DE2601646A1 - NEW PROSTAGLANDIN ANALOGA - Google Patents
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Description
DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIk ALFRED HOEPPENERDR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BY ALFRED HOEPPENER
DR. JUR. DiPL-CHtAA. H.-J. WOLFP DR. JUR. HAUS CHR. BEILDR. JUR. DiPL-CHtAA. H.-J. WOLFP DR. JUR. HOUSE CHR. AX
623 FRANKFURTAM MAIN-HOCHSf 623 FRANKFURTAM MAIN-HOCHSf
2601646 16, Jan. 19762601646 Jan. 16, 1976
Unsere Nr. 20 315Our no. 20 315
Gruppo Lepetit S.p.A» Mailand / ItalienGruppo Lepetit S.p.A » Milan / Italy
Neue Prostaglandin-AnalogaNew prostaglandin analogs
Die vorliegende Erfindung betrifft neue prostaglandinartige Verbindungen und ein Verfahren zu deren Herstellung. Die neuen Prostaglandin-Analoga besitzen folgende allgemeine FormelThe present invention relates to novel prostaglandin-like compounds and a process for their preparation. the new prostaglandin analogs have the following general formula
COOR ;COOR;
609831/0 ORIGINAL INSPECTED 609831/0 ORIGINAL INSPECTED
worin der Ring P eine der folgenden Gruppierungen darstelltwherein the ring P represents one of the following groupings
CH-CH-
cncn
a - b . c-away . c-
A einen der Reste -CH2-CH2- oder cis-CH=CH-, B einen der Reste -CH2-CH2- oder trans-CH=CH-, R Wasserstoff, einen Al= kylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Kation, R1 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Phenyl= rest oder einen durch 1 oder 2 der Substituenten Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Chlor, Fluor, Brom oder Trifluormethyl, die unabhängig voneinander sind, substituierten Phenylrest, R2 einen geradkettigenA one of the radicals -CH 2 -CH 2 - or cis-CH = CH-, B one of the radicals -CH 2 -CH 2 - or trans-CH = CH-, R is hydrogen, an alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms or a cation, R 1 is an alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, the phenyl radical or one by 1 or 2 of the substituents methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy, chlorine, fluorine, bromine or trifluoromethyl, independently are of one another, substituted phenyl radical, R 2 is a straight-chain
Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest, R, Wasserstoff oder Methyl, R. Wasserstoff oder Methyl und R,- die Hydroxylgruppe oder R, und R^ zusammen eine Oxogruppe darstellen.Methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl or hexyl radical, R, hydrogen or methyl, R. hydrogen or Methyl and R, - the hydroxyl group or R, and R ^ together represent an oxo group.
In obiger Formel I bezeichnen gestrichelte Linien Bindungen, die sich hinter der Papierebene erstrecken (OMConfiguration), während dick ausgezeichnete Linien Bindungen darstellen, die aus der Papierebene herausragen (ß-Konfiguration).In the above formula I, dashed lines denote bonds that extend behind the plane of the paper (OMConfiguration), while thick lines represent bonds that protrude from the plane of the paper (ß-configuration).
Unter Alkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen werden, falls nichts anderes angegeben ist, geradkettige oder verzweigte Alkylreste verstanden wie zum Beispiel der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest·Unless otherwise specified, alkyl radicals having 1 to 6 carbon atoms are straight-chain or branched ones Alkyl radicals such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl or hexyl radical
Als "Kation11 wird ein pharmazeutisch zulässiges, nicht-toxi-The "cation 11" is a pharmaceutically acceptable, non-toxic
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+ 26ß+1646 + 26ß + 1646
sches Kation verstanden wie zum Beispiel Na , Ca , NH und organische Ammoniumkationen. Die neuen Verbindungen besitzen starke prostaglandinartige Ytfirkung, das heißt sie besitzen luteolytische, antihypertensive, bronchienerweiternde und antisekretolytische Wirkung. In einigen Fällen zeigen sie auch einen inhibierenden Effekt auf den Katabolismus der natürlichen Prostaglandine.cal cations such as Na, Ca, NH and organic ammonium cations. Own the new connections strong prostaglandin-like Ytfirkung, that means they have luteolytic, antihypertensive, bronchodilator and antisecretolytic effects. In some cases they show also have an inhibiting effect on the catabolism of natural Prostaglandins.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach folgenden Methoden hergestellt, die in der Prostaglandinchemie breite Anwendung finden. Die Ausgangsverbindungen zur Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Produkte sind Cyclopentanaldehyde der .FormelThe compounds of the invention are made by the following methods which is widely used in prostaglandin chemistry Find. The starting compounds for the preparation of the new products according to the invention are cyclopentane aldehydes .Formula
CHOCHO
COOR (IDCOOR (ID
worin A und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Rg und R7 unabhängig voneinander Υ/asserstoff oder eine Schutzgruppe der Hydroxylfunktion darstellen, wie zum Beispiel einen niederen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen nieder-Alkoxy-nieder-Alkylrest, worin niedererAlkoxy- und niederer Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, den Trityl-, Tetrahydropyran-2-yl-j einen (4-nieder-Alkoxy)-tetra= hydropyran-4-yl-» den Phenylcarbamyl-, Biphenylyl-earbamyl-, Terphenylylcarbamyl- oder einen der folgenden Acylreste: 1) einen Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel den Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Penta= noyl-, Pivaloyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octanoylresi,); 2) einen Benzoyl- oder monosubstituierten Benzoylrest, in welchem der Substituent aus Chlor, Brom, Fluor, der Nitro=wherein A and R have the meaning given above and Rg and R 7 are independently hydrogen or a protective group of the hydroxyl function, such as a lower alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, a lower-alkoxy-lower-alkyl radical, wherein lower alkoxy and lower alkyl have 1 to 6 carbon atoms, the trityl, tetrahydropyran-2-yl-j a (4-lower-alkoxy) -tetra = hydropyran-4-yl- »the phenylcarbamyl-, biphenylyl-earbamyl-, terphenylylcarbamyl- or one of the following acyl radicals: 1) an alkanoyl radical having 2 to 8 carbon atoms (for example the acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentayl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl); 2) a benzoyl or monosubstituted benzoyl radical in which the substituent from chlorine, bromine, fluorine, nitro =
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gruppe, einem Carbo(niedrig-alkoxy)-, niedrig-Alkyl-, niedrig-Alkoxy-, Phenyl-niedrig-alkyl-, (worin die niedrig-Alkoxy- und niedrig-Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen), Phenyl- oder Cyclohexylrest besteht;group, a carbo (lower alkoxy), lower alkyl, lower alkoxy, Phenyl-lower-alkyl-, (wherein the lower-alkoxy and lower alkyl radicals have 1 to 4 carbon atoms), phenyl or cyclohexyl radical;
3) einen nieder-Alkoxycarbonylrest, dessen niederer Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt und auch halogeniert sein kann wie zum Beispiel der 2,2,2-Triehloräthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthoxyrest; den3) a lower alkoxycarbonyl radical, its lower alkoxy radical Has 1 to 4 carbon atoms and can also be halogenated, such as, for example, the 2,2,2-Triehloräthoxy- or 2,2,2-tribromoethoxy radical; the
4) Phenoxycarbonyl-j 5) Benzyloxycarbonyl-joder 6) Biphenyl= yloxycarbonylrest.4) phenoxycarbonyl-j 5) benzyloxycarbonyl-j or 6) biphenyl = yloxycarbonyl radical.
Obige Ausgangsmaterialien können auf iiteratur-bekannte Weise hergestellt werden. Beispielsweise sind aus der DOS 2 217 930 und der BE-PS 807 161 brauchbare Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte bekannt.The above starting materials can be prepared in a manner known from the literature. For example, from the DOS 2 217 930 and BE-PS 807 161 known usable processes for the preparation of these intermediates.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Prostaglandin-Analoga besteht in der Kondensation des Aldehyds der Formel II mit einem Phosphonat oder einem Phosphoranyliden-Reagens folgender FormelThe process for the preparation of the new prostaglandin analogs consists in the condensation of the aldehyde of the formula II with a phosphonate or a phosphoranylidene reagent of the formula
worin Z einen der folgenden Restewherein Z is one of the following radicals
Q
(R1O)2P-GH2-CO- oder (C6H5J5PQ
(R 1 O) 2 P-GH 2 -CO- or (C 6 H 5 J 5 P
bedeutet und R.., R2, R,, R. und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, während R1 einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.and R .., R 2 , R ,, R. and R ^ have the meaning given above, while R 1 represents a lower alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms.
Der Aldehyd II kann direkt vor der Umsetzung mit dem Phosphor-The aldehyde II can be used directly before the reaction with the phosphorus
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Reagens hergestellt werden, indem man ein entsprechendes. Ace= tal oder ähnliches Derivat, dessen Carbonylfunktion geschützt ist, spaltet. Die Kondensation zwischen dem Aldehyd der Formel II und dem Phosphonat oder Phosphoranyliden-Derivat führt zu einer prostaglandinartigen Verbindung der Formel I, worin B den Rest -OH=GH- darstellt. Die Verwendung der obigen Phosphonate oder stabilisierter Phosphoranyliden-Derivate (R. + R,-=0xo) führt hochspezifisch zu einer Vinylengruppe mit trans(B)-Konformation, während man bei Verwendung nicht stabilisierter Phosphoranyliden-Derivate ein Gemisch aus cis(Z)- und trans(6)-Produkten erhalten kann. In letzterem Fall kann eine Trennung des Gemische aus eis- und trans-Isomeren durch Chromatographieren erforderlich sein. Aus diesem Grund wird das Verfahren, das mit Phosphonaten arbeitet, besonders bevorzugt. Sind im Ausgangsaldehyd eine oder beide ' Hydroxyl-Substituenten in den Stellungen 9 und 11 geschützt, und sind die Schutzgruppe (n) im Kondensationsprodukt noch vorhanden, so können sie durch Hydrolyse abgespalten werden. Je nach der Art der Schutzgruppen kann eine Säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse angewandt werden. Äther- und Acetalgruppen werden mit Vorteil sauer abgespalten, während Estergruppen vorzugsweise durch Hydrolyse mit verdünnten Basen oder durch Umesterung entfernt werden.Reagent can be prepared by adding an appropriate. Ace = tal or similar derivative, the carbonyl function of which is protected, cleaves. The condensation between the aldehyde of the formula II and the phosphonate or phosphoranylidene derivative leads to a prostaglandin-like compound of the formula I in which B represents the radical -OH = GH-. The use of the above phosphonates or stabilized phosphoranylidene derivatives (R. + R, - = 0xo) leads to a highly specific vinylene group with a trans (B) conformation, while using non-stabilized phosphoranylidene derivatives a mixture of cis (Z) - and trans (6) products. In the latter case, it may be necessary to separate the mixture of cis and trans isomers by chromatography. For this reason, the method that works with phosphonates is particularly preferred. Are in the starting aldehyde one or both 'hydroxyl substituents at positions 9 and 11 being protected, and the protecting group (s) in the condensation product still present, they may be cleaved by hydrolysis. Depending on the nature of the protecting groups, acid-catalyzed or base-catalyzed hydrolysis can be used. Ether and acetal groups are advantageously split off under acidic conditions, while ester groups are preferably removed by hydrolysis with dilute bases or by transesterification.
Ein Produkt der Formel I, worin B den Rest -CH=CH- bedeutet, kann leicht in das entsprechende Derivat, worin B -CHp-CHpbedeutet, überführt werden, indem man die Vinylengruppe in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie zum Beispiel eines Edelmetalls hydriert. Bei dieser Hydrierung kann auch gleichzeitig die Vinylengruppe in der oberen Kette hydriert werden, falls A CiS-CH=CH- bedeutet.A product of the formula I in which B denotes the radical -CH = CH- can easily be converted into the corresponding derivative in which B denotes -CHp-CHp, be converted by the vinylene group in the presence of a hydrogenation catalyst such as a Hydrogenated precious metal. During this hydrogenation, the vinylene group in the upper chain can also be hydrogenated at the same time, if A means CiS-CH = CH-.
Ein Produkt der Formel I, das durch Kondensation des Aldehyds II mit einem Phosphor-Reagens erhalten wird und eine ©xogruppeA product of the formula I obtained by condensation of the aldehyde II is obtained with a phosphorus reagent and a xo group
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in 15-Stellung des Prostaglandingerüsts (R. + tö M= 'öxo*r aufweist, kann mit Borhydrid-Reagentien, zum Beispiel NaBH., Zn(BH;) 2» Biphenylzinndihydrid oder Litb.iumtrialkylborb.ydriden zum entsprechenden Hydroxyderivat reduziert werden . Ferner kann die Oxogruppe in 15-Stellung unter gleichzeitiger Einführung einer Methylgruppe am C-15/überführt werden durch Umsetzung mit einem Grignard-Reagens wie zum Beispiel Magne= siummethylbromid. /~ in eine Hydroxylgruppein the 15-position of the prostaglandin structure (R. + tö M = 'xo * r, can be reduced with borohydride reagents, for example NaBH., Zn (BH;) 2 »biphenyltin dihydride or litbium trialkylboron hydrides to the corresponding hydroxy derivative. Furthermore, the oxo group in the 15-position can be converted into a hydroxyl group with the simultaneous introduction of a methyl group at C-15 / ~ by reaction with a Grignard reagent such as, for example, magnesium methyl bromide
Die Kondensation zwischen Aldehyd und Phosphor-Reagens erfolgt im wesentlichen unter den gleichen Bedingungen, die in Verbindung mit der Synthese von Prostaglandinen aus Cyclo= pentanaldehyd-Vorprodukt und phosphorhaltigen Reagentien in der Literatur hinreichend beschrieben sind.The condensation between the aldehyde and the phosphorus reagent takes place under essentially the same conditions as in connection with the synthesis of prostaglandins from cyclo = pentanaldehyde precursor and phosphorus-containing reagents in are adequately described in the literature.
Die Kondensationsreaktion wird in Gegenwart eines wasserfrei= en inerten Lösungsmittels wie !Tetrahydrofuran, Dimethoxy=The condensation reaction is carried out in the presence of an anhydrous inert solvent such as tetrahydrofuran, dimethoxy =
äthan, Benzol oder Dioxan, bei einer Temperatur zwischen O und 800C ausgeführt·Ethane, benzene or dioxane, carried out at a temperature between 0 and 80 0 C ·
Wird ein Phosphonat als Reaktionsteilnehmer eingesetzt, so wird dieses zunächst durch Zusatz von etwa einer äquimolaren Menge eines Alkalimetallhydride in das entsprechende Anion überführt. Das Phosphoranyliden-Reagens seinerseits wird in situ durch Halogenwasserstoffabspaltung aus dem entsprechenden Phosphonium-halogeniden mit etwa einer äquimolaren Menge eines Lithium-niedrig-alkans oder -alkene wie Butyllithium oder Vinyllithium'erzeugt. Enthält die aliphat-ische Kette des Phosphoniumhaligenids ein oder zwei. Hydroxylgruppen (zum Beispiel R1=H und/oder R5=OH), so benötigt man die 2- oder 3-fache äquimolare Menge an Halogenwasserstoffabspaltender Base.If a phosphonate is used as a reactant, this is first converted into the corresponding anion by adding approximately an equimolar amount of an alkali metal hydride. The phosphoranylidene reagent in turn is generated in situ by splitting off hydrogen halide from the corresponding phosphonium halides with approximately an equimolar amount of a lithium lower alkane or alkenes such as butyllithium or vinyllithium. The aliphatic chain of the phosphonium halide contains one or two. Hydroxyl groups (for example R 1 = H and / or R 5 = OH), 2 or 3 times the equimolar amount of base which splits off hydrogen halide is required.
Die Produkte der Formel I können in der unteren Seltenste 1 oder 2 asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen. Insbeson-The products of the formula I can be in the lower rarest Have 1 or 2 asymmetric carbon atoms. In particular
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dere wenn R5 eine Hydroxylgruppe darstellt, sind das diesen Substituenten tragende Kohlenstoffatom und das benachbarte Kohlenstoffatom mit dem Rest OR1 Asysametriezentren. Daher können 4 verschiedene isomere Verbindungen der Formel I erhalten v/erden, die an den entsprechend substituierten Kohlenstoffatomen des Prostaglandingerüsts (C1J- und C,g) eine der folgenden Kombinationen absoluter Konfigurationen aufweisen: (R,R); (R,S); (S,R) und (S,S).but when R 5 represents a hydroxyl group, the carbon atom bearing this substituent and the adjacent carbon atom with the radical OR 1 are centers of asymmetry. It is therefore possible to obtain 4 different isomeric compounds of the formula I which have one of the following combinations of absolute configurations on the correspondingly substituted carbon atoms of the prostaglandin skeleton (C 1 J and C, g): (R, R); (R, S); (S, R) and (S, S).
Bilden in den Verbindungen der Formel I R. und R5 eine Oxo= gruppe in 1'5-Stellung, so sind wegen des chiralen Zentrums am C.r 2 Isomere möglich.If the compounds of formula I R. and R 5 form an oxo group in the 1'5 position, 2 isomers are possible because of the chiral center at C. r.
Die verschiedenen Isomeren können direkt dargestellt werden, indem man Ausgangsmaterialien mit entsprechender Konfiguration am Asymmetriezentrum einsetzt, oder durch stereospezifische Umsetzungen. Ferner können, falls der Reaktionsverlauf eine Beeinflussung der Stereochemie nicht erlaubt, die Isomeren in üblicherweise getrennt werden, zum Beispiel durch chromatographische Verfahren.The different isomers can be represented directly by using starting materials with appropriate configuration occurs at the center of asymmetry, or through stereospecific conversions. Furthermore, if the course of the reaction influencing the stereochemistry does not allow the isomers to be separated in usually, for example by chromatographic method.
Nach dem vorstehenden Verfahren werden prostaglandinartige Derivate der F-Reihen (das heißt mit Ringen P der Formel a) direkt durch die Kondensationsreaktion zwischen dem Aldehyd II und dem Phosphor-Reagens erhalten. Prostaglandinartige Derivate der Formel I, die den A- und Ε-Reihen angehören (das heißt mit einem Ring P gemäß Formel b und c) werden leicht aus den Derivaten der F-Reihen in an sich bekannter ViTeise gewonnen. Following the above procedure, prostaglandin-like Derivatives of the F series (i.e. with rings P of formula a) directly through the condensation reaction between the aldehyde II and the phosphorus reagent. Prostaglandin-like derivatives of the formula I belonging to the A and Ε series (das means with a ring P according to formula b and c) are easily obtained from the derivatives of the F series in a manner known per se.
Die als Ausgangsmaterial- dienenden Phosphorane werden erhalten, indem man niedere Alkylester der Methylphosphonsäure mit niederen Alkylestern^-substituierter Carbonsäuren (oder denThe phosphoranes used as starting material are obtained by using lower alkyl esters of methylphosphonic acid lower alkyl esters of ^ -substituted carboxylic acids (or the
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entsprechenden Säurechloriden gemäß folgender Gleichung kondensiert: corresponding acid chlorides condensed according to the following equation:
; (ro); (ro)
?i? i
+ XOC-C-R-ι 2 I+ XOC-C-R-ι 2 I.
E3 E 3
O OR,O OR,
ι ι*ι ι *
-P-CH-CO-C-R. +-P-CH-CO-C-R. +
X = OR"; ClX = OR "; Cl
XHXH
In den obigen .Formeln besitzen R^, Rp» R* und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung, während R1' einen aliphatischen Rest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt. Beim obigen Verfahren wird zunächst das Methylphosphonat mit Butyllithium bei -780C in Tetrahydrofuran i#das entsprechende Anion überführt und dann etwa 1 Stunde bei der gleichen Temperatur mit dem Carbonsäureester (oder dem entsprechenden Säurechlörid) in Berührung gebracht.In the above .Formulas R ^, Rp »R * and R 1 have the meaning given above, while R 1 'represents an aliphatic radical having 1 to 5 carbon atoms. In the above method the methylphosphonate with butyllithium at -78 0 C in tetrahydrofuran # i is first converted the corresponding anion, and then placed for about 1 hour at the same temperature with the Carbonsäureester (or the corresponding Säurechlörid) into contact.
Die Phosphorane werden aus den entsprechenden Phosphoniumhalogeniden gebildet, die ihrerseits durch Umsetzung von Triphenylphosphin mit einem geeigneten Halogenid der FormelThe phosphoranes are made from the corresponding phosphonium halides formed, in turn, by reacting triphenylphosphine with a suitable halide of the formula
R-OR1
,4, 1R-OR 1
, 4, 1
Hal -CHn-C-C-R,Hal -CH n -CCR,
-■·:■ .Ml·'- ■ ·: ■ .Ml · '
R5R3 R 5 R 3
worin Hai Jod, Chlor oder Brom bezeichnet, und Rwhere Hai denotes iodine, chlorine or bromine, and R
R„ und R,- die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, her-' 4 ^werden.R "and R, - have the meaning given above, her- ' 4 ^ be.
gestellt« Bilden R, und R^ zusammen eine Oxogruppe, so erhält man die Phosphorane zweckmäßig durch Acylierung von Me= thylentriphenylphosphoran mit einem niederen Alkylester oder einem Chlorid einer Säure der Formelplaced «If R and R ^ together form an oxo group, we obtain one expediently the phosphoranes by acylation of Me = thylenetriphenylphosphoran with a lower alkyl ester or a chloride of an acid of the formula
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HOOC-C-RHOOC-C-R
Β3 Β 3
worin R-, Ep 1^ R3 ^e vorstehend angegebene Bedeutung besitzen. Diese aliphatischen Säuren und die entsprechenden Ester und Chloride werden nach literaturbekannten Methoden hergestellt, siehe zum Beispiel E.J. Salmi in Ann. Acad. Sei. Fennicae, A 48, 17, 1937 (CA. 32, 8174) und V.i". Kucherov in Zhur.Obshchei Khim.20, 1885, 1950 (CA. 45, 2928).wherein R-, Ep 1 ^ R 3 ^ e have the meaning given above. These aliphatic acids and the corresponding esters and chlorides are produced by methods known from the literature, see for example EJ Salmi in Ann. Acad. May be. Fennicae, A 48, 17, 1937 (CA. 32, 8174) and Vi ". Kucherov in Zhur.Obshchei Khim. 20, 1885, 1950 (CA. 45 , 2928).
Beispiel 1 9 a£-Acetoxy-11 Qi-hydroxy-ie-methoxy-IS-oxoprosta-5(Z),13(E)-dien-1-säure-methylester (16R- und i6S-Isomere) Example 1 9 a £ -acetoxy-11 Qi-hydroxy-ie-methoxy-IS-oxoprosta-5 (Z), 13 (E) -dien-1-acid methyl ester (16R and 16S isomers)
A) 1,3 g (30 Millimol) einer 55?& igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl werden in Stickstoffatmosphäre mit Hexan gewaschen, dann werden 2ö ml Wasserfreies Dirnethoxyäthan zugegeben. Zu dieser Suspension werden bei einer Temperatur von etwa O0G 8 g (32 Millimol) (3-Methoxy-2-oxo-heptyl)phosphon= säuredimethylester, in 50 ml wasserfreiem Dirnethoxyäthan gelöst, zugesetzt. Nach 1/4-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf O0C abgekühlt und mit 6,24 g (20 MiIIi= mol) 7-(5 QU-Acetoxy-2 ß-formyl-3 &-hydroxycyclopent-1 OL-yl)~ 5(Z)-hepten-1-säuremethylester, in 100 ml wasserfreiem Di= methoxyäthan gelöst, versetzt. Dann läßt man die Temperatur auf etwa 20°C ansteigen und das Gemisch wird 4 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch in eine wässrige gesättigte NaHpPO.-Lösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird eingeengt, wobei 14,1 g Rohprodukt, das 2 Komponenten enthält, erhalten werden. Die beiden Pro-A) 1.3 g (30 millimoles) of a 55% suspension of sodium hydride in mineral oil are washed with hexane in a nitrogen atmosphere, then 20 ml of anhydrous dirnethoxyethane are added. 8 g (32 millimoles) of (3-methoxy-2-oxo-heptyl) phosphonic acid dimethyl ester, dissolved in 50 ml of anhydrous dirnethoxyethane, are added to this suspension at a temperature of about 0 ° C. After standing for 1/4 hour at room temperature, the mixture is cooled to O 0 C and 6.24 g (20 MiIIi = mol) of 7- (5 QU-acetoxy-2 ß-formyl-3 & -hydroxycyclopent-1 OL- yl) ~ 5 (Z) -hepten-1-acid methyl ester, dissolved in 100 ml of anhydrous di = methoxyethane, added. The temperature is then allowed to rise to about 20 ° C. and the mixture is stirred for 4 hours. The mixture is then poured into an aqueous saturated NaHpPO. Solution and extracted with ethyl acetate. The organic extract is concentrated, 14.1 g of crude product containing 2 components being obtained. The two pro
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dukte, die die R- und S-Isomeren an der 16-Stellung sind, werden durch präparative Dünnschichtenchromatographie voneinander getrennt, wobei man zunächst mit Äthyläther/Hexan (7:3) und dann mit Äthyläther/Hexan (85:15) eluiert. Auf diese Weise werden 1,38 g des weniger polaren Isomeren und 1,410 g des stärker polaren Isomeren erhalten.products that are the R and S isomers at the 16-position, are separated from one another by preparative thin-layer chromatography, initially with ethyl ether / hexane (7: 3) and then eluted with ethyl ether / hexane (85:15). In this way, 1.38 g of the less polar isomer and 1.410 g of the more polar isomer were obtained.
Das weniger polare Isomere ist ein öliges Produkt mit folgenden physikalischen Eigenschaften*
Ä7d0=:+85140 C° = 0,985# in CHGl3)
U.V.-Absorptionsspektrum in Methanol: max(inu) 238, e]^ = 267The less polar isomer is an oily product with the following physical properties *
7d 0 =: + 85140 ° C = 0.985 # in CHGl 3 ) UV absorption spectrum in methanol: max (inu) 238, e] ^ = 267
IR-Absorptionsspektrum (unverdünnt): Die signifikantesten Absorptionsbanden liegen bei folgenden Frequenzen (cm~* ):IR absorption spectrum (neat): The most significant Absorption bands are at the following frequencies (cm ~ *):
34OO, 2910, 2860, 1740, 1700 (scharf) 1625, 1440, 1370, 1240,34OO, 2910, 2860, 1740, 1700 (sharp) 1625, 1440, 1370, 1240,
NMR-Spektrum: Die signifikantesten Absorptions-Peaks in Deutοrochloroform liegen bei folgenden Frequenzen (S )! NMR spectrum: The most significant absorption peaks in deuterochloroform are at the following frequencies (S) !
0,88; 1,08-2,88; 2,03; 3,30; 3,64; 3,67; 3,83-4,32; 4,98-5,45:0.88; 1.08-2.88; 2.03; 3.30; 3.64; 3.67; 3.83-4.32; 4.98-5.45:
6,50; 6,90.6.50; 6.90.
Die mikroanalytischen toerte entsprechen der Summenformel <?24H38°7# The microanalytical rates correspond to the sum formula <? 24 H 38 ° 7 #
Das stärker polare Isomer ist ein öliges Produkt mit folgenden physikalischen EigenschaftensThe more polar isomer is an oily product with the following physical properties
v°= +19,8° (c = 1,05 in CHGl3) U.V.-Absorptionsspektrum in Methanols X max {γ) 238, e]^ = 282. v ° = + 19.8 ° (c = 1.05 in CHGl 3 ) UV absorption spectrum in methanol X max {γ) 238, e] ^ = 282.
IR-Absorptionsspektrum (unverdünnt): Die signifikantesten Absorptionsbanden liegen bei folgenden Frequenzen (cm~ )i 3450, 2920, 2860, 1730, 1700 (scharf), 1620, 1435, 1370, 1320, 1240, 1100, 1040, 985.IR absorption spectrum (neat): The most significant Absorption bands are at the following frequencies (cm ~) i 3450, 2920, 2860, 1730, 1700 (sharp), 1620, 1435, 1370, 1320, 1240, 1100, 1040, 985.
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NMK-S pek trum: Die signifikantesten Absorptions-Peaks in Deu= terochloroform liegen bei folgenden Frequenzen (θ):NMK-S spectrum: The most significant absorption peaks in Deu = terochloroform are at the following frequencies (θ):
0,88; 1,07-2,84; 2,05; 3,30; 3,63; 3,67; 3,84-4,28; 4,98-5,45; 6,50; 6,90.0.88; 1.07-2.84; 2.05; 3.30; 3.63; 3.67; 3.84-4.28; 4.98-5.45; 6.50; 6.90.
Die mikroanalytischen Werte entsprechen der Summenformel C24H38°7·The microanalytical values correspond to the sum formula C 24 H 38 ° 7
B) Der als Ausgangsmaterial verwendete rohe 7-(5QJ--Acetoxy-2 ß-formyl-3Qi--hydroxy-cyclopent-1 Oi-yl)-5(Z)-hepten-1-säure= methylester wird nach dem Verfahren der BE-PS 807 161 zur Herstellung des nahen Analogen 7-/5Φ -(4-Phenylbenzoyloxy)-2 Ct-formyl-3 QL-hydroxy-cyclopent-1OL-yl)-5(Z)-hepten-1-säure= methylester hergestellt, wobei der einzige Unterschied, in der Acylierung der 5Ct-Hydroxylgruppe am Gyclopentanring mit Ace= tylchlorid statt 4-Phenylbenzoylehlorid liegt.B) The crude 7- (5QJ - acetoxy-2 β-formyl-3Qi - hydroxy-cyclopent-1 Oi-yl) -5 (Z) -hepten-1-acid = methyl ester is according to the process of BE-PS 807 161 for the production of the close analog 7- / 5Φ - (4-phenylbenzoyloxy) -2 Ct-formyl-3 QL-hydroxy-cyclopent-1OL-yl) -5 (Z) -hepten-1-acid = methyl ester, the only difference being the acylation of the 5Ct-hydroxyl group on the cyclopentane ring with Ace = tyl chloride instead of 4-phenylbenzoyl chloride.
Das Vorprodukt, aus dem obiges Ausgangsmaterial durch Hydrolyse mit 605t iger Essigsäure hergestellt wird, ist der 7-/50/ Acetoxy-2 ß-dimethoxymethyl-3(i--(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopent-löL-ylJ-SCzJ-hepten-i-säuremethylester, der ein Öl mit folgenden physikalischen Eigenschaften darstellt:The precursor from which the above starting material is produced by hydrolysis with 605% acetic acid is 7- / 50 / acetoxy-2 ß-dimethoxymethyl-3 (i - (tetrahydropyran-2-yloxy) -cyclopent-löL-ylJ-SCzJ -hepten-i-acid methyl ester, which is an oil with the following physical properties:
/ in GHCl3)/ i n GHCl 3 )
IR-Absοrptionsspektrum (unverdünnt): Die signifikantesten Absorptionsbanden liegen bei folgenden Frequenzen (cm ):IR Absorption Spectrum (undiluted): The most significant Absorption bands are at the following frequencies (cm):
2900, 2850, 1730, 1435, 1365, 1240, 1120, IO8O-IO4O, 1020,2900, 2850, 1730, 1435, 1365, 1240, 1120, IO8O-IO4O, 1020,
NMR-Spektrum: Die signifikantesten Absorptions-Peaks in Deu= terochloroform liegen bei folgenden Frequenzen (S) :NMR spectrum: the most significant absorption peaks in Deu = terochloroform are at the following frequencies (S):
1,24-2,43; 2,02 und 2,03; 3,22-4,44; 3,40 und 3,42; 4,54-4,75; 4,90-5,20; 5,22-5,51. -1.24-2.43; 2.02 and 2.03; 3.22-4.44; 3.40 and 3.42; 4.54-4.75; 4.90-5.20; 5.22-5.51. -
Die mikroanalytischen Daten entsprechen der Summenformel °23Η38°8·The microanalytical data correspond to the sum formula ° 23 Η 38 ° 8
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Beispiel 2 9Ct, 1 ία ,15-Trihydroxy-.i6-methoxy-prosta-5(Z), Example 2 9Ct, 1 ία, 15-trihydroxy-.i6-methoxy-prosta-5 (Z),
13(E)-dien-1-säuren /Isomere, (15S,16S), (15S,16R), (15H,16S) und (15R,16R}713 (E) -dien-1-acids / isomers, (15S, 16S), (15S, 16R), (15H, 16S) and (15R, 16R} 7
A) Zu einer Lösung von 1,3 g des stärker polaren C-g-Isomeren gemäß Beispiel 1 (das heißt des Produkts mit der optischem Drehung + 19,8°) in 150 ml Methanol werden bei -100C 300 mg Natriumborhydrid in 15 ml Eiswasser zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei -100C bis zur beendeten "Umsetzung gerührt (der Reaktionsverlauf wird dünnschichtenchromatographisch verfolgt), dann wird es in eine gesättigte NaH2PO.-Lösung eingegossen. Beim Extrahieren mit Äthylacetat und Eindunsten des organischen Extrakts erhält man 1,15 g eines Gemische isomerer 9QL-Acetoxy-1 ία ,15-dihydroxy-16-methoxy-prosta-5(Z),13(E)-dien-1-säuremethylester mit gleicher absoluter Konfiguration in 16-Stellung und entgegengesetzten absoluten Konfigurationen in 15-Stellung. NMR-Spektrum und die mikroanalytischen Werte bestätigen die zugeordnete Struktur·A) To a solution of 1.3 of the more polar isomer Cg g according to Example 1 (that is, the product with the optical rotation of + 19.8 °) in 150 ml of methanol at -10 0 C 300 mg of sodium borohydride in 15 ml Ice water added dropwise. The reaction mixture is stirred at -10 0 C until completed "reaction (the reaction course is monitored dünnschichtenchromatographisch), then it is poured 2 PO. solution into saturated NaH. When extracting with ethyl acetate, and to evaporate the organic extract obtained 1.15 g of a mixture of isomeric 9QL -acetoxy-1α, 15-dihydroxy-16-methoxy-prosta-5 (Z), 13 (E) -dien-1-acid methyl ester with the same absolute configuration in the 16-position and opposite absolute configurations in 15 -Position.NMR spectrum and the microanalytical values confirm the assigned structure
Das Produkt wird in 46 ml Methanol und 30 ml Wasser gelöst. Dann wird eine Lösung von 2,6 g Kaliumhydroxid in 30 ml 50$ igem Methanol zugegeben und das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf· die Umsetzung im allgemeinen beendet ist.The product is dissolved in 46 ml of methanol and 30 ml of water. Then a solution of 2.6 g of potassium hydroxide in 30 ml of $ 50 Strong methanol is added and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature, whereupon the reaction in general is finished.
Dann wird das Reaktionsgemisch mit einer geästtigten NaH2PO,-Lös.ung versetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird im .Vakuum eingeengt, wobei 1 g Produkt aus einem Isomerengemisch der entsprechenden Prostansäuren erhält, das an einer mit Säure gewaschenen Silikagelsäule chromatographiert wird. Beim Eluieren mit Äthyläther/Hexan werden die beiden isomeren Produkte in praktisch reiner Form gewonnen. A saturated NaH 2 PO, solution is then added to the reaction mixture and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic phase is concentrated in vacuo, 1 g of product being obtained from an isomer mixture of the corresponding prostanoic acids, which is chromatographed on an acid-washed silica gel column. When eluting with ethyl ether / hexane, the two isomeric products are obtained in practically pure form.
Das zunächst eluierte Produkt (530 mg) ist ein Öl mit folgen-The initially eluted product (530 mg) is an oil with the following
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den physikalischen Eigenschafteni
° =+7,6° (c=O,92# in CHCl5)the physical properties i
° = + 7.6 ° (c = 0.92 # in CHCl 5 )
IR-Absorptionsspektrum in Deuterochloroform: Signifikanteste Absorptionsbanden bei folgenden Frequenzen (cm ): 3580, 3500, 2960, 2935, 2870, 2830, 2240 (Komplex CDCl5-PrO-dukt), 1710 (breit), 1600, H52, I405, 1240 (breit), I09O, IO4O, 970,IR absorption spectrum in deuterochloroform: Most significant absorption bands at the following frequencies (cm): 3580, 3500, 2960, 2935, 2870, 2830, 2240 (CDCl 5 complex product), 1710 (broad), 1600, H52, I405, 1240 (wide), I09O, IO4O, 970,
NMR-Spektrum: Die signifikantesten Absorptions-Peaks in Deuterochloroform liegen bei folgenden Frequenzen (6): 0,88; 1,12-2,57; 2,85-3,29; 3,40; 3,80-4,32; 4,41; 5,21-5,70.NMR spectrum: the most significant absorption peaks in deuterochloroform are at the following frequencies (6): 0.88; 1.12-2.57; 2.85-3.29; 3.40; 3.80-4.32; 4.41; 5.21-5.70.
Das 2· Produkt, das eluiert wird (200 mg) ist ein Öl mit folgenden
Eigenschaften:
Z-^Zd0 =+51i2° (c=1,05# in CHCl5)The 2 product that is eluted (200 mg) is an oil with the following properties:
Z - ^ Zd 0 = + 51i2 ° (c = 1.05 # in CHCl 5 )
NMR-Spektrum: Die signifikantesten Absorptions-Peaks in Deuterochloroform liegen bei folgenden Frequenzen (S): 0,88; 1,13-2,62; 3,04-3,37; 3,40; 3,72-4,35; 4,84; 5,21-5,70·NMR spectrum: the most significant absorption peaks in deuterochloroform are at the following frequencies (S): 0.88; 1.13-2.62; 3.04-3.37; 3.40; 3.72-4.35; 4.84; 5.21-5.70
B) Auf vorstehende Weise werden 1,35 g des weniger polaren Cjg-Isomeren gemäß Beispiel 1 (das heißt des Produkts mit der optischen Drehung + 85,4°) mit Natriumborhydrid reduziert und dann mit Kaliumhydroxid in 50$ igem Methanol hydrolysiert,, wobei man 920 mg eines Gemische der beiden isomeren Prostansäuren entgegengesetzter Konfiguration am C15 erhält.B) In the above manner, 1.35 g of the less polar Cjg isomer according to Example 1 (that is to say the product with the optical rotation + 85.4 °) are reduced with sodium borohydride and then hydrolyzed with potassium hydroxide in 50% methanol to 920 mg of a mixture of the two isomeric Prostansäuren receives the opposite configuration at C 15th
Das .zunächst eluierte Produkt (3OO mg) ist ein Öl mit folgenden
physikalischen Eigenschaften:
/q/!° =+16,2° (c=1,85# in CHCl5).The initially eluted product (300 mg) is an oil with the following physical properties:
/ q /! ° = + 16.2 ° (c = 1.85 # in CHCl 5 ).
NMR-Spektrum: Die signifikantesten Absorptions-Peaks in Deuterochloroform liegen bei folgenden Frequenzen /<S):NMR spectrum: the most significant absorption peaks in deuterochloroform are at the following frequencies / <S):
609831/0967609831/0967
-H--H-
0,88; 1,11-2,63; 3,04-3,37; 3,40; 3,72-4,35; 4,86; 5,21-5,700.88; 1.11-2.63; 3.04-3.37; 3.40; 3.72-4.35; 4.86; 5.21-5.70
Das an 2. Stelle eluierte Produkt (200 mg) ist ein Öl mit folgenden physikalischen Eigenschaften: f =+ 31,7° (c=1,265& in CHGl3).The product eluted in the 2nd place (200 mg) is an oil with the following physical properties: f = + 31.7 ° (c = 1.265 & in CHGl 3 ).
NMR-Spektrum: Die signifikantesten Absorptions-Peaks in Deutorochloroform liegen bei folgenden .Frequenzen (S): 0,88; 1,11-2,63; 3,04-3,37; 3,40; 3,72-4,35; 4,86; 5,21-5,70. Alle 4 Isomeren liefern bei der Mikroanalyse Werte in Übereinstimmung mit der theoretischen Summenformel: G21H36°6·NMR spectrum: The most significant absorption peaks in deutorochloroform are at the following frequencies (S): 0.88; 1.11-2.63; 3.04-3.37; 3.40; 3.72-4.35; 4.86; 5.21-5.70. In the microanalysis, all 4 isomers give values in accordance with the theoretical empirical formula: G 21 H 36 ° 6
Beispiel 3 9 α -Acetoxy-11 Q( -hydroxy-16-methoxy-15-oxo-proBta-13(E)-en-1-säuremethylester (16R- und J6S-Isomere) Example 3 9 α-acetoxy-11 Q (-hydroxy-16-methoxy-15-oxo-proBta-13 (E) -en-1-acid methyl ester (16R and J6S isomers)
A) 2 g 7-(5Oi-Acetoxy-2ß-formyl-3Ct-hydroxy-cyclopent-IOi-yl)-hepten-1-säuremethylester werden mit dem Anion des (3--Metnoxy-2-oxo-heptyl)ph.osphonsäuredimethylestersnach. dem Verfahren von Beispiel 1, Absatz A umgesetzt.A) 2 g of 7- (50i-acetoxy-2ß-formyl-3Ct-hydroxy-cyclopent-IOi-yl) -hepten-1-acid methyl ester are with the anion of (3 - Metnoxy-2-oxo-heptyl) phosphonic acid dimethyl ester. the procedure of example 1, paragraph A implemented.
Die beiden Isomeren an der 16-Stellung werden durch präparative Dünrfchichtenchromatographie an Silikagelplatten unter Verwendung des Eluierungssystems gemäß Beispiel 1 getrennt. Das weniger polare C1g—Isomer der !Eitelverbindung ist ein öliges Produkt mit folgenden Eigenschaften:The two isomers at the 16-position are separated by preparative thin-layer chromatography on silica gel plates using the elution system according to Example 1. The less polar C 1 g isomer of the vanity compound is an oily product with the following properties:
IR-Absorptionsspektrum (unverdünnt): Die signifikantesten Absorptionsbanden liegen bei folgenden Frequenzen (cm~ ): 3440 (breit), 2920, 2850, 2820, 1740, 1695, 1625, 1460, 1440, 1375, 1240 (breit), 1170, 1120, 1100, IO3O, 980, NMR-Spektrum: Die signifikantesten Absorptions-Peaks in Deutοrochloroform liegen bei folgenden Frequenzen (S)-0,9; 2,10; 3,48; 3,70; 3,74; 3,90-4,36; 5,12-5,45; 6,6, 7,04.IR absorption spectrum (undiluted): The most significant absorption bands are at the following frequencies (cm ~): 3440 (broad), 2920, 2850, 2820, 1740, 1695, 1625, 1460, 1440, 1375, 1240 (broad), 1170, 1120 , 1100, 1030, 980, NMR spectrum: The most significant absorption peaks in Deutorochloroform are at the following frequencies (S) - 0.9; 2.10; 3.48; 3.70; 3.74; 3.90-4.36; 5.12-5.45; 6.6, 7.04.
Das stärker polare C.g-Isomer ist ein öliges Produkt mit fol-The more polar C.g isomer is an oily product with the fol-
609 8 3 1/0967609 8 3 1/0967
genden Eigenschaften:properties:
^+S,3° (0=1,07/o in^ + S, 3 ° (0 = 1.07 / o in
Die IR- und NMR-Absorptionsspektren zeigen keinen wesentlichen Unterschied im Vergleich mit den Spektren des weni ger polaren C. ,--Isomeren»The IR and NMR absorption spectra show no substantial one Difference in comparison with the spectra of the less polar C., - isomer »
B) Der 7~/5tf -Aeetoxy-2ß-dimethoxymethyl~30t -(tetrahydropy= ran-2-yloxy)~cyelopent-1QL -yl7-5(Z)-hepten-1-säuremethyl= ester wird nach dem Verfahren der BE-PS 807 161 zur Herstellung des 5α -(4-Phenylbenzyloxy)homologen dargestellt, wobei an Stelle des 4-Phenylbenzoylchlorids Aeetylchlorid verwendet (vergleiche Absatz B von Beispiel 1).B) The 7 ~ / 5tf -Aeetoxy-2ß-dimethoxymethyl ~ 30t - (tetrahydropy = ran-2-yloxy) ~ cyelopent-1QL -yl7-5 (Z) -hepten-1-acid methyl = ester is prepared according to the procedure of BE -PS 807 161 for the production of the 5 α - (4-phenylbenzyloxy) homologue, with acetyl chloride being used in place of the 4-phenylbenzoyl chloride (see paragraph B of Example 1).
32 g des obigen Produkts werden in 4 1 A'thylacetat bei Normaldruck und Raumtemperatur in Gegenwart von 10 g 5$ Palladium/Kohle als Katalysator hydriert. Nach dem Abdunsten des Lösungsmittels gewinnt man 32 g 7—/5i* -Acetoxy~2ß-dimethoxymei= thyl-3Ct -(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopent-1oL-yl7-heptan-1-säuremethylester. Dieses Produkt mit /af_7J3°=+34>3°(c=1,95$ in CHCl5) wird durch halbstündiges Erhitzen auf dem Dampfbad mit 60$ iger Essigsäure in die 7-(5a-Acetoxy-2ß-formyl-3oL-hydroxy-cyclopent-10L-yl)-heptan-1-säure überführt, die dann ohne weitere Reinigung zur Kondensation verwendet wird.32 g of the above product are hydrogenated in 4 l of ethyl acetate at normal pressure and room temperature in the presence of 10 g of 5% palladium / carbon as a catalyst. After the solvent has evaporated, 32 g of 7- / 5i * -acetoxy-2ß-dimethoxymethyl-3Ct - (tetrahydropyran-2-yloxy) -cyclopent-10L-yl7-heptane-1-acid methyl ester are obtained. This product with / af_7J3 ° = + 34> 3 ° (c = 1.95 $ in CHCl 5 ) is converted into the 7- (5 a -acetoxy-2ß-formyl-3oL -hydroxy-cyclopent-10L-yl) -heptan-1-acid transferred, which is then used for condensation without further purification.
Beispiel 4 9ct,11OL ,15-Trihydroxy-i6-methoxy-prosta~13(E)-en-1-säuremethylester /Isomere (15S1 16S); (15S, 16R) j (15R, 16S) und (i5Rf 16R]/ Example 4 9ct, 11OL, 15-trihydroxy-16-methoxy-prosta ~ 13 (E) -en-1-acid methyl ester / isomers (15S 1 16S); (15S, 16R) j (15R, 16S) and (i5R f 16R] /
A) Das stärker polare C.g-Ispmer, das gemäß Beispiel 3» Absatz A erhalten wird (das heißt das Produkt mit der optischen Drehung + 8,3°) wird mit Natriumborhydrid nach der Vorschrift von Beispiel 2, Absatz A'reduziert. Das erhaltene 9^ -Acetat wird mit Kaliumcarbonat/Methanol teilweise hydrolysiert, wobei man ein Gemisch der isomeren Ester der TitelverbindungA) The more polar C.g-Ispmer, which according to Example 3 »Paragraph A obtained (that is, the product with the optical rotation + 8.3 °) is made with sodium borohydride according to the protocol from example 2, paragraph A 'reduced. The obtained 9 ^ acetate is partially hydrolyzed with potassium carbonate / methanol, being a mixture of the isomeric esters of the title compound
609831 /0967609831/0967
•-16-• -16-
O K Π Ί Ρ / RO K Π Ί Ρ / R
mit gleicher absoluter Konfiguration am C.g untt entgegengesetzter absoluter Konfiguration am C1C erhält.with the same absolute configuration at the Cg below, the opposite absolute configuration at the C 1 C is obtained.
Die beiden C1 (--Isomeren werden durch präparative Dünnschichtenchroffiatographie nach der "Vorschrift von Beispiel 2, Absatz A getrennt, aie besitzen folgende Eigenschaften:The two C 1 (isomers are separated by preparative thin-layer chromatography according to the "procedure of Example 2, paragraph A, they have the following properties:
a) weniger polares Produkt (Öl):
Z\7d°=+6'1° (c=1>47?£ in CHCl5).a) less polar product (oil):
Z \ 7d ° = + 6 ' 1 ° (c = 1> 47? £ in CHCl 5 ).
ΙΕ-Absorptionsspektrum (unverdünnt): Die signifikantesten Absorptionsbanden liegen bei folgenden Frequenzen (cm~ ): 3400 (breit), 2920, 2845, 1745, 1670, 1460, 1440, 1260 (breit), 1200, 1175, 1095 (breit), 1030, 970.ΙΕ absorption spectrum (undiluted): The most significant absorption bands are at the following frequencies (cm ~): 3400 (wide), 2920, 2845, 1745, 1670, 1460, 1440, 1260 (wide), 1200, 1175, 1095 (wide), 1030, 970.
NMR-Spektrum: Die signifikantesten Absorptions-Peaks in Deuterochloroform liegen bei fo-lgenden Frequenzen (S): 0,91-1,12; 2,84; 2,90; 3,34-3,46; 3,68-3,80; 4,40; 5,52-5,78.NMR spectrum: the most significant absorption peaks in deuterochloroform are at the following frequencies (S): 0.91-1.12; 2.84; 2.90; 3.34-3.46; 3.68-3.80; 4.40; 5.52-5.78.
b) Stärker polares Produkt (Öl):
IqJ^0 =+19,3° (c=1,81$ in CHCl5).b) More polar product (oil):
IqJ ^ 0 = + 19.3 ° (c = $ 1.81 in CHCl 5 ).
IR-Absorptionsspektrum (unverdünnt): Die signifikantesten Absorptionsbanden liegen bei folgenden Frequenzen (cm ): 3380(breit), 2920, 2850, 1740, 1670, I46O, 1440, 1260, II90, 1170, IO9O, 1025, 970, 800.IR absorption spectrum (undiluted): The most significant absorption bands are at the following frequencies (cm): 3380 (wide), 2920, 2850, 1740, 1670, I46O, 1440, 1260, II90, 1170, IO9O, 1025, 970, 800.
NMR-Spektrum: Die signifikantesten Absorptions-Peaks in Deuterochloroform liegen bei folgenden Frequenzen (<§): 0,91-1,12; 2,90; 2,95; 3,35-3,47; 3,68-3,84; 4,38; 5,43-5,74.NMR spectrum: the most significant absorption peaks in deuterochloroform are at the following frequencies (<§): 0.91-1.12; 2.90; 2.95; 3.35-3.47; 3.68-3.84; 4.38; 5.43-5.74.
B) Das weniger polare C..,--Isomer, das gemäß Beispiel 3, Absatz A erhalten wird (optische Drehung +69°) wird mit Natriumborhydrid reduziert und dann mit Kaliumcarbonat in Me= thanol partiell hydrolysiert, wobei man ein Gemis^ isomerer Prostansäureester mit gleicher absoluter Konfiguration am C..,- und entgegengesetzter absoluter Konfiguration am C..,- erhält. B) The less polar C .., - isomer, according to Example 3, paragraph A is obtained (optical rotation + 69 °) is reduced with sodium borohydride and then with potassium carbonate in Me = ethanol partially hydrolyzed, whereby one Gemis ^ isomerer Prostanoic acid esters with the same absolute configuration at the C .., - and opposite absolute configuration at the C .., - obtained.
609831/0967609831/0967
Die beiden Isomeren werden durch präparative Dünnscnichtenchromatographie getrennt, sie besitzen folgende Eigenschaften: The two isomers are identified by preparative thin layer chromatography separately, they have the following properties:
.c) weniger polares Produkt (Öl):c) less polar product (oil):
inin
d) stärker polares Produkt (Öl):d) more polar product (oil):
? = + 19>7° (c=O,66% in CHCl,). ? = + 1 9> 7 ° (c = O, 66% in CHCl,).
Die beiden Isomeren besitzen die gleichen IR- und NMR-Spek— tren wie die in Absatz A beschriebenen Isomeren.The two isomers have the same IR and NMR spectra as the isomers described in paragraph A.
Beispiel 5 90t-Acetoxy-11CX -hydroxy-16-phenoxy-15-oxo-prosta-5(Z), 13(E)-dien-1-säure-methylester (16R- und 16S-Isomere) Example 5 90t-Acetoxy-11CX-hydroxy-16-phenoxy-15-oxo-prosta-5 (Z), 13 (E) -dien-1-acid methyl ester (16R and 16S isomers)
Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von (3-Phenoxy-2-oxo-heptyl)phosphonsäuredimethylester anstelle von (3-Methoxy-2-oxo-heptyl)phosphonsäuredimethyl= ester, so erhält man den 9Qi-Acetoxy-11& -hydroxy-16-phenoxy-15-oxo-prosta-5(Z), 13{E)-dien-1-säuremethylester (16R- und i6S-Isomere) in 655o iger Ausbeute. Die beiden Isomeren werden in diesem Fall nicht getrennt. Das Isomerengemisch besitzt folgende Jüigenschaften:The procedure of Example 1 is repeated but using of (3-phenoxy-2-oxo-heptyl) phosphonic acid dimethyl ester instead of (3-methoxy-2-oxo-heptyl) phosphonic acid dimethyl = ester, the 9Qi-acetoxy-11 & -hydroxy-16-phenoxy-15-oxo-prosta-5 (Z) is obtained, 13 {E) -dien-1-acid methyl ester (16R- and 16S isomers) in 6550 yield. The two isomers will be in this case not separately. The mixture of isomers has the following properties:
NMR-Spektrum: Die signifikantesten Absorptions-Peaks in Deuterochloroform liegen bei folgenden Frequenzen (S): 0,9; 2,05; 3,70; 3,8-4,3; 4,64; 5,1-5,5; 6,66; 6,8-7,6. Die Ergebnisse der Mikroanalyse stimmen mit der theoretischen Summenformel C2QH4o°7 überein.NMR spectrum: The most significant absorption peaks in deuterochloroform are at the following frequencies (S) : 0.9; 2.05; 3.70; 3.8-4.3; 4.64; 5.1-5.5; 6.66; 6.8-7.6. The results of the microanalysis agree with the theoretical empirical formula C 2Q H 4o ° 7.
Beispiel 6 *9Qt,iia ,15-Irihydroxy-16-phenoxy-prosta-5(Z), 13(E)dien-1-säuremethylester /Isomere (15S, 16S und 16R) und (15R, 16S und 16R]7 Example 6 * 9Qt, iia, 15-irihydroxy-16-phenoxy-prosta-5 (Z), 13 (E) dien-1-acid methyl ester / isomers (15S, 16S and 16R) and (15R, 16S and 16R] 7
Nach der Vorschrift von Beispiel 2 wird der gemäß Beispiel 5 erhaltene 3<X -Acetoxy-110L -hyxroxy-16-phenoxy-i5-oxo-prosta-According to the procedure of Example 2, the 3 <X -Acetoxy-11 0L -hyxroxy-16-phenoxy-i5-oxo-prosta-
60983 1/096 760983 1/096 7
5(Zj, 13(E)-dien-1-säuremethylester (Gemisch ] ^ 10 g) mit Natriumborhydrid bei -780C reduziert. Das Produkt besteht aus einem Gemisch 4 isomerer 9Qi-Acetoxy-1106 ,15-dihydroxy-i6-phenoxy-prosta-5(Z), 13(E)-dien-1-säuremethyl= ester, die an einer Silikagel-Säule chromatographiert werden. Beim Eluieren mit Äthyläther/Hexan erhält man 2 Gemische isomerer Produkte. Jedes dieser beiden Gemische besteht aus einem Produktpaar mit gleicher absoluter Konfiguration am C1C und entgegengesetzter Konfiguration am C.g. Das zuerst eluierte Gemisch (4,3 g) ist ein Öl mit folgenden Eigenschaften: 5 (Zj, 13 (E) -diene-1-säuremethylester (mixture] ^ reduced 10 g) with sodium borohydride at -78 0 C. The product consists of a mixture of isomeric 9Qi 4-acetoxy-1106, 15-dihydroxy-I6 phenoxy-prosta-5 (Z), 13 (E) -dien-1-acid methyl ester, which are chromatographed on a silica gel column, eluting with ethyl ether / hexane gives 2 mixtures of isomeric products a pair of products with the same absolute configuration at C 1 C and opposite configuration at Cg The first eluted mixture (4.3 g) is an oil with the following properties:
NMR-Spektrum: Die signifikantesten Absorptions-Peaks in Deuterochloroform liegen bei folgenden Frequenzen:( ):NMR spectrum: the most significant absorption peaks in deuterochloroform are at the following frequencies :():
2,04; 3,67; 3,7-4,4; 5,0-5,8, 6,8-7,5 S . Das an zweiter Stelle eluierte Gemisch (2,5 g) besteht aus einem Öl mit folgenden Eigenschaften:2.04; 3.67; 3.7-4.4; 5.0-5.8, 6.8-7.5 S. The mixture eluted second (2.5 g) consists of an oil with the following properties:
NMR-Spektrum: Die signifikantesten Absorptions-Peaks in Deuterochloroform liegen bei folgenden Frequenzen: 2,04; 3,67; 3,7-4,4; 5,0-5,8; 6,8-7,5'S .NMR spectrum: the most significant absorption peaks in deuterochloroform are at the following frequencies: 2.04; 3.67; 3.7-4.4; 5.0-5.8; 6.8-7.5'S.
Die beiden Gemische werden einzeln zu den beiden Titelverbindungen hydrolysiert, wobei man sie in 160 bezw. 80 ml Methanol löat und 3,2 bezw. 1,6g Kaliumcarbonat zusetzt und dann das Gemisch etwa 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen läßt. Nach dem Neutralisieren des Reaktionsgemische mit gesättigter wässriger NaHgPO4-LÖsung und Extraktion mit Äthylacetat erhält man beim Eindunsten die Titelverbindungen.The two mixtures individually become the two title compounds hydrolyzed, being in 160 respectively. 80 ml of methanol löat and 3.2 respectively. 1.6g potassium carbonate added and then the Let the mixture stand for about 20 hours at room temperature. After neutralizing the reaction mixture with saturated aqueous NaHgPO4 solution and extraction with ethyl acetate are obtained when evaporating the title compounds.
Das weniger polare Gemisch (3,7 g) besteht aus einem Öl mit folgenden Eigenschaften:The less polar mixture (3.7 g) consists of an oil with the following properties:
NMR-Spektrum: Die signifikantesten Absorptions-Peaks in Deuterochloroform
liegen bei folgenden Frequenzen: 3,68; 3,8-4,-4; 5,3-5,8; 6,8-7,5<S .
Das stärker polare Gemisch (1,9 g) besteht ebenfalls aus einemNMR spectrum: The most significant absorption peaks in deuterochloroform are at the following frequencies: 3.68; 3.8-4, -4; 5.3-5.8; 6.8-7.5 <p.
The more polar mixture (1.9 g) also consists of one
609831/096 7609831/096 7
Öl mit folgenden Eigenschaften:Oil with the following properties:
NMR-Spektrum: Die signifikantesten Absorptions-Peaks in Deuterochloroform
liegen bei folgenden Frequenzen:
3,65; 3,7-4,4; 5,2-5,8; 6,8-7*5$ .NMR spectrum: The most significant absorption peaks in deuterochloroform are at the following frequencies:
3.65; 3.7-4.4; 5.2-5.8; 6.8-7 * $ 5.
Beispiel 7 90t-Acetoxy-11(Z-hydroxy-i6-methoxy-i6-methyl~15-oxo-prosta-5(Z),
13(E)-dien-1-säuremethylester
(16R- und 16S-Isomere) Example 7 90t-Acetoxy-11 (Z-hydroxy-16-methoxy-16-methyl-15-oxo-prosta-5 (Z), 13 (E) -diene-1-acid methyl ester
(16R and 16S isomers)
Die beiden Titelverbindungen werden nach der Vorschrift von
Beispiel 1 hergestellt unter Verwendung von 1,2 g Natriumhydrid (55/S ige Suspension im Mineralöl) in 60 ml Dimethoxy=
äthan, 8,65 g (3-Methyl-3-methoxy-2-oxo-heptyl)phosphonsäuren
diinethylester in 60 ml Dimethoxyäthan und 5 g 7-(5a -Acetoxy-2ß-formyl-3c£-hydroxy-cyclopent-1C£-yl)-5(Z)-hepten-1-säure=
methylester in 45 ml Dimethoxyäthan.The two title compounds are made according to the instructions of
Example 1 prepared using 1.2 g of sodium hydride (55% suspension in mineral oil) in 60 ml of dimethoxy = ethane, 8.65 g of (3-methyl-3-methoxy-2-oxo-heptyl) phosphonic acid diinethyl ester in 60 ml of dimethoxyethane and 5 g of 7- (5 a-acetoxy-2ß-formyl-3c £ hydroxy-cyclopent-1C £ yl) -5 (Z) heptene-1-oic acid = methylester in 45 ml of dimethoxyethane.
Die beiden Produkte sind R- und S-Isomere am C..g, sie werden wie in Beispiel 1 beschrieben getrennt.The two products are R and S isomers on the C..g, they will separated as described in Example 1.
Das weniger polare Isomere (2,5 g) besteht aus einem Öl mit
folgenden Eigenschaften:The less polar isomer (2.5 g) consists of an oil with
following properties:
+ 58,7° (c=0,98^ in CHCl-).+ 58.7 ° (c = 0.98 ^ in CHCl-).
NMR-Spektrum: Die signifikantesten Absorptions-Peaks in Deuterochloroform
liegen bei folgenden Frequenzen:
1,28; 2,06; 3,20; 3,67; 3,8-4,3; 5,0-5,5; 6,7-7,o£ .
Das stärker polare Produkt ist ein Öl mit folgenden Eigenschaften: NMR spectrum: The most significant absorption peaks in deuterochloroform are at the following frequencies:
1.28; 2.06; 3.20; 3.67; 3.8-4.3; 5.0-5.5; 6.7-7, o £.
The more polar product is an oil with the following properties:
°° = + 26s8° (c=0g86$ in GHCl,)°° = + 26s8 ° (c = 0 g 86 $ in GHCl,)
UMR-Spektrums Die signifikantesten Absorptions-Peaks in Deuterochloroform
liegen bei· folgenden Frequenzen:
1,28; 2,06; 3,18; 3,66; 3,8-4,3; 5,0-5,5; 6,6-6,70(9.UMR spectrum The most significant absorption peaks in deuterochloroform are at the following frequencies:
1.28; 2.06; 3.18; 3.66; 3.8-4.3; 5.0-5.5; 6.6-6.70 (9th
609831/096 7609831/096 7
Beispiel 8 Sol,1 ιοί, 15-irihydroxy-16-methoxy-1b-methylprosta-5(Z), 13(E)-dien-1-säuremethylester /isomere (15S, 16S), (15R, 163), (15R.16R), (15S,16R]7 Example 8 Sol , 1 ιοί, 15-irihydroxy-16-methoxy-1b-methylprosta-5 (Z), 13 (E) -dien-1-acid methyl ester / isomers (15S, 16S), (15R, 163), (15R .16R), (15S, 16R] 7
A) 2,31 g des stärker polaren Produkts gemäß Beispiel 7 (optische Drehung + 26,3°) werden mit Natriumborhydrid reduziert und nach chromatographischer !Trennung werden die zwei 9Oi Acetoxy-Zwischenprodukte nach dem Verfahren von Beispiel 6 partiell hydrolysiert.A) 2.31 g of the more polar product according to Example 7 (optical Rotation + 26.3 °) are reduced with sodium borohydride and after chromatographic separation, the two 90% acetoxy intermediates partially hydrolyzed by the procedure of Example 6.
Die dabei erhaltenen Produkte sind SiastereoisomereThe products obtained are siastereoisomers
säuremethylester mit gleicher absoluter Konfiguration am C.g und entgegengesetzter absoluter Konfiguration am C1c· Die beiden Produkte werden durch Chromatographieren an einer mit Säure gewaschenen Silikagelsäule gereinigt-unter Eluieren mit Äthyläther/Hexanο Das weniger polare Produkt (310 mg) ist ein Öl mit folgenden Eigenschaften:acid methyl ester with the same absolute configuration at Cg and opposite absolute configuration at C 1 c The two products are purified by chromatography on an acid-washed silica gel column - eluting with ethyl ether / hexane o The less polar product (310 mg) is an oil with the following properties :
NMR-Spektrum: Die signifikantesten Absorptions-Peaks in Deutorochloroform
liegen bei folgenden Frequenzen: Ϊ.07; 3,23; 3,67; 3,8-4,3; 5,2-5,7<S ;
^P= + 6,4° (C=2,67# in CHOl,).NMR spectrum: The most significant absorption peaks in deutorochloroform are at the following frequencies: Ϊ.07; 3.23; 3.67; 3.8-4.3; 5.2-5.7 <S;
^ P = + 6.4 ° (C = 2.67 # in CHOl,).
Das stärker polare Produkt (220 mg) ist ein Öl mit folgenden-Eigenschaften: The more polar product (220 mg) is an oil with the following properties:
^° = + 50° (Ό = 0,8$ in CHCl,).^ ° = + 50 ° (Ό = 0.8 $ in CHCl,).
NMR-Spektrum: Die signifikantesten Absorptions-Peaks in Deutorochloroform liegen bei folgenden Frequenzen: 1,07; 3,23; 3,68; 3,8-4,3; 5,2-5,65$ .NMR spectrum: the most significant absorption peaks in deutorochloroform are at the following frequencies: 1.07; 3.23; 3.68; 3.8-4.3; $ 5.2-5.65.
B) Arbeitel? man wie in Absatz A beschrieben, jedoch unter Verwendung von 1,5 g des weniger polaren Produkts gemäß Beispiel 7 (optische Drehung + 58,7°), so erhält man folgendes Dia=B) work? as described in paragraph A, but using of 1.5 g of the less polar product according to Example 7 (optical rotation + 58.7 °), the following slide = is obtained
609831/0967609831/0967
stereoisomerenpaar mit gleicher absoluter Konfiguration am C1g und entgegengesetzter absoluter Konfiguration C.^i Das weniger polare Produkt (500 mg) ist ein Öl mit folgenden Eigenschaften:pair of stereoisomers with the same absolute configuration at C 1 g and opposite absolute configuration C. ^ i The less polar product (500 mg) is an oil with the following properties:
NMR-Spektrum: Die signifikantesten Absorptions-Peaks in Deutorochloroform liegen bei folgenden .Frequenzen:NMR spectrum: the most significant absorption peaks in deutorochloroform are at the following frequencies:
1,12; 3,25; 3,67; 3,8-4,3; 5,3-5,86 .1.12; 3.25; 3.67; 3.8-4.3; 5.3-5.86.
0= + 9,9° (C=2,2$ in CHGl5). 0 = + 9.9 ° (C = 2.2 $ in CHGl 5 ).
Das stärker polare Produkt (300 mg) ist ein Öl mit folgenden Eigenschaften:The more polar product (300 mg) is an oil with the following Characteristics:
NMR-Spektrum: Die signifikantesten Absorptionspeaks in Deutorochloroform liegen bei folgenden Frequenzen:NMR spectrum: the most significant absorption peaks in deutorochloroform are at the following frequencies:
1,1; 3,25; 3,68; 3,8-4,3; 5,3-5,8$ j m7l° = + 23,3° (0=1,3396 in CHCl5).1.1; 3.25; 3.68; 3.8-4.3; 5.3-5.8 $ j m7l ° = + 23.3 ° (0 = 1.3396 in CHCl 5 ).
Beispiel 9 11 Qi ,15-Dihydroxy-i6-methoxy-9~oxo-prosta-5(Z), 13(E)-dien-1-säuren und Methylester /Isomere (15S,16S), (15R,16S), (15S,16R), (15R,16RJ7 Example 9 11 Qi, 15-dihydroxy-16-methoxy-9-oxo-prosta-5 (Z), 13 (E) -dien-1-acids and methyl esters / isomers (15S, 16S), (15R, 16S), (15S, 16R), (15R, 16RJ7
A) 10,1 g des Gemischs der isomeren 9®ί-Acetoxy-11OL ,15-dihy= droxy-16-methoxy-prosta-5(Z),13(E)-dien-1-säuremethylester (Herstellung gemäß Beispiel 2, Absatz A), in 600 ml Benzol gelöst und durch azeotrope Destillation getrocknet, werden mit 72 ml 3,4-Dihydropyran und 102 mg wasserfreier p-Toluolsul= fonsäure behandelt. Nach 35 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit einer Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Äthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wird eingeengt, wobei man 14 g des entsprechenden 11Q^ ,15~ßis-tetrahydropyra= nyläthers erhält. Zu 8,46 g dieser Verbindung in 150 ml Me= thanol und 100 ml Wasser wird eine Lösung von 21 g Kalium= hydroxid in 100 ml 80$ igem Methanol zugegeben und das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt· Zum Reaktionsgemisch wird eine gesättigte NaH2PO,-Lösung zugegeben,A) 10.1 g of the mixture of isomeric 9®ί- acetoxy-11OL, 15-dihydroxy-16-methoxy-prosta-5 (Z), 13 (E) -diene-1-acid methyl ester (preparation according to Example 2 , Paragraph A), dissolved in 600 ml of benzene and dried by azeotropic distillation, are treated with 72 ml of 3,4-dihydropyran and 102 mg of anhydrous p-toluenesulphonic acid. After 35 minutes the reaction mixture is neutralized with a sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl ether. The organic extract is concentrated, 14 g of the corresponding 11Q ^, 15 ~ ßis-tetrahydropyranyl ether being obtained. A solution of 21 g of potassium hydroxide in 100 ml of 80% methanol is added to 8.46 g of this compound in 150 ml of methanol and 100 ml of water, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. Saturated NaH is added to the reaction mixture 2 PO, solution added,
j η η ο ηj η η ο η
dann wird mit Athylacetat extrahiert. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt, wobei 6,5 g 11 Oi , 15-Bis^/tetrahydro*=· 2H-pyran-2-yl)oxy7'-9-hydroxy-i6-methoxy-prosta-5(Z),13(E)-dien-1-säure erhalten werden. Die Verbindung ist ein Öl mit folgenden Eigenschaften:then it is extracted with ethyl acetate. The organic phase is concentrated in vacuo, with 6.5 g of 11 Oi, 15-bis ^ / tetrahydro * = · 2H-pyran-2-yl) oxy7'-9-hydroxy-16-methoxy-prosta-5 (Z), 13 (E) -dien-1-acid can be obtained. The compound is an oil with the following properties:
NMR-Spektrum: Signifikanteste Absorptions-Peaks in Deutorochloroform bei folgenden Frequenzen:NMR spectrum: most significant absorption peaks in deutorochloroform at the following frequencies:
1,4-1,9; 3,1-4,5; 4,7-5,0; 5,3-5,8; 3,40-3,41; 3,44-3,48& .1.4-1.9; 3.1-4.5; 4.7-5.0; 5.3-5.8; 3.40-3.41; 3.44-3.48 &.
Zu 22 g Collins-Reagens (Py2CrO.,), in 400 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, werden 20 g Gelite und eine Lösung der obigen Verbindung (6,5 g in 100 ml wasserfreiem Methylen= chlorid) zugesetzt.To 22 g of Collins reagent (Py 2 CrO.), Dissolved in 400 ml of anhydrous methylene chloride, 20 g of gelite and a solution of the above compound (6.5 g in 100 ml of anhydrous methylene chloride) are added.
Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf die Reaktion im allgemeinen beendet ist. Dann wird das Gemisch in 1 1 Äthyläther gegossen, anschließend wird filtriert und mit Wasser gewaschen.The reaction mixture is stirred for 30 minutes at room temperature, whereupon the reaction has generally ended. Then the mixture is poured into 1 1 of ethyl ether, then is filtered and washed with water.
Die organische Phase wird im Vakuum zur trockene eingeengt. Der ölige Rückstand wird an einer Silikagelsäule chromatographiert unter Eluieren mit Äthyläther/Hexan mit steigenden Mengen Äthyläther. Dabei erhält man 3,4 g 11Oi ,15-Bis-/Tte= trahydro-2H-pyran-2-yl)oxy-7-9-oxo-i6-methoxy-prosta-5(Z), 13(E)-dien-1-Säure.The organic phase is concentrated to dryness in vacuo. The oily residue is chromatographed on a silica gel column, eluting with ethyl ether / hexane with increasing amounts of ethyl ether. This gives 3.4 g of 11Oi, 15-bis- / Tte = trahydro-2H-pyran-2-yl) oxy - 7-9-oxo-16-methoxy-prosta-5 (Z), 13 (E) - diene-1 acid.
1,65 g dieser Verbindung werden in 250 ml eines Gemisch aus Essigsäure/Vk'asser/Tetrahydrofuran (19s 11 s3) gelöst. Dann wird 24 Stunden auf 400C erwärmt j worauf die Reaktion im allgemeinen beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumchlorid gesättigt und mit Methylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 1,4 g eines Gemischs der in 15-Stellung diastereomeren Verbindungen erhält.1.65 g of this compound are dissolved in 250 ml of a mixture of acetic acid / Vk'asser / tetrahydrofuran (19s 11 s3). The mixture is then heated to 40 ° C. for 24 hours, whereupon the reaction has generally ended. The reaction mixture is saturated with sodium chloride and extracted with methyl acetate. The organic phase is washed with water, dried and concentrated in vacuo, 1.4 g of a mixture of the 15-diastereomeric compounds being obtained.
60983 1/096760983 1/0967
Dieses Gemisch wird an einer mit Säure gewaschenen Silikagel= säule Chromatographiert unter Eluieren mit Äthyläther/Hexan mit steigenden Mengen Äthyläther, wobei man zwei der vier isomeren Säuren laut Beispielüberschrift in praktisch reiner Form erhält. Diese Säuren besitzen die gleiche absolute Konfiguration am CLg und entgegengesetzte absolute Konfiguration am C^c·This mixture is chromatographed on an acid-washed silica gel column while eluting with ethyl ether / hexane with increasing amounts of ethyl ether, two of the four isomeric acids according to the example heading in practically pure Shape. These acids have the same absolute configuration at the CLg and opposite absolute configuration at the C ^ c
Das zunächst eluierte Produkt (630 mg) ist ein Öl mit folgenden physikalischen Eigenschaften:
^= -77,9° (C=O,77°/* in CHCl3).The initially eluted product (630 mg) is an oil with the following physical properties:
^ = -77.9 ° (C = 0.77 ° / * in CHCl 3 ).
NMR-Spektrum: Die signifikantesten Absorptions-Peaks in Chloroform liegen bei folgenden Frequenzen: 3,43* 3,9-4,4; 5,3-5,5; 5,6-5,8; 5,2-5,65 . · IR-Absorptionsspektrum (Lösung in Deutorochloroform): Die signifikantesten Absorptionsbanden liegen bei folgenden Frequen= zen:NMR spectrum: the most significant absorption peaks in chloroform are at the following frequencies: 3.43 * 3.9-4.4; 5.3-5.5; 5.6-5.8; 5.2-5.65. · IR absorption spectrum (solution in deutorochloroform): the most significant Absorption bands are at the following frequencies:
3400, 3OO5, 2955, 2930, 2870, 2660, 2240, 1740, 1710, 1600, 1455, 1405, 1240, 1150, 1090, 97o cm*"1·3400, 3OO5, 2955, 2930, 2870, 2660, 2240, 1740, 1710, 1600, 1455, 1405, 1240, 1150, 1090, 97o cm * " 1 ·
Das an zweiter Stelle eluierte Produkt (30υ mg) ist ein Öl mit folgenden Eigenschaften: ,The product eluted second (30 υ mg) is an oil with the following properties:,
^ = -46° (C=O,93# in CHCl3). ^ = -46 ° (C = 0.93 # in CHCl 3 ).
KMR-Spektrum: Die' signifikantesten Absorptions-Peaks in Deutorochloroform liegen bei folgenden Frequenzen: 3,47? 3,8-4,4; 5,3-5,5; 5,6-5,8; 5,2-5,β6 .CMR spectrum: The 'most significant absorption peaks in deutorochloroform are at the following frequencies: 3.47? 3.8-4.4; 5.3-5.5; 5.6-5.8; 5.2-5, β6 .
IR-Absorptionsspektrum (Lösung in Deutorochloroform): Die signifikantesten Absorptionsbanden liegen bei folgenden Frequen= zen:IR absorption spectrum (solution in deutorochloroform): the most significant Absorption bands are at the following frequencies:
3380, 3010, 2955, 2930, 2870, 2660, 2240, 1747, 1715, I610, 1510, 1455, 1410, 1265, 1240, 1155, IO9O, 970 cm""1.3380, 3010, 2955, 2930, 2870, 2660, 2240, 1747, 1715, I610, 1510, 1455, 1410, 1265, 1240, 1155, IO9O, 970 cm "" 1 .
B) 1,35 g eines Gemische isomerer 9<# -Acetoxy-HQi. , 15-dihydroB) 1.35 g of a mixture of isomeric 9 <# -acetoxy-HQi. , 15-dihydro
609831/0967609831/0967
' -24-'-24-
xy-16-methoxy-prosta-5(Z), 13(E)-dien-1-säuremethylester, hergestellt durch reduktion des weniger polaren C-g-Isomeren gemäß Beispiel 1 mit Natriumborhydrid (vergleiche auch Absatz B von Beispiel 2) werden nach dem unter A beschriebenen Verfahren in den 11$,15-Bis-tetrahydropyranylather umgewandelt.xy-16-methoxy-prosta-5 (Z), 13 (E) -diene-1-acid methyl ester, produced by reducing the less polar C-g isomer according to Example 1 with sodium borohydride (see also paragraph B of Example 2) according to the method described under A. converted into the 11 $, 15-bis-tetrahydropyranyl ether.
1i3O g des 11al,15-Bis-tetrahydropyranyläthera werden in 50 ml wasserfreiem Methanol gelöst, dann werden 800 mg wasserfreies Kaliumcarbonat augegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach die Reaktion im allgemeinen beendet ist. Dann wird mit einem stark sauren Harz neutralisiert, das durch Filtration leicht entfernt werden kann. Das Filtrat wird im Vakuum zur J-'rockene eingeengt, wobei man 1,18 g eines Gemische der beiden diastereοisomeren 9c£ -Hydroxy-11Ci, 15-bis/Ctetrahydro~2H-pyran-2-yl)oxv7~9-oxoi6-methoxy-prosta-5(Z),13(E)-dien-1-säuremethylester erhält. Nach der Vorschrift von Absatz A wird obiges Gemisch in ein Gemisch der beiden diastereoisomeren 11ii,15-Dihydroxy-16-methoxy-9-oxD-prosta-5(Z),13(S)-dien-1-säuremethyleater überführt. Diese Ester besitzen gleiche absolute Konfiguration am CLg, die umgekehrt ist wie die Konfiguration der beiden in Absatz A erhaltenen Säuren, und entgegengesetzte absolute Konfiguration am C15. Das Gemisch der diastereoisomeren Ester wird Chromatographiert (siehe Absatz A am Beispiel der beiden Cjg-isomeren Säuren), wobei man die Produkte in praktisch reiner Form erhält. Der zuerst eluierte Ester ist ein Öl mit folgenden Eigenschaften:110 g of 11al, 15-bis-tetrahydropyranyl ether are dissolved in 50 ml of anhydrous methanol, then 800 mg of anhydrous potassium carbonate are added. The reaction mixture is stirred for 24 hours at room temperature, after which the reaction has generally ended. It is then neutralized with a strongly acidic resin, which can easily be removed by filtration. The filtrate is concentrated to dryness in vacuo, 1.18 g of a mixture of the two diastereoisomeric 9c £ -hydroxy-11Ci, 15-bis / Ctetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxv7 ~ 9-oxo6- methoxy-prosta-5 (Z), 13 (E) -dien-1-acid methyl ester is obtained. According to the instructions in paragraph A, the above mixture is converted into a mixture of the two diastereoisomeric 11ii, 15-dihydroxy-16-methoxy-9-oxD-prosta-5 (Z), 13 (S) -dien-1-acid methyl ether. These esters have the same absolute configuration at CLg, which is the opposite of the configuration of the two acids obtained in paragraph A, and opposite absolute configuration at C 15 . The mixture of the diastereoisomeric esters is chromatographed (see paragraph A using the example of the two Cjg-isomeric acids), the products being obtained in practically pure form. The ester eluted first is an oil with the following properties:
^ = -85° (0=0,82$ in CHCl3) ^ = -85 ° (0 = 0.82 $ in CHCl 3 )
NMR-Spektrum: Die signifikantesten Absorptions-Peaks in Deutorochlorof orm liegen bei folgenden Frequenzen: 3,47; 3,72; 3,8-4,5; 5,3t5,6; 5,7-5,96 .NMR spectrum: The most significant absorption peaks in Deutorochlorof orm are at the following frequencies: 3.47; 3.72; 3.8-4.5; 5.3t5.6; From 5.7 to 5, 96th
IR-Absorptionsspektrum: (lösung in Deutorochloroform): Die signifikantesten Absorptionsbanden liegen bei folgenden Fre= quenzen:IR absorption spectrum: (solution in deutorochloroform): The the most significant absorption bands are at the following frequencies:
609831/0967609831/0967
3470, 3005, 2950, 2925, 2370, 2240, 1740, 1600, 1455, 1438, H05, 1245, 1220, 1155, 1090, 970 cm""1.3470, 3005, 2950, 2925, 2370, 2240, 1740, 1600, 1455, 1438, H05, 1245, 1220, 1155, 1090, 970 cm "" 1 .
Der an zweiter Stelle eluierte Ester ist ein 01 mit folgenden
Eigenschaften:
f ° The second eluted ester is an 01 with the following properties:
f °
f = -77,7° (C=O,6^in GHCl5) f = -77.7 ° (C = 0.6 ^ in GHCl 5 )
HMR-Spektrumi Die signifikantesten Absorptions-Peaks in Deutorochloroform liegen bei folgenden Frequenzen: 3,43; 3,68; 3,9-4,4; 5,2-5,5; 5,6-5,8<$.HMR Spectrumi The most significant absorption peaks in deutorochloroform are at the following frequencies: 3.43; 3.68; 3.9-4.4; 5.2-5.5; 5.6-5.8 <$.
IR-Absorptionsspektrum (unverdünnt): Die signifikantesten Absorptionsbanden liegen bei folgenden Frequenzen: 3400, 3OO5, 2950, 2930, 2870, 2240, 1740, 1455, 1440, 1405, 1250, 1220, 1155, 1090, 970 cm"1.IR absorption spectrum (undiluted): The most significant absorption bands are at the following frequencies: 3400, 3005, 2950, 2930, 2870, 2240, 1740, 1455, 1440, 1405, 1250, 1220, 1155, 1090, 970 cm " 1 .
Beispiel 10 \\Qi ,IS-Di Example 10 \\ Qi , IS-Di
prosta-5(Z),13(E)-dien-1-säuremethylester /Isomere (15S,16S), (15R,lös), (153,16R),prosta-5 (Z), 13 (E) -dien-1-acid methyl ester / Isomers (15S, 16S), (15R, sol), (153,16R),
A) 310 mg des 9Ct-Acetat-Vorprodukts dem stärker polaren Produkt gemäß Beispiel 8, Absatz A (optische Drehung + 50°) werden in 30 ml Benzol gelöst und durch azeotrope Destillation getrocknet. Das getrocknete Produkt wird mit 1 ml 3,4-Dihydropyran und 30 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt. Nach Minuten ist die Umsetzung im allgemeinen beendet. Dann wird das Reaktionsgemisch durch Schütteln mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum zur ^rockene eingeengt, wobei man einen Rückstand aus 400 mg des 11Ci,15-Bis~tetrahydropyranyläther3 erhält. Zu diesem Produkt, das in 100 ml wasserfreiem Methanol gelöst wird, werden 400 mg wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit saurem Harz neutralisiert und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingeengt, dabei erhält man 360 mg 9C£-Hydroxy-A) 310 mg of the 9Ct acetate precursor, the more polar product according to Example 8, paragraph A (optical rotation + 50 °) are dissolved in 30 ml of benzene and by azeotropic distillation dried. The dried product is mixed with 1 ml of 3,4-dihydropyran and 30 mg of p-toluenesulfonic acid are added. To The reaction is generally complete in minutes. Then the reaction mixture is shaken with sodium bicarbonate solution neutralized and washed with water. The organic phase is concentrated to dryness in vacuo, whereby one Residue from 400 mg of 11Ci, 15-bis-tetrahydropyranyl ether 3 receives. 400 mg of anhydrous potassium carbonate are added to this product, which is dissolved in 100 ml of anhydrous methanol. After 24 hours, the reaction mixture is neutralized with acidic resin and filtered. The filtrate is in vacuo concentrated to dryness, 360 mg of 9C £ -hydroxy-
609831 /0967609831/0967
11Oi, 15-bis-/Ttetrahydropyran-2-yl)ox^-i6-methyl-i6~methoxyprosta-5(2), 13(E)-diensäuremethylester. 2u 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden unter Rühren 2,5 g Collins-Reagens (Py2CrO5), 2 g Celite und 360 mg obiger Verbindung zugegeben* Nach 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Äthyläther gegossen, filtriert und mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Die Ätherphase wird im Vakuum eingeengt, wobei man einen Rückstand aus 350 mg 1101,15-Bis/Ttetrahydro= pyran-2~yl)oxv7-i6-methyl-16-methoxy-9-oxo-prosta-5(Z),13(E)-dien-1—säuremethylester erhält« 150 mg werden in 2 ml eines Gemische aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (19s 11*3) gelöst und 2 Stunden auf 400C erwärmt. Dann, wird das Reaktionsgemisch mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Äthyläther extrahiert· Die organische Phase wird im Vakuum zur Sfrockene eingeengt, wobei man einen Rückstand er— . hält, der an einer mit Säure gewaschenen Silikagelsäule chromatographiert wird. Dabei erhält man einen der vier isomeren Ester gemäß Beispielüfeersehrift axt folgender Eigenschaft: 20 in GHOl5).11Oi, 15-bis- / tetrahydropyran-2-yl) ox ^ -i6-methyl-16 ~ methoxyprosta-5 (2), 13 (E) -dienoic acid methyl ester. 2u 50 ml of anhydrous methylene chloride are added with stirring 2.5 g of Collins reagent (Py 2 CrO 5 ), 2 g of Celite and 360 mg of the above compound * After 2 hours, the reaction mixture is poured into 200 ml of ethyl ether, filtered and washed with sodium bicarbonate solution and with Water washed. The ether phase is concentrated in vacuo, leaving a residue of 350 mg of 1101,15-bis / Ttetrahydro = pyran-2 ~ yl) oxv7-16-methyl-16-methoxy-9-oxo-prosta-5 (Z), 13 (E) -dien-1-acid methyl ester is obtained «150 mg are dissolved in 2 ml of a mixture of acetic acid, water and tetrahydrofuran (19s 11 * 3) and heated to 40 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is then neutralized with solid sodium bicarbonate and extracted with ethyl ether. The organic phase is concentrated to dryness in vacuo, leaving a residue. which is chromatographed on an acid washed silica gel column. This gives one of the four isomeric esters according to the example below with the following property: 20 in GHOl 5 ).
B) "Wiederholt mac das Verfahren von Absatz A, so werden aus 630 mg des weniger polaren SCL -Acetat-Vorläufers aus Produkt gemäß Beispiel 8, Paragraph A (optische Drehung + 6,φ·°) 400 mg einer der 4 isomeren Titelverbindungen erhalten. Dieses Produkt weist die optische DrehungB) "If mac repeats the process from paragraph A, 400 mg of one of the 4 isomeric title compounds are obtained from 630 mg of the less polar SCL- acetate precursor from product according to Example 8, paragraph A (optical rotation + 6, φ · °) This product exhibits optical rotation
^ = -60,6° (C= 1,15/o in CHCl,) auf. ^ = -60.6 ° (C = 1.15 / o in CHCl,).
C) Nach der Vorschrift gemäß Absatz A werden aus 600 mg des weniger polaren 9&-Acetat—Vorläufers aus Produkt gemäß Beispiel
8, Absatz B (optische Drehung + 9>9°) 400 mg einer der 4 isomeren Titelverbindungen erhalten. Das betreffende Produkt
besitzt die optische Drehung
° - -62° (C=2,52?ö in CHCl5).C) According to the procedure according to paragraph A, 400 mg of one of the 4 isomeric title compounds are obtained from 600 mg of the less polar 9 & -acetate precursor from product according to Example 8, paragraph B (optical rotation + 9> 9 °). The product in question has the optical rotation
° - -62 ° (C = 2.52? Ö in CHCl 5 ).
nachträglich
geändertretroactively
changed
609831/0967609831/0967
D) Nach, dem Verfahren von Absatz A werden aus 700 mg des stärker polaren 9c(-~Acetat-Vorläuf ers aus Produkt gemäß Beispiel 8, Absatz B (optische Drehung 4 23»3°) 420 mg einer der 4 isomeren Titelverbindungen erhalten, die die optische DrehungD) According to the procedure of paragraph A, 700 mg of des more polar 9c (- ~ acetate precursor from product according to Example 8, paragraph B (optical rotation 4 23 »3 °) 420 mg of one of the 4 isomeric title compounds obtained showing the optical rotation
nachträglichretroactively
in r.u,v. . ._ Oeändort in ru, v. . ._ Location
aufweist.having.
Beispiel 11 110L , 15-Dihydroxy-i6-methoxy~9;;Oxo-prosta-13(E) Example 11 110L, 15-Dihydroxy-16-methoxy ~ 9 ;; Oxo-prosta-13 (E)
en-1-säuren /isomere (15S,16S), (15R, 16S), . (15S,16R), (15R,16RJ7en-1-acids / isomers (15S, 16S), (15R, 16S), . (15S, 16R), (15R, 16RJ7
A) 1,7 g des 9OL-Acetat-Vorläufers aus weniger polarem Produkt, von Beispiel 4» Absatz B (optische Drehung + 13,5°) werden nach der Vorschrift von Beispiel 10, Absatz A in den entsprechenden 11CXj IS-Dihydroisy-io-methoxy-g-oxo-prosta-13(E)-en-1-säuremethylester überführt. Die Ausbeute beträgt 1,02 g, das Produkt besitzt folgende Eigenschaften: ^ = -67,6° (C=1,08# in CHCl5)A) 1.7 g of the 9OL acetate precursor from the less polar product, from Example 4 »Section B (optical rotation + 13.5 °) are added to the corresponding 11CXj IS-Dihydroisy- according to the instructions of Example 10, Section A io-methoxy-g-oxo-prosta-13 (E) -en-1-acid methyl ester transferred. The yield is 1.02 g, the product has the following properties: ^ = -67.6 ° (C = 1.08 # in CHCl 5 )
NHR-Spektrum: Die signifikantesten Absorptions-Peaks in Deutorochloroform liegen bei folgenden Frequenzen: Os93; 3,47; 3,69; 3,8-4,5; 5,6-5,9&.NHR spectrum: The most significant absorption peaks in deutorochloroform are at the following frequencies: O s 93; 3.47; 3.69; 3.8-4.5; 5.6-5.9 &.
B) Wiederholt man das Verfahren von Absatz A, jedoch aus-B) If the procedure from paragraph A is repeated, but
aus
gehend vom 9CL-Acetat-Vorläufer de^ stärker polaren Produkt
von Beispiel 4, Absatz B (optische Drehung + 19,7°), so erhält man den entsprechenden isomeren 11& ,15-Dihydroxy-16-methoxy-9-oxo-prosta-13(E)-en-1-säuremethylester
mit folgenden Eigenschaften:·the end
going from the 9CL acetate precursor de ^ more polar product of Example 4, paragraph B (optical rotation + 19.7 °), the corresponding isomeric 11 &, 15-dihydroxy-16-methoxy-9-oxo-prosta- 13 (E) -en-1-acid methyl ester with the following properties:
ZÖ2/d° = ~63»6° (0=1,07$ in CHCl3)ZÖ2 / d ° = ~ 63 » 6 ° (0 = 1.07 $ in CHCl 3 )
NMR-Spektrum: Die signifikantesten Absorptions-Peaks in Deutorochloroform liegen bei folgenden Frequenzen: 0,93; 3,48; 3,70; 3,8-4,3; 5,6-5,9(S.NMR spectrum: the most significant absorption peaks in deutorochloroform are at the following frequencies: 0.93; 3.48; 3.70; 3.8-4.3; 5.6-5.9 (p.
6098 31/09676098 31/0967
■ -28«■ -28 "
Wiederholt man das obige !/"erfahren, jedoch unter Verwendung der beiden gemäß Beispiel 4» Absatz A erhaltenen Diastereoisomeren, so werden die entsprechenden diastereoisomeren 11Ci,. 15~Dihjdroxj-16-methoxy-9-oxo-prosta-13(E)-en-1-säuremethyl= ester gebildet.If you repeat the above! / "Experience, but using of the two diastereoisomers obtained according to Example 4 »paragraph A, so the corresponding diastereoisomeric 11Ci ,. 15 ~ Dihjdroxj-16-methoxy-9-oxo-prosta-13 (E) -en-1-acid methyl = ester formed.
Beispiel 12 IS-Hydroxy-ie-methyl-iö-methoxy-g-oxo-prosta- Example 12 IS-Hydroxy-ie-methyl-iö-methoxy-g-oxo-prosta-
5(Z),11,13(E)-trien-1-säuremethylester /Isomere (15S,16S), (15R.16S), (153,16R), (15R.16R.175 (Z), 11,13 (E) -trien-1-acid methyl ester / isomers (15S, 16S), (15R.16S), (153,16R), (15R.16R.17
A) 300 mg 11 Oi ,15-Bis^etrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy^-i6-methyl-^ 16-methoxy-9-oxo-prosta-5(Z),13(E)-dien-1-säuremethylester, hergestellt nach Beispiel 10, Absatz A, werden in einem Gemisch aus 2 ml 2n-0xalsäure und 2 ml Tetrahydrofuran gelöst, dann wird die Lösung 48 Stunden auf 500G erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit festem Hatriumbicarbonat neutralisiert und mit Äthyläther extrahiert. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird an einer mit Säure gewaschenen Silikagelsäule chromatographiert unter Eluieren mit Äthyläther/Hexan, wobei man 15° mg eines praktisch reinen Produkts mit der optischen DrehungA) 300 mg 11 Oi, 15-bis ^ etrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy ^ -i6-methyl- ^ 16-methoxy-9-oxo-prosta-5 (Z), 13 (E) -diene -1-säuremethylester prepared according to example 10, paragraph a, are dissolved in a mixture of 2 ml of 2 N 0xalsäure and 2 ml of tetrahydrofuran, and the solution is heated 48 hours 50 0 G. The reaction mixture is neutralized with solid sodium bicarbonate and extracted with ethyl ether. The organic phase is concentrated in vacuo, the residue is chromatographed on an acid-washed silica gel column, eluting with ethyl ether / hexane, whereby 15 ° mg of a practically pure product is obtained with optical rotation
/5!J^0= +48,2° (0=1,68$ in CHCl5). erhält./ 5! J ^ 0 = + 48.2 ° (0 = 1.68 $ in CHCl 5 ). receives.
B) Auf gleiche Weise erhält man bei Verwendung des Ausgangs.-materials 11Ct, 15-Bis-/~(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy-7-16-methyl-16-methoxy-9-oxo-prosta-5(Z),13(E)-dien-1-säuremethyl= ester (hergestellt nach Beispiel 10, Absatz B) den entsprechenden isomeren 1.5~Hydroxy-16-methyl-16--methoxy-9-oxo-prosta-5(Z),11,13(E)-trien-1-säuremethylester mit der optischen Drehung B) Using the starting material 11Ct, 15-bis- / ~ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy - 7-16-methyl-16-methoxy-9-oxo-prosta is obtained in the same way -5 (Z), 13 (E) -dien-1-acid methyl = ester (prepared according to Example 10, paragraph B) the corresponding isomeric 1.5 ~ hydroxy-16-methyl-16-methoxy-9-oxo-prosta-5 (Z), 11,13 (E) -trien-1-acid methyl ester with the optical rotation
*0 = + 74,1° (O=1,3J6 in CHCl5). * 0 = + 74.1 ° (O = 1.3J6 in CHCl 5 ).
Die zwei weiteren Diastereoisomeren werden auf gleiche V/eiseThe two other diastereoisomers are the same
609831/0967609831/0967
erhalten, wobei man als Ausgangsmaterial die anderen beiden isomeren 11.Qi,15-Bis/~(tetrahydro~2H-pyran-2-yl)oxv>7-i6-methyl-i6-methoxy-9-oxo-prosta-5(Z),13(E)-dien-1-säuremethyl= ester gemäß Beispiel 10, Absatz C und D verwendet.obtained, with the other two isomeric 11.Qi, 15-bis / ~ (tetrahydro ~ 2H-pyran-2-yl) oxv > 7-16-methyl-16-methoxy-9-oxo-prosta-5 ( Z), 13 (E) -dien-1-acid methyl = ester according to Example 10, paragraphs C and D are used.
Beispiel 13 15-Hydroxy-16-methoxy-9-oxo-prosta~5(Z),11,13(E)-trien-1-säuren und Methylester /isomere (15S,16S), (15R,16S), (15S,16R), (15R,16R) Example 13 15-Hydroxy-16-methoxy-9-oxo-prosta ~ 5 (Z), 11,13 (E) -trien-1-acids and methyl esters / isomers (15S, 16S), (15R, 16S), ( 15S, 16R), (15R, 16R)
A) Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 12, jedoch unter Verwendung von Gemischen isomerer 1106 ,,15-Bis/lTtetrahy= dro-2H-pyran-2-yl)oxv/-16-methoxy-9-oxo-prosta-5(Z),13 (E)-diea-1-säuren (erhalten gemäß Beispiel 9, Absatz A) als Ausgangsmaterial, so erhält man das entsprechende Gemisch dia= stereoisomerer 15-Hydroxy-i6-methoxy-9-oxo-prosta-5(Z),11,13-(E)-trien-i-säuren, das folgende Eigenschaften besitzt: NMB-Spektrum: Die signifikantesten Absorptions-Peaks in Deutorochloroform liegen bei folgenden Frequenzen? 3,47; 3,68; 3,8-4,3; 5-5,5J 6,16; 7,45& .A) The procedure of Example 12 is repeated, but using mixtures of isomeric 1106 ,, 15-bis / 1Ttetrahy = dro-2H-pyran-2-yl) oxv / -16-methoxy-9-oxo-prosta-5 (Z), 13 (E) -diea-1-acids (obtained according to Example 9, paragraph A) as starting material, the corresponding mixture dia = is obtained stereoisomeric 15-hydroxy-16-methoxy-9-oxo-prosta-5 (Z), 11,13- (E) -trien-i-acids, which has the following properties: NMB spectrum: The most significant absorption peaks in deutorochloroform are at the following frequencies? 3.47; 3.68; 3.8-4.3; 5-5.5J 6.16; 7.45 &.
B) Wiederholt man das Verfahren gemäß Beispiel 12 mit einem Gemisch aus 11Ct $ 15-Bis/rtetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy-7~16-methoxy-9-oxo-pro sta-5(Z),13(E)-dien-1-säuremethylestern (Herstellung Beispiel 9» Absatz B)^ so wird das entsprechende Gemisch diastereoisomerer IS-Hydroxy-ie-methoxy-g-oxo-prosta-5(Zh11»13(E)-trien-1-säuremethylester gebildet. Die beiden Disstereoisomeren werden durch präparative Dünnschichtenchromatographie unter Eluieren mit Hexan/Äthyläther getrennt und besitzen folgende EigenschaftenίB) The procedure of Example 12 is repeated with a mixture of 11Ct $ 15-bis / rtetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy - 7 ~ 16-methoxy-9-oxo-pro sta-5 (Z), 13 (E) -dien-1-acid methyl esters (preparation example 9 »paragraph B) ^ the corresponding mixture of diastereoisomeric IS-hydroxy-ie-methoxy-g-oxo-prosta-5 (Zh11» 13 (E) -triene-1 The two disstereoisomers are separated by preparative thin-layer chromatography while eluting with hexane / ethyl ether and have the following propertiesί
a) weniger polares Produkt ß*J^ = + 41,2° (C=1,02# in CHCl5)a) less polar product ß * J ^ = + 41.2 ° (C = 1.02 # in CHCl 5 )
b) stärker polares Produkt /q7^0 = +170,8° (C=O,35$ in CHCl3).b) more polar product / q7 ^ 0 = + 170.8 ° (C = 0.35 $ in CHCl 3 ).
Nach den Verfahren obiger Beispiele werden folgende Verbindungen der Formel I hergestellt und. gegebenenfalls in ihre stereoisomeren Komponenten zerlegt:The following compounds of the formula I are prepared and according to the method of the above examples. possibly in their stereoisomeric components broken down:
6 0 9831/09676 0 9831/0967
££ K ^i-j ·—i ^u »—β ?H££ K ^ i-j · —i ^ u »—β? H
oooooooooooooooo
ei. aegg. a
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κ a W . a κ a W. a
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■ ι-! ■ ι-!
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U O U O
a a.a a.
O3 OO 3 O
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p-lp-l
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1-51-5
a aa a aa x\x \
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G 0) Di G 0) Tue
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a υ ιa υ ι
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OOOO OOO OQOOOOO OOO OQO
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«ftf1 «Ftf 1
(j) Jj(j) yy
κ ·*3κ * 3
% t t I % tt I
V V <w VV <w
H ilrlHH ilrlH
Β« . £ £ IrΒ «. £ £ Ir
.Β Ä ^ Λ.Β Ä ^ Λ
Hl «Η HI -a H O ιHl «Η HI -a H O ι
CMCM
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«a . w«A. w
CM _CM CMCM _CM CM
^cM V V V " $ .V i ■§^ cM V V V "$ .V i ■ §
ο D-O Dο D-O D
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9. ? A9.? A.
w κw κ
? V? V
ww κΜ w w κ Μ
V VV V
609831/0967609831/0967
In repräsentativen biologischen Tests ergab das letztgenannte Isomere von Beispiel 2, Absatz B (/o^7^°=+31,7°) einen 100$ igen Abtreibungseffekt bei tragenden weiblichen Hamstern bei subkutaner Verabreichung während des 4· bis 6. Tages der Tragzeit in einer Dosis von 0,5 mg/kg.In representative biological tests, the last-mentioned isomer of Example 2, paragraph B (/ o ^ 7 ^ ° = + 31.7 °) gave a 100% abortion effect in pregnant female hamsters when administered subcutaneously during the 4th to 6th day of gestation at a dose of 0.5 mg / kg.
Das letztgenannte Isomer von Beispiel 9» Absatz A (optische Drehung /sL/j) =-46 ) und. das letztgenannte Isomer von Beispiel 9, Absatz B (optische Drehung fpu\ =-77»7°) zeigen eine langanhaltende blutdrucksenkende Wirkung bei intravenöser Verabreichung an anästhetisiertenHundenund Katzen in Mengen von 3 bis 10/ag/kg.The latter isomer of Example 9 »paragraph A (optical rotation / sL / j) = -46) and. the latter isomer of Example 9, paragraph B (optical rotation fpu = -77 »7 °) shows a long-lasting antihypertensive effect when administered intravenously to anesthetized dogs and cats in amounts of 3 to 10 / ag / kg.
Die beiden isomeren Prostansäuregemische gemäß Beispiel 2, Absatz A und B (vor der chromatographischen Trennung) wurden an anästhetisierten Hunden hinsichtlich der inhibierenden Wirkung auf die Magensekretion nach dem Verfahren von Bertaccini et al., Jour. Pharmacol.28, 360, 1974 und British J. Pharmacol. .52, 219, 1974 getestet. Beide Gemische erwiesen sich in Dosen von 4 bis 10 iig/kg als wirksam.The two isomeric prostanoic acid mixtures according to Example 2, paragraphs A and B (before the chromatographic separation) were on anesthetized dogs with regard to the inhibiting effect on gastric secretion according to the method of Bertaccini et al., Jour. Pharmacol. 28, 360, 1974 and British J. Pharmacol. .52, 219, 1974 tested. Both mixtures proved proven to be effective in doses of 4 to 10 µg / kg.
Das nach Beispiel 2, Absatz A vor der chromatographischen Trennung erhaltene Isomerengemisch zeigt in vitro bei einer Konzentration von 5 ug/ml gute relaxierende Wirkung auf die Trachea ohne stimulierende Wirkung auf das Ileum.That according to example 2, paragraph A before the chromatographic separation isomer mixture obtained shows in vitro at one concentration of 5 µg / ml good relaxing effect on the trachea with no stimulating effect on the ileum.
609831/0967609831/0967
Claims (1)
Gruppierungen darstellt:Formation of the formula I, wherein the ring P is one of the following
Represents groupings:
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|---|---|---|---|---|
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2223366A1 (en) * | 1971-05-11 | 1973-02-08 | Ici Ltd | PROCESS FOR PRODUCING A PTFE LAYER ON A SURFACE |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2223366A1 (en) * | 1971-05-11 | 1973-02-08 | Ici Ltd | PROCESS FOR PRODUCING A PTFE LAYER ON A SURFACE |
| DE2322673A1 (en) * | 1972-05-10 | 1973-11-22 | Upjohn Co | NEW COMPOUNDS OF THE PROSTAGLANDIN TYPE AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4194055A (en) * | 1976-03-03 | 1980-03-18 | American Cyanamid Company | 15,16-dioxy prostenoic acids and esters |
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