DE2614046C2 - Novel 17α-hydroxy-cardenolide glycosides, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them - Google Patents
Novel 17α-hydroxy-cardenolide glycosides, processes for their preparation and pharmaceuticals containing themInfo
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- DE2614046C2 DE2614046C2 DE2614046A DE2614046A DE2614046C2 DE 2614046 C2 DE2614046 C2 DE 2614046C2 DE 2614046 A DE2614046 A DE 2614046A DE 2614046 A DE2614046 A DE 2614046A DE 2614046 C2 DE2614046 C2 DE 2614046C2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue nor-Hydroxy-Cardenolid-Glykoside der allgemeinen Formel IThe present invention relates to new nor-hydroxy-cardenolide glycosides of the general type Formula I.
-OH-OH
ω,ω,
in derin the
Ri und R4 Wasserstoff oder eine ß- bzw. cr-ständige Hydroxylgruppe,Ri and R4 are hydrogen or a ß- or cr-hydroxyl group,
R3 Wasserstoff oder eine ^-Hydroxylgruppe,R 3 is hydrogen or a ^ -hydroxyl group,
R2 eine Methyl-, Hydroxylmethyl- oder Carbaldehydgruppe,R 2 is a methyl, hydroxylmethyl or carbaldehyde group,
Rs Wasserstoff oder eine Aikyigruppe mit i bis 4 C-Atomen undRs hydrogen or an Aikyigruppe with 1 to 4 C-atoms and
Z einen Acovenose-, Arabinose-, Cymarose-, Rhamnose-, Thevetose-, Mono-, Di- oder Tri-Digitoxose-Rest, der durch eine oder mehrere Alkanoylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen oder Alkylgruppen mit I bis 3 C-Atomen substituiert sein kann, oder einen Arabinose-, Dlgitoxose- oder Rhamnose-Rest, dessen benachbarte OH-Gruppen durch einen Alkyliden-Rest mit 1 bis 10 C-Atomen substituiert sind,Z an acovenose, arabinose, cymarose, rhamnose, thevetose, mono-, di- or tri-digitoxose residue, by one or more alkanoyl groups with 1 to 4 carbon atoms or alkyl groups with 1 to 3 carbon atoms may be substituted, or an arabinose, digitoxose or rhamnose radical, its neighboring OH groups are substituted by an alkylidene radical with 1 to 10 carbon atoms,
bedeuten,mean,
Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel gegen Herzinsuffizienz.Process for their production and medicines for heart failure containing them.
Von den Alkanoylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist der Acetyl-Rest bevorzugt.Of the alkanoyl radicals having 1 to 4 carbon atoms, the acetyl radical is preferred.
Als Alkyl-Reste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen seien vorzugsweise die Methyl- und Ethyl-Gruppe genannt. Unter Alkyliden-G. jppen mit 1 bis 10 C-Atomen versteht man geradkettige, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoff-Reste, vorzugsweise den Mopropyliden-Rest.The methyl and ethyl groups may be mentioned as preferred alkyl radicals having 1 to 3 carbon atoms. Under alkylidene-G. jppen with 1 to 10 carbon atoms are straight-chain, branched or cyclic hydrocarbon radicals, preferably the mopropylidene radical.
Die genannten ncr-Hydroxy-CardenoIld-Glykoside sind neu. Sie besitzen verglichen mit den normalen 17ar-H-Cardenolid-Glykosiden eine verbesser'/- therapeutische Breite.The ncr-hydroxy-cardeno-glycosides mentioned are new. They have compared to the normal 17ar-H-cardenolide glycosides an improved / therapeutic range.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel IIThe inventive method for preparing the compounds of general formula I is thereby characterized in that compounds of the general formula II are used in a manner known per se
2020th
R,R,
in derin the
Ri, R2, R3, R4, Rs und Z die vorgenannte Bedeutung haben,Ri, R 2 , R 3 , R4, Rs and Z have the meaning given above,
selektiv mit Selendioxid In Dioxan oxydiertselectively oxidized with selenium dioxide in dioxane
wobei der Rest Rs und die Substltuenten am Zuckerrest Z gegebenenfalls nachträglich eingeführt werdenwhere the radical R s and the substituents on the sugar radical Z are optionally introduced subsequently
können.can.
Die Einführung von Substituenten In den Zuckerrest Z nach erfolgter Oxydation kann nach bekannten Methoden durchgeführt werden, wobei die jeweiligen Zuckerreste Z selektiv alkyllert, acyliert oder ketallslert werden können.The introduction of substituents into the sugar radical Z after oxidation has taken place can be carried out according to known Methods are carried out, the respective sugar residues Z selectively alkylating, acylating or ketallslert can be.
Die Einführung des C^-Alkyl-Substltuenten R5 geschieht gemäß den DE-OS 24 18 127, 24 57 219 oder 24 33 563.The introduction of the C ^ -alkyl substituent R 5 takes place according to DE-OS 24 18 127, 24 57 219 or 24 33 563.
Die Relndarstellung der Endprodukte erfolgt durch chromatographische Methoden oder multlpllkatlve Verteilung und anschließende Kristallisation.The end products are represented by chromatographic methods or multiple distribution and subsequent crystallization.
Die Einführung einer OH-Gruppe an C17 Ist Im Ή-NMR-Spektrum, verglichen mit der jeweils nlchtsubstituierten Verbindung, durch Verschiebung des H-CJ2-Slgnals nach tieferem Feld zu beobachten. Die gegenüber Wasserstoff elektronegatlvere Hydroxylgruppe führt zu einem deshleldlng-Effekt an H-C22, das zur Hydroxylgruppe eine Allylposltlon hat. Die Verschiebung liegt zwischen 0,13 und 0,22 ppm.The introduction of an OH group at C 17 can be observed in the Ή-NMR spectrum, compared with the non-substituted compound in each case, by shifting the HC J2 signal to a lower field. The hydroxyl group, which is electronegative to hydrogen, leads to a deshlelding effect on HC 22 , which has an allyl position to the hydroxyl group. The shift is between 0.13 and 0.22 ppm.
Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen I können In flüssiger oder fester Form enteral und parenteral appli-The novel substances I according to the invention can be applied enterally and parenterally in liquid or solid form
3030th 3535 4040 4545 5050 5555
6565
ziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen
üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsverm'itler und Puffer enthält. Derartige Zusätze sind
z. B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraesstgsäure und deren nichttoxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste
Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hoch-disperse Kieselsäuren, höhermolekulare
Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische
und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole); für orale Applikation geeignete
Zubereitungen können gewünschtenfal'.s Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
In dem folgenden Versuchsprotokoll ist die vorteilhafte therapeutische Wirkung und therapeutische Breitebe adorned. The injection medium used is preferably water, which contains the additives customary in injection solutions, such as stabilizers, solubilizers and buffers. Such additives are z. B. tartrate and citrate buffers, ethanol, complexing agents (such as ethylenediamine tetraestgic acid and its non-toxic salts), high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide) for viscosity regulation. Solid carriers are z. B. starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silicic acids, higher molecular weight fatty acids (such as stearic acid), gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high molecular weight polymers (such as polyethylene glycols); Preparations suitable for oral administration can, if desired, contain flavorings and sweeteners.
In the following experimental protocol is the beneficial therapeutic effect and therapeutic breadth
ίο anhand einiger repräsentativer Vertreter im Vergleich zu einem Struktur-ähnlichen bekannten Handelsprodukt dargestellt.ίο on the basis of a few representative representatives in comparison to a known commercial product with a similar structure shown.
VersuchsprotokollTest protocol
Vergleich der therapeutischen Breite verschiedener Herzglykoside am isolierten elektrisch gereizten linken Vorhof des Meerschweinchens.Comparison of the therapeutic range of various cardiac glycosides on the isolated electrically irritated left Atrium of the guinea pig.
Methode:Method:
Der linke Vorhof wurde in Tj'rode-Lösung von +31° C suspendiert und mit einer FnvrJenz von 3 Hz mit Rechteckimpulsen von 2 msec Dauer rnd optimaler Spannung elektrisch gereizt. Die maxlmr.'e Kontraktionsstärke wurde semi-isometrisch registriert. The left atrium was suspended in Tj'rode solution at + 31 ° C and with a frequency of 3 Hz Square pulses of 2 msec duration and optimal voltage are electrically stimulated. The maximum strength of contraction was registered semi-isometrically.
Wenn sich eine konstante Kontraktionsamplitude eingestellt hatte, wurde die Calcium-Konzentration von 1,8 auf 0.45 mVal herabgesetzt. Die Vorspannung war zu Versuchsbeginn auf 1 g eingestellt worden; wenn nötig, wurde sie nach dem Umstellen auf Calcium-arme Lösung m .hgestellt, im weiteren Verlauf des Versuchs aber nicht mehr verändert.When the contraction amplitude was constant, the calcium concentration was reduced from 1.8 to 0.45 mVal. The pretension was set to 1 g at the beginning of the experiment; If necessary, it was changed to a low-calcium solution, but not changed in the further course of the experiment.
Von den zu prüfenden Glykosiden wurden Stammlösungen in Dimethylacetamid (DMA) hergestellt und zum Versuch mit NaCl-Lösung so verdünnt, daß die angegebenen Endkonzentrationen bei Zugabe von 0,1 ml zu dem Badvolumen von 80 ml erreicht wurden. In Vorversuchen wurde festgestellt, daß bis zu \),4 ml unverdünntes DMA ohne Beeinflussung der Kontraktllität vertragen wurden.Stock solutions in dimethylacetamide (DMA) were prepared from the glycosides to be tested and used for Experiment with NaCl solution diluted so that the stated final concentrations with the addition of 0.1 ml the bath volume of 80 ml was reached. In preliminary tests it was found that up to 4 ml undiluted DMA were tolerated without affecting contractility.
Wenn nach Herabsetzung der Calcium-Konzentration wieder eine konstante Kontraktionshöhe erreicht war (nach etwa 10min), wurden Konzentrationen des zu prüfenden Glykosids im Verhältnis 1 + 1+2+4 etc. hinzugegeben. Die Zeil zwischen den einzelnen Zugaben betrug 15 min.When a constant level of contraction has been reached again after reducing the calcium concentration (after about 10 minutes), concentrations of the glycoside to be tested in the ratio 1 + 1 + 2 + 4 etc. added. The time between the individual additions was 15 minutes.
Vor dem Umschalten auf Calcium-arme Tyrode-Lösung und vor jeder Glykosidgabe sowie 15 min nach der
letzten Gabe wurden die Vorspannung in g und die Kontraktionsamplitude im mg gemessen. Aus den Meßwerten
für die Kontraktionsamplitude wurde die Differenz zu der Amplitude nach Herabsetzung des Calciumgehaltes
berechnet. Die Differenz zwischen der Kontraktionsamplitude vor und nach dem Umschalten auf Calciumarme
Lösung wurde = 100% Amplitudenabnahme gesetzt.
Für jeden einzelnen Vorhof wurde festgestellt, wann unter Gabe steigender Konzentrationen der GlykosideBefore switching to calcium-poor Tyrode solution and before each glycoside administration and 15 minutes after the last administration, the pre-tension in g and the contraction amplitude in mg were measured. The difference to the amplitude after lowering the calcium content was calculated from the measured values for the contraction amplitude. The difference between the contraction amplitude before and after switching to the low-calcium solution was set = 100% decrease in amplitude.
For each individual atrium it was determined when administered increasing concentrations of the glycosides
die maximale Kontraktionsamplitude erreicht wurde (»maximaler Anstieg«)the maximum contraction amplitude has been reached ("maximum increase")
Anstieg der Amplitude auf 5096 des Unterschiedes bei normalem und reduziertem Calciumgehalt (»EC50 Anstieg«)Increase in amplitude to 5096 of the difference with normal and reduced calcium content (»EC50 Rise")
Abfall der Kontralitionsamplitude auf dieselbe Höhe (»EC50 Abfall«)
die therapeutische Breite ;Is Quotient aus den beiden EC50.Drop in the amplitude of the contralition to the same level ("EC50 drop")
the therapeutic range; Is quotient of the two EC 50 .
Bei diesem Ausweriiungsverfahren erhält man Zahlen für die Konzentration und für die Zeit, bei der die entsprechende Wirkung beobachtet wurde. Um einen einheitlichen Parameter für die Auswertung zu erhalten, wurden Unterschiede in der Zeit des Eintritts nach folgenden Verfahren in Konzentrationen umgerechnet:With this evaluation method one obtains numbers for the concentration and for the time at which the corresponding effect was observed. In order to obtain a uniform parameter for the evaluation, Differences in the time of onset were converted into concentrations using the following methods:
Graphisch wurde der Logarithmus der Konzentration gegen die Zeit aufgetragen in der Weise, daß die niedrigste
Konzentration = 15 rnin gesetzt wurde. Die nächsthöhere = 30 min usw. Die Auswertung der Versuche
ergab die Zeit nach Versuchsbeginn, zu welcher die betreffende Wirkung eingetreten war. Aus dem Diagramm
wurde die dazu gehörige Konzentration abgelesen.
Bei diesem Verfahren wird so getan, als würde die Konzentration am Ort der Wirkung exponentiell rjnehmen.
De facto ist diese Annahme korrekter als die konstanter. In Stufen ansteigender Konzentration in der
Badflüssigkeit, da eine erhebliche Latenzzeit zwischen der Erhöhung der Konzentration Im Bad und der Im
Gewebe besteht.The logarithm of the concentration was plotted against time in such a way that the lowest concentration = 15 min. The next higher = 30 min, etc. The evaluation of the tests gave the time after the start of the test at which the effect in question had occurred. The associated concentration was read from the diagram.
In this process, it is pretended that the concentration at the site of action increases exponentially. In fact, this assumption is more correct than the more constant one. In steps of increasing concentration in the bath liquid, as there is a considerable latency period between the increase in the concentration in the bath and that in the tissue.
Zur Berechnung der therapeutischen Breite wurde für jeden Vorhof c':e ECSo Abfaü dividiert durch die EC50 Anstieg.To calculate the therapeutic range, c ': e EC S o Abfaü divided by the EC50 increase was used for each atrium.
6(1 Bei allen Versuchen wurde außerdem die maximale Konzentrationshöhe unter der Wirkung der GiyköSide gemessen und in Prozent des Abfalls der Amplitude durch Verminderung des Calciumgehaltes berechnet.6 (1 In all experiments, the maximum concentration level under the action of the GiyköSide measured and calculated as a percentage of the decrease in amplitude due to the reduction in the calcium content.
Therapeutische Wirkung und therapeutische Breite am isolierten, elektrisch gereizten Meerschweinchen-VorhofTherapeutic effect and therapeutic range in the isolated, electrically stimulated guinea pig atrium
S = Konzentration der Stammlösung, A = Anfangskonzentration nach der I. Injektion arithmetische Mittelwerte und deren mittlere FehlerS = concentration of the stock solution, A = initial concentration after the 1st injection arithmetic mean values and their mean errors
In den nachfolgenden Beispielen ist die Herstellung dieser neuen Verbindungen erläutert.The preparation of these new compounds is explained in the following examples.
Die dort angegebenen Rf-Werte werden auf Dünnschicht-Fertigplatten Merck Kleselgol 60/F 254The R f values given there are recorded on Merck Kleselgol 60 / F 254 thin-film prefabricated panels
Imprägnierung: 20% Formamid in AcetonImpregnation: 20% formamide in acetone
Fließmittel: Xylol-Methyläthylketon (2: 3> f 5% FormamidSuperplasticizer: xylene methyl ethyl ketone (2: 3> f 5% formamide
Detektion: Trichloressigsäure-Chloramin ReagensDetection: trichloroacetic acid-chloramine reagent
Fluoreszenzen im langwelligen UV (A = 366 nm)Fluorescence in long-wave UV (A = 366 nm)
gemessen.measured.
R0 bedeutet den R-Wert, der auf die Laufstrecke von Dlgitoxin bezogen ist.R 0 means the R value, which is based on the distance traveled by Dlgitoxin.
Beispiel 1
17jr-Hydroxy-digitoxinexample 1
17jr-hydroxy-digitoxin
3.8 g Digitoxin. in I Itr. Dioxin gelöst, werden nach Zugabe von 5 g Selendloxyd 10 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, mit Wasser verdünnt, mit Chioroform ausgeschüttelt und die Chloroformphasen im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Cyciohexan-Essigester 2 : 3 über eine Celiulosesäule (mit Formamid imprägniert) aufgetrennt. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Ather 2,15 g Har-Hydroxy-dlgitoxIn.3.8 g digitoxin. in I Itr. Dissolved dioxin are refluxed for 10 hours after adding 5 g of selenium oxide heated to boiling. Left to stand for 15 hours at room temperature, diluted with water, with Chioroform extracted and the chloroform phases concentrated in vacuo. The crude product is made with cyclohexane ethyl acetate 2: 3 separated on a cellulose column (impregnated with formamide). The chromatographically uniform After crystallization from chloroform-methanol-ether, fractions yield 2.15 g of Har-Hydroxy-dlgitoxIn.
Schmelzpunkt: 260 bis 263;C. RF = 0,33. Ro=0.6Melting point: 260 to 263 ; C. R F = 0.33. R o = 0.6
I7*-Hydroxy-C 22-äthyIdigitoxinI7 * -Hydroxy-C 22-ethyidigitoxin
1 g 17jjr-Hydroxy-digitoxin, in 10 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, werden mit 0,66 ml Äthyljodid versetzt. Unter Rühren bei Raumtemperatur werden 80 mg Natriumhydrid (50% Suspension in Öl) innerhalb 10 min. portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 10 min gerührt, mit Chloroform-Methanol 1:1 so verdünnt, über Aluniiniumoxyd filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan-Essigester 2 : 3 über eine Celiulosesäule (mit Formamid imprägniert) getrennt. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther 430 mg 17ar-Hydroxy-C22-äthyldigitoxin. 1 g of 17jjr-Hydroxy-digitoxin, dissolved in 10 ml of dimethyl sulfoxide, are mixed with 0.66 ml of ethyl iodide. Under Stirring at room temperature, 80 mg of sodium hydride (50% suspension in oil) are added in portions over the course of 10 minutes admitted. The reaction mixture is stirred for a further 10 min, with chloroform-methanol 1: 1 like this diluted, filtered through aluminum oxide and the filtrate concentrated in vacuo. The crude product is treated with cyclohexane-ethyl acetate 2: 3 separated on a cellulose column (impregnated with formamide). The chromatographic After crystallization from chloroform-methanol-ether, uniform fractions yield 430 mg of 17ar-hydroxy-C22-ethyldigitoxin.
Schmelzpunkt: 168 bis 172= C. Kr = 0,54. R0 = 0,98Melting point: 168 to 172 = C. K r = 0.54. R 0 = 0.98
Beispiel 3
17jt-Hydroxy-/i-methyIdigitoxinExample 3
17jt-Hydroxy- / i-methyIdigitoxin
2 g ß-Methyldigitoxin, in 400 ml Dioxan gelöst, werden nach Zugabe von 2 g Selendioxyd 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, 17 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, mit Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphasen im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan-Essägester 3: I über eine Ceüulosesäule Crnit Formamid imprägniert) aufgetrennt. Die chrornatographisch einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chioroform-Methanol-Äther 490 mg 17or-Hydroxy-/?- methyldigitoxin.2 g of ß-methyldigitoxin, dissolved in 400 ml of dioxane, are added for 6 hours after adding 2 g of selenium dioxide Heated to reflux, left to stand at room temperature for 17 hours, diluted with water, with chloroform extracted and the chloroform phases concentrated in vacuo. The crude product is Essägester with cyclohexane 3: I on a cellulose column impregnated with formamide). The chrornatographically uniform fractions provide after crystallization from chloroform-methanol-ether 490 mg 17or-hydroxy - /? - methyldigitoxin.
Schmelzpunkt: 226 bis 230" C. R, =0,57, R,,= 1,03Melting point: 226 to 230 "C. R i = 0.57, R i = 1.03
Beispiel 4
17jr-Hydroxy-C22-äthyl-/?-methyldlgitoxinExample 4
17jr-Hydroxy-C22-ethyl - /? - methyldlgitoxin
1,5 g 17a-Hydroxy-/3-methyldigltoxin, in 15 ml Dlmethylsulfoxyd gelöst, werden mit 1ml Äthyljodid und1.5 g of 17a-hydroxy / 3-methyldigltoxin, dissolved in 15 ml of methyl sulfoxide, are mixed with 1 ml of ethyl iodide and
2-ϋίι mg Natrlmhydrld (50% Suspension in Öl) wie unter Beispiel 2 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit Cyclohexan-Esslgester 1 : I über eine Celiulosesäule (mit Formamid Imprägniert) getrennt.2 mg of sodium hydride (50% suspension in oil) are reacted and worked up as described in Example 2. That The crude product is separated with cyclohexane-Esslgester 1: I over a cellulose column (impregnated with formamide).
in Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen ergeben nach Kristallisation aus Chloroform-Methanol-ÄtherThe chromatographically uniform fractions result after crystallization from chloroform-methanol-ether
540 mg. l7;t-Hydroxy-C22-äthyl-/i-methyldlgltoxln.540 mg. 17; t-Hydroxy-C22-ethyl- / i-methyldlgltoxin.
Schmelzpunkt: 216 bis 220'C. R, =0,66, R,,= 1,18 15 Beispiel 5Melting point: 216 to 220 ° C. R i = 0.66, R i = 1.18 15 Example 5
17jr-Hydroxy-dlgoxin17jr-hydroxy-dlgoxin
2 g Digoxin. in 500 ml Dioxan gelöst, werden nach Zugabe von 2 g Selendioxyd wie unter Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Fraktionierung mit Xylol-Methyläthylketcn 3 : 1 über eine Cellulose-2 g digoxin. Dissolved in 500 ml of dioxane, after adding 2 g of selenium dioxide, the reaction is carried out and worked up as described in Example 3. After fractionation with xylene methyl ethyl ketcn 3: 1 over a cellulose
säule (mit Formamid imprilgniert) und Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther erhält man 380 mg 17a- gcolumn (impregnated with formamide) and crystallization from chloroform-methanol-ether gives 380 mg of 17a g
Hydroxy-dlgoxln. Il Hydroxy-dlgoxin. Il
Schmelzpunkt: 259 bis 264'C. R^ = O117, R„ = 0,31 $Melting point: 259 to 264'C. R ^ = O 1 17, R "= $ 0.31
B e I s ρ i e 1 6 17jr-Hydroxy-l 2epl-digoxinB e I s ρ i e 1 6 17jr-hydroxy-l 2epl-digoxine
Ig 12-Epi-digoxin, in 500 ml Dioxan gelöst, werden nach Zugabe von 2 g Selendixoyd wie unter Beisiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird mit Xylol-Methyläthylketon 2: 1 über eine Celiulosesäule (mit Formamid imprägniert) aufgetrennt. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen liefern nach Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther 480 mg nar-Hydroxy-nepl-digoxln.Ig 12-Epi-digoxin, dissolved in 500 ml of dioxane, after adding 2 g of Selendixoyd as in Example 3 described implemented and processed. The crude product is with xylene methyl ethyl ketone 2: 1 over a Celiulose column (impregnated with formamide) separated. Deliver the chromatographically uniform fractions after crystallization from chloroform-methanol-ether 480 mg nar-hydroxy-nepl-digoxin.
IllIll
35 Schmelzpunkt: 253 bis 258° C. Rf = 0,29, R0 = 0,5235 Melting point: 253 to 258 ° C. R f = 0.29, R 0 = 0.52
Beispiel 7 17cr-Hydroxy-a:-methyldigoxinExample 7 17cr-Hydroxy-a: -methyldigoxin
2 g *-Methyldigoxin, in 500 ml Dioxan gelöst, werden nach Zugabe von 2 g Selendioxyd wie unter Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Fraktionierung mit Xylol-Methyläthylketon 2: 1 über eine Celiulosesäule (mit Formamid imprägniert) und Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther erhält man 430 mg 17ar-Hydroxy-a:-methyldigoxin.2 g * -Methyldigoxin, dissolved in 500 ml of dioxane, after adding 2 g of selenium dioxide as in Example 3 described implemented and processed. After fractionation with xylene methyl ethyl ketone 2: 1 over a Celiulose column (impregnated with formamide) and crystallization from chloroform-methanol-ether are obtained 430 mg of 17ar-hydroxy-a: -methyldigoxin.
Schmelzpunkt: 263 bis 268C C. Rf = 0,39, Rc = 0,71Melting point: 263 to 268 C C. R f = 0.39, R c = 0.71
Beispiel 8
17ct-Hydroxy-/)-methyldigoxin ρExample 8
17ct-hydroxy - /) - methyldigoxin ρ
2 g ^-Methyidigoxin, in 500 ml Dioxan gelöst, werden nach Zugabe von 2 g Selendioxyd wie unter Beispiel 3 |3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Fraktionierung mit Xylol-Methyläthylketon 3: 1 über eine Celiulosesäule (mit Formamid imprägniert) und Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther erhält man 570 mg 17a-Hydroxy-/?-methyldigoxin.2 g ^ -Methyl digoxin, dissolved in 500 ml dioxane, after adding 2 g selenium dioxide as in Example 3 | 3 described implemented and processed. After fractionation with xylene methyl ethyl ketone 3: 1 via a Celiulose column (impregnated with formamide) and crystallization from chloroform-methanol-ether are obtained 570 mg of 17a-hydroxy - /? - methyldigoxin.
Schmelzpunkt: 236 bis 2400C. Rf = 0,41, R0 = 0,73Melting point: 236 to 240 ° C. R f = 0.41, R 0 = 0.73
17ar-Hydroxy-l 2epi-/?-methyIdigoxin17ar-hydroxy-1,2epi - /? - methyIdigoxin
2 g 12-Epi-/5-methyIdigoxin, in 500 ml Dioxan gelöst, werden nach Zugabe von 2 g Selendioxyd wie unter Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Fraktionierung mit Cyclohexan-Essigester 1:1 über eine Celiulosesäuie (mit Formamid imprägniert) und Kristailisatioh aus Chioroform-Methanoi-Ather erhält man 380 mg !7a:-Hydroxy-12epi-/?-methy]digoxin.2 g of 12-epi- / 5-methyIdigoxin, dissolved in 500 ml of dioxane, after adding 2 g of selenium dioxide as described below Example 3 described implemented and worked up. After fractionation with cyclohexane-ethyl acetate 1: 1 over a Celiulosesäuie (impregnated with formamide) and crystals from Chioroform-Methanoi-Ather are obtained 380 mg! 7a: -hydroxy-12epi - /? - methy] digoxin.
Schmelzpunkt: 153 bis 157° C. Rf = 0,59, Rfl= 1,06Melting point: 153 to 157 ° C. R f = 0.59, R fl = 1.06
Beispiel 10Example 10
,·'■, 17#-Hydroxy-a./)-dlmethyldlgoxin, · '■, 17 # -hydroxy-a ./) -dlmethyldlgoxine
!r,j 2 g ar./J-Dimethyldlgoxin, in 500 ml Dioxan gelöst, werden nach Zugabe von 2 g Selendioxyd wie unter! r, j 2 g of ar./J-dimethyldlgoxin, dissolved in 500 ml of dioxane, after adding 2 g of selenium dioxide as described below
: ; Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Fraktionierung mit Cyclohexan-Esslgester 2: 1 über : ; Example 3 described implemented and worked up. After fractionation with cyclohexane-Esslgester 2: 1 over
fi eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) und Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther erhält manfi a cellulose column (impregnated with formamide) and crystallization from chloroform-methanol-ether are obtained
if 390 mg na-Hydrcxy-ar./S-dlmethyldlgoxln.if 390 mg na-Hydrcxy-ar./S-dlmethyldlgoxln.
:; Schmelzpunkt: 231 bis 235° C. RF = 0,68, R0= 1,22 : ; Melting point: 231 to 235 ° C. R F = 0.68, R 0 = 1.22
; Beispiel 11 ; Example 11
|,i 17ar-Hydroxy-trlmethyl-digltoxigenin-a.L-arablnosld|, i 17ar-Hydroxy-trlmethyl-digltoxigenin-a.L-arablnosld
j| 2 g Trlmethyl-digltoxlgenln-a.L-arablnosid, In 500 ml Dioxan gelöst, werden nach Zugabe von 2 g Selendioxydj | 2 g Trlmethyl-digltoxlgenln-a.L-arablnosid, dissolved in 500 ml dioxane, after adding 2 g selenium dioxide
- wie unter Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Fraktionierung mit Cyclohexan-Esslgester- Implemented and worked up as described in Example 3. After fractionation with cyclohexane-Esslgester
1 :1 über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) und Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther f erhält man 1,1 g 17a-Hydrcxy-trimsthyldigitcxigeriin-3f.L-3rabir.osid.1: 1 over a cellulose column (impregnated with formamide) and crystallization from chloroform-methanol-ether 1.1 g of 17a-hydroxy-trimethyldigitcxigeriin-3f.L-3rabir.oside are obtained.
flfl
1 Schmelzpunkt: 264 bis 2660C. Rf = 0,58, R0= 1,051 Melting point: 264 to 266 ° C. R f = 0.58, R 0 = 1.05
I Beispiel 12I Example 12
.j| 17ar-Hydroxy-2',3'-lsopropyllden-evomonosid.j | 17ar-hydroxy-2 ', 3'-isopropyldene evomonoside
;S 2 g2',3'-Isopropyliden-evomonosid, In 500 ml Dioxan gelöst, werden nach Zugabe von 2 g Selendioxyd wie; S 2 g2 ', 3'-isopropylidene evomonoside, dissolved in 500 ml of dioxane, after adding 2 g of selenium dioxide such as
f§ unter Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Fraktionierung mit Cyclohexan-Esslgester überf§ described under Example 3 implemented and worked up. After fractionation with cyclohexane-Esslgester over
1S eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) und Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther erhält man 1 S a cellulose column (impregnated with formamide) and crystallization from chloroform-methanol-ether are obtained
Ja 560 mg na-Hydroxy^'^'-lsopropyliden-evomonosid. $ Yes 560 mg na-Hydroxy ^ '^' - Isopropylidene-evomonoside. $
';.] Schmelzpunkt: 346 bis 351° C. Rf = 0,74, R0 = 1,33';.] Melting point: 346 to 351 ° C. R f = 0.74, R 0 = 1.33
Beispiel 13Example 13
:,:,
;.; 17a-Hydroxy-2'-methyl-nerilfolin;.; 17a-Hydroxy-2'-methyl-nerilfoline
1 g 2'-Methyl-nerlifolin, In 280 ml Dioxin gelöst, wird nach Zugabe von 840 mg Selendioxyd wie unter '■ ] Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Fraktionierung mit Cyclohexan-Esslgester 1 : 1 über1 g of 2'-methyl-nerlifolin, dissolved in 280 ml of dioxin, is reacted and worked up as described under '■] Example 3 after the addition of 840 mg of selenium dioxide. After fractionation with cyclohexane-Esslgester 1: 1 over
;:.. eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) und Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther erhält man;: .. a cellulose column (impregnated with formamide) and crystallization from chloroform-methanol-ether are obtained
^ 480 mg ncf-Hydroxy^'-methyl-nerllfolln.^ 480 mg ncf-hydroxy ^ '- methyl-nerllfolln.
|| Schmelzpunkt: 208 bis 213°C. Rf = 0,61, R0=IJO|| Melting point: 208 to 213 ° C. R f = 0.61, R 0 = IJO
Beispiel 14 «Example 14 «
Hcr-Hydroxy-S'^'-isopropyliden-helveticosolHcr-Hydroxy-S '^' - isopropylidene-helveticosol
3 g 3\4'-Isopropyliden-heIveticosol, in 750 ml Dioxan gelöst, werden nach Zugabe von 3,75 g Selendioxyd wie unter Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Fraktionierung mit Cyclohexan-Essigester 1:1 über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) und Kristallisation aus Chloroform-Äther erhält man 1,3 g 17<z-Hydroxy-3 ',4'-isopropy liden-helveticosol.3 g of 3 \ 4'-isopropylidene-heIveticosol, dissolved in 750 ml of dioxane, after adding 3.75 g of selenium dioxide as described under Example 3 implemented and worked up. After fractionation with cyclohexane-ethyl acetate 1: 1 1.3 g are obtained through a cellulose column (impregnated with formamide) and crystallization from chloroform-ether 17 <z-Hydroxy-3 ', 4'-isopropyliden-helveticosol.
Schmelzpunkt: 201 bis 205° C. RF = 0,56, R0= 1,01Melting point: 201 to 205 ° C. R F = 0.56, R 0 = 1.01
Beispiel 15
17a-Hydroxy-cymarinExample 15
17a-hydroxy-cymarin
2 g Cymarin, in 500 ml Dioxan gelöst, werden nach Zugabe von 2 g Selendioxyd wie unter Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Fraktionierung mit Xylol-Methyläthylketon 1:1 über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) und Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther erhält man 480 mg 17a-Hydroxy-cymarin. 2 g of cymarin, dissolved in 500 ml of dioxane, are described in Example 3 after adding 2 g of selenium dioxide implemented and processed. After fractionation with xylene methyl ethyl ketone 1: 1 over a cellulose column (impregnated with formamide) and crystallization from chloroform-methanol-ether give 480 mg of 17a-hydroxycymarin.
Schmelzpunkt: 14! bis 145° C. Rf=0,26, R0 = 0,46Melting point: 14! up to 145 ° C. R f = 0.26, R 0 = 0.46
Beispiel 16
1 7ar-Hydroxy-2',4'-diacetyl-acovenosid AExample 16
1 7ar-hydroxy-2 ', 4'-diacetyl-acovenoside A
2,5 g 2',4'-Dlacetyl-acovenosid A, in 625 mg Dioxan gelöst, werden nach Zugabe von 3,1 g Sehndioxyd wie unter Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Fraktionierung mit Cyclohexan-Esslgester 2 : 3 über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) und Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther erhält man 960 mg 17a-Hydroxy-2',4'-diacetyl-acovenosid A.2.5 g of 2 ', 4'-dlacetyl-acovenoside A, dissolved in 625 mg of dioxane, after addition of 3.1 g of tendon dioxide such as described under Example 3 implemented and worked up. After fractionation with cyclohexane-Esslgester 2: 3 obtained via a cellulose column (impregnated with formamide) and crystallization from chloroform-methanol-ether 960 mg of 17a-hydroxy-2 ', 4'-diacetyl-acovenoside A.
in Schmelzpunkt: 245 bis 250° C. Rf = 0,52, R0 = 0.94Melting point: 245 to 250 ° C. R f = 0.52, R 0 = 0.94
Beispiel 17
17a-Hydroxy· ,9-methyldigoxlnExample 17
17a-Hydroxy, 9-methyldigoxin
2 g 17a-Hydroxy-digoxin, in 15 ml Dimethylformamid und 15 ml Toluol gelöst, werden mit 2,46 g Strontijmhydroxyd [SKOH)2 · 8 H2O] und 1,5 g Aluminiumoxyd (Merck; nach Brockmann) versetzt und unter Rühren bei Raumtemperatur 4,6 ml Dimethylsulfat in 25 ml Toluol zugegeben. Anschließend wird 4 Stunden bei Raumtemperatur Rcrührt, mit 100 ml Chlorotorm verdünnt, über Kieselgur abgesaugt, mit i00 mi Chloroform gewaschen, mit 24 ml Pyridin versetzt und im Vakuum bis zum zähflüssigen Rückstand eingeengt.2 g of 17a-hydroxy digoxin, dissolved in 15 ml of dimethylformamide and 15 ml of toluene, are mixed with 2.46 g of strontium hydroxide [SKOH) 2 · 8 H 2 O] and 1.5 g of aluminum oxide (Merck; after Brockmann) and under Stirring at room temperature, 4.6 ml of dimethyl sulfate in 25 ml of toluene were added. The mixture is then stirred for 4 hours at room temperature, diluted with 100 ml of Chlorotorm, suction filtered through kieselguhr, washed with 100 ml of chloroform, treated with 24 ml of pyridine and concentrated in vacuo to a viscous residue.
Dieser wird in 100 ml Chloroform aufgenommen und dreimal mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt. Die gesammelten Waschwasser werden noch einmal mit 10 ml Chloroform ausgeschüttelt und die vereinigten Chloroformphasen, nach Trocknen über Natriumsulfat, Im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Xylol-Methyläthylketon 3 : 1 über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) aufgetrennt und liefert nach Kristallisation derThis is taken up in 100 ml of chloroform and extracted three times with 10 ml of water. The collected Wash water is extracted once more with 10 ml of chloroform and the combined chloroform phases, after drying over sodium sulfate, concentrated in vacuo. The residue is treated with xylene methyl ethyl ketone 3: 1 separated on a cellulose column (impregnated with formamide) and, after crystallization, provides the
chromatographisch einheitlichen Fraktionen aus Chloroform-Methanol-Äther 870 mg 17;t-Hydroxy-/?-metriy!digoxin. chromatographically uniform fractions from chloroform-methanol-ether 870 mg 17; t-hydroxy - /? - metriy! digoxin.
Schmelzpunkt: 237 bis 241° C. KF = 0,41, Ro = 0,73
Beispiel 18Melting point: 237 to 241 ° C. K F = 0.41, R o = 0.73
Example 18
' 17a:-Hydroxy-/i-acetyldigoxin17a: -hydroxy- / i-acetyldigoxin
Ig 17ar-Hydroxy-digoxin und 200 mg Triäthylendiamin, In 10 ml Dimethylformamid gelöst, werden mit 140 mg Essigsäureanhydrid versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in 100 ml Wasser eingerührt, der Niederschlag abgesaugt, getrocknet und mit Xylol-Methyläthylketon 3 : 1 über eine Ceiiuiosesäuie (mit Formamid imprägniert) getrennt. Kristallisation der chrornatographisch einheitlichen Fraktionen aus Chloroform-Methanol-Äther ergibt 560 mg nar-Hydroxy-ß-acetyldigoxin.Ig 17ar-Hydroxy-digoxin and 200 mg of triethylenediamine, dissolved in 10 ml of dimethylformamide, are with 140 mg of acetic anhydride are added and the mixture is left to stand at room temperature for 24 hours. The reaction mixture is stirred into 100 ml of water, the precipitate is filtered off with suction, dried and washed with xylene methyl ethyl ketone 3: 1 separated by a cellulose column (impregnated with formamide). Crystallization of the chromatographically Uniform fractions from chloroform-methanol-ether yields 560 mg of nar-hydroxy-ß-acetyldigoxin.
Schmelzpunkt: 224 bis 227° C. Rf = 0,41, R0 = 0,74.Melting point: 224 to 227 ° C. R f = 0.41, R 0 = 0.74.
Beispiel 19
17jr-Hydroxy-/J-acetyldigoxinExample 19
17jr-hydroxy- / J-acetyldigoxin
2 g /3-Acetyldigoxin, in 500 ml Dioxan gelöst, werden nach Zugabe von 2 g Selendioxyd wie unter Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Fraktionierung mit Xylol-Methyläthylketon 3: 1 über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) und Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Äther erhält man 530 mg 17a-Hydroxy-/?-acetyldigoxin.2 g / 3-acetyldigoxin, dissolved in 500 ml of dioxane, are added as in Example 3 after adding 2 g of selenium dioxide described implemented and processed. After fractionation with xylene methyl ethyl ketone 3: 1 via a Cellulose column (impregnated with formamide) and crystallization from chloroform-methanol-ether are obtained 530 mg of 17a-hydroxy - /? - acetyldigoxin.
Schmelzpunkt: 224 bis 227° C. Rf = 0,41, R0 = 0,74.Melting point: 224 to 227 ° C. R f = 0.41, R 0 = 0.74.
Beispiel 20
noT-Hydroxy-S'^'-isopropyliden-helveticosolExample 20
noT-Hydroxy-S '^' - isopropylidene-helveticosol
1 g Har-Hydroxy-helveticosol, hergestellt wie im Beispiel 14 beschrieben, in 10 ml Aceton (wasserfrei) gelöst, wird mit 800 mg Zinkchlorid (wasserfrei) versetzt, 5 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformauszüge werden im Vakuum eingeengt und mit Cyclohexan-Essigester 1 : 1 über eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) getrennt. Kristallisation der chromatographisch einheitlichen Fraktionen aus Chloroform-Äther liefern 580 mg 17jr-Hydroxy-3',4'-isopropyiiden-helveticosol. 1 g of Har-Hydroxy-helveticosol, prepared as described in Example 14, dissolved in 10 ml of acetone (anhydrous), 800 mg of zinc chloride (anhydrous) are added, left to stand for 5 days at room temperature, with 100 ml Diluted water and extracted with chloroform. The chloroform extracts are concentrated in vacuo and separated with cyclohexane-ethyl acetate 1: 1 over a cellulose column (impregnated with formamide). Crystallization of the chromatographically uniform fractions from chloroform-ether yield 580 mg of 17jr-hydroxy-3 ', 4'-isopropyiiden-helveticosol.
Schmelzpunkt: 202 bis 2050C. Rf = 0,56, R0 = 1,01Melting point: 202 to 205 0 C. R f = 0.56, R 0 = 1.01
Beispiel 21 ^Example 21 ^
1 Tar-Hydroxy-digoxigenin-bis-digitoxesid gS1 Tar-Hydroxy-digoxigenin-bis-digitoxesid gS
2 g Digoxigenin-bfs-digitoxosid, in 500 ml Dioxan gelöst, werden nach Zugabe von 2 g Selendioxyd wie unter 5 M Beispiel 3 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Fraktionierung mit Xylol-Methyläthylketon 3:1 über |i 2 g digoxigenin-bfs-digitoxoside, dissolved in 500 ml dioxane, are reacted, after the addition of 2 g of selenium dioxide as described in Example 5 M 3, and worked up. After fractionation with xylene methyl ethyl ketone 3: 1 over | i
eine Cellulosesäule (mit Formamid imprägniert) und Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Ather erhält man s3a cellulose column (impregnated with formamide) and crystallization from chloroform-methanol-ether are obtained s3
510 mg nar-Hydroxy-digoxigenin-bis-digitoxosid. fs510 mg nar-hydroxy-digoxigenin-bis-digitoxoside. fs
Schmelzpunkt: 249 bis 252° C. R^ = 0,18, R0 = 0,33. to 3Melting point: 249 to 252 ° C. R ^ = 0.18, R 0 = 0.33. to 3
Claims (3)
I. nar-Hydroxy-Cardenolid-Glykoside der allgemeinen Formel IPatent claims:
I. nar-hydroxy-cardenolide glycosides of the general formula I.
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