DE2644905C3 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 2-[bis-(2-Chloräthyl)-amino] -1 -oxa-3-aza-2phosphacyclohexanoxid-2 - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 2-[bis-(2-Chloräthyl)-amino] -1 -oxa-3-aza-2phosphacyclohexanoxid-2

Info

Publication number
DE2644905C3
DE2644905C3 DE19762644905 DE2644905A DE2644905C3 DE 2644905 C3 DE2644905 C3 DE 2644905C3 DE 19762644905 DE19762644905 DE 19762644905 DE 2644905 A DE2644905 A DE 2644905A DE 2644905 C3 DE2644905 C3 DE 2644905C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
bis
chloroethyl
oxa
aza
optically active
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19762644905
Other languages
English (en)
Other versions
DE2644905B2 (de
DE2644905A1 (de
Inventor
Ryszard Dipl.-Ing.-Chem. Kinas
Lodz, (Polen)
Krzysztof Dipl.-Ing.-Chem. Pankiewicz
Wojciech Jacek Dr.-Chem. Stec
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
POLSKA AKADEMIA NAUK CENTRUM BADAN MOLEKULARNYCH I MAKROMOLEKULARNYCH LODZ (PO
Original Assignee
POLSKA AKADEMIA NAUK CENTRUM BADAN MOLEKULARNYCH I MAKROMOLEKULARNYCH LODZ (PO
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by POLSKA AKADEMIA NAUK CENTRUM BADAN MOLEKULARNYCH I MAKROMOLEKULARNYCH LODZ (PO filed Critical POLSKA AKADEMIA NAUK CENTRUM BADAN MOLEKULARNYCH I MAKROMOLEKULARNYCH LODZ (PO
Publication of DE2644905A1 publication Critical patent/DE2644905A1/de
Publication of DE2644905B2 publication Critical patent/DE2644905B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2644905C3 publication Critical patent/DE2644905C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65846Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a six-membered ring which may be condensed with another ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 2-[bis-(2-Chloräthyl)-aminol-1 -oxa-S-aza-I-phosphacyclohexanoxid-l, das nachfolgend Cyclophosphamid genannt wird.
Cyclophosphamid ist ein bekanntes cytostatisches Mittel, das zur Heilung von Tumoren, wie Brustkrebs, Eierstockkrebs, lymphatischer Leukämie u. a. verwendet wird. Dieses Arzneimittel ist besonders wertvoll im Falle von nicht-operierbaren verstreuten Tumoren und zur Ergänzung der postoperativen Behandlung.
Bekannt sind die in der DT-AS 10 57 119 beschriebenen Herstellungsverfahren, die zur Gewinnung von racemischem Cyclophosphamid führen.
Dieses Produkt wird u. a. durch die Kondensation vou Phosphoroxychlorid mit 3-Aminopropanol und die Umsetzung des gewonnenen 2-ChIor-2-oxa-l-oxa-3-aza-2-phosphacyclohexans mit /ί,/ί'-Dichlordiäthylaminhydrochlorid hergestellt. Die Reaktion von 3-Aminopropanol mit/J./i'-Dichloräthylamid der Phosphorsäure wird meistens in Anwesenheit von Triälhylamin durchgeführt.
Die in der Medizin angewandten cytastatischen Mittel, zu welchen Cyclophosphamid gehört, weisen oft eine höhere Aktivität in der optisch aktiven Form auf. Es sind viele Beispiele von Enantiomeren mit völlig unterschiedlicher Aktivität bekannt. Das in der Therapie angewandte Arzneimittel l-3-p[bis(2-Chloräthyl)-aminophenylalanin] weist eine hohe Aktivität auf, wogegen die rechtsdrehende Form inaktiv ist. Die enantiomeren 1-Formen zeichnen sich meistens durch eine höhere Aktivität als die d-Formen aus, obwohl auch gegenteilige Beispiele bekannt sind.
Das Ziel der Erfindung ist die Ausarbeitung einer einfachen Methode zur Synthese von Cyclophosphamid, die die Gewinnung von optisch aktiven Produkten ermöglicht. Es wurde festgestellt, Jaß dieses Ziel erreicht wird, wenn man ein primäres optisch aktives Amin mit y-Halogenpropanol kondensiert, auf das Kondensationsprodukt, eventuell nach seiner Isolierung, mit N-bis-(/f-Ch!oräthyl)-aminodichlorphosphat einwirkt, das gewonnene Produkt von diastereomeren N-substituierten Cyclophosphamiden durch Kristallisation oder säulenchromatographisch trennt und anschließend jedes der Diastereomeren zur Abspaltung des Substituenten am Stickstoff katalytisch hydriert.
Das Verfahren gemäß der Erfindung ist im nachfolgenden Reaktionsschema dargestellt, wobei R eine arylaliphatische oder eine aliphatische Gruppe mit optisch aktivem Zentrum darstellt und X ein Halogenatom, vor allem Chlor, bedeutet. Beispielsweise sind als optisch aktive primäre Amine, die zur Kondcnsation mit y-Halogenpropanol geeignet sind, *-Phenyläthylamin, »-Naphthylälhylamin, x-Methylpropylamin u. a. zu nennen.
R+-NH2 +XCH2CH2CH2OH —
OH
R* R*
I I
N NlCH2CH2CI)2 N O
P I V'
[H1 H
N N(CH1CH2CI)2
P
N(CH2C-H2Cl)2
!H^
N O
^N(CH2CH2CI)2
O
Gemäß der Erfindung wird die katalytische Hydrierung am Palladium oder Platinschwarz in hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln durchgeführt.
Das folgende Beispiel schildert das Verfahren gemäß der Erfindung.
Beispiel
Ein Gemisch von y-Chlorpropanol (14,1 g, 0,15 Mol) und a - Phenyläthylamin (24,2 g, 0,20 Mol), O] i! = —37,4'' (ohne Lösungsmittel, optische Reinheit 91 %) wurde auf dem ölbad bei 120" C 15 h erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das sirupöse öl in wenig Wasser gelöst und 30%ige NaOH zum Freisetzen des Amins aus dem Hydrochloric zugegeben. Die wäßrige Schicht wird mit Chloroform extrahiert und mit wasserfreiem MgSO4. getrocknet. Nach der Destillation gewann man 17,2 g (64%) farblose Flüssigkeit, Sdp. II5'-!18c'C/l,2mmHg,nSi = 1,529,0]?= -40,.? (c: 6,6; Benzol). Das gewonnene (—)-;'-Hydrox;,— propyl - a - phepylälhylamin wurde mit Hilfe von 1H—NMR und der Massenspektroskopie identifiziert. Molekularion m/e = 179 (1%).
Ein Gemisch von ( — )-y-Hydroxypropyl-<*-phenyläthylamin (8,95 g, 0,05 Mol), N-bis-(/i-ChloräthylH aminodichlorphosphat (12.85 g, 0,05 Mol) und Triäthylamin (12,1 g, 0,12 MoI) in Benzol (250 ml) wurde bei Zimmertemperatur 24 h gerührt. Triäthylaminhydrochlorid wurde abfillriert und das Filtrat eingedickt. Das rohe Produkt wurde mittels einer Chromntographiesäule (Silicagel 100—200 mesh, Eluüonsmittel: Benzol/Chloroform/Acelon = 8:2:1, Rr = 0,23 (2A) und Rr =0,20 (2B))getrennt. Die Anwesenheit von 2A und 2B in den einzelnen Fraktionen wurde dünnschichlchromatographisch geprüft, wobei d;»2 Chromatogrammc in Joddämpfen er wickelt wurden.
Substanz 2A :5,5 g sirupöse Flüssigkeit, O] o5 = -61,8° (c: 3,4; Benzol), ^,p - -10,8 ppm (HjPO4).
Substanz 2B: 4,5 g sirupöse Flüssigkeit, O]"4 = -1,5° (c: 4,7; Benzol), Λ31ρ = -12,8 ppm (H3PO4).
Beide Produkte wurden massenspektroskopisch identifiziert, Molekularion m/e = 364 (5%, 2A) und (7%, 2B). Eine Lösung von 2A (3,64 g, 0,01 Mol) in Äthanol (15 ml) wurde langsam innerhalb von 5 h unter Rühren in Wasserstoffatmosphäre bei 60 '5' C
IQ in eine 10%ige Pd/C-Suspension (0,4 g) eingetropft. Das Rühren wurde 19 h fortgesetzt und derReaktionsablaufmit Hilfe der Dünnschichtchromatographie auf oben beschriebene Weise verfolgt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator abgesaugt und das Filtrat eingeengt.
Das rohe Produkt wurde säulenchromatographisch gereinigt (Süicagel 100— 200 mesh, 100 g, Elutionsmittel: Chloroform/Äthanol = 18 :1). Es wurden 1,6 g (62%) einer farblosen öligen Flüssigkeit mit O]" = +2,0° (c: 8,5; Methanol) gewonnen, die als Cyclophosphamid mittels31 P-NMR (δ = - 13,7, Wasser/ Methanol 1:2), durch Massenspektroskopie und Dünnschichtchromatographie identifiziert wurde. Das kristalline Produkt mit einem Schmelzpunkt von 65 — 66"C und O]" = +2,3° (e:12,2; Methanol) wurde nach Kristallisation aus Tetrachlorkohlenstoff/Hexan-Gemisch gewonnen.
Infolge der auf oben beschriebene Weise durchgeführten Reduktion von 2 B wurde kristallines ( — Y-Cyclophosphamid mit [a]" = —2,3° (c:4,6; Methanol) in einer Ausbeute von 52% und mit identischen chromatographischen und spektroskopischen f31 P— NMR, Massenspektrometrie) Eigenschaften wie ( + 1-Cyclophosphamid und racemisches Cyclophosphamid gewonnen.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 2-[bis-(£-Chloräthyl) - amino] -1 - oxa - 3 - aza - 2 - phosphacyclohexanoxid-2 mit optischer Aktivität, dadurch gekennzeichnet, daß ein primäres optisch aktives Amin mit y-Halogenpropanol kondensiert wird, danach das Kondensationsprodukt nach eventueller Isolierung mit N-bis-f/J-Chloräthyl)-aminodichlorphosphat versetzt und anschließend das gewonnene Gemisch von diastereomeren Cyclophosphamiden durch Kristallisation oder Säulenchromatographie getrennt wird, wonach jedes der Diastereomeren zur Abspaltung des Substituenten am RingslickstolT katalytisch hydriert wird.
DE19762644905 1975-10-06 1976-10-05 Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 2-[bis-(2-Chloräthyl)-amino] -1 -oxa-3-aza-2phosphacyclohexanoxid-2 Expired DE2644905C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL18381075A PL100390B1 (pl) 1975-10-06 1975-10-06 Sposob wytwarzania 2-tlenku-2-/bis/2-chloroetylo/-amino/-1-/okso-3-aza-2-fosfacykloheksanu/cyklofosfamidu/o czynnosci optycznej

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2644905A1 DE2644905A1 (de) 1977-04-14
DE2644905B2 DE2644905B2 (de) 1979-03-29
DE2644905C3 true DE2644905C3 (de) 1979-11-22

Family

ID=19973783

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19762644905 Expired DE2644905C3 (de) 1975-10-06 1976-10-05 Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 2-[bis-(2-Chloräthyl)-amino] -1 -oxa-3-aza-2phosphacyclohexanoxid-2

Country Status (4)

Country Link
CH (1) CH623594A5 (de)
DE (1) DE2644905C3 (de)
GB (1) GB1553984A (de)
PL (1) PL100390B1 (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54157580A (en) * 1978-05-29 1979-12-12 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Optically active oxazaphosphorine derivative
JPS5826919B2 (ja) * 1978-11-07 1983-06-06 大塚製薬株式会社 シクロ↓−1,3,2↓−オキサアザホスホル誘導体の製造法
DE3132221A1 (de) * 1981-08-14 1983-05-19 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Neue cyclophosphamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0876381A1 (de) * 1995-12-19 1998-11-11 Darwin Discovery Limited Ifosfamid,analogedavon und ihre herstellung

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL222157A (de) 1956-12-20

Also Published As

Publication number Publication date
CH623594A5 (en) 1981-06-15
DE2644905B2 (de) 1979-03-29
DE2644905A1 (de) 1977-04-14
PL100390B1 (pl) 1978-09-30
GB1553984A (en) 1979-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3512781C2 (de) Cyclische Phosphonite, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
DE1057119B (de) Verfahren zur Herstellung von cyclischen Phosphorsaeure-esteramiden
DE69014724T2 (de) Verbindung des 2,2-bis(Diphenylphosphino)-1,1-binaphtyl und katalytische Komplexe davon.
DE68904147T2 (de) Kronenetherverbindung und trennmittel.
DE2644905C3 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 2-[bis-(2-Chloräthyl)-amino] -1 -oxa-3-aza-2phosphacyclohexanoxid-2
EP0000518B1 (de) Verfahren zur chemischen Spaltung racemischer Mandelsäure
DE102005040752A1 (de) Eisen-katalysierte allylische Alkylierung
EP0072531A1 (de) Neue Cyclophosphamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0219616A1 (de) N,N&#39;-Dimethyl-N,N&#39;-4,10-dioxa-3,11-dioxo-1,13-tridecylen-bis-tetrahydropapaveriniumdichlorid
DE3932471A1 (de) Neue phosphite und nucleosid-3&#39;-phosphite fuer die synthese von oligonucleotiden
DE3625738A1 (de) 2-acyloxypropylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
EP0072987A1 (de) Neue cytostatisch wirksame Epoxidgruppen tragende 1,3,2-Oxazaphosphorin-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen
DE2009894A1 (de) Neuartige Äthylendiamin- oder Imidazolin-Abkömmlinge, Verfahren zum Herstellen und Anwenden derselben als Antifibrillationsmittel
DE2558508C3 (de) Verfahren zur Racematspaltung von DL-Pantolacton
DE2918832A1 (de) 5,6-dihydro-11-alkylen-morphantridin- 6-one
DE3889441T2 (de) Katalytisches Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Threonin.
DE3527504C2 (de)
EP1012152A1 (de) Verfahren zur herstellung von oxazaphosphorin-2-aminen
DE1158083B (de) Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile
DE2034682A1 (de) Herstellung von eis 1 Propenylphos phonsaure
DE3734219C2 (de)
DE3723684A1 (de) Verfahren zur herstellung der enantiomeren von verapamil
DE2407460C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Methylphosphinoxiden
CH641186A5 (de) Verfahren zur herstellung von cyclo-1,3,2-oxazaphosphoryl-derivaten.
AT407639B (de) Modifizierte oligonukleotide, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als wirkstoffe zur herstellung von arzneimitteln

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee