DE2628143A1

DE2628143A1 - Pharmazeutisch aktive saponin-komplexe und diese komplexe enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE2628143A1
Application number: DE19762628143
Authority: DE
Inventors: Attilio Bonati
Original assignee: Inverni Della Beffa SpA
Current assignee: IDB Holding SpA
Priority date: 1975-07-01
Filing date: 1976-06-23
Publication date: 1977-01-27
Also published as: CH621065A5; NL7607272A; US4101652A; PT65244A; NL186676B; GB1503388A; NL186676C; FR2315939B1; CA1068604A; PT65244B; LU75263A1; ZA763567B; BE843552A; JPS6114159B2; FR2315939A1; JPS5218809A; DE2628143C2

Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF O R ? P 1

DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR ^. O Z ö I

PATENTANWÄLTE
8 MÜNCHEN 86, POSTFACH 86 02 45

Dr. Berg Dipl.-Ing. Stapfund Partner, 8 München 86, P. O. Box 860245

Ihr Zeichen Unser Zeichen 27 168 8 MÜNCHEN 80 OO l!!MMQ7fi

Yourref. Our ref. Mauerkircherstraße 45 fc ^- UUIlII UiI U

Anwaltsakte-Nr.: 27 168

INVERNI DELLA BEPPA S.P.A.

Mailand / Italien

"Pharmazeutisch aktive Saponin-Komplexe und diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Zubereitungen"

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutisch aktive Komplexe und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Komplexe enthalten.

Eine Anzahl von Saponinen (eine Klasse von Glykosiden, die aus einem weiten Bereich von Pflanzengeweben erhältlich sind) zeigen wertvolle pharmakologische Aktivitäten. Jedoch

X/R

(089) 98 82 72 Telegramme: BERGSTAPFPATENT München Banken: Bayerische Vereinsbank München 453100

987043 TELEX: 0524560 BERGd Hype-Bank München 3S92623

983310 609884/1201 Postscheck München 65343-808

sind in vielen Fällen die Saponine in hohem Maße toxisch oder bewirken bei der Verabreichung unerwünschte Nebenwirkungen, und sind daher in ihrer Brauchbarkeit sehr stark beschränkt. So zeigt beispielsweise Aescin, das Hauptsaponin von Aesculus hippocastanum eine wertvolle pharmakologische Aktivität, insbesondere als Antientzündungs-, Antiödembildungs- und gefäßschützendes Mittel. Jedoch wirkt Aescin als Reizstoff, wenn es mit vielen Geweben in Kontakt gebracht wird, insbesondere, mit Schleimhäuten, und dies beschränkt seine Verwendung, insbesondere für lokale Anwendung, in charakteristischer Weise.

Es wurde nun gefunden, daß gewisse Saponinkomplexe im Vergleich zu den freien Saponinen eine herabgesetzte Toxizität besitzen, jedoch noch eine brauchbare pharmakologische Aktivität zurückbehalten.

Demzufolge ist es ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, pharmazeutische Zubereitungen zu schaffen, die einen Komplex eines Saponine und eines Sterins, insbesondere eines Sterins mit einer Hydroxylgruppe in der 3~Stellung, und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch verträglichen Träger, enthalten. Die in den erfindungsgemäßen Zubereitungen als aktiver Bestandteil enthaltenen Komplexe können zwischen einem einzelnen Saponin

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und einem einzelnen Sterin, oder zwischen mehr als einem der einen, oder beider Komponenten gebildet werden.

Beispiele von Saponinen, die mit Sterinen Komplexe bilden, sind Aescin, die Polygala-Saponine, Tomatin und Digitonin, und Beispiele von geeigneten Sterinen sind Cholesterin, ß-Sitosterin, Stigmasterin, Campesterin und Mischungen davon. Bevorzugterweise ist wegen seiner leichten Verfügbarkeit in reiner Form das zur Bildung des Komplexes mit dem Saponin verwendete Sterin Cholesterin.

Gewisse Saponine enthalten Gruppen, die zur Salzbildung befähigt sind, z.B. COOH-Gruppen, und es können die in den pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung enthaltenen Komplexe entweder aus der freien Form des Saponins oder aus einem pharmazeutisch verträglichen Salz gebildet sein. Demzufolge soll der Ausdruck "Saponin", wie er hier verwendet wird, sowohl die freien Formen, als auch die pharmazeutisch verträglichen Salze derjenigen Saponine, die der Salzbildung fähig sind, umfassen.

So kann beispielsweise das Saponin Aescin in seiner freien Form durch die nachfolgende Formel wiedergegeben werden:

- 4 60988A/12Ö1

2628H3

\/ ■

Aescin wird gewöhnlich in Form eines Natrium- oder Kaliumsalzes aus den Samen von Aesculus hippocastanum durch Extraktion mit Alkohol oder irgendeinem anderen, neutralen, organischen Lösungsmittel erhalten. Diese Salze können in die freie Säureform von Aescin (wie sie durch die vorstehende Formel wiedergegeben wird) durch Behandeln mit einer Säure oder einem Ionenaustauscherharz umgewandelt werden, und die so gebildete freie Säureform kann mittels bekannter Techniken zur Salzherstellung in andere, pharmazeutisch verträgliche Salze überführt werden. Es können zur Herstellung des in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen ent-

- 5 609884/ i 201

267ΠΚ3

haltenen Komplexen irgendwelche dieser Formen von Aescin (d.h. die freie Säureform oder pharmazeutisch verträgliche Salze, z.B. die Natrium- oder Kaliumsalze) verwendet werden, und gewöhnlich wird die Ausbeute an gebildetem Komplex durch die Form des eingesetzten Aescins nicht beeinträchtigt.

Abgesehen von den Komplexen, die zwischen Cholesterin und den rohen oder ungereinigten Natrium- und Kaliumformen des Aescins gebildet werden, sind die zwischen Sterinen und Aescin (in freier Säureform oder in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes) gebildeten Komplexe neu und bilden einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Beispiele derartiger neuer Komplexe umfassen solche, die zwischen der freien Säureform von Aescin und Cholesterin, zwischen Aescin (in freier Säureform oder in der Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes) und zumindest einem Sterin, ausgewählt aus ß-Sitosterin, Stigmasterin und Campesterin und zwischen den gereinigten Natrium- und Kaliumformen von Aescin und Cholesterin, gebildet werden. Die neuen Komplexe können zwischen Aescin und den einzelnen Sterinen und zwischen Aescin und Mischungen von Sterinen, z.B. Mischungen von ß-Sitosterin, Stigmasterin und Campesterin, gebildet werden.

- 6 ORIGfNAL INSPEQTED

609884/1-2 Ö1

262Π143

Die Komplexe, die als aktiver Bestandteil in den pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung enthalten sind, können durch In-Berührung—bringen des Saponins und des Sterins, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels für eines oder beide der Verbindungen Saponin und Sterin, und Gewinnen des Komplexes, hergestellt werden. Das Gewichtsverhältnis zwischen dem Saponin und dem Sterin ist nicht übermäßig entscheidend,, jedoch liegt es vorzugsweise innerhalb des Bereiches von 3 : 7 bis 6:4.

Obwohl die Komplexe durch Umsetzen der Saponine mit dem Sterin in einem relativ unreinen Zustand (d.h. in dem Rohzustand, in welchem sie aus ihrer natürlichen Herkunftsquelle isoliert worden sind) hergestellt werden können, wird es vorgezogen, das Sterin mit einer gereinigten Form des Saponins umzusetzen. Es wird daher das Sterin vorzugsweise mit einer gereinigten Form des Saponins umgesetzt, d.h. das Saponin wird bevorzugt aus seiner natürlichen Herkunftsquelle isoliert und einem oder mehreren herkömmlichen Reinigungsverfahren (beispielsweise einer chromatographischen Trennung oder einer fraktionierten Kristallisation) unterworfen, bevor es in den gewünschten Komplex überführt wird, um sicherzustellen, daß die aus den Komplexen hergestellten pharmazeutischen Zubereitungen für eine pharmazeutische Verabreichung geeignet sind.

6 0 9 8 8 A / 1 2 0 1 °^{RieiNAL INSPECTED}

_ γ —

Es ist nicht erforderlich, eine hochgereinigte Form des Sterins bei der Herstellung der Komplexe einzusetzen, und es kann beispielsweise sowohl reines ß-Sitosterin, als auch solches von technischer Qualität eingesetzt werden. Das letztere besteht gewöhnlich aus Mischungen von ß-Sitosterin und Campesterin, oder Mischungen von ß-Sitosterin. Campesterin und Stigmasterin in verschiedenen Verhältnissen. Es bestehen häufig ökonomische Vorteile hinsichtlich der Verwendung von Sterin mit technischen Qualitäten.

Wegen ihrer besonders wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften sind die in den pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung enthaltenen bevorzugten Komplexe solche von Aescin und einem Sterin, insbesondere Cholesterin oder ß-Sitosterin. Diese Komplexe, in welchen das Saponin und das Sterin gewöhnlich in einem Gewichtsverhältnis von annähernd 1:1, das jedoch im Bereich von 3 : 7 bis 6 : 4 variieren kann, zugegen sind, zeigen die Antientzündungs-, Antiödembildungs- und Gefäßschutzwirkung von Aescin allein, rufen jedoch im wesentlichen keine örtlichen Reizungserscheinungen hervor. Demzufolge sind sie besonders für Formulierungen von pharmazeutischen Zubereitungen für lokale Anwendung geeignet, z.B. für Salben, Gele und medizinische Zahnputzmittel. Obwohl die Bildung des Komplexes zwischen Aescin und Cholesterin als Möglichkeit zur Extraktion von Aescin aus wässerigen

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Lösungen beschrieben worden ist, sind die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften des Komplexes bisher nicht beschrieben worden.

Das Nichtauftreten von Reizerscheinungen kann nicht nur beobachtet werden, wenn die Zubereitungen örtlich, beispielsweise als Salben, Gele oder wässerige Suspensionen, aufgebracht, sondern auch wenn sie intraperitoneal oder direkt in ein Gelenk, beispielsweise in ein Kniegelenk, verabreicht werden.

Beispiele von galenischen Formen der erfindungsgemäßen Zubereitungen umfassen sterile Flüssigkeiten, geeignet für parenterale Verabreichung, geformte Dosierungseinheiten, geeignete Formen für rektale Verabreichung (z.B. Suppositorien), geeignete Formen für örtliche Verabreichung (z.B. Salben, Cremes, Gele und wässerige Suspensionen) und Zahnputzmittel.

Zur Formulierung der erfindungsgemäßen Zubereitungen kann ein weiter Bereich von Trägern verwendet werden, deren Natur selbstverständlich von der beabsichtigten Weise der Anwendung der Zubereitung abhängen wird. Beispiele umfassen Schutzstoffe und Pufferstoffe, Verdickungsmittel, Suspendiermittel, Stabilisiermittel, Netzmittel, färbende Mittel, Emulgiermittel und Geschmacksstoffe, und insbesondere Carb-

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oxyvinylpolymere, Propylenglykol, Äthylalkohol, Wasser, Cetylalkohol, gesättigte pflanzliche Triglyceride, Fettsäureester von Propylenglykol, Triäthanolamin, Glycerin, Stärke, Sorbit, Bentonit, Carboxymethylcellulose, Laurylsulfat, Dicalciumphosphat, gepulverte Kieselsäure, etc. Häufig ist es vorteilhaft, mehr als ein Verdünnungsmittel oder einen Träger einzusetzen.

Nachfolgend sind die Ergebnisse von einigen pharmakologischen Untersuchungen angegeben, welche die Eigenschaften der Komplexe von Aescin mit Cholesterin und 3-Sitosterin erläutern.

1. Durch Carrageenin induziertes ödem in der Pfote der Ratte

a) Man ließ männliche Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von l40 g während der 16 Stunden vor der Verabreichung von Carrageenin fasten (mit Wasser nach Belieben).

Eine halbe Stunde vor der Verabreichung von 0,1 ml einer 1%-igen Carrageenin-Lösung in den subplantaren Bereich der Rattenpfoten, wurden Aescin, Choleste±°in/Aescin-Komplex und Cholesterin, gelöst oder suspendiert in einer 2#igen wässerigen Lösung von Carboxymethylcellulose, intraperitoneal an entsprechende Rattengruppen verabreicht. Das Aescin lag in Form des Kaliumsalzes vor und das Kaliumsalz von Aescin wurde

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zur Herstellung von Aescin/Cholesterin-Komplex verwendet.

Aus der nachfolgenden Tabelle I kann entnommen werden, daß die Antiodembildungsaktxvxtät von Aescin und von dem Cholesterin/Aescin-Komplex praktisch gleich sind.

Tabelle I

Anzahl Öden-Volumen Prozentuale Behandlung* mg/kg der Tiere (ml) Inhibierung

Kontrollver suche (2 % Carboxy methylcel lulose)	-	12	0,60	± 0,005	-
Aescin	0,5	12	0,45	± 0,015**	24,3
Aescin	2,0	12	0,29	± 0,010**	51,2
Cholesterin/ Aescin-Kom- plex	1,0	12	0,46	± 0,010**	23,3
Cholesterin/ Aescin-Kom- plex	4,0	12	0,31	± 0,007**	48,0
Cholesterin	0,5		0,59	± 0,003	-
Cholesterin	2,0		0,56	± 0,007	6,6

* Die Substanzen wurden intraperitoneal in Lösung oder Suspension in 2#iger wässeriger Lösung von Carboxymethylcellulose in einer Geschwindigkeit von 1 ml/hg verabreicht.

- 11 609884/12Qi

** Bemerkenswert verschieden von den Kontrollversuchen (P <0,05) gemäß dem Versuch von Duncan.

b) Man ließ männliche Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 140 g 16 Stunden lang mit Wasser nach Belieben fasten.

O₅I ml einer l$igen Lösung von Carrageenin in physiologischer Lösung wurden in die subplantare Zone der Rattenpfoten injiziert; unmittelbar danach wurden 50 mg (gleich 0,5 mg Aescin pro Ratte) einer Salbe, die 2 % eines Komplexes, gebildet zwischen Cholesterin und der freien Säureform von Aescinj auf die Pfote aufgebracht.

Die antiödematös.e Aktivität des örtlich aufgebrachten Cholesterin/Aescin-Komplexes geht aus der Tabelle II hervor.

Tabelle

II

Behandlung

Anzahl der Tiere

Ödem-Volumen Prozentuale (ml) Inhibierung

Salbe mit Cholesterin/ Aes ein-Komplex (50 mg)

10

0.54 ± 0,06

0,40 ± 0,<

25,9

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- 12 -

* Behandelt mit 50 mg einer Salbe, die lediglich Trägerstoffe enthielt.

** Wesentlich (P <0,01) verschieden von den Kontrollversuchen nach dem Student-"t"-Test.

c) Man ließ männliche Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von l40 g 16 Stunden lang vor der Behandlung fasten (mit Wasser nach Belieben).

Es wurden in die subplantare Region der Pfote O₅I ml einer l#igen Lösung von Carrageenan, entweder allein, oder mit einem Gehalt (in Suspension) an Aescin in Form des Natriumsalzes (0,1 und 0,2 mg) oder an einem Komplex, gebildet zwischen ß-Sitosterin und der Matriumform von Aescin (0,2 oder 0,4 mg), injiziert.

Aus der Tabelle III ist ersichtlich, daß der ß-Sitosterin/ Aescin-Komplex keine Reizwirkung zeigt und bei einer Dosis von 0,4 mg eine beträchtliche Reduktion des Ödems im Vergleich zu den Kontrollversuchen bewirkt, während Aescin eine lokale Reizwirkung hervorruft, die eine Vergrößerung des Ödems im Vergleich zu den mit Carrageenin allein behandelten Kontrollversuchen bewirkt.

- 13 -

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Tabelle III

Veränderung

Ödem-Volumen des Ödems Behandlung Anzahl der Tiere (ml) {%)

Kontrollversuche (0,1 ml-Lösung A)*

Lösung A + O₃I mg Aescin

Lösung A + 0,2 mg Aescin

Lösung A + 0,2 mg 3-Sitosterin/ Aescin-Komplex

Lösung A + 0,4 mg ß-Sitosterin/ Aescin-Komplex

0,59 ± 0,01

0,70 ± 0,02

0,73 ± 0,01

0,51 ± 0,01

+ 18,6

+23,7

-13,5

0,40 ± 0,02*** -32,2

* Lösung A: 1 % Carrageenin in physiologischer Lösung.

** Signifikanter Unterschied (Vergrößerung) von den Kontrollversuchen (P <0,05) nach dem Student-"t"-Test.

*** Signifikanter Unterschied (Reduktion) gegenüber den Kontrollversuchen (P <0,05) nach dem Student-"t"-Test.

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2. Toleranz

2 mg eines Komplexes gebildet aus dem Natriumsalz von Aescin und Cholesterin, 2 mg eines Komplexes aus dem Natriumsalz von Aescin und 3-Sitosterin und 1 mg des Natriumsalzes von Aescin, suspendiert in O₃I ml physiologischer Lösung (0,9 % Natriumchlorid), wurden in das Kniegelenk des rechten Hinterbeins von männlichen Neuseeland-Albinokaninchen (mit einem Gewicht von annähernd 2 kg) jeweils injiziert.

Es wurden für die drei untersuchten Substanzen jeweils Gruppen von drei Kaninchen verwendet.

Sechs Stunden nach der intraartikulären Injektion wurden die Gelenksgewebe überprüft und die Anwesenheit von ödematöser Flüssigkeit in all den Tieren offenbart, die mit Aescin behandelt worden waren, wohingegen bei den Tieren, die mit den zwei Komplexen behandelt worden waren, keine Entzündungsoder Reizphänomene irgendwelcher Art festgestellt wurden.

Nachfolgend werden einige Beispiele von pharmazeutischen Formulierungen angegeben:

Cholesterin/Aescin-(freie Säure)-Komplex

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2628H3

im Gewichtsverhältnis von 5 = 5 2 g

Trägerstoffe (Carboxyvinylpolymeres, Propylenglykol, Natriumhydroxid, Äthylalkohol, gereinigtes Wasser) ad 100 g

Cholesterin/Aesein-(freie Säure)-Komplex

im Gewichtsverhältnis von 6 : 4 2 g

Ruscogenine 1 g

Trägerstoffe (Carboxyvinylpolymeres, Propylenglykol, Tween 20, Äthylalkohol) ad 100 g

3-Sitosterin/Aescin-(Natriumsalz)-Komplex

im Gewichtsverhältnis von 6 : k 2g

Trägerstoffe (Cetylalkohol, gesättigte pflanzliche Triglyceride, Fettsäureester mit 12 bis
14 Kohlenstoffatomen mit Polyäthylenglykol,
Carboxyvinylpolymeres, Triäthanolamin, Glycerin, gereinigtes Wasser) ad 100 g

Cholesterin/Aes ein-(freie Säure)-Komplex

im Gewicht s verhältnis von 7:3 2g

Glyzyrrhetinsäure 1 g

- 16 609884/ 1201

Ruscogenine ... 1 g

Trägerstoffe (Polyäthylenglykol 400O₃ Propylenglykol, Tween 20, Cetylalkohol, gereinigtes Wasser) ad 100 g

ß-Sitosterin/Aescin-(freie Säure)-Komplex

im Gewichtsverhältnis von 6:4 2g

Gesamtflavanol-Oligomere von Aesculus Hippo-

castanum 5 g

Trägerstoffe (Tween 80, Walrat, Stearin, Fettsäure, Natriumlaurylsulfat, hydriertes Lanolin, Natriumalginat, gereinigtes Wasser ad 100 g

Suppositorien

Cholesterin/Aescin-(Kaliumsalz)-Komplex

im Gewichtsverhältnis von 5 '· 5 20 mg

Trägerstoffe (Stärke, gesättigte Pflanzenöle, hydrierte pflanzliche Triglyceride) ad 1,5 g

Suppositorien

Cholesterin/Aescin-(freie Säure)-Komplex

im Gewichtsverhältnis von 5:5 10 mg

Ruscogenine 10 mg

Trägerstoffe (hydrierte pflanzliche Tri-

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- ι? - 2628H3

glyceride) ad 1,5 g

Suppositorien

ß-Sitosterin/Aescin-(freie Säure)-Komplex

im Gewichtsverhältnis von 6:4 20 mg

Trägerstoffe (Polyäthylenglykol 400_} PoIyäthylenglykol 6000) ad 1,5g

Suppositorien

Technisches 3-Sitosterin/Aescin-(freie Säure)-Komplex im Gewichtsverhältnis von 6:4 10 mg

Ruscogenine 10 mg

Trägerstoffe (Polyäthylenglykol 400, Polyäthylenglykol 6000) ad 1,5g

Zahnputzmittel

Cholesterin/Aescin-(Natriumsalz)-Komplex

im Gewichtsverhältnis von 5:5 2 g

Trägerstoffe (Glycerin, 70 % Sorbit, Bentonit, Carboxymethylcellulose, Laurylsulfat, Dicalciumphosphat, gepulverte Kieselerde, gereinigtes Wasser) ad 100 g

Zahnputzmittel

Cholesterin/Aescin-(Natriumsalz)-Komplex

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im Gewichtsverhältnis von 6:4 2 g

Glyzyrrhetinsäure 0,5g

Trägerstoffe (Propylenglykol, Stärke, Glycerin, Aluminiumhydroxid, Calciumphosphat,
gepulverte Kieselerde, Titandioxid, Laurylsulfat, Glycamil, gereinigtes Wasser) .... ad 100 g

Die Herstellung von Komplexen von Aescin mit verschiedenen Sterinen wird nun in den nachfolgenden Beispielen 1 bis beschrieben.

Beispiel 1

Man löst 15 g gereinigtes Aescin (Kaliumsalz) in 225
50#igem Aceton mit einem Gehalt von 15 g Cholesterin.

Man erhitzt unter Rühren am Rückfluß 4 Stunden lang, läßt abkühlen und über Nacht stehen.

Der Komplex wird filtriert, mit 15 ml 50#igem Aceton und 15 mlwasserfreiem Aceton gewaschen.

Man trocknet über Nacht bei 60° C.

Ausbeute: 22 g eines Produktes mit einem Gehalt von 11 g Aescin und 11 g Cholesterin.

Beispiel 2

Man löst 15 g gereinigtes Aescin (Natriumsalz) in I50 ml

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80$igem Äthanol. Hierzu werden 15 g in 50 ml Äthyläther gelöstes ß-Sitosterin zugegeben.

Der Äthyläther wird abgedampft und die zurückbleibende Suspension 4 Stunden lang bei 50° C unter Rühren erwärmt.

Man dampft im Vakuum bei niedriger Temperatur auf 50 ml ein und läßt dann über Nacht stehen.

Es wird filtriert, das erhaltene Produkt mit 15 ml 50#igem Äthanol gewaschen und im Vakuum 48 Stunden lang bei 50° C getrocknet.

Ausbeute: 20 g eines Produktes mit einem Gehalt von etwa 10 g Aescin und 10 g ß-Sitosterin.

Beispiel 3

Man löst 15 g gereinigtes Aescin (freie Säure) in 150 ml 80#igem Äthanol..Man fügt 15 g technisches ß-Sitosterin (Mischung von ß-Sitosterin,Stigmasterin und Campesterin) in 60 ml Methylenchlorid hinzu.

Man verdampft das Methylenchlorid und erwärmt die zurückbleibende Suspension 4 Stunden lang bei 50° C unter Rühren. Man engt im Vakuum bei niedriger Temperatur auf 15 ml ein und läßt dann über Nacht stehen.

Man filtriert, wäscht das erhaltene Produkt mit 15 ml 5O5Sigem Äthanol und trocknet 48 Stunden lang im Vakuum bei 50 bis 60° C.
Ausbeute: 22 g eines Produktes mit einem Gehalt von etwa 8 g

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Aescin und l4 g Sterinen.

Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Zubereitungen auf dem Gebiete der Human- und Veterinärmedizin für die Behandlung von (im Falle der Aescin-Komplexe) entzündlichen Zuständen und von Zuständen bei Störungen der Kapillarpermeabilität eingesetzt werden können.

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Claims

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Patentansprüche

1.J Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder Träger und als aktiven Bestandteil einen Komplex aus einem Saponin und einem Sterin, unter der Voraussetzung, daß in dem Fall, wo die Zubereitung eine wässerige Suspension eines Komplexes von Cholesterin und den Natrium- oder Kaliumformen von Aescin ist, die Zubereitung steril ist und/oder zumindest einen Bestandteil enthält, der ausgewählt ist aus Konservierungsmitteln und Pufferverbindungen, Verdickungsmitteln, Suspendiermitteln, Stabilisiermitteln, Netzmitteln, Emulgiermitteln, färbenden Mitteln und Geschmacksstoffen.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Sterin eine Hydroxylgruppe in der 3~Stellung besitzt.

3. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Sterin Cholesterin, ß-Sitosterin, Stigmasterin und/oder Campesterin ist.

4. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3> dadurch gekennzeichnet, daß das Saponin ausgewählt ist aus Aescin, den Polygala-Saponinen, Tomatin und Digitonin.

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5. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß sie als aktiven Bestandteil einen Komplex von Cholesterin und Aescin enthält, wobei das Aescin in Form der freien Säure oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes vorliegt.

6. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet j daß sie als aktiven Bestandteil einen Komplex aus 3-Sitosterin und Aescin enthält, wobei das Aescin in Form der freien Säure oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes vorliegt.

7. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Verdünnungsmittel oder einen Träger enthält, ausgewählt aus Carboxyvinylpolymeren, Propylenglykol, Äthylalkohol, Wasser, Cetylalkohol, gesättigte pflanzliche Triglyceride, Fettsäureester von Propylenglykol, Triäthanolamin, Glycerin, Stärke, Sorbit, Bentonit, Carboxymethylcellulose, Laurylsulfat, Dicalciumphosphat und gepulverter Kieselerde.

8. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7₅ dadurch gekennzeichnet, daß sie zumindest zwei Verdünnungsmittel oder Träger enthält.

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9. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form einer sterilen Flüssigkeit, geeignet für parenterale Verabreichung, besitzt.

10. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8₃ dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form einer geformten Dosiseinheit besitzt.

11. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine für die rektale Verabreichung geeignete Form besitzt.

12. Zubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , daß sie ein Suppositorium ist.

13· Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine für örtliche Verabreichung angepaßte Form besitzt.

14. Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet , daß sie eine Salbe, eine Creme, ein Gel oder eine wässerige Suspension ist.

15. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, d a -

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durch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Zahnputzmittels vorliegt.

iß. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Komplex aus einem Saponin und einem Sterin in eine für eine pharmazeutische Verabreichung geeignete Form bringt.

17. Verfahren nach Anspruch l6, dadurch gekennzeichnet , daß es das Vermischen des Komplexes mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet , daß das Sterin eine Hydroxylgruppe in der 3-Stellung besitzt.

19. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet , daß das Sterin Cholesterin, ß-Sitosterin, Stigmasterin und/oder Campesterin ist.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis I9, dadurch gekennzeichnet, daß das Saponin ausgewählt ist aus Aescin, den Polygala-Saponinen, Tomatin und Digitonin.

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21. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 und 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Saponin Aescin und das Sterin Cholesterin ist, wobei das Aescin in Form der freien Säure oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes vorliegt.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 und 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Saponin Aescin und das Sterin 3-Sitosterin ist, wobei das Aescin in Form der freien Säure oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes vorliegt.

23· Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß man den Komplex mit einem Verdünnungsmittel oder einem Träger vermischt, ausgewählt aus Carboxyvinylpolymeren, Propylenglykol, Äthylalkohol, Wasser, Cetylalkohol, gesättigten pflanzlichen Triglyceriden, Fettsäureestern von Propylenglykol, Triäthanolamin, Glycerin, Stärke, Sorbit, Bentonit, Carboxymethylcellulose, Laurylsulfat, Dicalciumphosphat und gepulverter Kieselerde.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß der Komplex mit zumindest zwei Verdünnungsmitteln oder Trägern vermischt wird.

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25· Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung die Form einer sterilen für parenterale Verabreichung geeigneten Flüssigkeit aufweist.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung in Form einer geformten Dosiseinheit vorliegt.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung in einer, für rektale Verabreichung geeigneten Form
vorliegt.

28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet , daß die Zubereitung die Form eines Suppositoriums hat.

29· Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung in einer, für örtliche Verabreichung geeigneten Form
vorliegt.

30. Verfahren nach Anspruch 29 ₃ dadurch gekennzeichnet , daß die Zubereitung die Form einer

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Salbe, einer Creme₃ eines Gels oder einer wässerigen Suspension hat.

31. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung in Form eines Zahnputzmittels vorliegt.

32. Komplex aus Aescin und zumindest einem Sterin, dadurch gekennzeichnet, daß das Aescin in Form der freien Säure oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes vorliegt, mit der Bedingung, daß, falls das Sterin Cholesterin ist, das Aescin in Form der freien Säure oder in Form eines Salzes vorliegt, das nicht das Natrium- oder Kaliumsalz ist.

33· Komplex aus Aescin und zumindest einem Sterin, ausgewählt aus ß-Sitosterin, Stigmasterin und Campesterin, wobei das Aescin in Form der freien Säure oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes vorliegt.

34. Komplex aus Aescin und 3-Sitosterin, wobei das Aescin in Form der freien Säure oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes vorliegt.

35. Komplex aus Aescin und Stigmasterin, wobei das Aescin

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in Form der freien Säure oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes vorliegt.

36. Komplex aus Aescin und Campesterin, wobei das Aescin in Form der freien Säure oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes vorliegt.

37- Verfahren zur Herstellung eines Komplexes aus einem Saponin und einem Sterin, dadurch gekennzeichnet , daß man das Saponin und das Sterin in innige Berührung bringt und den so gebildeten Komplex abtrennt, unter der Bedingung, daß in dem Fall, wo das Sterin Cholesterin und das Saponin die Natrium- oder Kaliumform von Aescin ist, das Saponin in im wesentlichen reiner Form vorliegt.

38. Verfahren nach Anspruch 37 ₃ dadurch gekennzeichnet , daß das Saponin und das Sterin in Gegenwart eines Lösungsmittels für entweder eine der beiden Verbindungen oder für beide Verbindungen in Berührung gebracht wird.

39. Verfahren zur Herstellung eines Komplexes aus einem Saponin und einem Sterin, dadurch gekennzeichnet , daß man das Sterin mit einer gereinigten

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Form des Saponins in innige Berührung bringt und den so gebildeten Komplex abtrennt.

40. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet , daß das Sterin eine Hydroxylgruppe in der 3-Stellung aufweist.

41. Verfahren nach einem der Ansprüche 37 bis 40, dadurch gekennzeichnet, daß das Sterin Cholesterin, ß-Sitosterin, Stigmasterin und/oder Campesterin ist.

42. Verfahren nach einem der Ansprüche 37 bis 4I₃ dadurch gekennzeichnet, daß das Saponin ausgewählt ist aus Aescin, den Polygala-Saponinen, Tomatin und Digitonin.

43· Verfahren nach einem der Ansprüche 37 bis 42, dadurch gekennzeichnet, daß das Saponin und Sterin in einem Gewichtsverhältnis im Bereich von 3 : bis 6 : 4 in Kontakt gebracht werden.

44. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet , daß das Saponin und das Sterin in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1 : 1 in Kontakt gebracht werden.

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45· Verfahren zum Induzieren eines Antientzündungs-, Antiödembildungs- und/oder gefäßschützenden Effekts in einem Tier, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wirksame Menge eines Komplexes aus Aescin und einem Sterin verabreicht, wobei das Aescin in der freien Säureform oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes vorliegt.

46. Verfahren nach Anspruch 45, dadurch gekennzeichnet , daß der Komplex in Form einer Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 verabreicht wird.

47· Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 und im wesentlichen wie vorstehend beschrieben.

48. Pharmazeutische Zubereitung, sofern sie hier als eine spezifische Ausführungsform einer Zubereitung gemäß Anspruch 1 beschrieben wird.

49· Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach Anspruch 16 und im wesentlichen wie vorstehend beschrieben.

50. Verfahren zur Herstellung eines Saponin/Sterin-Komplexes im wesentlichen wie vorstehend beschrieben.

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51. Pharmazeutische Zubereitung^ sofern sie nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 16 bis 31 und 49 hergestellt wird.

52. Saponin/Sterin-Komplex, sofern er nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 37 bis 44 und 50 hergestellt ist.

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