DE2624373A1 - Verfahren und vorrichtung zur herstellung von steril filtrierten blutgerinnungsfaktoren - Google Patents

Verfahren und vorrichtung zur herstellung von steril filtrierten blutgerinnungsfaktoren

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Description

DIPL-ING. WOLFGANG GROSSE
PATENTANWALT
:OFERSTRASSE 5 BANK STADTSPA
r*^^r^^rr*^s ι ir*rti/ur\B
TELEFON ;<O89) 59 27 84 8 MÜNCHEN 2. PETTENKOFERSTRASSE 5 BANK STADTSPARKASSE MÜNCHEN KTO 72086 TELEGRAMME PATENTKOFERMÜNCHEN ^ POSTSCHECKKONTO MÜNCHEN 29699-807
Dr. Arnold Seufert Zehntstraße 3
8702 Hettstadt
Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von steril filtrierten Blutgerinnungsfaktoren
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Herstellung von steril filtrierten Blutgerinnungsfaktoren, insbesondere von Kryopräzipitat und/oder Fibrinogen mit einer Anreicherung des Faktors VIII und/oder I.
Bei der Gerinnung von Blut erfolgt durch einen komplizierten enzymischen Vorgang eine Umwandlung des flüssigen Blutes in
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den Blutkuchen, welcher eine Abdichtung verletzter Blutgefäße durch Propfenbildung hervorruft. Gerinnungsstörungen beruhen nun darauf, daß einzelne gerinnungsfördernde Substanzen im Blut fehlen oder gerinnungshemmende Substanzen vermehrt vorhanden sind. Durch Transfusionen von Blutgerinnungsprodukten, wie z.B. Kryopräzipitat und Fibrinogen mit konzentriertem Faktor VIII oder Faktor I Gehalt können Gerinnungsstörungen erfolgreich behandelt werden.
Die Herstellung dieser Blutgerinnungsprodukte erfolgt in
an sich bekannter Weise mittels der nachfolgend beschriebenen Verfahren.
Gemäß einem ersten Verfahren werden mehrere Blutspenden
von Spendern entnommen und zur Bildung eines Pools vermischt. Das Ausfällen der festen Bestandteile des Blutes, nämlich der Leukocyten, Thrombocyten und Erythrocyten,
zur Erzielung eines weiter zu verarbeitenden Plasmas erfolgt durch Absetzen oder Abzentrifugieren des Pools.
Anschließend wird das relativ reine Plasma in Minuten auf minus 40° C tiefgefroren und bis zur Erzielung der Analysenergebnisse bei dieser Temperatur gelagert. Nach dem
Auftauen des tiefgefrorenen Plasmas auf plus 2 bis 4° C
erfolgt bei diesen Temperaturen eine Kaltezentrifugation, wobei ein Kälteniederschlag (Kryopräzipitat) mit einer
erhöhten Konzentration an Faktor VIII ausgefällt wird.
Nach dem Lösen des Kryopräzipitats in einem Puffer wird
die Lösung in speziellen Anlagen tiefgefroren und bei ca. minus 40 C gelagert. Bei Bedarf können mehrere dieser
kleinen Produkte zusammengenommen und nach dem Auftauen
an Patienten mit angeborenen oder erworbenen Gerinnungsstörungen verabreicht werden.
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Ein weiteres Verfahren beruht darauf, daß das in einem Puffer gelöste Kryopräzipitat nach dem Tieffrieren zusätzlich gefriergetrocknet (lyophilisiert) wird. Dieses lyophilisierte Kryopräzipitat ist in herkömmlichen Kühlschränken bei 2 bis 8° C lagerbar und kann bei Bedarf kurzfristig zur Verfügung stehen. Das Kryopräzipitat ist angereichert in Bezug auf die Faktoren I, V, VIII und XIII, wobei dem sehr labilen Faktor VIII die wesentlichste Bedeutung zukommt. Bei Bedarf kann das lyophilisierte Kryopräzipitat in Wasser, das auf 20 bis 30° C erwärmt ist, wieder aufgelöst werden und steht dann innerhalb 5 bis 10 Minuten zur Verfügung.
Während die beiden vorbeschriebenen Verfahren zur Herstellung von Blutgerinnungsprodukten im wesentlichen von Blutspendediensten angewendet werden, besteht ein weiteres von der Industrie angewendetes Verfahren, darin, daß das zur Gewinnung von Kryopräzipitat verwendete Plasma aus einem Pool von ca. 45 bis 20 000 Blutspenden hergestellt ist. Das Plasma wird ebenfalls einer Kältebehandlung unterworfen, nach dem Auftauen zentrifugiert, und das dabei in größeren Mengen gewonnene Kryopräzipitat wird in einem speziellen Puffer gelöst und einer anschließenden Sterilfiltration in entsprechenden Anlagen, die relativ groß und aufwendig sind, unterzogen. Das steril filtrierte Produkt wird dann tiefgefroren und gefriergetrocknet und kann, wie dies bereits ausgeführt wurde, bei plus 2 bis plus 8° C gelagert werden.
Schließlich ist ein viertes Verfahren zur Herstellung von Kryopräzipitat mit konzentriertem Faktor VIII-Gehalt bekanntgeworden, bei welchem das bei minus40° C tiefgefrorene Plasma in einer Zentrifuge bei plus 20° C für 90 Minuten zentrifugiert wird. Während dieser Zentrifugation wird der Inhalt des Beutels oder der Flasche auf ca. 4° C erwärmt, während die durch die Kühlkälte ausgefällten Kryopräzipitate sofort auf
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den Boden abzentrifugiert werden. Die übrigen Verfahrensschritte zur Lagerung des gewonnenen Kryopräzipitates entsprechen den bereits beschriebenen Methoden.
Die vorgenannten Verfahren weisen im wesentlichen folgende Nachteile auf, welche ihren Einsatz aus wirtschaftlichen, medizinischen und Gründen der erschwerten Durchführung fraglich erscheinen lassen.
Bei den ersten beiden Verfahren wird ein von Leukocyten und Thrombocyten relativ ungereinigtes Blutplasma verwendet, so daß eine spätere Sterilfiltration des gewonnenen Kryopräzipitats zu- erheblichen Schwierigkeiten führen würde, da sich das Filter vorzeitig zusetzen würde. Die Filtration würde mit den zur Zeit angewendeten Filtrationsverfahren keine therapeutisch verwertbaren Produkte ergeben.
Ein weiterer Nachteil des ersten Verfahrens besteht darin, daß zur Gefrierung und Lagerung ein hoher technischer Aufwand erforderlich ist, der für ein Krankenhaus oder für einen Patienten mit Hämophilie A nicht tragbar ist und daß das Produkt im Bedarfsfall nur nach einer längeren Aufbereitungszeit transfundiert werden kann, so daß es in Notfällen nicht einsetzbar ist. Während diese Nachteile bei dem gemäß dem zweiten Verfahren hergestellten lyophilisierten Kryopräzipitat nicht auftreten, d.h. der technisch bereitzustellende Aufwand gering ist, weist jedoch das gemäß dem zweiten Verfahren hergestellte Blutgerinnungsprodukt neben dem gemäß dem ersten Verfahren hergestellten Blutgerinnungsprodukt den Nachteil auf, daß die Produkte nicht steril filtriert sind und Bestandteile enthalten, die nicht molekulardispers gelöst (klare Lösung), sondern zum Teil kolloiddispers gelöst (Federweißer) sind. Größere kolloiddisperse Partikel werden in den Kapillaren abgelagert, was zur Erhöhung der Mikroemboliegefahr führt. Bei kolloiddisperser Lösung ist ein'-Endpunkt des Lösungs-
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Prozesses wegen der Trübung des Produktes schwer erkennbar. In der Praxis des Krankenhauses geht daher in der Regel sehr viel Zeit verloren, bis das gelöste Produkt transfundiert werden kann. Die Notfallmedizin benötigt jedoch Gerinnungsprodukte, die schnell transfundiert werden können. Ferner kann nicht mit Sicherheit festgestellt werden, ob das Pro-
dukt steril ist oder nicht, so daß die Gefahr der bakteriellen Verkeimung oder Sepsis beim Transfundieren erhöht ist.
Darüber hinaus besitzen die durch die beiden vorgenannten Verfahren hergestellten Produkte keinen definierten Faktor VIII-Gehalt.
Das dritte vorbeschriebene oder industriell angewendete Verfahren der Gewinnung von Kryopräzipitat aus Großpools besitzt zwar alle Vorteile der sterilen Filtration, jedoch tritt bei diesen Produkten eine wesentlich verstärkte Gefahr der übertragung der Virus-Hepatitis bei der Transfusion von infiziertem Material (Hepatitis B) auf.
Grundsätzlich gilt, daß bei den Blutgerinnungsprodukten die Hepatitisgefährdung ebenso groß ist v/ie bei der Transfusion von Vollbluten gleicher Anzahl. Z.B. besitzt das aus 45 Einzelspenden hergestellte Krypräzipitat eine Hepatitisrisiko wie 45 einzeln* Bluttransfusionen zusammen. Das Hepatitisrisiko steigt daher mit der Größe des Pools, aus welchem es gewonnen wurde.
Der Nachteil des vierten vorbeschriebenen Verfahrens besteht darin, daß ein Kryopräzipitat mit sehr hohem Proteingehalt abzentrifugiert wird, was bei einer nachfolgenden Sterilfiltration dazu führen würde, daß sich das Filter in kürzester Zeit zusetzen würde. Therapeutisch verwertbare steril filtrierte Produkte sind durch dieses Verfahren daher nicht erzielbar.
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Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren und eine Vorrichtung der vorgenannten Art zu schaffen, welche eine verlustfreie, wirtschaftliche Herstellung von steril filtrierten, klar löslichen Blutgerinnungsprodukten mit einer hohen Faktor VIII oder I-Konzentration oder eine Kombination dieser Faktoren und einer-minimalen Hepatitisrate ermöglichen, wobei die Produkte durch eine Lyophilisation schnell und überall verfügbar sein sollen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Blutentnahme einer minimalen Anzahl von Spendern, vorzugsweise eines Spenders, zur Gewinnung von Plasma physikalisch getrennt wird, bis das Plasma nahezu absolut von zellulären Bestandteilen gereinigt ist, daß das stark vorgereinigte Plasma bei einer tieferen Temperatur als der für die Konservierung des Faktors VIII kritischen Temperatur von ca. minus 22° C tiefgefroren und anschließend wieder aufgetaut wird, vorzugsweise auf ca. plus 2 C, daß die Kälteausfällung (Kryopräzipitat) des aufgetauten Plasmas bei dieser Temperatur durch physikalischeBehandlung, vorzugsweise Zentrifugieren, angereichert und von dem Restplasma getrennt wird und daß das konzentrierte Kryopräzipitat in einem Puffer gelöst und dann durch eine statische Filtration mit einer autoklavierten FiItrationsvorrichtung bei einem Differenzdruck von < 0,5 atü steril filtriert wird.
Durch die Verwendung von Einzelblutspenden als Ausgangsmaterial zur Gewinnung des Plasmas wird das Risiko der Virus-Hepatitisübertragung bei der Transfusion des gewonnenen Krypräzipitats auf etwa 0,3 % pro Einzelblutspende gesenkt, während dieses Risiko bei der Kryoprazipitatgewinnung aus Großpools <3er üblichen Art nach den Angaben der Fachliteratur bei annähernd 14 % liegt.
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Durch die physikalische Trennung des Plasmas von den festen Bestandteilen des Blutes, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise durch eine in zwei aufeinander folgenden Stufen durchgeführte Zentrifugation erfolgt, wird in vorteilhafter Weise ein stark vorgereinigtes Plasma erzielt, bei dem nahezu alle Blutkörperchen entfernt sind. Das Filter kann daher nicht vorzeitig'zugesetzt werden, so daß das gesamte Konzentrat volumen ohne Verluste durch das Filter hindurchgeht.
Ein weiteres vorteilhaftes Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß der sich an das Tieffrieren anschließende Auftauprozess durch Zuführung von Wärme mittels eines thermostatischen Flüssigkeitsbades beschleunigt wird und daß die Endtemperatur des der Kältezentrifuge zugeführten Plasmas etwa 2° C beträgt. Bei einer höheren Auftautemperatur und einem langsameren Auftauvorgang könnte nämlich mehr Faktor VIII des Kryppräzipitats in Lösung gehen und nicht mehr abzentrifugiert werden. Es wird ferner vermieden, daß der Niederschlag potentiell gelöste Proteine mitreißt, so daß die Proteinkonzentration im Niederschlag bei gleichem Faktor VIII Gehalt verhältnismäßig klein ist. Der niedrige Proteingehalt ist jedoch zur Vermeidung einer vorzeitigen Verstopfung des Filters erforderlich.
Nach der Zentrifugation wird in weiterer vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung das über der Kryopräzipitatschicht vorhandene Plasma nahezu vollständig abgesaugt und zur Gewinnung von Fibrinogen (Cohn-I-Fraktion) verwendet. Das gewonnene Kryopräzipitat wird in einem Puffer, z.B. in Natriumchlorid und/oder Natriumeitrat gelöst und der Sterilfiltration unterworfen. Diese Sterilfiltration findet in vorteilhafter Weise in einer sterilen Kammer (laminar-flow-box) unter Vermeidung von Sekundärkontaminationen statt. Bei der statischen Filtration findet vorteilhaft ein konstanter Druck von < 0,5 atü
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Anwendung, da anderenfalls bei der statischen Filtration die Gefahr der Gelpolarisation auftreten würde. Dies ist dadurch bedingt, daß bei der statischen Filtration die Strömungsrichtung des Lösungsmittels und die Druckrichtung gleichgerichtet sind, so daß das Lösungsmittel durch die Poren des Filters schnell hindurchtritt und sich die in Hydrathüllen gelagerten Fibrinogene als Gelschicht vor dem Filter ablagern und dieses verstopfen.
Dieser Nachteil wird zwar bei der sog. überströmtechnik vermieden, da die Strömungsrichtung des Lösungsmittels quer zur Druckrichtung verläuft, so daß sich auf den Filterporen anlagernde Fibrinogene weggerissen werden und eine Verringerung der Konzentrationspolarisation der Partikel ermöglicht wird, jedoch ist dieses Verfahren wegen des hohen technischen Aufwandes für die Sterilfiltration des aus Einzelblut spenden gewonnenen Kryopräzipitats nicht geeignet.
Nach der vorbeschriebenen verlustfreien Geweinnung des Kryopräzipitats gemäß der Erfindung wird das steril filtrierte Blutgerinnungsprodukt tiefgefroren und lyophilisiert.
Zum Nachweis einer fehlerfrei abgelaufenen Sterilfiltration wird nach jedem Prozess in vorteilhafter Weise der sog. bubble-point-test durchgeführt, d.h. die Filtrationsvorrichtung wird mit einem Druck in kg/cm beaufschlagt, der nötig ist, um das Druckgas durch das mit Wasser benetzte Filter zu drücken. Treten auf der steril filtrierten Seite des Filters bereits Gasblasen bei einem unter dem vorbestimmten Druck liegenden Druck auf, so ist dies ein Zeichen dafür, daß das Filter während des Versuchs oder vor dem Versuch beschädigt wurde bzw. war.
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Gemäß dem Verfahren wird ferner vor einer nachfolgenden Sterilfiltration eines Gerinnungsproduktes eine Reinigung und Autoklavierung der Filtrationsvorrichtung mit eingelegter neuer Filterkombination durchgeführt. Dabei wird in vorteilhafter Weise vermieden, daß gegebenenfalls zurückgebliebene Hepatitisviren einer vorausgehend verarbeiteten Blutspende auf eine nachfolgend verarbeitete Blutspende übertragen werden können.
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens vorgesehene Vorrichtung ist dadurch gekennzeichnet, daß zur Sterilfiltration ein abgeschlossenes Druckgehäuse Verwendung findet, das zur Aufnahme des jeweiligen steril zu filtrierenden Gerinnungsproduktes dient und durch wenigstens eine Filterschicht in zwei Kammern unterteilt ist, wobei die eine Kammer einen Anschluß für die Zuleitung von inertem Druckgas aufweist, während die andere Kammer mit einem Entnahmestutzen verbunden ist. Das Druckgehäuse ist vorzugsweise derart bemessen, daß es mindestens die für die Erzielung einer wirksamen Kryopräzipitatdosis notwendige Menge des Konzentrats aufnehmen kann. Als Druckgehäuse findet vorzugsweise ein Polycarbonatzylinder oder ein Edelstahlzylinder Verwendung, welcher zwischen zwei Druckflansche eingespannt ist, die ihrerseits das Druckgehäuse stirnseitig abschließen und die entsprechenden Anschlüsse aufweisen. Die Vorrichtung ist zur Vorbereitung für die Herstellung eines Blutgerinnungsproduktes aus mindestens einer Blutspende autoklavierbar, so daß die Übertragung von zurückgebliebenen Bakterien oder Viren vermieden wird. Die Autoklavierung kann in an sich bekannter Weise in einem Autoklaven stattfinden.
Gemäß einem weiteren vorteilhaften Merkmal der Erfindung ist vorgesehen, daß die das Druckgehäuse in zwei Kammern unter-
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teilende Filterschicht aus mehreren Filtern besteht, wobei das dem unfiltrierten Produkt zugewandte Filter jeweils eine größere Porengröße aufweist als das nachfolgende Filter. Als Filter können vorteilhaft Membranfilter Verwendung finden, und die kleinste Porengröße beträgt vorzugsweise 0,22 ujsl. Da die einzelnen Filter sehr dünn sind, können zwischen ihnen geeignete Distanzhalter oder Stützeinrichtungen angeordnet sein.
Wie dies bereits ausgeführt wurde, muß bei Membranfiltern dieser Größenordnung dafür gesorgt werden, daß bei der statischen Sterilfiltrationsmethode eine Gelpolarisation verhindert wird, die zu einem vorzeitigen Verstopfen der Filter führen würde. Die Euter der vorgenannten Größenordnung sind bei dem erfindungsgemäßen Verfahren deshalb verwendbar, weil ein stark vorgereinigtes Plasma verarbeitet wird, das nahezu absolut frei von zellulären Bestandteilen ist, weil das in der Kältezentrifuge abzentrifugierte Kryopräzipitat eine minimale Proteinkonzentration enthält und weil mit einem Druck < 0,5 atü gearbeitet wird, so daß die vorbeschriebene Konzentrationspolarisation nicht auftritt. Die in dem Druckgehäuse aufgenommene gesamte Kryoprazipitatkonzentration wird daher verlustfrei steril filtriert.
Zur kontinuierlichen Herstellung von steril filtrierten Blutgerinnungsprodukten kann es gemäß einem weiteren vorteilhaften Merkmal der Erfindung vorgesehen sein, daß mehrere Druckgehäuse parallel geschaltet und an eine gemeinsame Druckquelle, insbesondere eine Inertgasquelle angeschlossen sind. Zwischen der Inertgasquelle und dem jeweiligen Druckgehäuse können jeweils ein Druckregler und ein Druckmeßgerät vorgesehen sein. Der maximale Inertgasdruck der Gasquelle liegt vorzugsweise über dem bubble-point-Öruck des Filters mit der kleinsten Porengröße, so daß für die Durchführung der Sterilfiltration mit Hilfe des Druckreglers der Druck auf <T 0,5 atü eingeregelt
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werden kann, während er zur Durchführung des bubble-pointtest nach Beendigung der Sterilfiltration auf dem für das entsprechende Filter gewählten bubble-point-Druck eingeregelt wird, der z.B. bei dem vorgenannten Filter der Porengröße 0,22 Mm bei 3,8 atü liegt.
Die parallelen Druckgehäuse sind vorteilhaft in einer laminarflow-box angeordnet, so daß eine Sekundärkontamination vermieden wird.
Der Entnahmestutzen des Druckgehäuses ist vorteilhaft mit einem sterilen Auffanggefäß lösbar verbunden. Hierdurch wird es ermöglicht, daß aus der Sterilfiltrationsanlage laufend Blutgerinnungsprodukte entnommen werden können und für eine Transfusion oder zur Lyophilisation verwendbar sind.
Weitere Merkmale, Einzelheiten und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung eines Ausführungsbeispiels anhand der Zeichnung. Darin zeigen:
Fig.1 eine schematische Ansicht der Sterilfiltrationsvorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens;
Fig.2 eine schematische Darstellung von Einrichtungen, die bei der Gewinnung von konzentriertem Kryopräzipitat mit einem minimalen Proteingehalt und zur Abtrennung des Restplasmas Verwendung finden;
Fig.3 eine sehr schematisierte Darstellung der Gelpolarisation bei einem statischen Filtrationsprozess ;
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Fig.4 eine sehr schematisierte,Darstellung der
Gelpolarisation bei der Anwendung der Überstrom te chnik und
Fig.5 eine schematische Darstellung einer Anlage von parallel geschalteten Vorrichtungen zur kontinuierlichen Gewinnung von steril filtrierten Blutgerinnungsprodukten.
Die in der Fig.1 schematisiert dargestellte Filtrationsvorrichtung 1, die zur statischen Sterilfiltration des Kryopräzipitatkonzentrats Verwendung findet, ist mehrteilig ausgebildet und besteht im wesentlichen aus einem Druckgehäuse 2 , das an seinen beiden Stirnseiten durch Deckel 3 und 4 verschlossen ist, die durch Zugschrauben o. dgl 5 gegen das Druckgehäuse angezogen sind. Das Druckgehäuse kann durchsichtig sein, so daß der Filtrationsprozess beobachtet werden kann.
Durch einen am oberen Deckel vorgesehenen Anschluß 6 ist in das Druckgehäuse 2 Inertgas, insbesondere Stickstoff, einleitbar, während das durch die Kältezentrifugation auszentrifugierte Kryopräzipitat mit einem kleinen Proteingehalt und einer hohen Faktor VIII-Konzentration durch einen Anschluß
7 in das Druckgehäuse eingeleitet wird.
Der Innenraum des Druckgehäuses 2 ist durch eine Filterschicht
8 in eine obere und eine untere Kammer 9 bzw. 10 unterteilt, wobei die obere Kammer mit den beiden Anschlüssen 6 und 7 in Verbindung steht, während die untere Kammer 10 mit einem Entnahmestutzen 11 verbunden ist.
Die Filterschicht 8 besteht aus mehreren Filtern, die durch
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Distanzhalter auf Abstand gehalten sein können, wobei die einzelnen Filter derart angeordnet sind, daß das in Richtung der Kammer 9 liegende Filter die größte Porengröße aufweist, während das der unteren Kammer 10 zugewandte Filter die kleinste Porengröße von vorzugsweise 0,22 ^um aufweist. Als Filter finden Membranfilter Verwendung.
In der Fig.2 sind schematisch zwei Behälter gezeigt, nämlich ein Behälter 12, in welchem sich das in der Kältezentrifuge abzentrifugierte Kryopräzipitat 13 und Restplasma 14 befinden, welches mit Hilfe einer Düsennadel 15, einer Schlauchverbindung 16 über eine Unterdruckquelle 17 oder eine in die Schlauchverbindung 16 eingeschaltete Schlauchpumpe unmittelbar über der Kryppräzipitatschicht abgesaugt wird und in dem Auffangbehälter 18 aufgefangen wird. Das in dem Auffangbehälter aufgefangene Plasma findet zur Herstellung von Fibrinogen weitere Verwendung.
Das in dem Behälter 12 aufgefangene Kryopräzipitat besitzt gemäß der Erfindung eine hohe Faktor VIII - Konzentration, eine sehr niedrige Proteinkonzentration und so gut wie gar keine Blutkörperchen.
Bei dem anhand der Fig.3 sehr schematisiert dargestellten statischen Filtrationsprozess ist die durch den Pfeil 19 gekennzeichnete Strömungsrichtung und die durch den Pfeil gekennzeichnete Druckrichtung gleich und verläuft senkrecht zum Filter 21. Wenn bei der statischen Sterilfiltration ein zu großer Druck gewählt wird, dann tritt das Lösungsmittel zu schnell durch die Poren 23 hindurch, so daß das von einer Hydrathülle 24 umschlossene Fibrinogen 25 auf dem Filter schichtförmig abgelagert wird. Das Filter ist daher in kürzester Zeit verstopft, so daß nicht die in dem Puffer gelöste
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ganze Kryopräzipitat-menge steril filtriert wird und infolgedessen der wirtschaftliche Verlust erheblich ist.
Zur Erzielung der angestrebten verlustfreien Sterilfiltration ist es daher erforderlich, daß eine Gelpolarisation durch die Verwendung eines niedrigen Druckdifferentials vermieden wird, daß ein hochgereinigtes Blutplasma verwendet wird und daß die Herstellung des Kryopräzipitatkonzentrats mit einem minimalen Proteingehalt erfolgt.
In der Fig.4 ist die an sich bekannte Überströmtechnik gezeigt, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wegen des hohen technischen Aufwandes nicht anwendbar ist. Bei dieser Technik erfolgt die Strömungsrichtung 19 senkrecht "zur Druckrichtung 20, so daß sich die Fibrinogene nicht so schnell vor den Poren 23 des Filters 21 ansammeln und dieses verstopfen können.
Die Fig.5 zeigt schließlich eine Anlage von parallel geschalteten Vorrichtungen 1, von denen zur Vereinfachung der Darstellung nur eine Vorrichtung schematisch gezeigt ist. Die einzelnen Vorrichtungen sind an eine DruckgasSammelleitung 26 angeschlossen, die mit einer Inertgäsquelle 27 verbunden ist, Jede Filtrationsvorrichtung 1 ist über ein Manometer 28 und einen Druckregler 29 an eine Zweigleitung 30 der Druckgassammelleitung 26 angeschlossen.
Zur Durchführung der Sterilfiltration mit der Filtrationsvorrichtung 1, die mit der eingesetzten Filterschicht 8 vorher autoklaviert wurde, wird durch den Anschluß 7 in das Druckgehäuse 2 das im Puffer gelöste Kryopräzipitat eingefüllt. Anschließend wird mit dem Druckregler 29 ein unter 0,5 atü liegender Druck eingestellt, und die Filtration beginnt. Selbstverständlich können die Filtrationsprozesse mit den verschie-
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denen Filtrationsvorrichtungen nebeneinander oder nacheinander ablaufen, so daß das in dem sterilen Auffangbehälter 31 aufgefangene steril filtrierte Blutgerinnungsprodukt laufend entnommen werden kann.
Nach Ablauf eines Filtrationsprozesses wird der sog. bubblepoint-test durchgeführt, indem mittels des Druckreglers 29 der für das verwendete Filter vorgesehene bubble-point-Druck eingestellt wird. Zu diesem Zweck ist es erforderlich, daß der maximale Druck der Inertgasquelle 27 über dem bubble-point-Druck liegt.
Die parallel geschalteten Filtrationsvorrichtungen befinden sich in einer laminar-flow-box 32, d.h. in einer sterilen Kammer, in welche von außen laufend durch Sterilfilter 33 gereinigte Luft in Richtung des Pfeiles 34 einströmt.
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Claims (18)

  1. / 62437 3
    Patentansprüche
    * Verfahren zur Herstellung von steril filtrierten Blutgerinnungsprodukten, insbesondere von Kryopräzipitat und/oder Fibrinogen mit einer Anreicherung des Faktors VIII und/oder I, dadurch gekennzeichnet , daß mindestens eine Blutentnahme einer minimalen Anzahl von Spendern, vorzugsweise eines Spenders, zur Gewinnung von Plasma physikalisch getrennt wird, bis das Plasma nahezu absolut von zellulären Bestandteilen gereinigt ist, daß das stark vorgereinigte Plasma bei einer tieferen Temperatur als der für die Konservierung des Faktors VIII kritischen Temperatur von ca. minus 22° C tiefgefroren und anschließend wieder aufgetaut wird, vorzugsweise auf ca. plus 2° C, daß die Kälteausfällung (Kryopräzipitat) des aufgetauten Plasmas bei dieser Temperatur durch physikalische Behandlung, vorzugsweise Zentrifugieren, angereichert und von dem Restplasma getrennt wird, und daß das konzentrierte Kryopräzipitat in einem Puffer gelöst und dann durch eine statische Filtration mit einer autoklavierten Filtrationseinrichtung (1) bei einem Differenzdruck von ·<Γ 0,5 atü steril filtriert wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß die physikalische Trennung durch eine Zentrifugation erfolgt.
    7 09849/046?
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß das entnommene Spenderblut in mehreren aufeinander folgenden Zentrifugationsstufen mit zunehmendem Reinheitsgrad des Plasmas physikalisch getrennt wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Auftauprozess durch Zuführung von Wärme mittels eines thermostatischen Flüssigkeitsbades beschleunigt wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeic h net, daß das über der Kryopräzipitatschicht vorhandene Plasma nahezu vollständig abgesaugt und zur Gewinnung von Fibrinogen (Cohn-I-Fraktion) verwendet wird.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Sterilfiltration in einer sterilen Kammer (32) (laminar-flow-box) unter Vermeidung von Sekundärkontaminationen durchgeführt wird.
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß nach jeder einzelnen Sterilfiltration zum Nachweis eines fehlerfrei abgelaufenen Prozesses der bubble-point-test durchgeführt wird.
  8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß vor einer nachfolgenden Sterilfiltration eines Gerinnungsproduktes eine Reinigung und Autoklavierung der Filtrationsvorrichtung (1) mit eingelegter Filterkombination stattfindet.
  9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß das aus der Blutentnahme ge-
    7 09649/046?
    wonnene steril filtrierte Kryopräzipitat tiefgefroren und gefriergetrocknet wird.
  10. 10. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet , daß zur Sterilfiltration ein abgeschlossenes Druckgehäuse (2) zur Aufnahme des jeweiligen steril zu filtrierenden Blutgerinnungsproduktes vorgesehen ist, welches durch wenigstens eine Filterschicht (8) in zwei Kammern (9,10) unterteilt ist und daß in eine Kammer (9) ein Anschluß (6) für die Zuleitung von inertem Druckgas einmündet, während die andere Kammer (10) mit einem Entnahmestutzen (11) verbunden ist.
  11. 11. Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß die Filterschicht (8) aus mehreren Filtern besteht, wobei das dem unfiltrierten Produkt zugewandte Filter jeweils eine größere Porengröße aufweist als das nachfolgende Filter.
  12. 12. Vorrichtung nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet , daß die Filter Membranfilter sind.
  13. 13. Vorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die kleinste Porengröße 0,22>u.m beträgt.
  14. 14. Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß mehrere Filtrationsvorrichtungen (1) parallel geschaltet und an eine gemeinsame Druckquelle, insbesondere eine Inertgasquelle (27) angeschlossen sind.
  15. 15. Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet , daß zwischen der Inertgasquelle (27) und dem Druckgehäuse (2) jeweils ein Druckregler (29) und ein Druckmeßgerät (28) vorgesehen sind.
  16. 16. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 15, dadurch gekennzeichnet , daß der maximale Inertgasdruck der Gasquelle (27) über dem bubble-point-Druck des Filters mit der kleinsten Porengröße gewählt ist.
  17. 17. Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die parallel geschalteten Filtrationsvorrichtungen (1) in einer laminar-flow-box (32) angeordnet sind.
  18. 18. Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß der Entnahmestutzen (11) mit einem sterilen Auffangbehälter (31) lösbar verbunden ist.
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