO-d6:#= 9,50 (1H, d, NH); 9,08 (1H, d, NH); 8,83 (1H, s) und 8,34 (1H, 7,23 und 6,70 (4H, AÄt, 5,83 (1H, d, o(-CH); 5,45, (2H, m, ß-Lactame); 4,08 (1H, s, 3-H); 1,52 (3H, s, 1,38 (3H, s, CH3).
  • IR-Spektrum (KBr-Preßling): #max = 1775 (ß-Lactam-C=O) cm-1.
  • UV-Spektrum in NaHCO3-Lösung: #max = 205 (#= 32200), 255 (#= 8640) und 291 nm (#= 11200).
  • B e i s p i e l 18 D-α-(7-Hydroxy-tetrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carbonylamino)-benzyl-penicillin wird nach dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • B e i s p i e l 19 D-α-(4-Oxo-4H-pyrido[2,1-c]as-triazin-3-carbonylamino)-benzylpenicillin (a) Pyrid-2-ylhydrazon des Ketomalonsäure-diäthylesters 11 g (0,1 Mol) 2-Hydrazinopyridin in Mischung mit 24 g Ketomalonsäure-diäthylester in man ml Äthanol werden 3,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann dampft man die orangefarbene Lösung auf ein geringes Volumen ein und läßt sie kristallisieren. Der gelbe kristalline Feststoff wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 17, 9 g (= 67,6 % der Theorie) der Verbindung vom Fp. 65 bis 67°C.
  • NMR-Spektrum in [(CD3)2SO]:# = 1,36 (6H, t, 2 x CH3CH2-); 4,38 (4H, m, 2 x CH3CH2-); 7,0-8,5 (4H, m, Pyridin-Protonen); 12,11 (1H, s, -NH- austauschbar mit D2vO) (b) 4-Oxo-4H-pyrido[2,1-c]as-triazin-3-carbonsäure-äthylester 17,9 g des Hydrazons aus der vorhergehenden Stufe in 75 ml 1,2,4-Trichlorbenzol werden 2 Stunden auf 2200C erhitzt, wobei das sich bildende Äthanol abdestilliert wird. Die braune Lösung wird gekühlt, mit dem gleichen Volumen Petroläther vom Siedebereich 60 bis 800C verdünnt und kristallisieren gelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert.
  • Man erhält 4,3 g des eingangs genannten Esters vom Fp. 130 bis 1320C.
  • NMR-Spektrum in [(CD3)2SO]:# = 1,40 (3H, t, CH3CH2-); 4,45 (2H, q, CH3CH2-); 7,70 (1H, m, Pyridin-Proton); 8,20 (2H, m, Pyridin Protonen); 9,06 (1H, m, Pyridin-Proton).
  • UV-Spektrum in CH3OH:#max = 211 (#= 12700), 276 (#= 8400) und 376 nm (£= 14900).
  • Analyse für C10H9N3O3: C () H (%) N (%) ber.: 54,80 4,14 19,17 gef.: 54,59 4,13 19,37 (c) 4-Oxo-4H-pyrido[2,1-c]as-triazin-3-carbonsäure 0,22 g (0,001 Mol) des Athylesters aus der Stufe (b) in 2 ml 0,5-n Natronlauge werden auf dem Dampfbad 2 Stunden erhitzt. Die braune Lösung wird gekühlt und mit 5-n Salzsäure angesäuert.
  • Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser, dann mit Methanol und schließlich mit Aceton gewaschen. Man erhält 0,1 g (= 52 % der Theorie). der eingangs genannten Verbindung vom Fp.
  • 1900C (Zersetzung).
  • Analyse für C8H5N ;03.H20 C (%) H (,%) N (%) ber.: 45,94 3,37 20,09 gef.: 46,o5 3,48 19,91 (d) Penicillin 0,48 g (0,0025 Mol) 4-Oxo-4H-pyrido[2,1-c]as-triazin-3-carbonsäure in 5 ml Thionylchlorid werden 1 Stunde auf 700C erwärmt.
  • Dann destilliert man unter vermindertem Druck überschüssiges Thionylchlorid ab und löst den Rückstand in 10 ml Methylenchlorid. Diese Lösung wird auf einmal bei 0°C mit einer Lösung von o,88 g (0,0025 Mol) wasserfreiem Ampicillin in 10 ml Methylenchlorid und 0,1 ml Triäthylamin versetzt, dann 1 Stunde gerührt und schließlich unter vermindertem Dru-ck eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst, mit Äther gewaschen, mit Äthylacetat überschichtet und unter Rühren mit 5-n Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert. Man läßt das Gemisch sich in Schichten auftrennen und extrahiert die wässrige Schicht nochmals mit Äthylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mit einer 2-n Lösung von Natrium-2-äthylhexoat in Methylisobutylketon so lange behandelt, bis die Ausfällung beendet ist. Der Feststoff wird abfiltriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 0,34 g (= 25 % der Theorie) des Natriumsalzes des Penicillins als farblosen, nicht-kristallinen Feststoff.
  • NMR-Spektrum in [(CD3)2SO]:# = 1,53 (6H, d, gem. Dimethylgruppen); 3,96 (1H, s, C C3-'Proton); 5,40 (2H, m, ß-Lactam-Protonen); 5,93 (1H, d, oC-Proton); 6,96 (1H, m, Pyridin-Proton); 7,40 (7H, m, Phenyl- + Pyridin-Protonen); 8,2 (1H, m, Pyridin-Proton); 9,13 (1H, d, -CONH- austauschbar mit D2O); 9,7 (1H, d, -CONH- austauschbar mit D20).
  • B e i s p i e l 20 D-α-(7-Chlor-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzoxazol-3-carbonylamino)-benzyl-penicillin 0,7 g (0,002 Mol) 7-Chlor-4-oxo-4H-pyrimido[2,1-b]benzoxazol-3-carbonsäure werden mit Thionylchlorid behandelt und dann wie in Beispiel l9(d) beschrieben mit wasserfreiem Ampicillin umgesetzt. Man erhält in einer Ausbeute von 35,6 % das Natriumsalz des vorgenannten Penicillins.
  • NMR-Spektrum in [(CD3)2SO/D2O]:# = 1,44 (6H, d, gem. Dimethylgruppen); 4,00 (1H, s, C3-Proton); 5,37 (2H, m, ß-Lactam-Protonen); 5,92 (1H, s, α-Proton); 6,8-7,7 (8H, m, aromatische Protonen); 8,30 (1H, s, Pyrimidin-Proton).

Claims (16)

  1. Patentansprüche (i) Penicillin-Derivate der allgemeinen Formel (I) in der R ein Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest oder die Furyl-, Thienyl- oder Phenylgruppe ist, welchletztere durch Halogenatome, Hydroxy-, Nitro-, Amino- oder Carboxygruppen oder durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste substituiert sein kann, und A und B die gleiche oder eine unterschiedliche Bedeutung haben und Reste von 5- oder 6gliedrigen Ringen bedeuten, und deren pharmakologisch verträgliche ungiftige Salze oder in vivo hydrolysierbane Ester.
  2. 2. Penicillin-Derivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (II) CH3 R.CH.CO.NH - CH3 O 2H CO r 1i X (TI} A I ) 1 ~Y
    in der R und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, X einen Rest der allgemeinen Formeln in denen Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und R' ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl- oder Alkoxycarbonylrest ist, und Y für einen Rest eines 5- oder 6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ringes steht.
  3. 3. Penicillin-Derivate nach Anspruch 2, wobei der Rest Y die Bedeutung der nachstehenden allgemeinen Formel hat in der die gestrichelten Linien gegebenenfalls Doppelbindungen in einer Stellung oder in zwei Stellungen zeigen, wobei in dem Fall, daß eine Bindung vom Rest W eine Doppelbindung ist, dann W ein Stickstoffatom oder die Methingruppe ist, und in dem Falle, daß beide Bindungen von W Einzelbindungen sind, dann W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Methylengruppe oder der Rest NR2 ist, wobei R2 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist.
  4. 4. Penicillin-Derivate nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß W ein Stickstoff- oder Schwefelatom ist.
  5. 5. Penicillin-Derivate nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß W ein Stickstoffatom ist.
  6. 6. Penicillin-Derivate nach mindestens einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß Z ein Sauerstoffatom ist.
  7. 7. ' Penicillin-Derivate nach mindestens einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein Wasserstoffatom ist.
  8. 8. Penicillin-Derivate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest A einen 5- oder 6gliedrigen Ring vervollständigt, der 1 bis 4 Stickstoffatome und O bis 2 Schwefelatome enthält.
  9. 9. Penicillin-Derivate nach Anspruch 8t dadurch gekennzeichnet, daß der Rest A einen Pyrazin-, Pyridin, Thiazolin-, Triazin-, Thi,azolidin-, Tetrahydropyridin- oder Tetrazolring vervollständigt.
  10. 10. Penicillin-Derivate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest A einen 5gliedrigen Ring vervollständigt.
  11. 11. Penicillin-Derivate nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß A einen Pyrazinring vervollständigt.
  12. 12. Penicillin-Derivate nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß R die Phenyl- oder 4-Hydroxyphenylgruppe ist.
  13. 13. Verfahren zur Herstellung der Penicillin-Derivate nach den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder deren am Stickstoffatom geschütztes Derivat mit einem N-acylierenden Derivat einer Saure der allgemeinen Formel umsetzt, und danach die am Stickstoff stehenden Schutzgruppen durch Hydrolyse oder Alkoholyse entfernt, oder (b) ein Isocyanat der allgemeinen Formel (VI) mit einer Säure der allgemeinen Formel (1V) umsetzt oder (c) die in 5-Stellung der 6-Acyl-amino-penicillansäure stehende Carboxylgruppe blockiert, bei dieser geschützten Penicillansäure eine Iminobindung am 6-Amido-stickstoffatom ausbildet, dann am Imino-Kohlenstoffatom den Rest QRf einführt, wobei Q ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom ist und Rf einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 5 bis 14 Koh-,.lenstoffatomen bedeutet, und den gebildeten Iminoäther, Iminothioäther oder das Amidin (wenn Q ein Sauerstoffatom bzw. ein Schwefelatom bzw. ein Stickstoffatom ist) mit einem N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel umsetzt und die erhaltene Verbindung mit Wasser oder einem Alkohol behandelt oder (d) ein N-Acyl-benzyl-penicillin der allgemeinen Formel (X) hydrolysiert oder (e) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder deren am Stickstoffatom geschütztes Derivat mit einem N-acyliereMbwnDerivat einer Säure der allgemeinen Formel (II) umsetzt und die am Stickstoff stehenden Schutzgruppen durch Hydrolyse oder Alkoholyse entfernt und gegebenenfalls danach bei den Stufen (a), (b), (c), (d) oder (c) eine oder mehrere der nachstehenden Stufen durchführt (i) Entfernen der blockierenden Reste an der Carboxylgruppe, (ii) Entfernen der blockierenden Reste in der Acylseitenkette und/oder (iii) überführen der erhaltenen Verbindung in ein Salz oder einen Ester.
  14. 14. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Penicillin-Derivat nach den Ansprüchen 1 bis 13, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Trägermaterial und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffen und/oder weiteren Wirkstoffen.
  15. 15, Arzneimittel nach Anspruch 14, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel (xiii) in der A ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe ist, oder deren pharmakologisch verträgliche Salze oder Ester.
  16. 16. Arzneimittel nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Clavulansäure der Formel (XIV) oder deren pharmakologisch verträgliche Salze oder Ester.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0000526A1 (de) * 1977-07-26 1979-02-07 Bayer Ag Pharmazeutische Präparate die Penicilline oder Cephalosporine und Clavulansäure enthalten, Verfahren zu deren Herstellung

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