DE2633925A1 - Topisch anwendbare steroidzusammensetzung - Google Patents

Topisch anwendbare steroidzusammensetzung

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DE2633925A1
DE2633925A1 DE19762633925 DE2633925A DE2633925A1 DE 2633925 A1 DE2633925 A1 DE 2633925A1 DE 19762633925 DE19762633925 DE 19762633925 DE 2633925 A DE2633925 A DE 2633925A DE 2633925 A1 DE2633925 A1 DE 2633925A1
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propyl
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testosterone
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DE19762633925
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Arthur Lewis Beyler
Richard Ferrari
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    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
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Description

Die Erfindung betrifft eine neue ein Steroid mit antiandrogener Wirksamkeit enthaltende Zusammensetzung, die zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen geeignet ist.
Bestimmte dermatologische Zustände wie Akne, Seborrhoe, Hirsutismus und der musterförmige Haarausfall des Mannes stehen direkt in Verbindung mit androgen stimulierenden Einflüssen. Eine mögliche Methode zur Verbesserung "dieser Zustände liegt darin, den androgen stimulierenden Einfluß durch die Anwendung einer Substanz entgegenzuwirken, die eine antiandrogene Aktivität aufweist. Ein ideales antiandrogenes Mittel für den hier beschriebenen Zweck ist ein Mittel, das topisch wirksam ist, ohne beträchtliche systemische Nebenwirkungen aufzuweisen. Ein antiandrogenes Mittel dieser Art ist bisher nicht bekannt geworden.
Das Progestin, Cyproteronacetat· •(6«Chlor-1aif2a-methylen~4y6-pregnadien-17oc-ol~3920-dionacetat) ist als systemisches antiandrogenes Mittel bekannt, bei der topischen Untersuchung jedoch erwies es sich als nicht wirksam gegen Akne oder Sebumsekretion (Gunliffe et al., Brit. J. Dermat. 81:200, 1969).
709807/102$
Voigt und Hsia, Endocrinology 92:1216, 1973 haben berichtet, daß 3-Oxoandrost-4-en-17ß-carbonsäure und deren Methylester eine antiandrogene Wirksamkeit bei Labortieren mit inhibitorischer Wirkung auf die Steroid-5a-r.eductase-Aktivität aufweisen. Sie bloekerten jedoch nicht die Wirkung von Dihydrotestosteron auf die Reaktion des Plankenorgans von kastrierten Hamstern.
Methy!testosteron und 17a-Äthylandrost-4-en-17ß-ol-3~on, bekannte Homologe von 17a-(n-Propyl)-androst-4-en-17ß--ol-3-on und 17a-(n-Butyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on weisen eine systemische androgene Wirkung auf (Saunders, National Cancer Institute Monograph 12:139-159, 1963). Die entsprechenden 19-nor-Steroide, 17ß-Hydroxy-17-niedrig-alkylester-4-en-3-one werden als hypotensiv und als anabolische Mittel mit geringer androgener Wirksamkeit beschrieben (US-Patentschrift 2 721 871 vom 25. Oktober 1955).
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur topischen Behandlung von dermatologischen Zuständen bzw. Erkrankungen, die mit androgen stimulierenden Beeinflussungen einhergehen, welche eine antiandrogen wirksame Menge von 17oc—H-Aadrost-4—en-17ß-ol-3-on oder einen pharmazeutisch verwendbaren bzw. verträglichen Ester davon enthält, worin R die Bedeutung von n-Propyl oder η-Butyl hat, in einer pharmazeutischen Formulierung, die zur topischen Anwendung geeignet ist. Verschiedene erfindungsgemäß verwendete Verbindungen sind bekannt, jedoch lediglich als Zwischenprodukte (US-PS 3 704 295 " und GB-PS 846 920).
Es wurde gefunden, daß 17<x-R-Androst-4-en-17ß-ol-3-one der
Formel R
CH.
worin R die .Bedeutung von CH2CH2CH3 oder CH2CH2CH2CH5 hat und
7Ö9807/1Ö2g
deren pharmazeutisch verwendbare bzw. verträgliche Ester als antiandrogene Mittel bei topischer Verabreichung für den Säugetierorganismus wirken, ohne irgendwelche bedeutsamen systemischen Effekte zu zeigen. Diese Verbindungen sind nützlich in Präparaten, die zur topischen Anwendung zur Behandlung von Zuständen bzw. Erkrankungen geeignet sind, die mit androgen stimulierenden Einflüssen verbunden sind, insbesondere Akne und Seborrhoe.
17a-R-Aiidrost-4-en-17ß-ol-3-on, worin R n-Propyl oder n-Butyl bedeutet oder ein pharmazeutisch verwendbarer bzw. verträglicher Ester davon zeigt folgende Eigenschaften, die es als topisch antiandrogenes Mittel geeignet machen:
1. Es wirkt den Einwirkungen von Androgen entgegen, wenn letzteres topisch oder subkutan an kastrierte männliche Hamster verabreicht wird, oder wenn das Androgen normalerweise beim gesunden männlichen Tier vorhanden ist.
2. Es verhindert die Einwirkungen von Testosteron und Dihydrotestosteron auf Talgdrüsen, ohne die Reaktion der Geschlechts-"Yzw. Geschlechtsnebenorgane _aüf Androgen zu modifizieren.
3. Es ist ein aktiver in vitro-Inhibitor für das Enzym Steroid-5a-reductase, das die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron katalysiert; letzteres ist angeblich das aktive Androgen in Talgdrüsen.
Die Wirkung von 17a-(n-Propyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on und · 17a-(n-Butyl)-androst-4-en~17ß-ol-3-on auf die Testosteron- ■ stimulierenden Flankenorgane und auf endrokrine Organe beim kastrierten Hamster wurde wie folgt bestimmt:
Kastrierte Hamster wurden an beiden Plankenorganen topisch mit Testosteronpropionat (TP), äquivalent zu 1 Mikrogramm Testosteron 14 mal während eines Zeitraums von 2 Wochen behandelt, wobei die zu untersuchenden Mittel in 5 Mikrolitem absoluten •Äthanol gelöst waren oder nicht. Die Hamster waren 4-5 Wochen alt (55 bis 75 g Körpergewicht) und befanden sich in Einzel- . käfigen. Am. Ende des Zeitraums von 2 Wochen wurde die Ent-
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wicklung (Ausmaß der Pigmentierung) und der Durchmesser der Flankenorgane bewertet und gemessen und die Flankenorgane wurden mit einem 8 mm Korkbohrer zur Bestimmung des Naßgewichtes und des Cholesteringehaltes ausgestanzt. Die Gewichte der endokrinen Organe (Adrenalindrüse, Samenbläschen und Thymusdrüse) wurden ebenfalls bestimmt.
Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen aufgeführt. In der ersten Tabelle bedeutet TP Testosteronpropionat, Verbindung I bedeutet 17«-(n-Propyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on, Verbindung II bedeutet 17«-(n-Butyl)-androst~4-en-17ß-ol-3-on und η bedeutet die Anzahl der Tiere in jeder Gruppe.
Plankenorgan, Durchscnitt - S.E. Entwick-. lung α.
Flanken-
Gruppe Behandlung
organs
/ \ Durchmesser ÜTaßgewicht Cholesterin(Ked. ' mg Pg Bewertung)
mm
I Vehikel
Kontrolle		 (8) 2.21+0.16 36.7+0.95 79.6+2.9 0.0
II 1 ug TP (8) 4.30+0.15 42.0+1.2 238+26 4.0
III 1 pg TP +
100 pg
Verb. I		 (8) 3.71+0.22 28.5+1.0 162+5.8 3.5
IV 1 μ§ TP +
200 ug
Verb. I		 (8) 3.91+0.14 27.5+1.3 163+9.4 3.0
V 1 ug TP +
200 ug
Verb. II		 (V
"*■ h 		3.24+0.13 21.6+1.2 151+8.9 ' 1.0
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- Samen
bläschen		 2633925
Organe (JMg)
E.
.Gruppe - u-ewicht der end öler inen
Durchschnitt Ϊ S.		 31.6+1.7 Thymus- - -
drüse- -r
Adrenalin-
ärüse		 35.0+2.9
I 39.5+2.9 50.4+3.9
II 11.4+.40 34.0+2.6 55.2+6.5
III 11.8+0.81 34.0+4.1 58.3+6.7
IV 12.1+0.32 43.5+4.9
V 11.6+0.48 60.7+7.6
12.4+0.53
Die Ergebnisse der vorstehenden Tabellen zeigen, daß sowohl die Verbindung I als auch die Verbindung II das durch Testosteron stimulierte Anwachsen des Durchmessers des KLankenorgans wirksam herabsetzen. Die Verbindung II zeigte einen beträchtlich stärkeren Inhibierungseffekt als die Verbindung I in der Dosis von , 200 jig.
Sowohl die Verbindung I als auch die Verbindung II verringerten das Naßgewicht der Flankenorgane unter das des Eontrollversuchs mit dem Vehikel. Die Verbindung II zeigte eine stärkere inhibierende Wirkung in Dosierungen von 200 ug als die Verbindung I.
auch
Sowohl die Verbindung I alsTdie Verbindung II waren wirksam für die durch Testosteron stimulierte Zunahme des Cholesterinkontakts der Flankenorgane.
Sowohl die Verbindung I als auch die Verbindung II waren wirksam bei der Unterdrückung der Entwicklung des Plankenorgans, bestimmt durch das Pigmentierungsausmaß, bewertet durch eine mittlere Bewertungsskala im Bereich von einem Minimum von 0 bis zu einem Maximum von 4. Die Verbindung II war bei dieser Untersuchung wesentlich wirksamer als die Verbindung I und zeigte eine mittlere Bewertung von 1 im Vergleich von'. 3 für die Verbindung I beim gleichen Dosierungsniveau von 200 ug.
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Die Gewichte der endokrinen Organe wurden durch, die topische Anwendung der Verbindungen I oder II nicht wesentlich verändert.
Es wurden auch folgende andere Ergenisse mit 17a-(n-Propyl)~ androst-4-en-17ß-ol-3-on erhalten:
Die tägliche Anwendung von 200 /ig 17a-(n-Propyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on an normale geschlechtsreife männliche Hamster bewirkte ein Zurückgehen der Entwicklung des Flankenorgans derart, daß nach 6 Wochen die Talgdrüsen des Elankenorgans denen von unreifen Hamstern ähnelten. Die Größe und der Lipidgehalt der Talgdrüsen waren beträchtlich verringert, jedoch waren die Gewichte der Samenbläschen der Hamster nicht verringert.
Es wurde die Wirksamkeit von 17a-(n-Propyl)-androst-4-en-17ßol-3-on bei der Inhibierung der Umwandlung von Testosteron zu Dihydrotestosteron durch das Enzym Steroid-5ct-reduktase gemessen unter Anwendung von zerkleinertem Elankenorgan des Hamsters als Quelle für das Enzym und von tritiiertem Testosteron als Substrat. Bei Konzentrationen von 1/100 molar und 1/1000 molar erwies sich das 17a-(n-Propyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on als 100$ bzw. 53f° inhibitorisch wirksam.
Bei Standard-Testuntersuchungen zeigte sich, daß 17a-(n-Propyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on keine wesentlichen androgenen, östrogenen onder anabolischen Eigenschaften auf v/eist. Beim Claubert-Versuch zeigen 32 mg/kg 17a-(n-Propyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on beim topischen Auftrag eine minimale progestative Wirkung, wohingegen 2 rag/kg Progesteron ebenfalls topisch aufgetragen eine maximale Reaktion hervorriefen.
Wurde 17a-(n-Propyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on intramuskulär verabreicht, so betrug seine progestative Wirkung etwa 1/40 der von Progesteron.
Wurde 17a-(n-Propyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on topisch bei geschlechtsreifen Hamstern in einer Menge von 200 μg pro Elankenorgan während 3 Wochen aufgetragen, so blieben die Serum-Testosterongehalte im Vergleich mit unbehandelten Kontrolltieren un-
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- 7 verändert.
Die subkutanen und oralen Toxizitäten (LD50) für 17«-(n-Propyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on lagen "bei der Maus und bei der Ratte bei > 1000 mg/kg und >5000 mg/kg.
17a-(n-Propyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on wird zweckmäßig in einer 3-stufigen Synthese, ausgehend von 3ß-Acetoxyandrost-5-en-17-on in einer Gesamtausbeute von 43$ hergestellt. Die erste Stufe .ist eine Grignard-Reaktion mit Allylmagnesiumbromid unter Bildung von 17a-Allylandrost-5-en-3ß,17ß-diol in 81$-iger Ausbeute. Die zweite Stufe besteht in einer Hydrierung über einem 10$ Palladium-auf-Kohle-Katalysator unter Bildung von 17a-Propylandrost-5-en-3ß,17ß-diol in 88$-iger Ausbeute. Die dritte Stufe besteht in einer Oppenauer-Oxidation mit Aluminiumisopropoxid unter Bildung des gewünschten 17a-(n-Propyl)-androst-4-en-17ßol-3-orB in 6O,5$-iger Ausbeute.
Das 17oc-(n-Butyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on kann durch Umsetzen von Androst-5-en-3ß-ol-17-on-3-tetrahydropyranyläther mit n-Butyllithium, Entfernen der Tetrahydropyranylgruppe durch saure Hydrolyse unter Bildung von 17a-(n-Butyl)-androst-5-en-3ß,17ß-diol und Oxidieren des letzteren nach der Oppenauer-Methode unter Anwendung von Aluminiumisopropoxid hergestellt werden.
Die therapeutisch verwendbaren·> bzw. verträglichen Ester von 17a-(n-Propyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on und 17a-(n-Butyl)-andrqst-4-en-17ß-ol-3-on leiten sich vorzugsweise von Carbonsäuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und Molekulargewichten von unter ' etwa 250 ab. Beispiele für den Acylrest in diesen Estern sind Alkanoyl, z.B. Pormyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Caproyl, Octanoyl, Decanoyl, Dodecanoyl und dergleichen; Halogenalkanoyl, z.B. Chloracetyl, Trifluoracetyl und dergleichen; Carboxyalkanoyl, z.B. Succinyl, Glutaryl und dergleichen; Cycloalkylalkanoyl, worin Cycloalkyl vorzugsweise 5 bis 6 Ringglieder aufweist, z.B. ß-Cyclopentylpropionyl, tf-Cyclohexylbutyryl und dergleichen; Benzoyl; Phenylalkanoyl oder -alkenoyl,
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— ο —
z.B. Phenylacetyl, ß-Phenylpropionyl, Cinnamoyl und dergleichen; Phenoxyalkanoyl, z.B. Phenoxyacetyl und dergleichen; und Aminoacyl, z.B. Mcotinoyl, Isonicotinoyl, Dimethylaminopropionyl, ^-Morpholinobutyryl und dergleichen.
In Acylresten, die eine Phenylgruppe aufweisen, kann diese gegebenenfalls substituiert sein durch 1 bis 3 Substituenten, die unter den zur Bildung der Ester angewendeten Bedingungen inert sind, beispielsweise niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Halogen, Hitro und dergleichen.
Die Ester von 17a-(n-Propyl)-androst-4-en-17ß-ol-3~on oder 17a-(n-Butyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on werden aus dem Stammalkohol durch übliche Veresterungsreaktionen, wie Einwirken des geeigneten Säurehalogenids oder Säoreanhydrids hergestellt.
Beispiel 1
Eine Mischung von 20,4 ml Essigsäureanhydrid ind 8,6 ml Ameisensäure wurde 2 Stunden auf 550C erwärmt. Zu der resultierenden Lösung, die Ameisensäure-Essigsäureanhydrid enthielt, wurden 5,00 g 17a~(n.-Propyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on gefügt und die Mischung wurde 4 Stunden auf 550G erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend in Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Eatriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und das lösungsmittel wurde entfernt. Die Dünnschichtchromatographie zeigte an, daß noch etwas Ausgangsmaterial vorhanden war, so daß das Rohprodukt 4 Stunden bei 550C mit einem frischen Ansatz von Ameisensäure-Essigsäureanhydrid, hergestellt wie vorstehend beschrieben, erwärmt wurde. Das lösungsmittel wurde durch Destillation bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde in 50 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit latriumbicarbonatlösung gewaschen, filtriert unä konzentriert. Der Rückstand wurde aus einer Äther-Pentanmischung unter Bildung von 2,54 g 17ß-IOrmyloxy-17a-(n-propyl)-androst-4-en-3-on vom P. = 121 - 1220C (bei Umkristallisation aus Methanol) kristallisiert; Ca]2^ = 53,4° (1$ in Chloroform).
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Das korrespondierende Acetat, 17ß-Acetoxy-17a-(n-propyl)-androst« 4-en-3-on kann durch Erwärmen von 17a-(n-Propyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on mit Essigsäureanhydrid in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure hergestellt werden.
In gleicher Weise können durch Anwendung des entsprechenden Säureanhydrids oder Säurehalogenids die folgenden Ester hergestellt werden:
173-Caproyloxy-17a- (n-propyl) androst-4-en-3-on·,, 17ß-Decanoyloxy-17a-(n-propyl)androst-4-en-3-om 17ß-T.rifluoroacetoxy-17a- (n-propyl) androst-4-en-3-on; 173-Succinyloxy-17a-(n-propyl)androst-4-en-3-on, 173-Grlutaryloxy-17a- (n-propyl) androst-4-en-3-on, ' 173-(ß-Gyclopentylpropionyloxy)-17a-(n-propyl)androst-4-en-3-oix,
173- (γ-Oyclohexylbutyryloxy) -17a- (n-propyl) androst-4-en^·
173-&nzoyloxy-17a-(n-propyl) androst-4-en-3-onv " ":~
173-Bhenylacetoxy-17a-(n-propyl)androst-4-en-3-on> 173-Cinnamoyloxy-17a- (n-propyl) androst-4-en-3-on·, 173-Bhenoxyacetoxy-l7a-(n-propyl)androst-4-en-3-on, 173-lilcotinoyloxy-17a-(n-propyl) androst-4-en-3-on,.., 173- (γ-EJorpholinobutyryloxy) -17a- (n-propyl) androst-4-en-3-on,
173- (p-Cihlorobenzoyloxy) -17a- (n-propyl) androst-4-en-3-onV' 173-(3,4# 5-Trimethoxybenzoyloxy)-17a-(n-propyl)androst-4-en-3-on, ^1
173- (m-Hitrobenzoyloxy) -17a- (n-propyl) androst-*4-en-3-on^
173-(p-Chlorophenoxyacetoxy)-17a-(n-propyl)androst-4-en-3-on
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In gleicher Weise können die entstellenden Ester von 17ct-(n-Butyl)-androst-4-en-17-ol-3-on hergestellt werden.
17ß-Pormyloxy-17a-(n-propyl)-androst-4-en-3-on verringerte "bei der Untersuchung von 200 ug, topisch aufgetragen mit 1 ug Testo steronpropionat auf das Plankenorgan von kastrierten Hamstern leicht die Größe des Plankenorgans, zeigte keine Auswirkung auf die Entwicklung des Plankenorgans, verringerte das Naßgewicht um etwa 13$ und den Cholesteringehalt um 32$. Beim letzten Parameter zeigte der Pormiatester eine etwa 40$-ige Wirksamkeit des Stammalkohols.
Beispiel 2
a} ila-in
Zu einer Lösung von 101,6 g Androst-5-en~3ß-ol-17-on-3-tetrahydropyranyläther, die unter einer StickstoffatomoSphäre gehalten wurde, wurden 1 Mol Butyllithium (2,4 m in Hexan, 417 ml) gefügt und die Mischung wurde etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 0,24 Mol Butyllithium (2,4 m in Hexan, 100 ml) wurden anschließend zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde etwa 16 Stunden unter Rückfluß erwärmt und 2 Tage unter Stickstoff bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde durch Destillieren entfernt und der Rückstand wurde zwischen Äther und Eiswasser, das Ammoniumchlorid enthielt, aufgeteilt. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser und gesättigter Natriumehloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation zu einem bernsteinfarbenen Öl konzentriert.
Der resultierende rohe 3-Tetrahydropyranylather von 17a-(n-Butyl)· androst-5-en-3ß,17ß-diol wurde in 500 ml 95$-igem Äthanol mit einem Gehalt von 5,0 g p-Toluolsulfonsäure gelöst und die Mischung wurde 30 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt. Die Säure wurde mit 2,0 g Kaliumhydroxyd neutralisiert, das Lösungsmittel durch Destillieren im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Äther und Wasser aufgeteilt. Die ätherische Lösung wurde mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Dünnschichtehromato-
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matographie zeigte, daß das Produkt eine Mischung war und die nicht umgesetzte 17-Oxo-Verbindung vorhanden war. Dementsprechend wurden zu der ätherischen Lösung 51,0 g Grignards P-Reagens, 800 ml Äthanol und 80 ml Essigsäure gefügt und diese Mischung wurde unter Rückfluß 3 Stunden erwärmt und anschließend mit Wasser auf etwa 4500 ml verdünnt. Die wäßrige Mischung wurde viermal mit Äther extrahiert und die ätherischen Extrakte wurden mit Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in 1 1 Methylenchlorid gelöst und auf einer Säule.von 2 kg mit Äther vorbehandeltem Aluminiumoxid chromato= graphiert, wobei der Äther steigende Mengen an Methylenchlorid enthielt und schließlich Methylenchlorid allein verwendet wurde„ Die Säule wurde mit Methylenchlorid eluiert, das steigende Mengen an Äther enthielt, bis zu einem Äthergehalt von 75$, wonach 1 und 2$ Methanol zugesetzt wurden. Das Eluiermittel enthielt 2% Methanol, 75$ Äther und 23% Methylenchlorid und führte zu 34,4 g an kristallinem Produkt, das bei TJmkristallisation aus Äthylacetat und anschließend zweimalige Umkristallisation aus Methanol 13,4 g 17a-(n-Butyl)-adrost-5-en-3,17-diol vom Έ. = 144 - 1460C ergab«,
Eine Lösung von 13,4 g 17a-(n-Butyl)-androst-5-en-3ß,17ß-diol und 52 ml 1-Methyl-4-piperidon in 300 ml Toluol wurde destilliert unter Entfernung von 50 ml Toluol und Spuren von Feuchtigkeit... Zu der resultierenden Lösung wurden 19,5 g gereinigtes Aluminiumisopropoxid gefügt und die Mischung wurde unter langsamer Destillation während etwa einer Stunde erwärmt, so daß man 125 ml Destillat erhielt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt und ein Überschuß an 3n-Chlorwasserstoffsäure wurde zugesetzt, bis die Mischung stark sauer war. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Benzol extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock-.net. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand
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kristallisiert und aus Chloroform umkristallisiert, wobei man 6,0 g 17oc-(n-Butyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on in der Form von farblosen Prismen vom P. = 73 - 740C (Erweichen bei 710C) enthielt, die Kristallisationslösungsmittel enthielten. Letzteres wurde bei 600C (0,1 mm) 8 Stunden lang getrocknet, wobei man 17a-(n-Butyl)-androst-4-en-17ß-ol-3-on als glasartige Substanz mit einem Gehalt von 0,55 Mol Chloroform erhielt; [a]£ (1$ in Chloroform) = +54,6°.
Werden 17a-R-Androst-4-en-17ß-ol-3-on oder ein therapeutisch verwendbarer Ester davon zur topischen Anwendung hergestellt, so können sie in verschiedene Exzipienten unter Bildung von Lösungen, Suspensionen, Gels, Salben oder Cremen eingearbeitet werden. Diese Exzipienten umfassen beispielsweise Substanzen wie Wasser, Äthanol, Glycerin, Carboxypolymethylen (Carbopol), Xthylhydroxyäthylcellulose, Methylcellulose (Methocel), Tyloxapol (Superionon ), feuergetrocknetes gebranntes Siliciumdioxid (Cab-O-Sil), komplexes Magnesium-Aluminiumsilikat-Gelierungsmittel (Yeegum), Tonquellmittel, tris(Hydroxymethyl)aminomethan, Triäthanolamin und ausgewählte Duftstoffe. Das Steroid liegt vorzugsweise in einer Konzentration von 0,1 bis 5,0 Gew.-S^, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierungen vor.
Es wurden folgende Formulierungen hergestellt, die 17a-(n-Propyl)-anärost-4-en-17ß-ol-3-on (Verbindung I) enthielten:
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- 13 - 2633925 2 3
Formulierung ($ Gew/Gew) 1.00 .0.200
16.0 16.0
Verbindung I 5.0 41.0 41.0*
Aceton 16.0 1.00 1.00
Äthanol (95$ Vol/Vol) . 41.0 1.50 1.50
Superinon 1.00 7.00 7.00
Carbopol 940 1.50 . 0.125 0.125
Propylenglykol 7.00 32.5 33.3
Monoisopropanolamin 0.125
Gereinigtes Wasser 28.5
Verbindung I 1.00 1.00
Äthanol (95$ Vol/Vol) 41.0 41.00
Saperinon 1.00 1.00
Propylenglykol 20.0 20.0
Monoisopropanolamin 0.120 —
Carbopol 940 1.00 -
Methocel 6OHG, 4000 cP - ■ 1.50
Veegum PRO —- -
Gereinigtes Wasser 35.9 36.5
1.00
10.0 89.0
Die vorstehenden Formulierungen 1 bis 5 können in Form von Lösungen mit niedriger Viskosität ("Splashl?-Formulierungen) hergestellt werden, wenn man das Carbopol-Gelmittel wegläßt.
709807/1026

Claims (2)

  1. Patentansprüche
    (V) Zusammensetzung zur topischen Behandlung von dermatologischen Zuständen bzw. Erkrankungen, die mit androgen-stimulierenden Einwirkungen einhergehen, enthaltend eine anti-androgen-wirksame Menge von 17a-R-Androst-4-en-17ß-ol-3-on oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester davon, worin R die Bedeutung von n-Propyl oder η-Butyl hat, in einer für die topische Anwendung geeigneten pharmazeutischen Formulierung bzw. mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
  2. 2. Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, worin das 17a-R-Androst-4-en-17ß-ol-3-on in einer Konzentration von 0,1 bis 5,0$, bezogen auf das Gewicht, vorliegt.
    V '
    709807/1026
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