DE2609994A1 - 2-formylamino-phenylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
2-formylamino-phenylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittelInfo
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
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Description
Zentralbereich Patente. Marken und Lizenzen
509 Leverkusen. Bayerwerk
Ib(Pha)
Er/lz
. 9. März 1976
2-Formylamino-pheny!guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-Formylamino-phenylguanidine,
mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Anthelmintika.
Es ist bereits bekannt geworden, daß Phenylguanidine dei
allgemeinen Formel
NH-C
NH-COR'
N-COOR NH-COOR
(A)
in der
R niederes Alkyl und R1 niederes Alkyl oder Wasserstoff
R" C4H9, COC6H5
bedeuten kann,
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anthelmintische Wirkungen aufweisen (siehe dazu deutsche Offenlegungsschriften 2 117 293, 2 250 911 und 2 304 764.
Die in den vorgenannten Offenlegungsschriften offenbarten Wirkstoffe
zeigen jedoch eine wesentlich schwächer ausgeprägte anthelmintische Wirkung als die erfindungsgemäß substituierten
Phenylguanidine.
In der deutschen Offenlegungsschrift 2 423 679 werden Verbindungen
offenbart, welche mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen eng verwandt sind. Aus der Beschreibung der Deutschen Offenlegungsschrift
ist zu entnehmen, daß beispielsweise bei dem Verbindungen der allgemeinen Formel
^-COOCH3
•NH-CV (β)
sNH-COOCH3 v '
NH-COR»
mit abnehmender Zahl der Kohlenstoffatome des Alkylrestes R1
die anthelmintische Wirksamkeit abnimmt.
Im Gegensatz dazu zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen (R1 = H) überraschenderweise eine sehr stark ausgeprägte anthelmintische
Wirksamkeit, welche um den Faktor 5 besser ist als bei der Acetylverbindung (R1 = CH3).
Es wurde gefunden, daß die neuen substituierten 2-Formylamino-phenylguanidine
der Formel
^N-COOR
NH-COR1 (I)
NH-CHO
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260999A
in welcher
R für Alkyl (C1 - C,)
R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy oder Trifluormethyl
1 für Alkoxy (C1 - C3) oder Alkyl (C1 - C3)
für
und
und
X, für Sauerstoff, Schwefel, die SO- oder die SO2~Gruppe stehen,
sehr gute anthelmintische Wirkungen aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden, daß man die substituierten 2-Formylamino-phenylguanidine
der Formel I erhält, wenn man substituierte Anilinderivate der Formel
(II)
χ '""V-V-NH2
NH-CHO
in welcher
R2 und X d
harnstoffen der Formel
R2 und X d
harnstoffen der Formel
R und X die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Isothio-
R3-S - C
.N-COOR
^NH-COR1
^NH-COR1
(III)
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260999« ϊ
in welcher
R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen und
R3 für Alkyl (C1-C4) steht,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure, umsetzt.
Es wurde außerdem noch gefunden, daß man substituierte 2-Formylamino-phenylguanidine
der Formel
0, N-COOR ^ ^NHCOOR
NH-CHO
in welcher
1 2
R, R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen und
R, R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen und
Y für eine SO- oder eine SO9-Gruppe steht,
erhält
wenn man
Verbindungen der Formel
N-COOR
NH-CHO
1 2 in welcher R, R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,
mit der entsprechenden Menge eines geeigneten Oxydationsmittels zu den Verbindungen der Formeln (IV) oxydiert.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können, wie aus folgender Formelzusammenstellung ersichtlich, in tautomeren
Formen vorliegen:
P \\-x-A-\Vnh-c
^NCOOR
NH-COR
NH-CHO
NH-COOR
^ 1
N- COR
NH-CHO
(D
(VI)
NH-COOR NH-COOR1
NH-CHO
(VII)
Im Anmeldetext werden die jeweiligen Strukturformeln aus Gründen der Einheitlichkeit in allen Fällen gleichartig formuliert.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen substituierten
Phenylguanidine eine erheblich höhere anthelmintische Wirkung als die in den deutschen Offenlegungsschriften
2 117 293, 2 250 911 und 2 304 764 genannten Phenylguanidine,
welche chemisch naheliegende Wirkstoffe gleicher Wirkungsart sind. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe stellen somit eine wertvolle
Bereicherung der Pharmazie dar.
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Verwendet man für die Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Stoffen der Formel (III) Ν,Ν'-bis-Methoxycarbonyl-S-methylisothioharnstoff
und 2 Amino-5-phenylthio-formanilid als Ausgangsstoffe,
so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
+ CH3 S- C
.N-COOCH3 • NH-COOCH3
^N-COOCH3
NH-C + CH3SH
^NH-COOCH3
NH-CHO
Verwendet man für die Umsetzung von Verbindungen der Formel (V) mit Oxydationsmitteln, N-(2-Formylamino-4-phenylthiophenyl)-N1,
N1'-bis-methoxycarbonyl-guanidin und Wasserstoffperoxid als Ausgangsstoffe,
so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
NCOOCH. 3 NH-COOCH3
NH-CHO
IH2 0a
,2H2O3
nh-c
^NCOOCIL
ν NH^1
NH-CKO
-COOCH3
^NCCOCH,
• ^UK-COOCH3
NK-CHO
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Als Beispiele für die erfindungsgemäß einsetzbaren Isothioharnstoffe
der Formel (III) seien genannt:
N/N'-bis-Methoxycarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff
(Schmp. 99-1OO°C), N/N'-bis-Aethoxycarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff
(Schmp. 50-51°C), N-Methoxycarbonyl-N'-propionyl-S-methy1-isothioharnstoff
(Schmp. 97-99°C), N-Aethoxycarbonyl-N'-methoxycarbonyl-S-methyl-isothioharnstoff
(Schmp. 69°C).
(Schmp. 69°C).
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-Formylaminoaniline der
Formel (II) sind neu. Sie können nach an sich bekannten Methoden beispielsweise auf folgendem Weg erhalten werden: Man
setzt 2-Nitro-aniline der Formel(VIII)mit Ameisensäure zu 2-Nitro-formaniliden
der Formel (IX) um und reduziert nachfolgend deren Nitrogruppe:
(VIII)
H2
NH-CHO
Raney-Ni
(IX)
NH-CHO
(ID
Der Substituent R hat dabei die bereits angegebene Bedeutung.
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Die Phenylsulfinyl-anilide können nach an sich bekannter
Methode durch Oxidation der Phenylthio-formanilide mit H2O2 in Acetanhydrid oder mit Benzoepersäure in Dioxan
oder Chloroform erhalten werden, z.B.
(CH3CO)2O V=/ 0 ^
NH-CHO
Durch Oxidation mit H2O2 in Eisessig bei erhöhter Temperatur
erhält man die Phenylsulfonyl-anilide, z.B.
2 H2O2
CH3 COOH 1000C
Als Beispiele für die als Ausgangsstoffe eingesetzten 2-Amino-anilide der Formel (II) seien genannt:
2-Amino-5-phenylthio-formanilid 2-Amino-5-phenylsulfinyl-formanilid
2-Amino-5-phenylsulfonyl-formanilid 2-Amino-5-phenoxy-formanilid 2-Amino-5-(4-fluorphenylthio)-formanilid
2-Amino-5-(3-methoxyphenylthio)-formanilid
2-Amino-5-(3-trifluormethylphenylthio)-formanilid
2-Amino-5-(3-chlorphenylthio)-formanilid
2-Amino-5-(A-fluorphenylsulfinyl)-formanilid
2-Amino-4-phenylthioformanilid 2-Amino-4-phenylsulfinyl-formanilid
2-Amino-4-phenylsulfonyl-formanilid
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Als Verdünnungsmittel kommen bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Stoffen der Formel (III) alle polaren
organischen Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, sowie deren
Gemische mit Wasser, Ketone, wie Aceton (auch mit Wasser gemischt)
, aber auch Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Die bei der Durchführung der Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Stoffen der Formel (III) gegebenenfalls als
reaktionsfördernde Katalysatoren zugesetzten Säuren können im Prinzip aus der Reihe der bekannten organischen oder anorganischen
Säuren beliebig ausgewählt werden. Vorteilhaft verwendet man jedoch die leicht zugänglichen, technisch bedeutenden
Vertreter dieser Klassen. Als Beispiel seien genannt: Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Ameisensäure,
Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert
werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen O und 120 C, vorzugsweise zwischen 10 und 30 CDie Umsetzung wird
im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt.
Bei der Durchführung der Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Stoffen der Formel (III) setzt man auf 1 Mol Anilin-Derivat
der Formel (II) 1 Mol Isothioharnstoffderivat der Formel (III) ein.
über- bzw. Unterschreitungen um bis zu 20% sind ohne wesentliche
Ausbeuteminderung möglich. Die Reaktion wird bevorzugt bei Zimmertemperatur durchgeführt, wobei Alkylmercaptan
als Nebenprodukt entsteht. Die Endprodukte fallen beim Abkühlen des Reaktionsgemisches meist kristallin an und
können durch Absaugen abgetrennt und gegebenenfalls durch Umlösen bzw. Umkristallisieren gereinigt werden.
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Als bei der Oxydation von Formylamino-phenylguanidinen der
Formel (V) in Frage kommende Oxydationsmittel seien neben dem Wasserstoffperoxid die folgenden beispielhaft aufgeführt:
Organische Persäuren, wie Peressigsäure, Perameisensäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Monoperphthalsäure,
anorganische Peroxide, wie Wasserstoffperoxid, gelöst in Wasser oder verdünnten organischen Säuren, anorganische
Oxidationsmittel, wie Chromsäure, Salpetersäure, Kaliumpermanganat, Chlor, Brom, Halogensauerstoffsäuren, wie Unterchlorige-,
Chlorige-, Chlor- oder Überchlorsäure, tert.-Butylhypochlorit Methylhypochlorit, tert.-Butylchromat, organische
N-Halogenverbindungen, wie N-Chlorsuccinimid,
N-Bromsuccinimid sowie N-Halogensulfonsäureamide oder N-Halogencarbonsäureamide.
Die Oxydation von Verbindungen der Formel (V) zu den Stoffen der Formel (IV) wird im allgemeinen in für die Umsetzung
inerten Verdünnungsmitteln wie z.B. Acetanhydrid oder Essigsäure bei Temperaturen von O - 100 C, vorzugsweise bei
20 bis 60°C durchgeführt.
Durch entsprechende, an sich literaturbekannte'Wahl der
Oxydationsmittel und der Reaktionsbedingungen kann das Oxydationspotential jeweils entsprechend eingestellt werden, so
daß die Oxydationsreaktion zur Herstellung der Sulfoxide (Verbindungen der allgemeinen Formel(IV) in welcher Y für
SO steht, bzw. der Sulfone (Verbindungen der allgemeinen Formel IV in welcher Y für SO2 steht) gelenkt werden kann.
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Als erfindungsgemäße Wirkstoffe der Formel (I) seien im einzelnen
beispielhaft aufgeführt:
N-(2-Formylamino-4-phenylthiophenyl)-N',N''-bis-methoxycarbonylguanidin
N- ^-Formylamino^-phenylthiophenyl) -N,N' '-bis-aethoxycarbonylguanidin
N- (2-Formylamino-4-phenylthiopheny1)-N'-methoxycarbonyl-N"-propionyl-guanidin
N- (2-Formylamino-4-phenylsulf inyl-phenyl) -Ν',Ν''-bismethoxycarbonylguanidin
N- (2-Formylamino-4-phenylsulf inyl-phenyl) -Ν',Ν "-bisaethocycarbonylguanidin
N-(2-Formylamino-4-phenylsulfonyl-phenyl)-N'/N"-bismethoxycarbonylguanidin
N- ^-Formylamino^-phenylsulfonyl-phenyl) -N',N"-bisaethoxycarbonyl-N"-methoxycarbonylguanidin
N- (2-Formylamino-4-phenoxy-phenyl) -N',N"-bismethoxycarbonylguanidin
N- (2-Forn^lamino-4-phenoxy-phenyl) -N',N*-bisaethoxycarbonylguanidin
N-(2-Formylamino-5-phenylsulfonyl-phenyl)-N1,N"-bis-methoxycarbonylguanidin
N- (2-Formylamino-5-phenylthio-phenyl)-N1^"-bis-metnoxycarbonylguanidin
carbonylguanidin
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Die erfindungsgemaß dargestellten Verbindungen zeigen eine
überraschend gute und breite Wirkung gegen folgende Sematoden
und Cestoden:
1. Hakenwürmer (z.B. Uncinaria stenocephala, Ancylostoi
eaninum, Bunostomum trigonocephalua)
2. Triehostrongyliden (z.B. Nippostrongylus muris, Haemonchus
eontortus, frichostrongylus colubrifornis^Ostertagia circuaclncta)
3* Strongyliden (z.B. OesophagostomuB colurabianum)
4. Rhabditiden (z.B. Strongyloides ratti)
5. Spulwüraer (z.B. Äscaris suum, Toxocara canis, Toxascaris
leonina),
6. Hadenwüraer (z.B. Aspiculuris tetraptera),
7. Heterakiden (z.B. Heterakis spumosa),
8. Peitseliemwürmer (z.B. Trichuris niris),
9. Filarien (z.B. Litomosoides carinii, Sipetaloneaa witei),
10. Cestoden (z.B. Hymenolepis nana, Taenia pisiforais,
Echinococcus aultilocularis)
Sie Wirkung wurde im Tierversuch nach oraler und parenteraler
Applikation bei stark mit Parasiten befallenen Terauchstier
en geprüft. Die angewendeten Dosierungen wurden sehr gut von den Yersuchstieren vertragen.
Die neuen Wirkstoffe können als Anthelmintika sowohl in der
Human- als auch in der Veterinärmedizin verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen
Formulierungen übergeführt werden·
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260999; Ab
Die neuen Verbindungen können entweder ala solche oder
aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination
mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Granulate, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen,
Emulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirup, Pasten und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste
Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles, wäßriges Medium sowie verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel
und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten
und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutsich wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration vob etwa 0,5 bis
90 Gew.-$ der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum
zu erreichen.
Die Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z.B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln
und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung
von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel
gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel
verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser, nicht
toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß-/Sesaiuöl),
Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol) und Wasser; feste
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Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Geateinsraehle (z.B.
Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle
(z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel,
wie nicht ionogene und anionische Emulgatoren (z.B. PoIyoxyäthylen-Pettsäure-Ester,
Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel
(z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat,
Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze,
wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke,
vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen,
enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, zum Tablettieren
mitverwendet werden.
Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe
außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen (Jeschraacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der
Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
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Die Wirkstoffe können in Kapseln, .Tabletten, Pastillen,
Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungs einheit so angepaßt
ist, daß sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils liefert.
Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.
Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden. Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral, eine
parenterale, insbesondere subkutane, aber auch eine dermale Applikation sind jedoch ebenfalls möglich.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,1 bis etwa 50 mg der reuen Verbindungen je kg
Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den
genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges,
aber auch aufgrund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der
Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in
einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen
Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert
sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Human- und Veteri-
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närmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.
Die anthelmintische Wirkung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sei anhand der folgenden Anwendungsbeispiele
näher erläutert.
Experimentell mit Haemonchus contortus oder Trichostrongylus
colubriformis infizierte Schafe wurden nach Ablauf
der Präpatenzzeit der Parasiten behandelt. Die Wirkstoff menge würde als reiner Wirkstoff in Gelatinekapseln oral
appliziert.
Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß man die mit dem Kot ausgeschiedenen Wurmeier vor und nach der Behandlung
quantitativ auszählt.
Ein völliges Sistieren der Eiausscheidung nach der Behandlung bedeutet, daß die Würmer abgetrieben wurden
oder so geschädigt sind, daß sie keine Eier mehr produzieren können (Dosis effectiva).
Geprüfte Wirkstoffe und wirksame Dosierungen (Dosis effectiva minima) sind aus der nachfolgenden Tabelle
ersichtlich.
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Tabelle (zu Beispiel A)
Erfindungsgemäßer Wirkstoff Dosis effectiva minima (Red.> 90$) in mg/kg
NH-CHO
N-COOCH3 NH-COOCH3
Haemonchus cont. 0,5 Trichostrong. col. 0,5
Aus der Literatur bekannte Präparate zum Vergleich
Wirkstoff
Dosis effectiva minima (Red. > 90$) in mg/kg
N-CO-OCH3 -C-NH-CO-OCH3
NH-CO-CH3
aus DT-OS 2 117 29 3
Haemonchus cont. 100 Trichostrong.col. 50
N-CO-OCH3 Il ■ -1
r ^NH-C-NH-CO-OCH3
NH-CO-C2H5
aus DT-OS 2 1i17 293
Haemonchus cont. 50 Trichostrong.col. 10
^ NH-COOCH3 NH-COC3H7
aus DT-OS 2 250 911 Haemonchus cont. 10 Trichostrong.col. 5
-C0-n C3H7 ^N-COOCH3
aus DT-OS 2 250 911 Le A 16 986
Haemonchus cont.
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Tabelle (zu Beispiel A) (Forts.)
Wirkstoff
Dosis effecitva minima (Red. 90%) in mg/kg
C6H5-S
N-COOCH
-NH-C
NH-COOCH.
NH-COCH-
aus DT-OS 2 423 679. Haemonchus cont. 2,5
Trichostrong.col. 2,5
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Herstellungsbeispiele
/V— S -V^-NH-C
^ NCOOCH3
"NH-COOCH3 NH-CHO
19,9 g (0,0815 Mol) 2-Amino-5-phenylthio~formanilid werden in 350 ml Methanol und 9,5. ml Eisessig mit
18,1 g (0,088 Mol) Ν,Ν'-bis-Methoxycarbonyl-isothioharns.toff-S-methyläther
15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Erkalten saugt man den Niederschlag
ab, wäscht mit. Aether und kristallisiert aus Essigester um. Man erhält 17 g N-(2-Formylamino-4-phenylthiophenyl)-N'
.N" -bis-methoxycarbonyl-guanidin vom Fp. 152°C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Amino-5-phenylthioformanilid
(Fp. 118°C) wird durch katalytisch^ Hydrierung von 2-Nitro-5-phenylthio-formanilid, Fp. 108°C, erhalten.
.Das 2-Nitro-5-phenyTthio-formanilid seinerseits wird
4urch Umsetzung von 2-Ni±ro-5-phenylthio-anilin mit
Ameisensäure hergestellt.
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Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode erhält man aus N.N'-disubstituierten Isothioharnstoff-S-methyläthern
und 2-Amino-5-phenylthio-formaniliden folgende Verbindüngen:
Ausgangsmaterial | Erfindungsgemäß Stoffe |
hergestellte | Z | R1 | Fp(0C) |
^ ^y- NH2 | Ζνλ—λ ^N-COOCH, A Ν)- NH-C^ 3 \—/ NH-COR1 |
4"C6H5S | OC2H5 | 143 | |
NHCHO | NH-CHO | 4-C6H5S 4-C6H5S 4(4-FCgH4S) 4-(3-ClCgH4S) 4-(3-OCH3C6H4S) |
C2H5 CH3 OCH3 OCH3 OCH3 |
126 | |
Z Fp(0C) | 4-(3-CF3C6H4S) 4-C6H5SO |
OCH3 OCH3 |
168(Zers.) | ||
4-C6H5S 118 | 4-C6H5SO2 | OCH3 | 175(Zers.) | ||
4-C6H5S 4-C-HcS 6 b 4(4-FCgH4S) 4-(3-ClCgH4S) 4-(3-OCH3CgH4S) |
4-(4F-C6H4SO) | OCH3 | |||
4-(3-CF3CgH4S) 4-CgH5SO |
5-C6H5S | OCH3 | |||
4-C6H5SO2 | 5-CgH5SO | OCH3 | |||
4-(4F-CgH4SO) | 5-C6H5SO2 5-C6H5O |
OCH3 OCH3 |
|||
5-CgH5S | 4-C6H5O | OCH3 | 173 (Zers. | ||
5-CgH5SO | |||||
5-CgH5SO2 5-C6H5° |
|||||
4-CgH5O 118 |
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N-COOCH3 NH-COOCH3
NH-CHO
25,1 g N-(2-Formylamino-4-phenylthio-phenyl)-N' .N'*-bismethoxycarbonyl-guanidin
(Beispiel 1) werden in 650 ml Acetanhydrid gelöst. Man fügt 42 g Wasserstoffperoxid
(30%ig) zu, rührt über Nacht land dampft im Vakuum ein.
Der Rückstand kristallisiert (nach Verreiben mit einem Gemisch aus Essigester und Aether). Man saugt ab und
kristallisiert aus Essigester um. Ausbeute: 22,2 g. Fp.:i75°C (Zers.)
NH-C
NH-CHO
;N-COOCH3 NH-COOCH,
10,9 g N-(2-Formylamino-4-phenylthio-phenyl)-N*.N" -bismethoxycarbonyl-guanidin
(Beispiel 1) werden in 200 ml Acetanhydrid gelöst. Man versetzt mit 25,8 ml Wasserstoffperoxid
(30#ig), rührt 4 Stdn. bei 20°, engt im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester um.
Ausbeute: 7,37g. Fp.: 168°C (Zers.)
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Claims (6)
1) /2-Formylamino-phenylguanidine der Formel
- N-COOR - X -^- X>-NH-C (D
NH-COR1 NH-CHO
in welcher
R für Alkyl (C1TC3) '
R1 für Alkyl (C1-C3) oder Alkoxy (C1-C3)
R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy oder Trifluormethyl und
X für Sauerstoff, Schwefel, die SO- oder die SO2-gruppe
stehen.
2) N-(2-Formylamino-4-phenylthiophenyl)-N',N1'-bis-methoxycarbonylguanidin
3) Verfahren zur Herstellung von 2 Formylamino-phenylguanidin der Formel
N-COOR -NH-C ^ (I)
NH-COR1 NH-CHO
in welcher
R für Alkyl (C1-C3)
R1 für Alkyl (C1 -CJ oder Alkoxy (C1-C,)
2 Io IJ
R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy oder Trifluormethyl und
X für Sauerstoff, Schwefel, die So- oder die SO3-Gruppe
stehen,
LeA 16 986 - 22 -
709837/0328
ORIGINAL INSPECTED
dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte Anilinderivate der Formel
-X"T V-NH2 (II)
NH-CHO
In welcher R2 und X d thioharnstoffen der Formel
R und X die oben angegebene Bedeutung aufweisen, mit Iso-
. N-COOR
^ (III)
NH-COR1
in welcher 1
R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen und R für Alkyl (C1 - C4) steht,
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure umsetzt.
4) Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Formylaminophenylguanidinen
der Formel
N-COOR
(IV)
"NH-CHO
in welcher R für Alkyl (C1-C3)
R1 für Alkyl (C1-C3) oder Alkoxy (C1-C3)
R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy oder
Trifluormethyl und Y für die SO- oder die S02-Gruppe stehen,
Le A 16 986 - 23 -
709837/0328
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel
> N-COOR
(V)
NH-CHO
in welcher 12
R, R und R die obenangegebene Bedeutung besitzen und der entsprechenden Menge eines geeigneten Oxydationsmittels
umsetzt.
5) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 2-Formylamino-phenylguanidin gemäß Anspruch
6) Verfahren zur Herstellung von anthelmintisch wirksamen Mitteln,
dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Formylamino-phenylguanidine
gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
eeee-— eeo ee ode
ninthiasen orkrankt oJ nd
Le A 16 986 - 24 -
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