DE2602363A1 - Fluessige, injizierbare niclofolan- formulierungen - Google Patents

Fluessige, injizierbare niclofolan- formulierungen

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DE2602363A1 DE19762602363 DE2602363A DE2602363A1 DE 2602363 A1 DE2602363 A1 DE 2602363A1 DE 19762602363 DE19762602363 DE 19762602363 DE 2602363 A DE2602363 A DE 2602363A DE 2602363 A1 DE2602363 A1 DE 2602363A1
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Description

Flüssige, in.jizierbare Niclofolan-Formulierungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue flüssige Formulierungen des bekannten, gegen Leberegel wirksamen Stoffes Niclofοlan (5,5-Dichlor-2,2-dihydroxy-3,3-dinitrodiphenyl), welche eine bessere Verträglichkeit aufweisen und leichter zu verabreichen sind.
Es sind bereits Formulierungen des gegen Leberegel wirksamen Stoffes Niclofolan bekanntgeworden,, Dabei überwiegt die Formulierung als Tablette für die orale Applikation« Der Wirkstoff Niclofolan wird zu diesem Zweck pansensaftresistent umhüllt, wie es beispielsweise in der Deutschen Offenlegungsschrift 21 07 917 beschrieben wird.
Diese Formulierungen für die orale Applikation weisen jedoch eine Reihe von Nachteilen auf. Zudem ist die orale Applikation recht umständlich und vor allem bei größeren Tieren mit erheblichen Schwierigkeiten verbunden. Es fehlt daher nicht an Versuchen, eine für den Tierarzt leichter zu applizierende und zu dosierende Injektionsformulierung zu entwickeln.
Beim Injizieren des Wirkstoffes Niclofolan in Form bis-
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heriger Injektionsformulierungen stellte sich heraus, daß er sehr gewebetoxisch ist und Nekros en entstehen. Beim Injizieren von wässrigen Suspensionen der Nielofolans wurde das Wirkstoffdepot an der Injektionsstelle außerdem nicht abgebaute Beim Injizieren von Lösungen des Wirkstoffs Niclofolan in organischen Lösungsmitteln fiel der Wirkstoff ebenfalls an der Injektionsstelle aus und wurde dort nicht abgebaut. Ein solches Wirkstoffdepot kann nun aber nicht geduldet werden, da einmal die Gefahr besteht, daß ein solches Wirkstoffdepot mit dem Fleisch verzehrt wird, zum anderen dadurch zu lange ein zu hoher Niclofolan.- Blutspiegelwert aufrecht erhalten bleibt, was zur Folge hat, daß das Tier in dieser Zeit nicht zur Schlachtung freigegeben werden kann. Der Zusatz von Emulgatoren mit solubilisierenden Eigenschaften, wie z. B. polyoxyäthyliertes Rizinusöl zu Injektionsformulierungen des Niclofolans in organischen Lösungsmitteln veringert zwar die Neigung zum Auskristallisieren an der Injektionsstelle, die Wirksubstanz Niclofolan erwies sich jedoch nach wie vor als so gewebetoxisch, daß diese Versuche nicht zu einem gebrauchsfähigen Präparat führen konnten„
Es wurde gefunden, daß flüssige, injizierbare Formulierungen des Niclofolans, welche neben dem Wirkstoff eine oder mehrere physiologisch geeignete Basen, Polyvinylpyrrolidon und Wasser sowie gegebenenfalls ein weiteres mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel enthalten, im Tierversuch eine sehr gute Verträglichkeit (insbesondere Gewebeverträglichkeit) auf we i s en^
Weiterhin wurde gefunden, daß zwei Faktoren zur Erzielung einer gebrauchsfähigen und gut verträglichen Injektionsformulierung des Niclofolans wesentlich sind, nämlich
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Salzbildung und Zusatz von Polyvinylpyrrolidon (im folgenden häufig kurz "PVP" genannt)o
Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß die erfindungsgemäßen injizierbaren Formulierungen des Niclofolans so gut von Tieren vertragen werden, da dies bei den bisherigen bekannten Injektionsfomulierungen des Niclofolans nicht der Fall war.
Die erfindungsgemäßen injizierbaren Niclofolan-Formulierungen stellen somit eine echte Bereicherung der Veterinärmedizin dar.
Wie bereits oben erwähnt läßt sich durch die Bildung eines wasserlöslichen Salzes des Phenolgruppen - haltigen Wirkstoffes Niclofolan mit einer pharmazeutisch geeigneten Base die Gewebeverträglichkeit überraschenderweise deutlich verbessern.
Zur Salzbildung kann nur eine der beiden phenolischen Hydroxyl-Gruppen des Niclofolans herangezogen werden, falls die damit hergestellte Lösung einen pH-Wert haben soll, der physiologisch vertretbar ist. Dies geht aus dejr Titrationskurve des Wirkstoffes mit Natronlauge hervor. (s„ Fig. 1). Als physiologisch vertretbarer pH-Wertbereich ist in diesem Fall der Bereich von pH k bis pH 10 zu betrachten.„
In Figur 1 ist die Titrationskurve von 6,9g Niclofolan-Wirkstoff gelöst Dimethylformamid (2/100 mol) titrat mit 1 N NaoH abgebildet. Die Ordinate gibt die Menge NaoH in g an, die Abszisse den pH-Wert der Lösung.
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Das Salz wird vorzugsweise nicht getrennt hergestellt und dann gelöst, sondern in der zu injizierenden Lösung durch Zugabe der Base zur Wirkstoffsuspension oder umgekehrt, sofort in die gelöste Form gebracht. Das isolierte Salz löst sich sehr langsam auf da es einen "Gallerte-Effekt" aufweist, der die Lösung erschwert,,
Im Prinzip können alle physiologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Basen zur Phenolat-Bildung herangezogen werden. Es werden jedoch solche bevorzugt, die in Wasser löslich sind und die bei einem pH-Wert unter 10 ein lösliches Salz ergeben.
So löst sich zum Beispiel der Wirkstoff·bei Zugabe von Natronlauge oder Triaethylamin -erst bei einem pH^>10 klar auf. Mit anderen Basen entsteht eine klare Lösung jedoch schon bei pH 8 - 9.
Basen dieser Art sind vorzugsweise organische Basen z. B.: basische Aminosäuren wie L- bzw„ D,L-Arginin bzw« L- bzw. D,L-Lysin, Methylglucamin, Glucosamin, Triaethanolamin, Diaethanolamin, Monoaethanolamin oder 2-Amino-2-hydroxymethyl· propandiol (1,3). Salze mit Diamin sind ebenfalls geeignet, so bildet ζ. Β«, Ν,Ν,Ν',N'-tetrakis (2-hydroxypr opyl)-Aethylendiamin ein lösliches Salz bei pH 8,3»weiterhin bildet beispielsweise ein Polyaether-Tetrol auf der Basis Aethylendiamin (Mol-Gewicht 480 - 520, OH-Index 432 467) ebenfalls ein lösliches Salz im physiologisch vertretbaren pH-Bereich.
Bei der Salzbildung entsteht bei allen eingesetzten Basen im schwach alkalischen Medium eine Gallerte. Die Gallertbildung nimmt bei steigendem pH-Wert ab. Daher wird im allgemeinen etwas Base im Überschuß zum Mol-Verhältnis 1/2 zu
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1 eingesetzt, um einen physiologisch vertretbaren pH-Wert zwischen 8 und 10 zu erreichen«, Es ist daher sinnvoll wasserlösliche Basen einzusetzen.
Dies kann durch folgenden Versuch demonstriert werden:
Aus Niclofolan-Suspension werden mit N-Methylglucamin Niclofolan-Salzlösungen (Wirkstoffanteil 596) von pH 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8 hergestellt. Die Lösungen bis pH 9,6 bilden steife Gele, bei pH 9,7 entsteht ein weiches Gel und bei 9,8 ist die Gelbildung zugunsten einer dickflüssigen Lösung aufgehoben» Bei pH-Werten bis pH 9,7 kristallisiert aus den Gelen nach einiger Zeit wieder der Wirkstoff aus»
Die erfindungsgemäßen injizierbaren Niclofolan-Formulierungen enthalten im allgemeinen 1 bis 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 2 bis 7 Gewichtsprozent.Niclofοlan-Wirkstoff und 3 bis 25 Gewichtsprozent, vorzugsweise 5 bis 20 Gewichtsprozent einer physiologisch verträglichen, vorzugsweise organischen Base, wobei bei der Zusammengabe von Niclofolan-Wirkstoff und Base das entsprechende Salz entsteht.
Als Polyvinylpyrrolidon (PVP) wird PVP mit einem Molekulargewicht zwischen 10 000 und 160 000, vorzugsweise zwischen 10 000 und 40 000 in einer Konzentration zwischen 5 und Prozent, vorzugsweise zwischen 10 und 20 Prozent (G/G) eingesetzt»
Der Zusatz von PVP ist, wie erfindungsgemäß festgestellt werden konnte, aus folgenden Gründen unerläßlich:
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a) Nach Zugabe von PVP verflüssigt sich überraschenderweise die bis dahin gallertartige Masse, die bei niedrigerem pH-Wert entsteht. So erhält man durch Zugabe von 5% PVP zu den vorgehend beschriebenen Gallerten klare Lösungen ohne Gelbildung und ohne Ausfällungen„
b) Ein Nachdicken einer Lösung von höherem pH-Wert wird durch Zugabe von PVP verhindert.
c) Ein Auskristallisieren der Salze in der Formulierung wird verhindert.
d) Die Zugabe von PVP verbessert zusätzlich die Gewebeverträglichkeit der Niclofolan - Salzlösung.
Die erfindungsgemäßen, injizierbaren Niclofolan Formulierungen enthalten weiterhin Wasser in Konzertrationer von 40 bis 90, vorzugsweise 55 bis 80 Gewichtsprozent. Weiterhin enthalten d'ie erfindungsgemäßen injizierbaren Niclofolan - Formulierungen gegebenenfalls weitere mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, vorzugsweise ein- und/oder mehrwertige Alkohole, beispielhaft seien Äthanol, n-Propanol, i-Propanol und Polyäthylenglykole von Molekulargewicht 200 bis 400 genannte Diese mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel werden gegebenenfalls in Konzentrationen von 1 bis 30, vorzugsweise von 5 bis 20 Gewichtsprozent zugesetzt.
Die Salzbildung des Niclofolans führt also wie oben beschrieben zu einem wasserlöslichen Produkt, welches über-
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raschenderweise verträglicher, als der reine Niclofolan Wirkstoff ist.
Für eine praxisgerechte Niclofolan Injektionsformulierung wäre eine reine Salzlösung aber noch nicht verträglich genug und zu viskos· Sie müßte mit einem zu hohen pH-Wert, de he einem außerhalb des physiologisch verträglichen pH-Bereich liegenden pH-Wert oder in zu starker Verdünnung eingesetzt werden.
Durch Zusatz von PVP gelingt es nun - wie oben beschrieben überraschenderweise die Viskosität weiterhin genügend zu erniedrigen und gleichzeitig damit die Gewebeverträglichkeit zusätzlich zu erhöhen. Durch die Kombination von Salzbildung und PVP-Zusatz entsteht überraschenderweise eine sehr gut injizierbare Niclofolan Formulierung, die in ausreichender Konzentration von 1 bis 10, vorzugsweise 2 bis 7 Gewichtsprozent Niclofolan Wirkstoff herzustellen ist. Ein Ausfallen des Wirkstoffs Niclofolan wird hier verhindert, auch dergestalt, daß sich nach der Injektion im Liquor des Tieres kein Niclofolan - Wirkstoff absondert. Die Bedeutung dieser Frage wird in der Fachwelt allgemein anerkannt,, (siehe z. B. H.G. Schroeder und P.P. des Luca, Bull. Par. Drug i Assoc. 28 (1), 1 (1974) j
Der erfindungsgemäß eingesetzte Wirkstoff Niclofolan (5,5L Dichlor- 2,2-dihydroxy-3,3'-dinitrodiphenyl) ist vorbekannt (siehe z. B. US-Patent 3 082 151)
Die erfindungsgemäßen injizierbaren Niclofolan - Formulierungen können durch beliebige Reihenfolge der Mischungsschritte, d. h. durch beliebige Reihenfolge
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des Zusatzes von Niclofolan, der pharmazeutisch geeigneten Base, des Polyvinylpyrrolidons in wässriger Lösung gegebenenfalls unter Zusatz eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels hergestellt werden,, Vorzugsweise wird zunächst eine Wirkstoffsuspension des Niclofolans in Wasser gegebenenfalls unter Zusatz eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels hergestellt und dann unter ständigem Rühren die weiteren Komponenten der erfindungsgemäßen Niclofolan - Injektionsformulierungen, d. ho die organische Base und das Polyvinylpyrrolidon zugegeben.
Die entstehende Lösung wird vorzugsweise mit ,einem Schnellaufenden Rührwerk gerührt, anschließend filtiert, abgefüllt und auf bekannte Art und Weise unter Wasser oder Dampf sterilisiert« (z. B. bei 120 C, 1 at. mindestens 20 min. lang)
Die folgenden Versuche sollen die Verträglichkeit, Applizierbarkeit und die Plasmaspiegel - Werte (Blutspiegelwerte) der in den nachfolgenden Herstellungsbeispielen beschriebenen Niclofolan - Injektionsformulierungen dokumentieren«,
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1„ Verträglichkeitsversuche
Es wurden Verträglichkeitsversuchen an Rindern mit den injizierbaren Niclofolan - Formulierungen analog den Herstellungsbeispielen 1 und 2 pro injectione durchgeführte Das Präparat wurde an der rechten bzw. linken Halsseite der Versuchstiere subkutan appliziert. Die einmalige subkutane Applikation führte nur bei wenigen Tieren zu geringgradigen Schwellungen bis zu Tagen nach der Behandlung.
Unterschiede hinsichtlich ihrer lokalen Verträglichkeit konnte bei den geprüften Formulierungen nicht festgestellt werden. Allgemeine Unverträglichkeitserscheinungen· wurden nicht ermittelt,,
Die Ergebnisse' sollen durch die folgende Tabelle 1 dokumentiert werden»
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Tabelle 1
Niclofolan - Formulierungen pro injectione:
Prüfung der Verträglichkeit beim Rind nach dreimaliger
subkutaner Applikation
Tier- Formu- Dosis zahl lierung in
gemäß mg/kg Stellungsbeispiel Nr.
Appli- Verträglichkeit in Tagen kation nach der Behandlung *
2 2 0,75 S.Cο 0/2/2 0/2/2/ 0/2/2 0/2/2
2 2 1,00 SeC. 1/1/2 1/1/2 0/2/2 0/2/2
2 1 0,70 S.Cο 0/2/2 0/2/2 0/2/2 0/2/2
2 1 1,00 S.C. 1/1/2 1/1/2 0/2/2 0/2/2
* Die Zahlenfolge x/y/z bedeutet
χ = Zahl der Schwellungen
y = Zahl der Injektionsstellen ohne Befund ζ = Gesamtzahl der Injektionsstellen
Bereits nach 5 Tagen waren keinerlei Schwellungen bei den einzelnen Versuchstieren mehr nachzuweisen.
Beim Einsatz einer Niclofolan - Formulierung bestehend aus 2% Wirkstoff in N-Methylpyrrolidon g/v waren noch 14 Tage nach der Behandlung Schwellungen und Nekrosen an der jeweiligen Injektionsstelle festzustellen.
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Applizierbarkeit i
Alle geprüften Formulierungen ließen sich sehr gut applizieren.
Blutspiegelbestimmung
Es wurden vergleichende Plasmaspiegel - Untersuchungen an Rindern mit den injizierbaren Niclofolan - Formulierungen gemäß Beispiel 1 und 2 nach subkutaner und intramuskulärer Injektion und mit Niclofolan - Tabletten durchgeführt. Hierbei zeigten sich bei den erfindungsgemäßen Niclofolan Formulierungen eindeutig höhere Blutspiegelwerte als bei den Tabletten - Formulierungen.
Die höchsten Blutspiegelwerte wurden dabei nach intramuskulärer Injektion erreicht. (Weitere Einzelheiten siehe folgende Tabelle 2).
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Tabelle 2
Niclofolan / Blutspiegelbestimmung / Plasmakonzentrationen bei Rindern
Formulierung Rind
Nr.		 Körper
gewicht
kg		 Dosis
mg/kg		 Applikation Lösung gemäß Mittelwerte: 364
360		 0,75
0,75		 subcutan
Il 		Mittelwerte: 360
373		 1
1		 subcutan
Il 		Sprozentige Μ^β1νίβ^θ: 404
370		 0,75
0,75		 subcutan
Il 		Mittelwerte: 302 1 i.m. ä 300 mg Mittelwerte: ug Niclofolan pro ml Plasma nach 6h 24h 48h 72h 96h
952
Niclofolan 953
5prozentige 954		 354
344
350		 1
1
1		 subcutan
Il
Il 		Beispiel 2 g55
956		 948
Niclofolan g4g 		Beispiel 1 ^
951		 Niclofolan g73
5%ige Lösung
gem. Beispiel 2		 364 1 i.m. 4,5
6,1
5,8		 5,5
7,3
6,2		 3,3
4,2
3,7		 2,5
3,3
2,6		 2,1
2,4
«2,0
Niclofolan g47
5%ige Lösung
gem. Beispiel 1		 347
365		 3
3		 per os
■ 1 Il 		5,5 6,3 3,7 2,8 2,1
Niclofolan- 945
Tabletten 946		 4,7
6,5		 4,0
5,0		 2,5
3,4		 <2,0
2,6		 <2,0
<2,0
5,6 4,5 3,0 2,3 <2,0
5,5
4,5		 5,1
6,6		 3,4
4,1		 2,5
2,8		 <2,0
2,5
5,0 5,9 3,8 2,7 2,2
3,5
4,8		 3,2
6,0		 2,6
3,0		 <2,0
2,4		 <2,0
<2,0
4,2 4,6 2,8 2,0 <2,0
6,8 8,8 5,4 3,9 3,4
5,7 7,6 4,7 3,3 2,8
<2,0
2,3		 . 3,3
6,3		 2,9
4,9		 2,1
3,6		 <2,0
2,3
<2,0 4,8 3,9 2,9 2,0
VO
vo
Die Herstellung der erfindungsgemäßen injizierbaren Injektionsformulierungen soll durch die folgenden Herstellungsbeispiele dokumentiert, jedoch nicht eingeschränkt werden.
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Beispiel 1
10g 96%iger reiner Äthylalkohol und 64,08 g Wasser werden im Reaktionsgefäß vorgelegt und anschließend werden unter Rühren mit einem Schnellaufenden Rührwerk die Feststoffe, d. h. hier 5,00 g Niclofolan (5,5'-Dichlor-2,2'-dihydroxy-3,3'-dinitrodiphenyl) und 7,5 g N-Methylglucamin sowie 20 g Polyvinylpyrrolidon vom Molekulargewicht ca. 25.000 dazu gerührt. Die entstandene Lösung wird filtriert, abgefüllt und unter Wasser sterilisiert.
Es entsteht dabei eine dunkelrote Lösung mit einem pH-Wert von 9,4. Die Viskosität der Lösung beträgt 100 cps (centipoise)
In den folgenden Beispielen 2 bis 5 wurden die einzelnen Komponenten wie bei Beispiel 1 beschrieben zusammengegeben. Die in den einzelnen Beispielen enthaltenen Bestandteile wurden dabei in folgenden Mengen zusammengegeben:
Beispiel 2
Niclofolan-Wirkstoff DL-Lysin-Base 5096 in Wasser
PVP 25 (Molekulargewicht ca. 25 000)
Alkohol rein 9696 Wasser pro inj«,
104,7 g = 100 ml Dunkelrote Lösung, pH 9,4, Viskosität ca. 125 cps.
5,0 g
10,0 g
20,0 g
5,0 g
64,7
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Beispiel 5
Niclofolan-Wirkstoff 5,0 g
DL-Lysin-Base 50% in Wasser 10,0 g
PVP 17 (Molekulargewicht ca. 11 500) 2o,o g
Wasser pro inj. 71,3 g
106,3 g = 100 ml
Dunkelrote Lösung, pH 9,2, Virkosität 18 cps. Beispiel 4
Niclofolan-Wirkstoff 4,0g
N-MethyIglukamin 6,0 g
PVP 25 (Molekulargewicht ca«, 25 000) 16,0 g
Alkohol rein 96% 10,0 g
Wasser pro inj. 67,0 g
103,0 g = 100 ml
Dunkelrote Lösung, pH 9,7, Viskosität 55 cps. Beispiel 5
Niclofolan-Wirkstoff 5,0 g
Triaethanolamin 15,0 g
PVP 25 (Molekulargewicht ca. 25 000) 17,5 g
Aqua pro inj. 69,5 g
107,0 g = 100 ml Dunkelrote Lösung, pH 8,8, Viskosität 66 cps.
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Claims (3)

  1. Patentansprüche
    Flüssige, injizierbare Formulierungen von Niclofolan (5,5'- Dichlor- 2,2'-dihydroxy-3,3'-dinitrodiphenyl), dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere physiologisch geeignete Basen, Polyvinylpyrrolidon und Wasser sowie gegebenenfalls zusätzlich ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel enthalten.
  2. 2. Formulierungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 2 bis 7 Gewichtsprozent:Niclofοlan-Wirkstoff, 2 bis 20 Gewichtsprozent eines Polyvinylpyrrοlidons 55 bis 80 Gewichtsprozent Wasser und 5 bis 20 Gewichtsprozent eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels enthalten»
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von flüssigen, injizierbaren Formulierungen von Niclofolan (5,5'-Dichlor-2,2'-dihydroxy-3,3'-dinitrοdiphenyl), dadurch gekennzeichnet, daß man 2 bis 7 Gewichtsprozent des Niclofοlan-Wirkstoff es mit 55 bis 80 Gewichtsprozent Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz von 5 bis 20 Gewichtsprozent eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels verrührt und dann unter ständigem Rühren 2 bis 20 Gewichtsprozent einer physiologisch geeigneten organischen Base und 5 bis 20 Gewichtsprozent eines Polyvinylpyrrοlidons zugibt und die entstehende Lösung anschließend nach an sich bekannten Methoden sterilisiert,
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    70 983 1/083 3 ORIGINAL !NSPeCTED
DE2602363A 1976-01-22 1976-01-22 Wäßrige, injizierbare Niclofolan- Formulierungen Expired DE2602363C2 (de)

Priority Applications (10)

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GB1918/77A GB1505487A (en) 1976-01-22 1977-01-18 Liquid injectable niclofolan formulations
AU21448/77A AU502984B2 (en) 1976-01-22 1977-01-19 Niclofolan injection
NL7700582A NL7700582A (nl) 1976-01-22 1977-01-20 Vloeibare, injecteerbare niclofolan-formuleringen.
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