DE2609994A1

DE2609994A1 - 2-formylamino-phenylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2609994A1
Application number: DE19762609994
Authority: DE
Inventors: Heinrich Dr Koelling; Herbert Dr Thomas; Hartmund Dr Wollweber
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1976-03-10
Filing date: 1976-03-10
Publication date: 1977-09-15
Also published as: AT351558B; IE44424B1; HU177934B; CH627158A5; NZ183512A; ES456658A1; BE852264A; AU511721B2; ATA163077A; IE44424L; AU2299977A; US4127670A; SE7702662L; NL7702436A; FR2343723B1; FR2343723A1; DK103877A; CA1104154A; PH12270A; GB1524925A

Description

Bayer Aktiengesellschaft

Zentralbereich Patente. Marken und Lizenzen

509 Leverkusen. Bayerwerk

Ib(Pha)

Er/lz

. 9. März 1976

2-Formylamino-pheny!guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-Formylamino-phenylguanidine, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Anthelmintika.

Es ist bereits bekannt geworden, daß Phenylguanidine dei allgemeinen Formel

NH-C

NH-COR'

N-COOR NH-COOR

(A)

in der

R niederes Alkyl und R¹ niederes Alkyl oder Wasserstoff R" C₄H₉, COC₆H₅

bedeuten kann,

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anthelmintische Wirkungen aufweisen (siehe dazu deutsche Offenlegungsschriften 2 117 293, 2 250 911 und 2 304 764.

Die in den vorgenannten Offenlegungsschriften offenbarten Wirkstoffe zeigen jedoch eine wesentlich schwächer ausgeprägte anthelmintische Wirkung als die erfindungsgemäß substituierten Phenylguanidine.

In der deutschen Offenlegungsschrift 2 423 679 werden Verbindungen offenbart, welche mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen eng verwandt sind. Aus der Beschreibung der Deutschen Offenlegungsschrift ist zu entnehmen, daß beispielsweise bei dem Verbindungen der allgemeinen Formel

^-COOCH₃

•NH-C_V (β)

^sNH-COOCH₃ ^v '

NH-COR»

mit abnehmender Zahl der Kohlenstoffatome des Alkylrestes R¹ die anthelmintische Wirksamkeit abnimmt.

Im Gegensatz dazu zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen (R¹ = H) überraschenderweise eine sehr stark ausgeprägte anthelmintische Wirksamkeit, welche um den Faktor 5 besser ist als bei der Acetylverbindung (R¹ = CH₃).

Es wurde gefunden, daß die neuen substituierten 2-Formylamino-phenylguanidine der Formel

^N-COOR

NH-COR₁ (I)

NH-CHO

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in welcher

R für Alkyl (C₁ - C,)

R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy oder Trifluormethyl

¹ für Alkoxy (C₁ - C₃) oder Alkyl (C₁ - C₃) für
und

X, für Sauerstoff, Schwefel, die SO- oder die SO₂~Gruppe stehen, sehr gute anthelmintische Wirkungen aufweisen.

Weiterhin wurde gefunden, daß man die substituierten 2-Formylamino-phenylguanidine der Formel I erhält, wenn man substituierte Anilinderivate der Formel

(II)

χ '""V^-V^-NH₂

NH-CHO

in welcher
R² und X d
harnstoffen der Formel

R und X die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Isothio-

R³-S - C

.N-COOR
^NH-COR¹

(III)

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260999« ϊ

in welcher

R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen und

R³ für Alkyl (C₁-C₄) steht,

in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, umsetzt.

Es wurde außerdem noch gefunden, daß man substituierte 2-Formylamino-phenylguanidine der Formel

0, N-COOR ^ ^NHCOOR

NH-CHO

in welcher

1 2
R, R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen und

Y für eine SO- oder eine SO₉-Gruppe steht,

erhält

wenn man

Verbindungen der Formel

N-COOR

NH-CHO

1 2 in welcher R, R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit der entsprechenden Menge eines geeigneten Oxydationsmittels zu den Verbindungen der Formeln (IV) oxydiert.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können, wie aus folgender Formelzusammenstellung ersichtlich, in tautomeren Formen vorliegen:

P \\-x-A-\Vnh-c

^NCOOR

NH-COR

NH-CHO

NH-COOR

^ 1

N- COR

NH-CHO

(D

(VI)

NH-COOR NH-COOR¹

NH-CHO

(VII)

Im Anmeldetext werden die jeweiligen Strukturformeln aus Gründen der Einheitlichkeit in allen Fällen gleichartig formuliert.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen substituierten Phenylguanidine eine erheblich höhere anthelmintische Wirkung als die in den deutschen Offenlegungsschriften 2 117 293, 2 250 911 und 2 304 764 genannten Phenylguanidine, welche chemisch naheliegende Wirkstoffe gleicher Wirkungsart sind. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe stellen somit eine wertvolle Bereicherung der Pharmazie dar.

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Verwendet man für die Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Stoffen der Formel (III) Ν,Ν'-bis-Methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff und 2 Amino-5-phenylthio-formanilid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

+ CH₃ S- C

.N-COOCH₃ • NH-COOCH₃

^N-COOCH₃

NH-C + CH₃SH

^NH-COOCH₃

NH-CHO

Verwendet man für die Umsetzung von Verbindungen der Formel (V) mit Oxydationsmitteln, N-(2-Formylamino-4-phenylthiophenyl)-N¹, N¹'-bis-methoxycarbonyl-guanidin und Wasserstoffperoxid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

NCOOCH. ³ NH-COOCH₃

NH-CHO

IH₂ 0_a

,2H₂O₃

nh-c

^NCOOCIL

ν NH^₁

NH-CKO

-COOCH₃

^NCCOCH,

• ^UK-COOCH₃

NK-CHO

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Als Beispiele für die erfindungsgemäß einsetzbaren Isothioharnstoffe der Formel (III) seien genannt:

N/N'-bis-Methoxycarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff (Schmp. 99-1OO°C), N/N'-bis-Aethoxycarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff (Schmp. 50-51°C), N-Methoxycarbonyl-N'-propionyl-S-methy1-isothioharnstoff (Schmp. 97-99°C), N-Aethoxycarbonyl-N'-methoxycarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff
(Schmp. 69°C).

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-Formylaminoaniline der Formel (II) sind neu. Sie können nach an sich bekannten Methoden beispielsweise auf folgendem Weg erhalten werden: Man setzt 2-Nitro-aniline der Formel(VIII)mit Ameisensäure zu 2-Nitro-formaniliden der Formel (IX) um und reduziert nachfolgend deren Nitrogruppe:

(VIII)

H₂

NH-CHO

Raney-Ni

(IX)

NH-CHO

(ID

Der Substituent R hat dabei die bereits angegebene Bedeutung.

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Die Phenylsulfinyl-anilide können nach an sich bekannter Methode durch Oxidation der Phenylthio-formanilide mit H₂O₂ in Acetanhydrid oder mit Benzoepersäure in Dioxan oder Chloroform erhalten werden, z.B.

(CH₃CO)₂O V=/ 0 ^

NH-CHO

Durch Oxidation mit H₂O₂ in Eisessig bei erhöhter Temperatur erhält man die Phenylsulfonyl-anilide, z.B.

2 H₂O₂

CH₃ COOH 100⁰C

Als Beispiele für die als Ausgangsstoffe eingesetzten 2-Amino-anilide der Formel (II) seien genannt:

2-Amino-5-phenylthio-formanilid 2-Amino-5-phenylsulfinyl-formanilid 2-Amino-5-phenylsulfonyl-formanilid 2-Amino-5-phenoxy-formanilid 2-Amino-5-(4-fluorphenylthio)-formanilid 2-Amino-5-(3-methoxyphenylthio)-formanilid 2-Amino-5-(3-trifluormethylphenylthio)-formanilid 2-Amino-5-(3-chlorphenylthio)-formanilid 2-Amino-5-(A-fluorphenylsulfinyl)-formanilid 2-Amino-4-phenylthioformanilid 2-Amino-4-phenylsulfinyl-formanilid 2-Amino-4-phenylsulfonyl-formanilid

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Als Verdünnungsmittel kommen bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Stoffen der Formel (III) alle polaren organischen Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, sowie deren Gemische mit Wasser, Ketone, wie Aceton (auch mit Wasser gemischt) , aber auch Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran.

Die bei der Durchführung der Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Stoffen der Formel (III) gegebenenfalls als reaktionsfördernde Katalysatoren zugesetzten Säuren können im Prinzip aus der Reihe der bekannten organischen oder anorganischen Säuren beliebig ausgewählt werden. Vorteilhaft verwendet man jedoch die leicht zugänglichen, technisch bedeutenden Vertreter dieser Klassen. Als Beispiel seien genannt: Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Ameisensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen O und 120 C, vorzugsweise zwischen 10 und 30 CDie Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt.

Bei der Durchführung der Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Stoffen der Formel (III) setzt man auf 1 Mol Anilin-Derivat der Formel (II) 1 Mol Isothioharnstoffderivat der Formel (III) ein.

über- bzw. Unterschreitungen um bis zu 20% sind ohne wesentliche Ausbeuteminderung möglich. Die Reaktion wird bevorzugt bei Zimmertemperatur durchgeführt, wobei Alkylmercaptan als Nebenprodukt entsteht. Die Endprodukte fallen beim Abkühlen des Reaktionsgemisches meist kristallin an und können durch Absaugen abgetrennt und gegebenenfalls durch Umlösen bzw. Umkristallisieren gereinigt werden.

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Als bei der Oxydation von Formylamino-phenylguanidinen der Formel (V) in Frage kommende Oxydationsmittel seien neben dem Wasserstoffperoxid die folgenden beispielhaft aufgeführt:

Organische Persäuren, wie Peressigsäure, Perameisensäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure, anorganische Peroxide, wie Wasserstoffperoxid, gelöst in Wasser oder verdünnten organischen Säuren, anorganische Oxidationsmittel, wie Chromsäure, Salpetersäure, Kaliumpermanganat, Chlor, Brom, Halogensauerstoffsäuren, wie Unterchlorige-, Chlorige-, Chlor- oder Überchlorsäure, tert.-Butylhypochlorit Methylhypochlorit, tert.-Butylchromat, organische N-Halogenverbindungen, wie N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid sowie N-Halogensulfonsäureamide oder N-Halogencarbonsäureamide.

Die Oxydation von Verbindungen der Formel (V) zu den Stoffen der Formel (IV) wird im allgemeinen in für die Umsetzung inerten Verdünnungsmitteln wie z.B. Acetanhydrid oder Essigsäure bei Temperaturen von O - 100 C, vorzugsweise bei 20 bis 60°C durchgeführt.

Durch entsprechende, an sich literaturbekannte'Wahl der Oxydationsmittel und der Reaktionsbedingungen kann das Oxydationspotential jeweils entsprechend eingestellt werden, so daß die Oxydationsreaktion zur Herstellung der Sulfoxide (Verbindungen der allgemeinen Formel(IV) in welcher Y für SO steht, bzw. der Sulfone (Verbindungen der allgemeinen Formel IV in welcher Y für SO₂ steht) gelenkt werden kann.

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Als erfindungsgemäße Wirkstoffe der Formel (I) seien im einzelnen beispielhaft aufgeführt:

N-(2-Formylamino-4-phenylthiophenyl)-N',N''-bis-methoxycarbonylguanidin

N- ^-Formylamino^-phenylthiophenyl) -N,N' '-bis-aethoxycarbonylguanidin

N- (2-Formylamino-4-phenylthiopheny1)-N'-methoxycarbonyl-N"-propionyl-guanidin

N- (2-Formylamino-4-phenylsulf inyl-phenyl) -Ν',Ν''-bismethoxycarbonylguanidin

N- (2-Formylamino-4-phenylsulf inyl-phenyl) -Ν',Ν "-bisaethocycarbonylguanidin

N-(2-Formylamino-4-phenylsulfonyl-phenyl)-N'/N"-bismethoxycarbonylguanidin

N- ^-Formylamino^-phenylsulfonyl-phenyl) -N',N"-bisaethoxycarbonyl-N"-methoxycarbonylguanidin

N- (2-Formylamino-4-phenoxy-phenyl) -N',N"-bismethoxycarbonylguanidin

N- (2-Forn^lamino-4-phenoxy-phenyl) -N',N*-bisaethoxycarbonylguanidin

N-(2-Formylamino-5-phenylsulfonyl-phenyl)-N¹,N"-bis-methoxycarbonylguanidin

N- (2-Formylamino-5-phenylthio-phenyl)-N¹^"-bis-metnoxycarbonylguanidin

N-(2-Formylamino-5-phenylsulfonyl-phenyl)-N¹ _fN"-bis-methoxy-

carbonylguanidin

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Die erfindungsgemaß dargestellten Verbindungen zeigen eine überraschend gute und breite Wirkung gegen folgende Sematoden und Cestoden:

1. Hakenwürmer (z.B. Uncinaria stenocephala, Ancylostoi eaninum, Bunostomum trigonocephalua)

2. Triehostrongyliden (z.B. Nippostrongylus muris, Haemonchus eontortus, frichostrongylus colubrifornis^Ostertagia circuaclncta) 3* Strongyliden (z.B. OesophagostomuB colurabianum)

4. Rhabditiden (z.B. Strongyloides ratti)

5. Spulwüraer (z.B. Äscaris suum, Toxocara canis, Toxascaris leonina),

6. Hadenwüraer (z.B. Aspiculuris tetraptera),

7. Heterakiden (z.B. Heterakis spumosa),

8. Peitseliemwürmer (z.B. Trichuris niris),

9. Filarien (z.B. Litomosoides carinii, Sipetaloneaa witei), 10. Cestoden (z.B. Hymenolepis nana, Taenia pisiforais, Echinococcus aultilocularis)

Sie Wirkung wurde im Tierversuch nach oraler und parenteraler Applikation bei stark mit Parasiten befallenen Terauchstier en geprüft. Die angewendeten Dosierungen wurden sehr gut von den Yersuchstieren vertragen.

Die neuen Wirkstoffe können als Anthelmintika sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin verwendet werden.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden·

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Die neuen Verbindungen können entweder ala solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Granulate, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirup, Pasten und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles, wäßriges Medium sowie verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutsich wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration vob etwa 0,5 bis 90 Gew.-$ der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z.B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser, nicht toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß-/Sesaiuöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol) und Wasser; feste

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Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Geateinsraehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nicht ionogene und anionische Emulgatoren (z.B. PoIyoxyäthylen-Pettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, zum Tablettieren mitverwendet werden.

Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen (Jeschraacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

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Die Wirkstoffe können in Kapseln, .Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungs einheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils liefert.

Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.

Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden. Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine parenterale, insbesondere subkutane, aber auch eine dermale Applikation sind jedoch ebenfalls möglich.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,1 bis etwa 50 mg der reuen Verbindungen je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Human- und Veteri-

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närmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.

Die anthelmintische Wirkung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sei anhand der folgenden Anwendungsbeispiele näher erläutert.

Beispiel A Magen- und Darmwurm-Test / Schaf

Experimentell mit Haemonchus contortus oder Trichostrongylus colubriformis infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Präpatenzzeit der Parasiten behandelt. Die Wirkstoff menge würde als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral appliziert.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die mit dem Kot ausgeschiedenen Wurmeier vor und nach der Behandlung quantitativ auszählt.

Ein völliges Sistieren der Eiausscheidung nach der Behandlung bedeutet, daß die Würmer abgetrieben wurden oder so geschädigt sind, daß sie keine Eier mehr produzieren können (Dosis effectiva).

Geprüfte Wirkstoffe und wirksame Dosierungen (Dosis effectiva minima) sind aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich.

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Tabelle (zu Beispiel A)

Erfindungsgemäßer Wirkstoff Dosis effectiva minima (Red.> 90$) in mg/kg

NH-CHO

N-COOCH₃ NH-COOCH₃ Haemonchus cont. 0,5 Trichostrong. col. 0,5

Aus der Literatur bekannte Präparate zum Vergleich

Wirkstoff

Dosis effectiva minima (Red. > 90$) in mg/kg

N-CO-OCH₃ -C-NH-CO-OCH₃ NH-CO-CH₃

aus DT-OS 2 117 29 3

Haemonchus cont. 100 Trichostrong.col. 50

N-CO-OCH₃ Il ■ -¹ _r ^NH-C-NH-CO-OCH₃

NH-CO-C₂H₅

aus DT-OS 2 1i17 293

Haemonchus cont. 50 Trichostrong.col. 10

^ NH-COOCH₃ NH-COC₃H₇

aus DT-OS 2 250 911 Haemonchus cont. 10 Trichostrong.col. 5

-C0-n C₃H₇ ^N-COOCH₃

aus DT-OS 2 250 911 Le A 16 986

Haemonchus cont.

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Tabelle (zu Beispiel A) (Forts.)

Wirkstoff

Dosis effecitva minima (Red. 90%) in mg/kg

C₆H₅-S

N-COOCH

-NH-C

NH-COOCH.

NH-COCH-

aus DT-OS 2 423 679. Haemonchus cont. 2,5 Trichostrong.col. 2,5

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Herstellungsbeispiele

Beispiel 1

/V— S -V^-NH-C

^ NCOOCH₃

"NH-COOCH₃ NH-CHO

19,9 g (0,0815 Mol) 2-Amino-5-phenylthio~formanilid werden in 350 ml Methanol und 9,5. ml Eisessig mit 18,1 g (0,088 Mol) Ν,Ν'-bis-Methoxycarbonyl-isothioharns.toff-S-methyläther 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Erkalten saugt man den Niederschlag ab, wäscht mit. Aether und kristallisiert aus Essigester um. Man erhält 17 g N-(2-Formylamino-4-phenylthiophenyl)-N' .N" -bis-methoxycarbonyl-guanidin vom Fp. 152°C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Amino-5-phenylthioformanilid (Fp. 118°C) wird durch katalytisch^ Hydrierung von 2-Nitro-5-phenylthio-formanilid, Fp. 108°C, erhalten. .Das 2-Nitro-5-phenyTthio-formanilid seinerseits wird 4urch Umsetzung von 2-Ni±ro-5-phenylthio-anilin mit Ameisensäure hergestellt.

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Beispiel 2

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode erhält man aus N.N'-disubstituierten Isothioharnstoff-S-methyläthern und 2-Amino-5-phen_ylthio-formaniliden folgende Verbindüngen:

Ausgangsmaterial	Erfindungsgemäß Stoffe	hergestellte	Z	R¹	Fp(⁰C)
^ ^y- NH₂	Ζνλ—λ ^N-COOCH, A Ν)- NH-C^ ³ \—/ NH-COR¹	⁴"^C6^H5^S	OC₂H₅	143
NHCHO	NH-CHO	4-C₆H₅S 4-C₆H₅S 4(4-FCgH₄S) 4-(3-ClCgH₄S) 4-(3-OCH₃C₆H₄S)	C₂H₅ CH₃ OCH₃ OCH₃ OCH₃	126
Z Fp(⁰C)	4-(3-CF₃C₆H₄S) 4-C₆H₅SO	OCH₃ OCH₃	168(Zers.)
4-C₆H₅S 118	4-C₆H₅SO₂	OCH₃	175(Zers.)
4-C₆H₅S 4-C-HcS 6 b 4(4-FCgH₄S) 4-(3-ClCgH₄S) 4-(3-OCH₃CgH₄S)	4-(4F-C₆H₄SO)	OCH₃
4-(3-CF₃CgH₄S) 4-CgH₅SO	5-C₆H₅S	OCH₃
4-C₆H₅SO₂	5-CgH₅SO	OCH₃
4-(4F-CgH₄SO)	5-C₆H₅SO₂ 5-C₆H₅O	OCH₃ OCH₃
5-CgH₅S	4-C₆H₅O	OCH₃	173 (Zers.
5-CgH₅SO
5-CgH₅SO₂ ⁵-^C6^H5°
4-CgH₅O 118

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Beispiel 3

N-COOCH₃ NH-COOCH₃

NH-CHO

25,1 g N-(2-Formylamino-4-phenylthio-phenyl)-N' .N'*-bismethoxycarbonyl-guanidin (Beispiel 1) werden in 650 ml Acetanhydrid gelöst. Man fügt 42 g Wasserstoffperoxid (30%ig) zu, rührt über Nacht land dampft im Vakuum ein. Der Rückstand kristallisiert (nach Verreiben mit einem Gemisch aus Essigester und Aether). Man saugt ab und kristallisiert aus Essigester um. Ausbeute: 22,2 g. Fp.:i75°C (Zers.)

Beispiel 4

NH-C

NH-CHO

;N-COOCH₃ NH-COOCH,

10,9 g N-(2-Formylamino-4-phenylthio-phenyl)-N*.N" -bismethoxycarbonyl-guanidin (Beispiel 1) werden in 200 ml Acetanhydrid gelöst. Man versetzt mit 25,8 ml Wasserstoffperoxid (30#ig), rührt 4 Stdn. bei 20°, engt im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester um. Ausbeute: 7,37g. Fp.: 168°C (Zers.)

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Claims

Patentansprüche

1) /2-Formylamino-phenylguanidine der Formel

- N-COOR - X -^- ^X>-NH-C (D

NH-COR¹ NH-CHO

in welcher

R für Alkyl (C₁TC₃) '

R¹ für Alkyl (C₁-C₃) oder Alkoxy (C₁-C₃) R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy oder Trifluormethyl und

X für Sauerstoff, Schwefel, die SO- oder die SO2-gruppe stehen.

2) N-(2-Formylamino-4-phenylthiophenyl)-N',N¹'-bis-methoxycarbonylguanidin

3) Verfahren zur Herstellung von 2 Formylamino-phenylguanidin der Formel

N-COOR -NH-C ^ (I)

NH-COR¹ NH-CHO

in welcher

R für Alkyl (C₁-C₃)

R¹ für Alkyl (C₁ -CJ oder Alkoxy (C₁-C,) 2 Io IJ

R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy oder Trifluormethyl und

X für Sauerstoff, Schwefel, die So- oder die SO₃-Gruppe stehen,

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ORIGINAL INSPECTED

dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte Anilinderivate der Formel

-X"T V-NH₂ (II)

NH-CHO

In welcher R² und X d thioharnstoffen der Formel

R und X die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Iso-

. N-COOR

^ (III)

NH-COR¹

in welcher 1

R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen und R für Alkyl (C₁ - C₄) steht,

in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure umsetzt.

4) Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Formylaminophenylguanidinen der Formel

N-COOR

(IV)

"NH-CHO

in welcher R für Alkyl (C₁-C₃)

R¹ für Alkyl (C₁-C₃) oder Alkoxy (C₁-C₃) R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy oder

Trifluormethyl und Y für die SO- oder die S0₂-Gruppe stehen,

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dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

> N-COOR

(V)

NH-CHO

in welcher 12

R, R und R die obenangegebene Bedeutung besitzen und der entsprechenden Menge eines geeigneten Oxydationsmittels umsetzt.

5) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 2-Formylamino-phenylguanidin gemäß Anspruch

6) Verfahren zur Herstellung von anthelmintisch wirksamen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Formylamino-phenylguanidine gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

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