DE2557607A1 - PRODUCTS AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING IODINE - Google Patents

Description

Jod enthaltende Produkte und pharmazeutische Zubereitungen, die diese enthaltenProducts containing iodine and pharmaceutical preparations containing the same

Jod ist ein bekanntes und wirksames Bakterizid, Fungizid und Viruzid. Es hat den Vorteil, daß es sowohl bei topischer als auch bei interner Anwendung nahezu keine Toxizität und Reizwirkung entfaltet. Es ist wasserunlöslich, kann jedoch dadurch löslich gemacht werden, daß man dem Wasser einen bestimmten Jodsalzanteil einverleibt. Ebenfalls häufig verwendet werden Jodtinkturen, bei denen Alkohol als Löslichkeitsförderer dient.Iodine is a well-known and effective bactericide, fungicide and virucide. It has the advantage of being both topical as well as with internal use almost no toxicity and irritation. It is insoluble in water however, it can be made soluble by adding a certain amount of iodized salt to the water. Likewise Iodine tinctures, in which alcohol acts as a solubilizer, are often used.

Um eine mildere Applikation und eine kontrollierter Jodfreisetzung zu gewährleisten, entwickelte man verschiedene unter der Bezeichnung "Jodophore" bekannte Substanzen. Diese bestehen aus einem Addukt von Jod mit einem wasserlöslichen Polymeren, welches beim Kontakt mit einem wäß-A milder application and a controlled release of iodine To ensure this, various substances known as "iodophores" were developed. These consist of an adduct of iodine with a water-soluble polymer, which on contact with a water-

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rigen Medium ("beispielsweise einer Wunde) langsam Jod freisetzt. igen medium ("for example a wound) slowly releases iodine.

Ein Polymeres, welches in sehr großem Umfang und mit Erfolg für den genannten Zweck Verwendung gefunden hat, ist das Homopolymere von Vinylpyrrolidon, d.h. das aus der wiederkehrenden Einheit der FormelA polymer that is being used on a very large scale and with success has found use for the stated purpose is the homopolymer of vinylpyrrolidone, i.e. that from the recurring Unit of the formula

-CH-CH₂ -CH-CH ₂

GE_n CH GE _n CH

bestehende Polymere. Weitere geeignete Polymere sind wasserlösliche Polyäthylenoxid- und/oder Polypropylenoxid-Derivate. Obwohl alle diese Substanzen wirksame Entkeimungsmittel darstellen, erweisen sie sich für zahlreiche Einsatzgebiete deshalb als äußerst mangelhaft, weil sie lediglich in Form von Lösungen oder Salben verwendbar sind und nur eine begrenzte Jodkonzentration aufweisen können und weil ihre Applikation für bestimmte Zwecke ziemlich unpraktisch ist.existing polymers. Other suitable polymers are water-soluble Polyethylene oxide and / or polypropylene oxide derivatives. Although all of these substances are effective disinfectants, they prove to be extremely inadequate for numerous areas of application because they are only in shape of solutions or ointments can be used and can only have a limited iodine concentration and because their application is quite inconvenient for certain purposes.

Wasserlösliche Polyvinylpyrrolidon/Jod-Präparate werden beispielsweise in Form von Salben zur Behandlung von Brandwunden eingesetzt. Diese Salben enthalten im allgemeinen etwa 1 fo freies Jod und verursachen bei der Applikation auf die Wunde Schmerzen. Wenn das Jod nach einigen Stunden erschöpft ist, muß ferner die verbrauchte Salbe vor einer neuerlichen Aufbringung in zeitraubender und für den Patienten schmerzhafter Weise entfernt werden.Water-soluble polyvinylpyrrolidone / iodine preparations are used, for example, in the form of ointments for the treatment of burn wounds. These ointments generally contain about 1 % free iodine and cause pain when applied to the wound. If the iodine is exhausted after a few hours, the used ointment must also be removed before a renewed application in a time-consuming and painful manner for the patient.

Es ist das Ziel der Erfindung, einen Jodophor zur Verfügung zu stellen, der das gewünschte langsame Freisetzungsverhalten von wasserlöslichem Polyvinylpyrrolidon aufweist, die beim Einsatz wasserlöslicher Jodophore auftretenden Nachteile jedoch vermeidet. Ferner ist es ein Ziel der Erfindung,It is the object of the invention to provide an iodophor available, having the desired slow release properties of water-soluble polyvinylpyrrolidone, water-soluble when using the iodophors occurring but avoids disadvantages. It is also an aim of the invention

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einen wasserunlöslichen Jodophor zu schaffen, welcher in der Weise formulierbar ist, daß man ihn leicht und schmerzfrei (beispielsweise als oder in einem Verband) auf eine Wunde applizieren und von dieser entfernen kann. Weitere Ziele der Erfindung sind aus der nachfolgenden Beschreibung ersichtlich.to create a water-insoluble iodophore which can be formulated in such a way that it can be easily and painlessly (for example as or in a bandage) can be applied to a wound and removed from it. Further Objects of the invention will be apparent from the description below.

Die Zubereitung eines flüssigen pharmazeutischen Präparats, welches auf eine Wunde aufgesprüht werden kann, um in situ einen Heilverband zu bilden, ist beispielsweise aus der US-PS 3 577 516 bekannt. In dieser Patentschrift wird vorgeschlagen, an Ort und Stelle einen Pulververband durch Aufbringung eines wasserunlöslichen Polymeren zu erzeugen, wobei als bevorzugte Polymere Homo- oder Copolymere eines Hydroxy-nieder-alkylacrylats oder -methacrylats angegeben werden. Anscheinend ist jedoch keines der in der genannten Patentschrift beispielhaft angeführten oder speziell beschriebenen Polymeren dazu befähigt, mit Jod ein zufriedenstellendes Addukt zu bilden. Tatsächlich wird auch kein derartiges Addukt erwähnt.The preparation of a liquid pharmaceutical preparation that can be sprayed onto a wound to provide in situ Forming a healing bandage is known, for example, from US Pat. No. 3,577,516. In this patent it is proposed that to produce a powder dressing in place by applying a water-insoluble polymer, wherein indicated as preferred polymer homo- or copolymers of a hydroxy-lower-alkyl acrylate or methacrylate will. However, it does not appear to be any of those exemplified or specifically described in the referenced patent Enables polymers to form a satisfactory adduct with iodine. In fact, there will be no such thing Adduct mentioned.

Die US-PS 3 749 772 beschreibt Präparate aus einem Polymeren und einem Entgiftungsmittel, beispielsweise Jod. Als Polymeres dient ein filmbildendes Acrylpolymeres, das nach der Aufbringung des Präparats auf die Haut, beispielsweise aufgrund einer Ammoniakverdampfung, vernetzt wird. Die Präparate müssen vor der Applikation alkalisch gehalten werden, damit eine vorzeitige Vernetzung und Umwandlung in den unlöslichen Zustand vermieden wird. Daher stellen diese Präparate nur unbefriedigende Jodophore dar, welche vorzugsweise stets einen pH-Wert von weniger als 7 aufweisen. Ferner erscheint es im Hinblick auf den großen wirtschaftlichen Erfolg von Polyvinylpyrrolidon als Jodophor erstrebenswerter, bei diesem chemischen Strukturtyp zu bleiben, als einen gänzlich anderen Strukturtyp auf dem Markt einzuführen.·US Pat. No. 3,749,772 describes preparations made from a polymer and a detoxifying agent, for example iodine. As a polymer serves a film-forming acrylic polymer, which after the application of the preparation on the skin, for example due to an ammonia evaporation, is crosslinked. The preparations must be kept alkaline before application so that a premature crosslinking and conversion to the insoluble state is avoided. Therefore, these preparations are only unsatisfactory Iodophores, which preferably always have a pH of less than 7. It also appears in the In view of the great economic success of polyvinylpyrrolidone as an iodophor more desirable in this chemical To remain structure type than to introduce a completely different structure type on the market.

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Es sind verschiedene Methoden zur Herstellung unlöslicher Produkte aus Polyvinylpyrrolidon (gegebenenfalls in Form eines Jodaddukts) bekannt. Die US-PS 2 964 447 lehrt beispielsweise, daß das Addukt durch Zugabe einer ausreichenden Menge von Quecksilber, Antimon oder Wismut unlöslich gemacht wird. Derartige Metalle dürfen jedoch natürlich in pharmazeutischen Jodophoren nicht enthalten sein.There are several methods of making insoluble products from polyvinylpyrrolidone (optionally in the form an iodine adduct) known. For example, U.S. Patent No. 2,964,447 teaches that the adduct is made insoluble by adding a sufficient amount of mercury, antimony or bismuth will. Such metals must of course not be contained in pharmaceutical iodophores.

Die US-PS .3 216 983 schildert die Umsetzung von Polyvinylpyrrolidon oder eines wasserlöslichen Copolymeren (mit Vinylacetat) mit einem Isocyanat zu einem unlöslichen Produkt, mit welchem Jod kombiniert werden kann, beispielsweise durch Kontakt des gepulverten Harzes mit dem Jod bei 70⁰C. Die Reaktion mit Isocyanat führt zu einer Zerstörung der Vinylpyrrolidonstruktur, nach welcher das Polymere die genannten Einheiten nicht mehr enthält und in struktureller Hinsicht einen gänzlich neuen Polymertyp darstellt, dessen toxikologische und andere Eigenschaften getestet werden müßten, bevor es auf den pharmazeutischen Sektor eingeführt bzw. auf den Markt■gebracht werden könnte. Ferner wird das Produkt als"nicht-hygroskopisch" bezeichnet; gerade die Hygroskopizität von Polyvinylpyrrolidon hat jedoch zu dessen erfolgreicher Verwendung als Jodophor beigetragen. Unvorteilhaft ist es außerdem, daß das Polymere in zwei Stufen, d.h. der Polymerbildung und darauffolgenden Umsetzung mit Isocyanat, hergestellt werden muß.US Pat. No. 3,216,983 describes the reaction of polyvinylpyrrolidone or a water-soluble copolymer (with vinyl acetate) with an isocyanate to form an insoluble product with which iodine can be combined, for example by contacting the powdered resin with the iodine at 70 ^° C. The reaction with isocyanate leads to the destruction of the vinylpyrrolidone structure, after which the polymer no longer contains the units mentioned and, from a structural point of view, represents a completely new type of polymer whose toxicological and other properties would have to be tested before it is introduced to the pharmaceutical sector the market ■ could be brought. The product is also referred to as "non-hygroscopic"; However, it is precisely the hygroscopicity of polyvinylpyrrolidone that has contributed to its successful use as an iodophore. It is also disadvantageous that the polymer has to be prepared in two stages, ie polymer formation and subsequent reaction with isocyanate.

Ziemlich ähnlich verhält es sich mit den in der US-PS 3 437 beschriebenen unlöslichen Addukten. Gemäß dieser Patentschrift ist es bekannt, daß Polyvinylpyrrolidon und Vinylpyrrolidoncopolymere durch komplexe Bindung mit Jod wasserlösliche Addukte bilden; anschließend wird die Herstellung wasserunlöslicher Produkte durch Alkylierung verschiedener vorher erzeugter Polymerer beschrieben. Beispiele für solche Polymere sind Polyvinylpyrrolidon und Vinylpyrrolidoncopolymere.The situation is very similar with the insoluble adducts described in US Pat. No. 3,437. According to this patent specification it is known that polyvinylpyrrolidone and vinylpyrrolidone copolymers are water-soluble by complex bonding with iodine Form adducts; then the production of water-insoluble products by alkylating various before produced polymer described. Examples of such polymers are polyvinyl pyrrolidone and vinyl pyrrolidone copolymers.

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Das einzige für ein Copolymeres angeführte Beispiel ist jenes mit Vinylacetat, obwohl zahlreiche weitere Comonomere angeführt werden. Es wird jedoch klar zum Ausdruck gebracht, daß alle derartigen Copolymeren vor der Alkylierung wasserlöslich sind. Bei der Alkylierung geht wiederum die in toxikologischer und wirtschaftlicher Hinsicht bewährte Polyvinylpyrrolidonstruktur aufgrund der Einführung der Alkylsubstituenten in den Pyrrolidonring verloren. Auch dieses Verfahren leidet unter dem Mangel, daß man das endgültige Polymere nur durch eine zweistufige Reaktion erhält. Ferner weist es den Nachteil auf, daß die Kombination des Jods mit dem endgültigen Polymeren nur durch längeren Kontakt bei hohen Temperaturen (z.B. 9O⁰C) erfolgt. Durch den Verlust der charakteristischen Vinylpyrrolidonstruktur wird die Befähigung des Polymeren zur Adduktbildung mit Jod somit anscheinend beeinträchtigt .The only example given of a copolymer is that with vinyl acetate, although numerous other comonomers are given. It is clearly stated, however, that all such copolymers are water soluble prior to alkylation. In the course of the alkylation, the polyvinylpyrrolidone structure, which has proven itself in toxicological and economic terms, is lost due to the introduction of the alkyl substituents into the pyrrolidone ring. This method also suffers from the defect that the final polymer can only be obtained through a two-stage reaction. Further, it has the disadvantage that the combination of iodine is performed with the final polymer only by prolonged contact at high temperatures (for example, 9O ⁰ C). The ability of the polymer to form adducts with iodine is thus apparently impaired by the loss of the characteristic vinylpyrrolidone structure.

Gegenstand der Erfindung ist ein wasserunlösliches Addukt von Jod mit einem Polymeren mit wiederkehrenden Vinylpyrrolidoneinheiten (d.h. Einheiten der vorstehend gezeigten Formel).The invention relates to a water-insoluble adduct of iodine with a polymer with recurring vinylpyrrolidone units (i.e. units of the formula shown above).

Das Polymere kann ein Homopolymeres oder ein aus Monomeren mit einem Vinylpyrrolidonanteil von mindestens 20 Gew.-$ gebildetes Copolymeres sein. Das Polymere kann somit aus Monomeren erzeugt werden, die zu 20 bis 100 Gew.-^ aus Vinylpyrrolidon und zu 0 bis 80 Gew.-^ aus hydrophoben und/oder anderen hydrophilen Monomeren bestehen.The polymer can be a homopolymer or one of monomers with a vinylpyrrolidone content of at least 20% by weight be formed copolymer. The polymer can thus be produced from monomers of 20 to 100 wt .- ^ from Vinylpyrrolidone and from 0 to 80 wt .- ^ of hydrophobic and / or other hydrophilic monomers.

Beispiele für geeignete hydrophile Monomere sind Acrylsäure, Hydroxyäthylmethacrylat, Hydroxymethylmethacrylat, Acrylamid, N-Hydroxyäthylmethacrylamid, Methacrylsäure, Itaconsäure und ähnliche Substanzen, wobei die ersten beiden häufig bevorzugt werden.Examples of suitable hydrophilic monomers are acrylic acid, hydroxyethyl methacrylate, hydroxymethyl methacrylate, Acrylamide, N-hydroxyethyl methacrylamide, methacrylic acid, itaconic acid and similar substances, the first being both are often preferred.

Beispiele für bevorzugte hydrophobe Monomere sind Alkyl-Examples of preferred hydrophobic monomers are alkyl

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methacrylate und Alkylacrylate, wie Methylacrylat und 2-Äthylhexylacrylat. Geeignet sind auch höhere Alkylacrylate und -methacrylate, Styrol, Vinylacetat und ähnliche Substanzen. Methylmethacrylat tendiert zur Bildung spröder bzw. brüchiger Polymerer, welche sich für die Verarbeitung zu Pulvern eignen, während 2-Äthylhexylaerylat zur Bildung von Polymeren neigt, welche sich für die Erzeugung weicher, biegsamer Folien eignen. Die Alkylreste enthalten vorzugsweise 1-bis 8 Kohlenstoff atome.methacrylates and alkyl acrylates such as methyl acrylate and 2-ethylhexyl acrylate. Higher alkyl acrylates and methacrylates, styrene, vinyl acetate and similar substances are also suitable. Methyl methacrylate tends to be more brittle or fragile Polymers, which are suitable for processing into powders, while 2-ethylhexyl aerylate for the formation of polymers tends, which are suitable for the production of soft, flexible films. The alkyl radicals preferably contain 1 to 8 carbon atoms.

Die erfindungsgemäßen wasserunlöslichen Addukte können, generell ausgedrückt, nach zwei verschiedenen Methoden hergestellt werden. Bei einem Verfahren erzeugt man ein wasserlösliches Polymeres und stellt daraus anschließend ein Addukt mit genügend Jod her, daß es ungeachtet der Löslichkeit des Ausgangspolymeren selbst unlöslich ist. Der dazu erforderliche Jodanteil liegt in der Regel oberhalb 60 Gew.-$ (bezogen auf das Gewicht des Polymeren), wobei die genaue Menge jedoch vom jeweiligen speziellen Polymeren abhängt. Im allgemeinen enthält das Addukt weniger als 160 Gew.-^ Jod (bezogen auf das Polymergewicht). Als wasserlösliche Polymere für diese erfindungsgemäße Ausführungsform eignen sich Polyvinylpyrrolidon (Homopolymeres), Copolymere von Vinylpyrrolidon mit anderen hydrophilen Monomeren und Copolymere mit hydrophilen und/oder hydrophoben Monomeren in einer zur Überführung des Polymeren in den unlöslichen Zustand ausreichenden Menge.Generally speaking, the water-insoluble adducts according to the invention can be prepared by two different methods will. In one process, a water-soluble polymer is produced and then an adduct is made from it with sufficient Iodine makes it insoluble regardless of the solubility of the starting polymer itself. The necessary Iodine content is usually above 60 wt .- $ (based on the weight of the polymer), but the exact amount depends on the particular polymer in question. In general, the adduct contains less than 160 wt .- ^ iodine (based on the polymer weight). Polyvinylpyrrolidone are suitable as water-soluble polymers for this embodiment of the invention (Homopolymer), copolymers of vinyl pyrrolidone with other hydrophilic monomers and copolymers with hydrophilic and / or hydrophobic monomers in an amount sufficient to convert the polymer into the insoluble state.

Vorzugsweise stellt das Polymere jedoch selbst ein wasserunlösliches Copolymeres dar. Die Wasserunlöslichkeit ist im allgemeinen auf den Einbau hydrophober Monomerer (wie der vorstehend aufgeführten Monomeren) in das Copolymere zurückzuführen. Bevorzugte Copolymere werden aus Monomeren erhalten, die zu 20 bis 80 oder 85 Gew.-^ (vorzugsweise zu 20 oder 25 bis 60 Gew.-$) aus Vinylpyrrolidon und zu 15 oder 20 bis 80 Gew.-^ (vorzugsweise zu 40 bis 80 Gew.-$) aus hydrophobem Monomeren! bestehen. Nach Bedarf kann einPreferably, however, the polymer itself is water-insoluble The water insolubility is generally due to the incorporation of hydrophobic monomers (such as of the monomers listed above) in the copolymer. Preferred copolymers are made from monomers obtained that to 20 to 80 or 85 wt .- ^ (preferably to 20 or 25 to 60 wt .- $) from vinylpyrrolidone and 15 or 20 to 80 wt .- ^ (preferably 40 to 80 wt .- $) made of hydrophobic monomer! exist. If necessary, a

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zusätzliches hydrophiles Monomeres mit eingebaut werden, beispielsweise in Anteilen von bis zu 20 Gew.-$. Erfin— dungsgemäß besonders bevorzugt eingesetzte Copolymere sind jene, welche aus einem Monomergemi sch erhalten werden, das zu 20 bis 60 Gew.-$ aus Vinylpyrrolidon und als Eest Methylmethacrylat und/oder Methylacrylat und/oder 2-Äthylhexylacrylat besteht. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäß verwendeten Polymeren aus einem zu 40 bis 60 Gew.-$ aus Vinylpyrrolidon bestehenden Monomergemisch erzeugt.additional hydrophilic monomer can be incorporated, for example in proportions of up to 20% by weight. Inventing copolymers which are particularly preferably used according to the invention are those which are obtained from a monomer mixture which 20 to 60 wt .- $ from vinylpyrrolidone and methyl methacrylate as the Eest and / or methyl acrylate and / or 2-ethylhexyl acrylate consists. The polymers used according to the invention are preferably composed of from 40 to 60% by weight of vinylpyrrolidone existing monomer mixture generated.

Die erfindungsgemäß verwendeten wasserunlöslichen und anderen Polymeren stellen vorzugsweise lineare Polymere dar, welche vorzugsweise außerdem filmbildend sind.The water-insoluble and other polymers used in the present invention are preferably linear polymers, which are preferably also film-forming.

Die erfindungsgemäß eingesetzten wasserunlöslichen und anderen Polymeren werden durch eine einstufige Polymerisation erzeugt und erfordern somit keine Nachreaktionsstufen, wie sie in den US-PSen 3 437 647 oder 3 216 983 beschrieben sind. Ferner enthalten die erfindungsgemäß verwendeten Polymeren einen beträchtlichen Anteil an unveränderten Vinylpyrrolidoneinheiten und bewahren somit die angestrebten pharmazeutischen und wirtschaftlichen Vorteile der herkömmlichen Polyvinylpyrrolidon- -Jodophore, ohne mit den Nachteilen wasserlöslicher Jodophore behaftet zu sein. Aufgrund ihrer Wasserunlöslichkeit weisen sie zusätzliche Vorteile auf. Ferner kann man die Jodophore leicht mi i- '.ΐ »yn im Hinblick auf ihren einschlägigen Gebrauchszweck optimalen pH-Wert, der im allgemeinen unter 8 (vorzugsweise unter "71;;.z.B. bei 5 bis 7) liegt, zubereiten. Auch die Vereinigung des Jods mit den wasserunlöslichen Polymeren erfolgt in überaus einfacher Weise. Während bei zahlreichen herkömmlichen Methoden sogar wasserlösliche Polymere durch Vermischen bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise nach einem Trockenmischprozeß, mit dem Jod kombiniert wurden, kann letzteres erfindungsgemäß innerhalb eines annehmbar kurzen Zeitraums bei Raumtemperatur aus einer flüssigen Phase aufgenommen werden.The water-insoluble and other polymers used according to the invention are produced by a single-stage polymerization and thus do not require post-reaction steps such as those described in U.S. Patents 3,437,647 or 3,216,983. Also included the polymers used according to the invention contain a considerable proportion of unchanged vinylpyrrolidone units and thus preserve the desired pharmaceutical and economic advantages of the conventional polyvinylpyrrolidone -Iodophores without having the disadvantages of water-soluble iodophores. Because of their insolubility in water they show they have additional benefits. Furthermore, the iodophores can easily be found in terms of their intended use optimal pH, which is generally below 8 (preferably below "71 ;;. E.g. 5 to 7). Also the The iodine is combined with the water-insoluble polymers in an extremely simple manner. While with numerous conventional methods even make water-soluble polymers by mixing them at elevated temperatures, for example after a dry mix process with which iodine has been combined, the latter can be within an acceptable range according to the invention be taken up from a liquid phase at room temperature for a short period of time.

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Wenn das Polymere anfangs wasserunlöslich ist, kann das Addukt einen hohen Jodgehalt aufweisen; dieser liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 50 Gew.-^ (vorzugsweise 20 bis 40 Gew.-^), bezogen auf das Gewicht des Polymeren.If the polymer is initially insoluble in water, it can Adducts have a high iodine content; however, this is generally in the range from 0.1 to 50 wt .- ^ (preferably 20 to 40 wt .- ^), based on the weight of the polymer.

Das Polymere kann nach den üblichen Polymerisationsmethoden, d.h. durch Substanz-, Suspensions- oder Lösungspolymerisation, hergestellt werden. Die Lösungspolymerisation wird bevorzugt; dafür geeignete Lösungsmittel sind Aceton, Äthanol, Methyläthylketon oder beliebige andere mit dem Polymeren verträgliche Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische. Aceton und Äthanol werden als Lösungsmittel bevorzugt.The polymer can be prepared by the usual polymerization methods, i.e. by bulk, suspension or solution polymerization, getting produced. Solution polymerization is preferred; Suitable solvents for this are acetone, ethanol, Methyl ethyl ketone or any other solvent or solvent mixture compatible with the polymer. Acetone and ethanol are preferred as solvents.

Die Polymerisation wird im allgemeinen in Gegenwart eines Katalysators, welcher dem radikalbildenden Typ angehören kann, durchgeführt. a,a*-Azodiisobutyronitril wird als Katalysator bevorzugt.The polymerization is generally carried out in the presence of a catalyst which belongs to the radical-forming type can be done. a, a * -azodiisobutyronitrile is used as a catalyst preferred.

Die Addukte können aus den Polymeren dadurch hergestellt werden, daß man letzteres mit der erforderlichen Jodmenge kombiniert . Die Jodeinführung kann in beliebiger geeigneter Weise erfolgen; .vorzugsweise liegt das Jod während der Einführung in die Polymerkomponente des Präparats jedoch in flüssiger Phase vor. Somit wird die Polymerlösung vorzugsweise mit einer elementares Jod enthaltenden Lösung vermischt. Das Polymere selbst kann in einer beliebigen zweckmäßigen Phase, beispielsweise in gelöster oder emulgierter Form, vorliegen. Es kann auch in fester Form eingesetzt werden. Man kann z.B. einen festen Körper, welcher aus den Polymeren besteht oder dieses enthält, mit einer Jod oder ein Metalljodid enthaltenden flüssigen Phase imprägnieren. Die Imprägnierung kann dadurch erfolgen, daß man das Polymere genügend lange in die Flüssigkeit eintaucht, daß es die gewünschte Jodmenge aufnimmt. Der Kontakt kann bei Raumtemperatur (beispielsweise bei 10 bis 40⁰C, vorzugsweise bei 20 bis 30⁰O) stattfinden.The adducts can be prepared from the polymers by combining the latter with the required amount of iodine. The introduction of iodine can take place in any suitable manner; However, the iodine is preferably present in the liquid phase during introduction into the polymer component of the preparation. Thus, the polymer solution is preferably mixed with a solution containing elemental iodine. The polymer itself can be in any convenient phase, for example in dissolved or emulsified form. It can also be used in solid form. For example, a solid body consisting of or containing the polymers can be impregnated with a liquid phase containing iodine or a metal iodide. Impregnation can be carried out by immersing the polymer in the liquid for a sufficient time for it to absorb the desired amount of iodine. The contact can take place at room temperature (for example at 10 to 40 ^° C., preferably at 20 to 30 ^° C.).

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Durch, geeignete Wahl der Polymerisationsbedingungen und der zur Polymererzeugung eingesetzten Monomeren sowie durch Regelung des Jodanteils können die Geschwindigkeit der Jodfreisetzung aus dem Polymeren und dessen übrige Eigenschaften innerhalb eines breiten Bereichs variiert werden.By, appropriate choice of the polymerization conditions and the Monomers used for polymer production and by regulating the iodine content can reduce the rate of iodine release from the polymer and its other properties can be varied within a wide range.

Man kann die erfindungsgemäßen Addukte in fester Form erhalten, beispielsweise durch Abtrennung des Lösungsmittels oder Suspendiermediums, in welchem das Polymere und Addukt entstehen. Das feste Addukt kann als Pulver oder Formkörper vorliegen. Es kann beispielsweise die Form einer Folie (z.B. eines Bandes), eines Stabes oder eines beliebigen anderen zweckmäßigen Formkörpers aufweisen. Die jeweilige Form kann 5hm durch Gießen oder nach einer beliebigen anderen zweckmäßigen Formgebungsmethode verliehen werden. Demgemäß können der Formkörper oder das Pulver als solche als festes pharmazeutisches Präparat eingesetzt werden. Häufig enthalten erfindungsgemäße pharmazeutische Präparate jedoch neben dem Addukt noch einen Träger. Die Präparate können in fester oder flüssiger Form vorliegen. Flüssige Jodophore bestehen aus Jod und einem das Polymere enthaltenden flüssigen Träger. Bevorzugt werden flüssige Jodophore, welche aus Jod und einer wäßrigen Emulsion des Polymeren bestehen und durch Jodzusatz zu dem durch wäßrige Emulsionspolymerisation erhaltenen Produkt hergestellt werden können. Wenn man die erhaltene Dispersion auf die Haut oder eine andere Oberfläche aufsprüht oder in sonstiger Weise aufbringt, hinterläßt sie nach Trocknung einen jodhaltigen Film.The adducts according to the invention can be obtained in solid form, for example by separating off the solvent or suspending medium in which the polymer and adduct are formed. The solid adduct can be in the form of a powder or shaped body are present. For example, it can be in the form of a sheet (e.g., a tape), a rod, or any other have appropriate shaped body. The respective shape can be 5hm by casting or any other suitable Forming method are awarded. Accordingly, the shaped body or the powder as such can be used as a solid pharmaceutical Preparation can be used. However, pharmaceutical preparations according to the invention often contain the adduct in addition to the adduct another carrier. The preparations can be in solid or liquid form. Liquid iodophores are made up of iodine and a liquid carrier containing the polymer. Liquid iodophores, which are composed of iodine and an aqueous one, are preferred Emulsion of the polymer exist and by adding iodine to the product obtained by aqueous emulsion polymerization can be produced. If the dispersion obtained is sprayed onto the skin or another surface or in applies in any other way, it leaves an iodine-containing film after drying.

Weitere bevorzugte flüssige Jodophore bestehen aus Lösungen von Jod und des Polymeren in geeigneten organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen oder Glykolen. Bei Festpräparaten kann der Träger ein mit dem Addukt imprägniertes bzw. getränktes oder beschichtetes Substrat darstellen. Als Substrat kann beispielsweise ein folienartiges Material, wie Verbandzeug, Gaze oder ein Band bzw. Streifen, dienen.Further preferred liquid iodophores consist of solutions of iodine and the polymer in suitable organic solvents, such as alcohols or glycols. In the case of solid preparations, the carrier can be one impregnated or soaked with the adduct or coated substrate. A film-like material such as bandages, Gauze or a tape or strip, serve.

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Bei topischer Anwendung eines erfindungs gemäß en Jodophors läßt sich "beispielsweise ein völlig steriler Bereich rings um die Wunde erzielen, ohne daß die bei Verwendung herkömmlicher Salben oder Flüssigkeiten auftretenden Erschwernisse und Schmerzen in Kauf genommen werden müssen. Wenn das Präparat beispielsweise in Form einer Gießfolie oder eines imprägnierten oder beschichteten Verbands vorliegt, kann es leicht zur Untersuchung oder Beseitigung abgenommen werden.In the case of topical application of an iodophore according to the invention, a completely sterile area can, for example, be ringed around the wound without the difficulties associated with the use of conventional ointments or liquids and pain has to be accepted. If the preparation is, for example, in the form of a cast film or a If the dressing is impregnated or coated, it can be easily removed for inspection or removal.

Wenn der Jodvorrat aufgrund der Jodfreisetzung erschöpft ist, kann das Polymere (beispielsweise nach der vorstehend beschriebenen Methode) neuerlich mit Jod beladen werden. Dies ist selbst dann möglich, wenn das Polymere noch in Kombination mit irgendeinem Träger, wie einem Substrat, vorliegt.If the iodine supply is exhausted due to the release of iodine, the polymer (for example according to the above described method) are loaded again with iodine. This is possible even if the polymer is still in In combination with any carrier such as a substrate.

Während des Gebrauchs erfolgt eine langsame Freisetzung des Jods aufgrund des Kontakts mit einem wäßrigen Medium, welches durch die Wunde selbst gegeben sein kann, in der Regel jedoch durch Besprühen von außen her bereitgestellt wird.During use there is a slow release of iodine due to contact with an aqueous medium, which can be given by the wound itself, but is usually provided by spraying from the outside.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.The following examples are intended to explain the invention in more detail without, however, restricting it.

Beispiel 1example 1

Man stellt fünf verschiedene, erfindungsgemäß als Jodophore einsetzbare wasserunlösliche Polymere durch Lösungspolymerisation in Aceton unter Verwendung der nachstehenden Komponenten (in den folgenden Anteilen) her:Five different water-insoluble polymers which can be used according to the invention as iodophores are prepared by solution polymerization in acetone using the following components (in the following proportions):

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PolymeresPolymer AA. BB. CC. 55 DD. 55 EE. Me thylme thac rylatMethyl methacrylate 4949 2525th 37,37, 2424 1010 AcrylsäureAcrylic acid 1111 -- -- 3,3, 55 —- MethylacrylatMethyl acrylate 2020th —- —- 55 1010 1515th VinylpyrrolidonVinyl pyrrolidone 2020th 2525th 12,12, 12,12, 1515th 2525th Acetonacetone 150150 7575 7575 1515th 7575 7575 α,α'-Azodiisobutyronitrilα, α'-azodiisobutyronitrile 0,30.3 0,150.15 0,0, o,O, 0,150.15 Hydratisierung (#) inHydration (#) in 90*90 * 33,533.5 2020th 87*87 * 69,769.7 0,9prozentigem NaOl0.9 percent NaOl

Vorbehandlung mit Iprozentiger NatronlaugePretreatment with 1 percent sodium hydroxide solution

Die erhaltenen wasserunlöslichen Polymeren werden entweder zu Folien gegossen und getrocknet oder zur Imprägnierung von Verbandgaze verwendet, welche anschließend ebenfalls getrocknet wird.The resulting water-insoluble polymers are either poured into foils and dried or used to impregnate bandage gauze, which are then also used is dried.

Ähnliche Polymere können unter Verwendung von Hydroxyäthylacrylat oder Itaconsäure anstelle von Acrylsäure erzeugt werden.Similar polymers can be made using hydroxyethyl acrylate or itaconic acid in place of acrylic acid will.

Die erhaltenen Materialien werden anschließend mit Jod beladen, zu welchem Zweck man sie 24 bis 100 Stunden bei etwa 2O⁰C in eine wäßrige J ₂/KJ-Lösung eintaucht. Alle erhaltenen Produkte weisen einen Jodgehalt von 20 bis 100 Gew.-$ (bezogen auf das Gewicht des Polymeren) auf. Die Polymeren oder Verbandmaterialien werden in einen Polyäthylenbeutel gegeben und sind damit gebrauchsfertig.The materials obtained are then loaded with iodine, for which purpose they are immersed solution KJ 24 to 100 hours at about 2O ⁰ C in an aqueous ₂ J /. All of the products obtained have an iodine content of 20 to 100% by weight (based on the weight of the polymer). The polymers or bandages are placed in a polyethylene bag and are ready for use.

Beispiel 2Example 2

Eine hydratisierte Folie aus dem Polymeren A mit einem Ge-A hydrated film made of the polymer A with a ge

2 wicht von 1,75 g und einer Oberfläche von etwa 6 cm wird 16 Stunden lang in 100 ml einer 5 i° Jod und 10 # Kaliumiodid enthaltenden Lösung gegeben. Dabei nimmt die Polymerfolie 1,5 g Jod auf. Anschließend mißt man die Freisetzung des absorbierten Jods, indem man die Folie in 25 ml 1 η Kochsalz-2 weight of 1.75 g and a surface of about 6 cm is placed in 100 ml of a solution containing 5 i ° iodine and 10 # potassium iodide for 16 hours. The polymer film absorbs 1.5 g of iodine. The release of the absorbed iodine is then measured by placing the film in 25 ml of 1 η saline

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lösung gibt, die Salzlösung zur Vermeidung einer Einstellung der Gleichgewichtskonzentration von Zeit zu Zeit entfernt und das in der Lösung freigesetzte Jod durch Titration mit Natriumthiosulfat unter Verwendung von Stärke als Indikator bestimmt. Man stellt fest, daß das Jod während 24 Stunden in einer Menge von 20 mg/Std. freigesetzt wird.solution there, the saline solution is removed from time to time to avoid a setting of the equilibrium concentration and the Iodine released in the solution by titration with sodium thiosulphate determined using starch as an indicator. It is found that the iodine in an amount of 20 mg / hour. is released.

Beispiel 3Example 3

Man stellt ein in Form von Stäben vorliegendes Substanzcopolymeres aus folgenden Komponenten her:A substance copolymer in the form of rods is produced from the following components:

Methylmethacrylat 15 gMethyl methacrylate 15 g

Vinylpyrrolidon . 85 g α»α\—Azodiisobutyronitril 64 mgVinyl pyrrolidone. 85 g of α »α \ -azodiisobutyronitrile 64 mg

Man erhitzt das Gemisch 48 Stunden auf 5O⁰C und hierauf weitere 24 Stunden auf 80⁰C. Das erhaltene feste Polymere wird 48 Stunden bei etwa 20⁰C in eine 0,5 i° Jod und 5 i» Kaliumjodid enthaltende wäßrige Lösung eingetaucht, wonach sein Jodgehalt 43 i° beträgt.The mixture is heated 48 hours 5O ⁰ C and then for a further 24 hours at 80 ⁰ C. The solid polymer obtained is immersed i ° iodine and 5 i "potassium iodide containing aqueous solution for 48 hours at about 20 ⁰ C in a 0.5, according to which its iodine content is 43 ° .

Die Stäbe werden dann an vaginal mit Staphylococcus aureus infizierten jungen weiblichen Kaninchen getestet. Bei der Einführung der Stäbe werden drei von vier Kaninchen völlig von der Infektion befreit, während beim vierten eine deutliche Verringerung, der Bakterienzahl festgestellt wird. Bei den lediglich mit einem Placebo behandelten Vergleichstieren bleibt die starke Infektion bestehen.The rods are then attached to vaginally infected with Staphylococcus aureus young female rabbit tested. When the rods are introduced, three out of four rabbits are completely off of the infection, while the fourth shows a clear reduction in the number of bacteria. Both only comparison animals treated with a placebo did the severe infection persist.

Bei einem weiteren Versuch wird die Imprägnierung der Polymerstäbe innerhalb von zwei Wochen durchgeführt. Dabei nehmen die Stäbe 80 $> Jod (bezogen auf das Polymergewicht) auf.In another attempt, the polymer rods are impregnated within two weeks. The rods absorb $ 80> iodine (based on the weight of the polymer).

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_ j j __ y y _

Beispiel 4Example 4

Man stellt eine Copolymeremulsion mit folgender RezepturA copolymer emulsion is produced with the following recipe

Methylmethacrylat 15 gMethyl methacrylate 15 g

Vinylpyrrolidon 15g 40prozentiges Natrxumlaurylsulfat 2,5 gVinyl pyrrolidone 15g 40 percent sodium lauryl sulfate 2.5 g

Triton X-200 1,8gTriton X-200 1.8g

Wasser 89 gWater 89 g

Ammoniump er sulfat 0,25 gAmmonium sulfate 0.25 g

10 g der Emulsion werden innerhalb von 16 Stunden mit einem Jodüberschuß vermischt. Dabei nimmt die Emulsion allmählich eine dunklere Färbung an. Nach Ablauf der genannten Zeitspanne ergibt die Analyse, daß die Emulsion 0,127 g Jod aufgenommen hat. Die Emulsion kann in Verbandzeug einimprägniert oder zu einem beliebigen zweckmäßigen flüssigen pharmazeutischen Präparat formuliert werden.10 g of the emulsion are mixed with an excess of iodine within 16 hours. The emulsion gradually decreases a darker color. After the specified period of time, the analysis shows that the emulsion has taken up 0.127 g of iodine Has. The emulsion can be impregnated into bandages or formulated into any convenient liquid pharmaceutical preparation.

Beispiel 5Example 5

Man löst Jod in verschiedenen Anteilen in 25 ^, 33 i° bzw. 44 $> wasserlösliches Vinylpyrrolidon-Homopolymeres enthaltenden Äthanollösungen. Die Jodmenge schwankt zwischen 20 und 150 ^, bezogen auf das Gewicht des gelösten Polymeren. Aus den Lösungen werden Folien gegossen, welche man 16 bis 24 Stunden trocknen läßt. Die 20 bis 30 $ Jod enthaltenden Folien erweisen sich als wasserlöslich, während die einen Jodgehalt von 60 bis 150 $ aufweisenden Folien wasserunlöslich sind. Die Folien mit einem Jodgehalt von 30 bis 60 <$> quellen in Wasser beträchtlich und zerfallen.Dissolve iodine in various proportions in 25 ^, 33 ° and 44 i $> water soluble vinylpyrrolidone homopolymer-containing ethanol solutions. The amount of iodine varies between 20 and 150 ^, based on the weight of the dissolved polymer. Films are cast from the solutions and allowed to dry for 16 to 24 hours. The films containing 20 to 30 $ iodine are found to be water-soluble, while the films having an iodine content of 60 to 150 $ are water-insoluble. The films with an iodine content of 30 to 60 <$> swell considerably and disintegrate in water.

Beispiel 6Example 6

Man stellt ein Copolymere^ her, indem man 50 g Vinylpyrrolidon, 40 g 2-Äthylhexylacrylat und 10 g Methylmethacrylat in 100 g Äthanol löst und das Gemisch durch Kochen bei 78A copolymer ^ is produced by adding 50 g of vinylpyrrolidone, 40 g of 2-ethylhexyl acrylate and 10 g of methyl methacrylate Dissolve in 100 g of ethanol and boil the mixture at 78

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-H--H-

bis 8O⁰C unter Rühren und Rückfluß in Gegenwart von 3OO α ,a*-Azodxisobutyronitril polymerisiert. 100 g der erhaltenen Polymerlösung werden dann mit 17,5 g Jod, gelöst in 75 ml Chloroform, vermischt. Die dabei erhaltene homogene Lösung wird zu einer Folie vergossen.polymerized to 8O ⁰ C with stirring and reflux in the presence of 3OO α, a * -azodxisobutyronitrile. 100 g of the polymer solution obtained are then mixed with 17.5 g of iodine dissolved in 75 ml of chloroform. The homogeneous solution obtained in this way is cast into a film.

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Claims (1)

Pat enta η-SprüchePat enta η sayings · Wasserunlösliches Addukt von Jod mit einem Polymeren mit wiederkehrenden Vinylpyrrolidoneinheiten.· Water-insoluble adduct of iodine with a polymer with recurring vinylpyrrolidone units. 2. Addukt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Monomeren, aus welchen das Polymere gebildet wird, zu bis 100 Gew.-^ aus Vinylpyrrolidon und zu 0 bis 80 Gew.-^ aus hydrophoben und/oder anderen hydrophilen Monomeren bestehen.2. Adduct according to claim 1, characterized in that the monomers from which the polymer is formed, too up to 100% by weight of vinylpyrrolidone and from 0 to 80% by weight consist of hydrophobic and / or other hydrophilic monomers. 3. Addukt nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrophilen Monomeren Acrylsäure, Methacrylsäure, Itaconsäure und/oder Hydroxyäthylmethaerylat und die hydrophoben Monomeren Alkylmethacrylate und/oder Alkylacrylat sind.3. Adduct according to claim 2, characterized in that the hydrophilic monomers acrylic acid, methacrylic acid, itaconic acid and / or hydroxyethyl methacrylate and the hydrophobic monomers are alkyl methacrylates and / or alkyl acrylate. 4· Addukt nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere ein wasserunlösliches Copolymeres ist.4 · adduct according to one or more of the preceding claims, characterized in that the polymer is a is water-insoluble copolymer. 5. Addukt nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere ein aus 20 bis 60 $ Vinylpyrrolidon, 40 bis 80 fi eines hydrophoben Monomeren und 0 bis 20 $ eines weiteren hydrophilen Monomeren gebildetes Copolymeres darstellt.5. Adduct according to claim 4 »characterized in that the polymer is a copolymer formed from 20 to 60 $ vinylpyrrolidone, 40 to 80 fi of a hydrophobic monomer and 0 to 20 $ of a further hydrophilic monomer. 6. Addukt nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere aus 20 bis 60 $ Vinylpyrrolidon und als Rest Methylmethacrylat, Methylacrylat und/oder 2-Äthylhexylacrylat gebildet wird.6. Adduct according to claim 5, characterized in that the polymer consists of 20 to 60 $ vinylpyrrolidone and the remainder Methyl methacrylate, methyl acrylate and / or 2-ethylhexyl acrylate is formed. 7· Addukt nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere aus 50 $> Vinylpyrrolidon, 40 $> 2-Äthylhexylaerylat und 10 <f» Methylmethacrylat gebildet wird.7. Adduct according to claim 5, characterized in that the polymer is formed from 50 $> vinylpyrrolidone, 40 $> 2-ethylhexyl aerylate and 10 <f » methyl methacrylate. 60982 8/084860982 8/0848 — Ίο —- Ίο - 8. Addukt nach einem oder mehreren der Ansprüche 4, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere filmbildend ist.8. Adduct according to one or more of claims 4, 5 or 6, characterized in that the polymer is film-forming. 9. Addukt nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymere wasserlöslich ist und der Jodanteil im Addukt mehr als 60 Gew.-$ (bezogen auf das Polymere) beträgt und dazu ausreicht, das Addukt wasserunlöslich zu machen.9. adduct according to one or more of claims 1 to 3, characterized in that the polymer is water-soluble and the iodine content in the adduct is more than 60 wt .- $ (based on the polymer) and is sufficient for the To make adduct insoluble in water. 10. Addukt nach Anspruch 1, im wesentlichen wie in einem beliebigen der Beispiele beschrieben.10. The adduct of claim 1 substantially as in any one of the examples. 11. Verfahren zur Herstellung eines Addukts nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man Jod in der flüssigen Phase bei im wesentlichen Raumtemperatur mit dem Polymeren in Berührung bringt.11. A method for producing an adduct according to one or more of claims 1 to 10, characterized in that that iodine is brought into contact with the polymer in the liquid phase at essentially room temperature. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Addukt dem in Anspruch 8 beschriebenen Typ angehört.12. The method according to claim 11, characterized in that the adduct is of the type described in claim 8. 13· Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Addukt dem in Anspruch 9 beschriebenen Typ angehört.13. Method according to claim 11, characterized in that the adduct is of the type described in claim 9. 14. Festes pharmazeutisches Präparat in Form eines Pulvers oder Formkörpers, bestehend aus einem Addukt nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10.14. Solid pharmaceutical preparation in the form of a powder or shaped body, consisting of an adduct according to one or more of claims 1 to 10. 15. Präparat nach Anspruch 14 in Form einer Folie oder eines Stabes.15. Preparation according to claim 14 in the form of a film or a rod. 16. Pharmazeutisches Präparat aus einem Addukt nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und einem Träger.16. Pharmaceutical preparation from an adduct according to a or more of claims 1 to 10 and a carrier. 17. Präparat nach Anspruch 16 in Form eines mit dem Addukt imprägnierten bzw. getränkten oder beschichteten Substrats.17. Preparation according to claim 16 in the form of a substrate impregnated or soaked or coated with the adduct. 609828/0848609828/0848 18. Präparat nach. Anspruch. 16 in Form einer Lösung oder Emulsion des Addukts.18. Preparation according to. Claim. 16 in the form of a solution or Emulsion of the adduct. 19· Präparat nach, einem oder mehreren der Ansprüche 14 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Addukt dem in Anspruch. 8 beschriebenen Typ angehört.19 preparation according to one or more of claims 14 to 18, characterized in that the adduct according to claim. 8 belongs to the type described. 20. Präparat nach einem oder mehreren der Ansprüche 14 bis 16, dadurch, gekennzeichnet, daß das Addukt dem in Anspruch 9 beschriebenen Typ angehört.20. Preparation according to one or more of claims 14 to 16, characterized in that the adduct corresponds to that in claim 9 the type described. 609828/0848609828/0848 ⁰^SINA INSPECTED ⁰ ^ SINA INSPECTED