DE2627706C2 - Process for the production of neutral, stable sulfonamide potentiator solutions that can be diluted with water to form clear solutions - Google Patents
Process for the production of neutral, stable sulfonamide potentiator solutions that can be diluted with water to form clear solutionsInfo
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Description
a) 20 bis 50 Gew.-% Ethanol und/odera) 20 to 50% by weight of ethanol and / or
b) 4 bis 10 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon und/oderb) 4 to 10% by weight of polyvinylpyrrolidone and / or
c) 4 bis 10Gew.-% eines neutralen Gemisches eines Alkali- oder Aminsalzes einer ein- oder mehrbasischen organischen Oxysäure mit der freien Säure und/oderc) 4 to 10 wt .-% of a neutral mixture of an alkali or amine salt of a one or polybasic organic oxyacid with the free acid and / or
d) eine zum Erreichen eines pH-Wertes von 6,5 bis 7,5 ausreichenden Menge Alkanolamin zusetzt.d) adding a sufficient amount of alkanolamine to achieve a pH of 6.5 to 7.5.
2. Verfahren nach Anspruch i. dadurch gekennzeichnet, daß man ferner ein Ethylenoxid/Propylenoxid-BIockcopolymer zusetzt2. The method according to claim i. characterized, that one also uses an ethylene oxide / propylene oxide block copolymer clogs
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 5 Gew.-°/o der Wirkstoffkombination sowie übliche Geschmacksstoffe und Süßungsmittel in 45 bis 55 Gew.-% Glycerinformal, 15 bis 20Gew.-% Ethanol, 1 bis 4 Gew.-% Ethylenoxid/Propylenoxid-Blockcopolymer und Wasser als Ergänzung auf 100 Gew.-% löst.3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that 5% by weight of the active ingredient combination as well as common flavors and sweeteners in 45 to 55% by weight glycerol formal, 15 to 20% by weight ethanol, 1 to 4% by weight Ethylene oxide / propylene oxide block copolymer and water as a supplement to 100% by weight dissolves.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neutralen beständigen, mit Wasser zu klaren Lösungen verdünnbaren Sulfonamid-Potentiatorlösungen gemäß Anspruch 1. Die Unteransprüche haben bevorzugte Ausführungsformen dieses Verfahrens zum Gegenstand.The invention relates to a process for the production of neutral resistant, clear with water Solutions of dilutable sulfonamide potentiator solutions according to claim 1. The subclaims have preferred embodiments of this method to the subject.
Kombinationen von Sulfonamiden mit bestimmten Pyrimidinabkömmlingen haben als antibakterielle Mittel große praktische Bedeutung erlangt, da sie ein breites Wirkungsspektrum besitzen und häufig besser vertragen werden als Antibiotika. Besonders bewährt haben sie sich bei der Behandlung bakterieller Erkrankungen des Urogenitaltraktes sowie der Atmungsorgane. Combinations of sulfonamides with certain pyrimidine derivatives have been found to be antibacterial agents Obtained great practical importance because they have a broad spectrum of activity and often better be tolerated as antibiotics. They have proven particularly useful in the treatment of bacterial Diseases of the urogenital tract and the respiratory system.
Als Sulfonamide können in diesen Kombinationspräparaten bekannte Verbindungen dieser Sloffklasse enthalten sein. vgl. die Zusammenstellung in Ehrhart/ Ruschig, Arzneimittel, Band 4. Seiten 88 bis 89 (1972). Besor,ders bevorzugt werden die neueren Sulfonamide, insbesondereKnown compounds of this class of substances can be used as sulfonamides in these combination preparations be included. see the compilation in Ehrhart / Ruschig, Arzneimittel, Volume 4. Pages 88 to 89 (1972). Particularly preferred are the newer sulfonamides, in particular
3-Sulfanilamino-5-methylisoxazol3-sulfanilamino-5-methylisoxazole
(Sulfamethoxazol).
2-Sulfanilamino-43-dimethyloxazol(Sulfamethoxazole).
2-sulfanilamino-43-dimethyloxazole
(Sulfamoxol),
4'Sulfanilamino«2,6-dimethoxypynmidin(Sulfamoxol),
4 'sulfanilamino' 2,6-dimethoxypynmidine
(Sülfadimethöxid)und
4-Su!ianilaminö-5,6-dirne(höxypyrimidirl(Sulphadimethoxide) and
4-Su! Ianilaminö-5,6-dirne (höxypyrimidirl
(Sulformetoxin),(Sulformetoxin),
äbef auchäbef too
^Sulfanilaminopyrimidin^ Sulfanilaminopyrimidine
(Sulfadiazin)und
4,6-Pimethylsulfapyrimidin
(Sulfadimidin).(Sulfadiazine) and
4,6-pimethylsulfapyrimidine
(Sulfadimidine).
Als Potentiatoren kommen in erster Linie 2,4-Diaminopyroimidine in Betracht, die in 5-Stellung einen substituierten Benzyl- oder Phenylrest tragen und in 6-SteIlung einen Alkylsubstituenten enthalten können. Besonders bevorzugt werdenAs potentiators are primarily 2,4-diaminopyroimidines into consideration, which are in the 5-position carry substituted benzyl or phenyl radical and may contain an alkyl substituent in the 6-position. Are particularly preferred
2,4-Diamino-5-(3,4r5-trimethoxybenzyI)-pyrimidin2,4-diamino-5- (3,4 r 5-trimethoxybenzyI) -pyrimidin
(Trimethoprim),
2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyI)-pyrimidin(Trimethoprim),
2,4-diamino-5- (3,4-dimethoxybenzyl) pyrimidine
(Diaveridin),
2,4-Diamino-5-(3,4,6-trimethoxybenzyl-(Diaveridin),
2,4-diamino-5- (3,4,6-trimethoxybenzyl-
pyrimidin,
2,4-Diamino-5-(2-methyl-4,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidine,
2,4-diamino-5- (2-methyl-4,5-dimethoxybenzyl) -
pyrimidin (Ormetoprim) und
2,4-diamino-5-(4-chIorphenyl)-6-ethyIpyrimidin
(Pyrimethamin).pyrimidine (Ormetoprim) and
2,4-diamino-5- (4-chlorophenyl) -6-ethyl pyrimidine
(Pyrimethamine).
Bevorzugte, seil längerem auch in der Praxis angewandte Kombinationen enthalten Sulfamethoxazol oder Sulfamoxol und Trimethoprim. In allen Fällen liegt das Sulfonamid gegenüber dem Potentiator in einem erheblichen Oberschuß vor. Im allgemeinen liegt das Verhältnis von Sulfonamid zu Potentiator bei etwa 4 bis 6:1, insbesondere bei 5:1. Sowohl aus toxikologischen als auch pharmakologischen Gründen ist es wichtig, daß das jeweilige optimale Verhältnis der Wirkstoffe zueinander genau eingehalten wird.Preferred, even in practice, for a longer period of time used combinations contain sulfamethoxazole or sulfamoxole and trimethoprim. In all cases lies the sulfonamide compared to the potentiator in a considerable excess. In general that lies Ratio of sulfonamide to potentiator at about 4 to 6: 1, especially at 5: 1. Both from toxicological as well as pharmacological reasons it is important that the respective optimal ratio of the active ingredients is strictly adhered to to each other.
Dies ist bei der Herstellung von Tabletten für die orale Verabreichung ohne größere Schwierigkeiten möglich. Dagegen treten erhebliche Probleme bei derThis is without major difficulty in the manufacture of tablets for oral administration possible. On the other hand, there are considerable problems with the
j5 Formulierung von Säften oder Sirups auf, wie sie insbesondere in der Kinderheilkunde erwünscht sind, sowie bei injizierbaren Zubereitungen, die in der Humanmedizin für die parenterale Injektion oder als Zusatz zu Infusionslösungen und auch in der Veterinärmedizin benötigt werden. Die Schwierigkeiten beruhen darauf, daß die beiden Wirkstoffklassen in den üblichen Lösungsmitteln, einschließlich Wasser nur eine sehr geringe Löslichkeit besitzen und zudem zur Bildung schwer löslicher Komplexe neigen. Alle bislang bekanntgewordenen Zubereitungen in Saftform liegen als Suspensionen vor. Abgesehen von den technischen Schwierigkeiten bei der Herstellung solcher Suspensionen (vgl. H. |. Dechow et al., Arzneim.-Forsch. 26,596 bis 612, insbesondere 605 [1976]) ist ein großer Nachteil, daß hierbei eine vollständig homogfr.e Verteilung der Wirkstoffe nicht gewährleistet werden kann. Vor Gebrauch müssen die Suspensionen aufgeschüttelt werden. Dennjch ist die Gefahr einer ungenauen Dosierung groß. Insbesondere besteht die Gefahr, daß zu Beginn der Therapie durch ungenügendes Schütteln zu niedrig, im späteren Verlauf dafür zu hoch dosiert Wird und daß sich das Verhältnis der Wirkstoffe zueinander verschiebt.j5 formulation of juices or syrups based on how they are are particularly desirable in paediatrics, as well as for injectable preparations that are in the Human medicine for parenteral injection or as an additive to infusion solutions and also in veterinary medicine are needed. The difficulties are based on the fact that the two drug classes in the usual Solvents, including water, have only a very low solubility and also lead to formation Difficult to dissolve complexes tend to be. All preparations known so far are in juice form as suspensions. Apart from the technical difficulties involved in producing such suspensions (cf. H. |. Dechow et al., Arzneimittel-Forsch. 26,596 to 612, in particular 605 [1976]) is a major disadvantage, that in this case a completely homogeneous distribution of the active ingredients cannot be guaranteed. before Use the suspensions must be shaken. Because the risk of an imprecise Dosage great. In particular, there is a risk of insufficient shaking at the start of therapy too low, too high for it in the later course and that the ratio of the active ingredients shifts to each other.
Die aus der Literatur bekanntgewordenen Versuche zur Herstellung von Lösungen der Wirkstoffe haben bislang nicht iü einem befriedigenden Ergebnis geführt Oral verabreichbare Zubereitungen in Form eines klaren Saftes öder Sirups, Welche die Wirkstoffe gelöst enthalten, sind bislang nicht auf dem Markt.The attempts to produce solutions of the active ingredients that have become known from the literature have so far not led to a satisfactory result. Orally administrable preparations in the form of a clear juice or syrup which contain the active ingredients in dissolved form have not yet been on the market.
Die in der IL-PS 198/66 beschriebenen Lösungen enthalten Sulfachinoxalin in Form des Natriumsalzes und Diaveridin. Als Lösungsmittel dienen Propylenglykol, Polyethylenglyköl und ähnliche organische Lö'The solutions described in IL-PS 198/66 contain sulfachinoxaline in the form of the sodium salt and diaveridin. Propylene glycol is used as a solvent, Polyethylene glycol and similar organic solutions
sungsmittel zusammen mit bis zu IOGew.-°/o Wasser. Diese Lösungen weisen nur eine verhältnismäßig niedrige Wirkstoffkonzentration auf und sind bei längerem Stehen nicht beständig. Besonders schwerwiegend ist, daß sie bei Verdünnung mit größeren Mengen Wasser sofort die Wirkstoffe ausfällen. Da das Sulfonamid als Alkalisalz verwendet wird, reagieren die Lösungen stark alkalisch, was ihre Verwendbarkeit einschränkt und ihre Stabilität beeinträchtigt An der Luft verändern sich die Lösungen unter Gelbfärbung, so daß sie unter Sauerstoffausschluß aufbewahrt werden müssen. Das gleiche gilt für Wirkstoffkombinationen aus Alkalisalzen eines Sulfonamids mit Trimethoprim in Glycerinformal gemäß der DE-OS 23 11 214.solvent together with up to IOGew.-% water. These solutions only have a relatively low concentration of active ingredient and are at not resistant to prolonged standing. It is particularly serious that it is when diluted with larger amounts Water immediately precipitate the active ingredients. Since the sulfonamide is used as an alkali salt, the react Solutions are strongly alkaline, which limits their usability and impairs their stability In the air, the solutions change to a yellow color, so that they are stored in the absence of oxygen have to. The same applies to active ingredient combinations of alkali salts of a sulfonamide with trimethoprim in Glycerin formal according to DE-OS 23 11 214.
Auch die Lösungen gemäß der AT-PS 2 70 869, die ein wasserlösliches Salz eines Sulfonamids und den Potentiator in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser und einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. Glycerinformal enthalten, sind aufgrund ihres alkalischen pH-Wertes nicht beständig und verfärben sich beim Stehen. In der Regel müssen diese Lösungen gleichfalls luftdicht in Ampullen abgefüllt und nach Zusatz zu einer infusionsträgeriösung alsbald verbraucht werden. Für die Herstellung von oral verabreichbaren Zubereitungen sind sie nicht geeignet.The solutions according to AT-PS 2 70 869, which contain a water-soluble salt of a sulfonamide and the Potentiator in a solvent mixture of water and an organic one that is miscible with water Solvents, e.g. B. Glycerin formal, are not stable due to their alkaline pH and discolor when standing. As a rule, these solutions must also be airtight in ampoules bottled and after addition to an infusion carrier solution will be used up soon. They are not for the production of orally administrable preparations suitable.
Werden die in der DE-OS 21 02 889 beschriebenen Wirkstoffkombinationen aus Sulfadinrdin und Pyrimethamin in Glycerinformal mit Wasser verdünnt, so fallen die Wirkstoffe nach einigen Stunden unlöslich aus.Are those described in DE-OS 21 02 889 Combinations of active ingredients of sulfadinerdine and pyrimethamine in glycerol formal diluted with water, so fall the active ingredients become insoluble after a few hours.
Ausfällungen treten auch auf, wenn die aus Lösungen von Säureanlagerungssalzen des Trimethoprims und Lösungen von Su'famethoxazol in Glykol/Ethanol hergestellten Lösungen der DE-OS 24 00 218 mit Wasser verdünnt werden.Precipitations also occur when the solutions of acid addition salts of trimethoprime and Solutions of Su'famethoxazol in glycol / ethanol prepared solutions of DE-OS 24 00 218 with Water to be diluted.
Es wurde nun gefunden, daß man un'er Verwendung des an sich sauer reagierenden Glycerinformals (pH = 5,6) zu neutralen, d. h. physiologisch unbedenklichen, nicht zu Gewebereizungen führenden Sulfonamid-Potentiator Lösungen gelangt, wenn man das Glycerinformal in Kombination mit bestimmten Lösungsvermittlern und Zusätzen verwendet. Die erhaltenen Lösungen sind vollständig stabil und in jedem Verhältnis mit Wasser zu klaren Lösungen verdünnbar, so daß sie gewünschtenfalls wäßrigen Infusionsträgerlösungen zugesetzt werden können.It has now been found that we can use the acidic glycerol formal (pH = 5.6) to neutral, d. H. physiologically harmless, Sulfonamide potentiator solutions that do not cause tissue irritation are obtained when using the glycerol formal used in combination with certain solubilizers and additives. The solutions obtained are completely stable and can be diluted in any ratio with water to form clear solutions, so that they if desired, aqueous infusion carrier solutions can be added.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lösungen wird eine Sulfonamid-Potentiator Lösung, die etwa 5 bis lOGew.-°/o der Wirkstoffkombination mit einem Wirkstoffverhältnis Sulfonamid zu Potentiator von etwa 4 bis 6 :1 in Glycerinformal enthält, mit — bezogen auf das Glycerinformal — jeweilsTo prepare the solutions according to the invention, a sulfonamide potentiator solution, which is about 5 to lOGew.-% of the active ingredient combination with an active ingredient ratio sulfonamide to potentiator of about 4 to 6: 1 in glycerol formal, with - based on the glycerol formal - in each case
a) 20 bis 50 Gew.-% Ethanol und/odera) 20 to 50% by weight of ethanol and / or
b) 4 bis IO Gew.-°/o Polyvinylpyrrolidon und/oderb) 4 to 10% by weight polyvinylpyrrolidone and / or
c) 4 bis IOGew.-% eines neutralen Gemisches eines Alkali oder Aminsalzes einer ein- oder mehrbasischen organischen Oxysäure mit der freien Säure und/oderc) 4 to 10% by weight of a neutral mixture of a Alkali or amine salt of a monobasic or polybasic organic oxy acid with the free acid and / or
d) einer zum Erreichen eines pH-Wertes von 6.5 bis 7.5 ausreichenden Menge Alkanolamin versetzt.d) an amount of alkanolamine sufficient to achieve a pH of 6.5 to 7.5 is added.
rolidons mit hohem Molekulargewicht sind die erhaltenen Lösungen lediglich etwas viskoser.High molecular weight rolidons, the solutions obtained are only slightly more viscous.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann die Stabilität der Lösungen, insbesondere bei Verwendung von Glycerinformal/Ethanol oder Glycerinformal/AIkanolamin als Lösungsmittelsystem, durch den Zusatz eines Ethylenoxid/Propylenoxid-Blockcopolymeren noch gesteigert werden.According to a preferred embodiment of the invention, the stability of the solutions, in particular when using glycerol formal / ethanol or glycerol formal / alkanolamine as the solvent system, by adding an ethylene oxide / propylene oxide block copolymer can still be increased.
Wenn mit größeren Mengen Wasser verdünnt werden soll, sollten zur Erzielung der klaren Mischbarkeit mit Wasser oder wäßrigen Trägerlösungen die angegebenen zusätzlichen Lösungsvermittler oder Alkali- oder Aminsalze organischer Oxysäuren, wie Milchsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Glucuronsäure oder Glucuronsäurelakton zugesetzt werden. Als A mine kommen insbesondere Alkylamine, z. B. Diethylenamin, unc, Alkanolamine, ζ. B. Triethanolamin in Frage. Besonders bevorzugt werden Natriumlaktat, -zitrat und -salicylat sowie Diethylenamin- oder Triethanolaminlaktat Das Verhältnis von Base zu Oxysäure wird dabei so gewählt, daß das Gemisch neutral reagiert. Meist ist hierzu ein Oberschuß an Säure erforderlich.If it is to be diluted with larger amounts of water, this should be achieved in order to achieve clear miscibility with water or aqueous carrier solutions the specified additional solubilizers or alkali or amine salts of organic oxyacids such as lactic acid, citric acid, salicylic acid, glucuronic acid or glucuronic acid lactone can be added. As A mine, in particular, alkylamines such. B. Diethylenamine, unc, alkanolamines, ζ. B. triethanolamine in question. Sodium lactate, citrate and sodium are particularly preferred salicylate as well as diethylenamine or triethanolamine lactate The ratio of base to oxyacid is thereby chosen so that the mixture reacts neutrally. Usually an excess of acid is required for this.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht erstmals die Herstellung oral verabreichbarer Sirups oder Säfte, in denen die Wirkstoffe nicht suspendiert, sondern klar gelöst sind. In den verwendeten Lösungsmittelkombinationen lösen sich auch die für derartige Zubereitungen erforderlichen Geschmacksstoffe, z. B. Anisol, Karamelöl, Vanillin und Süßungsmittel, wie Zucker, Natriumcyclamat und Saccharin in der jeweils benötigten Konzentration. Dies ist deshalb überraschend, weil sich die Süßungsmittel in Glycerinformal selbst nicht lösen. Durch den Zusatz von Ethanol und Wasser gelingt es jedoch, diese Zusatzstoffe in Lösung zu bringen, ohne daß die Wirkstoffe ausfallen. Sogar eine geringe Menge Kochsalz, das zur Geschmacksabrundung nützlich ist, kann ohne weiteres zugefügt werden.The method according to the invention enables for the first time the production of orally administrable syrups or juices in which the active ingredients are not suspended but are clearly dissolved. The flavors required for such preparations, e.g. B. anisole, caramel oil, vanillin and sweeteners such as sugar, sodium cyclamate and saccharin in the required concentration. This is surprising because the sweeteners in glycerol formal do not dissolve by themselves. By adding ethanol and water, however, it is possible to bring these additives into solution without the active ingredients precipitating. Even a small amount of table salt, which is useful for flavoring, can easily be added.
In der galenischen Literatur über Sulfonamid-Potentiator Kombinationen wird die Frage der Korngröße der Wirkstoffe und die Notwendigkeit der Beifügung oberflächenaktiver Hilfsstoffe sehr breii erörtert, wobei es nicht nur um die Haltbarkeit der Suspension, sondern auch um die Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe geht. Es liegt auf der Hand, daß in den erfindungsgemäßen Lösungen die Verfügbarkeit gegenüber den bekannten Suspensionen erheblich verbessert ist.In the galenic literature on sulfonamide potentiators Combinations becomes the question of the grain size of the active ingredients and the need to add them surface-active auxiliaries very briefly discussed, whereby it's not just about the shelf life of the suspension, but also about the bioavailability of the active ingredients. It is obvious that in the solutions according to the invention the availability compared to the known Suspensions is vastly improved.
Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Lösungen für die parenteral Verabreichung, z. B. als Zusatz zu Infusionsträgerlösungen (physiologische Kochsalzlösungen oder Traubenzuckerlösungen) ist es lediglich erforderlich, die Lösungen keim- und pyrogenfrei herzustellen. Da die erfindungsgemäßen Lösungen hitzebeständig sind, verursacht ihre Sterilisation keine Schwierigkeiten. Für die genannte Anwendungsform eignen sich insbesondere Lösungen, die Polyvinylpyrrolidon und/oder ein neutrales Gemisch eines Salzes einer organischen Oxysäure mit der freien Säure und/oder ein Alkanolamin bis zur Erzielung einer neutralen Reaktion enthalten.When using the solutions according to the invention for parenteral administration, e.g. B. as an addition to It is only infusion carrier solutions (physiological saline solutions or glucose solutions) necessary to prepare the solutions germ-free and pyrogen-free. Since the solutions according to the invention are heat-resistant, their sterilization does not cause any trouble. For the form of application mentioned are particularly suitable solutions, the polyvinylpyrrolidone and / or a neutral mixture of a salt organic oxyacid with the free acid and / or an alkanolamine until a neutral reaction is achieved contain.
Zur näheren Erläuterung der Erfindung dienen die nachfolgenden Beispiele.The following examples serve to explain the invention in more detail.
Als PolyvinylpyrroIidon^Zusatz eignen sich alle im e ρ e ι ιPolyvinylpyrrolidone additives are all suitable in the e ρ e ι ι
Handel erhältlichen PVP^Typen, So würden bei Zur Herstellung eines Saftes wurden die folgendenCommercially available PVP ^ types, so when making a juice would be the following
Verwendung von PVP mit dem mittleren Mölekularge- 65 Bestandteile miteinander in Lösung gebracht: wicht IO 000,40 000,160 ÖÖÖ bzw, 360 ÖOÖ in allen Fällen Konzentrate erhallen, die beständig und mit Wasser verdünnbar waren. Bei Verwendung eines Polyvinyipyr- 4,000 g SulfamelhoxazolUse of PVP with the middle molecular weight 65 components brought into solution with one another: weight IO 000.40 000.160 ÖÖÖ or 360 ÖOÖ in all cases Concentrates obtained that were stable and dilutable with water. When using a Polyvinyipyr- 4,000 g sulfamelhoxazole
0,800 g Trimethoprim
48,600 g Glycerinformal
17,40Og Ethylalkohol0.800 g trimethoprim
48,600 grams of glycerin formal
17.40 g of ethyl alcohol
2,000 g Ethylenoxid/Propylenoxid-Blockcopolymer,2.000 g ethylene oxide / propylene oxide block copolymer,
Molekulargewicht 68000—8975 <jMolecular weight 68,000-8975 <j
0,500 g Saccharinnatrium0.500 g of sodium saccharin
1,500 g Natriumcyclamat1,500 grams of sodium cyclamate
0,030 g Anisol0.030 g anisole
0,030 g Natriumchlorid
destilliertes Wasser auf i 00 000 ml iu0.030 g sodium chloride
distilled water to i 00 000 ml iu
In diesem Saft der auch bei längerer Lagerung vollständig beständig ist und einen pH-Wert von 7,2 hat, sind alle Wirkstoffe klar gelöst Der bittere Geschmack der Wirkstoffe ist durch die Geschmacksstoffe und Süßungsmittel ausreichend korrigiertIn this juice, which is completely stable even after prolonged storage and has a pH value of 7.2, all active ingredients are clearly resolved The bitter taste of the active ingredients is due to the flavors and Corrected sweeteners sufficiently
Bftispiel 2Example 2
Zur Herstellung eines Konzentrats wurden 2 g Sulfamethoxazol und 0,4 g Trimethoprim in 15 ml Glycerinformal gelöst Diese Lösung wurde mit einer Lösung von 2 g Polyvinylpyrrolidon in 10 ml Ethylalkohol versetzt worauf mit Glycerinforma! auf 30 ml Lösung aufgefüllt wurde. Der pH-Wert Jieser Lösung betrug 7,2.To prepare a concentrate, 2 g of sulfamethoxazole and 0.4 g of trimethoprim were added in 15 ml Glycerin formal dissolved This solution was made with a solution of 2 g of polyvinylpyrrolidone in 10 ml of ethyl alcohol mixed with glycerine forma! to 30 ml Solution has been topped up. The pH of this solution was 7.2.
2525th
Zur Herstellung eines Konzentrats wurden 2 g Sulfarnethoxazol und 0,4 g Trimethoprim in 15 ml Glycerinformal gelöst und mit einer Lösung von 2 g Polyvinylpyrrolidon in 10 ml Wasser versetzt Anschließend wurde mit Glycerinformal auf 30 ml Lösung aufgefüllt. Die erhaltene Lösung hatte einen pH-Wert von 6,7.To prepare a concentrate, 2 g of sulfarnethoxazole and 0.4 g of trimethoprim were added in 15 ml Glycerin formal dissolved and then treated with a solution of 2 g of polyvinylpyrrolidone in 10 ml of water was made up to 30 ml of solution with glycerol formal. The solution obtained had a pH value of 6.7.
Zur Herstellung eines Konzentrats wurden 2 g Sulfamelhoxazol und 0.4 g Trimethoprim in 15 ml Glycerinformal gelöst. Getrennt hiervon wurden 2 ml Triethanolamin mit Milchsäure auf den pH-Wert 7 eingestellt, worauf mit Wasser auf 10 ml aufgefüllt wurde. Anschließend wurden die beiden Lösungen miteinander vermischt, worauf mit Glycerinformal auf 30 ml Lösung aufgefüllt wurde.To prepare a concentrate, 2 g of sulfamelhoxazole and 0.4 g of trimethoprim were added in 15 ml Glycerin formal dissolved. Separately from this, 2 ml of triethanolamine were brought to pH 7 with lactic acid set, whereupon it was made up to 10 ml with water. Then the two solutions mixed together, whereupon the solution was made up to 30 ml with glycerol formal.
2 g Sulfamethoxazol und 0,4 Trimethoprim wurden in 15 ml Glycerinformal gelöst. Getrennt hiervon wurde 1 ml Diethylenamin mit Milchsäure auf den pH-Wert 7 gebracht, worauf mit Wasser auf 10 ml aufgefüllt wurde. Beide Lösungen wurden miteinander vermischt, worauf mit Glycerinformal auf 30 ml Lösung aufgefüllt wurde.2 g sulfamethoxazole and 0.4 trimethoprim were dissolved in 15 ml glycerol formal. Was separated from it 1 ml of diethylenamine brought to pH 7 with lactic acid, whereupon it was made up to 10 ml with water. The two solutions were mixed with one another, whereupon the solution was made up to 30 ml with glycerol formal.
2 g Sulfamethoxazol und 0,4 g Trimethoprim wurden in 15 ml Glycerinformal gelöst. Getrennt hiervon wurden 2 g Natriumlaktat in 10 ml Wasser gelöst und mit Milchsäure auf den pH-Wert 7 eingestellt. Die Lösungen wurden miteinander vermischt und mit Glycerinformal auf 30 ml Lösung aufgefüllt. f>o2 g of sulfamethoxazole and 0.4 g of trimethoprim were dissolved in 15 ml of glycerol formal. Separately from this 2 g of sodium lactate were dissolved in 10 ml of water and the pH was adjusted to 7 with lactic acid. the Solutions were mixed with one another and made up to 30 ml of solution with glycerol formal. f> o
2 g Sulfamethoxazol und 0,4 g Trimethoprim wurden in 15 ml Glycerififofmä! gelöst. Getrennt hiervon wurden 2 g Natriumnitrat in 10 ml Wasser gelöst und durch Zusatz Von Zitronensäure auf den pH^Wert 7 eingestellt. Nach dem Vermischen beider Lösungen wurde mit Glycerinformal auf 30 ml Lösung aufgefüllt.2 g of sulfamethoxazole and 0.4 g of trimethoprim were in 15 ml of Glycerifofmä! solved. Separately from this 2 g of sodium nitrate were dissolved in 10 ml of water and adjusted to pH 7 by adding citric acid set. After the two solutions had been mixed, the solution was made up to 30 ml with glycerol formal.
3030th
3535
4040
4545
5050
5555
2 g Sulfamethoxazol und 0,4 g Trimethoprim wurden in 15 ml Glycerinformal gelöst Getrennt hiervon wurden 2 g Natriumsalicylnt in 10 ml Wasser gelöst und durch Zugabe von Salicylsäure auf den pH-Wert 7 eingestellt. Beide Lösungen wurden miteinander vermischt und anschließend durch Zusatz von Ethylalkohol auf 30 ml gebracht.2 g of sulfamethoxazole and 0.4 g of trimethoprim were dissolved in 15 ml of glycerin formal separately 2 g of sodium salicylin were dissolved in 10 ml of water and adjusted to pH 7 by adding salicylic acid. Both solutions were mixed together and then brought to 30 ml by adding ethyl alcohol.
2 g Sulfamethoxazol und 0,4 g Trimethoprim wurden in 20 ml Glycerinformal gelöst und mit Ethanol und 25 ml aufgefüllt Mit Triethanolamin wurde auf pH 7 eingestellt2 g sulfamethoxazole and 0.4 g trimethoprim were dissolved in 20 ml glycerol formal and with ethanol and 25 ml made up. The pH was adjusted to 7 using triethanolamine
Beispiel 10Example 10
2 g Sulfamethoxazol und 0,4 g Trimethoprim wurden mit 0,5 g Polyvinylpyrrolidon in 10 ml Glycerinformal gelöst und mit 1,2-PropyIenglykol auf 20 ml aufgefüllt, worauf mit 0,35 g Triethanolamin auf pH 7 eingestellt wurde.2 g of sulfamethoxazole and 0.4 g of trimethoprim were mixed with 0.5 g of polyvinylpyrrolidone in 10 ml of glycerol formal dissolved and made up to 20 ml with 1,2-propylene glycol, whereupon the pH was adjusted to 7 with 0.35 g of triethanolamine.
Beispiel ilExample il
4 g Sulfisoxazol und 0,8 g Pyrimethamin wurden mit 80 ml Glycerinformal versetzt Getrennt hiervon wurden 6 ml Triethanolamin mit Milchsäure auf pH 7 gebracht. Beide Lösungen wurden miteinander gemischt, worauf mit Glycerinformal auf 100 ml aufgefüllt wurde. Anschließend wurde die Lösung mit Milchsäure auf pH 6,5 eingestellt80 ml of glycerol formal were added to 4 g of sulfisoxazole and 0.8 g of pyrimethamine 6 ml of triethanolamine brought to pH 7 with lactic acid. Both solutions were mixed together, whereupon it was made up to 100 ml with glycerol formal. Then the solution was made with lactic acid adjusted to pH 6.5
Beispiel 12Example 12
8 g Sulfadimidin und 1,6 g Pyrimethamin wurden zu 70 ml Glycerinformal gegeben. Getrennt hiervon wurden 8 g Triethanolamin in 10 ml Wasser gelöst und mit Milchsäure auf pH 7 eingestellt Die beiden Lösungen wurden miteinander gemischt und mit Glycerinformal auf 100 ml aufgefüllt. Der pH-Wert wurde auf 6,5 bis 7 eingestellt.8 grams of sulfadimidine and 1.6 grams of pyrimethamine were added to 70 ml of glycerol formal. Separately from this 8 g of triethanolamine were dissolved in 10 ml of water and adjusted to pH 7 with lactic acid. The two Solutions were mixed together and made up to 100 ml with glycerol formal. The pH was set to 6.5 to 7.
Beispiel 13Example 13
4 g Sulfapyridin und 0,6 g Pyrimethamin wurden in 80 ml Glycerinformal gelöst und mit 7 g Triethanolaminlactat versetzt. Die Lösung wurde dann mit Glycerinformal auf 100 ml aufgefüllt und auf den pH-Wert 6,5 eingestellt.4 g of sulfapyridine and 0.6 g of pyrimethamine were dissolved in 80 ml of glycerol formal and mixed with 7 g of triethanolamine lactate offset. The solution was then made up to 100 ml with glycerol formal and brought to pH 6.5 set.
Beispiel 14Example 14
8 g Sulfisoxazol und 1,6 g Trimethoprim wurden in 80 ml Glycerinformal gelöst. Getrennt hiervon wurden 5 g Triethanolamin durch Zugabe von Milchsäure auf den pH-Wert 7 gebracht. Beide Lösungen wurden miteinander vermischt und mit Glycerinformal auf ITOmI aufgefüllt. Anschließend wurde die Lösung auf den pH-Wert 6,5 bis 7 eingestellt.8 g of sulfisoxazole and 1.6 g of trimethoprim were dissolved in 80 ml of glycerol formal. Separated from it 5 g of triethanolamine brought to pH 7 by adding lactic acid. Both solutions were mixed together and topped up with glycerol formal to ITOmI. Then the solution was up adjusted the pH value 6.5 to 7.
Beispiel 15Example 15
8 g Sulfad'midin und 1,6 g Trimethoprim wurden in 80 ml Glycerinformal gelöst und mit 8 g TriethanolaTiinlactat versetzt Diese Lösung wurde mit Glycerinformal auf 10CmI aufgefüllt und auf den pH-Wert 6,5 bis 7 eingestellt8 g of sulfad'midine and 1.6 g of trimethoprim were dissolved in 80 ml of glycerol formal and mixed with 8 g of triethanola-thiin lactate This solution was made up to 10CmI with glycerol formal and brought to pH 6.5 to 7 set
Die Konzentrate der Beispiele 2 6is 15 lassen sich Unter Zusatz von Geschmacksstoffen und Süßungsmil· tein, die den bitteren Geschmack der Wirkstoffe überdecken, in Säfte oder Sirups für die orale Verabreichung überführen.The concentrates of Examples 2 6is 15 can be With the addition of flavorings and sweeteners that reduce the bitter taste of the active ingredients Cover, transfer to juices or syrups for oral administration.
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Sie sind aufgrund ihrer neutralen Reaktion aber auch tion herstellen lassen. Es ist also nicht mehr erforderlich,However, due to their neutral reaction, they can also be produced. So it is no longer necessary
für die pareterale Verabreichung geeignet. Die Misch- in Ampullen abgefülltes Konzentrat vof der Infusion insuitable for pareteral administration. The mixed concentrate filled into ampoules before infusion in
barkeit der Konzentrate mit wäßrigen Lösungen ist so eine Trägerlösung zu geben, sondern es steht die fertigeThe availability of the concentrates with aqueous solutions is to be given as a carrier solution, but the finished product is available
gut, daß sich handelsfertige Infusionslösungen mit einem Infusionslösung zur Verfügung.good that commercial infusion solutions with an infusion solution are available.
Gehalt an Sulfcmamid-Potentiator Wirkstoffkombina- ιContent of sulfcmamide potentiator combination of active ingredients
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