DE2644905C3 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 2-[bis-(2-Chloräthyl)-amino] -1 -oxa-3-aza-2phosphacyclohexanoxid-2 - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 2-[bis-(2-Chloräthyl)-amino] -1 -oxa-3-aza-2phosphacyclohexanoxid-2Info
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 2-[bis-(2-Chloräthyl)-aminol-1
-oxa-S-aza-I-phosphacyclohexanoxid-l,
das nachfolgend Cyclophosphamid genannt wird.
Cyclophosphamid ist ein bekanntes cytostatisches Mittel, das zur Heilung von Tumoren, wie Brustkrebs,
Eierstockkrebs, lymphatischer Leukämie u. a. verwendet wird. Dieses Arzneimittel ist besonders
wertvoll im Falle von nicht-operierbaren verstreuten Tumoren und zur Ergänzung der postoperativen Behandlung.
Bekannt sind die in der DT-AS 10 57 119 beschriebenen
Herstellungsverfahren, die zur Gewinnung von racemischem Cyclophosphamid führen.
Dieses Produkt wird u. a. durch die Kondensation vou Phosphoroxychlorid mit 3-Aminopropanol und
die Umsetzung des gewonnenen 2-ChIor-2-oxa-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexans
mit /ί,/ί'-Dichlordiäthylaminhydrochlorid
hergestellt. Die Reaktion von 3-Aminopropanol mit/J./i'-Dichloräthylamid der Phosphorsäure
wird meistens in Anwesenheit von Triälhylamin durchgeführt.
Die in der Medizin angewandten cytastatischen Mittel, zu welchen Cyclophosphamid gehört, weisen
oft eine höhere Aktivität in der optisch aktiven Form auf. Es sind viele Beispiele von Enantiomeren mit
völlig unterschiedlicher Aktivität bekannt. Das in der Therapie angewandte Arzneimittel l-3-p[bis(2-Chloräthyl)-aminophenylalanin]
weist eine hohe Aktivität auf, wogegen die rechtsdrehende Form inaktiv ist. Die enantiomeren 1-Formen zeichnen sich meistens durch
eine höhere Aktivität als die d-Formen aus, obwohl auch gegenteilige Beispiele bekannt sind.
Das Ziel der Erfindung ist die Ausarbeitung einer einfachen Methode zur Synthese von Cyclophosphamid,
die die Gewinnung von optisch aktiven Produkten ermöglicht. Es wurde festgestellt, Jaß dieses
Ziel erreicht wird, wenn man ein primäres optisch aktives Amin mit y-Halogenpropanol kondensiert,
auf das Kondensationsprodukt, eventuell nach seiner Isolierung, mit N-bis-(/f-Ch!oräthyl)-aminodichlorphosphat
einwirkt, das gewonnene Produkt von diastereomeren N-substituierten Cyclophosphamiden durch
Kristallisation oder säulenchromatographisch trennt und anschließend jedes der Diastereomeren zur Abspaltung
des Substituenten am Stickstoff katalytisch hydriert.
Das Verfahren gemäß der Erfindung ist im nachfolgenden Reaktionsschema dargestellt, wobei R eine arylaliphatische oder eine aliphatische Gruppe mit optisch aktivem Zentrum darstellt und X ein Halogenatom, vor allem Chlor, bedeutet. Beispielsweise sind als optisch aktive primäre Amine, die zur Kondcnsation mit y-Halogenpropanol geeignet sind, *-Phenyläthylamin, »-Naphthylälhylamin, x-Methylpropylamin u. a. zu nennen.
Das Verfahren gemäß der Erfindung ist im nachfolgenden Reaktionsschema dargestellt, wobei R eine arylaliphatische oder eine aliphatische Gruppe mit optisch aktivem Zentrum darstellt und X ein Halogenatom, vor allem Chlor, bedeutet. Beispielsweise sind als optisch aktive primäre Amine, die zur Kondcnsation mit y-Halogenpropanol geeignet sind, *-Phenyläthylamin, »-Naphthylälhylamin, x-Methylpropylamin u. a. zu nennen.
R+-NH2 +XCH2CH2CH2OH —
OH
R* R*
I I
N NlCH2CH2CI)2 N O
P I V'
[H1
H
N N(CH1CH2CI)2
P
P
N(CH2C-H2Cl)2
!H^
N O
^N(CH2CH2CI)2
O
O
Gemäß der Erfindung wird die katalytische Hydrierung
am Palladium oder Platinschwarz in hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln durchgeführt.
Das folgende Beispiel schildert das Verfahren gemäß der Erfindung.
Ein Gemisch von y-Chlorpropanol (14,1 g, 0,15 Mol)
und a - Phenyläthylamin (24,2 g, 0,20 Mol), O] i!
= —37,4'' (ohne Lösungsmittel, optische Reinheit 91 %) wurde auf dem ölbad bei 120" C 15 h erwärmt.
Nach dem Abkühlen wurde das sirupöse öl in wenig Wasser gelöst und 30%ige NaOH zum Freisetzen des
Amins aus dem Hydrochloric zugegeben. Die wäßrige Schicht wird mit Chloroform extrahiert und mit wasserfreiem
MgSO4. getrocknet. Nach der Destillation
gewann man 17,2 g (64%) farblose Flüssigkeit, Sdp. II5'-!18c'C/l,2mmHg,nSi = 1,529,0]?= -40,.?
(c: 6,6; Benzol). Das gewonnene (—)-;'-Hydrox;,—
propyl - a - phepylälhylamin wurde mit Hilfe von
1H—NMR und der Massenspektroskopie identifiziert.
Molekularion m/e = 179 (1%).
Ein Gemisch von ( — )-y-Hydroxypropyl-<*-phenyläthylamin
(8,95 g, 0,05 Mol), N-bis-(/i-ChloräthylH aminodichlorphosphat (12.85 g, 0,05 Mol) und Triäthylamin
(12,1 g, 0,12 MoI) in Benzol (250 ml) wurde
bei Zimmertemperatur 24 h gerührt. Triäthylaminhydrochlorid wurde abfillriert und das Filtrat eingedickt.
Das rohe Produkt wurde mittels einer Chromntographiesäule (Silicagel 100—200 mesh, Eluüonsmittel:
Benzol/Chloroform/Acelon = 8:2:1, Rr = 0,23
(2A) und Rr =0,20 (2B))getrennt. Die Anwesenheit
von 2A und 2B in den einzelnen Fraktionen wurde dünnschichlchromatographisch geprüft, wobei d;»2
Chromatogrammc in Joddämpfen er wickelt wurden.
Substanz 2A :5,5 g sirupöse Flüssigkeit, O] o5 = -61,8°
(c: 3,4; Benzol), ^,p - -10,8 ppm (HjPO4).
Substanz 2B: 4,5 g sirupöse Flüssigkeit, O]"4
= -1,5° (c: 4,7; Benzol), Λ31ρ = -12,8 ppm (H3PO4).
Beide Produkte wurden massenspektroskopisch identifiziert, Molekularion m/e = 364 (5%, 2A) und
(7%, 2B). Eine Lösung von 2A (3,64 g, 0,01 Mol) in Äthanol (15 ml) wurde langsam innerhalb von 5 h
unter Rühren in Wasserstoffatmosphäre bei 60 '5' C
IQ in eine 10%ige Pd/C-Suspension (0,4 g) eingetropft.
Das Rühren wurde 19 h fortgesetzt und derReaktionsablaufmit
Hilfe der Dünnschichtchromatographie auf oben beschriebene Weise verfolgt. Nach der Beendigung
der Reaktion wurde der Katalysator abgesaugt und das Filtrat eingeengt.
Das rohe Produkt wurde säulenchromatographisch gereinigt (Süicagel 100— 200 mesh, 100 g, Elutionsmittel:
Chloroform/Äthanol = 18 :1). Es wurden 1,6 g (62%) einer farblosen öligen Flüssigkeit mit O]"
= +2,0° (c: 8,5; Methanol) gewonnen, die als Cyclophosphamid
mittels31 P-NMR (δ = - 13,7, Wasser/
Methanol 1:2), durch Massenspektroskopie und Dünnschichtchromatographie identifiziert wurde. Das
kristalline Produkt mit einem Schmelzpunkt von 65 — 66"C und O]" = +2,3° (e:12,2; Methanol)
wurde nach Kristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff/Hexan-Gemisch
gewonnen.
Infolge der auf oben beschriebene Weise durchgeführten Reduktion von 2 B wurde kristallines ( — Y-Cyclophosphamid
mit [a]" = —2,3° (c:4,6; Methanol)
in einer Ausbeute von 52% und mit identischen chromatographischen und spektroskopischen
f31 P— NMR, Massenspektrometrie) Eigenschaften wie
( + 1-Cyclophosphamid und racemisches Cyclophosphamid
gewonnen.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 2-[bis-(£-Chloräthyl) - amino] -1 - oxa - 3 - aza - 2 - phosphacyclohexanoxid-2 mit optischer Aktivität, dadurch gekennzeichnet, daß ein primäres optisch aktives Amin mit y-Halogenpropanol kondensiert wird, danach das Kondensationsprodukt nach eventueller Isolierung mit N-bis-f/J-Chloräthyl)-aminodichlorphosphat versetzt und anschließend das gewonnene Gemisch von diastereomeren Cyclophosphamiden durch Kristallisation oder Säulenchromatographie getrennt wird, wonach jedes der Diastereomeren zur Abspaltung des Substituenten am RingslickstolT katalytisch hydriert wird.
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