DE2625285A1 - Heteroarylverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents
Heteroarylverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittelInfo
- Publication number
- DE2625285A1 DE2625285A1 DE19762625285 DE2625285A DE2625285A1 DE 2625285 A1 DE2625285 A1 DE 2625285A1 DE 19762625285 DE19762625285 DE 19762625285 DE 2625285 A DE2625285 A DE 2625285A DE 2625285 A1 DE2625285 A1 DE 2625285A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- optionally substituted
- cycloalkyl
- ring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
- C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
- C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
50 34-9 - Dr.
Henrietta House, Henrietta Place
London ¥.1, England
Heteroarylverbindungen, Verfahren zu ibrer Herstellung
und sie enthaltende -oharmazeutische Mittel
Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen, insbesondere neue 5-glisdrige Heteroarylderivate, die
durch eine Acylaininogruppe substituiert sind, die sich für die Chemotherapie von akuten Hypersensibilitätszuständen und/oder als Zwischenprodukte für die Herstellung; solcher aktiver Verbindungen eignen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser aktiven Verbindungen und pharmakologisch aktive Verbindungen enthaltende pharmazeutische
Mittel, die für die Behandlung von Tieren und Menschen verwendet werden können, bei der eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung(en) oder diese enthaltenden pharmazeutischen Mittel verabreicht wird.
durch eine Acylaininogruppe substituiert sind, die sich für die Chemotherapie von akuten Hypersensibilitätszuständen und/oder als Zwischenprodukte für die Herstellung; solcher aktiver Verbindungen eignen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser aktiven Verbindungen und pharmakologisch aktive Verbindungen enthaltende pharmazeutische
Mittel, die für die Behandlung von Tieren und Menschen verwendet werden können, bei der eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung(en) oder diese enthaltenden pharmazeutischen Mittel verabreicht wird.
609852/1077
Ähnliche Verbindungen sind beispielsweise bereits in "Bull. Soc. Chim.", 1219 (1967), in der belgischen Patentschrift
736 854- und in der britischen Patentschrift
1 333 4-95 beschrieben. Die darin beschriebenen Verbindungen
unterscheiden sich jedoch von den erfindungsnemäßen
Verbindungen in bezug auf ihre Brauchbarkeit grundlegend oder es handelt sich dabei um Publikationen von
nur akademischem Interesse, in denen keine irgendwie geartete Brauchbarkeit angegeben ist.
Bei den erf indungs£$eiaäßen neuen Verbindungen, die für die
Chemotherapie von akuten Hypersensibilitätszuständen (übereiapfindlichke its zuständen) geeignet sind, handelt es
sich um neue Eeteroarylderivate der allgemeinen lOrnel
(I) Ar-IT-R1
COR2
worin bedeuten:
Ar einen 5-gliedrigen Heteroarylkern bzw. -ring, der
als einzige Heteroatome zwei Stickstoffatome und ein weiteres
Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Schwefel enthält, wobei der Heteroarylkern bzw. -ring gegebenenfalls
durch Pormyl, Carboxyl, Hydroxyl, C^^-Hydroxyalkyl, σ^_ζμ~
Alkyl, C,_y,Q-GjcIoalkyl, C, g-Acyloxyalkyl, gegebenenfalls
substituiertes Phenyl oder Halogen substituiert ist und
1 2
wobei die Acylamino gruppe -IiR COR an ein Kohlenstoffatom
des Heteroarylringes gebunden ist,
R1 C^Q-Alkyl, G^g-Alkenyl, C2_6-Alkinyl,
alkyl, Coc-Carboxyalkyl, C^,~-Ealogenalkyl,
Cycloalkyl, C^_^Q-Cycloalk7l-C^_g-alkyl, gegebenenfalls
substituiertes Phenyl-C._g-alkyl oder gegebenenfalls
809852/107 7 ~3~
substituiertes Phenyl-C- ,--alkenyl und
R2 C1-8-AIkJl1 01_6-Halosenalkyl, C2_6~Alkenyl, C7-1CT
Cycloalkyl, C^Q-Oycloalkyl-C^g-alkyl, gegebenenfalls
substituiertes Phenyl, gegebenenfalls .substituiertes
Pheiiyl-C.,.-alkyl oder gegebenenfalls substituiertes
1 2
oder. R und R gemeinsam einen Lactamring mit 5 bis 7
Ringatomen,
mit der Maßgabe, daß denn,
a) wenn Ar 1,3,4-Thiadiazolyl bedeutet, R C1--,-Alkyl
und R2 C1 „-Alkyl, C1 n-Halogenalkyl, C2-7-Alkenyl oder
C7-6-Cycloalkyl darstellen, ' die 1,3,4~Thiadiazol-Ί-gruppe
nicht unsubstituiert oder durch C1-^-AIkVl oder
Halogen substituiert sein kann,
b) wenn Ar durch eine C1 Zj-Alkylgruppe substituiertes
1,3,4-Thiadiazolyl und R Trichlormethyl bedeuten, R
nicht C1 e-Alkyl oder Cp^-Alkenyl sein kann,
c) wenn Ar durch Methyl substituiertes 1,3,^-Thiadiazolyl
und R p-Bromphenyl bedeuten, R nicht Methyl sein kann,
und
d) wenn Ar durch Phenyl substituiertes Λ ,2,4-Cbcadiazolyl
bedeutet, R nicht Methyl oder Benzyl sein kann, "enn R
Methyl darstellt.
Der Substituent, der gegebenenfalls an dem Heteroarylkern
bzw. -ring vorhanden sein kinn, wird vorzugsweise
ausgewählt aus der Gruppe C1 _^-Alkyl, O7, g-Cycloalkyl
und Phenyl. Bevorzugte Substituenten R sind C1_8-Alkyl,
_g-Alkenyl, C, Q-Gycloalkyl und Benzyl, die gegebenen
falls durch Halogen, C^^-Alkyl oder C1-^-AIkOXy substituiert
sind. Bevorzugte Substituenten R~ sind C1-Q-Alkyl,
C^_g-Cycloalkyl, Benzyl und Phenyl, die gegebenen-
609852/1077
falls durch Halogen oder C,« ^.-Alkoxy substituiert sind.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck 11C,- ,--Alkyl" ist
eine geradkettig^ (unverzvreigte) oder verz?/eigtkettige
Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ithyl, Isopropyl, η-Butyl, s-Butyl, Isobutyl,
t-Butyl, n-Ainyl, s-Amyl, n-He:<yl, 2-Äthylbutyl oder
4-Meihylamyl, zu verstehen. In entsprechender Weise ist
unter dem hier verwendeten Ausdruck "C^^-Alkyl" eine
geradkettig (unverzweigte) oder verzweigtkettige Alkylgruppe
mit 1 bis 4- Kohlenstoff at oiaen, insbesondere Methyl,
Äthyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl,
t-Butyl, zu verstehen. Unter den hier verwendeten Ausdrücken "C^^-Hjdroicyalkjrl11 und "C^^g-Acyloxyalkyl" sind
die oben genannten C^_^_-Alkylgruppen zu verstehen, die
durch eine Hydrojcvc^uppe bzv,r. eine Acyloscy^ruppe substituiert
sind. Unter den hier verwendeten Ausdrücken '1C0 r-Alkoxyalkyl"
und I!C^_g-Halogenaikyl" sind die oben genannten
CL p-Alkylgruppen zu verstehen, die durch eine
Alkoxygruppe oder ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind, wie z.3. Methoxyäthyl, Athoi-cyäthyl, iLtho :ybutyl,
Dibrommethyl, Trifluormethyl, 1-Chloräthyl, 1,1-Dichloräthyl,
1-Jodbutyl oder Pentafluoräthyl.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "Cp ^-Alkinyl" ist
eine alicyclische Kohlemvasserstoffgruppe mit 2 bis 6
Kohlenstoffatomen zu verstehen, die eine -C=C-Gruppe enthält. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die -C=C-Gruppe
nicht direkt benachbart zu dem Stickstoffatom der Acylaminogruppe sein kann.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "C^^Q-C
ist ein gesättigter Ring mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen
in dem Ring, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl,
609852/1077
Cyclooctyl oder Adamantyl, zu verstehen. Unter dem Ausdruck
~'G:5 ^Q-Cycloal7/kl-G^__g-alkyl" sind die oben genannten gesättigten
Ringe zu verstehen, die an eine C^g-Alkylenbrück?
gebunden sind.
Unter den hier verwendeten Ausdruck "gegebenenfalls substituiertes
Phenyl" ist eine Phenylgruppe zu verstehen, die unsubstituiert ist oder durch eine oder mehrere Gruppen
substituiert ist, welche die pharmakologische 7/irksamkeit
(Aktivität) der Verbindungen der Formel I nicht wesentlich andern, wie z.B. Halogen-, Trifluormethyl-, Methyl-, Ilothoxy-
oder Nitrogruppen. Unter dem hier verwendeten Ausdruck "C0 ,--Carboxy alkyl" ist eine 0Λ r-Alkylgru"OT.e zu verstehen,
die durch eine Carbonsäuregruppe (Carboxylgruppe) substituiert
ist. Beispiele für solche Gruppen sind Carboxymethyl, Carboxyäthyl, Carboxypropyl und Carboxybutyl.
Es ist für den Fachmann selbstverständlich, daß die 5-rigen
Heteroarylkerne bzw. -ringe, die als einzige Heteroatome
zcei Stickstoffatome und ein weiteres Heteroatom
aus der Gruppe Sauerstoff und Schwefel enthalten, die 1,2,4- und 1,3,4-Oxadiazolyl-Rings.y sterne und die 1,2,--
und 1,3,Z:-O?hiadiazolyl-Ringsysteme umfassen. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen riit diesen Heteroarylkcrnen
bzw. -ringen können durch die folgenden Strukturformeln dargestellt werden:
N N
V κ
-NR COR
609852/1077
P N
r j
(V) * N
(VI) 1S N
1 2
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und R Wasserstoff oder den gegebenenfalls an dem Heteroarylkern bzw. -ring vorhandenen Substituenten bedeutet.
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und R Wasserstoff oder den gegebenenfalls an dem Heteroarylkern bzw. -ring vorhandenen Substituenten bedeutet.
Besonders vorteilhafte Verbindungen der Formeln I bis VII
sind solche, in denen die Heteroarylgruppe durch eine
Gy L,-Alkylgr-uppe, insbesondere Kethvl, substituiert ist,
R C,, ,--Alkyl, insbesondere G1 ^--Alkyl, C~_I--Alkenyl
oder Benzyl und R C^^-Alkyl, C7_g-Cycloallctyl oder Benayl
bedeuten.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur
Herstellung der Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) ein Alkylderivat der allgemeinen Formel acyliert
(VIII) ArHHR1
609852/1077
1
worin Ar und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
worin Ar und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
b) ein Acylderivat der allgemeinen Formel alkyliert
(IX) ArNHCOR2
worin Ar 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl oder 1,3,4-
Oxadiazolyl bedeutet und R die oben angegebenen Bedeutungen
hat,
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(X) ArY
worin Y eine gut austretende (abspaltbare) Gruppe, v/ie Trichiormethyl, Tribrommethyl, Brom oder Chlor, bedeutet
und Ar die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Salz der allgemeinen Formel umsetzt
(XI) MIiR1COR2
worin M ein Metall der Grur>pe IA oder HA des Periodischen
1 2 Systems der Elemente bedeutet und R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel cyclisiert
(XII) ArIiHZ
worin Ar die oben angegebenen Bedeutungen hat und Z -C0(CH2)nQ, -(CH2)nC0QI oder Cyclopropylcarbonyl bedeutet,
wobei η eine ganze Zahl von 3 bis 5» Q eine gut
austretende (abspaltbare) Gruppe, v/ie Halogen, Q1 eine
Gruppe, welche die benachbarte Carbonylgruppe für einen nukieophilen Angriff aktiviert, v:ie Halogen,
609852/107 7* -8-
8 "8
Chlor, oder -OR darstellen, worin R Wasserstoff, oder
Cx]_/+-Alkyl bedeutet,
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
12
worin R und R einen Lactamring mit 5 bis 7 Atomen bilden. . ....
worin R und R einen Lactamring mit 5 bis 7 Atomen bilden. . ....
Die Acylierung der Verbindung der Formel VIII kann, mit
2 einem Säurehalogenid der Formel R CO-X, worin X Chlor
oder "Brom bedeixtet und R die oben angegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart eines Protonenakzeptors, wie Pyridin
oder Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel,
wie Benzol, durchgeführt v/erden. Die Acylierung kann auch in der Weise durchgeführt werden, daß man das Alkylderivat.
2 mit einem geeigneten Säureanhydrid der Formel (R CO)pO
in einem inerten Lösungsmittel erhitzt. Es ist für den Fachmann ohne weiteres verständlich, daß mich die verschiedensten
anderen Acylierungsbedingungeii angewendet werden können (vgl. z.B0 A.J. Beckwith, "The Chemistry
of Amides", 1971, Buehler und Pearson, "Surve7,r of Organic Synthesis", 1970, Sandler und Karo, "Organic
Functional Group Prepars.ticns", 1968, Fieser und Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", 1968, und dgl.).
Verbindungen der Formel IX! können dadurch alkyliert werden,
daß man das Amid in einem geeigneten inerten, wasserfreien,, polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid,
löst, mit einem Alkalimetallhydrid, vorzugsweise Fatriumhydrid,
ein Alkalimetallsalz davon herstellt und dann das
1 1 Salz mit einem Alkylierun^smittel der Formel R X behan-
1
delt, worin X ein reaktionsfähiges Atom, wie z.B. ein Halogenatom, oder eine reaktionsfähige Gruppe, wie z.B.
delt, worin X ein reaktionsfähiges Atom, wie z.B. ein Halogenatom, oder eine reaktionsfähige Gruppe, wie z.B.
eine Alkylsulfatgruppe, bedeutet. Es können auch andere
•Alkylierungsmittel und Alkylicrungsreaktionsbedingungen
609852/1077
als die oben erwähnten angewendet werden, wobei deren Art für den Fachmann auf diesem Gebiet ohne weiteres
ersichtlich ist.
Die Verbindung der Formel XI kann dadurch hergestellt
werden, daß man ein Amid dor Formel HITR COE~ mit Butyllithium
in einer Inertgasatmosphäre, wie Stickstoff,
in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, vorzugsweise in Gegenwart eines Chelatbildners, wie Tetramethyläthylendiamin
oder Diazabicyclooctane umsetzt. Die Herstellung des Salzes erfolgt vorzugsweise bei tiefen
Temperaturen, z.B. bei Temperaturen unterhalb -10 0.
Die Reaktion (c) kann in der V/eise bewirkt werden, daß
man die Verbindungen der Formeln X und XI in einem.geeig-'
neben inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie Kupfer
oder eines Salzes davon, miteinander umsetzt.
Die Cyclisierung des Derivats der Formel XII kann unter basischen Bedingungen in Gegenwart einer nicht-nulcleophilen
Base bewirkt v/erden«, Bei der Reaktion des Cyclopropylcarbonylderivats
erhält man das Lactam der Formel I, das 5 Atome im Ring enthalte
Die Derivate der Formeln VIII und IX können von den entsprechenden
Aminen der Formel ArIlHp unter Anwendung von üblichen Alkylierung;s- oder Acylierungsverf-'üiren abgeleitet
werden. Das to -Halogenacylaiuinoderivat der Formol
XII kann hergestellt werden durch Umsetzung des Amins der Formel ArMU mit einem geeigneten ' co -Halog-macylhalogeriid.
Bei den Aminen der Formel ArIIH2 handelt es sich
entweder um bekannte Verbindungen oder um Verbindungen, die durch Modifizierung bekannter Syntheseverfahren
hergestellt wer1 ".on können.
609852/1077 ~
6AD
Einen v/eiteren Gegenstand' der Erfindung "bilden die
Zwischenprodukte der oben angegebenen allgemeinen
Formel IX, worin Ar und S die oben angegebenen Bedeutungen
haben, jedoch mit der Maßgabe, daß (a) Ar nicht unsubstituiertes oder durch C._^-Alkyl, C,^^Cycloalkyl
oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituiertes 1,2,4-Thiadiazolyl und R2 nicht C^^-Alkyl oder
C,|_^-Halogenalkyl bedeuten, und
b) Ar nicht durch Phenyl substituiertes 1,2,4-0xadiazol7/l
ρ
und R' nicht C^_g-Alkyl bedeuten; dabei handelt es sich um neue "Verbindungen. Gegenstand der Erfindung ist ferner ein pharmazeutisches Mittel, das da.durch gekennzeichnet ist, daß es als V/irkstoff mindestens ein Heteroarylderivat der allgemeinen Formel
und R' nicht C^_g-Alkyl bedeuten; dabei handelt es sich um neue "Verbindungen. Gegenstand der Erfindung ist ferner ein pharmazeutisches Mittel, das da.durch gekennzeichnet ist, daß es als V/irkstoff mindestens ein Heteroarylderivat der allgemeinen Formel
(XIII) Ar-K-E1
I p
COR^
worin bedeuten:
Ar einen 5-gliedrigen Heteroarylkern bzw. -ring, der
als einzige Heteroatome zwei Stickstoffatome und ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Schwefel
enthält, wobei der Heteroarlykem bzw. -ring gegebenenfalls
durch Formyl, Carboxyl, Hydro:cyl, CL b -Hydroxyalkyl,
C1_Z|_-Halogenalkyl, O^-Alkyl, C, ,^-Cycloalkyl,
C7 c-Acylojiyalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl
oder Halogen substituiert ist und wobei die Acylamino-
Λ 2
gruppe -ITR COR an ein Kohlenstoffatom des Heteroarylkerns bzw. -ringes gebunden ist,
gruppe -ITR COR an ein Kohlenstoffatom des Heteroarylkerns bzw. -ringes gebunden ist,
G2-6~Alkenyl» Cj.g 26
alkyl, C2_g-Carboxyalkyl, C>|__g-Halogenalkyl, C, ^q-Cycloalkyl,
C^^Q-Oycloalkyl-C^^-alkyl, gegebenenfalls
substituiertes Plnnyl-C^g-alkyl oder gegebenenfalls
609852/1077
substituiertes Phenyl-Cp ^--alkenyl und
Cycloalkyl, C7, ^Q-Cycloalkr/l-CL ,--alkyl, gegebenenfalls
substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes
Pheny1-C1 ,--alkyl oder gegebenenfalls substituiertes
1 2
oder E und B gemeinsam einen Lactamring mit 5 bis 7 Eingatomen bedeuten,
oder E und B gemeinsam einen Lactamring mit 5 bis 7 Eingatomen bedeuten,
gegebenenfalls in Kombination mit einem dafür geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Hilfsstoff
enthält.
Bevorzugte pharmazeutische Mittel enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der Formeln I und XIII eignen sich für
die prophylaktische und therapeutische Behandlung von akuten Hypersensibilitätserkrankungen (Überempfindlichkeit
serkrankungen) einschließlich Asthma und zur Linderung
des Status asthmaticus. Die Verbindungen weisen eine geringe Toxizität auf*
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder pharmazeutischen
Mittel (Zubereitungen) können auf oralem und rektalem Wege, topisch, parenteral, z.B. durch Injektion und durch
kontinuierliche oder diskontinuierliche intraarterielle Infusionvbeispielsweise in Form von Tabletten, Pastillen,
Sublingualtabletten, Sachets, Kachets, Elixier e'n, Suspensionen,
Aerosolen, Salben, z.B. solchen, die 1 bis 10 Gew.-fö des Wirkstoffes (der aktiven Verbindung) in
einer geeigneten Unterlage enthalten, weichen und harten
- 12 -
609852/1077
Gelatine kapseln·, Suppositorien, Insekt ionnlösungen und
-suspensionen in physiologisch verträglichen Medien und in Form von steril verpackten Pulvern, die an einem
Trägermaterial adsorbiert sind zur Herstellung von Injektionslösungen,
verabreicht v/erden. Für diesen Zweck liegen die pharmazeutischen Mittel zweckmäßig in einer
Dosierungseinheitsform vor, wobei vorzugsweise jede Dosierungseinheit
5 bis pOO mg (5,0 bis 50 ing im Falle der
parenteralen Verabreichung, 5,0 bis 50.mg im Falle der
Inhalation und 2> bis 500 mg im Falle der oralen oder
rektalen Verabreichung) einer Verbindung der Formel I oder XIlI enthält. Es können Dosen von 0,5 bis 300 rag pro
kg pro Tag, vorzugsweise von 0,5 bis 20 mg pro kg des
Wirkstoffes (der aktiven Komponente) verabreicht werden, obgleich es natürlich selbstverständlich ist, daß die
jeweils verabreichte Menge der Verbindung(en) der Formel
I oder XIII von einem Arzt unter Berücksichtigung aller relevanten Umstände einschließlich des Zustandes des zu
behandelnden Patienten, der V.rahl der verabreichten Verbindung
und der Y/ahl des Verabreichungsweges festgelegt
wird^und daß deshalb die vorliegende Erfindung keines- *
wegs auf den vorstehend angegebenen bevorzugten Dosierungsbereich beschränkt ist.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck "Dosierungseinheitsform" ist eine physikalisch diskrete Einheit zu verstehen,
die eine Einzelmenge des Wirkstoffes (der aktiven Komponente)
, im allgemeinen in Mischung mit einem dafür geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder anderweitig
in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger,
enthält, wobei die Menge des Wirkstoffes (der aktiven Komponente) so groß ist, daß für eine einxige therapeutische
Verabreichung normalerweise eine oder mehrere Einheiten erforderlich sind, oder daß im Falle von unter-
- 15 609852/1077
teilbaren Einheiten, wie z.B. portionierten Tabletten, mindestens ein Bruchteil, wie z.B. die Hälfte oder 1/4,
einer unterteilbai^en Einheit für eine einzige therapeutische
Verabreichung erforderlich ist.
Die erfindungsgeraäßen pharmazeutischen Mittel (Präparate)
bestehen normalerweise au rs mindestens einer Verbindung
der Formel I oder XIlI, die gegebenenfalls mit einem
Träger gemischt oder durch einen Träger verdünnt oder in einem verdaubaren Träger in l?orm einer Kapsel, eines
Sachets, eines Kachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters oder in einem entfernbaren Behälter, wie z.B.
einer Ampulle, eingeschlossen oder eingekapselt ist. Bei dem Träger oder Verdünnungsmittel kann es sich um
ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das als Träger, Ililfsstoff oder Medium für die therapeutisch
wirksame Substanz dient.
Beispiele für Verdünnungsmittel oder Träger, die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mitteln verv/endet werden
können, sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Soibit, Mannit, Propylenglykol, flüssiges Paraffin, weißes weiches
Paraffin, Kaolin, abgerauchtes Siliciumdioxid, mikrokristalline Cellulose, Galciumsilicat, Siliciumdioxid,
Polyvinylpyrrolidin, Ketostea.rylalkohol, Strrke, modifizierte
Stärken, Akaziengummi, Calciumphosr.hat, Kakaobutter,
äthoxylierte Ester, Theobromaöl, Arachisöl, Alginate,
Tragant, Gelatine, B.P.-Sirup, Methylcellulose, Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat, ilthyllactat, Methyl-
und Propylhydroxybenzoat, Sorbitantrioleat, Sorbitansesquioleat
und Oleylalliohol, sowie Treibmittel, wie Trichlormonofluormethan,
Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan.
Im Falle von' Tabletten kann ein Gleitmittel
609852/1077
eingearbeitet werden, um das Kleben und Haften der pulverförmigen Komponenten an den Prägeformen und an
dem Prägestempel der Tablettenher Stellungs-vorrichtung
zu verhindern. Für diesen Zweck kann z.B. Aluminium-, Magnesium- oder Calciumstearat, Talk oder Mineralöl
verwendet werden.
Bevorzugte Formen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel sind Kapseln, Tabletten, Suppositorien, Aerosole,
injizierbare Lösungen, Cremes und Salben.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele nähererläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
6 0 9852/1077
6 g (0,046 Mol) 2-(N-Methylamino)-5-methyl-1,3,/l·-
thiadiazol in 190 ml Pyridin wurden 6 Stunden lang
mit 9,7 g (0,069 Mol) Benzotrichlorid unter Rückfluß
erhitzt und danach wurde das Pyridin unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser
behandelt, mit einer Natriumhydroxidlb'sung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Das·Chloroform
wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei man die
Titelverbindung erhielt, die aus Äthanol umkristallisiert wurde.
N-2-Propenyl-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzamid
_ · _
Die Titelverbindung wurde unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens hergestellt aus 2-[N-(2-Propenyl)amino]
-5-methyl-1,3,4~thiadiazol, das
durch Cyclisieren von 4-(2-Propenyl)thiosemicarbazid .hergestellt worden war.
N-Phenylmethyl-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benz-
(a) N=£3>-Methy_l=1 X3i^ithiadiazol^yl)benzylamin
23 g (0,2 Mol) 2-Amino-5-methyl-1,3,4--thiadiazol
-16 6 0 9852/1077 :
und 29,6 ml (0,3 Mol) Benzaldehyd wurden 1 1/2 Stunden lang in 200 ml Äthanol gemeinsam unter Rückfluß
erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und über einen Zeitraum von 5 t>is 10 Minuten
wurden 11,35 g (0»3 Mol) Natriumborhydrid zugegeben.
Die Mischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, mit v/eiteren 5 S Natriumborhydrid behandelt
und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde abgedampft, der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen
und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und
eingedampft, wobei ein Öl zurückblieb, das fest wurde. Dieser Feststoff wurde mit Äther verrieben,
filtriert, mit Petroläther (Kp. 40 bis 6Ö°C) gewaschen
und erneut mit Äther verrieben und filtriert, wobei man 30,95 g N-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)
benzylamin erhielt, nach der Umkristallisation aus Äther einen Schmelzpunkt von 140°C aufwies.
(b) N-Phenylmethyl-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-
15 g (0,073 Mol) N-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-benzylamin
in 200 ml Pyridin wurden 6 Stunden lang mit Phenylacetylchlorid unter Rückfluß erhitzt. Das
Pyridin wurde unter vermindertem Druck entfernt und 'der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit
Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft und
der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhielt, F· 128°C.
Nach Verfahren, die dem in Beispiel 3 beschriebenen
- 17 -609852/1077
Verfahren ähnelten, wurden die folgenden Vex'bindungen
hergestellt:
N-(p-Chlorbenzyl)-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-benzamid
N-o-(Chlorphenylmethyl-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzolacetamid
N-(p-Methylbenzyl)~N-(5-phenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)cyclopentan-cärboxamid.
N-Hexyl-N-(5-methyl-1,3,4~thiadiazol-2-yl)benzolacetamid
23 g (0,2 Mol) 2-Amino-5-methyl-1,3,4--thiadiazol
in 100 ml Toluol wurden mit 50 ml η-Hexansäureanhydrid
behandelt und die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt kristallisierte
beim Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht aus. Das Produkt wurde abfiltriert und aus
Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 20,68 g N-(5-Methyl-1,3,4--thiadiazol-2-yl)hexanamid,
F. 2O3°C, erhielt.
(b) N-O^
16 g (0,075 Mol) N-(5-Methyl~1,3,4~thiadiazol-2-yl)hexanamid
wurden .portionsweise zu 120 ml gerührtem
Tetrahydrofuran (THF), das 2,9 g (0,076 Mol) Lithiumaluminiumhydrid enthielt, bei einer Temperatur unterhalb
150C zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden
lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung
- 18 -
609852/1077
v;urde in Eis gekühlt und mit 2,9 ml Wasser in 29 ml
THF, danach mit 2,9 ml einer 2n Fatriumhydroxidlösung
und 5?8 ml Wasser behandelt. Die Mischung wurde dann
mit "Supercel" "behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei man die Titelverbindung erhielt,
die aus 50%igem wässrigem Methanol umkristallisiert wurde (9,5 g), F. 101 bis 105°C
(c) N~Hexyl-K-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)benzolacetamid
_
5,98 g (0,03 Mol) N-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-hexylamin
in 60 ml Toluol wurden zusammen mit 4,59 ml
Triäthylamin und 4,6A- g (0,03 Mol) Phenylacetylchlorid
gerührt und über Wacht unter Rückfluß erhitzt. Es wurden weitere 4,6 ml Triäthylamin und 4 ml
Phenylacetylchlorid z\;gegeben und das Kochen unter Mickfluß wurde weitere 24 Stunden lang fortgesetzt.
Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft, mit Wasser behandelt und mit Chloroform extrahiert. Der
Chloroformextrakt wurde mit einer 2n Natriumhydroxidlösung und mit Wasser gewaschen und über Ua^SO^ getrocknet,
filtriert und eingedampft, wobei man 8,03 g der Titelverbindung in Form eines Öls erhielt, Kp.
190°C/0,1 mm. Dieses wurde aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt die Titelverbindung in Form
eines-Feststoffes, F. 90°C.
15 g (0,13 Mol) 2-Amino-5-methyl-1,3,4-thiadiazol
wurden mit 70 ml Isobuttersäureanhydrid behandelt.
Die Reaktionsmischung wurde 1 1/2 Stunden lang
_ 19 609852/1077
gerührt und in einem Ölbad auf 180 bis 2000C unter
Rückfluß erhitzt· Das überschüssige Anhydrid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der feste
Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man N-(5-Methyl-1,3,4~thiadiazol-2-yl)-2-methylpropanamid
in Form von goldenen Nadeln erhielt.
Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbin dungen hergestellt:
F. 231 bis 233°C, cremefarbener kristalliner Feststoff
cremefarbener kristalliner Feststoff.
1,85 g (0,01 Mol) N-(5-Methyl-1,3,4~thiadiazol-2-yl)-butanamid
wurden in kleinen Portionen zu einer gerührten Suspension von 0,38 g (0,01 Mol) LiAlH^ in 25 ml
trockenem THF bei 0 bis 5°C unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2
Stunden lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Zu der gekühlten Lösung wurde dann eine Lösung von 0,38
ml Wasser in 3,8 ml THF, danach 0,38 ml einer 2n Natriumhydroxidlösung und schließlich 0,76 ml Wasser
zugetropft und 1/2 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde durch ein Su'percel-Polster filtriert und die
- 20 609852/1077
Lösung wurde unter verminderten Druck eingedampft, wobei man einen Feststoff erhielt, der aus wässrigem
Äthanol umkristallisiert wurde, wobei ET-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)butylamin
in Form eines blaßgelben kristallinen Feststoffes, F. 100 bis 1020C,
erhalten wurde.
Auf entsprechende Weise wurde hergestellt: N-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)heptylamin
N-Butyl-N- ( 5-methyl-1,3,4~thiadiazol-2-yl) -2-methyl-
3 g (0,0175 Mol) N-(5-Methyl-1,3,4--thiadiazol-2-yl)-butylamin
und 1'5 ml Isobuttersäureanhydrid wurden
1 1/2 Stunden lang auf einem Wasserdampfbad langsam erhitzt. Das überschüssige Isobuttersäureanhydrid
wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde bei einem. Druck von 0,3 nim destilliert,
wobei man 3,6 g (55 %) eines Öls erhielt, Kp. 1320C,
welches beim Abkühlen die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes, F. 54 bis 57°C, ergab.
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen wurden auf entsprechende Weise hergestellt.
_ 21 _ 609852/1077
groganaraid
Dabei handelte es sich um ein farbloses öl mit einem Siedepunkt
von 152 bis 154OC bei 0,5 mm, Tj 21 = 1,5108;
die NMR-, IR- und UV-Spektren bestätigten die Struktur.
Analyse für 0>j,H2,N,0S:
ber.: C 57,99 H 8,55 N 15,61 gef.: 57,81 8,67 15,76%.
N-Heptyl-N-(5-methyl-1,3,4--thiadiazol-2-yl)-2~methyl-
N-Butyl-N-(5-methyl-1,3,4--thiadiazol-2-yl)cyclopro-
1,7 g (0,01 Mol) F-(5-Methyl-1,3J4-thiadiazol-2-yl)-butylamin
in 20 ml Benzol wurden mit 1,53 ml Triäthylamin
und 1,15 S Cyclopropancarbonsäurechlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden
lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde dann zur Trockne eingedampft -und der Rückstand wurde mit
Äther behandelt und filtriert. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Aktivkohle behandelt,
filtriert und eingedampft und der Rückstand wurde aus Petroläther (Kp. 40 bis 600C) umkristallisiert,
wobei man N-Butyl-N-(5-methyl-1,3,4—thiadiazol-2-yl)cyclopropan-carboxamid
in Form eines weißen kristallinen Feststoffes, P. 82 bis 84°C, erhielt.
- 22 -
609852/1077
Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf entsprechende Weise hergestellt:
N-Butyl-N-(5-methyl-1,3,4~thiadiazol-2-yl)cyclopentan-carboxamid_
_
Dabei handelte es sich um ein farbloses Öl mit einem Siedepunkt
von 162 bis 164-0C bei 0,4 mm; die NMR-, IR-
und UV-Spektren bestätigten die Struktur. Analyse für C15H21N3OS:
ber.: C 58,4- H 7,9 N 15,7
gef.: 58,5 7,6 15,9 %.
23 g (0,2 Mol) 2-Amino-5-methyl-1,3,4~thiadiazol in
7OO ml IPA und 100 ml Aceton wurden mit 20 g Natriumborhydrid
unter Rühren und Kühlen in Portionen behandelt. Die Reaktionsmischung wurde dann 3 1/2 Stunden
lang gerührt unduder Rückfluß erhitzt. Die Lösung
wurde anschließend in 3 1 Wasser gegossen und dreimal mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde getrocknet,
filtriert und eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines cremefarbenen Feststoffes,
F. 14-50C, erhielt.
Dabei handelte es sich um einen kristallinen weißen Feststoff, F. 192 bis 194-0C (aus Äthylacetat), der
- 23 -609852/1077
nach, dem in Beispiel 18 angegebenen Verfahren hergestellt
vmrde·
N-(1-Methyläthyl)-N-(5-methyl-i,3,4-thiadiazol-2-yl)-benzamid
5 g (0,032 Mol) N-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-1-methyläthylamin
in 100 ml Pyridin wurden mit 4,1 ml
Benzoylchlorid behandelt. Die Reaktionsmischung v;urde 5 1/2 Stunden lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Pyridin wurde unter vermindertem Druck
entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und dreimal mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus Äther/Petroiäther (Kp. 40 bis 6O0C) umkristallisiert, wobei man
die Titelverbindung in Form eines blaßgelben kristallinen Feststoffes, F. 82,5 bis 83,50C, erhielt.
Benzoylchlorid behandelt. Die Reaktionsmischung v;urde 5 1/2 Stunden lang gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Pyridin wurde unter vermindertem Druck
entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und dreimal mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus Äther/Petroiäther (Kp. 40 bis 6O0C) umkristallisiert, wobei man
die Titelverbindung in Form eines blaßgelben kristallinen Feststoffes, F. 82,5 bis 83,50C, erhielt.
Auf entsprechende Veise wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
1T_(1-Methyläthyl)-N-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-
Dabei handelte es sich um einen ledergelben kristalli nen Feststoff, F. 83 bis 850C.
N-Cyclohexyl-li-(5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-yl)cyclo-
Ε£2ϊ§2;ζ2§ϊ!:^25££ΐ^
Dabei handelte es sich um einen gelben kristallinen
-24 609852/1077
Feststoff, Fo 76,5 bis 78,50C.
(a) §r2^i2izlr5
Eine Suspension von 47,0 g (Q?50 Hol) Acetamidinhydrochlorid
und 83,0 g (0?45 Hol) Trichlormethansul-fonylchlorid
in 500 ml Diciilormethan wurde in einen mit einem Rührer, einem Tropftrichter und einem
Thermometer ausgestatteten Drei-Hals-Kolben eingeführt»
Unter Kühlen in einem Acetonbad und unter Rühren wurde eineLösung von 100 g (2,50 Mol) Natriumhydroxid
in 150 ml Wasser langsam zugegeben, irobei
die Temperatur mittels einer kalten Platte bei einem Wert unterhalb -8 C gehalten wurde. Nachdem etwa die
Hälfte der Lösung zugegeben worden war, trat bei weiterer Zugabe eine Farbänderung von Rot über Orange
nach Gelb auf. Nach Beendigung der Zugabe (nach etwa 5 Stunden) wurde-das ausgefallene NaCl abfiltriert
und mit CHoCIo gewaschen. Die organische Phase wurde
von dem Wasser abgetrennt, letzteres wurde dreimal mit 30 ml CH2Cl2 geschüttelt. Die vereinigten CH2Cl2-Lösungen
wurden bis zur Neutralität mit V/asser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das
Lösungsmittel wurde abgedampft und man erhielt eine rote Flüssigkeit. Die Flüssigkeit wurde unter Vakuum
destilliert und man erhielt 27 g (45 %) 5-Chlor-3-methyl-1,2,4-thiadiazol
in Form einer farblosen Flüssigkeit, Kp. 25°C/3,5 mmHg.
(b ) 5z
27 g (0,20 Mol) 5-Chlor-3-methyl-1,2,4-thiadiazol
wurden in 200 ml Äthanol gelöst und unter Kühlen in
609852/1077
einem Eisbad zu einer äthanolischen Lösung von 44 g (0,60 Mol) Butylamin zugegeben, über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt und auf ein geringes Volumen eingeengt. Nach der Zugabe von Äther fiel ein weißer
Niederschlag von Butylaminhydrochlorid aus, der abfiltriert wurde. Das gelbe Filtrat wurde mit Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert
und zur Trockne eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhielt, das unter Vakuum destilliert wurde; dabei
erhielt man 29,9 g (87,2 %) 5-Butylamino-3-methyl-1,2,4—thiadiazol
in Form einer blaßgelben Flüssigkeit, Kp. 101 bis 1O2°C/O,14- mmHgo
(c) N-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-methylcyclohjsxan-carboxamid
_
9,92 g (0,068 Mol) Cyclohexancarbonsävirechlorid wurden
langsam zu einer Lösung von 7*0 g (0,054- Mol) 5-Methylamino-3-methyl-1,2,4-thiadiazol
in trockenem Benzol, das 6,87 g (0,068 Mol) Triethylamin enthielt,
zugegeben und die Mischung wurde 1 1/2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt vxiä mit 2n Chlorwasserstoff
säure, einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung
und V/asser gewaschen,.; über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei man
ein gelbes Öl erhielt, das beim Stehenlassen kristallisierte. Dieses xtfurde zweimal aus Petroläther (Kp.
60 bis 800C) umkristallisiert und man erhielt 8,23 g
(63,8 %) grauweiße Kristalle von N-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-methylcyclohexan-carboxamid,
Fo 960C.
Unter Anwendung von Verfahren, die dem in Beispiel
- 26 609852/1077
■beschriebenen ähnelten, wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
N-(3-Methyl-1, 2,4-thiadiazol-5-yl)-li-butyl-2-methyl~
Kp. II5 bis 11?°C/0,1 mtnHg
Analyse für C^ILjqNzOS:
Analyse für C^ILjqNzOS:
ber.: C 5^,7^ H 7,93 N 17,4-1 O 6,63 S 13,28
gef.: 54,64- 7,97 17,3? 6,48 15,36%
N-.(3_Hethyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-butylcycloprppancarboxamid
_ __
F. 430C
H~(3-Methyl-1, 2i4-thiadiazol-5-yl)-l)f-butylphenylcarboxamid^
^
F. 770C
N-(3-Cyclobutyl-1,2i4-thiadiazol-5-yl)-N-octylcyclo«
N-(3-Cyclobutyl-1,2i4-thiadiazol-5-yl)-N-octylcyclo«
H-(3-Methyl-1i2,4-thiadiazol-5-yl)-N-niethylphenyl
acetamiä_ _ _ _ _ _„„_ , , .
F3 86°0
-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-2~propenylacetamid
F. 610G
F- (3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl )-N-niethyl-2-methyl
£rop_anamid
F» 0
H-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-lT-n-butyl-n-hexan
amid
Kp. 130 bis 135°C/O,15 mmHgt gereinigt durch Säulenchromat
ographie.
- 27-609852/1077
Analyse für
ber.: C 59,33 H 8,89 Π 14,83 0 5,65 S 11,31
gef.: 59,39 8582 15,19 5,87%
N-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-2-propenylp_heny_l-acetamid
F. 70°C
N-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-2-propenylcyclogropan-carboxamid
_ _ __
F. 760C
Beispiel 34
Beispiel 34
154,5 S (0,5 Hol) Trichlcressigsäureanhydrid wurden
zu einer gerührten lösung von 34,0 g (0,25 Mol) Benzamidoxim
in 160 g trockener Trichloressigsäure in einen Ölbad bei ungefähr 60 C zugegeben. Die Reaktionsmischung
wurde 20 Minuten lang auf 1200C erhitzt und zum Kühlen in 400 ml Eis/Wasser gegossen. Die organische
Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in 5OO ml Tetrachlorkohlenstoff aufgenommen
und durch Waschen mit einer gesättigten NaHCO^-Lösung
neutralisiert. Nach dem Trocknen über MgSO^ und nach
dem Abdampfen des Tetrachlorkohlenstoffs wurde das Produkt destilliert, Kp. 118°C/0,07 mmHg.
Auf entsprechende Weise wurde 3-Methyl-5-trichlor methyl-1,2,4-oxadiazol hergestellt.
-28 -
609852/1077
43 g (0,21 Mo;) 3-Methyl-5-trichlormethyl-1,2,4-oxadiazol
wurden zu 46,75 g (0,63 Mol) n-Butylamin
zugegeben und es wurde über !facht "bei Raumtemperatur
gerührt. Das überschüssige Amin wurde unter Vakuum
entfernt und der Rückstand wurde destilliert (Ölbad 110°C/0,5 mmlTg)..Fach der ümkristallisation aus
Petroiäther (Kp„ 60 bis 80°C) erhielt man 26 g der
Titelverbindung in Form von weißen Plättchen, F. 62 bis 650C.
N-n-Butyl-N- ( 3-methyl-1,2,4-oxadis.zol-5-yl) -n-butanamid
4,2 g (0,03 KoI) 5-Butylamino-3-methyl-1,2,4--oxadiazol
und 4,75 g ("0,033 Mol) Buttersäureanhydrid wurden 3 Stunden lang in 30 ml Toluol unter Rückfluß erhitzt.
Nach der Entfernung des Toluols unter Vakuum wurde der !Rückstand in 60 ml Methanol mit ein paar
Tropfen Triethylamin 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde unter Vekuum abgedampft und
der Rückstand wurde in CHoClo aufgenommen, zweimal
mit 2n HCl und zweimal mit einer gesättigten NaHCO,-Lösung
gewaschen und über MgSO2, getrocknet. Das Produkt
wurde durch Säulenchromatographie (120 g Silicagel) gereinigt, mit Petroiäther (Kp. 40 bis 600C)
eluiert, wobei die Lösungspolarität auf 10 % Äther/-Petroläther
erhöht wurde. Die Fraktionen wurden miteinander vereinigt und in einem Kugelrohr-Luftbad bei
119°C/3,3 mmHg destilliert.
- 29 * 609852/1077
Analyse für C^H^gN^O..,:
ber.: C 58,64- H 8,50 N 18,65 O 14-,2O
gef.: 58,78 8,30 18,40 14-,18 %.
Unter Anwendung des in Beispiel 37 "beschriebenen Verfahrens
wurden die nachfolgend angegebenen Oxadiazole hergestellt:
N-Äthyl-N-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-methyl-
Kp. 92°C/3,O
Analyse für CnH^11 N^Og:
ber.: C 54,80 H 7,66 IT 21,30 O 16,22
gef.: 54,68 7,46 21,14 16,33 %.
i£l£z?B£2iliizi5-2ethyl-1 ^2Α4-οχ8αΐΕζο1~:5-2.1) acetamid
V 2Ω = ^*^+8 der Flüssigkeit.
N-Butyl-N-(5-ffiethyl-1,2,4-oxadiazol-5~yl)-2-methyl-
p_rop_anamid ,___,
Kp. (Luftbad-Temperatur) 98°C/1,5 mffillg.
Analyse für C^^K^gN^Og:
ber.: C 58,65 H 8,50 K 18,66 O 14,20 gef.: 58,49 8,22 18,40 14,18%.
Analyse für C^ ,Ho7N^Og:
ber.: C 61,63 H 9,15 N 16,58 O 12,63
gef.: 61,89 9,39 16,33 12,65%.
- 30 609852/1077
groganamid
F. 48°C.
F. 48°C.
N-Butyl-II- ( 3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) -2-ciethyl
propanamid _ _
Kp. 140°C/7 imnHg Luftbad-Temperatur.
Analyse für C^gHp^lLjO-:
ber.: C 66,88 H 7,37 N 14,62 0 11 gef.: 67,07 7,38 14,38 11,06%.
F. 740C
4,6 g (0,025 Mol) 5-n-Hexylamino-3-metnyl-1f2,4-oxadiazol
^^nirden in 25 ml Essigsäureanhydrid gelöst und
5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt5danach zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml
CHOl? aufgenommen und zweimal mit 2n HCl und zweimal
mit einer gesättigten HaHCO^-Lösung gewaschen und
über MgSO4 getrocknet, Kp„ 113 bis 114°C/190 mmHg.
Analyse für C^H
ber.: C 58,64 H 8,50 Ή 18,65 0 14,20
gef.: 58,66 8,76 18,57 14,48%.
Unter Anwendung des in Beispiel 45 beschriebenen Ver
fahrens wurde das nachfolgend angegebene Oxadiazol hergestellt:
-31 " 609852/1077
N-(3-Methyl--1,2,4-oxadiazol-5-yl)-IT~2-propenylacet
amid _ _
Kp. 82°C/1,5 mmHg Luftbad-Temperatur. Analyse für CqILj^EUO2:
ber.: C 53,02 H 6,12 N 23,19 0 17,66 gef.: 52,78 5,90 23,03 17,69%
N-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-Ii-(4-metlr/lphenyl)-meth^laminoc^cloprojan-carboxamid
'
3»4-5 S (0,033 Mol) Cyclopropancarbonsäurechlorid wurden
zu einer Lösung von 6,1 g (0,03 Mol) 5-(4—Methylphenyl)methylamino-3-methyl-1,2,4-oxadiazol
und 3,4-5 g (0,033 Mol) Triäthylamin in trockenem Benzol zugetropft,
wobei die Temperatur unterhalb 10 C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe ließ man die Temperatur
Raumtemperatur erreichen und dann wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde
die Reaktionsmischung zweimal mit 2n HCl und zweimal mit einer gesättigten NaHCO,-Lösung gewaschen, über
MgSOn getrocknet und mit Aktivkohle behandelt. Das
Produkt wurde durch Säulenchromatographie (110 g Silicagel) gereinigt, wobei mit Petrolather (kp. 40 bis
600C) eluiert wurde unter Erhöhung der Polarität auf 10 % Äther in Petroläther. Die Titelverbindung wurde
aus Petroläther (Kp. 60 bis 800C) umkristallisiert, wobei man weiße Nadeln erhielt, F. 49,5 "bis 5O,5°C.
Unter Anwendung des in Beispiel 47 beschriebenen
-32 609852/1077
Verfahrens wurden die nachfolgend angegebenen weiteren
Oxadiazole hergestellt:
N-n-Butyl-i!-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclo-
ψ = 1,4882.
-1,2,4-oxadiazol-5~yl)cyclopentancarboxamid
_._ _
Kp. 121°C/1,4 mmHg(Luftbad-Temperatur!
Analyse für C^ c^2cF7P2''
ber.: C 64,48 H 9,02 Έ 15,04 0 11,52
gef.: 64,76 8,86 14,82 11,52 %.
K-Hexyl-lT-(3-inethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) cyclohexanes
arboxamid _
Kp. 157°C/1,5 mmHgCLuftbad-TemperaturX
Analyse für €^^2^x02:
ber.: C 65,49 H 9,27 Ή 14,32 0 10,9
gef.: 65,58 9,05 14,19 10,95%.
N-Hexyl-ΪΓ- (3-methy_l-1 i2i4-oxadiasol-:5-yl)benzamid
Kp. 126°C/0,2 mmHg(Luftbad-Temperatur).
Analyse für C^g^^MVOp:
ber.: C 66,87 H 7,36 IT 14,62 0 11,13 gef.: 66,85 7,35 14,58 11,27%.
N-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-2-propenylcyclo-
grogan-carboxamid _
Kp. 120°C/10 mmHg (Luftbad-Temperatur).
- 33 -
609852/1077
N-(3-Methy1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-phenylmethyl-
F. 73°C.
N-(3-Methyl-1, 2,4~oxadiazol-5-yl)-N-phenylniethylbenzamid
_ .
F. 750C
N- (3-Methyl-1,2,4~oxadiazol-5-yl) -N-phenylmethyl~2
methy_lp_roj>anamid _ _
Kp. 127°C/3,00 mmHg.
N-(4-Methoxyphenyl)methyl-N-(3-niethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-cycloiiexan-carboxamid
F. 70°C.
-1,2,4-oxadi-)-2-meth2;l2roganamid_
Kp. 118°C bei 0,2 ramHg(Luftbad-Temperatur)
N-(4-Methylphenyl)methyl-N-(3-met]3yl-1,2,4-oxadiazol
N-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-isopropylamino-2
7»9 g (0,05 Mol) Isobuttersäureanhydrid wurden zu
Isopropylamino-3-niethyl-1,2,4-oxadiazol zugegeben und
über Nacht auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 60 ml Methanol und einige Tropfen Triäthylamin
zugegeben und es wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Methanols unter Vakuum
-34 _ 609852/1077
wurde der Rückstand in Äther aufgenommen und zweimal mit einer gesättigten NaHCO,-Losung gewaschen, Kp.
9O°C/1,3 mmllg, Kugelrohr-Luftbadtemperatur.
N-(5-Methyl-1,3»^-oxadiazol-2-yl)-N-n-propylcyclo-
(a) l-Acetyl-4-alljlsemicarbazid
25 g (0,30 Mol) Allylisocyanat wurden langsam zu
einer siedenden Lösung von 22,2 g (0,30 Mol) Acet-,:
hydrazid in 300 ml trockenem Benzol zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang erhitzt, wobei sich zwei.
Schichten bildeten. Das Benzol wurde dann verdampft und der Rückstand wurde mit Äther verrieben (behandelt),
wobei die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes erhalten wurde, F. 71 bis 74°C.
(b ) 5-MethyJL-2-n-£rop£lamino-1l ^j,
35 g (0,22 Mol) 1-Acetyl-4-n-propylsemicarbazid,
das nach, dem oben im Abschnitt (a) angegebenen Verfahren hergestellt worden war, wurden 2 Stunden lang
mit 150 ml POCl5 unter Rückfluß erhitzt, bis kein
HCl mehr entwickelt wurde. Das überschüssige POCl, wurde mittels einer Wasserstrahlpumpe entfernt und
die Mischung wurde in 200 ml Eiswasser gegossen und mit 50%iger NaOH auf pH 7 neutralisiert. Mit 2 χ 180
ml Dichlormethan wurde ein rotes Öl extrahiert, dieses wurde getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft,
wobei man ein Öl erhielt, das in einem Vigreux-Kolben destilliert wurde, wobei man die Titelverbinäung
in Form einer rosafarbenen Flüssigkeit erhielt, die beim Stehenlassen zu einem Feststoff
609852/1077
kristallisierte, F. 46,5 bis 4-7,5°C
(c) N-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-n-propyl-C2clobutan-earboxamid_
6 g (0,04 Mol) 5-Methyl-2-n-propylainino-1,3,4-oxadiazol,
das wie in dem obigen Abschnitt (b) angegeben hergestellt worden war, wurden mit 5» 5 S (0,05 Mol)
Cyclobutancarbonsäurechlorid in 25 ml Benzol in Gegenwart
von 4,72 g (0,05 Mol) Triäthylamin 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde
filtriert und das Filtrat wurde mit verdünnter HCl, einer gesättigten NaHCO,-Lösung und Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, das Lösungsmittel wurde eingedampft und man erhielt eine
rötlich-braune Flüssigkeit, die zweimal in einem Vigreux-Kolben destilliert wurde, wobei man die Titelverbindung
in Form einer schwach rosafarbenen Flüssigkeit erhielt, Kp. 110 bis 111°C/0,27 mmHg.
Unter Anwendung des in Beispiel 61 beschriebenen Verfahrens wurden die nachfolgend angegebenen weiteren
Oxadiazole hergestellt:
N-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-n-propyl-2-
Kp. 85 bis 87°C/0,4 mmHg.
N-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-n-propylcyclo
Kp. 120 bis 121°C/0,2 mmHg.
- 36 609852/1077
gentan-carboxamid
Kp. 110 bis 112°C/O,O1 mmHg.
N-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-N-2-propenyl-2
Kp. 93°C/O,18 mmHg.
N-(5-Methyl-1,3,4-oxadiasol-2-yl)-N-2-propenyl-2
Kp. 114 bis 116°C/O,12 mmHg.
lT-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-M"-n-hexyl-nhexanamid
Kp. 116°C/O,1 mmHg.
N-(5-Methyl-1,3,^-oxadiazol-2-yl)-N-n-buty3r2-methyl
groganamid
Kp. 82 bis 84°C/0,1 mmHg.
Kp. 82 bis 84°C/0,1 mmHg.
Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 37 beschriebenen Verfahren ähnelte, wurde das nachfolgend
angegebene 1,2,4-Oxadiazol hergestellt:
N-n-Hexyl-N-(3-methyl-1,2,4~oxadiazol-5-yl)-2-
Kp. 90°C/1,1 mmHg.
Analyse für 0^^2,^,02:
ber.: C 61,63 H 9,15 N 16,58 0 12,63
gef.: 61,47 8,98 16,84 12,70%.
-37 -609852/1077
Beispiele 71 "bis 73
Unter Anwendung des Verfahrens, wie es allgemein in Beispiel 4-7 "beschrieben worden ist, wurden die nachfolgend
angegebenen weiteren Oxadiazole hergestellt:
N-Methyl-N-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol--5-yl)cyclohexan-
Analyse für
ber.: G 59,17 H 7,67 N 18,82 O 14,33
gef.: 59,05 7,59 18,41 14,73 %.
N-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5~yl)-N-2-propenylhegtanamid
Kp. 104°C/1,5 mmHg.
Analyse für C^iL^lM^:
ber.: C 62,12 H 8,42 N 16,71 0 12,73 gef.: 62,16 8,20 16,54 12,63 %.
E"-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-n-butyl-2-äthyl
butanamid
Kp. 71°C/O,O55 mmHg.
Analyse für (Lj ^H^IM^:
ber.: G 61,63 H 9,15 N 16,59 0 12,63
gef.: 61,46 8,90 16,57 12,47 %.
N-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-phenylmethyl-nhexanamid
Diese Verbindung, F. 72°G,- wurde unter Anwendung des
in Beispiel 23 angegebenen Verfahrens hergestellt.
609852/1077
_38 _ .
Beispiele 75 bis
77
Unter Anwendung von Verfahren, die dem in Beispiel "beschriebenen ähnelten, wurden die nachfolgend angegebenen
weiteren 1,2,4--Thiadiazole hergestellt:
F. 380C
N-(3-Methyl-1, 2,4-thiadiazol~5-yl)-Ii-hexylphenylacetssid
F. 570G
N-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-phenylmethyl-
Unter Anwendung von Verfahren, die dem in Beispiel beschriebenen ähnelten, wurden die nachfolgend angegebenen
weiteren 1,2,4-Oxadiazole hergestellt: N-Butyl-N-(3-niethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)phenyl-
Analyse für
ber.: C 64,84 H 6,61 N 16,21 O 12,34 gef.: 65,09 6,35 15,99 12,07%.
R-Butyl-N-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-chlorjhenjl-carboxamid
Analyse für O
berr: C 57,24 H 5,49 Cl 12,07 N 14,30 O 10,89
gef.: 57,4-5 5,63 12,07 1^,14 11,17%.
- 39 609852/1077
N-Butyl-N-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-methoxyp_henyl-carboxamid
_ _ _ _ _ _ _ _
Kp. 1O5°C/O,O15 mmHg
Analyse für C^ ,-H^ qN,O, :
ber.: C 62,27 H 6,62 N 14,52 0 16,59
gef.: 61,99 6,47 14,42 16,74%.
N-Butyl-K-(3-inethyl~1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclohexancarboxamid_
_ _ _
Kp. 70°C/0,01 mmHg
Analyse für C^H27IUO2:
ber.: C 63,37 H 8,74 Ν 15,84 gef.: 63,54 8,55 15,60 %.
N-Butyl-N-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclobutan-
carboxamid ______ _ __ _
Kp. 67°C/0,02 mmHg
Analyse für
ber.: C 60,74 H 8,07 N 17,71 0 13,49
gef.: 60,44 7,88 17,54 13,21 %.
N-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-propyl-2-methylgroganamid
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Kp. 62°C/0,15 mmHg
Analyse für C^qH^,JÜM^:
ber.: C 56,85 H 8,11 N 19,89 gef.: 56,93 8,14 19,64%.
K-Butyl-N-(3-butyl-1,2,4-oxadiaz ol-5-yl)cy c3opropan-
Analyse für
ber.: C 63,37 H 8,74 N 15,84 0 12,06 gef.: 63,19 8,51 15,58 11,82%.
- 40 -609852/1077
-1,2,4- oxadiazol-5-yl)cyclopropan-
Kp. 65°C/0,01 mmHg
Analyse für C^2Hzjo^zC^:
ber. : C 60,74- H 8,07 B" 17,71 0 13,4-9
gef.: 60,50 7,78 17,4-3 13,19%.
N-Butyl-N-O-cyclohexyl-i,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclo-
Analyse für C^gHgcN^Og.·
ber.: 0 65,95 H 8,65 N 14-,42 0 10,98
gef.: 66,15 8,83 14,51 10,86%.
Beispiele 87 bis 89
Unter Anwendung von Verfahren, die dem in Beispiel beschriebenen Verfahren ähnelten, wurden die nachfolgend
angegebenen weiteren Oxadiazole hergestellt:
N-Butyl-K-(3-äthyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-methylp_ro£anaiaid
Kp. 65°C/0,02 mmHg
Analyse für Cz12H2^NxOg:
ber.: 0 60,22 H 8,85 N 17,56 0 13,37 gef.: 59,96 8,68 17,36 13,22%.
N-Butyl-IT-(3-butyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-methylp_rop_§namid
Kp. 64°C/0,05 mmHg
Analyse für
Analyse für
ber.: C 62,89 H 9,42 Ή 15,72 0 11,97
gef.: 62,65 9,20 15,46 11,72%.
-41 -
609852/1077
N-Butyl-N-(3-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)~2-methylpropanaoiid
Kp. 92°C/0,02 mraHg
Analyse für ^ΐβ^οηΝ,Ορ:
ber.: C 65,^9 H 9,28 N 14,32 O 10,91
gef.: 65,26 9,09 14,07 11,05 %.
Die nachfolgend angegebenen Beispiele 90 bis 97 erläutern
pharmazeutische Zubereitungen (Mittel), die
als Wirkstoff die aktive Verbindung F-n-Hexyl-N-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)cyclopentan-carboxaraid
enthalten.
Unter Verwendung der nachfolgend angegebenen Komponenten wurden weiche Gelatinekapseln hergestellt:
g (mg/Kapsel)
aktive Verbindung (Wirkstoff) 30 butyliertes Hydroxyahisol B.P. 0,02
fraktioniertes Kokosnußöl B.PvC. 70
100,02
Die vorstehend angegebenen Komponenten wurden miteinander gemischt und in weiche Gelatinekapseln gefüllt,
deren hauptsächliche Schalenkomponenten Gelatine und Glycerin waren.
Das Verfahren des Beispiels 90 wurde wiederholt, wobei
- 42 609852/1077
diesmal anstelle des butylierten Hydroxyanisolε als
Antioxidationsmittel eine identische Menge Propylgallat
verwendet wurde.
Unter Verwendung der nachfolgend angegebenen Komponenten
wurden harte Gelatinekapseln hergestellt:
Menge (mg/Kapsel)
aktive Verbindung (Wirkstoff) 23
Siliciumdioxid (abgeraucht) 23
Lactose 48 butyliertes Hydroxyanisol B.P. 0,02
Das butylierte Hydroxyanisol wurde in der aktiven Verbindung (dem Wirkstoff) gelöst und diq^äabei erhaltene
Lösung wurde an dem Siliciumdioxid (abgeraucht) adsorbiert. Dann wurde die Lactose zugegeben und das
Ganze wurde gemischt. Schließlich wurde die Mischung in harte Gelatinekapseln, gefüllt.
Unter Verwendung der nachfolgend angegebenen Komponenten wurde eine Salbe hergestellt:
aktive Verbindung (Wirkstoff) 1,5 Gew.% butyliertes Hydroxyanisol B.P. 0,02 Gew.%
weißes weiches Paraffin ad 100 %
-43 609852/1077
Das Hydroxyanisol wurde in dem geschmolzenen Paraffin
gelöst tmd die aktive Verbindung (der Wirkstoff) wurde
dann zugegeben und die Mischung wurde abkühlen gelassen.
Eine topische Creme, die 1,0 % der aktiven Verbindung
(des Wirkstoffes) enthielt, wurde wie folgt hergestellt:
Menge in g
aktive Verbindung (Wirkstoff) 1,0
Cetomacrogol 1000 3,0
Cetostearylalkohol 11,5
flüssiges Paraffin 9,0
butyliertes Hydroxyanisol B.P. 0,02
destilliertes Wasser ad 100,0
Die aktive Verbindung wurde mit dem Hydroxyanisol gemischt
und in dem flüssigen Paraffin suspendiert. Der Cetostearylalkohol wurde zugegeben und die Mischung
wurde unter Rühren auf 700C erhitzt. Das Cetomacrogol 1000 wurde in 60 g Wasser, das auf 700C erhitzt wor-.den
war, gelöst. Der Cetostearylalkohol und die Mischung aus dem flüssigen Paraffin und der aktiven
Verbindung wurden dann unter Rühren in die wässrige Cetomacrogol 1000-Lösung gegossen und das Rühren wurde
fortgesetzt, bis die Creme kalt war. Die Creme wurde dann mit Wasser auf das gewünschte Gewicht gebracht
und durch eine Kolloidmühle aus rostfreiem Stahl passiert, deren Spalt auf eine Breite von 0,381
mm (15 mils) eingestellt war.
- 44 609852/1077
Wie nachfolgend angegeben, wurden Suppositorien hergestellt,
die 25 mg und 50 mg der aktiven Verbindung
(des Wirkstoffes) enthielten:
aktive Verbindung (V/irkstoff) 2,5 g
Ilenkelbase 97? 5 6
Die aktive Verbindung (der Wirkstoff) wurde mit der Henkelbase, die vorher unter Anwendung einer möglichst
geringen Wärmemenge geschmolzen worden war, gemischt. Die Mischung x^urde dann in Suppositorienformen
mit einer nominellen Kapazität von 1 g oder 2 g, je nach Wunsch, gegossen, wobei Suppositorien erhalten
wurden, die jeweils 25 mg oder 50 mg der akti-'
ven Verbindung (des V/irkstoff es) enthielten.
Es wurde ein Aerosol hergestellt, das die nachfolgend angegebenen Komponenten enthielt:
aktive Verbindung (Wirkstoff) 10,00 mg Propylenglykol 10,00 mg
Dichlortetrafluoräthan
(Propellant 114) 550,00 mg
(Propellant 114) 550,00 mg
Dichlordifluormethan
(Propellant 12) 830,00 mg
(Propellant 12) 830,00 mg
Die aktive Verbindung (der Wirkstoff) wurde mit dem Propylenglykol gemischt und die Mischung wurde zu dem
Propellant 114 zugegeben, die Mischung wurde auf -I5
609852/1077
bis -200C gekühlt und in eine Fülleinrichtung überführt.
Zu dem gleichen Zeitpunkt wurde eine Mischung aus dem Propellant 114 und dem Propellant 12, die
vorher auf -15 bis -200C abgekühlt worden waren, in
eine zweite Fülleinrichtung gegeben. Eine dosierte Menge des Treibmittels aus der zweiten Fülleinrichtung
wurde in einen Behälter aus rostfreiem Stahl eingeführt, danach wurde die erforderliche Materialmenge
aus der ersten Fülleinrichtung eingeführt. Dann wurden die Ventileinheiten eingesetzt und der Behälter
wurde verschlossen. Diese Ventileinheiten waren mit einer Dosiereinrichtung versehen, so daß etwa
0,15 mg der aktiven Verbindung (des Wirkstoffes) bei einer einzigen Betätigung des Ventils freigesetzt
(abgegeben) wurden.
Unter Verwendung der nachfolgend angegebenen Komponenten wurden Tabletten hergestellt:
aktive Verbindung (V/irkstoff) 10,00 mg
mikrokristalline Cellulose 250,00 mg
IT aJbr ium carboxy methyl stärke 25,00 mg
Magnesiumstearat 3?00 mg
butyliertes Hydroxyanisol B.P. 0,002 mg
Das Hydroxyanisol wurde in der aktiven Verbindung (dem Wirkstoff) gelöst und die dabei erhaltene Lösung
wurde an der mikrokristallinen Cellulose adsorbiert. Diese wurde mit der Natriumcarboxymethylstärke gemischt
und dann wurde das Magnesiumstearat eingemischt. Schließlich wurde die Mischung zu Tabletten
_ 46 609852/1077
verpreßt.
In den vorstehend beschriebenen Beispielen 90 bis kann die erfindungsgeinäß verwendete flüssige aktive
Verbindung (der Wirkstoff) vollständig oder teilweise durch eine oder mehrere andere flüssige aktive Verbindungen
(Wirkstoffe) der weiter oben angegebenen Formel (I) oder (XIII) ersetzt v/erden. Ueiui die aktive
Verbindung (der V/irkstoff) ein Feststoff ist, muß natürlich eine geeignete Modifizierung durchgeführt
werden.
Pat ent ans prüc he 609852/1077
Claims (34)
- Anmelder; Lilly Industries Limited 0 R 9 r, 7 Q r: Henrietta House, Henrietta Placed L J ZO ο London W.1 / EnglandPatentansprücheJK Verfahren zur Herstellung einer Heteroarylverbindung der allgemeinen Formel(I) Ar-K-E11 P. coirworin bedeuten:Ar einen 5-gliedrigen Heteroarylkern "bzw. -ring, der als einzige Heteroatome zv/ei'Stickstoffatome und ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Schwefel enthält, wobei der Heteroarylkern bzw. -ring gegebenenfalls durch IPormyl, Carboxyl, Hydroxyl, C1 ^-Hydroxyalkyl, C1^-AIlCyI, C^Q-Cycloalkyl, C-, g-Acyloxyallcyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Halogen substituiert ist und wobei dieΊ 2
Acylaminogruppe -KR COR an ein Kohlenstoffatom des Heteroarylringes gebunden ist,E1 C1-10-AIlCyI, C^g-Alkenyl, C2_5-Alkinyl, C2__6-Alkoxyalkyl, Cp_^--Carboxyalkyl, C1_g-Halogenalkyl, C7 10-Cycloalkyl, C^-1Q-CyClOaIk;1 '1-C1 _g-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C1_g-alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-Cp_g-alkenyl und.E C^1 D-Alkyl, Cx, ,--Halogenalkyl, C0 ,--Alkenyl, C-, ΛΓί— Cycloalkyl, C7_10-Cycloalkyl-C1_6-alk7/l, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C, ,--alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C2_g-alkenyl1 ·' 2
oder E und E gemeinsam einen Lactamring mit 5 bis 7 Eingatomon,609852/1077 _ 2 -mit der Maßgabe., daß dann „a) wenn Ar 1,354-Thiadiazolyl bedeutet, R Cx, ?2
und R Cx, „-Alkyl, Cx, „-Halogenalkyl, C0 ,-Alkenyl oder C^ ^-Cycloalkyl darstellen, die 1,3,4-Thiadiazolr/lgruppe nicht· unsubstituiert oder durch Cx, ^- Alkyl oder Halogen substituiert sein kann,b) wem Ar durch eine Cx, b -Alkylgruppe substituiertes 1 i3i^~'^h.ia.diRzo1zr1 und R Trichlormethyl bedeuten, E nicht CX|_g-Alkyl oder C0 ,--Alkenyl sein kann,c) wenn Ar durch Meth.yl substituiertes 1,3,4-Thiadiazolyl1 2und R p-Bromphenyl bedeuten, R nicht Methyl sein kannd) wenn Ar durch Phenyl substituiertes 1,2,4-0xadiazol7/li Pbedeutet, R nicht Methyl oder Benzyl sein kann, wenn R~ Methyl darstellt,dadurch gekennzeichnet, daß mana) ein Alky!derivat der allgemeinen Formel acyliert(VIII) ArKHR1worin Ar und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,b) ein Acylderivat der allgemeinen Formel alkyliert(IX) ArMCOR2worin Ar 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl oder 1,3,4-Oxadiazolyl bedeutet und R die oben angegebenen Bedeutungen hat,c) eine Verbindung der allgemeinen Formel(X) * ArY609852/1077 "3 "worin Y eine austretende (abspaltbare) Gruppe bedeutet und Ar die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einem Salz der allgemeinen Formel umsetzt(XI) ' ■- MKR1COR2worin M ein Metall der Gruppe IA oder HA des Periodischen1 2 iVystems der Elemente bedeutet und E und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, oderd) eine Verbindung der allgemeinen Formel cyclisiert(XII) - ArMEZworin Ar die oben angegebenen Bedeutungen hat und Z -CO(OH2JnQ, -(CH2)nC0Q' oder Cyclopropylcarbonyl bedeutet, worin η eine ganze Zahl von 3 bis 5» Q eine austretende (abspaltbare) Gruppe und Q' eine Gruppe, welche die benachbarte Carbonylgruppe für den nukleophilen AngriffO Oaktiviert, oder -OR bedeuten, worin R Wasserstoff oder C^]_j,-Alkyl darstellt,unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R und R einen Lactamring mit 5 bis 7 Atomen bilden* - 2. Verfahren nach Anspruch 1,■dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I herstellt, worin der Heteroarjrlkern bzw. -ring Ar gegebenenfalls substituiert ist durch einen Vertreter aus der Gruppe G, ,-Alkyl, C-, „-Cycloalkyl•j I— f ,9—Ound Phenyl, R C^_8-Alkyl, C^ g-Alkenyl, C, Λ-Cycloalkyl oder Benzyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch HaIo-p gen, C^|_^-Alkyl oder C^_^-Alkoxy, und R C^^g Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen oder C* ^.-Alkoxy substituiert ist, bedeuten.609852/1077
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Heteroarylkern bzv.r. -ring Ar durch eine CL ^-Alkylgruppe substituiert ist, R C^_g-Alkyl, C7_c-Alkenyl oder Benzyl und R C^-g-Alkyl, C^ ^-Cycloalkyl oder Benzyl "bedeuten.
- 4. Verfahren nach einem der·Ansprüche 1 "bis 3» dadurch, gekennzeichnet, daß der Heteroarylkern bzw. -ring ein solcher des 1,2,4-Oxadiazolylsystems^ ist.
- 5. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel(IX) ArKHCOH2worin Ar einen gegebenenfalls durch Formyl, Carboxyl, Hydroxyl, C^^-Hydroxyalkyl, C^^-Alkyl, C^_1o~Cycloalkyl, C^_g-Acyloxyalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Halogen substituierten 1,2,4—ThiadiazoIyI-, 1,2,4-Oxadiazolyl- oder 1,3,4-Oxadiazolylkern bz#. -ring be-2
deutet und R die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß dann, (a) wenn Ar unsubstituiertes oder durch G^^-Alkyl, C7 .Q-Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl substitti-2 iertes 1,2,4-Thiadiazolyl bedeutet, R nicht C^,_z.oder Gx, ^-Halogenalkyl darstellen kann,und (b) wenn Ar durch Phenyl substituiertes 1,2,4-Oxadiazolyl bedeutet,R nicht G^ Q-Alk7,rl sein kann.
ι—ο609852/1077 - 5 - - 6. Heteroarylverbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel(I) Ar-N-R11 οcoirworin "bedeuten:Ar einen 5-gliedrigen Heteroarlykern bzw. -ring, der als einzige Heteroatome zwei Stickstoffatome und einweiteres Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff uiidSchwefel enthält, wobei der Heteroarylkern bzw. -ring gegebenenfalls durch Formyl, Carboxyl, H7/dro>:yl, C1 ^-Hydroxylaklyl, C1 _4~Alkyl, C^1 Q-CycIoalkyl, C, g-Acyloxyalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Halogen substituiert ist und wobei die Acylanino-1-2
gruppe -NR COR an em Kohlenstoffatom des Hetero-arylringes gebxmden ist,
R C^Q-Alkyl, C2__g-Alken7/1, C2_g-Alkinyl, C2_galkyl, C2_g-Carboxyalkyl, C^^-Halogenalkyl, 0,^0-Cycloalkyl, C,_^Q-Cycloalkyl-C^^-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C^g-alkyl oder gegebenen falls substituiertes Phenyl-C2 ^-alkenyl undR2 C1-8-A^yI, C1-6-Halogenalkyl, C2_6-Alkenyl, C3-10-Cycloalkyl, C7__1Q-Cycloalkyl-C1_g-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C^_^-alkyl oder gegebenenfalls substitu iertes Phenyl-C2_g-alkenyl,1 P
oder R und R gemeinsam einen Lactamring mit 5 bis 7 Ringatomen,mit der Maßgabe, daß dann,609852/1077a) wenn Ar 1,3,4~Thiadiazolyl bedeutet, R 0,Λ ,-Alkyl und E C1 „-Alkyl, C^^-Halogenalkyl, C2 ,-Alkenyl oder C, ,--Cycloalkyl darstellen, die 1 ,3,4— Thiadiazolylgruppe nicht unsubstituiert oder durch C1_,-Alkyl oder Halogen substituiert sein kann,b) wenn Ar durch eine Cx, ^,-Alkylgruppe substituierten 1,3,4~Thiadiazolyl und R Trichlormethyl bedeuten, R1 nicht Cx, ,--Alkyl oder Cp-,--Alkenyl darstellen kann,c) wenn Ar durch Methyl substituiertes 1,3,4~Thiadiazolyl und R p-Bromphenyl bedeuten, R nicht Methyl sein kann, undd) wenn Ar durch Phenyl substituiertes 1,2,4—Oxadiazolyi bedeutet, R nicht Methyl oder Benzyl sein kann, wenn R2 Methyl darstellt. - 7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I der Heteroarylkern bzw. -ring Ar gegebenenfalls substituiert ist durch einen Vertreter aus der Gruppe C1-Z,-Alkyl, C-,g-Cycloalkyl und Phenyl, R1 C^ „-Alkyl, Cx ,--Alkenyl, G7 „-Cycloalkyl oder Benz7/"lj <3-as gegebenenfalls substituiert ist durch Ha-2 logenC^ ,.-Alkyl oder Cx, ,,-Alkoxy und R Gn R-Alkyl, C^o-Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen oder C1 _L -Alkoxy substituiert ist, bedeuten.
- 8. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I der Heteroarylkern bz'v. -ring Ar durch eine C1-/,-Alkylgruppe substituiert ist, R C1-6-AIlCyI, C-,--Alkenyl oder Benzyl und R G5_ß~ Alkyl, C-,__g-Cycloalkyl oder Benzyl bedeuten.
- 9. Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Heteroarylkern bzw. -ring Ar um einen solchen des 1,2,4-Oxadiazolsysterns handelt.6 09852/1077
- 10. N-Hexyl-n-(5-methyl-1,3 ,^-thiadiazol-2—l)~2-ineth;/l propanamid.
- -1,3 ,^--thiadiazol-2-yl)-cyclopentan-carboxamid.
- 12. IT-.(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-methylph-n7iacetamid.
- 13. Έ-(3-Methy1-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-N-methyl-2-methylpropanaraid.
- 14-. N-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-l·T~2-propenylc;7clo propancarboxamid.
- 15. H-n-Butyl-N-O-methyl-i ,2,4-oxadiazol~5~yl)-n-"butanamid.
- 16. , N-Äthyl-H-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-methyl-propanamid.
- 17. N-Butyl-N-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-methylpropanaiaid.
- 18. N-Butyl-H-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-hexanamid
- 19. N-Äthyl-H-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-methylpropanamid.
- 20. N-n-Butyl-N-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-cyclopropancar"boxaniid.
- 21. F-Hexyl-N-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-cyclopentancarboxanid.609852/1077 "8"-SV-
- 22. N-(3-Hethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-2-propenylcyclo propan-carboxamid.
- 23. N-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-F-2-methylpropananid.
- 24. N-( 5-Iiethyl-1,3,4~oxadiaz ο 1-2-7/1 )-!T-2-prop enyl-2-cyclopeni:arLcarboxamid.
- 25. N-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-F-n-but7l-2-methylpropanamid.
- 26. N-Butyl-N-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-7l)-phenylcarboxaraid.
- 27. N-Butyl-H-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-cyclohexancarboxamid.
- 28. N-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-N-propyl-2-methylpropanamid.
- 29. N-Biityl-lf-(3-äthyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-cyclopropancarboxamid.
- 30. ir-Butyl-N-(3-äthyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-methylpropanamid.
- 31. H-Butyl-K-(3-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-methylpropanamid.609852/1077
- 32· Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Heterοary!verbindung der allgemeinen Formel(XIII) ' Ar-H-R1COR2worin "bedeuten:Ar einen ^-glleärlgeiL Heteroarylkern "bzw. -ring, der als einzige Heteroatome zv/ei Stickstoffatome und ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff und Schwefel enthält, wobei der Heteroarylkern bzw. -ring gegebenenfalls durch Sbrmyl, Carboxyl, H7/droxyl, C. ^- Hydroxyalkyl, C^-Halogenalkyl, C,, ^-Alkyl, C3-10-Cycloalkyl, C3-6-ACyIoxyalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Halogen substituiert ist und die1 2
Acylaminogruppe -ITR CuR an ein Kohlenstoffatom des Heteroarylkerns bzw. -ringes gebunden ist,R1 C1-10-AIk7I, C2_6-Alkenyl, C3-6-AIkIn7I, C2_6-Alkoxyalkyl, C2-6-Carboxyalkyl, C1-6-Halogenalkyl, C3-10-Cycloalkyl, C^Q-Cycloalkyl-C^g-alkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C^g-alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C2-6-alkenyl undR2 C1-8-Alkyl, C1-6-HaIOgOiIaIl^l, C2_6-Alkenyl, C3-10-Cycloalkyl, C3-i0-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, gegebenen-■ falls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl^_6~alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl-C2-6-alkenyloder R und R gemeinsam einen Lactamring mit 5 bis 7 Ringatomen,gegebenenfalls in Kombination mit einem dafür geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Träger- oder Hilfsstoff enthält . ·609852/1077- 10 - - 33· Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß es als Verbindung der Formel XIII mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 31 enthält.
- 34. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 33 oder 34-, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Tablette, einer Kapsel, einer Salbe, einer Creme, einer Suspension, eines Suppositoriums, einer Injektionslösung, eines Aerosols oder einer Ampulle vorliegt.609852/1077
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB24224/75A GB1551735A (en) | 1975-06-05 | 1975-06-05 | Acylated aminothiazoles and aminooxadiazoles |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2625285A1 true DE2625285A1 (de) | 1976-12-23 |
Family
ID=10208350
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19762625285 Ceased DE2625285A1 (de) | 1975-06-05 | 1976-06-04 | Heteroarylverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS51146468A (de) |
AR (1) | AR217240A1 (de) |
AT (1) | AT346843B (de) |
AU (1) | AU503150B2 (de) |
BE (1) | BE842579A (de) |
BG (1) | BG27359A3 (de) |
CA (1) | CA1085860A (de) |
CH (2) | CH612427A5 (de) |
CS (1) | CS200494B2 (de) |
DD (1) | DD125075A5 (de) |
DE (1) | DE2625285A1 (de) |
DK (1) | DK243276A (de) |
EG (1) | EG12226A (de) |
ES (1) | ES448590A1 (de) |
FI (1) | FI63394C (de) |
FR (1) | FR2313049A1 (de) |
GB (1) | GB1551735A (de) |
GR (1) | GR60380B (de) |
HU (1) | HU174191B (de) |
IE (1) | IE43474B1 (de) |
IL (1) | IL49692A (de) |
LU (1) | LU75070A1 (de) |
MX (1) | MX3483E (de) |
NL (1) | NL7606178A (de) |
NO (1) | NO144346C (de) |
NZ (1) | NZ181011A (de) |
OA (1) | OA05346A (de) |
PH (1) | PH16077A (de) |
PL (1) | PL103004B1 (de) |
PT (1) | PT65182B (de) |
SE (1) | SE428561B (de) |
SU (1) | SU639451A3 (de) |
YU (1) | YU137176A (de) |
ZA (1) | ZA763209B (de) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0003539A2 (de) * | 1978-02-10 | 1979-08-22 | Bayer Ag | N-Azolylalkyl-halogenacetanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Herbizide |
EP0003540A2 (de) | 1978-02-10 | 1979-08-22 | Bayer Ag | N-Azolylalkyl-aniline sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP0023539A1 (de) * | 1979-05-18 | 1981-02-11 | Ciba-Geigy Ag | 3-(N-1,3,4-Thiadiazolyl-2)-amino-alkyl-acrylsäurealkylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pflanzenbakterizide |
US4427688A (en) | 1981-05-25 | 1984-01-24 | Basf Aktiengesellschaft | N-Substituted 2-methylnaphthylamides, their preparation, and their use for controlling fungi |
WO2004065351A1 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-05 | Novartis Ag | Amide derivatives and their use as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2834945A1 (de) * | 1977-08-15 | 1979-03-01 | Lilly Co Eli | Thiadiazolylbenzamide, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende insektizide mittel |
US4264616A (en) * | 1980-08-29 | 1981-04-28 | Gulf Oil Corporation | 2-Iodoacetylimino-3-methyl-5-trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazol-4-ine and use as a fungicide |
MA19269A1 (fr) * | 1980-09-16 | 1982-04-01 | Lilly Co Eli | Perfectionnement relatif a des derives de n-arylbenzamides . |
US4874864A (en) * | 1988-05-24 | 1989-10-17 | Pfizer Inc. | Benzamide protease inhibitors |
WO2001046165A2 (en) * | 1999-12-16 | 2001-06-28 | Novartis Ag | N-heteroaryl-amides and their use as parasiticides |
RU2448961C1 (ru) * | 2011-02-03 | 2012-04-27 | Открытое акционерное общество "Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ" (ОАО "ВНЦ БАВ") | Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной, бронхолитической, противотуберкулезной активностями |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3720684A (en) * | 1970-10-13 | 1973-03-13 | Velsicol Chemical Corp | 5-halo-1,2,4-thiadiazoles |
IL35743A (en) * | 1970-11-27 | 1974-10-22 | Peretz B | 3-isopropyl-5-amino-1,2,4-thiadiazole compounds |
-
1975
- 1975-06-05 GB GB24224/75A patent/GB1551735A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-05-31 FR FR7616338A patent/FR2313049A1/fr active Granted
- 1976-05-31 NZ NZ181011A patent/NZ181011A/xx unknown
- 1976-05-31 IE IE1148/76A patent/IE43474B1/en unknown
- 1976-05-31 CA CA253,755A patent/CA1085860A/en not_active Expired
- 1976-05-31 IL IL49692A patent/IL49692A/xx unknown
- 1976-06-01 CH CH685576A patent/CH612427A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-01 ZA ZA00763209A patent/ZA763209B/xx unknown
- 1976-06-01 GR GR50868A patent/GR60380B/el unknown
- 1976-06-01 AR AR263474A patent/AR217240A1/es active
- 1976-06-02 DK DK243276A patent/DK243276A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-06-02 SE SE7606226A patent/SE428561B/xx unknown
- 1976-06-02 LU LU75070A patent/LU75070A1/xx unknown
- 1976-06-03 HU HU76LI293A patent/HU174191B/hu unknown
- 1976-06-03 YU YU01371/76A patent/YU137176A/xx unknown
- 1976-06-03 AU AU14619/76A patent/AU503150B2/en not_active Expired
- 1976-06-03 CS CS763692A patent/CS200494B2/cs unknown
- 1976-06-03 PT PT65182A patent/PT65182B/pt unknown
- 1976-06-03 BE BE6045539A patent/BE842579A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-04 NO NO761913A patent/NO144346C/no unknown
- 1976-06-04 PL PL1976190132A patent/PL103004B1/pl unknown
- 1976-06-04 MX MX000265U patent/MX3483E/es unknown
- 1976-06-04 FI FI761585A patent/FI63394C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-06-04 JP JP51066027A patent/JPS51146468A/ja active Pending
- 1976-06-04 PH PH18535A patent/PH16077A/en unknown
- 1976-06-04 BG BG033366A patent/BG27359A3/xx unknown
- 1976-06-04 ES ES448590A patent/ES448590A1/es not_active Expired
- 1976-06-04 DD DD193198A patent/DD125075A5/xx unknown
- 1976-06-04 SU SU762366751A patent/SU639451A3/ru active
- 1976-06-04 DE DE19762625285 patent/DE2625285A1/de not_active Ceased
- 1976-06-04 AT AT412276A patent/AT346843B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-05 EG EG76334A patent/EG12226A/xx active
- 1976-06-05 OA OA55843A patent/OA05346A/xx unknown
- 1976-06-08 NL NL7606178A patent/NL7606178A/xx not_active Application Discontinuation
-
1979
- 1979-01-10 CH CH20579A patent/CH616933A5/fr not_active IP Right Cessation
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0003539A2 (de) * | 1978-02-10 | 1979-08-22 | Bayer Ag | N-Azolylalkyl-halogenacetanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Herbizide |
EP0003540A2 (de) | 1978-02-10 | 1979-08-22 | Bayer Ag | N-Azolylalkyl-aniline sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP0003539A3 (en) * | 1978-02-10 | 1979-09-05 | Bayer Aktiengesellschaft | N-azolylalkyl-halogenoacetanilides, process for their preparation and their use as herbicides |
US4267338A (en) * | 1978-02-10 | 1981-05-12 | Bayer Aktiengesellschaft | N-Azolylalkyl-anilines |
EP0023539A1 (de) * | 1979-05-18 | 1981-02-11 | Ciba-Geigy Ag | 3-(N-1,3,4-Thiadiazolyl-2)-amino-alkyl-acrylsäurealkylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pflanzenbakterizide |
US4427688A (en) | 1981-05-25 | 1984-01-24 | Basf Aktiengesellschaft | N-Substituted 2-methylnaphthylamides, their preparation, and their use for controlling fungi |
WO2004065351A1 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-05 | Novartis Ag | Amide derivatives and their use as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE68914029T2 (de) | Arylmethylenderivate von Thiazolidinonen, Imidazolidinonen und Oxazolidininonen, nützlich als antiallergische Wirkstoffe und antiinflammatorische Wirkstoffe. | |
US3055907A (en) | Acyl benzimidazoles and method of preparing same | |
DE2951675C2 (de) | Guanidinothiazolverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittelzubereitungen | |
US3029189A (en) | S-aryl-z-mno-x-qxazolibinones | |
US3852293A (en) | 4-phenyl-2-(3-pyridyl)-thiazole carboxamides | |
PT99351A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de tiazolidinodiona | |
DE2625285A1 (de) | Heteroarylverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
US3419575A (en) | Novel 2-amino-5-aminoalkyl-thiadiazoles | |
US3755587A (en) | Compositions and methods for lowering blood sugar using aryl sulphonylsemicarbazides containing heterocyclic acylamino groups | |
DE2625242A1 (de) | Heteroarylverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
DE2459380A1 (de) | Verfahren zur herstellung von oxazolderivaten | |
US4450159A (en) | Carbamic acid derivatives as selective immunosuppresive agents | |
US3290326A (en) | Esters of 4-lower alkyl-5-oxazole-car-bamic acid and intermediates therefor | |
US3557099A (en) | Nitrofuryl-oxadiazole derivatives | |
US4158659A (en) | Acylamino derivatives | |
US3896223A (en) | Anti-inflammatory thiazole compositions and methods for using same | |
US3879531A (en) | 2-aminothiazoles compositions and methods for using them as psychotherapeutic agents | |
US4246272A (en) | Benzamidine derivatives | |
US4352929A (en) | 1,3-Thiazin-4-one | |
DD232704A5 (de) | Verfahren zur herstellung von heterocyclischen guanidinphenylamidinen | |
US5280043A (en) | Sulphonamido containing phenylalkanoic acids as thromboxane A2 antagonists | |
EP0044266A2 (de) | Neue substituierte 3,5-Diamino-1,2,4-oxadiazole und 3,5-Diamino-1,2,4-thiadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate | |
US5240918A (en) | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof | |
US4163048A (en) | Acylamino-1,2,4-oxadiazole or thiadiazole derivatives as anti-hypersensitivity agents | |
GB1569238A (en) | 2,5-dihdro-1,2-thiazino(5,6-b)indol-3-carboxamide-1,1-dioxide derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8131 | Rejection |