DE2626026A1

DE2626026A1 - Verfahren zur herstellung von cephemderivaten

Info

Publication number: DE2626026A1
Application number: DE19762626026
Authority: DE
Inventors: Rolf Dr Gericke; Rudolf Dr Gottschlich; Horst Dr Juraszyk; Eike Dr Poetsch; Juergen Dr Seubert; Wighard Dr Strehlow
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1976-06-10
Filing date: 1976-06-10
Publication date: 1977-12-22
Also published as: IT1078470B; FR2354332A1; SE7706725L; ES459655A1; JPS52151192A; NL7706400A

Description

Merck Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung Darmstadt

8. Juni 1976

Verfahren zur Herstellung von C ephemderivaten

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur .Herstellung von Cephemderivaten der allgemeinen Formel I

COOH

-OCOCH, oder -SHet und

worin

Ac eine Acy!gruppe R

Het einen heteroaromatischen Rest bedeuten,

sowie von deren leicht spaltbaren Estern und den physiologisch unbedenklichen Salzen dieser Verbindungen.

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Es ist bekannt, daß man Verbindungen dieses Typs herstellen kann, indem man Derivate des Cephalosporins C, welche an der primären Aminogruppe der Seitenkette in 7-Stellung acyliert sind, nacheinander mit einem Silylierungsmittel, einem Iminohalogenierungsmittel, einem Iminoverätherungsmittel und einem (von einer Säure der allgemeinen Formel AcOH abgeleiteten) Acylierungsmittel umsetzt sowie anschließend hydrolysiert (vgl. z.B. DT-OS 2 262 262).

Die bekannten Herstellungsverfahren für diese Verbindungen befriedigen nicht völlig. Sie verlaufen über eine größere Zahl von Zwischenstufen, und es ist oft schwierig, die gewünschten Produkte in der erforderlichen Reinheit und/ oder in guten Ausbeuten zu erhalten.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I aufzufinden, das die Nachteile der bekannten Verfahren nicht oder nur in geringerem Maße aufweist. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung des neuen, nachstehend näher beschriebenen Verfahrens gelöst.

Überraschendwurde gefunden, daß bei der beschriebenen Reaktionsfolge die primäre Aminogruppe des Cephalosporins C nicht acyliert oder in anderer Form geschützt werden muß, sondern daß sich die Reaktion auch mit Cephalosporin C selbst, einem entsprechenden 3-HetSCHp-Derivat, einem leicht spaltbaren Ester oder einem Salz einer dieser Verbindungen durchführen läßt. Es ist also möglich, die Stufe der Acylierung der primären Aminogruppe einzusparen.

Gegenstand der Erfindung ist demnach eine neues Verfahren zur Herstellung der Cephemderivate der oben angegebenen Formel I sowie von ihren leicht spaltbaren Estern und den physiologisch unbedenklichen Salzen dieser Verbindungen

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— J) —

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durch aufeinanderfolgende Umsetzung eines Derivats des Cephalosporins C mit einem Silylierungsmittel, einem Iminohalogenierungsmittel, einem Iminoverätherungsmittel und einem Acylierungsmittel sowie anschließende Hydrolyse, dadurch gekennzeichnet, daß man als Derivat des Cephalosporins C eine Verbindung der allgemeinen Formel II

HOOC-CH-(CH₂)₃-C0-NH NHo

OOH

worin

R die oben angegebene Bedeutung hat, oder einen leicht spaltbaren Ester oder ein Salz einer dieser Verbindungen verwendet.

Die gewünschten Endprodukte der Formel I können nach dem . neuen Verfahren in hohen Ausbeuten und guter Reinheit erhalten werden. Sie zeigen antibakterielle Wirksamkeit und können dementsprechend als Arzneimittel, insbesondere zur Bekämpfung bakterieller Infektionen verwendet werden.

Das neue Verfahren schließt insbesondere die Möglichkeit ein, die Verbindungen der Formel I herzustellen, indem man von dem preiswerten Ausgangsstoff Cephalosporin C ausgeht und die in guten Ausbeuten erhältlichen Zwischenprodukte nur zum Teil oder überhaupt nicht isoliert, also im Eintopfverfahren arbeitet. Im übrigen werden die einzelnen . Stufen des neuen Verfahrens in an sich bekannter Weise durchgeführt.

In den Endprodukten bedeutet der Rest Ac eine beliebige Acylgruppe, insbesondere eine substituierte Acetylgruppe und vorzugsweise eine derjenigen Gruppen, die Bestandteil der bekanntermaßen gut wirksamen Cephalosporinderivate sind.

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- l4 -

Allgemein kann die Gruppe Ac von einer organischen Carbonsäure abgeleitet sein. Geeignete Carbonsäuren sind geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Carbonsäuren, deren Kohlenwasserstoff-Hauptkette nicht unterbrochen ist oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen ist, Carbonsäuren, in denen die vorstehende aliphatische Carbonsäuregruppe über ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom oder keines dieser Atome mit einer aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe oder einer heterocyclischen Gruppe verknüpft ist, beispielsweise eine arylaliphatische Carbonsäure, aryloxyaliphatische Carbonsäure, arylthioaliphatische Carbonsäure, heterocycloaliphatische Carbonsäure, heterocyclooxyaliphatische Carbonsäure oder heterocyclothioaliphatische Carbonsäure, eine aromatische Carbonsäure oder eine heterocyclische Carbonsäure, deren Säuresalz oder ein reaktives Derivat der Carboxygruppe dieser Säure oder deren Säuresalz.

Geeignete Beispiele für aliphatische Carbonsäuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Pentansäure, Isopentansäure, Pivalinsäure, Hexansäure, Cyclohexancarbonsäure, Acrylsäure, Crotonsäure, Cyclopentanessigsäure, Cyclohexanessigsäure, Cycloheptanessigsäure, Cyclohexanpropionsäure, Cyclohexenessigsäure, Cyclohexadienessigsäure, Methoxyessigsäure, Cyclohexyloxyessigsäure, Methylthioessigsäure oder dergleichen. Die in den vorstehend erwähnten organischen Carbonsäuren vorliegenden aromatischen Gruppen können Phenyl-τ, Naphthyl-, Tolyl-, Xylyl-, Mesityl-, Cumyl-Gruppen oder dergleichen sein. Die in den vorstehenden organischen Carbonsäuren vorliegenden heterocyclischen Gruppen können Reste einer gesättigten oder ungesättigten monocyclischen oder polycyclischen Heteroverbindung sein, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, beispielsweise von Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Thiazol, Isothiazol, Oxazol, Isooxazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Thiatriazol,

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Oxatriazol, Tetrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Benzothiophen, Benzofuran, Indol, Indazol, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzothiadiazol, Benzooxazol, Purln, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Pyrrolidin, Imidazolidin, Piperidin oder Piperazin. Diese aliphatischen, aromatischen land heterocyclischen Gruppen können in Jeder beliebigen Stellung durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein, wie Halogenatome, Hydroxy-, SuIfο-, Mercapto-, Carboxy-, Oxo-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Nitro-, Amino-, Alky!amino-, Dialkylamino-, Cyan-, Alkanoyl-, Aralkanoyl-, Arylcarbonyl-, Alkanoyloxy-, Aralkanoyloxy- oder Arylcarbonyloxygruppen. Unter diesen Substituenten können die Hydroxy-, Sulfo--, Mercapto-, Carboxy- und Aminogruppen durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützt sein. Die Säuresalze dieser Carbonsäuren können das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat oder dergleichen sein. Die vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxy-Reste haben vorzugsweise 1-4, die Aryl-Reste 6-10 und die Alkanoyl-Reste 1 - 10 C-Atome.

Besonders bevorzugt bedeutet der Rest Ac die Gruppe Z-CH₂-CO-, worin Z einen unsubstituierten oder einen einfach, zweifach, dreifach oder vierfach substituierten 1,4-Dihydro-4-oxo-1-pyridyl-rest bedeutet. Die Substituenten im Rest Z stehen bei einfacher Substitution vorzugsweise in 3-Stellung, bei zweifacher in 3- und 5- oder in 2- und 6-Stellung, bei dreifacher in 2-, 3- und 5-Stellung. Bevorzugte Substituenten sind Cl und Br, ferner OH, F, J, NO₂ und NH₂. Im einzelnen seien als bevorzugte Reste Z neben dem unsubstituierten 1,4-Dihydro-4-OXO-1-pyridyl genannt:

3,5-Dichlor-, 3,5-Dibrom-, ferner 3,5-Difluor-, 3,5-Dijod-, 3,5-Dinitro-, 3,5-Dihydroxy-, 3,5-Dimethoxy-, 3,5-Diamino-, 3-Chlor-, 3-Brom-, 3-Nitro-, 3-Amino-, 3-Hydroxy-, 3-Methoxy-, 3-Chlor-5-nitro-, 3-Brom-5-nitro-, 3-Chlor-5-amino-, 3-Brom-5-amino~, 3-Chlor-5-hydroxy-,

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- ie -

3-Brom-5-hydroxy- und 3-Brom-5-chlor-1^-dihydro-^oxo-ipyridyl.

Weitere bevorzugte Reste Ac sind beispielsweise die folgenden:

Cyanacetyl, D-, L- und DL~Mandelyl (α-Hydroxyphenylacetyl), D-, L- und DL-oc-Formyloxyphenylacetyl, 2- und 3-Thienylacetyl, a-Aminophenylacetyl, a-Amino-(1,4-cyclohexadienyl)-acetyl, a-Amino-p-hydroxyphenylacetyl, oc-Methoxyimino-2-furylacetyl, 1-Tetrazolylacetyl, 4-Pyridylmercaptoacetyl, Zje-Dichlor-^pyridylmercaptoacetyl, Phenylacetamidinoacetyl, Trifluormercaptoacetyl, a-Amino-rn-methylsulfamidophenylacetyl sowie die davon abgeleiteten Reste, worin die NHp- und/oder OH-Gruppen in geschützter Form vorliegen. Der Rest R bedeutet vorzugsweise eine Acetoxygruppe.

Falls er -SHet bedeutet, so steht Het für einen heteroaromatischen Rest, insbesondere für einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen heteroaromatischen Rest, der eines oder mehrere der Heteroatome N, 0 und/oder S aufweist. Geeignete Beispiele für diese Gruppe sind Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoazolyl. Der heteroaromatische Rest kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, beispielsweise ein oder mehrere Halogenatome (F, Cl, Br, J), eine oder mehrere Nitro-, Amino-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Oxo-, Hydroxy-, Mercapto-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkanoyl-, Aryl-, Halogenaryl-, Arylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl-alkyl, Carboxyalkyl-, N-Alkoxyalkylcarbamoylalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Alkanoyloxy-Gruppen. Die vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxy-Reste haben vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome und bedeuten insbesondere Methyl, Äthyl, Methoxy oder

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Äthoxy. Die Cycloalkylgruppen haben vorzugsweise 3 Ms 6 C-Atome, die Arylgruppen 6 bis 10 C-Atome und die Alkanoyloxygruppen 1 bis 10 C-Atome.

Besonders bevorzugte Reste Het sind diejenigen, die in bekanntermaßen wirksamen Cephalosporinderivaten der Formel I enthalten sind, z.B. 1-Methyl-tetrazolyl-5, 1,2,3-Triazolyl-4 und insbesondere 5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2, ferner z.B. 3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5j 5-Methyl-1,3,4-oxadiazolyl-2, 5-Hydroxymethyl-1,3,4-oxadiazolyl-2, 5-Hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl-2, Tetrazolyl-5, 4-Methyloxazolyl-2, 1,3,4-Thiadiazolyl-2 oder 1-0xido-pyridinio-2.

Als leicht spaltbare Ester der Verbindungen der Formeln I und II seien in erster Linie die Silylester, insbesondere die Trialkylsilylester (worin die Alkylgruppen vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome besitzen, z.B. die Trimethylsilylester) genannt, ferner z.B. die tert.-Butyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Trichloräthyl-, Benzoylmethyl-, p-Methoxybenzyl-, Methoxymethyl- oder Pivaloyloxymethylester.

Von den Ausgangsstoffen der Formel II sind Cephalosporin C (II, R= -OCOCH^) und dessen Salze, insbesondere dessen Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Schwermetallsalze bevorzugt, von den letztgenannten insbesondere diejenigen mit Metallen der 1. und 2. Nebengruppe des periodischen Systems, vor allem der Zinkkomplex des Cephalosporins C.

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-S-

Geeignete Beispiele für das in der Silylierungsstufe verwendete Silylierungsmittel können ein Trialkylhalogensi-lan (z.B. Chlortrlmethylsilan), Dialkyldihalogenr.ilan, Alkyltrihalogensilan, Hexaalkylcyclotrisilazan, Oktaulkylcyclotetrasilazan, Trialkylsilylacetanüd, Bis-trialkylsilylacetamid, Dialkylarylhalogensilan, Triarylhalogensilan, Dialkylaralkylhalogensilan, Tridialkylaminoarylhalogensilan, Dialkoxydihalogensllan, Trialkoxylialogensilan und dergleichen sein.

Wenn die Silylierungsreaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt wird, so gehören zu geeigneten Beispielen für diese Base Alkalimetallalkoxide (wie Natriumalkoxid oder Kaliumalkoxid) und tertiäre organische Basen, beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin, N-Methylp.lperazin, Dimethylanilin oder Pyridin.

Die SilylieruHgsreaktion kann gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt \tferden, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform und Dichlormethan, oder einem Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen -10 und 40 , insbesondere zwischen 15 und 30°. Das Silylierungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 2 oder mehr Mol auf 1 Mol der Verbindung (II) eingesetzt. Es wird bevorzugt, die Verbindung (II) in wasserfreier Form zu verwenden; andernfalls wird bevorzugt, das Silylierungsmittel in einer so hohen Menge einzusetzen, daß das V/asser entfernt wird, welches in der Verbindung (II) enthalten ist.

Als Iminohalogenierungsmittel eignen sich vorzugsweise anorganische Halogenide wie Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Phosgen. Die Iminohalogenierung wird gewöhnlich unter Kühlung, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -70 und 0°, durchgeführt.

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Das in der Stufe der Iminoverätherung verwendete Irninoverätherungsraittel kann ein Alkohol sein, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, t-Butanol, Benzylalkohol oder Methoxymethanol, oder ein Alkalimetallalkoxid, wie Natriurnmethoxid, Kaliummethoxid, Natriumäthoxid, Kaliumäthoxid, Natriumpropoxid, Kaliumpropoxid, Natriumbutoxid oder Kaiiumbutoxid. Die Iminoverätherung gelingt zv/eckmäßig bei Temperaturen zwischen -100 und -f100°, insbesondere zwischen -60 und 20°.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es zweckmäßig, im Anschluß an die Iminoverätherungsstufe eine zweite Silylierungsstufe unter den oben angegebenen Bedingungen einzuschalten. Dadurch wird das Ausmaß unerwünschter Nebenreaktionen vermindert.

Als Acylierungsmittel in der nachfolgenden Acylierungsstufe eignen sich erfindungsgemäß Säuren der allgemeinen Formel AcOH, insbesondere Carbonsäuren, in denen der Rest Ac die oben angegebene Bedeutung hat, oder deren reaktive Derivate.

Als reaktives Derivat dieser organischen Carbonsäuren oder ihrer Säuresalze kann ein Säurehalogenid, Säureanhydrid, aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester oder dergleichen vorliegen. Geeignete Beispiele dafür sind das Säurechlorid, Säureazid, ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure wie Dialky!phosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierte Phosphorsäure, dialkylphosphorige Säure, schweflige Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, eine Alkylcarbonsäure, aliphatische Carbonsäure (z.B. Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure oder Trichloressigsäure), eine aromatische Carbonsäure (z.B. Benzoesäure) oder symmetrische Säureanhydride,

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Säureamide mit Imidazol, ^-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tctrazol, ein Ester, beispielsweise Cyanomethylester, Methoxymethylester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Methansulfonylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylester, p-Cresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester oder Ester mit N,N-Dimethy!hydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxyphthalimid. Das geeignete Derivat kann beliebig unter dieser Verbindung in Abhängigkeit von der Art der organischen Carbonsäure gewählt und gewünschtenfalls auch in situ hergestellt werden.

Zur Herstellung von Cephemderivaten der Formel I, die im Rest Ac eine freie (primäre oder sekundäre) Aminogruppe oder eine freie Hydroxygruppe enthalten, verwendet man zweckmäßig aktivierte Derivate der entsprechenden Amino- oder Hydroxysäuren, in denen die Amino- oder Hydroxygruppen in funktionell abgewandelter (geschützter oder blockierter) Form vorliegen.

Geeignete Schutzgruppen für aktivierte Aminosäurederivate sind die aus der Peptid- und Cephalosporinchemie bekannten, z.B. die in Enaminform vorliegenden von 1.3-Dicarbonylverbindungen abgeleiteten Gruppen (z.B. 1-Methyl-2-· caräthoxy-vinyl) oder Alkoxycarbonyl (z.B. tert,-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl). a-Hydroxysäuren können in Form der entsprechenden inneren Anhydride mit CO₂ (1,3-Dioxa-cyclopentan-2,4-dione), α-Aminosäuren in Form ihrer Leuchsschen Anhydride (1,3-0xazolidin-2,5-dione) vorliegen. Aminosäuren können auch in Form ihrer Säurechloridhydrochloride als Acylierungsmittel verwendet werden.

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- Vi -

Bei der Acylierungsreaktion kann ein Kondensationsmittel zugesetzt v/erden, z.B. NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cycloliexyl-N' - (4-diäthylaminocyclohexyl) carbodiimid, NjN'-Diäthylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N' - (3-dime thylaininopr opyl) - carbodiimid, N,N'~Carbonyldi~(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Alkoxyacetylen, 1-Alkoxy-i-chloräthylen, Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Triphenylphosphin, 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz, intermolekulare Salze von 2-Äthyl-5-(m-sulfophenyl)~isoxazoliumhydroxid, (Chlormethyl)· dimethylammoniumchlorid und dergleichen.

Zu Durchfülirung der Acylierungsreaktion kann eine organische Base zugesetzt werden, wie ein Trialkylamin, Ν,Ν-Dialkylbenzylamin oder Pyridin. Die Reaktionstemperatur in der Acylierungsstufe unterliegt keiner besonderen Beschränkung; die Acylierung wird jedoch gewöhnlich bei Temperaturen zwischen etwa -50 und 30° durchgeführt. Bei der Reaktion kann das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Reaktionsgemisch als solches verwendet werden, es kann jedoch auch eingesetzt werden, nachdem es unter vermindertem Druck eingedampft wurde, um das nicht umgesetzte Iminohalogenierungsmittel und Iminoverätherungsmittel zu entfernen.

Die Hydrolyse der durch die vorstehend beschriebene Acylierungsstufe erhaltenen Verbindung kann in einfacher Weise durchgeführt werden, indem man das Reaktionsgemisch, welches das Acylierungsprodukt enthält, in Wasser gießt. Es kann aber auch dem verwendeten Wasser vorher eine Base (beispielsweise ein Alkalimetallhydrogencarbonat oder Trialkylamin) oder eine Säure (beispielsweise verdünnte Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure) zugesetzt

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werden. Das so erhaltene in 3-Stellung substituierte 7-Acylamino-3-cephem-4-carbonsäurederivat (I) kann nach konventionellen Methoden isoliert werden.

Man kann auch eine freie Carbonsäure I durch Veresterung ' in einen leicht spaltbaren Carbonsäureester umwandeln. Z.B. erhält man die tert.-Butylestei· durch Umsetzung der Säuren mit Isobutylen.

Umgekehrt kann aus einem erhaltenen Salz oder Ester die Säure I in Freiheit gesetzt werden, z.B. durch Solvoly.se, insbesondere durch saure Hydrolyse, Die bei der Synthese besonders vorteilhaft erhaltenen tert.-Butylestor werden z.B. mit Trifluoressigsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 40 gespalten.

Die Cephem-Derivate der Formel I sind feste kristalline oder amorphe Produkte. Sie bilden feste,■vielfach kristalline Alkalimetall-, Ammonium- und Erdalkalimetallsalze sowie Salze mit organischen Basen wie Diethylamin, Triethylamin, Diäthanolamin, N-Aethyl-diäthanolamin, Pyrrolidin, Piperidin, N-Aethylpiperidin, l-(2~Hydroxyäthyl)-piperidin, L'orpholin, Procain, Benzylamin, Dibenzylamin, l-Phenyl-2-propylarain und weiteren Aminen, wie sie üblicherweise zur Herstellung von Cephalosporinsalzen Verwendung finden.

Von den Alkalimetallsalzen sind insbesondere die Natrium- und die ICaliunsalze von Bedeutung. Sie können hergestellt werden, indem man eine Lösung einer Säure I in einem organischen Lösungsmittel mit einer Lösung des Natrium- oder Kaliunsalses einer Fettsäure, z.B. Diäthylessigsäure oder 2-Aethylcapronsäure, in einem Lösungsmittel, z.B. Aceton oder n-Butanol, oder auch einem Lösungsmittelgetnisch versetzt. Die dabei oder auf Zusatz von Aether ausfallenden Alkalimetallsalze können abfiltriert werden.

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Basische Verbindungen der Formel I können mit Säuren in üblicher Ueiso in die zugehörigen Säureadditionssalze übergorührt werden, z.B. in die Hydrochloride oder Citrate.

Die Verbindungen der Formel I sind in der Regel bekannt. Sofern sie nicht bekannt sind, können sie in Analogie zu bekannten Cephem-Derivaten als Arzneimittel und als Zwischenprodukte verwendet werden.

Da die Verbindungen I keine scharfen Schmelzpunkte besitzen, werden sie zweckmäßig durch andere physikalische Kennzahlen charakterisiert, besonders vorteilhaft durch ihre Infrarotspektren. Sie zeigen im Infrarot-Spektrum die bei 1760 - 1800 cm liegende Absorptionsbande des ß-Lactamringes. Sie können ferner durch ihre Kernresonanzspektren und durch das Dünnschichtchromatogramm charakterisiert werden. Für dieses können zweckmäßig Merck DC-Fertigplatten Kieselgel Fpj-Λ verwendet werden (Fließmittel z.B. Dioxan/V/asser 85 : 15).

Die in den nachstehenden Beispielen angegebenen IR-Spektren ("IR") sind in KBr aufgenommen.

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Beispiel 1

Man suspendiert 2,4 g Zinkkomplex dos Cephalosporins C in 60 ml absolutem Dichlormethan, versetzt mit 7 ml Dimethylanilin und 5,1 ml Chlortrimethylsilan und rührt 15 Minuten bei 20°. Dabei geht das Cephalosporin in Lorning.

Man kühlt auf -50° ab, verpetzt mit 3,1 g PCl_r und rührt eine Stunde bei -50 . Anschließend tropft man bei der gleichen Temperatur 12,7 ml Methanol zu, rührt noch eine Stunde bei -50° und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in 60 ml absolutem Dichlormethan suspendiert, auf -30° abgekühlt und mit 4 ml Triethylamin sowie 5 ml Chlt>rtrimethylsilan versetzt. Man rührt 15 Minuten bei -30° und tropft bei der gleichen Temperatur eine frisch bereitete Lösung von 3,5"*Dichlor~4-pyridon-l-acetylchlorid (hergestellt durch 20 Minuten langes Rühren von 1,6 g 3,5-Dichlor-4-pyridon-1-essigsäure und 0,55 ml SOCl₂ in 10 ml DMF bei -20°) hinzu. Nach einstündigem Rühren bei -30° gießt man unter Rühren in Wasser, stellt mit NaHCO^-Losung auf pH 6 ein und" trennt die Schichten. Die wässerige Phase wird fraktioniert mit Äthyl^acetat, extrahiert, wobei der pH-Wert durch Zugabe von Salzsäure allmählich auf 1,5 herabgesetzt wird. Aus den bei ca. pH 3₅5 anfallenden Fraktionen erhält man durch Eindampfen und Umkristallisieren aus Acetonitril 7-(3,5-Dichlor-4-oxo-1,4-dihydro-

1-pyridylacetamido)-cephalosporansäure; IR: 1760, 1730, 1700, 1670, 1600, 1390, 1220 cm"¹.

Analog erhält man mit den entsprechenden 4-Pyridon-1-acetylchloriden:

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7-(1,4~Dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporaiisäure, IR: 3430, 1765, 1690, 1645, 1610, 1550, 1405, 1240, 1200 cm"¹; 7-(3-Methyl-i,4-dihydro~4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure 7-(2,6-Dimethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure 7-(3~Kethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure 7-(3-n-Butoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure 7-(3-Hydroxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)~ cephalosporansäure 7-(3-Fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure „*'.

7-(3-Chlor-1,4~dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure, IR: 1780, 1735, 1680, 1640, 1550, 1390, 1240 cm"¹; 7~(3-Brom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure, IR: 1780, 1740, 1680, 1635, 1550, 1235 cm"¹;

7-(3-Jod-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure 7- (3,5-Dif luor-1,4-d'ihydro-4-oxo-1 -pyridyl-acetamido) cefjhalosporansäure 7-(3,5-Dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure, IR: 1780, 1680, 1630, 1590, 1220 cm"¹ 7-(3 5 5-Dijod-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure, K-SaIz, IR: 1770, 1620, 1580, 1290, 1240 cm"¹; 7-(2,6-Dimethyl-3,5-dichlor-i,4-dihydro-4-oxo-1-pyridylacetanri do)-cephalosporansäure 7-(2,6-Dimethyl-3,5--dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridylacetamido )-cephalosporansäure 7-(2,6-Dinethyl-?,5-dJrod-1.4-dihydro-4-oxo-1-pyridylacetamido )-cephalosporunsüure

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7- (3-ilitro~1,4-dihydro~4-oxo-1 -pyridyl-acetamido )-cephalosporansäure, IR: 3300, 1770, 1710, 1680, 1660,

1590, 1560, 1330, 1250, 1230 cm"¹;

7-(3,5-Dinitro-1,4-dihydro-4~oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure,

K-SaIz, IR: 1780, 1730, 1600, 1620, 1520, 1330, 1230 cm"¹ ; 7-(3~Chlor~5-rnethoxy-1, 4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-aootaniido)-cephalosporansäure

7- (3~Brom--5-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridyl-acetamido )-cephalosporansäure

7~(3-Chlor-5-nitro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)·· cephalosporansäure, Na-SaIz, IR: 1770, 1660, 1610, 1380,

1335, 1240 cm"¹

7-(3-Broffi-5-nitro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure, IR: 1780, 1730, .1650, 161O, 1530, 1330,

1330, 1230, 1070, 1040 cm"¹;

7-(3-Chlor-5-arnino~1,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridyl-acetamido )-cephalosporansäure, IR: 3410, 1770, 1630, 1560, 1370,

1250 cm"¹;
7-(3-Brom-5-aminG-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure, Na-SaIz, IR: 3420, 1765, 1625, 1560,

1375, 1260 cm"¹;

7-(3-Methyl-5-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure
7-(3-Methyl-5-brom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure, IR: 1770, 1740, 1695, 1650, 1610,

1560, 1390, 1270, 1245 cm"¹;

7-(3-Chlor-5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -

cephalosporansäure '

7-(3-Brom-5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure

7-(3-Brom-5-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure, IR: 1760, 1685, 1630, 1595, 1375,

1220 cm"¹;

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7-(2,3 j 5-Trichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cophalosporansäure, IR: 1785, 1740, 1680, 1625, 1560, 1465, 1440, 1395, 1240, 1170 cm"¹j 7-(2,3,5,6,-Tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridylacetamido)-cephalosporansäure, Na-SaIz, IR: 1770, 1700, 1650, 1615, 1520, 1485, 1400, 1245, 1125 cm"¹; 7-(2,3,5,6~Tetrachlor~1,4~dihydro-4-oxo-1~pyridylacetamido)-cei5halosporansäure, IR: 1790, 1730, 1700, 1530, 1400, 1340, 1235, 1040 cm"¹; 7-(2,3,5-Tr iflTior-6-hydr oxy-1,4~dihydro~4-oxo-1-pyridylacetamido)~cep^vialosporansüurtf, Ma-SaIz, IR: 3450, 1770, 1685, 1615, 1490, 1405, 1245, 1115, 1035, 970 cm"¹.

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 erhält man aus 7-(5-Amino-adipinamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl~mercapto-methyl)-3- cephem-4-carbonsäure (erhältlich aus Cephalosporin C-Natriumsalz und 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol-Natriumsalz in Wasser bei 70°) und einem gemischten Säureanhydrid, das konventionell aus 6,7 g 3,5-Dichlor-1,4-dihydrO-4-OXO-1-pyridylessigsäure und 6 g Trichloracetylchlorid hergestellt worden ist, die 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure. IR: 1770, 1690, 1640, 1590, 1380 und 1220 cm"¹.

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Analog erhält man mit den entsprechenden gemischten Säureanhydriden oder Säurechloridhydrochloriden, die aus 4-Pyridon-1-essigsäure, 3-Chlor-, 3,5~Dibrom-, 3-Brom-5-nitro-, 3~Chlor-5-nitro-, 3-Brom-5-amino-, 3-Chlor-5-amino- oder S-Brom-S-chlor-^f-pyridon-iessigsäure erhältlich sind:

3~(5-Methyl-1,3, 4-thiadiazolyl-2-nercaptomethyl)-7-(1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4~carbonsäure, Na-SaIz, IR: 1760, 1635,

1640, 1605, 1545, 1395, 1380, 1365, 1200 cm"¹;

3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3-chlor-1,4-dihydr0-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, IR: 1780, 1700, 1640, 1550, 1380, 1220 cm"¹ ;

3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem~4-carbonsäure, K-SaIz, IR: 1760, 1690, 1620, 1590, 1390, 1360, 1220 cm"¹;
3-(5-Methyl~1,3,^zi--thiadiazolyl-2-mercaptomcthyl)-7-

(3-t>rom~5-nitro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, Na-SaIz, IR: 1770, 1695, 1650, 1620, 1375, 1330, 1230 cm"¹;

3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3-chlor-5-nitro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)·

3--cephern-4-carbonsäure, Na-SaIz, IR: 1765, 1660, 1620, 1385, 1330, 1235 cm~¹;

709851/0233

3-(5-Kethyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto-methyl)-7-(3-broi;]-5-amino-1 ,4-dihydro-4-oxo-1--pyridyl-acetamido )~ 3-cephern-4~-carbonsäure, IR: 1780, 1680, 1600, 1560, 1470, 1370, 1280, 1250, 1200 cm"¹; 3-(5-Metliyl-1,3,4~thiadiazolyl~2-mercaptomethyl)-7-(3~chlor--5-amino-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido )-3-cephem-4-carhonsaure, IR: 1780, 1670, 1590, 1555, 1460, 1365, 1270, 12.45, 1190 cm"¹; 3-(5-Methyl-1,3j4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3~brom~5~-chlor-1,4~dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)- 3-cephem-4-cart)onsäure, IR: 1770, 1690, 1620, 1390, 1235 cm"¹.

Analog erhält man aus den entsprechenden 7- (5 -Amino-adipinamido)-3-HetSCH2-3-cephem-4-carbonsäuren:

3-(1-Methyltetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, Na-SaIz, IR: 1755, 1680, 1640, 1610, 1405, 1370,

1205 cm"¹;

3- (1 -Me thy.lte trazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-

carbonsäure, IR: 1770, I69O, 1630, 1530, I36O, 1200 cm"¹;

3-(1-MethyItetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-

carbonsäure, K-SaIz, IR: 1770, 1.690, 1630, 1590, 1220 cm"¹ 3-(1-Methyltetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-

carbonsäure, K-SaIz, IR: 1765, 1630, I6OO, 1390, I36O,

1220 cm"¹;

3-(1-Methyltetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3,5-dijod-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4- carbonsäure, K-SaIz, IR: 1760, I66O, 1610, 1570, 1390,

1360, 1210 cm"¹;

709851/0233

2676026

3- (1 -Methyltetrazolyl-5-inercaptomethyl )-7- (3~brom~ 5-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1~pyridyl-acetamido)-

3-cephem-4~carbonsäure, IR: 1755, 1680, 1620, 1595, 1385, 1355, 1220 cm"¹;

3-(1-Mcthyltctrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3-chloi·- 5~nitro~1,4-dihydro-4--oxo-1-pyridyl-acetamido )-3~

cephem-4-carbonsäure, Na-SaIz, IR: 1770, 1660, 1620, 1335, 1240, 1180 cm"¹;

3- (1 -Methyltetrazolyl^-niercaptomethyl )-7-( 3-brom-5-nitro-1,4-d;Lhydro-4-oxo-1 -pyridyl-acetamido )--3~ cephem-4-carbonsäure, Na-SaIz, IR: 1765, 1650, 1610, 1365, 1330, 1230 cm"¹;

3- (1 -Methyltetrazolyl-5-mercpatoinethyl )-7- (3-chlor-5-amino-1,4-dihydro-4-oxo~1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, IR: 3415,-1780, 1670, *1590, 1560, 1470, 1405, 1365, 1270, 1240, 1180 cm"¹;

3-(1-Methyltetrazolyl-5~mercaptomethyl)-7-(3-brom-5-amino-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-

3-cephem-4-carbonsäure, IR: 1780, 1680, 1600, 1560, 1475, 1400, 1370, 1280, 1250, 1190 cm"¹; 3- ( 3-Me thyl-1,2,4-thiadi8.zolyl-5-mer cap t ome thyl) -7-(3-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3- cephem-4-rcarbonsäure, IR: 1780, 1695, 1640, 1550, 1365, 1295, 1220 cm"¹;
3-(3-Methyl-1,2,4-thiadlazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1,4-dihydrc~4-oxo-1-pyridyl-acetamido)- 3-cep.hcm-4-carbonsäure, K-SaIz,- -IR: 1765, 1685, 1590, 1485, 1362, 1295, 1225 cm"¹;

3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyi'ⁱidyl-acetamido)- 3-cephem-4-carbonsäure, K-SaIz, IR: 1760, 1675, 1625, 1595, 1475, 1360, 1290, 1220 cm"¹; 3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3-brom-5-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)· 3-cephern-4-carbonsäure, IR: 1770, 1680, 1630, 1610, 1400, 1365, 1300, 1230 cm'"';

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3--(3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3-chlor-S-nitro-1 ,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephcm-4-carbonsäure, Na-SaIz, IR: 1765, 1655, 1615, 1365, 1330, 1290, 1230 cm"¹ ·
3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3-brom-5-nitro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, Na-SaIz, IR: 1770, 1700, 1650, 1620, 1530, 1370, 1335, 1300, 1235 cm"¹; 3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl~5-mercaptomethyl)-7-

(3-bron-5"am:Lno-1,4~dihydro~4~oxo-1 -pyridyl-acetamido)--3-cephem-4·-carbonsäure, IR: 1780, 1680, 1605, 1560, 1365, 1280, 12.45, 1200 cm"¹;

3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1,4-dihydro—-i-oxo-1 -pyridyl-acetamido)- .-3-cephem-4-carbonsäure, K-SaIz, IR:-1755, 16.75, 1560, 1470, 1380, 1345, 1210 cm"¹; ~* " 3-(5-Methyl-1,3»4-oxadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, K-SaIz, IR: 1760, 1680, 1620,

1590, 1380, 1350, 1210 cm"¹j

3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dijod-1,4-dihydrO-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, K-SaIz, IR: 1760, 1675, 1605, 1345, 1200 cm"¹;

3-(Tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido )-3-cephem-4-carboiasäure, K-SaIz, IR: 1760, 1630, 1590, 1220 cm"¹; 3-(Tetrazolyl~5-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-1,4 dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,

K-SaIz, IR: 1760, 1630, 1590, 1220 cm"¹; 3-(1,2,3-Triazolyl-4-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido )-3-cepliem-4-carbonsäure, K-SaIz, IR: 1760, 1680, 1630, 1590, 1360, 1220 cm"¹;

3-(1,2,3-Triazolyl-4-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-1,4-dihydro-4-oxo--1 -pyrr.r.y\- -et·tamido)-3-cephem-4-carbonsäure, K-SaIz, IR: 1760, 1620, 1590, 1390,

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1360, 1220 cm"¹; 2676026

3- (1,2,3~Triazolyl-4--mer captome tbyl) -7- (3,5-dijod-1,4--dihydro-4--oxo-1-pyridy!-acetamido)-3~cephem-4-carbonsäure, K-SaIz, IR: 1760, 1670, 1620, 1360, 1220 cm"¹;

3-(1,2,3-Triazolyl-4~mercaptomethyl)~7~(3-brom-5-amino-1, 4-dihydro~4-oxo-1-pyridyl~acetamido)~3-cephein-4~· carbonsäure, IR: 1770, 1685, 1655, 1600, 1550, 1270, 1240, 1190 cm"¹;

3-(4-Methyloxazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, K-SaIz

3-(4-Methyloxazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-1,4-dihydro-4--oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem~4-" carbonsäure, K-SaIz

3-(1-Oxidopyridinio-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-1,4-dihydro-4-oxo~1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, K-SaIz, IR: 1760, 1680, 1620, 1580, 1470, 1350, 1220 cm"¹.

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2826026

Beispiel 3

Analog Beispiel 1 erhält man aus dem Zinkkomplex des Cephalosporins C:

mit CyanacetylChlorid: 7-(Cyanacetamido)-cephalosporansäure;

mit 2-Thienylacetylchlorid: 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure; Na-SaIz, UV-Spektrum (in Methanol/ Isopropanol): 7\_max 236 nm (£" 12 950), Schulter bei 260 nm (E 9 350);
mit 4-PyridyImercapto-acetylchlorid:

7-(4-Pyridyl-mercaptoacetamido)-cephalosporansaure;-

mit TrifluormethyImercapto-acetylchlorid: 7-Trifluormethylmercapto-acetamido-cephalosporansäure, F. 139° (Zersetzung);

mit N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3-methansulfonylamidophenyl) -D-glycylchlor id:

7-/B-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3-methansulfonylamidophenyl)-glycinamido-cephalosporansäure, F. 83 - 84° (Zersetzung);

mit 3-Benzyl-1j2,4-oxadiazol-5-on-4-acetylchlorid: 7-(3-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-^-on-4-acetamido)-cephalosporansäure, Na-SaIz, Zersetzung bei 215 220° (dunkelt oberhalb etwa 160⁰).

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Beispiel 4

Analog Beispiel 1 erhält man aus den entsprechenden 3-HetCH₂S-7-(5-aminoadipinamido)-3-cephe]i)-4-carbonsäuren:

mit Anhydro-O-carboxymandelsäure:

3_(1_Methyltetrazolyl-5-mercaptoniethyl)-7-D-niaridclamido-3-cephem-4-carbonsäure, Na-SaIz, pFa 5,2; mit D-O-Formyl-mandelylchlorid;

3-(1-Methyltetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(D-0-formyl-mandelamido)-3-cephem-4-carbonsäure, Na-SaIz, F. 182 - 184°;

mit D-(-)-p-Hydroxyphenylglyc3'-lchlorid~hydrochlorId:

3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(D-a-amino-a-p-hydroxyphenylacetamido)-3-cephem-4- carbonsäure;
3-(1,2,3-Triazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(D-a-amino-ap-hydroxyphenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,

F. >· 200° (Zersetzung);

mit 1-Tetrazolyl-acetylchlorid:

3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(1-tetrazolylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,

F. 198 - 200° (Zersetzung);

3-(1,3,4-Thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(1 -tetrazolylacetamido )-3-cexjhem-4-carbonsäure.

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«Ho

Beispiel 5

Maji suspendiert 2,4 g Zinkkomplex des Cephalosporins C in 60 ml absolutem Dichlormethan,. versetzt mit 5,3 g Trimethylsilylacetam.!d und rührt 15 Minuten bei 20°. Man kühlt auf -50° ab, leitet 30 Minuten lang Phosgen, dann 30 Minuten Stickstoff ein und rührt noch 1 Stunde bei -50°. Anschließend tropft man bei der gleichen Temperatur 12,7 ml Äthanol zu, rührt noch 1 Stunde bei -50° und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in 60 ml absolutem Dichlormethan suspendiert, auf -30° abgekühlt und mit 4 ml Triethylamin sowie 5 ml Chlortrimethylsilan versetzt. Man rührt 15 Minuten bei -30° und tropft bei der gleichen Temperatur eine frisch bereitete Lösung von Ameisensäureessigsäure-anhydrid (hergestellt durch Zutropfen von 2 ml Acetanhydrid zu 10 ml 98 Joiger Ameisensäure bei -10 ) hinzu. Man arbeitet analog Beispiel 1 auf und erhält 7-Formamido-cephalosporansäure·, F. 135 - 137°.

Beispiel 6

Man arbeitet analog Beispiel 1, verwendet in der Iminohalogenierungsstufe jedoch nur 1,04 g PCIp- und erhält 7-(3,5~Dichlor-4-oxo-1,4-dihydro-1-pyridylacetamido)-cephalosporansäure.

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2676026

Beispiel 7

Man suspendiert 2,4 g Zinkkomplex des Cep]· ilosporins C in 60 ml absolutem Chloroform, versetzt mit Triäthylamin und 5,1 ml Chlortrimethylsilan und rührt 15 Minuten bei 20°. Man kühlt auf -50° ab, versetzt mit 3,1 g PCl₅ und rührt 1 Stunde bei -50°. Anschließend tropft man bei der gleichen Temperatur 2,0 ml Methanol zu, rührt noch 1 Stunde bei -40° und tropft bei -30° eine frisch bereitete Lösung von 4-Pyridon-1-acetylchlorid (hergestellt durch 20 Minuten langes Rühren von 1,1 g 4-Pyridon-1-essigsäure und 0,55 ml SOCIp in 10 ml DMF bei -20°) hinzu. Man arbeitet analog Beispiel 1 auf und erhält 7~(4-0xo-1,4-dihydro-1-pyridylacefamido)-cephalosporansäure.

Beispiel 8

Man arbeitet analog Beispiel 1, verwendet jedoch anstelle des Zinkkomplexes eine äquivalente Menge des Natriumsalzes des Cephalosporins C und erhält das gleiche Produkt, die Y-(3,5-Dichlor-4-oxo-1,4-dihydro-1~pyridylacetamido)-cephalosporansäure.

Beispiel 9

Man arbeitet analog Beispiel 1, führt die Aufarbeitung jedoch wie folgt durch'.

Die nach der Acylierung erhaltene Dichlormethanlösung wird in 2 1 Äther eingerührt. Man löst das ausgefallene Material in wenig V/asser und chromatographiert über Fractogel® PGM 2000 (polymerisierte Dirnethacrylate von Alkylenglykolen). Die nach dünnschichtchromatographischer

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Kontrolle reinen Fraktionen werden gesammelt und gefriergetrocknet. Man erhält 7-(3₅5-Dichlor-4-oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure.

Beispiel 10

Man arbeitet analog Beispiel 1, führt die Aufarbeitung jedoch wie folgt durch:

Die nach der Acylierung erhaltene Dichlormethanlösung wird in 2 1 Äther eingerührt. Man löst das ausgefallene Material in Aceton, filtriert klar und fügt bis zur vollständigen Fällung festes Natriumhexanoat zu. Der ausgefallene Feststoff wird abzentrifugiert. Das so erhaltene rohe Natriumsalz der 7-(3,5-Dichlor-4-oxo-1,4-dihydro-1-pyridylacetamido)-cephalosporansäure wird aus Methanol umkristallisiert.

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Claims

Patentanspruch

Verfahren zur Herstellung von Cephemdorivaten der allgemeinen Formel I

A c- Nil \

COOH

wo .rin

Ac eine Acylgruppe,

R -OCOCII₃ oder -Filet und

Het . einen heteroarornatischen Kest

bedeuten, sowie von deren leicht spaltbaren Estern und den physiologisch unbedenklichen Salzen dieser Verbindungen durch aufeinanderfolgende Umsetzung eines Derivats des Cephalospoi'ins C mit einem Rilylierungsmittel, einem Iiuinohalogenierungsmittel, einem Iminoverätherungsmittel und einem Acylierungsmittel sowie anschließende Hydrolyse, dadurch gekennzeichnet, daß man als Derivat des Cephalosporins C eine Verbindung der allgemeinen Formel II

HOOC- CH- (CH₉ ) ο- CO-

I ^{Δ ά} ] Γ ] II

^NH2 o^^K , β

COOII

woi'in

R die oben angegebene Bedeutung hat,

oder einen leicht spaltbaren Ester oder ein Salz einer dieser Ve rbindungen verwende t.

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ORIGINAL INSPECTED