DE2615487A1

DE2615487A1 - BENZOPHENONE DERIVATIVES, METHODS FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING BENZOPHENONE DERIVATIVES

Info

Publication number: DE2615487A1
Application number: DE19762615487
Authority: DE
Inventors: John Christopher Saunders; William Robert Nige Williamson
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Current assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1975-04-17
Filing date: 1976-04-09
Publication date: 1976-11-04
Also published as: BE840826A; CH617654A5; NO761233L; FR2307524A1; ATA617077A; FI68609B; IE42968B1; GR59849B; FI68609C; JPS51128950A; AU1315476A; DE2546738A1; ATA278676A; IL49280A0; AR217399A1; DD123596A5; PT65015B; ES446993A1; NO146022B; DE2546738C2

Description

T 50 075 IT 50 075 I.

Anmelder; Lilly Industries Limited 2615487 Applicant ; Lilly Industries Limited 2615487

Henrietta House, Henrietta Place, London ¥.1/EnglandHenrietta House, Henrietta Place, London ¥ .1 / England

Benzophenonderivate, Verfahren zur ihrer Herstellung und Benzophenonderivate enthaltenden ArzneimittelBenzophenone derivatives, processes for their preparation and drugs containing benzophenone derivatives

Zusatz zu Patent 2 546 738Addendum to Patent 2,546,738

Gegenstand des Patents 2 546 738 sind Benzophenonderivate, Verfahren zur ihrer Herstellung und sie enthaltenden pharmazeutische Mittel. Diese Mittel sind wertvoll zur Behandlung von allergischen Zuständen.Patent 2,546,738 relates to benzophenone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. These agents are useful for the treatment of allergic conditions.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Benzophenonderivate der allgemeinen FormelThe present invention relates to benzophenone derivatives the general formula

:—Ar: —Ar

(D(D

gemäß Patent 2 546 738, worin die einzelnen Symbole bedeuten:according to patent 2,546,738, in which the individual symbols mean:

12 -512 -5

E , R und Ir Wasserstoff oder Äthyl, wobei mindestensE, R and Ir are hydrogen or ethyl, where at least

einer dieser Reste Äthyl bedeutet,one of these residues means ethyl,

^A** eine durch 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus ^A ** one of 1 to 3 groups selected from

Chlor, Fluor, Methyl, Carboy, COOR^ und Trifluormethyl,substituierte Phenylgruppe,Chlorine, Fluorine, Methyl, Carboy, COOR ^ and Trifluoromethyl, substituted phenyl group,

Z Wasserstoff oder COR⁵ undZ hydrogen or COR ⁵ and

Y 0, KOH oder KOCOR⁵, wobei R⁵ C_1-4 AlkylY 0, KOH or KOCOR ⁵ , where R ^{5 is} C _1-4 alkyl

oder Phenyl bedeutet,or phenyl,

mit der Maßgabe', daß with the proviso that

109109

dann, wenn E Äthyl bedeutet, E lind Έτ Wasserstoff bedeuten und Y und Z die oben angegebenen Besutungen haben, Ar nicht 2,4— oder 3,4-Dichlorphenyl, 2- oder 5-Chlorphenyl oder 4-Fluorphenyl bedeutet.when E is ethyl, E and Έτ are hydrogen and Y and Z are as defined above, Ar is not 2,4- or 3,4-dichlorophenyl, 2- or 5-chlorophenyl or 4-fluorophenyl.

Das Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daS man eine Carbonsäure der Formel A-COOH oder ein Derivat davon, worin A aus der Gruppe ausgewählt wirdThe process for the preparation of these compounds is characterized in that one uses a carboxylic acid of the formula A-COOH or a derivative thereof, wherein A is selected from the group

und Ar', ' unter Friedel-Crafts-Acylierungsbeöir-gungen mit einem substituierten Benzol der For&el B-H. worin B unter den gleichen Gruppen wie A ausgewählt wird, von diesem jedoch verschieden ist, umsetzt unter Bildv.ng einer Verbindung der oben angegebenen Formel (I), worin Y 0 bedeutet, und anschließend gewünschtenfalls das äaooi erhaltene Produkt in Gegenwart einer Base mit Hydroxylamin umsetzt unter Bildung des entsprechenden Oxims, worin Y NOH bedeutet, wobei dann durch Acylierung der obengenannten Verbindungen, worin Z Wasserstoff und/oder Y IiCE bedeuten, eine Verbindung erhalten wird, worin Z COR-⁵ und/oder Y KOCOH⁵ bedeuten.and Ar ',' under Friedel-Crafts acylation conditions with a substituted benzene from For & el BH. in which B is selected from the same groups as A, but is different from this, reacts to form a compound of the formula (I) given above, in which Y is 0, and then, if desired, the product obtained with hydroxylamine in the presence of a base reacts to form the corresponding oxime, in which Y is NOH, in which case a compound in which Z is COR- ⁵ and / or Y is KOCOH ⁵ is obtained by acylation of the abovementioned compounds in which Z is hydrogen and / or Y is IiCE.

Gegestand der Erfindung sind weiterhin Arzneimittel, be stehend aus einem oder mehreren Benzophenonderivaten der allgemeinen Formel I Gege prior invention further provides medicinal be detached from one or more benzophenone derivatives of the general formula I

60984B/110960984B / 1109

2 6 1 b 4 8 7 (D2 6 1 b 4 8 7 (D.

OZOZ

worin bedeuten:where mean:

R Wasserstoff oder Äthyl,R hydrogen or ethyl,

Λ 7 ·Λ 7

R und R^ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, wobei nihdestens einer der Reste R , R und R^* nicht Wasserstoff bedeutet,R and R ^ hydrogen, methyl or ethyl, with nihdstens one of the radicals R, R and R ^ * is not hydrogen means,

Ar eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen, ausgevö.hlt aus Chlor, Fluor, Hethyl, Carboy, COOR^ und Tri.CIuortaethyl, substituierte Phenylgruppe,■·Ar one optionally selected from 1 to 3 groups from chlorine, fluorine, Hethyl, Carboy, COOR ^ and Tri.CIuortaethyl, substituted phenyl group, ■ ·

Z Wasserstoff oder COR^ undZ hydrogen or COR ^ and

Y 0, KOH oder KOCOR^, worin R^ O^-Alkyl oder Phenyl * bedeutetY 0, KOH or KOCOR ^, where R ^ O ^ -alkyl or phenyl * means

mit der Haßgabe, daßwith the hatred that

(i) dann, wenn Ar A--Chlorphenyl bedeutet, Y und Z die • oben angegebenen Bedeutungen haben und R und R Wasserstoff bedeuten, R* nicht Äthyl bedeutet,(i) when Ar is A - chlorophenyl, Y and Z are the • have the meanings given above and R and R are hydrogen, R * is not ethyl,

sondern Methyl, '
(ii) dann, wenn Ar unsubstituiertes Phenyl bedeutet, L but methyl, '
(ii) when Ar is unsubstituted phenyl, L

Ί ? die oben angegebenen Bedeutungen hat, R und R"Ί? has the meanings given above, R and R "

Wasserstoff und R⁵ Äthyl bedeuten, Y 0 bedeutet,Hydrogen and R ⁵ denote ethyl, Y denotes 0,

(iii) dann, wenn R Äthyl bedeutet, R und R·^ Wasserstoff bedeuten und Y und Z die oben angegebenen Eedeiitungen haben, Ar nicht 2,4- oder 3,4-Dichlorphenyl, 2- oder 3-ChlorpheByl oder 4-Fluorphenyl bedeutet,(iii) when R is ethyl, R and R · ^ are hydrogen mean and Y and Z the Eedeiitungen given above have, Ar not 2,4- or 3,4-dichlorophenyl, 2- or 3-ChlorpheByl or 4-Fluorophenyl is,

(iv) flenn, wenn Ar unsubstituiertes Phenyl bedeutet, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und K und R Wasserstoff bedeuten, Ήτ nicht Kethyl bedeutet, sondern Äthyls(iv) flenn, if Ar is unsubstituted phenyl, Y and Z have the meanings given above and K and R are hydrogen, Ήτ is not Kethyl, but ethyl

und üblichen Kilfs- und/oder Trägerstoffen. -U- and usual Kilfs- and / or carrier materials. -U-

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Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können für die BehandlungThe medicaments according to the invention can be used for the treatment

von Säugetieren, die unter allergischen Zuständen leiden, und insbesondere für die Behandlung von akuten HyperSensibilitätserkrankungen, wie Asthma _t"oei Tieren einschließlich Menschen verwendet werden, wobei sie den Säugetieren in einer antiallergisch wirksamen Dosis verabreicht werden.of mammals suffering from allergic conditions, and in particular for the treatment of acute hypersensitivity diseases such as asthma "oei animals, including humans _t be used, they are administered to the mammals in an anti-allergic effective dose.

Eine erfindungsgemäß bevorzugte Untergruppe der oben angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I umfaßt solche, in denenA subgroup of those specified above which is preferred according to the invention Compounds of general formula I include those in which

12 312 3

E , R und Br wie oben definiert sind, Ar eine gegebenenfalls durch 1 bis 5 Gruppen, ausgewählt aus Chlor, Fluor und Methyl, substituierte Phenylgruppe, Z Wasserstoff oder CGR'' und Y 0, NOH oder NOCOR^ bedeuten, worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat.· Bei der Verbindung der Formel I handelt es sieb.E, R and Br are as defined above, Ar is a phenyl group optionally substituted by 1 to 5 groups selected from chlorine, fluorine and methyl, Z is hydrogen or CGR '' and Y is 0, NOH or NOCOR ^, where R is the above The compound of the formula I is seven.

1 2 zweckmäßig um eine solche, in der einer der Reste R , R und iP Äthyl und die anderen Wasserstoff, Ar Phenyl, 4— Cblorphenyl, 4—Fluorphenyl oder 4—Methylphenyl, Z Wasserstoff und Y 0 bedeuten^und innerhalb der zuletzt genannten Gruppe umfaßt eine besonders bevorzugte Untergruppe solche Verbindungen der Formel1 2 expediently to one in which one of the radicals R, R and iP is ethyl and the other is hydrogen, Ar is phenyl, 4- Cblophenyl, 4-Fluorophenyl or 4-Methylphenyl, Z is hydrogen and Y is 0 ^ and within the last-mentioned Group includes a particularly preferred subgroup of such compounds of the formula

Λ O XΛ O X

I, in denen Z Wasserstoff, Y 0 und die Reste R , R , R-^ und Ar bedeuten:I, in which Z is hydrogen, Y 0 and the radicals R, R, R- ^ and Ar mean:

(i) R¹ Äthyl, R² und R^ Wasserstoff und Ar 4-Chlorphenyl;(i) R ^{1 is} ethyl, R ² and R 1 are hydrogen and Ar 4-chlorophenyl;

(ii) R⁵ Äthyl, R¹ und R² Wasserstoff und Ar 2,4-Dichlorphenyl; oder(ii) R ⁵ ethyl, R ¹ and R ² hydrogen and Ar 2,4-dichlorophenyl; or

(iii) R Äthyl, R und Έ? Wasserstoff und Ar J- oder 4-Fluorphenyl. (iii) R ethyl, R and Έ? Hydrogen and Ar J- or 4-fluorophenyl.

609845/1109609845/1109

Es wurde gefunden, daß unter den oben angegebenen Verbindungen der Formel I eine ganz besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die den besten therapeutischen Index, d.h. die beste Kombination aus Wirksamkeit und !Ticht-Toxizität aufwiesen, solche sind, die eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen:It has been found that among the above compounds of the formula I a very particularly preferred group of compounds, which had the best therapeutic index, i.e. the best combination of efficacy and non-toxicity, are those that have one or more of the following characteristics:

a) Z bedeutet Wasserstoff,a) Z means hydrogen,

b) Y bedeutet 0,b) Y means 0,

c) einer der Reste R , R und R bedeutet Äthyl, während diec) one of the radicals R, R and R means ethyl, while the

12 312 3

anderen Reste von R , R und R^ Wasserstoff bedeuten,other radicals of R, R and R ^ are hydrogen,

d) R bedeutet Äthyl, wenn R und Έ? Wasserstoff bedeuten,d) R means ethyl, if R and Έ? Mean hydrogen,

e) Ar bedeutet eine 4-Chlorphenylgruppe,e) Ar means a 4-chlorophenyl group,

f) Ar bedeutet eine 4—Fluorphenylgruppe,f) Ar means a 4-fluorophenyl group,

g) Ar bedeutet eine unsubstituierte Phenylgruppe.g) Ar means an unsubstituted phenyl group.

Eine Reihe der wertvollsten Verbindungen der oben angegebenen Formel I sind neu. Bei diesen neuen Verbindungen handelt esA number of the most valuable compounds of the formula I given above are new. These new connections are

12 -5 sich um solche der Formel I, worin bedeuten: R , R und R12 -5 are those of the formula I, in which: R, R and R

1 Wasserstoff oder Äthyl, wobei mindestens einer der Reste R ,1 hydrogen or ethyl, where at least one of the radicals R,

2 3 ·■2 3 · ■

R und R Äthyl darstellt, Ar eine durch 1 bis 3 Gruppen, ausgev.R and R represents ethyl, Ar is one by 1 to 3 groups, ausv.

wählt aus Chlor, Fluor, Methyl, Carboxy, COOR^ und Trifluormethyi, substituierte Phenylgruppe, Z Wasserstoff oder COB? und Y 0, NOH oder NOCOR^, worin R^ C₁ ^-Alkyl oder Phenyl darstellt, mit der Maßgabe, daßchoose from chlorine, fluorine, methyl, carboxy, COOR ^ and trifluoromethyi, substituted phenyl group, Z hydrogen or COB? and Y 0, NOH or NOCOR ^, where R ^ is C ₁ ^ alkyl or phenyl, with the proviso that

dann, wenn R¹ Äthyl und R und R^ Wasserstoff bedeuten und Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, Ar nicht 2,4- oder 3,4-Dichlorphenyl, 2- oder 3-Chlorphenyl oder 4-Fluorphenyl bedeutet.when R ^{1 is} ethyl and R and R ^ are hydrogen and Y and Z are as defined above, Ar is not 2,4- or 3,4-dichlorophenyl, 2- or 3-chlorophenyl or 4-fluorophenyl.

8Ö984S/11Ö38Ö984S / 11Ö3

Eine bevorzugte Gruppe unter den neuen Verbindungen sind solche, in denen Ar eine durch 1 bis 3 Gruppen, ausgev/ählt aus Chlor, Fluor und Methyl^substituierte Phenylgruppe bedeutet. Eine besonders ausgeprägte Aktivität weisen diejenigenA preferred group among the new compounds are those in which Ar is one of 1 to 3 groups selected denotes a phenyl group substituted from chlorine, fluorine and methyl ^. They are particularly active

1 2 Verbindungen auf, in denen bedeuten: einer der Reste R , E und Έ? Äthyl und die anderen Wasserstoff, Ar 4—Chlorphenvl, ^■-Fluorphenyl oder 4~Iie thy !phenyl, Z Wasserstoff und Y 0; insbesondere diejenigen Verbindungen, in denen Z Wasserstoff,1 2 compounds in which: one of the radicals R, E and Έ? Ethyl and the other hydrogen, Ar 4-chlorophenyl, -l-fluorophenyl or 4-lie thy! Phenyl, Z hydrogen and Y 0; especially those compounds in which Z is hydrogen,

Ί P ³SΊ P ³ S

Y 0 und die Seste R , R₁ Br und Ar bedeuten:Y 0 and the radicals R, R ₁ Br and Ar mean:

Λ P ■ ο Λ P ■ ο

(i) R Äthyl, R und R·⁷ Wasserstoff und Ar 4-Ghlorpheny 1;(i) R ethyl, R and R · ⁷ hydrogen and Ar 4-Ghlorpheny 1;

(ii) R⁵ Äthyl, R¹ und R² Wasserstoff und Ar 2,4-Dichlorphenyl; oder(ii) R ⁵ ethyl, R ¹ and R ² hydrogen and Ar 2,4-dichlorophenyl; or

R² Ä
phenyl.R ² Ä
phenyl.

der
(iii) R² Äthyl, R¹ und R⁵ Wasserstoff und Ar 3- oder 4~-Fluor-the
(iii) R ² ethyl, R ¹ and R ⁵ hydrogen and Ar 3- or 4 ~ -fluoro-

Die Verbindungen, in denen Y nicht O bedeutet, können sowohl in den Syn- als auch in den Anti-Formen vorliegen und die vor liegende Erfindung umfaßt selbstverständlich beide Isomeren sowie Mischungen davon.The compounds in which Y is not O can be both exist in the syn- as well as in the anti-forms and the present invention of course includes both isomers as well as mixtures thereof.

Eine erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindung ist 4·'-Chlor-5-äthyl-2-hydroxybenzophenon. A compound which is particularly preferred according to the invention is 4'-chloro-5-ethyl-2-hydroxybenzophenone.

Das den Gegenstand der Erfindung bildende Verfahren zur Herstellung der oben genannten Benzophenonderivate der allgemeinen Forael I ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonsäure der Formel A-COOH oder ein Derivat davon, worin A aus da: folgenden Gruppe ausgewählt wirdThe method of manufacture forming the subject of the invention of the above-mentioned benzophenone derivatives of general formula I is characterized in that a carboxylic acid is used of the formula A-COOH or a derivative thereof, in which A is selected from the following group

80984S/110980984S / 1109

2 B 1 S A R 72 B 1 S A R 7

und Ar,unter Friedel-Crafts-Acylierungsbedingungen mit einem substituierten Benzol der Formel B-H, worin B aus den gleichen Gruppen wie A ausgewählt wixd, jedoch von A verschieden ist, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin T 0 "bedeutet, und anschließend gewünschtenfalls das dabei erhaltene Produkt in Gegenwart einer Base mit Hydroxylamin umsetzt unter Bildung des entsprechenden Oxims, worin Y NOH bedeutet, wobei man dann durch Acylierung der oben genannten Verbindungen, worin Z Wasserstoff und/oder Y ITOH bedeuten, eine Verbindung erhält, worin Z COR^ und/oder Y M)COH^ bedeuten.and Ar, under Friedel-Crafts acylation conditions with a substituted benzene of the formula B-H, in which B is selected from the same groups as A, but is different from A, reacts to form a compound of the formula I in which T 0 "means, and then, if desired, that obtained thereby Reacts product in the presence of a base with hydroxylamine with formation of the corresponding oxime, in which Y is NOH, in which case acylation of the above-mentioned compounds wherein Z is hydrogen and / or Y is ITOH, a compound obtained, wherein Z COR ^ and / or Y M) COH ^ mean.

Ein Beispiel für eine wie vorstehend beschriebene Friedel-Crafts-Acylierung ist die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel ArCOX und einer Verbindung der FormelAn example of a Friedel-Crafts acylation as described above is the reaction between a compound of the formula ArCOX and a compound of the formula

worin Z¹ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, wie Methyl, bedeutet. Die Umsetzung kann durch das folgende Reaktionsscheraa dargestellt werden:wherein Z ^{1 is} hydrogen or a protecting group such as methyl. The reaction can be represented by the following reaction scheme:

+ ArCOX+ ArCOX

;0—Ar; 0-Ar

603845/1109603845/1109

mm Q ^ mm Q ^

worin X ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe bedeutet.wherein X represents a halogen atom or a hydroxyl group.

Wenn X Halogen bedeutet, kann die Umsetzung unter Verwendung einer Lewis-Säure, z.B. eines Aluminiucihalogenids (wie Aluminiumchlorid) als Katalysator in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie 1,1,2,2-Tetrachloräthan oder Schwefelkohlenstoff, durchgeführt werden. Wenn X Hydroxyl bedeutet, stellen Bortrifluorid oder (CF^CO^O bevorzugte Katalysatoren dar, die mit oder ohne ein geeignetes Lösungsmittel verwendet werden. Wenn Z¹ eine Schutzgruppe bedeutet, kann sie in situ oder anschließend entfernt werden, wenn es erwünscht ist, eine Verbindung der Formel I herzustellen, worin Z¹ Wasserstoff bedeutet, Die Verminderung von einem oder mehreren unerwünschten Isomeren kann durch geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen erzielt werden, wobei die Temperaturkontrolle besonders wichtig ist. Die ideale Reaktionstemperatur liegt bei 20°C bis zur Rückflußtemperatur und vorzugsweise bei 80⁰C bis zur Rückf lußt eraper at ur.When X is halogen, the reaction can be carried out using a Lewis acid, for example an aluminum halide (such as aluminum chloride) as a catalyst in a suitable inert solvent such as 1,1,2,2-tetrachloroethane or carbon disulfide. When X is hydroxyl, boron trifluoride or (CF ^ CO ^ O are preferred catalysts, used with or without a suitable solvent. When Z ^{1 is} a protecting group, it can be removed in situ or subsequently, if desired, a To prepare a compound of the formula I in which Z ^{1 is} hydrogen, the reduction of one or more undesired isomers can be achieved by suitable choice of the reaction conditions, temperature control being particularly important 80 ⁰ C to reflux eraper at ur.

In entsprechender Weise können die Benzophenone nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:Similarly, the benzophenones can be used according to the following Reaction scheme can be prepared:

CCX + HArCCX + HAr

wobei ähnliche Reaktionsbedingungen anwendbar sind.similar reaction conditions are applicable.

Im Falle der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel ArGOX kann das weiter unten angegebene erste Reaktionsrrodukt (A) erhalten und isoliert werden. Dieses kann einer Fries-UmlagerungIn the case of reaction with a compound of the formula ArGOX can the first reaction product (A) given below preserved and isolated. This can be a frieze rearrangement

609845/1109609845/1109

? 6 Ί b 4 H 7? 6 Ί b 4 H 7

OCO ArOCO Ar

unter Anwendung von ähnlichen katalytischen Bedingungen wie sie oben beschrieben worden sind, beispielsweise unter Verwendung von Aluminiumchlorid, unterworfen werden.using similar catalytic conditions as described above, for example using aluminum chloride.

Ein weiteres Beispiel für die Acylierung unter Verwendung eines Derivats von A-COOH ist die Verwendung der Verbindung Ar-CN als Acylierungsinittel. Dieses modifizierte Verfahren ist unter der Bezeichnung "Houben-Hoesch-Reaktion" bekannt, die wie folgt abläuft:Another example of acylation using a derivative of A-COOH is the use of the compound Ar-CN as acylating agent. This modified procedure is known as the "Houben-Hoesch reaction", which works as follows:

ArCNArCN

Lewis-Säure ζ.Β ZnCIxLewis acid ζ.Β ZnClx

;OAr; OAr

Wenn in den obigen Reaktionen eine geschützte Hydroxygruppe Z¹ verwendet wird, kann sie durch Verseifung, beispielsweise mit HBr, BF,, AlGl, oder HJ, in die gewünschte Hydroxygruppe überführt werden.If a protected hydroxyl group Z ^{1 is} used in the above reactions, it can be converted into the desired hydroxyl group by saponification, for example with HBr, BF, AlGl, or HJ.

Wie oben angegeben, kann die Herstellung von Ketonderivaten, wie z.B. des Oxims, dadurch bewirkt werden, daß man eine LösungAs stated above, the production of ketone derivatives, such as oxime, can be effected by making a solution

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ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

des Ketons, z.B. eine wäßrige oder alkoholische Lösung, mit einen Derivat, vorzugsweise dem Hydrochlorid, von Hydroxylamin in Gegenwart einer Base, z.B. in Gegenwart von Uatrium- oder Kaiiumhydroxid, vereinigt.of the ketone, e.g. an aqueous or alcoholic solution, with a derivative, preferably the hydrochloride, of hydroxylamine in the presence of a base, e.g. in the presence of sodium or potassium hydroxide, combined.

Wie ebenfalls bereits weiter oben angegeben, kann die Herstellung der Acylderivate der o-Hydroxy- oder Oxim-Gruppen. nach den verschiedensten Verfahren erfolgen, beispielsweise durch Behandlung des o-Hydroxybenzophenons oder Oxims in einer basischen Lösung (z.B. in einer Pyridin- oder einer wäßrigen Lösung eines Hydroxids eines Metalls der Gruppe IA des Periodischen Systems der Elemente, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid) mit einem Säureanhydrid oder Säurehalogenid (vorzugsweise dem Säurechlorid) oder mit einer Lösung der Acylierungssäure in Gegenwart des Säureanhydrids mit einer Spur Katalysator (z.B. Perchlorsäure von 70 %) oder durch Erhitzen des ο-Hydroxy benzophenone oder Oxims mit dem Acylierungsmittel unter Rückfluß. As already indicated above, the acyl derivatives of the o-hydroxy or oxime groups can be prepared. after take place in a wide variety of processes, for example by treating the o-hydroxybenzophenone or oxime in a basic Solution (e.g. in a pyridine or an aqueous solution of a hydroxide of a metal from Group IA of the Periodic System of elements, such as sodium or potassium hydroxide) with an acid anhydride or acid halide (preferably the acid chloride) or with a solution of acylating acid in the presence of the acid anhydride with a trace of catalyst (e.g. perchloric acid of 70%) or by heating the ο-hydroxy benzophenone or oxime with the acylating agent under reflux.

Die vorstehend angegebenen o-Hydroxybenzophenone und Derivate davon weisen eine Aktivität (Wirksamkeit) in einem oder mehreren der vier Tests auf, die regelmäßig zum Nachv/eis einer antiallergischen -Aktivität (Wirksamkeit) durchgeführt werden. Zwei dieser Tests sind in vitro-Tests, nämlich die Meerschweinchen- und Menschen-Spaltlungentests, und sie umfassen die direkte Messung der .Beschleuniger (Vermittler), des Histamins und der langsam reagierenden Substanz bei der Anaphylaxie (SES-A), die von einer asthmatxschen menschlichen Lunge freigesetzt werden. Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen wird eine Verbindung als aktiv (wirksam) angesehen, wenn sie eine mindestens 30 %lge Inhibierung (Hemmung) der SRA-A-Freisetzung in dem Meerschweinchen-Spaltlungentest bei einer Dosis von 10/ug/ml oder weniger bewirkt. Je nach Absorption, Verteilung und Metabolismus des getesteten Arzneimittels zeigt die Aktivität (Wirksamkeit) in dem Spaltlungentest bei diesem Wert eine in vivo-Dosierung, diThe above-mentioned o-hydroxybenzophenones and derivatives thereof have an activity (effectiveness) in one or more of the four tests which are carried out regularly to detect an antiallergic activity (effectiveness). Two of these tests are in vitro tests, namely the guinea pig and human split lung tests, and they involve the direct measurement of the accelerator (mediator), histamine and slow reacting substance in anaphylaxis (SES-A), which is carried out by a asthmatic human lungs are released. Among the compounds of the present invention, a compound is considered active if it causes at least 30 % inhibition (inhibition) of SRA-A release in the guinea pig cleft lung test at a dose of 10 µg / ml or less. Depending on the absorption, distribution and metabolism of the drug tested, the activity (effectiveness) in the split lung test shows an in vivo dosage at this value, ie

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ORIG/NAL INSPECTEDORIG / NAL INSPECTED

innerhalb des Bereiches von 0,5 "bis etwa 100 mg/kg p.o. liegt.is within the range of 0.5 "to about 100 mg / kg p.o..

•Die beiden anderen Tests sind in vivo-Tests, nämlich die Herxheiiaer- und Ratten-Peritonealanaphylaxie-Tests, und sie spiegeln die orale Aktivität (Wirksamkeit) auf zwei verschiedenen Gebieten wieder. In dem Herxheimer-Test werden sensibilisierte Meerschweinchen gegen durch ein Aerosol eines Antigens hervorgerufene Bronchospasmen geschützt, während in dem Ratten-Peritonealanaphylaxie-Test die künstlich hervorgerufene SRS-A-Abgabe direkt gemessen wird. Wenn eine aktive (wirksame) Verbindung in diesen in vivo-Tests getestet wird, wird normalerweise eine Aktivität (Wirksamkeit) bei Dosen von 300 mg/kg oder weniger erzielt.• The other two tests are in vivo tests, namely the Herxheiiaer- and rat peritoneal anaphylaxis tests, and they reflect the oral activity (effectiveness) in two different areas again. In the Herxheimer test, people are sensitized Guinea pigs protected against bronchospasm evoked by an aerosol of an antigen while in the rat peritoneal anaphylaxis test the artificially induced SRS-A delivery is measured directly. When an active (effective) connection Tested in these in vivo tests will normally have activity (effectiveness) at doses of 300 mg / kg or less.

Die erfindungsgemaßen Verbindungen weisen eine Aktivität in einem oder mehreren der vorstehend beschriebenen Tests auf (bei den Verbindungen mit dem breitesten Spektrum handelt es sich um solche, die in allen vier Tests eine Antiallergieaktivität aufweisen) und sie eignen sich daher für die prophylaktische und therapeutische Behandlung von akuten Hypersensibilitätserkrankungen einschließlich Asthma und zur Milderung des Status asthmaticus. In bestimmten Pällen eignen sich diese Verbindungen auch für die Behandlung von Erkrankungen, bei denen übermäßige Mengen an Prostaglandinen freigesetzt werden, und als AtifttogsStimulans. Die erfindungsgemaßen Verbindungen weisen eine geringe Toxizität auf.The compounds according to the invention have an activity in one or more of the tests described above (the broadest spectrum compounds are those with antiallergy activity in all four tests have) and they are therefore suitable for the prophylactic and therapeutic treatment of acute hypersensitivity disorders including asthma and for the relief of asthmatic status. In certain palls these are suitable Compounds also for the treatment of diseases in which excessive amounts of prostaglandins are released, and as an Atifttogs Stimulant. The compounds according to the invention have a low toxicity.

Die erfindungsgemaßen Verbindungen oder die sie enthaltenden pharmazeutischen Mittel können auf verschiedene Arten verabreicht werden und sie können deshalb zu den verschiedensten Präparaten formuliert werden. Die erfindungsgemaßen Verbindungen oder Arzneimittel können auf oralem und rektalem Wege, topisch, parenteral, beispielsweise durch Injektion, und durch kontinuierliche oder diskontinuierliche intraarterielle Infusion in Form von beispielsweise Tabletten, Pastillen, Sublingualtab-The compounds according to the invention or those containing them Pharmaceutical agents can be administered in different ways and therefore they can be in the most varied of ways Preparations are formulated. The compounds or medicaments according to the invention can be administered orally and rectally, topically, parenterally, for example by injection, and by continuous or discontinuous intra-arterial infusion in In the form of, for example, tablets, lozenges, sublingual tablets

609845/1109 " ¹² "609845/1109 " ¹² "

letten, Sachets, Kachets, Elixieren, Suspensionen, Aerosolen, Salben, die beispieIsv/eise 1 bis 10 Gew.-% der aktiven Verbindung in einer geeigneten Unterlage (Träger) enthalten, weichen und harten Gelatinekapseln, Suppositorien, Injektionslösungen und -suspensionen in physiologisch verträglichen Medien sowie in Form von steril abgepackten Pulvern, die an einem Trägermaterial adsorbiert sind für die Herstellung von Injektionslösungen, verabreicht werden. Zu diesem Zweck können die Arzneimittel zweckmäßig in einer Dosierungseinheitsform vorliegen, in der vorzugsweise jede Dosierungseinheit 5 bis 500 mg (5»0 bis 50 mg bei parenteraler Verabreichung, 5*0 bis 50 Eg bei Inhalation und' 25 bis 500 mg bei oraler oder rektaler Verabreichung) einer Verbindung der Formel I enthalt.letten, sachets, cachets, elixirs, suspensions, aerosols, Ointments containing, for example, 1 to 10% by weight of the active compound Contained in a suitable support (carrier), soft and hard gelatine capsules, suppositories, injection solutions and suspensions in physiologically compatible form Media as well as in the form of sterile packaged powders that are adsorbed on a carrier material for the production of Injection solutions. To this end you can the medicaments are expediently in a unit dosage form, in which preferably each dosage unit is 5 to 500 mg (5 »0 to 50 mg for parenteral administration, 5 * 0 to 50 Eg for inhalation and 25 to 500 mg for oral or rectal Administration) of a compound of the formula I.

Wie in den vorstehend beschriebenen Tests angegeben, können Dosen von 0,5 bis 300, vorzugsweise von 0,5 bis 20 mg des aktiven Bestandteils pro kg und Tag verabreicht v/erden. Es ist jedoch klar, daß die Menge der Verbindung(en) der Formel I, die tatsächlich verabreicht v/erden muß, von einem Arzt unter Berücksichtigung aller relevanten Umstände einschließlich der zu behandelnden Erkrankung, der Wahl der zu verabreichenden Verbindung und der Wahl des Verabreichungsweges bestimmt werden muß und daß deshalb der oben angegebene bevorzugte Losierungsbereich die vorliegende Erfindung in keiner Weise beschränken soll.As indicated in the tests described above, doses from 0.5 to 300, preferably from 0.5 to 20 mg des active ingredient administered per kg per day. It is clear, however, that the amount of the compound (s) of the formula I, which must actually be administered, by a physician taking into account all relevant circumstances including the disease to be treated, the choice of compound to be administered and the choice of the route of administration and that, therefore, the preferred range of solution given above does not affect the present invention in any way should restrict.

Der hier verwendete Ausdruck "Dosierungseinheitsform" steht für eine physikalisch diskrete Einheit, die eine Einzelmenge des aktiven Bestandteils, im allgemeinen in Mischung mit. einem dafür geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder anderweitung in Assoziation mit einem pharmazeutischen Träger enthält, wobei die Menge des aktiven Bestandteils so groß ist, daß eine oder mehrere Einheiten normalerweise für eine einsige therapeutische Verabreichung erforderlich sind, oder daß im Falle von Tint erteilbaren Einheiten, wie z.B. portioniertenAs used herein, "dosage unit form" stands for a physically discrete entity that is a single amount of the active ingredient, generally in admixture with. one suitable pharmaceutical diluent or otherwise in association with a pharmaceutical carrier, the amount of active ingredient being so great that that one or more units are normally required for a single therapeutic administration, or that im In the case of tint distributable units, such as portioned

Tabletten, mindestens ein Bruchteil, "beispielsweise die Hälfte oder ein Viertel,einer unterteilbaren Einheit für eine einzige therapeutische Verabreichte erforderlich ist.Tablets, at least a fraction, "for example, the Half or a quarter of a divisible unit is required for a single therapeutic dose.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel (Formulierungen bzw. Präparate) bestehen normalerweise aus mindestens einer Verbindung der Formel I, kombiniert mit einem dafür geeigneten pharmazeutisch verträglichen Träger, d.h. gemischt mit einem Träger oder verdünnt durch einen Träger oder eingeschlossen oder eingekapselt durch einen verdaubaren Träger in Form einer Kapsel, in ^orm eines Sachets, Kachets, Papiers oder eines anderen Behälters oder durch einen entfernbaren Behälter, wie z.B. eine Ampulle· Ein geeigneter Träger oder ein geeignetes Verdünnungsmittel kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Verdünnungsmittel, Hilfsstoff oder Medium für die aktive therapeutische Substanz dient.The medicaments according to the invention (formulations or preparations) normally consist of at least one compound of the formula I combined with a pharmaceutically suitable compound compatible carrier, i.e. mixed with a carrier or diluted by a carrier, or enclosed or encapsulated by a digestible carrier in the form of a capsule, in the form of a sachet, cachet, paper or other Container or by a removable container such as an ampoule. A suitable carrier or diluent can be a solid, semi-solid or liquid material used as a diluent, excipient or Medium for the active therapeutic substance is used.

Beispiele für einige Verdünnungsmittel oder Träger, die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mitteln verwendet werden können, sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Propylenglykol, flüssiges Paraffin, weißes weiches Paraffin, Kaolin, abgerauchtes Siliciumdioxid, mikrokristalline Cellulose, Calciumsilicat, Siliciumdioxid, Polyvinylpyrrolidin, Cetostearylalkohol, Stärke, modifizierte Stärken, Akaziengummi, Calciumphosphat, Kakaobutter, äthoxylierte Ester, Theobromaöl, Arachisöl, Alginate, Tragant, Gelatine, B.P.Sirup, Hethylcellulose, Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat, Ithyllactat, Methyl- und Propylhydroxybenzoat, Sorbitantrioleat, Sorbitansesquioleat und Oleylalkohol, sowie Treibmittel, wie Trichlormonofluormethan, Diehlordifluormethan und Di_cv,i_or_ tetrafluoräthan. In Tabletten kann ein Gleitmittel eingearbeitet werden, um das Ankleben und Verbinden der pulverförmigen Bestandteile mit den Formen und an dem Stempel der Tablettenher stellungsvorrichtung zu verhindern. Für diesen Zweck können beispielsweise Aluminium-, Magnesium- oder Calciumstearate, Talk oder Mineralöl verwendet werden. Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf*?beschränkt zu sein» „,Examples of some diluents or carriers that can be used in the pharmaceutical compositions of the invention are lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, propylene glycol, liquid paraffin, white soft paraffin, kaolin, fumed silicon dioxide, microcrystalline cellulose, calcium silicate, silicon dioxide, polyvinylpyrrolidine , Cetostearyl alcohol, starch, modified starches, acacia gum, calcium phosphate, cocoa butter, ethoxylated esters, theobroma oil, arachis oil, alginates, tragacanth, gelatin, BP syrup, methyl cellulose, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, xythyl lactate, sorbitan alcohol and propellant alcohol such as sorbitan alcohol and propellant alcohol, sorbitan alcohol and propellant Trichloromonofluoromethane, Diehlordifluormethan and Di _c v, i _or _ tetrafluoroethane. A lubricant can be incorporated into tablets in order to prevent sticking and bonding of the powdery components to the molds and to the punch of the tablet manufacturing device. For example, aluminum, magnesium or calcium stearates, talc or mineral oil can be used for this purpose. The invention is explained in more detail by the following examples, without, however, being restricted to them .

609845/1109 - 14 -609845/1109 - 14 -

7 6 I ') k H 7 7 6 I ') k H 7

Beispiel 1example 1
syn-syn-

(a) ^3,5 6 (0*055 Mol) 2-Bydroxy-5-methyl-4'-chlorbenzophenon wurden mit einer Lösung von 44 g Kaliumhydroxid in I50 ml(a) ^ 3.5 6 (0 * 055 mol) 2-Bydroxy-5-methyl-4'-chlorobenzophenone were mixed with a solution of 44 g of potassium hydroxide in 150 ml

Wasser gerührt und dann wurden unter Kühlen mit Eis 17»4 g (0,25 Hol) Eydroxylaiainhydrochlorid zugegeben. Each dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurden 100 ml Wasser zugegeben und die Kischung wurde mit 5 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei man einen grauweißen Niederschlag erhielt, der abfiltriert, gewaschen und getrocknet wurde (14,7 g). Fach der Umkristallisation des Produkts aus Benzol erhielt man 7 g 2-Eydroxy-5-niethyl-4^l-chlorbenzophenonoxim, F. 163°C, bei dem es sich um das Stereoisotaere handelte, in dem die Oxim-OH-Gruppe und die 4¹-Chlorphenyl-Gruppe in syn-Position zueinander vorlagen. Water was stirred and 17.4 g (0.25 Hol) of hydroxylaiaine hydrochloride were then added while cooling with ice. Each stirring overnight at room temperature was added 100 ml of water and the mixture was acidified with 5 η hydrochloric acid to give an off-white precipitate which was filtered off, washed and dried (14.7 g). Fold recrystallization of the product from benzene to give 7 g of 2-Eydroxy-5-niethyl-4 -chlorbenzophenonoxim ^l, F. 163 ° C, in which it was the Stereoisotaere in which the oxime OH group and the 4 ¹ -chlorophenyl group were present in syn-position to one another.

(b) Das obige Verfahren wurde wiederholt, wobei diesmal ^92 g (0,78 Mol) des in dem obigen Abschnitt (a) verwendeten(b) The above procedure was repeated, this time using ^ 92 g (0.78 moles) of that used in paragraph (a) above

Benzophenons eingesetzt wurden. Aus der Benzollösung fielen eine zweite und eine dritte Fraktion von Kristallen aus. Die zweite Fraktion (3^,5 ß) war eine Mischung aus den beiden Formen des Oxims, während die dritte Fraktion (1,9 g) das Stereoisomere darstellte, in dem die Oxim-OH-Gruppe und die 4'-Chlorphenyl-Gruppe in der anti-Position zueinander vorlagen, der Schmelzpunkt dieses Produktes betrug 145 bis 147°C. Die CjHjNjCl-Mikroanalyse für ^jedes Isomere war zufriedenstellend. Benzophenones were used. A second and a third fraction of crystals precipitated from the benzene solution. The second fraction (3 ^, 5 ß) was a mixture of the two forms of the oxime, while the third fraction (1.9 g) represented the stereoisomer in which the oxime-OH group and the 4'-chlorophenyl group were in the anti-position to each other, the melting point of this product was 145 to 147 ° C. The CjHjNjCl microanalysis for each isomer was satisfactory.

26,2 g des in dem obigen Absatz (a) hergestellten Oxims wurden in 50 ml warmem Essigsäureanhydrid gelöst und beim Abkühlen schied sich ein Feststoff aus. Dieser wurde abfiltriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei ein Bückstand zurückblieb, der aus Äthanol umkristallisiert wurde26.2 g of the oxime prepared in paragraph (a) above was dissolved in 50 ml of warm acetic anhydride and a solid separated out on cooling. This was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness, leaving a residue which was recrystallized from ethanol

6 0 9845/110 3 - 15 -6 0 9845/110 3 - 15 -

ORfGlNAh /NSPECTEDORfGlNAh / NSPECTED

und das Diacetat als zweite Fraktion ergab (F. 136°C).and yielded the diacetate as the second fraction (mp 136 ° C).

Beispiel 2Example 2

267 S Aluminiumchlorid wurden in Portionen über einen Zeitraum von 30 Minuten zu einer gerührten Lösung von 122,1 g 4-Äthylphenol und 140 ml 4-Chlorbenzoylchlorid in 800 ml trokkenem 1,1, 2,2-Tetrachloräthan zugegeben. Die Mischung wurde 22 Stunden lang unter Rühren auf 105°C erhitzt und zum Abkühlen wurde eine Mischung aus 600 g Eis und konzentrierter Chlorwasserstοffsäure langsam zugegeben. Es trat eine heftige Reaktion auf und ein Teil des Materials ging verloren. Das restliche Material wurde abgetrennt, die wässrige Fraktion wurde zweimal mit 200 ml Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen Shichten wurden eingedampft unter Bildung eines dunklen Öls, das dann im Vakuum destilliert v/urde, wobei man zwei Eauptfraktionen erhielt: B (17*4 g) bei 1pO bis 160°C/0,3 moHg; C (110,8 g) bei 160 bis 168°C/0,3 mmHg. Die Titelverbindung vmrde durch Abkühlen auf -20⁰C kristallisiert und bei O⁰C aus η-Hexan umkristallisiert, wobei man einen gelben kristallinen Feststoff erhielt, F. 35 bis 38⁰C.267 S aluminum chloride was added in portions over a period of 30 minutes to a stirred solution of 122.1 g of 4-ethylphenol and 140 ml of 4-chlorobenzoyl chloride in 800 ml of dry 1,1,2,2-tetrachloroethane. The mixture was heated to 105 ° C. for 22 hours with stirring and a mixture of 600 g of ice and concentrated hydrochloric acid was slowly added to cool. A violent reaction occurred and some of the material was lost. The remaining material was separated, the aqueous fraction was extracted twice with 200 ml of chloroform and the combined organic layers were evaporated to give a dark oil which was then distilled in vacuo to give two main fractions: B (17 * 4 g ) at 1pO to 160 ° C / 0.3 moHg; C (110.8 g) at 160 to 168 ° C / 0.3 mmHg. The title compound vmrde by cooling to -20 ⁰ C and crystallized at ⁰ ° C of η-hexane to give a yellow crystalline solid, mp 35 to 38 ⁰ C.

Mikroanalyse fürMicroanalysis for

ber.: C 69,1 H $,0 Cl 13,6
gef.: 69,0 5,0 13,9%.Calcd .: C 69.1 H $, 0 Cl 13.6
found: 69.0 5.0 13.9%.

Beispiel 5Example 5

65,2 g 4'-Chlor-5-äthyl-2-hydroxybenzophenon und 170 g Kaliumhydroxid in 700 ml Wasser und I50 ml Äthanol wurden65.2 g of 4'-chloro-5-ethyl-2-hydroxybenzophenone and 170 g Potassium hydroxide in 700 ml of water and 150 ml of ethanol were

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unter Kühlen mit 70,0 g Hydroxylaminhydrochlorid behandelt •und die dabei erhaltene Mischung wurde 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Während dieser Zeit löste sich alles. Die Lösung wurde mit 5 n. Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit 3 x 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen wurden mit 2 χ 200 ml einer 10%igen wässrigen ITatriumcarbonatlösung gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man einen grauweißen Feststoff erhielt. Dieser Feststoff wurde aus 40 % Benzol/60-80°C-Petroläther umkristallisiert, wobei man einen weißen kristallinen Feststoff erhielt (29,9 g), zweite Fraktion (14,5 g), F. 117°C. Dabei handelte es sich um das gleiche Stereoisomere wie in Beispiel 1 (a).treated with 70.0 g of hydroxylamine hydrochloride with cooling and the resulting mixture was stirred for 18 hours at ambient temperature. During this time everything dissolved. The solution was acidified with 5N hydrochloric acid and then extracted with 3 × 200 ml of ether. The combined ether solutions were washed with 2 × 200 ml of a 10% strength aqueous sodium carbonate solution and evaporated to dryness, giving an off-white solid. This solid was recrystallized from 40% benzene / 60-80 ° C. petroleum ether to give a white crystalline solid (29.9 g), second fraction (14.5 g), mp 117 ° C. It was the same stereoisomer as in Example 1 (a).

MikroanalyseMicroanalysis fürfor 33 15^H115 ^H 1 ₄C1 ₄ C1 iro,
<iro,
< K"K " 5,5, 11 ClCl 1212th ,9, 9 ber.: Cber .: C 65,65, 33 HH 5,5, 11 5,5, 11 1212th ,9, 9 gef.:found: 65,65, 99

Beispiel example A-A-

78,79 g (71,6 ml; 0,7 Mol) Chlorbenzol· und 1A- g (0,105 Mol) AlCl, wurden miteinander gemischt, gerührt und mit einer Lösung von 12 g (0,07 Mol) 2-Eydroxy-3-methy !benzoesäure-Chlorid in 20 ml Chlorbenzol behandelt. Die Mischung wurde über Kacht gerührt und auf 100°C erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde zu 10 ml konzentrierter HCl und Eis zugegeben, mit Äther extrahiert und der Äther wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Ha^O^ getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde destilliert, wobei man nach der Entfernung des Äthers als Hauptfraktion 8,18 g 2-Hydroxy-3-methyl-4-'-chlorbenzophenon, Kp. 1A-8 bis 152°C/0,5 mm, erhielt, das zu gelben Mikroplättchen erstarrte, F. 55 bis 58^ö0. 78.79 g (71.6 ml; 0.7 mol) of chlorobenzene and 1A g (0.105 mol) of AlCl were mixed together, stirred and with a solution of 12 g (0.07 mol) of 2-hydroxy-3 -methy! Benzoic acid chloride treated in 20 ml of chlorobenzene. The mixture was stirred overnight and heated to 100 ° C. The cooled mixture was added to 10 ml of concentrated HCl and ice, extracted with ether and the ether was washed with a saturated sodium bicarbonate solution, dried over Ha ^ O ^, filtered, and the filtrate was distilled to give, after removal of the ether as the main fraction 8 , 18 g of 2-hydroxy-3-methyl-4 -'-chlorobenzophenone, b.p. 1A-8 to 152 ° C / 0.5 mm, which solidified to form yellow microscopic platelets, m.p. 55 to 58 ^ö 0.

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6098 4 5/11096098 4 5/1109

ORIGINAL. INSPECTEDORIGINAL. INSPECTED

16 I S i B 7 1 6 IS i B 7

Mikroanalyse fürMicroanalysis for

ber.: C 68,16 H 4,49 Cl 14,37 gef.: 68,23 4,71 14,61 %.calc .: C 68.16 H 4.49 Cl 14.37 found: 68.23 4.71 14.61%.

Beispiel 5
4-JLthyl-4' - Example 5
4-ethyl-4 '-

24,4 g 3-Äthylphenol und 34,9 g 4-Fluorbenzoylchlorid wurden wie in Beispiel 2 miteinander umgesetzt, wobei man drei Hauptfraktionen erhielt: B (11,4 g) bei 126 bis 129°C/O,O7 mmHg; C (7,9 g) bei 129 bis 132°C/0,06 mmHg; D (5,9 g) bei 132 bis 150°C/0,06 inmEg, die alle etwa 80 % des gewünschten Isomeren enthielten. Die Fraktion B (4,0 g) wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie aufgetrennt, wobei man 2,6 g der Titelverbindung, F. 44 bis 48⁰C, erhielt. Die gleiche Verbindung wurde unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 4 erhalten.24.4 g of 3-ethylphenol and 34.9 g of 4-fluorobenzoyl chloride were reacted with one another as in Example 2, three main fractions being obtained: B (11.4 g) at 126 to 129 ° C./0.7 mmHg; C (7.9 g) at 129 to 132 ° C / 0.06 mmHg; D (5.9 g) at 132-150 ° C / 0.06 mEg, all of which contained about 80% of the desired isomer. Fraction B (4.0 g) was separated by preparative thin layer chromatography, whereby 2.6 g of the title compound, mp 44 to 48 ^° C., were obtained. The same compound was obtained using the procedure of Example 4.

Beispiel 6Example 6

4-lthy_l-4' -fluor-2-hjdrox2;benzo2henonoxim4-lthy_l-4 '-fluoro-2-hjdrox2; benzo2henone oxime

21,0 g (Reinheit 80 %) 4-Äthyl-4'-fluor-2-hydroxybenzophenon wurden mit 24,0 g Hydroxylaminhydrochlorid auf ähnliche V/eise wie in Beispiel 3 behandelt, wonach man nach der Umkristallisation aus Benzol die Titelverbindung in Form eines weißen kristallinen Feststoffes (10,7 g), F. I30 bis 132⁰C, erhielt.21.0 g (purity 80%) of 4-ethyl-4'-fluoro-2-hydroxybenzophenone were treated with 24.0 g of hydroxylamine hydrochloride in a manner similar to that in Example 3, after which, after recrystallization from benzene, the title compound was in the form of a white crystalline solid (10.7 g), mp I30 to 132 ⁰ C, obtained.

Mikroanalyse für C₁₅H₁^FNO₂:Microanalysis for C ₁₅ H ₁ ^ FNO ₂ :

ber.: C 69i5 H 5,4 N 5,4 F 7,3 gef.: ' 69,2 5_t5 5,2 7,2%.calc .: C 69i5 H 5.4 N 5.4 F 7.3 found: '69.2 5 _t 5 5.2 7.2%.

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G09845/1109G09845 / 1109

? 6? 6th

Beispiel 7Example 7

7,5 E (0,03 Mol) des Ketons des Beispiels 4 in 18 ml Äthanol wurden unter Rühren zu einer 85%igen Lösung von 20,74- g (0,3 Mol) Kaliumhydroxid in 85 ml Wasser bei 10°C zugegeben, diese kolloidale Lösung wurde mit 8,54- g (0,12 Mol) festem Hydroxylaminhydrochlorid. behandelt und über Macht gerührt. Die Lösung wurde mit 5 b. HCl angesäuert, wobei man einen Feststoff erhielt, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 45 Minuten lang gerührt wurde, dann wurde sie mit 30,5 ml einer 5%lgen !fa^CO^-Lcsung behandelt, um das unerwünschte Oxim-Stereoisomere zu entfernen, filtriert, mit 100 nil einer 5%igen Na₂CO,-Lösung und dann mit Wasser gewaschen, bis sie alkalifrei war. Der getrocknete Peststoff hatte einen Schmelzpunkt von 175 bis 177^OC. Nach der Umkristallisation aus einem 54- % Benzol/Petroläther(Kp. 60 bis 80°C)-Gemisch erhielt man 5,4-5 g des Oxims, F. 178⁰C ("gebundenes Isomeres").7.5 U (0.03 mol) of the ketone from Example 4 in 18 ml of ethanol were added at 10 ° C. to an 85% strength solution of 20.74 g (0.3 mol) of potassium hydroxide in 85 ml of water with stirring , This colloidal solution was made with 8.54 g (0.12 mol) of solid hydroxylamine hydrochloride. treated and touched over power. The solution was with 5 b. HCl acidified to give a solid which was filtered off, washed with water, and stirred for 45 minutes, then treated with 30.5 ml of a 5% 1 fa ^ CO ^ solution to give the undesired oxime stereoisomer remove, filtered, washed with 100 nil of a 5% Na ₂ CO, solution and then with water until it was free of alkali. The dried Peststoff had a melting point 175-177 ^O C. After recrystallization from a 54-% benzene / petroleum ether (bp. 60 ° -80 ° C) mixture to yield 5,4-5 g of the oxime, F. 178 ⁰ C ("Linked Isomer").

Mikroanalyse fürMicroanalysis for

ber. : ber . : 88th CC. 64-64- ,25, 25 HH 4-,4-, 66th ClCl 1313th ,55, 55 N" 5,N "5, 3535 gef.:found: 64-64- ,25, 25 4-,4-, 7979 1313th ,4-1, 4-1 5,5, 3 %. 3 %. Beispielexample η A-Kη A-K shlshl orborb enzcenzc >Oh> Oh cimaccimac 2-Hjdroxj2-Hjdroxj etatbudget

12 ml Essigsäureanhydrid wurden auf 6O⁰C erwärmt und mit 5,25 g (0,02 Mol) des Oxims des Beispiels 7 behandelt. Die gerührte Mischung wurde auf 80 C erwärmt, um das Oxim zu lösen, und die Lösung wurde dann sofort in einem Eisbad abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Petroläther (Kp. 40 bis 60⁰C) gewaschen, wobei man 4-,8 g des Acetats erhielt, F. 154· bis 156⁰C.12 ml of acetic anhydride was heated to 6O ⁰ C and treated with 5.25 g (0.02 mole) of the oxime of Example. 7 The stirred mixture was heated to 80 ° C. to dissolve the oxime and the solution was then immediately cooled in an ice bath. The precipitated solid was filtered, washed with petroleum ether (bp. 40 to 60 ⁰ C) to give 4-, 8 g of the acetate obtained, mp 154 · ⁰ to 156 C.

f] ·-! Q / Π / 1 -j Λ 0f] · -! Q / Π / 1 -j Λ 0

U w -..j -+ J / 1 I U 3U w - .. j - + J / 1 I U 3

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I- INSPECTED I- INSPECTED

¹⁹ 2615*8 ¹⁹ 2615 * 8

Mikro analyseMicro analysis fürfor 2626th H L H L ClCl 1111 ,67, 67 LL. ber.: Cber .: C 63,63, 1818th LL. 1111 ,5, 5 gef.:found: 63,63, ,CIlTO, CIlTO J-,6J-, 6 !-,64! -, 64 ι-, 77ι-, 77 ^86^ 86

Beispiel 9Example 9

44,67 6 dieser Verbindung vnirden hergestellt aus 172 g (2,2 Mol) Benzol und 63,15 g (0,34 Hol) 2-Hydroxy-3-äthylbenzoeßäurechlorid unter Anwendung der gleichen Bedingungen wie in Beispiel 4. Der Siedepunkt (Kp.) der Verbindung betrug 123 bis 126°C/0,14 mm, nS²=1,6081, _Vmev (Film) = 1.630 cm"¹. Me44.67 6 of this compound are prepared from 172 g (2.2 mol) of benzene and 63.15 g (0.34 mol) of 2-hydroxy-3-ethylbenzoic acid chloride using the same conditions as in Example 4. The boiling point (bp .) of the connection was 123 to 126 ° C / 0.14 mm, nS ² = 1.6081, _Vmev (film) = 1.630 cm " ^1. Me

JL/ UIcOCJL / UIcOC

gleiche Verbindung wurde erhalten bei Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 2.the same compound was obtained using the procedure of Example 2.

Beispiel 10Example 10

26,7 E Aluminiumchlorid wurden üi Portionen zu einer gerührten Mischung von 12,2 g 2-Äthylphenol und 23,1 g 2,4-Dichlorbenzoylchlorid in 100 ml 1,1,2,2-Tetrachloräthan zugegeben und dann wurde die Mischung 21 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Zum Abkühlen wurde die Lösung auf 100 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, die mit 200 g Eis gekühlt war, gegossen. Die organische Fraktion wurde abgetrennt und mit zwei weiteren Chloroformwaschwässern der wässrigen Fraktion vereinigt und dann wurde zweimal mit einer 10%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfatmonohydrat getrocknet und eingedampft, wobei man 30,0 g eines dunklen viskosen Öls erhielt. Dieses öl wurde im Vakuum destilliert; die dabei erhaltene erste Fraktion (bei 156 bis26.7 U aluminum chloride were stirred into one portion Mixture of 12.2 g of 2-ethylphenol and 23.1 g of 2,4-dichlorobenzoyl chloride added in 100 ml of 1,1,2,2-tetrachloroethane and then the mixture was refluxed for 21 hours. The solution was concentrated to 100 ml to cool Hydrochloric acid cooled with 200 g of ice was poured. The organic fraction was separated and combined with two additional chloroform washes of the aqueous fraction and then washed twice with a 10% sodium carbonate aqueous solution over magnesium sulfate monohydrate dried and evaporated to give 30.0 g of a dark viscous oil. This oil was distilled in vacuo; the first fraction obtained in this way (at 156 to

6098 4 5/11096098 4 5/1109

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172°C/0,06 mmHg) enthielt 85 % des gewünschten Produkts. (Mit einer Eisen(III)chloridlösung wurde eine purpurrote Farbe erhalten, was auf die Anwesenheit eines o-Hydroxyketons hinwies}· Das Ketonprodukt wurde durch Chromatographie an172 ° C / 0.06 mmHg) contained 85 % of the desired product. (A purple-red color was obtained with a ferric chloride solution, indicating the presence of an o-hydroxy ketone} · The ketone product was detected by chromatography

22
einer Silicagelsäule gereinigt, η-η = 1,6163· Das gleiche Produkt wurde "bei Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 4-erhalten. 22nd
Purified on a silica gel column, η-η = 1.6163 · The same product was obtained "using the procedure according to Example 4".

Beispiel 11Example 11

Diese Verbindung wurde hergestellt aus 12,2 g 3-Ä'thylphenol, 17*5 g 3-Fluorbenzoylchlorid und 26,7 g Aluminiumchlorid in 75 ml 1,1,2,2-Tetrachloräthan unter Anwendung der gleichen Bedingungen wie in Beispiel 2, wobei diesmal jedoch unter Rückfluß und nicht auf 105°C erhitzt wurde. Das Produkt wurde durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidsäule gereinigt, F. 0 bis 20⁰C, n^² = 1,5962. Das gleiche Produkt wurde bei Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 4 erhalten.This compound was prepared from 12.2 g of 3-ethylphenol, 17 * 5 g of 3-fluorobenzoyl chloride and 26.7 g of aluminum chloride in 75 ml of 1,1,2,2-tetrachloroethane using the same conditions as in Example 2, but this time the mixture was refluxed and not heated to 105.degree. The product was purified by chromatography on a silica column, m.p. ^{0 to 20 0} C, n ^ ^{2 = 1.5962.} The same product was obtained using the procedure of Example 4.

Beispiel 12Example 12

1»35 g (0,0077 Mol) 4-Chlorbenzoylchlorid wurden zu einer Lösung von 0,86 g (0,0070 Mol) 4-Äthylphenol in 5,6 ml einer 2,5 η wässrigen iTatriumhydroxidlösung zugetropft. Die Mischung wurde I5 Minuten lang stark gerührt, wobei sich ein hellbrauner Feststoff ausschied. Die Mischung wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und der Feststoff wurde abfiltriert, mit 3 x 20 ml Wasser, gewaschen und getrocknet. Der Feststoff wurde zweimal aus n-Eexan umkristallisiert, wobei man blaßbraune Kristall«
erhielt.1 »35 g (0.0077 mol) of 4-chlorobenzoyl chloride were added dropwise to a solution of 0.86 g (0.0070 mol) of 4-ethylphenol in 5.6 ml of a 2.5 μm aqueous sodium hydroxide solution. The mixture was stirred vigorously for 15 minutes during which time a light brown solid separated out. The mixture was diluted with 10 ml of water and the solid was filtered off, washed with 3 x 20 ml of water and dried. The solid was recrystallized twice from n-eexane, pale brown crystals being
received.

Kristalle von ^—JLthylphenyl-^-chlorbenzoat, F. 66,5 "bis 67°C,Crystals of ethylphenyl - ^ - chlorobenzoate, m.p. 66.5 "to 67 ° C,

- 21 -- 21 -

4 5/11094 5/1109

2,6 g des oben erhaltenen. Esters wurden 6 Stunden lang mit 1»33 g Aluminiumchlorid in Tetrachloräthan auf 125°C erhitzt. Eine nach diesem Zeitraum entnommene Probe wurde zu verdünnter Chlorwasserstoffsäure zugegeben und das organische Material wurde in Chloroform extrahiert. Die G-asphasenchromatographie analyse dieser Lösung zeigte, daß kein Ester zurückblieb und ein Vergleich mit einer authentischen Probe zeigte, daß es sich bei dem Produkt um 4-' -Chlor-5-ätnyl-2-nydrox7-benzophenon handelte. Auf entsprechende Weise wurden hergestellt :2.6 g of the one obtained above. Esters were used for 6 hours 1 »33 g of aluminum chloride in tetrachloroethane heated to 125 ° C. A sample taken after this period became too dilute Hydrochloric acid added and the organic material was extracted into chloroform. The gas phase chromatography analysis of this solution showed that no ester remained and a comparison with an authentic sample showed that the product was 4-'-chloro-5-ethynyl-2-hydrox7-benzophenone acted. In a corresponding way were produced:

5-Äthyl-2-hydro2q5r-4-'-methylbenzophenon, P. 4-9 bis 51⁰C, und V~Chlor-4,5-diät]3yl~2-hydroxybei!.zophenon_i Kp. 188°C/1,4 mc5-ethyl-2-hydro2q5r-4 -'-methylbenzophenone, P. 4-9 to 51 ⁰ C, and V ~ chloro-4,5-diet] 3yl ~ 2-hydroxy at! .Zophenone _i bp. 188 ° C / 1.4 mc

Beispiel 15
^-Benzoyloxy-^-äthyl-^-chlorbenzoghenon Example 15
^ -Benzoyloxy - ^ - ethyl - ^ - chlorbenzoghenon

5 g (0,019 Hol) 2-Bydroxy-5-äthyl-4-'-chlorbenzophenon wurden in einer Lösung von 7»5 g (0,187 Mol) ITaOH in 75 ml Wasser stark gerührt und über einen Zeitraum von5 Minuten wurde Benzoylchlorid zugetropft. Die Temperatur stieg auf etwa 50⁰C an. Die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Äther extrahiert, der Äther wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über Na^SO^, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein Produkt zurückblieb, das aus η-Hexan umkristallisiert wurde unter Bildung von weißen Kristallen des gewünschten Produktes, F. 79 bis 81⁰C.5 g (0.019 Hol) of 2-hydroxy-5-ethyl-4 -'-chlorobenzophenone were stirred vigorously in a solution of 7.5 g (0.187 mol) of ITaOH in 75 ml of water and benzoyl chloride was added dropwise over a period of 5 minutes. The temperature rose to about 50 ⁰ C. The mixture was stirred for 1.5 hours at room temperature and then extracted with ether, the ether was washed with a saturated NaCl solution, dried over Na ^ SO ^, filtered and evaporated, leaving a product consisting of η-hexane was recrystallized to form white crystals of the desired product, mp 79 to 81 ^° C.

Beispielexample

3 g 2-Hydroxy-5-äthyl-4'-chlorbenzophenon in 10 ml Essig-3 g of 2-hydroxy-5-ethyl-4'-chlorobenzophenone in 10 ml of vinegar

6098Α5/Π09 - 22 -6098Α5 / Π09 - 22 -

? 6 ί b I P, 7 ? 6 ί b IP, 7

säureanhydrid und 1 ml Essigsäure wurden 3»5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und abkühlen gelassen. Die Mischung wurde in eine verdünnte NaOH-Lösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde mit 50 ml einer 10%igen KaHCO,-Lösung gewaschen, über MgSO^, getrocknet und eingedampft, wobei ein öl zurückblieb, das destilliert wurde, Ep. 160 bis 165°C/3i5 mmHg, wobei man 2,3 g des gewünschten Produkts erhielt.acid anhydride and 1 ml acetic acid were taken for 3 »5 hours Heated to reflux and allowed to cool. The mixture was poured into a dilute NaOH solution and treated with chloroform extracted. The chloroform was with 50 ml of a 10% KaHCO, solution, washed over MgSO ^, dried and evaporated, leaving an oil which was distilled, ep. 160-165 ° C./315 mmHg, giving 2.3 g of the desired product received.

Beispiel 15Example 15

0,6 g (0,004 Mol) Aluminiumchlorid wurden in 2 ml Dichlormethan gerührt und mit 1 g (0,004-8 Mol) 4-Trifluormethyl« benzoylchlorid (unter Kühlung mit einem Eisbad) und darm, mit 0,6 g (0,0044 Mol) 4-lthylanisol in 1 ml Dichlormethan behandelt. Die Mischung wurde über Nacht bei Säumtemperatur gsrührt und dann in Eis und konzentrierte Chlorv/assersr-öffsäure gegossen, dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroforr^lösung wurde mit 100 ml einer i0%igen ITaHCO,-Lösung gewaschen, über MgSO^, getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 1,2 g 5-Äthyl-2-methoxy"-4' -trifluormethylbenzophenon in Forni eines gelben Öls zurückblieben. Letzteres wurde in 27,5 nil einer 55%ißen wässrigen Bromwasserstoffsäure 5 Stunden lang auf 110 bis 120°C erhitzt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft, wobei das gewünschte Produkt zurückblieb.0.6 g (0.004 mol) of aluminum chloride were dissolved in 2 ml of dichloromethane stirred and with 1 g (0.004-8 mol) of 4-trifluoromethyl « benzoyl chloride (while cooling with an ice bath) and intestine, with 0.6 g (0.0044 mol) of 4-ethylanisole in 1 ml of dichloromethane. The mixture was stirred at the seaming temperature overnight and then in ice and concentrated hydrochloric acid poured, then extracted with chloroform. The Chlorofor ^ solution was washed with 100 ml of a 10% ITaHCO, solution, over MgSO ^, dried, filtered and evaporated, whereby 1.2 g 5-ethyl-2-methoxy "-4 '-trifluoromethylbenzophenone in the form of one yellow oil remained. The latter was in 27.5 nil one 55% aqueous hydrobromic acid at 110 for 5 hours heated to 120 ° C. The mixture was evaporated to dryness leaving the desired product.

Beispiel 16Example 16

39j9 g (0,3 Mol) Aluminiumchlorid wurden in 133 ml Dichlor-39j9 g (0.3 mol) of aluminum chloride were dissolved in 133 ml of dichloro

- 23 -- 23 -

h ü ΰ P; A 5 / 1 1 0 9 h ü ΰ P; A 5/1 1 0 9

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

261261

methan gerührt und mit 59,5 g (0,3 Mol) 3-Carbomethoxybenzotrichlorid (unter Kühlen mit einem Eisbad) über 0,5 Stunden lang behandelt. Zu der gerührten, gekühlten Mischung wurden 40,8 g (0,3 Mol) 4~Äthylanisol in 70 ml Dichlormethan zugegeben, dann wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde wie in Beispiel 15 behandelt, wobei das 5-Äthyl-2-methoxy-3'-carbomethox3rbenzophenon zurückblieb. Letzteres wurde 5 Stunden lang in 500 ml einer 55%igen wässrigen Bromwasserstoffsäurelösung auf 110 bis 120°C erhitzt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft, wobei 5-Äthyl-2-hydroxy-3'-carboxybenzophenon zurückblieb, das dadurch charakterisiert wurde, daß es die richtige C, H und N-Mikroanalyse aufwies. Die zuletzt genannte Carbonsäure wurde dann über Nacht in 500 ml Methanol, das 5 ^ml konzentrierte Schwefelsäure enthielt, unter Rückfluß erhitzt, in 1 1 Vasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit einer gesättigten ITaHCO^-Lcsung gewaschen, über MgSO^ getrocknet, filtriert und eingedampft, v.'osei der gewünschte Ester zurückblieb, der eine zufriedenstellende Mikroanalyse ergab.methane and treated with 59.5 g (0.3 mol) of 3-carbomethoxybenzotrichloride (while cooling with an ice bath) over 0.5 hour. 40.8 g (0.3 mol) of 4-ethylanisole in 70 ml of dichloromethane were added to the stirred, cooled mixture, which was then stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was treated as in Example 15, the 5-ethyl-2-methoxy-3'-carbomethoxybenzophenone remaining. The latter was heated in 500 ml of a 55% aqueous hydrobromic acid solution at 110 to 120 ° C. for 5 hours. The mixture was evaporated to dryness leaving 5-ethyl-2-hydroxy-3'-carboxybenzophenone, which was characterized by having correct C, H and N microanalysis. The carboxylic acid latter was then contained overnight in 500 ml of methanol containing 5 ^m l of concentrated sulfuric acid, heated under reflux, poured into 1 1 Vasser, and extracted with ether. The combined ether extracts were washed with a saturated ITaHCO ^ solution, dried over MgSO ^, filtered and evaporated, leaving behind the desired ester, which gave a satisfactory microanalysis.

4 5/11094 5/1109

Claims

7615*877615 * 87

Patentansprüche;Claims;

JBenzophenonderivate der allgemeinen FormelJ Benzophenone derivatives of the general formula

-Ar-Ar

(D(D

OZOZ

Ί 2 ⁷J Ί 2 ^{7 y}

R , R -und R^ Wasserstoff oder Äthyl, wobei mindestensR, R - and R ^ hydrogen or ethyl, with at least

einer dieser Beste Äthyl bedeutet,one of these best means ethyl

Ar eine durch Λ bis 3 Gruppen, ausgewählt ausAr one through Λ to 3 groups selected from

Chlor, Fluor, Methyl, Carboxy, COOE⁵ und Trifluormethylj substituierte Phenylgruppe,Chlorine, fluorine, methyl, carboxy, COOE ⁵ and trifluoromethylj substituted phenyl group,

Z Wasserstoff oder COE⁵ undZ hydrogen or COE ⁵ and

Y ^r O₁ KOH oder NOCOR⁵, wobei E⁵ C_1-4 Alkyl oder Phenyl bedeutet,Y ^r O ₁ KOH or NOCOR ⁵ , where E ^{5 is} C _1-4 alkyl or phenyl,

mit der Maßgabe, daßwith the proviso that

dann, wenn R¹ Äthyl bedeutet, R² und R³ Wasserstoff bedeuten und Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, Ar nicht 2,A-- oder 3,4-Dichlorphenyl, 2- oder 3-Chlorphenyl oder 4~Fluorphenyl bedeutet.when R ^{1 is} ethyl, R ² and R ^{3 are} hydrogen and Y and Z have the meanings given above, Ar is not 2, A-- or 3,4-dichlorophenyl, 2- or 3-chlorophenyl or 4 ~ fluorophenyl .

2. Benzophenonderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I die Symbole Y, Z,2. Benzophenone derivatives according to claim 1, characterized in that that in the general formula I the symbols Y, Z,

1 2 "3 5
R , R , R und R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch haben und Ar eine Phenylgruppe darstellt, die durch ein bis drei Gruppen ausgewählt aus Chlor, Fluor oder Methyl substituiert ist.1 2 "3 5
R, R, R and R have the same meaning as in claim and Ar represents a phenyl group which is substituted by one to three groups selected from chlorine, fluorine or methyl.

609345/1109609345/1109

as·as

3. Benzophenonderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I eines der Symbole R¹, R² und R* Äthyl bedeutet und die anderen Wasserstoff darstellen, und daß Ar für 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl oder 4-Methylphenyl steht, Z Wasserstoff bedeutet und Y für 0 steht,3. Benzophenone derivatives according to claim 1, characterized in that in the general formula I one of the symbols R ¹ , R ² and R * is ethyl and the others are hydrogen, and that Ar is 4-chlorophenyl, 4-fluorophenyl or 4-methylphenyl stands, Z stands for hydrogen and Y stands for 0,

4. Benzophenonderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I Z für Wasserstoff und Y für 0 stehen und die anderen Symbole die folgenden Bedeutungen haben:4. benzophenone derivatives according to claim 1, characterized in that that in the formula I Z is hydrogen and Y is 0 and the other symbols have the following meanings to have:

a) R¹ ist Äthyl, R² und R³ sind Wasserstoff und Ar ist 4-Chlorphenyl,a) R ¹ is ethyl, R ² and R ³ are hydrogen and Ar is 4-chlorophenyl,

b) R³ ist Äthyl, R¹ und R² sind Wasserstoff und Ar ist 2,4-Dichlorphenyl, oderb) R ³ is ethyl, R ¹ and R ² are hydrogen and Ar is 2,4-dichlorophenyl, or

c) R² ist Äthyl, R¹ und R³ sind Wasserstoff und Ar ist 3- oder 4-Fluorphenyl.c) R ² is ethyl, R ¹ and R ³ are hydrogen and Ar is 3- or 4-fluorophenyl.

5.Verfahren zur Herstellung von Benzophenonderivaten der allgemeinen Formel5. Process for the preparation of benzophenone derivatives of general formula

(D(D

worin bedeuten:where mean:

r\ R² und R^ Wasserstoff oder Äthyl, wobei mindestens einer dieser Reste Äthyl bedeutet,r \ R ² and R ^ hydrogen or ethyl, at least one of these radicals being ethyl,

Ar eine durch 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt ausAr is one through 1 to 3 groups selected from

Chlor, Fluor, Methyl, Carboxy, COGR⁵ und Trifluormethyl,substituierte Fhenylgruppe,Chlorine, fluorine, methyl, carboxy, COGR ⁵ and trifluoromethyl, substituted fhenyl group,

609845/1109609845/1109

Z Wasserstoff oder COR^ undZ hydrogen or COR ^ and

Y 0, ITOH oder NOCOR⁵, wobei R⁵ C_1-4 AlkylY 0, ITOH or NOCOR ⁵ , where R ^{5 is} C _1-4 alkyl

oder Phenyl bedeutet,or phenyl,

mit der Haßgabe, daß with the hatred that

1 P 31 P 3

dann, wenn R Äthyl bedeutet, R und R^y Wasserstoff bedeuten und Y und Z die oben angegebenen Beeutun- gen haben, Ar nicht 2,4- oder 3,4~Dichlorphenyl, 2- oder 3-Chlorphenyl oder 4-Fluorphenyl bedeutet,when R is ethyl, R and R ^y is hydrogen and Y and Z have the gen Beeutun- defined above, Ar does not mean 2,4- or 3,4 ~ dichlorophenyl, 2- or 3-chlorophenyl or 4-fluorophenyl,

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonsäure der For· mel A-COOH oder ein Derivat davon, worin A aus der Gruppe ausgewählt wirdcharacterized in that a carboxylic acid of the form mel A-COOH or a derivative thereof, in which A is selected from the group

und Ar, ' unter Friedel-Crafts-Acylierungsbedirxgungen mit einem substituierten Benaol der Formel B-H. worin B unter den gleichen Gruppen wie A ausgewählt v.-irrl, von diesem jedoch verschieden ist, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der oben angegebenen Formel (I), worin Y 0 bedeutet, und anschließend gevmnsentenfalls das dabei erhaltene Produkt in Gegenwart einer Base mit Hydroxylamin umsetzt unter Bildung des entsprechenden Oxims, wori Y NOH bedeutet, wobei dann durch Acylierung der obengenannten Verbindungen, worin Z Wasserstoff und/oder Y !TCH bedeuten, eine Verbindung erhalten wird, worin Z ⁵ und/oder Y KOCOR^ bedeuten.and Ar, 'under Friedel-Crafts acylation conditions with a substituted benaol of the formula BH. in which B is selected from the same groups as A, but is different from this, reacts to form a compound of the formula (I) given above, in which Y is 0, and then optionally the product obtained in the presence of a base Hydroxylamine reacts to form the corresponding oxime, where Y is NOH, and acylation of the abovementioned compounds where Z is hydrogen and / or Y! TCH ^{gives a compound in which Z 5} and / or Y is KOCOR ^.

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

ü y ü A 5 / 1 1 0 9ü y ü A 5/1 1 0 9

._k.. _k .

76154877615487

6. Verfahren nach Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, ds3 man eine Verbindung der Formel Ar-CN oder ArCOX, worin X Halogen bedeutet, mit einer Verbindung der Formel unisetzt 6. The method according to claim k, characterized in that a compound of the formula Ar-CN or ArCOX, in which X is halogen, is unisetzt with a compound of the formula

Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daJi man eine Verbindung der FormelMethod according to claim 5 »characterized in that daJi one compound of the formula

CCXCCX

worin X Halogen bedeutet, mit einem substituierten Benzol der Formel Ar-H umsetzt.wherein X is halogen, reacts with a substituted benzene of the formula Ar-H.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man nach dem darin angegebenen Verfahren eine Verbindung der Formel herstellt8. The method according to claim 6, characterized in that a compound of the formula is prepared by the process given therein

0-CO-Ar0-CO-Ar

6098 U5/11096098 U 5/1109

die dann der Fries-Umlagerung unterworfen wird unter Bildung der gewünschten Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel (I).which is then subjected to the frieze rearrangement under Formation of the desired compound as recited in claim 1 Formula (I).

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 "bis 7 dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator für die Friedel-Crafts-Acylierung eine Lewis-Säure verwendet.9. The method according to any one of claims 5 "to 7, characterized in that that a Lewis acid is used as a catalyst for the Friedel-Crafts acylation.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lewis-Säure ein Aluminiuishalogenid verwendet.10. The method according to claim 9, characterized in that an aluminum halide is used as the Lewis acid.

11. Verfahren nach Ansprüchen 5 "bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I die Symbole Y, Z, R¹, R², R^ und R⁵ die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und Ar eine Phenylgruppe darstellt, die durch eins bis drei Gruppen ausgewählt aus Chlor, Fluor oder Methyl substituiert ist.11. The method according to claims 5 "to 10, characterized in that in the general formula I the symbols Y, Z, R ¹ , R ² , R ^ and R ^{5 have} the same meaning as in claim 1 and Ar represents a phenyl group, which is substituted by one to three groups selected from chlorine, fluorine or methyl.

12. Verfahren nach Ansprüchen 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet,12. The method according to claims 5 to 10, characterized in that

1 daß in der allgemeinen Formel I eines der Symbole R , R und R Äthyl bedeutet und die anderen Wasserstoff darstellen, und daß Ar für 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl oder 4-Methylphenyl steht, Z Wasserstoff bedeutet und Y für 0 steht.1 that in the general formula I one of the symbols R, R and R is ethyl and the others are hydrogen, and that Ar is 4-chlorophenyl, 4-fluorophenyl or 4-methylphenyl, Z is hydrogen and Y is 0 stands.

13. Verfahren nach Ansprüchen 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet daß in der allgemeinen Formel I Z für Wasserstoff und Υ für 0 stehen und die anderen Symbole die folgenden Bedeutungen haben:13. The method according to claims 5 to 10, characterized that in the general formula I Z is hydrogen and Υ is 0 and the other symbols have the following meanings to have:

a) R¹ ist Äthyl, R² und R³ sind Wasserstoff und Ar ista) R ¹ is ethyl, R ² and R ³ are hydrogen and Ar is

4-Chlorphenyl,
t>) R⁵ ist Äthyl, R¹ und R² sind Wasserstoff und Ar ist4-chlorophenyl,
t>) R ⁵ is ethyl, R ¹ and R ² are hydrogen and Ar is

2,4-Dichlorphenyl, oder
c) R² ist Äthyl, R¹ und R^ sind Wasserstoff und .Ar ist2,4-dichlorophenyl, or
c) R ² is ethyl, R ¹ and R ^ are hydrogen and .Ar is

3- oder 4-Fluorphenyl.3- or 4-fluorophenyl.

6098 4 5/11096098 4 5/1109

«I«I.

14. Arzneimittel, bestehend aus einem oder mehreren Benzophenonderivaten der allgemeinen Formel I14. Medicinal products consisting of one or more benzophenone derivatives of the general formula I.

(D(D

IlIl

Y OZY OZ

worin bedeuten:where mean:

R Wasserstoff oder Äthyl,R hydrogen or ethyl,

E und R-^ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, wobei minde-E and R- ^ hydrogen, methyl or ethyl, with min-

1 2 * 3 stens einer der Reste R , R und R^ nicht Wasserstoff1 2 * 3 at least one of the radicals R, R and R ^ not hydrogen

bedeutet,means,

Ar eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus Chlor, Fluor, Methyl, Carboxy, COOR^ und Trifluor« rnethyl, substituierte Phenylgruppe,Ar is optionally selected from 1 to 3 groups from chlorine, fluorine, methyl, carboxy, COOR ^ and trifluor " methyl, substituted phenyl group,

Z Wasserstoff oder COR^ undZ hydrogen or COR ^ and

Y 0, NOH oder NOCOR⁵, worin R⁵ O^-Allryl oder Phenyl bedeutetY 0, NOH or NOCOR ⁵ , where R ^{5 is} O ^ -Allryl or phenyl

mit der Maßgabe, daßwith the proviso that

Ci) dann, wem Ar 4—Chlorphenyl bedeutet, I und Z dieCi) then, to whom Ar is 4-chlorophenyl, I and Z the

Ί 2 oben angegebenen Bedeutungen haben und R und RΊ 2 have the meanings given above and R and R

Wasserstoff bedeuten, R^ nicht Äthyl bedeutet, sondern Methyl,
(ii) dann, v;enn Ar unsubstituiertes Phenyl bedeutet, Z die oben angegebenen Bedeutungen hat, R und R Wasserstoff und R⁵ Äthyl bedeuten, Y 0 bedeutet,Mean hydrogen, R ^ does not mean ethyl, but methyl,
(ii) then, v; enn Ar is unsubstituted phenyl, Z has the meanings given above, R and R are hydrogen and R ^{5 is} ethyl, Y is 0,

60 3 845/110960 3 845/1109

(iii) dann, wenn R Äthyl bedeutet, E und R^ Wasserstoff bedeuten und Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, Ar nicht 2,4- oder 3,4—Dichiorphenyl, 2- oder 3-Chlorphenyl oder 4-Fluorphen7/l bedeutet.(iii) when R is ethyl, E and R ^ are hydrogen mean and Y and Z have the meanings given above have, Ar not 2,4- or 3,4-dichlorophenyl, Means 2- or 3-chlorophenyl or 4-fluorophen 7/1.

(iv) dann, wenn Ar un substituiert es Phenyl bedeutet, Y und Z die oben angehobenen Bedeutungen haben xmä. Il' und R Wasserstoff bedeuten, ~B? nicht Methyl bedeutet, sondern Äthyl,(iv) when Ar is un substituted it is phenyl, Y and Z have the meanings raised above xmä. Il 'and R mean hydrogen, ~ B? not methyl, but ethyl,

und üblichen HiI.fs- und/oder Trägerstoffen« and usual hi-fi and / or carrier substances "

15. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,15. Medicament according to claim 14, characterized in that

12 ^12 ^

daß in der Formel I die Symbole R , R und R'' die in Anspruch 14 angegebenen Bedeutungen haben, Ar eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt- aus Chlor, Fluor, und Methyl, substituierte Phenylgruppe, Z Wasserstoff oder COR⁵ und Y 0, NOH oder NOCOR⁵ bedeuten, worin R die in Anspruch 14 angegebenen Bedeutung hat.that in the formula I the symbols R, R and R '' have the meanings given in claim 14, Ar is a phenyl group optionally substituted by 1 to 3 groups selected from chlorine, fluorine and methyl, Z is hydrogen or COR ⁵ and Y signifies 0, NOH or NOCOR ⁵ , in which R has the meaning given in claim 14.

16. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, j16. Medicament according to claim 14, characterized in that j

1 2 1 2

daß in der Formel I die Symbole einer der Reste R , R' jthat in the formula I the symbols of one of the radicals R, R 'j

3 ·· I und R Äthyl und die anderen Wasserstoff bedeuten, Ar3 ·· I and R are ethyl and the others are hydrogen, Ar

Phenyl,. 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl oder 4-Metbylphe.ay?... jPhenyl ,. 4-chlorophenyl, 4-fluorophenyl or 4-metbylphe.ay? ... j

Z Viasserstoff und Y 0 bedeuten. ιZ denotes hydrogen and Y denotes 0. ι

17. Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I die Symbole Z Wasserstoff, Y Sauer-17. Medicament according to claim 14, characterized in that in the formula I the symbols Z hydrogen, Y acid

12 3
stoff und R , R , R und Ar jeweils bedeuten:12 3
substance and R, R, R and Ar each mean:

(i) R¹ Äthyl, R² und Έ? Wasserstoff und Ar 4-Chlorphenyl; (i) R ¹ ethyl, R ² and Έ? Hydrogen and Ar 4-chlorophenyl;

(ii) R^⁵ Äthyl, R¹ und R² Wasserstoff und Ar 2,4-Dioh;! orpheny-1; oder(ii) R ^ ⁵ ethyl, R ¹ and R ² hydrogen and Ar 2,4-Dioh ;! orpheny-1; or

(iii) R Äthyl, H¹ und Έ? Wasserstoff und Ar 3~ oder 4-Fluorphenyl. /(iii) R ethyl, H ¹ and Έ? Hydrogen and Ar 3 ~ or 4-fluorophenyl. /

809845/1109809845/1109