DE2626026A1 - Verfahren zur herstellung von cephemderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von cephemderivatenInfo
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Description
Merck Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung Darmstadt
8. Juni 1976
Verfahren zur Herstellung von C ephemderivaten
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur .Herstellung
von Cephemderivaten der allgemeinen Formel I
COOH
-OCOCH, oder -SHet und
worin
Ac eine Acy!gruppe R
Het einen heteroaromatischen Rest bedeuten,
sowie von deren leicht spaltbaren Estern und den physiologisch unbedenklichen Salzen dieser Verbindungen.
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Es ist bekannt, daß man Verbindungen dieses Typs herstellen kann, indem man Derivate des Cephalosporins C,
welche an der primären Aminogruppe der Seitenkette in 7-Stellung acyliert sind, nacheinander mit einem
Silylierungsmittel, einem Iminohalogenierungsmittel, einem Iminoverätherungsmittel und einem (von einer Säure der
allgemeinen Formel AcOH abgeleiteten) Acylierungsmittel umsetzt sowie anschließend hydrolysiert (vgl. z.B.
DT-OS 2 262 262).
Die bekannten Herstellungsverfahren für diese Verbindungen befriedigen nicht völlig. Sie verlaufen über eine größere
Zahl von Zwischenstufen, und es ist oft schwierig, die gewünschten Produkte in der erforderlichen Reinheit und/
oder in guten Ausbeuten zu erhalten.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I aufzufinden,
das die Nachteile der bekannten Verfahren nicht oder nur in geringerem Maße aufweist. Diese Aufgabe wurde
durch die Bereitstellung des neuen, nachstehend näher beschriebenen Verfahrens gelöst.
Überraschendwurde gefunden, daß bei der beschriebenen
Reaktionsfolge die primäre Aminogruppe des Cephalosporins C nicht acyliert oder in anderer Form geschützt werden muß,
sondern daß sich die Reaktion auch mit Cephalosporin C selbst, einem entsprechenden 3-HetSCHp-Derivat, einem
leicht spaltbaren Ester oder einem Salz einer dieser Verbindungen durchführen läßt. Es ist also möglich, die Stufe
der Acylierung der primären Aminogruppe einzusparen.
Gegenstand der Erfindung ist demnach eine neues Verfahren zur Herstellung der Cephemderivate der oben angegebenen
Formel I sowie von ihren leicht spaltbaren Estern und den physiologisch unbedenklichen Salzen dieser Verbindungen
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— J) —
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durch aufeinanderfolgende Umsetzung eines Derivats des
Cephalosporins C mit einem Silylierungsmittel, einem Iminohalogenierungsmittel, einem Iminoverätherungsmittel
und einem Acylierungsmittel sowie anschließende Hydrolyse, dadurch gekennzeichnet, daß man als Derivat des
Cephalosporins C eine Verbindung der allgemeinen Formel II
HOOC-CH-(CH2)3-C0-NH NHo
OOH
worin
R die oben angegebene Bedeutung hat, oder einen leicht spaltbaren Ester oder ein Salz einer
dieser Verbindungen verwendet.
Die gewünschten Endprodukte der Formel I können nach dem . neuen Verfahren in hohen Ausbeuten und guter Reinheit
erhalten werden. Sie zeigen antibakterielle Wirksamkeit und können dementsprechend als Arzneimittel, insbesondere
zur Bekämpfung bakterieller Infektionen verwendet werden.
Das neue Verfahren schließt insbesondere die Möglichkeit ein, die Verbindungen der Formel I herzustellen, indem man
von dem preiswerten Ausgangsstoff Cephalosporin C ausgeht und die in guten Ausbeuten erhältlichen Zwischenprodukte
nur zum Teil oder überhaupt nicht isoliert, also im Eintopfverfahren arbeitet. Im übrigen werden die einzelnen .
Stufen des neuen Verfahrens in an sich bekannter Weise durchgeführt.
In den Endprodukten bedeutet der Rest Ac eine beliebige Acylgruppe, insbesondere eine substituierte Acetylgruppe
und vorzugsweise eine derjenigen Gruppen, die Bestandteil der bekanntermaßen gut wirksamen Cephalosporinderivate sind.
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- l4 -
Allgemein kann die Gruppe Ac von einer organischen Carbonsäure abgeleitet sein. Geeignete Carbonsäuren sind
geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Carbonsäuren, deren Kohlenwasserstoff-Hauptkette
nicht unterbrochen ist oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen ist, Carbonsäuren,
in denen die vorstehende aliphatische Carbonsäuregruppe über ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom
oder keines dieser Atome mit einer aromatischen Kohlenwasserstoffgruppe
oder einer heterocyclischen Gruppe verknüpft ist, beispielsweise eine arylaliphatische
Carbonsäure, aryloxyaliphatische Carbonsäure, arylthioaliphatische
Carbonsäure, heterocycloaliphatische Carbonsäure, heterocyclooxyaliphatische Carbonsäure oder
heterocyclothioaliphatische Carbonsäure, eine aromatische Carbonsäure oder eine heterocyclische Carbonsäure,
deren Säuresalz oder ein reaktives Derivat der Carboxygruppe dieser Säure oder deren Säuresalz.
Geeignete Beispiele für aliphatische Carbonsäuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure,
Pentansäure, Isopentansäure, Pivalinsäure,
Hexansäure, Cyclohexancarbonsäure, Acrylsäure, Crotonsäure, Cyclopentanessigsäure, Cyclohexanessigsäure, Cycloheptanessigsäure,
Cyclohexanpropionsäure, Cyclohexenessigsäure, Cyclohexadienessigsäure, Methoxyessigsäure, Cyclohexyloxyessigsäure,
Methylthioessigsäure oder dergleichen. Die in den vorstehend erwähnten organischen Carbonsäuren vorliegenden
aromatischen Gruppen können Phenyl-τ, Naphthyl-,
Tolyl-, Xylyl-, Mesityl-, Cumyl-Gruppen oder dergleichen
sein. Die in den vorstehenden organischen Carbonsäuren vorliegenden heterocyclischen Gruppen können Reste einer
gesättigten oder ungesättigten monocyclischen oder polycyclischen Heteroverbindung sein, die ein oder mehrere
Heteroatome enthält, beispielsweise von Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Thiazol, Isothiazol,
Oxazol, Isooxazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Thiatriazol,
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Oxatriazol, Tetrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin,
Pyridazin, Benzothiophen, Benzofuran, Indol, Indazol,
Benzimidazol, Benzothiazol, Benzothiadiazol, Benzooxazol,
Purln, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Naphthyridin,
Chinoxalin, Chinazolin, Pyrrolidin, Imidazolidin, Piperidin oder Piperazin. Diese aliphatischen, aromatischen land
heterocyclischen Gruppen können in Jeder beliebigen Stellung durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein,
wie Halogenatome, Hydroxy-, SuIfο-, Mercapto-, Carboxy-, Oxo-,
Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Nitro-, Amino-, Alky!amino-,
Dialkylamino-, Cyan-, Alkanoyl-, Aralkanoyl-, Arylcarbonyl-, Alkanoyloxy-, Aralkanoyloxy- oder Arylcarbonyloxygruppen.
Unter diesen Substituenten können die Hydroxy-, Sulfo--,
Mercapto-, Carboxy- und Aminogruppen durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützt sein. Die Säuresalze
dieser Carbonsäuren können das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat oder dergleichen sein. Die vorstehend genannten
Alkyl- und Alkoxy-Reste haben vorzugsweise 1-4, die Aryl-Reste 6-10 und die Alkanoyl-Reste 1 - 10 C-Atome.
Besonders bevorzugt bedeutet der Rest Ac die Gruppe Z-CH2-CO-, worin Z einen unsubstituierten oder einen
einfach, zweifach, dreifach oder vierfach substituierten 1,4-Dihydro-4-oxo-1-pyridyl-rest bedeutet. Die Substituenten
im Rest Z stehen bei einfacher Substitution vorzugsweise in 3-Stellung, bei zweifacher in 3- und 5-
oder in 2- und 6-Stellung, bei dreifacher in 2-, 3- und 5-Stellung. Bevorzugte Substituenten sind Cl und Br,
ferner OH, F, J, NO2 und NH2. Im einzelnen seien als bevorzugte
Reste Z neben dem unsubstituierten 1,4-Dihydro-4-OXO-1-pyridyl
genannt:
3,5-Dichlor-, 3,5-Dibrom-, ferner 3,5-Difluor-, 3,5-Dijod-,
3,5-Dinitro-, 3,5-Dihydroxy-, 3,5-Dimethoxy-, 3,5-Diamino-,
3-Chlor-, 3-Brom-, 3-Nitro-, 3-Amino-, 3-Hydroxy-, 3-Methoxy-, 3-Chlor-5-nitro-, 3-Brom-5-nitro-, 3-Chlor-5-amino-,
3-Brom-5-amino~, 3-Chlor-5-hydroxy-,
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- ie -
3-Brom-5-hydroxy- und 3-Brom-5-chlor-1^-dihydro-^oxo-ipyridyl.
Weitere bevorzugte Reste Ac sind beispielsweise die folgenden:
Cyanacetyl, D-, L- und DL~Mandelyl (α-Hydroxyphenylacetyl),
D-, L- und DL-oc-Formyloxyphenylacetyl, 2- und 3-Thienylacetyl,
a-Aminophenylacetyl, a-Amino-(1,4-cyclohexadienyl)-acetyl,
a-Amino-p-hydroxyphenylacetyl, oc-Methoxyimino-2-furylacetyl,
1-Tetrazolylacetyl, 4-Pyridylmercaptoacetyl,
Zje-Dichlor-^pyridylmercaptoacetyl, Phenylacetamidinoacetyl,
Trifluormercaptoacetyl, a-Amino-rn-methylsulfamidophenylacetyl
sowie die davon abgeleiteten Reste, worin die NHp- und/oder OH-Gruppen in geschützter Form vorliegen.
Der Rest R bedeutet vorzugsweise eine Acetoxygruppe.
Falls er -SHet bedeutet, so steht Het für einen heteroaromatischen
Rest, insbesondere für einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen heteroaromatischen
Rest, der eines oder mehrere der Heteroatome N, 0 und/oder S aufweist. Geeignete Beispiele für diese Gruppe sind
Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl,
Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoazolyl. Der heteroaromatische Rest
kann einen oder mehrere Substituenten aufweisen, beispielsweise ein oder mehrere Halogenatome (F, Cl, Br,
J), eine oder mehrere Nitro-, Amino-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Oxo-, Hydroxy-, Mercapto-,
Alkoxy-, Alkylthio-, Alkanoyl-, Aryl-, Halogenaryl-,
Arylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl-alkyl, Carboxyalkyl-,
N-Alkoxyalkylcarbamoylalkyl-, Alkoxyalkyl- oder
Alkanoyloxy-Gruppen. Die vorstehend genannten Alkyl-
und Alkoxy-Reste haben vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome und bedeuten insbesondere Methyl, Äthyl, Methoxy oder
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Äthoxy. Die Cycloalkylgruppen haben vorzugsweise
3 Ms 6 C-Atome, die Arylgruppen 6 bis 10 C-Atome und die Alkanoyloxygruppen 1 bis 10 C-Atome.
Besonders bevorzugte Reste Het sind diejenigen, die in bekanntermaßen wirksamen Cephalosporinderivaten der
Formel I enthalten sind, z.B. 1-Methyl-tetrazolyl-5,
1,2,3-Triazolyl-4 und insbesondere 5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2,
ferner z.B. 3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5j
5-Methyl-1,3,4-oxadiazolyl-2, 5-Hydroxymethyl-1,3,4-oxadiazolyl-2,
5-Hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl-2,
Tetrazolyl-5, 4-Methyloxazolyl-2, 1,3,4-Thiadiazolyl-2
oder 1-0xido-pyridinio-2.
Als leicht spaltbare Ester der Verbindungen der Formeln I und II seien in erster Linie die Silylester, insbesondere
die Trialkylsilylester (worin die Alkylgruppen vorzugsweise 1 bis 4 C-Atome besitzen, z.B. die Trimethylsilylester)
genannt, ferner z.B. die tert.-Butyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Trichloräthyl-, Benzoylmethyl-,
p-Methoxybenzyl-, Methoxymethyl- oder Pivaloyloxymethylester.
Von den Ausgangsstoffen der Formel II sind Cephalosporin C (II, R= -OCOCH^) und dessen Salze, insbesondere dessen
Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Schwermetallsalze bevorzugt, von den letztgenannten insbesondere diejenigen
mit Metallen der 1. und 2. Nebengruppe des periodischen Systems, vor allem der Zinkkomplex des Cephalosporins C.
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-S-
Geeignete Beispiele für das in der Silylierungsstufe verwendete Silylierungsmittel können ein Trialkylhalogensi-lan
(z.B. Chlortrlmethylsilan), Dialkyldihalogenr.ilan, Alkyltrihalogensilan, Hexaalkylcyclotrisilazan, Oktaulkylcyclotetrasilazan,
Trialkylsilylacetanüd, Bis-trialkylsilylacetamid,
Dialkylarylhalogensilan, Triarylhalogensilan,
Dialkylaralkylhalogensilan, Tridialkylaminoarylhalogensilan,
Dialkoxydihalogensllan, Trialkoxylialogensilan und dergleichen sein.
Wenn die Silylierungsreaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt wird, so gehören zu geeigneten Beispielen
für diese Base Alkalimetallalkoxide (wie Natriumalkoxid oder Kaliumalkoxid) und tertiäre organische Basen, beispielsweise
Trimethylamin, Triäthylamin, N-Methylp.lperazin,
Dimethylanilin oder Pyridin.
Die SilylieruHgsreaktion kann gewöhnlich in einem Lösungsmittel
durchgeführt \tferden, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform und Dichlormethan, oder
einem Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen -10 und 40 , insbesondere
zwischen 15 und 30°. Das Silylierungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 2 oder mehr Mol auf
1 Mol der Verbindung (II) eingesetzt. Es wird bevorzugt, die Verbindung (II) in wasserfreier Form zu verwenden;
andernfalls wird bevorzugt, das Silylierungsmittel in einer so hohen Menge einzusetzen, daß das V/asser entfernt
wird, welches in der Verbindung (II) enthalten ist.
Als Iminohalogenierungsmittel eignen sich vorzugsweise anorganische Halogenide wie Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid,
Phosphortribromid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Phosgen. Die Iminohalogenierung
wird gewöhnlich unter Kühlung, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -70 und 0°, durchgeführt.
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262602B
Das in der Stufe der Iminoverätherung verwendete Irninoverätherungsraittel
kann ein Alkohol sein, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol,
t-Butanol, Benzylalkohol oder Methoxymethanol, oder ein
Alkalimetallalkoxid, wie Natriurnmethoxid, Kaliummethoxid, Natriumäthoxid, Kaliumäthoxid, Natriumpropoxid, Kaliumpropoxid,
Natriumbutoxid oder Kaiiumbutoxid. Die Iminoverätherung
gelingt zv/eckmäßig bei Temperaturen zwischen -100 und -f100°, insbesondere zwischen -60 und 20°.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es zweckmäßig, im
Anschluß an die Iminoverätherungsstufe eine zweite Silylierungsstufe unter den oben angegebenen Bedingungen
einzuschalten. Dadurch wird das Ausmaß unerwünschter Nebenreaktionen vermindert.
Als Acylierungsmittel in der nachfolgenden Acylierungsstufe
eignen sich erfindungsgemäß Säuren der allgemeinen Formel AcOH, insbesondere Carbonsäuren, in denen der
Rest Ac die oben angegebene Bedeutung hat, oder deren reaktive Derivate.
Als reaktives Derivat dieser organischen Carbonsäuren oder ihrer Säuresalze kann ein Säurehalogenid, Säureanhydrid,
aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester oder dergleichen vorliegen. Geeignete Beispiele dafür sind
das Säurechlorid, Säureazid, ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure wie Dialky!phosphorsäure, Phenylphosphorsäure,
Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure,
halogenierte Phosphorsäure, dialkylphosphorige
Säure, schweflige Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure,
eine Alkylcarbonsäure, aliphatische Carbonsäure (z.B. Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure
oder Trichloressigsäure), eine aromatische Carbonsäure (z.B. Benzoesäure) oder symmetrische Säureanhydride,
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262602Β
Säureamide mit Imidazol, ^-substituiertem Imidazol,
Dimethylpyrazol, Triazol oder Tctrazol, ein Ester, beispielsweise Cyanomethylester, Methoxymethylester,
Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester,
Methansulfonylphenylester, Phenylazophenylester,
Phenylthioester, p-Nitrophenylester, p-Cresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester,
Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester oder
Ester mit N,N-Dimethy!hydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon,
N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxyphthalimid. Das geeignete Derivat kann beliebig unter dieser Verbindung
in Abhängigkeit von der Art der organischen Carbonsäure gewählt und gewünschtenfalls auch in situ
hergestellt werden.
Zur Herstellung von Cephemderivaten der Formel I, die im Rest Ac eine freie (primäre oder sekundäre) Aminogruppe
oder eine freie Hydroxygruppe enthalten, verwendet man zweckmäßig aktivierte Derivate der entsprechenden
Amino- oder Hydroxysäuren, in denen die Amino- oder Hydroxygruppen in funktionell abgewandelter (geschützter
oder blockierter) Form vorliegen.
Geeignete Schutzgruppen für aktivierte Aminosäurederivate
sind die aus der Peptid- und Cephalosporinchemie bekannten, z.B. die in Enaminform vorliegenden von 1.3-Dicarbonylverbindungen
abgeleiteten Gruppen (z.B. 1-Methyl-2-· caräthoxy-vinyl) oder Alkoxycarbonyl (z.B. tert,-Butoxycarbonyl
oder Benzyloxycarbonyl). a-Hydroxysäuren
können in Form der entsprechenden inneren Anhydride mit CO2 (1,3-Dioxa-cyclopentan-2,4-dione), α-Aminosäuren in
Form ihrer Leuchsschen Anhydride (1,3-0xazolidin-2,5-dione) vorliegen. Aminosäuren können auch in Form ihrer
Säurechloridhydrochloride als Acylierungsmittel verwendet werden.
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- Vi -
Bei der Acylierungsreaktion kann ein Kondensationsmittel zugesetzt v/erden, z.B. NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid,
N-Cyclohexyl-N'-morpholinoäthylcarbodiimid,
N-Cycloliexyl-N' - (4-diäthylaminocyclohexyl) carbodiimid,
NjN'-Diäthylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid,
N-Äthyl-N' - (3-dime thylaininopr opyl) - carbodiimid,
N,N'~Carbonyldi~(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin,
Diphenylketen-N-cyclohexylimin,
Alkoxyacetylen, 1-Alkoxy-i-chloräthylen, Trialkylphosphit,
Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid,
Oxalylchlorid, Triphenylphosphin, 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz,
intermolekulare Salze von 2-Äthyl-5-(m-sulfophenyl)~isoxazoliumhydroxid, (Chlormethyl)·
dimethylammoniumchlorid und dergleichen.
Zu Durchfülirung der Acylierungsreaktion kann eine organische
Base zugesetzt werden, wie ein Trialkylamin,
Ν,Ν-Dialkylbenzylamin oder Pyridin. Die Reaktionstemperatur
in der Acylierungsstufe unterliegt keiner besonderen
Beschränkung; die Acylierung wird jedoch gewöhnlich bei Temperaturen zwischen etwa -50 und 30° durchgeführt.
Bei der Reaktion kann das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Reaktionsgemisch als solches verwendet werden,
es kann jedoch auch eingesetzt werden, nachdem es unter vermindertem Druck eingedampft wurde, um das nicht umgesetzte
Iminohalogenierungsmittel und Iminoverätherungsmittel
zu entfernen.
Die Hydrolyse der durch die vorstehend beschriebene Acylierungsstufe erhaltenen Verbindung kann in einfacher
Weise durchgeführt werden, indem man das Reaktionsgemisch, welches das Acylierungsprodukt enthält, in Wasser gießt.
Es kann aber auch dem verwendeten Wasser vorher eine Base (beispielsweise ein Alkalimetallhydrogencarbonat
oder Trialkylamin) oder eine Säure (beispielsweise verdünnte Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure) zugesetzt
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werden. Das so erhaltene in 3-Stellung substituierte
7-Acylamino-3-cephem-4-carbonsäurederivat (I) kann
nach konventionellen Methoden isoliert werden.
Man kann auch eine freie Carbonsäure I durch Veresterung '
in einen leicht spaltbaren Carbonsäureester umwandeln. Z.B.
erhält man die tert.-Butylestei· durch Umsetzung der Säuren
mit Isobutylen.
Umgekehrt kann aus einem erhaltenen Salz oder Ester die Säure I in Freiheit gesetzt werden, z.B. durch Solvoly.se,
insbesondere durch saure Hydrolyse, Die bei der Synthese besonders vorteilhaft erhaltenen tert.-Butylestor werden
z.B. mit Trifluoressigsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 40 gespalten.
Die Cephem-Derivate der Formel I sind feste kristalline oder amorphe Produkte. Sie bilden feste,■vielfach kristalline
Alkalimetall-, Ammonium- und Erdalkalimetallsalze sowie
Salze mit organischen Basen wie Diethylamin, Triethylamin,
Diäthanolamin, N-Aethyl-diäthanolamin, Pyrrolidin, Piperidin,
N-Aethylpiperidin, l-(2~Hydroxyäthyl)-piperidin, L'orpholin,
Procain, Benzylamin, Dibenzylamin, l-Phenyl-2-propylarain
und weiteren Aminen, wie sie üblicherweise zur Herstellung von Cephalosporinsalzen Verwendung finden.
Von den Alkalimetallsalzen sind insbesondere die Natrium- und
die ICaliunsalze von Bedeutung. Sie können hergestellt werden, indem man eine Lösung einer Säure I in einem organischen
Lösungsmittel mit einer Lösung des Natrium- oder Kaliunsalses
einer Fettsäure, z.B. Diäthylessigsäure oder 2-Aethylcapronsäure, in einem Lösungsmittel, z.B. Aceton oder n-Butanol,
oder auch einem Lösungsmittelgetnisch versetzt. Die dabei
oder auf Zusatz von Aether ausfallenden Alkalimetallsalze können abfiltriert werden.
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Basische Verbindungen der Formel I können mit Säuren in
üblicher Ueiso in die zugehörigen Säureadditionssalze übergorührt
werden, z.B. in die Hydrochloride oder Citrate.
Die Verbindungen der Formel I sind in der Regel bekannt. Sofern sie nicht bekannt sind, können sie in Analogie zu
bekannten Cephem-Derivaten als Arzneimittel und als Zwischenprodukte
verwendet werden.
Da die Verbindungen I keine scharfen Schmelzpunkte besitzen,
werden sie zweckmäßig durch andere physikalische Kennzahlen charakterisiert, besonders vorteilhaft durch ihre
Infrarotspektren. Sie zeigen im Infrarot-Spektrum die bei 1760 - 1800 cm liegende Absorptionsbande des
ß-Lactamringes. Sie können ferner durch ihre Kernresonanzspektren und durch das Dünnschichtchromatogramm charakterisiert
werden. Für dieses können zweckmäßig Merck DC-Fertigplatten Kieselgel Fpj-Λ verwendet werden
(Fließmittel z.B. Dioxan/V/asser 85 : 15).
Die in den nachstehenden Beispielen angegebenen IR-Spektren ("IR") sind in KBr aufgenommen.
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Man suspendiert 2,4 g Zinkkomplex dos Cephalosporins C in 60 ml absolutem Dichlormethan, versetzt mit 7 ml
Dimethylanilin und 5,1 ml Chlortrimethylsilan und rührt 15 Minuten bei 20°. Dabei geht das Cephalosporin in Lorning.
Man kühlt auf -50° ab, verpetzt mit 3,1 g PClr und rührt eine
Stunde bei -50 . Anschließend tropft man bei der gleichen Temperatur 12,7 ml Methanol zu, rührt noch eine Stunde bei
-50° und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand
wird in 60 ml absolutem Dichlormethan suspendiert, auf -30° abgekühlt und mit 4 ml Triethylamin sowie 5 ml
Chlt>rtrimethylsilan versetzt. Man rührt 15 Minuten bei -30° und
tropft bei der gleichen Temperatur eine frisch bereitete
Lösung von 3,5"*Dichlor~4-pyridon-l-acetylchlorid (hergestellt
durch 20 Minuten langes Rühren von 1,6 g 3,5-Dichlor-4-pyridon-1-essigsäure
und 0,55 ml SOCl2 in 10 ml DMF bei -20°) hinzu. Nach einstündigem Rühren bei -30° gießt
man unter Rühren in Wasser, stellt mit NaHCO^-Losung auf
pH 6 ein und" trennt die Schichten. Die wässerige Phase
wird fraktioniert mit Äthyl^acetat, extrahiert, wobei der pH-Wert durch Zugabe von Salzsäure allmählich auf 1,5
herabgesetzt wird. Aus den bei ca. pH 355 anfallenden
Fraktionen erhält man durch Eindampfen und Umkristallisieren aus Acetonitril 7-(3,5-Dichlor-4-oxo-1,4-dihydro-
1-pyridylacetamido)-cephalosporansäure; IR: 1760, 1730,
1700, 1670, 1600, 1390, 1220 cm"1.
Analog erhält man mit den entsprechenden 4-Pyridon-1-acetylchloriden:
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7-(1,4~Dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporaiisäure,
IR: 3430, 1765, 1690, 1645, 1610, 1550,
1405, 1240, 1200 cm"1;
7-(3-Methyl-i,4-dihydro~4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure
7-(2,6-Dimethyl-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure
7-(3~Kethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure
7-(3-n-Butoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure
7-(3-Hydroxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)~
cephalosporansäure 7-(3-Fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure
„*'.
7-(3-Chlor-1,4~dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure,
IR: 1780, 1735, 1680, 1640, 1550, 1390, 1240 cm"1;
7~(3-Brom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure,
IR: 1780, 1740, 1680, 1635, 1550, 1235 cm"1;
7-(3-Jod-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure
7- (3,5-Dif luor-1,4-d'ihydro-4-oxo-1 -pyridyl-acetamido) cefjhalosporansäure
7-(3,5-Dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure,
IR: 1780, 1680, 1630, 1590, 1220 cm"1 7-(3 5 5-Dijod-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure,
K-SaIz, IR: 1770, 1620, 1580, 1290, 1240 cm"1; 7-(2,6-Dimethyl-3,5-dichlor-i,4-dihydro-4-oxo-1-pyridylacetanri
do)-cephalosporansäure 7-(2,6-Dimethyl-3,5--dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridylacetamido
)-cephalosporansäure 7-(2,6-Dinethyl-?,5-dJrod-1.4-dihydro-4-oxo-1-pyridylacetamido
)-cephalosporunsüure
709851/0233
7- (3-ilitro~1,4-dihydro~4-oxo-1 -pyridyl-acetamido )-cephalosporansäure,
IR: 3300, 1770, 1710, 1680, 1660,
1590, 1560, 1330, 1250, 1230 cm"1;
7-(3,5-Dinitro-1,4-dihydro-4~oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure,
K-SaIz, IR: 1780, 1730, 1600, 1620, 1520, 1330, 1230 cm"1 ;
7-(3~Chlor~5-rnethoxy-1, 4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-aootaniido)-cephalosporansäure
7- (3~Brom--5-methoxy-1,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridyl-acetamido )-cephalosporansäure
7~(3-Chlor-5-nitro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)··
cephalosporansäure, Na-SaIz, IR: 1770, 1660, 1610, 1380,
1335, 1240 cm"1
7-(3-Broffi-5-nitro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure,
IR: 1780, 1730, .1650, 161O, 1530, 1330,
1330, 1230, 1070, 1040 cm"1;
7-(3-Chlor-5-arnino~1,4-dihydro-4-oxo-1 -pyridyl-acetamido )-cephalosporansäure,
IR: 3410, 1770, 1630, 1560, 1370,
1250 cm"1;
7-(3-Brom-5-aminG-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure, Na-SaIz, IR: 3420, 1765, 1625, 1560,
7-(3-Brom-5-aminG-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure, Na-SaIz, IR: 3420, 1765, 1625, 1560,
1375, 1260 cm"1;
7-(3-Methyl-5-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure
7-(3-Methyl-5-brom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure, IR: 1770, 1740, 1695, 1650, 1610,
7-(3-Methyl-5-brom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure, IR: 1770, 1740, 1695, 1650, 1610,
1560, 1390, 1270, 1245 cm"1;
7-(3-Chlor-5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido) -
cephalosporansäure '
7-(3-Brom-5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure
7-(3-Brom-5-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure,
IR: 1760, 1685, 1630, 1595, 1375,
1220 cm"1;
709851/0233
7-(2,3 j 5-Trichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-cophalosporansäure,
IR: 1785, 1740, 1680, 1625, 1560, 1465, 1440, 1395, 1240, 1170 cm"1j
7-(2,3,5,6,-Tetrafluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridylacetamido)-cephalosporansäure,
Na-SaIz, IR: 1770, 1700, 1650, 1615, 1520, 1485, 1400, 1245, 1125 cm"1;
7-(2,3,5,6~Tetrachlor~1,4~dihydro-4-oxo-1~pyridylacetamido)-cei5halosporansäure,
IR: 1790, 1730, 1700, 1530, 1400, 1340, 1235, 1040 cm"1; 7-(2,3,5-Tr iflTior-6-hydr oxy-1,4~dihydro~4-oxo-1-pyridylacetamido)~cepvialosporansüurtf,
Ma-SaIz, IR: 3450, 1770, 1685, 1615, 1490, 1405, 1245, 1115, 1035, 970 cm"1.
Analog Beispiel 1 erhält man aus 7-(5-Amino-adipinamido)-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl~mercapto-methyl)-3-
cephem-4-carbonsäure (erhältlich aus Cephalosporin C-Natriumsalz
und 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol-Natriumsalz
in Wasser bei 70°) und einem gemischten Säureanhydrid, das konventionell aus 6,7 g
3,5-Dichlor-1,4-dihydrO-4-OXO-1-pyridylessigsäure und
6 g Trichloracetylchlorid hergestellt worden ist, die 3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure.
IR: 1770, 1690, 1640, 1590, 1380 und 1220 cm"1.
709851/0233
Analog erhält man mit den entsprechenden gemischten Säureanhydriden oder Säurechloridhydrochloriden, die
aus 4-Pyridon-1-essigsäure, 3-Chlor-, 3,5~Dibrom-,
3-Brom-5-nitro-, 3~Chlor-5-nitro-, 3-Brom-5-amino-, 3-Chlor-5-amino- oder S-Brom-S-chlor-^f-pyridon-iessigsäure
erhältlich sind:
3~(5-Methyl-1,3, 4-thiadiazolyl-2-nercaptomethyl)-7-(1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4~carbonsäure,
Na-SaIz, IR: 1760, 1635,
1640, 1605, 1545, 1395, 1380, 1365, 1200 cm"1;
3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3-chlor-1,4-dihydr0-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,
IR: 1780, 1700, 1640, 1550, 1380, 1220 cm"1 ;
3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem~4-carbonsäure,
K-SaIz, IR: 1760, 1690, 1620, 1590, 1390, 1360, 1220 cm"1;
3-(5-Methyl~1,3,zi--thiadiazolyl-2-mercaptomcthyl)-7-
3-(5-Methyl~1,3,zi--thiadiazolyl-2-mercaptomcthyl)-7-
(3-t>rom~5-nitro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,
Na-SaIz, IR: 1770, 1695, 1650, 1620, 1375, 1330, 1230 cm"1;
3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3-chlor-5-nitro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)·
3--cephern-4-carbonsäure, Na-SaIz, IR: 1765, 1660, 1620,
1385, 1330, 1235 cm~1;
709851/0233
3-(5-Kethyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercapto-methyl)-7-(3-broi;]-5-amino-1
,4-dihydro-4-oxo-1--pyridyl-acetamido )~ 3-cephern-4~-carbonsäure, IR: 1780, 1680, 1600, 1560,
1470, 1370, 1280, 1250, 1200 cm"1; 3-(5-Metliyl-1,3,4~thiadiazolyl~2-mercaptomethyl)-7-(3~chlor--5-amino-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido
)-3-cephem-4-carhonsaure,
IR: 1780, 1670, 1590, 1555, 1460, 1365, 1270, 12.45, 1190 cm"1;
3-(5-Methyl-1,3j4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3~brom~5~-chlor-1,4~dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-
3-cephem-4-cart)onsäure, IR: 1770, 1690, 1620, 1390,
1235 cm"1.
Analog erhält man aus den entsprechenden 7- (5 -Amino-adipinamido)-3-HetSCH2-3-cephem-4-carbonsäuren:
3-(1-Methyltetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,
Na-SaIz, IR: 1755, 1680, 1640, 1610, 1405, 1370,
1205 cm"1;
3- (1 -Me thy.lte trazolyl-5-mercaptomethyl) -7- (3-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-
carbonsäure, IR: 1770, I69O, 1630, 1530, I36O, 1200 cm"1;
3-(1-MethyItetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-
carbonsäure, K-SaIz, IR: 1770, 1.690, 1630, 1590, 1220 cm"1
3-(1-Methyltetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-
carbonsäure, K-SaIz, IR: 1765, 1630, I6OO, 1390, I36O,
1220 cm"1;
3-(1-Methyltetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3,5-dijod-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-
carbonsäure, K-SaIz, IR: 1760, I66O, 1610, 1570, 1390,
1360, 1210 cm"1;
709851/0233
2676026
3- (1 -Methyltetrazolyl-5-inercaptomethyl )-7- (3~brom~
5-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1~pyridyl-acetamido)-
3-cephem-4~carbonsäure, IR: 1755, 1680, 1620, 1595,
1385, 1355, 1220 cm"1;
3-(1-Mcthyltctrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3-chloi·-
5~nitro~1,4-dihydro-4--oxo-1-pyridyl-acetamido )-3~
cephem-4-carbonsäure, Na-SaIz, IR: 1770, 1660, 1620,
1335, 1240, 1180 cm"1;
3- (1 -Methyltetrazolyl^-niercaptomethyl )-7-( 3-brom-5-nitro-1,4-d;Lhydro-4-oxo-1
-pyridyl-acetamido )--3~ cephem-4-carbonsäure, Na-SaIz, IR: 1765, 1650, 1610,
1365, 1330, 1230 cm"1;
3- (1 -Methyltetrazolyl-5-mercpatoinethyl )-7- (3-chlor-5-amino-1,4-dihydro-4-oxo~1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,
IR: 3415,-1780, 1670, *1590, 1560, 1470, 1405, 1365, 1270, 1240, 1180 cm"1;
3-(1-Methyltetrazolyl-5~mercaptomethyl)-7-(3-brom-5-amino-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-
3-cephem-4-carbonsäure, IR: 1780, 1680, 1600, 1560, 1475, 1400, 1370, 1280, 1250, 1190 cm"1;
3- ( 3-Me thyl-1,2,4-thiadi8.zolyl-5-mer cap t ome thyl) -7-(3-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-
cephem-4-rcarbonsäure, IR: 1780, 1695, 1640, 1550,
1365, 1295, 1220 cm"1;
3-(3-Methyl-1,2,4-thiadlazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1,4-dihydrc~4-oxo-1-pyridyl-acetamido)- 3-cep.hcm-4-carbonsäure, K-SaIz,- -IR: 1765, 1685, 1590, 1485, 1362, 1295, 1225 cm"1;
3-(3-Methyl-1,2,4-thiadlazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1,4-dihydrc~4-oxo-1-pyridyl-acetamido)- 3-cep.hcm-4-carbonsäure, K-SaIz,- -IR: 1765, 1685, 1590, 1485, 1362, 1295, 1225 cm"1;
3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyi'iidyl-acetamido)-
3-cephem-4-carbonsäure, K-SaIz, IR: 1760, 1675, 1625, 1595, 1475, 1360, 1290, 1220 cm"1;
3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3-brom-5-chlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)·
3-cephern-4-carbonsäure, IR: 1770, 1680, 1630, 1610, 1400, 1365, 1300, 1230 cm'"';
709851/0233
3--(3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3-chlor-S-nitro-1
,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephcm-4-carbonsäure,
Na-SaIz, IR: 1765, 1655, 1615, 1365, 1330, 1290, 1230 cm"1 ·
3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3-brom-5-nitro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, Na-SaIz, IR: 1770, 1700, 1650, 1620, 1530, 1370, 1335, 1300, 1235 cm"1; 3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl~5-mercaptomethyl)-7-
3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3-brom-5-nitro-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure, Na-SaIz, IR: 1770, 1700, 1650, 1620, 1530, 1370, 1335, 1300, 1235 cm"1; 3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazolyl~5-mercaptomethyl)-7-
(3-bron-5"am:Lno-1,4~dihydro~4~oxo-1 -pyridyl-acetamido)--3-cephem-4·-carbonsäure,
IR: 1780, 1680, 1605, 1560, 1365, 1280, 12.45, 1200 cm"1;
3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1,4-dihydro—-i-oxo-1
-pyridyl-acetamido)- .-3-cephem-4-carbonsäure, K-SaIz, IR:-1755, 16.75, 1560,
1470, 1380, 1345, 1210 cm"1; ~* " 3-(5-Methyl-1,3»4-oxadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,
K-SaIz, IR: 1760, 1680, 1620,
1590, 1380, 1350, 1210 cm"1j
3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dijod-1,4-dihydrO-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,
K-SaIz, IR: 1760, 1675, 1605, 1345, 1200 cm"1;
3-(Tetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido
)-3-cephem-4-carboiasäure, K-SaIz, IR: 1760, 1630, 1590, 1220 cm"1;
3-(Tetrazolyl~5-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-1,4
dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,
K-SaIz, IR: 1760, 1630, 1590, 1220 cm"1; 3-(1,2,3-Triazolyl-4-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido
)-3-cepliem-4-carbonsäure, K-SaIz, IR: 1760, 1680, 1630, 1590,
1360, 1220 cm"1;
3-(1,2,3-Triazolyl-4-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-1,4-dihydro-4-oxo--1
-pyrr.r.y\- -et·tamido)-3-cephem-4-carbonsäure,
K-SaIz, IR: 1760, 1620, 1590, 1390,
709851/0233
1360, 1220 cm"1; 2676026
3- (1,2,3~Triazolyl-4--mer captome tbyl) -7- (3,5-dijod-1,4--dihydro-4--oxo-1-pyridy!-acetamido)-3~cephem-4-carbonsäure,
K-SaIz, IR: 1760, 1670, 1620, 1360, 1220 cm"1;
3-(1,2,3-Triazolyl-4~mercaptomethyl)~7~(3-brom-5-amino-1,
4-dihydro~4-oxo-1-pyridyl~acetamido)~3-cephein-4~· carbonsäure, IR: 1770, 1685, 1655, 1600, 1550, 1270,
1240, 1190 cm"1;
3-(4-Methyloxazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dichlor-1,4-dihydro-4-oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,
K-SaIz
3-(4-Methyloxazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-1,4-dihydro-4--oxo-1-pyridyl-acetamido)-3-cephem~4-"
carbonsäure, K-SaIz
3-(1-Oxidopyridinio-2-mercaptomethyl)-7-(3,5-dibrom-1,4-dihydro-4-oxo~1-pyridyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,
K-SaIz, IR: 1760, 1680, 1620, 1580, 1470, 1350, 1220 cm"1.
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2826026
Analog Beispiel 1 erhält man aus dem Zinkkomplex des Cephalosporins C:
mit CyanacetylChlorid: 7-(Cyanacetamido)-cephalosporansäure;
mit 2-Thienylacetylchlorid: 7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure;
Na-SaIz, UV-Spektrum (in Methanol/ Isopropanol): 7\max 236 nm (£" 12 950), Schulter bei
260 nm (E 9 350);
mit 4-PyridyImercapto-acetylchlorid:
mit 4-PyridyImercapto-acetylchlorid:
7-(4-Pyridyl-mercaptoacetamido)-cephalosporansaure;-
mit TrifluormethyImercapto-acetylchlorid:
7-Trifluormethylmercapto-acetamido-cephalosporansäure,
F. 139° (Zersetzung);
mit N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3-methansulfonylamidophenyl)
-D-glycylchlor id:
7-/B-N-tert.-Butoxycarbonyl-2-(3-methansulfonylamidophenyl)-glycinamido-cephalosporansäure,
F. 83 - 84° (Zersetzung);
mit 3-Benzyl-1j2,4-oxadiazol-5-on-4-acetylchlorid:
7-(3-Benzyl-1,2,4-oxadiazol-^-on-4-acetamido)-cephalosporansäure,
Na-SaIz, Zersetzung bei 215 220° (dunkelt oberhalb etwa 1600).
709851/0233
Analog Beispiel 1 erhält man aus den entsprechenden 3-HetCH2S-7-(5-aminoadipinamido)-3-cephe]i)-4-carbonsäuren:
mit Anhydro-O-carboxymandelsäure:
3_(1_Methyltetrazolyl-5-mercaptoniethyl)-7-D-niaridclamido-3-cephem-4-carbonsäure,
Na-SaIz, pFa 5,2;
mit D-O-Formyl-mandelylchlorid;
3-(1-Methyltetrazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(D-0-formyl-mandelamido)-3-cephem-4-carbonsäure,
Na-SaIz, F. 182 - 184°;
mit D-(-)-p-Hydroxyphenylglyc3'-lchlorid~hydrochlorId:
3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(D-a-amino-a-p-hydroxyphenylacetamido)-3-cephem-4-
carbonsäure;
3-(1,2,3-Triazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(D-a-amino-ap-hydroxyphenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,
3-(1,2,3-Triazolyl-5-mercaptomethyl)-7-(D-a-amino-ap-hydroxyphenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,
F. >· 200° (Zersetzung);
mit 1-Tetrazolyl-acetylchlorid:
3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(1-tetrazolylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure,
F. 198 - 200° (Zersetzung);
3-(1,3,4-Thiadiazolyl-2-mercaptomethyl)-7-(1
-tetrazolylacetamido )-3-cexjhem-4-carbonsäure.
709851/0233
«Ho
Maji suspendiert 2,4 g Zinkkomplex des Cephalosporins C
in 60 ml absolutem Dichlormethan,. versetzt mit
5,3 g Trimethylsilylacetam.!d und rührt 15 Minuten bei 20°. Man kühlt auf -50° ab, leitet
30 Minuten lang Phosgen, dann 30 Minuten Stickstoff ein und rührt noch 1 Stunde bei -50°. Anschließend tropft
man bei der gleichen Temperatur 12,7 ml Äthanol zu, rührt noch 1 Stunde bei -50° und dampft unter vermindertem
Druck ein. Der Rückstand wird in 60 ml absolutem Dichlormethan suspendiert, auf -30° abgekühlt und mit
4 ml Triethylamin sowie 5 ml Chlortrimethylsilan versetzt.
Man rührt 15 Minuten bei -30° und tropft bei der gleichen Temperatur eine frisch bereitete Lösung von Ameisensäureessigsäure-anhydrid
(hergestellt durch Zutropfen von 2 ml Acetanhydrid zu 10 ml 98 Joiger Ameisensäure bei
-10 ) hinzu. Man arbeitet analog Beispiel 1 auf und erhält 7-Formamido-cephalosporansäure·, F. 135 - 137°.
Man arbeitet analog Beispiel 1, verwendet in der Iminohalogenierungsstufe
jedoch nur 1,04 g PCIp- und erhält 7-(3,5~Dichlor-4-oxo-1,4-dihydro-1-pyridylacetamido)-cephalosporansäure.
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Man suspendiert 2,4 g Zinkkomplex des Cep]· ilosporins C
in 60 ml absolutem Chloroform, versetzt mit Triäthylamin und 5,1 ml Chlortrimethylsilan und rührt
15 Minuten bei 20°. Man kühlt auf -50° ab, versetzt mit 3,1 g PCl5 und rührt 1 Stunde bei -50°. Anschließend
tropft man bei der gleichen Temperatur 2,0 ml Methanol zu, rührt noch 1 Stunde bei -40° und tropft bei -30° eine
frisch bereitete Lösung von 4-Pyridon-1-acetylchlorid (hergestellt durch 20 Minuten langes Rühren von
1,1 g 4-Pyridon-1-essigsäure und 0,55 ml SOCIp in 10 ml
DMF bei -20°) hinzu. Man arbeitet analog Beispiel 1 auf und erhält 7~(4-0xo-1,4-dihydro-1-pyridylacefamido)-cephalosporansäure.
Man arbeitet analog Beispiel 1, verwendet jedoch anstelle
des Zinkkomplexes eine äquivalente Menge des Natriumsalzes des Cephalosporins C und erhält das gleiche
Produkt, die Y-(3,5-Dichlor-4-oxo-1,4-dihydro-1~pyridylacetamido)-cephalosporansäure.
Man arbeitet analog Beispiel 1, führt die Aufarbeitung
jedoch wie folgt durch'.
Die nach der Acylierung erhaltene Dichlormethanlösung wird in 2 1 Äther eingerührt. Man löst das ausgefallene
Material in wenig V/asser und chromatographiert über
Fractogel® PGM 2000 (polymerisierte Dirnethacrylate von Alkylenglykolen). Die nach dünnschichtchromatographischer
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Kontrolle reinen Fraktionen werden gesammelt und gefriergetrocknet.
Man erhält 7-(355-Dichlor-4-oxo-1,4-dihydro-1-pyridyl-acetamido)-cephalosporansäure.
Man arbeitet analog Beispiel 1, führt die Aufarbeitung
jedoch wie folgt durch:
Die nach der Acylierung erhaltene Dichlormethanlösung
wird in 2 1 Äther eingerührt. Man löst das ausgefallene Material in Aceton, filtriert klar und fügt bis zur
vollständigen Fällung festes Natriumhexanoat zu. Der ausgefallene Feststoff wird abzentrifugiert. Das so erhaltene
rohe Natriumsalz der 7-(3,5-Dichlor-4-oxo-1,4-dihydro-1-pyridylacetamido)-cephalosporansäure
wird aus Methanol umkristallisiert.
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Claims (1)
- PatentanspruchVerfahren zur Herstellung von Cephemdorivaten der allgemeinen Formel IA c- Nil \COOHwo .rinAc eine Acylgruppe,R -OCOCII3 oder -Filet undHet . einen heteroarornatischen Kestbedeuten, sowie von deren leicht spaltbaren Estern und den physiologisch unbedenklichen Salzen dieser Verbindungen durch aufeinanderfolgende Umsetzung eines Derivats des Cephalospoi'ins C mit einem Rilylierungsmittel, einem Iiuinohalogenierungsmittel, einem Iminoverätherungsmittel und einem Acylierungsmittel sowie anschließende Hydrolyse, dadurch gekennzeichnet, daß man als Derivat des Cephalosporins C eine Verbindung der allgemeinen Formel IIHOOC- CH- (CH9 ) ο- CO-I Δ ά ] Γ ] IINH2 o^^K , βCOOIIwoi'inR die oben angegebene Bedeutung hat,oder einen leicht spaltbaren Ester oder ein Salz einer dieser Ve rbindungen verwende t.709851/0233ORIGINAL INSPECTED
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