DE2556457C3 - N- (Pyrrolidin-2-yl-methyl) -2-methoxybenzamides, their salts, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds - Google Patents
N- (Pyrrolidin-2-yl-methyl) -2-methoxybenzamides, their salts, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compoundsInfo
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Description
Die Erfindung betrifft in 5-Stellung substituierte ι ο N-(Pyrrolidin-2-yl-methyl)-2-methoxybenzamide, deren Satze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Substanzen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.The invention relates to ι ο substituted in the 5-position N- (Pyrrolidin-2-yl-methyl) -2-methoxybenzamides, their sets, a process for the preparation of these compounds and medicaments containing these substances as active ingredients.
In der Literatur sind bereits 2-Methoxybenzamid- is derivate beschrieben worden. Beispielsweise sind in der französischen Arzneimittelpatentschrift BSM 5916 M N-Pyrrolidinylalkylbenzamide beschrieben, die sowohl am Phenylkern als auch am Pyrrolidinylkern Substituenten tragen. Insbesondere kann das Stickstoffatom des Pyrrolidinyirings eine niedrigmolekulare Aikylgruppe oder eine Allylgruppe tragen. Diese Verbindungen besitzen antiemetische Wirkungen, zeigen jedoch störende Nebenwirkungen, wenn sie an den Menschen verabreicht werden. Die Aufgabe der Erfindung besteht nun darin, Verbindungen zu finden, die frei von solchen unerwünschten Nebenwirkungen sind.There are already 2-Methoxybenzamidis in the literature derivatives have been described. For example, in the French pharmaceutical patent specification BSM 5916 M N-pyrrolidinylalkylbenzamides are described which have both carry substituents on the phenyl nucleus as well as on the pyrrolidinyl nucleus. In particular, the nitrogen atom of the pyrrolidinyirings carry a low molecular weight alkyl group or an allyl group. These compounds show antiemetic effects however, troublesome side effects when administered to humans. The object of the invention is now to find compounds that are free from such undesirable side effects.
In der älteren deutschen Patentanmeldung P 25 08 045.9 werden substituierte N-(1-Benzylpyrrolidinyl-2-aIkyI)-benzamide als Antiemetika, Antiulcus- Mittel sowie als Mittel mit zentraler Wirkung vorgeschlagen. Als Ausgangsmaterial zur Herstellung dieser prioritätsjüngeren Verbindungen, denen die französische Priorität vom 7. Februar 1S75, Aktenzeichen 753 799 zukommt, ist die prioritätsältei^ Verbindung N-[l-(benzyl)-pyiToIidin-l-yl-methyI]-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid ohne Angabe irgendwelcher pharmazeutischer Eigenschaften genanntIn the older German patent application P 25 08 045.9 substituted N- (1-benzylpyrrolidinyl-2-aIkyI) -benzamides are used as antiemetics, antiulcus- Means proposed as well as means with a central effect. As a starting material for the production of this junior-priority connections to which the French priority of 7 February 1S75, file number 753 799 is the priority connection N- [1- (benzyl) -pyiToIidin-l-yl-methyI] -2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamide mentioned without any indication of any pharmaceutical properties
Die Erfindung betrifft somit den Gegenstand der Ansprüche.The invention thus relates to the subject matter of the claims.
Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Gruppe R2 eine Gruppe der Formel SO2NH2 darstellt und von diesen jene Verbindungen, bei denen die Gruppe Ri, eine Fluorbenzylgruppe, eine Chlorbenzylgruppe, eine a-Methylbenzyl- gruppe, eine Phenyläthylgruppe, eine Methoxybenzylgruppe, eine p-Chlorphenyläthylgruppe oder eine Tri-Preferred compounds of the general formula I are those in which the group R 2 is a group of the formula SO 2 NH 2 and of these those compounds in which the group Ri is a fluorobenzyl group, a chlorobenzyl group, an α-methylbenzyl group, a Phenylethyl group, a methoxybenzyl group, a p-chlorophenylethyl group or a tri- fluormethylbenzylgruppe darstelltrepresents fluoromethylbenzyl group
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom auf und können daher in Form der Racemate oder der optischen Isomeren vorliegen, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.The compounds according to the invention have an asymmetric carbon atom and can therefore in the form of the racemates or the optical isomers, which are also the subject of the invention.
Erf-ndungsgemäß besonders bevorzugte Verbindungen sind N-[l-CycIopropylmethyl-pyrroIidin-2-yI-methyl]-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid, N-[ 1 -(Prop-2-inyl)-pyrrolidin-2-yl-methyl]-2-methoxy-5-sulfamoyI-benzamid und insbesondere N-[l-(p-Fluorbenzyl)-Compounds particularly preferred according to the invention are N- [1-CycIopropylmethyl-pyrrolidin-2-yI-methyl] -2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamide, N- [1- (prop-2-ynyl) -pyrrolidine-2- yl-methyl] -2-methoxy-5-sulfamic-benzamide and in particular N- [1- (p-fluorobenzyl) -
pyrrolidin-2-yl-methyl]-2-methoxy-5-suIfamoyI-benzarnid, N-[I -(p-Fluorbenzy!)-pyrro!idin-2-yl-iTieihyi]-2-methoxy-5-methyIsuIfonyl-benzamid und N-[I-(p-pyrrolidin-2-yl-methyl] -2-methoxy-5-suIfamoyI-benzarnide, N- [I - (p-fluorobenzy!) -pyrroidin-2-yl-iTieihyi] -2-methoxy-5-methyIsulfonyl- benzamide and N- [I- (p-
Fluorbenzyl)-pyrrolidin-2-yl-methyl]-2-methoxy-5-chIor-benzamid sowie die optischen Isomeren und die Salze dieser Verbindungen.Fluorobenzyl) pyrrolidin-2-yl-methyl] -2-methoxy-5-chlorobenzamide and the optical isomers and the Salts of these compounds.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen steilen Arzneimittelwirkstoffe dar, die in der Humanmedizin und der Veterinärmedizin, und insbesondere zur Behandlung von nervösen und psychosomatischen Erkrankungen Anwendung finden können.The compounds according to the invention are active pharmaceutical ingredients that are used in human medicine and veterinary medicine, and in particular for the treatment of nervous and psychosomatic diseases Can find application.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I sowie üblichen pharmazeutischen Trägermaterialien, Bindemitteln und/oder Hilfsstoffen bestehen.The invention therefore also relates to medicaments which are characterized in that they consist of a compound of the general formula I and customary pharmaceutical carrier materials, binders and / or auxiliaries.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise.The compounds according to the invention are prepared in a manner known per se.
Bei der Umsetzung nach der ersten Variante des an sich bekannten Verfahrens führt man ^Se Reaktion vorzugsweise bei niedriger Temperatur (—5°C bis +300C) in einem apolaren Lösungsmittel, wie einem Keton, und in Gegenwart eines Alkalicarbonats durch.In the reaction according to the first variant of the method known per se is preferably leads ^ Se reaction at low temperature (-5 ° C to +30 0 C) in an apolar solvent such as a ketone, and in the presence of an alkali carbonate by.
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten primären Amine erhält man gemäß dem im folgenden angegebenen Reaktionsschema, das die verschiedenen möglichen Varianten berücksichtigt, aus Furanderivaten.The primary amines used as starting materials are obtained according to the following given reaction scheme, which takes into account the different possible variants, from furan derivatives.
0 + NH2-R,0 + NH 2 -R,
CH2NH3 CH 2 NH 3
CH2NHCH 2 NH
CH2NH2 CH 2 NH 2
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der als Ausgangsmaterialien eingesetzten primären Amine besteht darin, ausgehend von Pyridinderivaten eine Ringschlußreaktion gemäß dem folgenden SchemaThere is another process for the preparation of the primary amines used as starting materials therein, starting from pyridine derivatives, a ring closure reaction according to the following scheme
OHOH
+ XR1 + XR 1
SO2X2 SO 2 X 2
OHOH
OHOH
R.R.
flüssiges NH3 liquid NH 3 }}
R1 R 1
χθ χ θ
R,R,
•N R.• N R.
CH2-NH2 CH 2 -NH 2
durchzuführen.perform.
Die in den obigen Schemata angegebenen Symbole besitzen die bereits angegebenen Bedeutungen.The symbols given in the above schemes have the meanings already given.
Die Aufspaltung der erfindungsgemäßen Verbindungen in die optischen Isomeren erfolgt in bekannter Weise: Man versetzt das Racemat mit einer in besonderer Weise ausgewählten optisch aktiven Säure und trennt die in dieser Weise gebildeten Salze aufgrund ihres Löslichkeitsunterschieds in einem geeigneten Lösungsmittel.The splitting of the compounds according to the invention into the optical isomers takes place in a known manner Way: The racemate is mixed with a specially selected optically active acid and separates the salts formed in this way due to their difference in solubility in a suitable one Solvent.
Im Fall des dI-N-[l-(p-Fluorbenzyl)-pyrrolidin-2-ylmethyI]-2-methoxy-5-suIfamoyl-benzamids der folgenden FormelIn the case of dI-N- [1- (p-fluorobenzyl) pyrrolidin-2-ylmethyl] -2-methoxy-5-suIfamoyl-benzamide of the following formula
OCH3 OCH 3
2525th
3030th
3535
einer Verbindung, deren Herstellung im folgenden genauer erläutert werden wird, sind die neutralen Salze (1 Molekül der Säure und 2 Moleküle der Base), die man durch Zugabe der D- oder L-Dibenzoylweinsäure erhält, am besten für die Aufspaltung in die optischen so Isomeren geeignetof a compound, the preparation of which will be explained in more detail below, are the neutral salts (1 molecule of the acid and 2 molecules of the base), which can be obtained by adding D- or L-dibenzoyltartaric acid is best suited for splitting into the optical so isomers
Zur Vereinfachung werden im folgenden die Salze unter Anwendung der folgenden Symbole in abgekürzter Weise bezeichnet: d bzw. I stehen für die optischen Isomeren der Base, das heißt der erfindungsgemäßen Verbindung, während D bzw. L die optischen Isomeren der verwendeten Säure bezeichnen.For the sake of simplicity, the salts are referred to below using the following symbols in an abbreviated manner: d and I stand for the optical Isomers of the base, that is to say of the compound according to the invention, while D and L are the optical isomers the acid used.
Die Trennung der in dieser Weise erhaltenen enantiomeren Salze erfolgt unter Ausnutzung der Quasi-Unlöslichkeit der durch Zugabe der Säure und der Base eo »gleichen Zeichens« gebildeten Salze im zum Sieden am Rückfluß erhitzten Äthanol.The enantiomeric salts obtained in this way are separated using the quasi-insolubility of the acid and the base eo Salts formed "of the same sign" in refluxing ethanol.
Die unlöslichen neutralen Salze (die man im folgenden wie folgt bezeichnet: d-D-d und I-L-I) erhält man mit ausreichend guten Ausbeuten (mindestens 34% gegenüber der theoretisch maximalen Menge von 50%), da die Salze »entgegengesetzten Zeichens« (d-L-d und I-D-I) in dem Medium in Lösung bleiben.The insoluble neutral salts (which are referred to below as follows: d-D-d and I-L-I) are obtained with sufficiently good yields (at least 34% compared to the theoretical maximum amount of 50%), since the Salts "opposite sign" (d-L-d and I-D-I) in remain in solution with the medium.
Durch Umsetzen mit D(+)-DibenzoyI weinsäure gewinnt man somit die rechtsdrehende Base, während man mit L(—)-Dibenzoylweinsäure die linksdrehende Base erhältBy reacting with D (+) - DibenzoyI tartaric acid one thus wins the dextrorotatory base, while the levorotatory base is obtained with L (-) - dibenzoyltartaric acid
Weiterhin ist es möglich das sich auf dem bestimmten Gebiet als pharmakologisch nicht aktiv erweisende optische Isomere zu gewinnen und zu racemisieren, wonach man die erhaltene racemische Verbindung in ihre optischen Antipoden aufspaltet, um das interessante optische Isomere zu gewinnen.It is also possible that in the particular area not found to be pharmacologically active Obtaining optical isomers and racemize, after which the racemic compound obtained in splitting their optical antipodes to yield the interesting optical isomer.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to further illustrate the invention.
N-[l-(p-Fluorbenzyl)-pyrrolidin-2-yl-methyl]-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamidN- [1- (p-Fluorobenzyl) pyrrolidin-2-yl-methyl] -2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamide
4040
4545 [(D R1 =[(DR 1 =
R2 = H2N-SO2-Code-Nummer: SL-C. 205]R 2 = H 2 N-SO 2 Code Number: SL-C. 205]
a) 1 -(p-Fluorbenzyl)-pyrrolidin-2-ona) 1 - (p-Fluorobenzyl) -pyrrolidin-2-one
Man beschickt einen 125-ml-Autoklaven mit 47 g (0376 Mol) p-Fluorbenzylamin, 30,4 g (0353 Mol) Furan-2-on und 0,4 g Hydrochinon. Nach dem Vertreiben der Luft aus der Vorrichtung durch Einleiten eines Stickstoffstroms erhitzt man die Mischung während 6 Stunden auf 250°C. Dann kühlt man ab und destilliert uuier vermindertem Druck. Man gewinnt 51 g (Ausbeute =74,8%) l-(p-Fluorbenzyl)-pyrrolidin-2-on in Form einer farblosen Flüssigkeit, die bai 1030C bis 105°C/0,01 mm Hg siedet und sich langsam verfestigt. Schmelzpunkt=37° C bis 38° C.A 125 ml autoclave is charged with 47 g (0376 mol) of p-fluorobenzylamine, 30.4 g (0353 mol) of furan-2-one and 0.4 g of hydroquinone. After the air has been expelled from the device by passing in a stream of nitrogen, the mixture is heated to 250 ° C. for 6 hours. It is then cooled and distilled under reduced pressure. One gets 51 g (yield = 74.8%) l- (p-fluorobenzyl) -pyrrolidin-2-one in the form of a colorless liquid, boiling 0.01 mm Hg bai 103 0 C to 105 ° C / and slowly solidified. Melting point = 37 ° C to 38 ° C.
b) 1 -(p-Fluorbenzyl)-2-nitromethyIen-pyrrolidinb) 1 - (p-fluorobenzyl) -2-nitromethylene pyrrolidine
Zu 40 g (0,207 Mol) 1»(p-Fluorbenzyl>pyrrolidin-2-oti gibt man 26,1 g (0,207 Mol) Diniethylsulfct und erhitzt die Mischung während 4 Stunden auf 600C. Dann kühlt man ab und gibt langsam bei O0C eine Lösung von Natriummethylat zu, die man ausgehend von 4,75 g (0,207 Grammatom) Natrium und 100 ml Methanol bereitet hat. Nach beendigter Zugabe rührt man während 30 Minuten bei 50°C, kühlt erneut auf 00C ab und gibt tropfenweise unter Rühren 18,9 g (0,31 Mol)To 40 g (0.207 mol) of 1 »(p-fluorobenzyl> pyrrolidin-2-oti is added 26.1 g (0.207 mol) Diniethylsulfct and the mixture heated for 4 hours at 60 0 C. Then the mixture is cooled off and are slow in O 0 C a solution of sodium methylate, which have been proceeding prepared from 4.75 g (0.207 gram-atom) of sodium and 100 ml of methanol. After addition was complete the mixture is stirred for 30 minutes at 50 ° C, cooled again to 0 0 C and add dropwise, while stirring, 18.9 g (0.31 mol)
Nitromethan zu. Man läßt die Reaktionsmischung während 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen und erhitzt sie dann während 2 Stunden auf 500C. Dann kühlt man ab und gießt in 500 ml Wasser, das man mit Chloroform extrahiert. Man trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat und vertreibt das Lösungsmittel. Das zurückbleibende Produkt wäscht man mit Äther und kristallisiert es aus Äthanol um. In dieser Weise gewinnt man 27 g (Ausbeute = 55,2%) l-(p-Fluorbenzyl)-2-nitromethylen-pyrrolidin in Form von hellgelben Kristallen, die bei 108,5°C bis IO9CC schmelzen.Nitromethane too. The reaction mixture is allowed to stand at room temperature for 12 hours and is then heated to 50 ° C. for 2 hours. It is then cooled and poured into 500 ml of water, which is extracted with chloroform. The organic layer is separated off, washed with water, dried over magnesium sulphate and the solvent is driven off. The product that remains is washed with ether and recrystallized from ethanol. In this manner, 27 g (yield = 55.2%) l- (p-fluorobenzyl) -2-nitromethylene-pyrrolidine wins in the form of pale yellow crystals, melting at 108.5 ° C to IO9 C C.
Analyse für C1-HuFN2O2; MG = 236,248:Analysis for C 1 -HuFN 2 O 2 ; MG = 236.248:
Ben: C 61,01. H 5.55. N 11.86%:
gef.: C 60,96, H 5,66, N 12,02%,
C 61.16. H 5.60%.Ben: C 61.01. H 5.55. N 11.86%:
found: C 60.96, H 5.66, N 12.02%,
C 61.16. H 5.60%.
c) l-(p-Fluorbenzyl)-2-aminomethyl-pyrrolidinc) 1- (p-fluorobenzyl) -2-aminomethyl-pyrrolidine
Bei Raumtemperatur und bei Atmosphärendruck hydriert man in Gegenwart von Raney-Nickel eine Lösung von 27 g (0,114 Mol) 1-(p-Fluorbenzyl)-2-nitromethylen-pyrrolidin in 600 ml Methanol. Nachdem die theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen ist, wozu etwa 1 Stunde erforderlich ist. filtriert man den Katalysator ab und verdampft das Methanol aus dem Filtrat. Man destilliert das zurückbleibende Produkt unter vermindertem Druck und gewinnt 17,2 g (Ausbeute = 72%) jo l-(p-Fluorbenzyl)-2-aminomethyl-pyrrolidin in Form einer farblosen Flüssigkeit, die bei 8O0C bis 820C/ 0,01 mm Hg destilliert. Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Synthesestufe eingesetzt. J5 A solution of 27 g (0.114 mol) of 1- (p-fluorobenzyl) -2-nitromethylene-pyrrolidine in 600 ml of methanol is hydrogenated at room temperature and at atmospheric pressure in the presence of Raney nickel. After the theoretical amount of hydrogen has been absorbed, which takes about 1 hour. the catalyst is filtered off and the methanol is evaporated from the filtrate. Distilling the remaining product under reduced pressure to obtain 17.2 g (yield = 72%) jo l- (p-fluorobenzyl) -2-aminomethyl-pyrrolidine in the form of a colorless liquid, which at 8O 0 C to 82 0 C / Distilled 0.01 mm Hg. This product is used in the next synthesis stage without further purification. J 5
d) N-[I -(p-FIuorbenzyl)-pyrrolidin-2-yl-methyl]-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid d) N- [I - (p-fluorobenzyl) pyrrolidin-2-yl-methyl] -2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamide
4040
rviau itm iö,j g (0.079 rviui) i-(p-Fiuui üciizyi)-2-uiiii-rviau itm iö, j g (0.079 rviui) i- (p-Fiuui üciizyi) -2-uiiii-
nomethyl-pyrrolidin in 400 ml wasserfreiem Aceton. Man gibt 11 g (0,08 Mol) Kaliumcarbonat zu, kühlt die erhaltene Suspension auf O'C ab und gibt unter heftigem Rühren tropfenweise 18 g (0,072 Mol) 2-Methoxy-5-sulfamoyl-benzoylchlorid zu. Man rührt während einer Stunde nach Beendigung der Zugabe und läßt dann die Temperatur des Reaktionsmediums auf Raumtemperatur ansteigen. Man vertreibt das Aceton und verreibt den Rückstand mit einer Wasser/Äther-Mischung. Man saugt ihn ab, wäscht ihn mit Wasser und dann mit Äther und trocknet ihn. Man löst ihn anschließend in siedendem Aceton, gibt Tierkohle zu und filtriert Aus dem abgekühlten Filtrat scheiden sich Kristalle ab, die man abtrennt und trocknet In dieser Weise gewinnt man 18,5 g (Ausbeute = 61%)nomethyl-pyrrolidine in 400 ml of anhydrous acetone. 11 g (0.08 mol) of potassium carbonate are added, the cools obtained suspension on O'C and are with vigorous stirring dropwise 18 g (0.072 mol) 2-methoxy-5-sulfamoyl-benzoyl chloride added. The mixture is stirred for one hour after the addition has ended and then allows the temperature of the reaction medium to rise to room temperature. The acetone is sold off and rub the residue with a water / ether mixture. You suck it off, wash it with water and then with ether and dry it. It is then dissolved in boiling acetone, animal charcoal is added and filtered Crystals separate from the cooled filtrate, which are separated off and dried in this In this way, 18.5 g are obtained (yield = 61%)
N-[Hp- Fluorbenzyl)-pyrTolidin-2-yl-methyr]-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid mit einem Schmelzpunkt von 2024°Cbis203°CN- [Hp-fluorobenzyl) -pyrTolidin-2-yl-methyr] -2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamide with a melting point of 2024 ° C to 203 ° C
Analyse für C20H24FN3O4S (421,494):Analysis for C 20 H 24 FN 3 O 4 S (421,494):
Ber.: C 5639, H 5,74, N 937, F 4,51, S 7,61%;
gef.: C 57,06, H 5,66, N 933, F 437, S 738%,
C 57,19, H 5,68, N 939, S 7,86%.Calc .: C 5639, H 5.74, N 937, F 4.51, S 7.61%;
found: C 57.06, H 5.66, N 933, F 437, S 738%,
C 57.19, H 5.68, N 939, S 7.86%.
Das Methansulfonat dieser Verbindung schmilzt bei 216°C bis 217°C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 217°C bis 2180CThe methanesulfonate of this compound melts at 216 ° C to 217 ° C. The hydrochloride melts at 217 ° C to 218 0 C.
5050
60 Aufspaltung der erhaltenen Verbindung (SL-C.205) in die optischen Isomeren 60 Splitting of the compound obtained (SL-C.205) into the optical isomers
a) Herstellung des rechtsdrehenden Enantioneren der Verbindung SL-C.205a) Preparation of the dextrorotatory enantiomer of the compound SL-C.205
Man vermischt 60 g (0,142 Mol) der racemischen Verbindung SL-C.205 mit 53,57 g (0.142 Mol) D( + )-Dibenzoylweinsäuremonohydrat (purum. Fluka) in etwa 500 ml Methanol. Man filtriert eine sehr geringe Menge des unlöslichen Materials ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Man gewinnt einen weißen, testen, halbkristallinen Rückstand, den man mit 1 I siedendem Äthanol behandelt. Während des Erhitzens des Lösungsmittels zum Sieden am Rückfluß verändert sich der Zustand der Verbindung sehr schnell von einem viskosen Material zu einem feinkristallinen Material. Nach einigen Stunden des Siedens am Rückfluß scheint das gebildete feste Produkt nicht weiter zuzunehmen, so daß man es über eine bei 8O0C gehaltene heiße Glasfritte absaugt. Man wäscht das Salz mit etwa 500 ml siedendem Methanol, dann mit kaltem Äthanol und schließlich mit Äther. Anschließend trocknet man es unter vermindertem Druck bei 60°C. In dieser Weise gewinnt man 33,53 g (Ausbeute = 39,3%) des neutralen D( + )-Dibenzoyltartrats der Verbindung SL-C.2O5-d, die bei 183°C bis 184"C schmilzt.60 g (0.142 mol) of the racemic compound SL-C.205 are mixed with 53.57 g (0.142 mol) D (+) -dibenzoyltartaric acid monohydrate (purum. Fluka) in about 500 ml of methanol. A very small amount of the insoluble material is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. A white, test, semi-crystalline residue is obtained, which is treated with 1 l of boiling ethanol. During the heating of the solvent to reflux, the state of the compound changes very rapidly from a viscous material to a finely crystalline material. After several hours of boiling under reflux, the solid product formed does not continue to increase, so that it sucks a kept at 8O 0 C hot glass frit. The salt is washed with about 500 ml of boiling methanol, then with cold ethanol and finally with ether. It is then dried at 60 ° C. under reduced pressure. In this way, 33.53 g (yield = 39.3%) of the neutral D (+) -dibenzoyl tartrate of the compound SL-C.2O5-d, which melts at 183.degree. C. to 184.degree. C., are obtained.
[«]i! = +69,9° (c= 0,6, Dimethylformamid).[«] I ! = + 69.9 ° (c = 0.6, dimethylformamide).
Man behandelt die Verbindung erneut in 0,8 I Äthanol, saugt in der Hitze ab und trocknet. Man erhält 29,58 g des oben beschriebenen Salzes (Ausbeute = 34,6%), das bei 183,5° C bis 1840C schmilzt.The compound is treated again in 0.8 l of ethanol, suction filtered in the heat and dried. This gives 29.58 g of the above described salt (yield = 34.6%), melting at 183.5 ° C to 184 0 C.
[«]·■■ = +70,6° (t=0,6, Dimethylformamid).[«] · ■■ = + 70.6 ° (t = 0.6, dimethylformamide).
Analyse:Analysis:
Ber.: C 57,79, H 5,18, N 6,97, F 3,15, S 5,32%;Calc .: C 57.79, H 5.18, N 6.97, F 3.15, S 5.32%;
gef.: C 57,99, H 5,34, N 6,94, F 3,20, S 5,40%,found: C 57.99, H 5.34, N 6.94, F 3.20, S 5.40%,
C 58,10, H 5,38, N 6,94, F 3,15, S 535%.C 58.10, H 5.38, N 6.94, F 3.15, S 535%.
Man suspendiert 24 g (0,0199 Mol) des obigen Salzes in Wasser, gibt eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung zu, extrahiert mit Chloroform, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat in Gegenwart von Aktivkohle, filtriert und dampft ihn zur Trockne ein. In dieser Weise erhält man einen weißen Feststoff, den man aus einer Isopropyläther/Äthanol-Mischung umkristallisiert. Man erhält 14,52 g (Ausbeute = 86,5%) des rechtsdrehenden Enantiomeren der Verbindung SL-C.205, das bei 144,20C bis 145°C schmilzt24 g (0.0199 mol) of the above salt are suspended in water, a saturated sodium bicarbonate solution is added, the extract is extracted with chloroform, the extract is washed with water, dried over magnesium sulfate in the presence of activated charcoal, filtered and evaporated to dryness. In this way, a white solid is obtained, which is recrystallized from an isopropyl ether / ethanol mixture. This gives 14.52 g (yield = 86.5%) of the dextrorotatory enantiomer of the compound SL-C.205, melting at 144.2 0 C to 145 ° C
[<x]i! = +9137° <fc=0,6, Dimethylformamid).[<x] i ! = + 9137 ° <fc = 0.6, dimethylformamide).
Das Dünnschichtchromatogramm auf Siliciumdioxid ergibt einen einzigen Flecken (Rt=0,7, Elutionsmittel = Methanol).The thin-layer chromatogram on silica gives a single spot (Rt = 0.7, eluent = methanol).
Analyse:Analysis:
Ben: C 5639, H 5,74, N 937%;Ben: C 5639, H 5.74, N 937%;
gef.: C 5639, H 5,51, N 935%,found: C 5639, H 5.51, N 935%,
C 57,00, H 5,47, N 936%.C 57.00, H 5.47, N 936%.
Das linksdrehende Hydrochlorid ([λ]?=-123, c= 0.5 Dimethylformamid) dieser rechtsdrehenden Verbindung schmilzt bei 204,5° C bis 205° CThe levorotatory hydrochloride ([λ]? = - 123, c = 0.5 dimethylformamide) of this dextrorotatory compound melts at 204.5 ° C to 205 ° C
Das linksdrehende Methansulfonat ([«]J5=-I7,6°, c=0,5 Dimethylformamid) dieser rechtsdrehenden Verbindung schmilzt bei 156° C bis 158° CThe levorotatory methanesulfonate ([«] J 5 = -I7.6 °, c = 0.5 dimethylformamide) of this dextrorotatory compound melts at 156 ° C to 158 ° C
b) Herstellung des linksdrehenden Enantiomere^
der Verbindung SL-C.205b) Preparation of the levorotatory enantiomer ^
the connection SL-C.205
Man löst eine Mischung aus 60 g (0,142 Mol) der racemischen Verbindung SL-C.205 und 53,57 g (0,142 Mol) ■-, l,-(-)-Diben/oylweinsäure-monohydrat (purum, Fhika) in etwa 500 ml Methanol. Man erhält eine klare Lösung, aus der man das Methanol bis zur Trockene verdampft, wobe; ein halbkristalliner weißer Rückstand anfällt. Diese Substanz wird mit I I heißem Äthanol in Beruhrung gebracht, in dem sie sich schnell und praktisch vollständig löst.A mixture of 60 g (0.142 mol) of the racemic compound SL-C.205 and 53.57 g (0.142 mol) of -, l, - (-) - Diben / oyltartaric acid monohydrate (Purum, Fhika) is dissolved in about 500 ml of methanol. A clear solution is obtained from which the methanol is evaporated to dryness, whereby ; a semi-crystalline white residue is obtained. This substance is brought into contact with II hot ethanol, in which it dissolves quickly and practically completely.
Es bildet sich jedoch sehr schnell ein fester, unlöslicher und zunehmend voluminöser Niederschlag, der sich trotz des Erhitzens des Lösungsmittels zum Sieden ι > am Rückfluß weiterentwickelt. Man erhitzt während 5 Stunden unter heftigem Rühren und saugt dann den Niederschlag über einer bei 800C gehaltenen Glasfritte in der Hitze ab. Man wäscht das Salz mit etwa 500 ml siedendem Äthanol, dann mit kaltem Äthanol und schließlich mit Äther. Man trocknet das erhaltene weiße Pulver bei 60°C unter vermindertem Druck.However, a solid, insoluble and increasingly voluminous precipitate forms very quickly, which, in spite of the heating of the solvent to boiling, continues to develop under reflux. The mixture is heated for 5 hours with vigorous stirring and the precipitate is then filtered off with suction over a glass frit kept at 80 ° C. in the heat. The salt is washed with about 500 ml of boiling ethanol, then with cold ethanol and finally with ether. The white powder obtained is dried at 60 ° C. under reduced pressure.
In dieser Weise gewinnt man 33,26 g (Ausbeute = 39%) des neutralen L-(-)-Dibenzoyltartrats des linksdrehenden Isomeren der Verbindung SL-C.205, das bei 18TC unter Zersetzung schmilzt.In this way, 33.26 g (yield = 39%) of the neutral L - (-) - dibenzoyl tartrate of the levorotatory are obtained Isomers of the compound SL-C.205, which melts at 18TC with decomposition.
[«]:' = -66.2° (t=0,6. Dimethylformamid).[«]: '= -66.2 ° (t = 0.6. Dimethylformamide).
Man trägt diese Verbindung in 0,8 I Äthanol ein, das man unter Rühren während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Dann saugt man in der Hitze ab und wäscht wie beschrieben. Man erhält das Salz in Form eine1: weißen, feinkristallinen Pulvers mit einem Gewicht von 30,9 g (Ausbeute = 36%), das unter Zersetzung von 183,50C bis 184° C schmilzt.This compound is introduced into 0.8 l of ethanol, which is heated to reflux with stirring for 3 hours. Then vacuum off in the heat and wash as described. To obtain the salt as a 1: white, finely crystalline powder weighing 30.9 g (yield = 36%), melting with decomposition of 183.5 0 C to 184 ° C.
[λ]κ = -67,3° (c=0,6, Dimethylformamid).[λ] κ = -67.3 ° (c = 0.6, dimethylformamide).
Analyse:Analysis:
Ber.: C 57,79, O 5,18, N 6,97, F 3,15, S 5,32%;Calculated: C 57.79, O 5.18, N 6.97, F 3.15, S 5.32%;
gef.: C 57,99, O 5,40, N 6,87, F 3,21, S 5,40%,Found: C 57.99, O 5.40, N 6.87, F 3.21, S 5.40%,
C 58,25, O 5,31, N 7,03, F 3,18, S 5,35%.C 58.25, O 5.31, N 7.03, F 3.18, S 5.35%.
Man suspendiert anschließend 24 g (0,0199 Mol) des L-(-)-Dibenzoyltartrats der Verbindung S1-C.205 in WaMCi UIiU uciianucii Ulli einer ü'ucfav-iiüaaigcii gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Die gebildete Suspension wird mit Chloroform extrahiert, wonach man den Extrakt mit Wasser wäscht, ihn über Magnesiumsulfat in Gegenwart von Aktivkohle trocknet, absaugt und schließlich zur Trockne eindampft24 g (0.0199 mol) of the L - (-) - dibenzoyl tartrate of the compound S1-C.205 are then suspended in WaMCi UIiU uciianucii Ulli a ü'ucfav-iiüaaigcii saturated Sodium bicarbonate solution. The suspension formed is extracted with chloroform, after which the Wash the extract with water, dry it over magnesium sulfate in the presence of activated charcoal, vacuum and finally evaporated to dryness
In dieser Weise gewinnt man die Verbindung SL-C.205-I in Form eines kristallinen weißen Feststoffs, den man aus einer Isopropyläther/Äthanol-Mischung umkristallisiert, wobei man 13,73 g erhält, das heißt eine Ausbeute von 83% erreicht. Das Salz schmilzt bei 143,50C bis 1443°C.In this way, the compound SL-C.205-I is obtained in the form of a crystalline white solid, which is recrystallized from an isopropyl ether / ethanol mixture, giving 13.73 g, i.e. a yield of 83%. The salt melts at 143.5 0 C to 1443 ° C.
[«]£ = -91,6° (fc=0,65. Dimethylformamid).[«] £ = -91.6 ° (fc = 0.65. Dimethylformamide).
Das Dünnschichtchromatogramm über Siliciumdioxid zeigt nur einen einzigen Flecken (Rf=0,7; Elutionsmittel = Methanol).The thin-layer chromatogram over silica shows only a single spot (Rf = 0.7; eluent = Methanol).
Analyse:Analysis:
Ben: C 56,99, H 5,74, N 9,97%;Ben: C 56.99, H 5.74, N 9.97%;
gef.: C 57,07, H 5,73, N 9,73%,found: C 57.07, H 5.73, N 9.73%,
C 56,84, H 535, N 9,77%.C 56.84, H 535, N 9.77%.
Das rechtsdrehende Hydrochlorid ([αφ1 = +13,2°, C= 0,5 Dimethylformamid) dieser ünksdrehenden Verbindung schmilzt bei 204,5° C bis 205° CThe dextrorotatory hydrochloride ([αφ 1 = + 13.2 °, C = 0.5 dimethylformamide) of this non-rotating compound melts at 204.5 ° C to 205 ° C
Das rechtsdrehende Methansulfonat ([ei] = + 18,15°, c= 0,5 Dimethylformamid) dieser linksdrehenden Verbindung schmilzt bei I56°C bis 158°C.The dextrorotatory methanesulfonate ([ei] = + 18.15 °, c = 0.5 dimethylformamide) of this levorotatory compound melts at 156 ° C to 158 ° C.
N-[l-(p-Chlorbenzyl)-pyrrolidin-2-yl-methyl]-2-rnethoxy-5-sulfamoyl-benzamid N- [1- (p-Chlorobenzyl) pyrrolidin-2-yl-methyl] -2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamide
[(D: R1 = CI-^^^-CH2 [(D: R 1 = CI - ^^^ - CH 2
R2 - H2NSO2-Code-Nummer: SL-C. 161]R 2 - H 2 NSO 2 code number: SL-C. 161]
Nach der in Beispiel I beschriebenen Verfahrsüiweise bereite* man:According to the procedure described in Example I. prepare * to:
a) l-(p-Chlorbenzyl)-pyrrolidin-2-on mit einer Ausbeute von 53%. Diese Verbindung siedet bei 1480C bis 150°C/0,08mmHg.a) l- (p-chlorobenzyl) pyrrolidin-2-one with a yield of 53%. This compound boiling at 148 0 C to 150 ° C / 0,08mmHg.
Analyse für C11H12CINO (209,678):Analysis for C 11 H 12 CINO (209.678):
Ber.: C 63,01, H 5,77, 0 7,63, N 6,68, Cl 16,97%; gef.: C 63,03, H 5,72, 0 7,67, N 6,73, Cl 17,10%.Calculated: C 63.01, H 5.77, 0 7.63, N 6.68, Cl 16.97%; Found: C 63.03, H 5.72, 0 7.67, N 6.73, Cl 17.10%.
b) l-(p-Chlorbenzyl)-2-nitromethylen-pyrrolidin mit einer Ausbeute von 45%. Diese Verbindung schmilzt nach der Umkristallisation aus Aceton bei 145° C.b) l- (p-chlorobenzyl) -2-nitromethylene-pyrrolidine with a yield of 45%. This connection melts after recrystallization from acetone at 145 ° C.
Analyse für C12H13CIN2O2 (262,703):Analysis for C 12 H 13 CIN 2 O 2 (262,703):
Ber.: C 56,81, H 5,56, N 11,04, Cl 13,97%;Calculated: C 56.81, H 5.56, N 11.04, Cl 13.97%;
gef.: C 57,03, H 5,37, N 11,11, Cl 14,01%,Found: C 57.03, H 5.37, N 11.11, Cl 14.01%,
C 56,95, H 5,57, N 11,00, Cl 14,11%.C 56.95, H 5.57, N 11.00, Cl 14.11%.
c) 1 -(p-Chlorbenzyl)-2-aminomethyl-pyrrolidin.c) 1 - (p-Chlorobenzyl) -2-aminomethyl-pyrrolidine.
Die Reduktion des Nitromethylenderivats zu dem Amin erfolgt in geringfügig anderer Weise als es in Beispiel 1 beschrieben ist. Man beschickt ein mit einem mechanischen Rührer ausgerüstetes Reaktionsgefäß mit 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 23,4 g (0,615 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und gibt dann langsam eine Lösung von 27,3 g (0,108 Mol) l-(p-Chlor-The reduction of the nitromethylene derivative to the amine takes place in a slightly different manner than in Example 1 is described. A reaction vessel equipped with a mechanical stirrer is charged with 500 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 23.4 g (0.615 mol) of lithium aluminum hydride and then gives slowly make a solution of 27.3 g (0.108 mol) l- (p-chlorine-
4545
6060
hydrofuran zu. Man erhitzt während 12 Stunden auf die Rückflußtemperatur, kühlt dann die Reaktionsmischung ab und versetzt sie tropfenweise mit 53 ml Wasser, dann mit 53 ml 20%iger Natriumhydroxidlösung und schließlich mit 53 ml Wasser. Man filtriert den Niederschlag ab und extrahiert ihn mit 500 ml Äther. Man vereinigt die Ätherlösung mit dem Filtrat trocknet über Magnesiumsulfat, verdampft die Lösungsmittel und destilliert den Rückstand unter vermindertem Druck. Man gewinnt 19,5 g (Ausbeute=80,2%) l-(p-Chlorbenzyl)-2-aminomethyI-pyrrolidin, das bei 118° C bis 120°C/0,06 mm Hg siedethydrofuran too. The reaction mixture is heated to reflux temperature for 12 hours and then cooled and 53 ml of water are added dropwise, followed by 53 ml of 20% sodium hydroxide solution and finally with 53 ml of water. The precipitate is filtered off and extracted with 500 ml of ether. Man combined the ethereal solution with the filtrate, dried over magnesium sulfate, evaporated the solvent and the residue is distilled under reduced pressure. 19.5 g (yield = 80.2%) of 1- (p-chlorobenzyl) -2-aminomethyl-pyrrolidine are obtained, that boils at 118 ° C to 120 ° C / 0.06 mm Hg
Analyse für Ci2H17ClN2 (224,735):Analysis for Ci 2 H 17 ClN 2 (224.735):
Ber.: C 64,13, H 7,62, N 12,46, CI 15,78%;
gef.: C 63,98, H 7,66, N 12^8, Cl 15,70%,
C 64,08, H 7,80, N 12,45, Cl 1532%.Calc .: C 64.13, H 7.62, N 12.46, CI 15.78%;
found: C 63.98, H 7.66, N 12 ^ 8, Cl 15.70%,
C 64.08, H 7.80, N 12.45, Cl 1532%.
6565
d) N-[I (p-ChIorbenzyl)-pyrrolidin-2-yI-methyr]-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid d) N- [I (p -chlorobenzyl) pyrrolidin-2-yI-methyr] -2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamide
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise bereitet man N-[1-(p-ChlorbenzyI)-pvrroIidin-2-yl-methyl]-2-methoxy-5-sulfarnoyl-benzamid mit einerAccording to the procedure described in Example 1 one prepares N- [1- (p-chlorobenzyl) -pvrroIidin-2-yl-methyl] -2-methoxy-5-sulfarnoyl-benzamide with a
Ausbeute von 633%· Nach der Umkristallisation aus Methanol schmilz» das Produkt bei 211°C.Yield of 633% · After recrystallization from Methanol melts the product at 211 ° C.
gef.: C 54,81. H 5,58, O 14,67, N 9,52, Cl 8,41, S 7,49%,Found: C 54.81. H 5.58, O 14.67, N 9.52, Cl 8.41, S 7.49%,
C 54,77, N 9,44, Cl 8,54, S 7,45%.C 54.77, N 9.44, Cl 8.54, S 7.45%.
N-[l-(p-Fluorbenzyl)-pyri'olidin-2-yl-methyl]-2-methoxy-5-chlor-benzamid und dessen HydrochloridN- [1- (p-fluorobenzyl) -pyri'olidin-2-yl-methyl] -2-methoxy-5-chlorobenzamide and its hydrochloride
R1 = F-R 1 = F-
R2 = Cl Code-NummerR 2 = Cl code number
-CH2--CH 2 -
Sl-D. 165]Sl-D. 165]
Man beschickt einen 250-ml-Erlenmeyer-Kolben, der mit einem Magnetriihrer, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist, mit 5,62 g (0,027 Mol) l-(p-Fluorbenzyl)-2-aminomethyl-pyrrolidin und 4,14 g (0,03 Mol) pulverförmigem Kaliumcarbonat in Form einer Suspension in wasserfreiem Aceton.A 250 ml Erlenmeyer flask is charged with the equipped with a magnetic stirrer, thermometer and dropping funnel, with 5.62 g (0.027 mol) l- (p-fluorobenzyl) -2-aminomethyl-pyrrolidine and 4.14 g (0.03 mol) of powdered potassium carbonate in the form a suspension in anhydrous acetone.
Dann gibt man unter Rühren und bei einer Temperatur der Mischung von unterhalb 10°C tropfenweise eine Lösung von 5,13 g (0,025 Mol) 2-Methoxy-5-chlorbenzoylchlorid in 50 ml wasserfreiem Aceton zu. Man beläßt die Mischung während 4 Stunden bei Raumtemperatur und dampft sie dann bei vermindertem Druck ein, wobei man eine Temperatur von nicht mehr als + 30° C anwendet Man nimmt den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert ihn schließlich mit Äther. Man wäscht den Ätherextrakt dreimal mit Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man erhält 9,5 g eines als Rückstand zurückbleibenden Öles, das man in das Hydrochlorid überführt, indem man es mit einer äthanolischen Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff versetzt.Then, with stirring and at a temperature of the mixture below 10 ° C., it is added dropwise a solution of 5.13 g (0.025 mol) of 2-methoxy-5-chlorobenzoyl chloride in 50 ml of anhydrous acetone. Man leaves the mixture for 4 hours at room temperature and then evaporates it under reduced pressure a, using a temperature of not more than + 30 ° C. The residue is taken up in water and finally extracted with ether. Man washes the ether extract three times with water, dries it over magnesium sulfate and evaporates the solvent. 9.5 g of an oil remaining as a residue are obtained, which is converted into the hydrochloride. by adding an ethanolic solution of gaseous hydrogen chloride.
Man gewinnt 4,2g N-[l-(p-Fluorbenzyl)-pyrrolidin-2-yl-methyl]-2-methoxy-5-chlor-benzamid-hydrochlorid, das nach der Umkristallisation aus zunächst einer Äthylacetat/Aceton-Mischung (8/2) und schließlich EuUno! bei i35"C bis i36*C schmilzt.4.2 g of N- [l- (p-fluorobenzyl) -pyrrolidin-2-yl-methyl] -2-methoxy-5-chlorobenzamide hydrochloride are obtained, which after recrystallization from initially an ethyl acetate / acetone mixture (8/2) and finally EuUno! at i35 "C to i36 * C melts.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 58,12, H 5,61, N 6,78, Cl 17,16, F 4,60%;Calc .: C 58.12, H 5.61, N 6.78, Cl 17.16, F 4.60%;
gef.: C 58,26, H 6,03, N 6,82, Cl 17,06, F 4,70%,found: C 58.26, H 6.03, N 6.82, Cl 17.06, F 4.70%,
C 58,27, H 534, N 6,81, Cl 17,18, F 4,75%.C 58.27, H 534, N 6.81, Cl 17.18, F 4.75%.
Das NMR-Spektrum bestätigt die Struktur der Verbindung.The NMR spectrum confirms the structure of the compound.
N-[l-(m-Fluorbenzyl)-pyrrolidin-2-yl-methyl]-2-methoxy-5-sulfamoyI-benzamidN- [1- (m-Fluorobenzyl) -pyrrolidin-2-yl-methyl] -2-methoxy-5-sulfamic-benzamide
[CD Ri = -CH[CD Ri = -CH
R2 = SO2NH2 Code-Nummer = SL-D. 193]R 2 = SO 2 NH 2 code number = SL-D. 193]
Man erhitzt eine Mischung aus 6,85 g (0,0219 Mol) N-(Pyrro!id!n-2-yl-methyl)-2-methoxy-5-sulfamoylbenzamid, 2,76 g (0,0200 Mol) Kaliumcarbonat, 20!>mlA mixture of 6.85 g (0.0219 mol) of N- (pyrrolid! N-2-yl-methyl) -2-methoxy-5-sulfamoylbenzamide, 2.76 g (0.0200 mol) of potassium carbonate is heated , 20!> Ml Aceton und einen Kristall Kaliumiodid zum Sieden am Rückfluß. Dann gibt man tropfenweise im Verlaufe von I Stunde eine Lösuny von 2,95 g (0,0204 Mol) m-Fluorbenzylchlorid in 25 ml Aceton zu. Man erhitzt währendAcetone and a crystal of potassium iodide to reflux. Then give drop by drop in the course of A solution of 2.95 g (0.0204 mol) of m-fluorobenzyl chloride in 25 ml of acetone is added for 1 hour. One heated during
r) weiterer 3 Stunden turn Sieden am Rückfluß, filtriert die Lösung in der Hitze, spült den Niederschlag zweimal mit jeweils 100 ml Aceton, vereinigt die Filtrate und engt sie zur Trockene ein. Man gewinnt 4 g Kristalle, die man mit Äther verreibt absaugt und unter r ) refluxing for a further 3 hours, filter the solution in the heat, rinse the precipitate twice with 100 ml of acetone each time, combine the filtrates and concentrate them to dryness. 4 g of crystals are obtained, which are triturated with ether, filtered off with suction and underneath
ίο vermindertem Druck im Exsikkator trocknet. Man reinigt die Verbindung, indem man sie über eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule führt (Elutionsmittel = Aceton) und sie schließlich in Gegenwart von Aktivkohle aus Äthanol umkristallisiert. In dieser Weise ge-ίο reduced pressure in the desiccator dries. Man purifies the compound by passing it through a column filled with silica (eluent = Acetone) and finally recrystallized from ethanol in the presence of activated charcoal. In this way
r> winnt man 2,0 g (Ausbeute = 24%) N-[l-(m-Fluorbenzyl)-pyrrolidin-2-yl-methyl]-2-methoxy-5-sulfamoyl- benzamid, das einen Schmelzpunkt von 166°C besitzt.r> you win 2.0 g (yield = 24%) N- [1- (m-fluorobenzyl) -pyrrolidin-2-yl-methyl] -2-methoxy-5-sulfamoyl- benzamide, which has a melting point of 166 ° C.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 56,99, H 5,74, N 9,97, S 7,61%;Calc .: C 56.99, H 5.74, N 9.97, S 7.61%;
gef.: C 56,71, H 5,89, N 9,82, S 7,62%,found: C 56.71, H 5.89, N 9.82, S 7.62%,
C 56,65, H 5,92, N 9,82, S 7,63%.C 56.65, H 5.92, N 9.82, S 7.63%.
Das NMR-Spektrum bestätigt die Struktur der Verbindung.The NMR spectrum confirms the structure of the compound.
l-(-J-N-[I-(«-Methyl-benzyl)-pyrrolidin-2-yl-methyl]-l - (- J-N- [I - («- Methyl-benzyl) -pyrrolidin-2-yl-methyl] - 2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid und dessen2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamide and its
[(D: R1 = -CH-CH3 [(D: R 1 = -CH-CH 3
C6H5 C 6 H 5
R2 = SO2NH2 R 2 = SO 2 NH 2
a) In einem Druckbehälter mit einem Fassungsvermögen von 125 ml bringt man unter einer Stickstoffatmosphäre 25 g (0,206 Mol) d-(+)-«-Methyl-b«;nzyl-a) In a pressure vessel with a capacity of 125 ml, 25 g (0.206 mol) of d - (+) - «- methyl-b«; nzyl-
• r- n- /λ tfxr »«.IV *» Λ .-* 1 l__f 1• r- n - / λ tfxr »« .IV * »Λ .- * 1 l__f 1
ctlDIII, ΙΟ,Ο/ g ιυ,!3Ο IVIiM^ ^-v/Airtctiaujruiiriui an uiiuctlDIII, ΙΟ, Ο / g ιυ,! 3Ο IVIiM ^ ^ -v / Airtctiaujruiiriui an uiiu einige Tropfen Hydrochinon ein. Man erhitzt während 12 Stunden auf 2500C und gewinnt einen festen Rückstand, den man destilliert In dieser Weise erhält man 29,5 g (Ausbeute=79,8%) d-(+)-l-(«-Methyl-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin. Siedepunkt= 105°C/0,05 mm Hg. [ä]d = +138,8° (c= 5, Dimethylformamid).a few drops of hydroquinone. The mixture is heated to 250 ° C. for 12 hours and a solid residue is obtained, which is distilled. In this way, 29.5 g (yield = 79.8%) of d - (+) - l - («- methyl-benzyl) are obtained -2-oxo-pyrrolidine. Boiling point = 105 ° C / 0.05 mm Hg. [Ä] d = + 138.8 ° (c = 5, dimethylformamide).
b) Man beschickt einen 250-ml-Erlenmeyer-Kolben mit 28,5 g (0,15 Mol) der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und mit 183 g (0,15 Mol) Methylsulfat Man beläßt die Mischung während 2 Stunden bei 600C, kühlt sie dann in einem eisgekühlten Wasserbad ab und versetzt sie nach und nach mit einer Natriummethylatlösung (die man ausgehend von 3,45 g (0,15 Mol) Natrium und 50 ml Methanol bereitet hat). Man rührt die Mischung während 2 Stunden bei Raumb) A 250 ml Erlenmeyer flask is charged with 28.5 g (0.15 mol) of the compound obtained in the previous step and with 183 g (0.15 mol) of methyl sulfate. The mixture is left at 60 for 2 hours 0 C, it is then cooled in an ice-cold water bath and gradually mixed with a sodium methylate solution (which has been prepared on the basis of 3.45 g (0.15 mol) of sodium and 50 ml of methanol). The mixture is stirred for 2 hours in the room temperatur, kühlt sie dann mit Eis und versetzt sie tropfenweise mit 13,7 g (0,227 MoI) Nitromethan. Man läßt die Mischung während 24 Stunden stehen, gießt sie dann in eisgekühltes Wasser, rührt heftig, saugt die gebildeten Kristalle ab, wäscht sie mehrfach mit Wassertemperature, then cools them with ice and displaces them dropwise with 13.7 g (0.227 mol) nitromethane. The mixture is left to stand for 24 hours and then poured then in ice-cold water, stir vigorously, suck off the crystals that have formed, wash them several times with water und dann mit Äther und löst sie schließlich in Chloroform. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, wonach man die Lösung eindampft und den Rückstand aus Isopropanol umkristallisiertand then with ether and finally dissolve them in chloroform. The organic phase is dried over magnesium sulphate, after which the solution is evaporated and the Recrystallized residue from isopropanol
In dieser Weise gewinnt man 19,9 g (Ausbeute = 57,2%) d-( + )-l -(«-Methyl-benzyl)-2-nitrome thylenpyrrolidin mit einem Schmelzpunkt von 123° C. [&]d = +297,60° (c=5, Dimethylformamid).In this way, 19.9 g (yield = 57.2%) of d- (+) -l - («- methyl-benzyl) -2-nitromethylenepyrrolidine with a melting point of 123 ° C. [&] d = + 297.60 ° (c = 5, dimethylformamide).
c) Bei Atmosphärendmck und bei Raumtemperatur hydriert man eine Suspension von 18,8 g (0,0809 Mol) der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 200 ml Methanol und in Gegenwart von Raney-Nickel. Nach 3-stündigem Rühren filtriert man den Katalysator ab, verdampft das Lösungsmittel und destil- in liert das zurückbleibende öl.c) A suspension of 18.8 g (0.0809 mol) is hydrogenated at atmospheric pressure and at room temperature the compound obtained in the previous step in 200 ml of methanol and in the presence of Raney nickel. After stirring for 3 hours, the catalyst is filtered off, the solvent is evaporated and the distillation is carried out removes the remaining oil.
In dieser Weise erhält man 10,15 g (Ausbeute = 62,3%) !-(-J-i-foe-Methyl-benzylJ^-aminomethylpyrrolidin, das bei 98°C/0,05 mm Hg siedet. Ho= -32,1° (c=5, Dimethylformamid). r>In this way, 10.15 g (yield = 62.3%)! - (- Ji-foe-methyl-benzylJ ^ -aminomethylpyrrolidine, which boils at 98 ° C / 0.05 mm Hg. Ho = -32, 1 ° (c = 5, dimethylformamide). R>
d) Man beschickt einen 250-ml-Erlenmeyer-Kolben mit 9,i g (0,044 Moi) des in der vornergehenden Stufe erhaltenen Amins und 6,7 g Kaliumcarbonat in Form einer Suspension in 100 ml wasserfreiem Aceton. Dann gibt man tropfenweise unter heftigem Rühren und bei einer Temperatur von nicht mehr als +10"C eine Lösung von 11 g (0,044 Mol) 2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid in 100 ml Aceton zu. Man rührt die Mischung während 4 Stunden bei Raumtemperatur und dampft dann die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck und bei einer Temperatur von nicht mehr als 300C zur Trockene ein. Man wäscht den öligen Rückstand mit Wasser, extrahiert ihn mit Chloroform, behandelt die organische Phase mit Aktivkohle, tiocknet sie über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Man verreibt den festen Rückstand in Benzol und kristallisiert ihn dann zunächst aus Benzol und schließlich aus Äthylacetat um.d) A 250 ml Erlenmeyer flask is charged with 9 ig (0.044 mol) of the amine obtained in the previous stage and 6.7 g of potassium carbonate in the form of a suspension in 100 ml of anhydrous acetone. A solution of 11 g (0.044 mol) of 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoyl chloride in 100 ml of acetone is then added dropwise with vigorous stirring and at a temperature of not more than +10 ° C. The mixture is stirred for 4 hours at room temperature and then the reaction mixture is evaporated to dryness under reduced pressure and at a temperature of not more than 30 ° C. The oily residue is washed with water and extracted with chloroform, the organic phase is treated with activated charcoal, dried over magnesium sulfate and evaporated Solvent: The solid residue is triturated in benzene and then recrystallized first from benzene and finally from ethyl acetate.
In dieser Weise gewinnt man 6,9 g (Ausbeute = 37,7%) 1 -(- )-N-[1 -(a-Methyl-benzyl)-pyrrolidin-2-ylmethyl]-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid, das bei 129°C bis 129,5°C schmilzt.6.9 g (yield = 37.7%) of 1 - (-) -N- [1 - (a-methylbenzyl) pyrrolidin-2-ylmethyl] -2-methoxy-5-sulfamoyl are obtained in this way -benzamide, which melts at 129 ° C to 129.5 ° C.
Analyse:Analysis:
Ber.: C 60,41, H 6,52, N 10,06, S 7,68%;Calc .: C 60.41, H 6.52, N 10.06, S 7.68%;
gef.: C 60,62, H 6,84, N 10,08, S 7,48%,found: C 60.62, H 6.84, N 10.08, S 7.48%,
C 60,31, H 6,66, N 10,05, S 738%.C 60.31, H 6.66, N 10.05, S 738%.
Das NfviR-Spekirum besiäiigi die Sirukiur der Verbindung. The NfviR-Spekirum owns the Sirukiur of the connection.
e) Durch Zugabe von 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure und zu der obigen Base bereitet man das Hydrochlorid dieser Verbindung. [a]D= 78,69° (c=0,6, Dimethylfo-mamid). e) The hydrochloride of this compound is prepared by adding 0.1 N hydrochloric acid and the above base. [a] D = 78.69 ° (c = 0.6, dimethylfoamamide).
In der folgenden Tabelle I sind die Verbindungen der Beispiele 1 bis 5 sowie weitere Verbindungen angegeben, die unter Anwendung der in den Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt wurden:In the following Table I the compounds of Examples 1 to 5 and other compounds are given, prepared using the procedures described in the examples:
Schmelzpunkte
in°C
B = Base
HCl = HydrochloridProperty -? N
Melting points
in ° C
B = base
HCl = hydrochloride
SL-C. 205SL-C. 205
SL-C. 205
rechtsdrehendSL-C. 205
clockwise
SL-C. 205
linksdrehendSL-C. 205
counterclockwise
SL-C. 161
SL-D. 165SL-C. 161
SL-D. 165
SL-D. 193SL-D. 193
CH2-SO2NH2 CH 2 -SO 2 NH 2
B166B166
1616
Fortsetzungcontinuation
Beispiel Code-NummerExample code number
7
87th
8th
9
109
10
11
1211
12th
11
1411
14th
15
1615th
16
17
1817th
18th
SL-D. 222 K-) SL-D. 222 K-)
SL-C. 144SL-C. 144
SL-C. 145 SL-C. 152SL-C. 145 SL-C. 152
SL-C. 155 SL-C. 162SL-C. 155 SL-C. 162
SL-C. 188 SL-C. 191SL-C. 188 SL-C. 191
SL-C. 193 SL-C. 195SL-C. 193 SL-C. 195
SL-C. 196 SL-C. 204SL-C. 196 SL-C. 204
SL-C. 213 SL-D. 163SL-C. 213 SL-D. 163
C6H5-CH-CH3 C 6 H 5 -CH-CH 3
CTT pTi (Π; \^ Γ12 CTT pTi (Π; \ ^ Γ12
C6H5CH2CH2 C6H5CH2CH2
C5H5CH2 ~C5H5CH2 ~
CH3OCH 3 O
OCH3 OCH 3
OCH3 OCH 3
CHiCH2-CHiCH 2 -
F-F-
CH2 CH 2
SO2NH2 SO 2 NH 2
SO2NSO 2 N
CH3 CH 3
CH3 CH 3
Cl
SO2NH2 Cl
SO 2 NH 2
SO2CH3 SO2NH2 SO2NH2 SO2NH2 SO 2 CH 3 SO 2 NH 2 SO 2 NH 2 SO 2 NH 2
SO2NH2 SO2NH2 SO 2 NH 2 SO 2 NH 2
SO2NH2 SO2NH2 SO 2 NH 2 SO 2 NH 2
SO2NH2 SO2CH.,SO 2 NH 2 SO 2 CH.,
EigenschaflenProperties
SchmelzpunkteMelting points
in "Cin "C
B = BaseB = base
HCI = HydrochloHCI = hydrochloride
B 129-129,5B 129-129.5
B198B198
HCl 148,5-15HCl 148.5-15
BB.
Ha 233-234Ha 233-234
B107B107
B172-173B172-173
B152-153 B 166,5-167B152-153 B 166.5-167
B167-168 B185-186B167-168 B185-186
B209-210 B177B209-210 B177
B 177,5B 177.5
B 100-100,5B 100-100.5
030 26'030 26 '
1717th
Fortsetzungcontinuation
1818th
Beispiel Code-NummerExample code number
Eigenschaftenproperties
SchmelzpunkteMelting points
in°Cin ° C
B = BaseB = base
HCl = HydrochloridHCl = hydrochloride
SL-D.SL-D.
^ CH2-^ CH 2 -
SO2NH2 SO 2 NH 2
B183B183
SL-D.SL-D.
C6H5-CH-CH3 C 6 H 5 -CH-CH 3
7403674036
7707577075
7714577145
7720577205
7711477114
7717377173
7714977149
7716477164
SL-C.SL-C.
CH2-CH 2 -
CH2-CH 2 -
[^CH2-[^ CH 2 -
[>-CH2-[>-CH2- [> -CH 2 - [> - CH 2 -
CH = C-CH3-CH = C-CH 3 -
HCl 218-220
(Zers.)
[a]D = +78°
(DMF c = 0,6)B127-J 38
HCl 218-220
(Decomp.)
[a] D = + 78 °
(DMF c = 0.6)
HCl 231-232Racemate,
HCl 231-232
MS 134-134,5(S) (+) - isomer
MS 134-134.5
MS 123-124(S) (+ Hsomeres
MS 123-124
MS 162-163Racemate,
MS 162-163
MS 120-121(S) (+ Hsomeres
MS 120-121
B 00-64
MS 124,5-126Racemate,
B 00-64
MS 124.5-126
HCI 159,5-160,5Racemate,
HCI 159.5-160.5
HGI 181-182Racemate,
HGI 181-182
HCI 214Racemate,
HCI 214
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel H sowie die zu ihrer Herstellung verwendeten Zwischenprodukte sind in den folgenden Tabellen II bis IV zusammengestellt.The starting compounds of the general formula H and the intermediates used for their preparation are compiled in Tables II to IV below.
1919th
I CH2-NH2 I CH 2 -NH 2
physikalische Kenndatenphysical characteristics
Analyseanalysis
C% H% N%C% H% N%
ber. gef. ber. gef. ber. gef.ber. ber. ber.
— CH2— CH2—- CH2— CH2—
Sdp. = 79-80 °C/0,01mm Hg 76,42 76,21 9,87 9,93 13,71 13,83Bp = 79-80 ° C / 0.01mm Hg 76.42 76.21 9.87 9.93 13.71 13.83
76,20 9,84 13,7076.20 9.84 13.70
\—OCH3 Sdp. = 110-114°C/0,02mmHg 70,87 71,39 9,15 9,19 12,71 12,85 / 71,04 9,28 12,86\ -OCH 3 bp = 110-114 ° C / 0.02 mmHg 70.87 71.39 9.15 9.19 12.71 12.85 / 71.04 9.28 12.86
-CH2-^ \-CH 2 - ^ \
Sdp. = 119-121 °C/0,05 mmHg 70,87 70,75 9,15 9,20 12,71 12,95Bp = 119-121 ° C / 0.05 mmHg 70.87 70.75 9.15 9.20 12.71 12.95
OCH3 OCH 3
Sdp. = 106-108°C/0,01 mmHg 70,87 70,79 9,15 9,20 12,7I 12,81Bp = 106-108 ° C / 0.01 mmHg 70.87 70.79 9.15 9.20 12.7I 12.81
ClCl
-CH2 -CH 2
ClCl
Sdp. = 95-96 "C/0,03 mmHg (unreines Produkt)Bp = 95-96 "C / 0.03 mmHg (impure product)
-CH2-CH2V^V- Cl Sdp. = 133-134°C/0,2mmHg 65,40 64,90 8,02 8,01 11,73 11,50 ^=/ 65,02 7,99 11,50-CH 2 -CH 2 V ^ V- Cl bp = 133-134 ° C / 0.2mmHg 65.40 64.90 8.02 8.01 11.73 11.50 ^ = / 65.02 7.99 11.50
-CH2-< V-CH3 Sdp. = 106 C/0,2mmHg-CH 2 - <V-CH 3 bp = 106 C / 0.2mmHg
76,42 76,77 9,87 9,81 13,71 13,75 76,72 9,7576.42 76.77 9.87 9.81 13.71 13.75 76.72 9.75
-CH2 -CH 2
CF1 CF 1
Sdp. = 99-10OX/0,2mmHg 60,45 60,66 6,63 6,64 10,85 10,83Bp = 99-10OX / 0.2mmHg 60.45 60.66 6.63 6.64 10.85 10.83
60,45 6,69 10,8660.45 6.69 10.86
2222nd
C%C%
ber.ber.
ber.ber.
67,4667.46
7,067.06
12,0012.00
— CH2 - CH 2
OCH3 Smp. = 136°COCH 3 m.p. = 136 ° C
62,89 62,73 6,50 6,66 11,2862.89 62.73 6.50 6.66 11.28
62,77 6,61 IUl62.77 6.61 IUl
OCH3 OCH 3
Smp. =90-910C 62,89 62,88 6,50 6,59 1U8 11,39Mp. = 90-91 0 C 62.89 62.88 6.50 6.59 11.39 1U8
62,86 6,4162.86 6.41
-CH2-C 7 Smp. = 166-167 0C 62,89 62,97 6,50 6,52 11,28 1U6-CH 2 -C 7 m.p. = 166-167 0 C 62.89 62.97 6.50 6.52 11.28 1U6
OCH3 OCH 3
ClCl
Smp. = 166 0C 57,04 57,28 5,19 5,36 11,09 11,35Mp. = 166 C 0 57.04 57.28 5.19 5.36 11.09 11.35
CH2-X SCH 2 -XS
ClCl
Smp. = 133 0C 57,04 57,12 5,19 5,07 11,09 11,22Mp. = 133 C 0 57.04 57.12 5.19 5.07 11.09 11.22
57,28 5,1757.28 5.17
-CH2-CH2--CH 2 -CH 2 -
Smp. = 112°CM.p. = 112 ° C
Smp. = 1020CM.p. = 102 ° C
-CH2 -CH 2
CF,CF,
Smp. = 133,5 C 54,55 54,57 4,58 4,61 9,79 9,74M.p. = 133.5 C 54.55 54.57 4.58 4.61 9.79 9.74
54,34 4,6254.34 4.62
physikalische Kenndatenphysical characteristics Analyseanalysis
C% H% N%C% H% N%
ber. gef. ber. gef. her. gef.ber. ber. here. found
-CH2-^f >— OCH3 Sdp. = 148-152 C/0,02 mm Hg 70,22 70,45 7,37 7,36 6,82 6,8-CH 2 - ^ f> - OCH 3 bp = 148-152 C / 0.02 mm Hg 70.22 70.45 7.37 7.36 6.82 6.8
70,2370.23
7,177.17
Sdp. = 164-166 CVO, 1 mm Hg 70,22 70,35 7,37 7,35 6,82 6,8(Bp = 164-166 CVO, 1 mm Hg 70.22 70.35 7.37 7.35 6.82 6.8 (
OCH3 OCH 3
-CH2-^-CH 2 - ^
Sdp. = 135-138°C70,01 mmHg 70,22 70,41 7,37 7,29 6,82 6,7«Bp = 135-138 ° C 70.01 mmHg 70.22 70.41 7.37 7.29 6.82 6.7 «
OCH3 OCH 3
Sdp. = 121-123°C/O,O3mmHgBp = 121-123 ° C / 0.3mmHg
CICI
Sdp. = 140-141 °C/0,03mmHgBp = 140-141 ° C / 0.03mmHg
-CH2-CH2-^ X-CH 2 -CH 2 - ^ X
Cl Smp. = 74,5°CCl m.p. = 74.5 ° C
CH2 CH 2
CH3 Sdp. = 135-136°C/0,15mmHg 76,16 76,16 7,99 7,96 7,40 7,28CH 3 bp = 135-136 ° C / 0.15mmHg 76.16 76.16 7.99 7.96 7.40 7.28
Sdp. = 122-124 °C/0,02mmHg 59,22 59,35 4,97 4,98 5,76 5,85Bp = 122-124 ° C / 0.02mmHg 59.22 59.35 4.97 4.98 5.76 5.85
59,55 5,ö6 5,SS59,55 5, ö6 5, pp
CF3 CF 3
Nach der Bestimmung ihrer akuten Toxizität wurden die erfindungsgemäBen Verbindungen einer Reihe von neurophanmakologischen Untersuchungen unterzogen, die ihre interessanten psychotropen Eigenschaften verdeutlichen. Hierzu wurden die Verbindungen in Form der HydröCiiiöriuC OucT ucF ηη€ΐιιαϊϊ3ϋιιΟΠαΐ6 Tci aureicht After their acute toxicity had been determined, the compounds according to the invention were subjected to a series of neurophane-macological investigations which illustrate their interesting psychotropic properties. For this purpose, the compounds were sufficient in the form of the HydröCiiiöriuC OucT ucF ηη € ΐιιαϊϊ3ϋιιΟΠαΐ6 Tci au
Als Vergleichssubstanz wurde N-[l-{Äthyr)-pyrrolidin-2-yl-methyfJ-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamid-hy- drochlorid oder Sulpirid-HCl eingesetztAs a comparison substance N- [l- {Ethyr) -pyrrolidin-2-yl-methyfJ-2-methoxy-5-sulfamoyl-benzamide-hy- drochloride or sulpiride HCl used
Die akute Toxizität wurde an Mäusen des Stamrr Swiss CDI beiderlei Geschlechts mit einem mittler Gewicht von 20 g bestimmt Die letale Dosis 50% (DI eines jeden Produkts wurde auf graphischem We ermitteltThe acute toxicity in mice of the Stamrr Swiss CDI of both sexes was given a mean Weight of 20 g determined The lethal dose 50% (DI of each product was determined on a graph determined
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenc Tabelle V zusammengestellt:The results obtained are summarized in the following Table V:
2525th
2626th
Verb. ν. Bsp.Verb. Ν. E.g.
SulpiridSulpiride
(Vergleich)(Comparison)
ehem. Form Apomorphin B = Base Antagonismus,formerly form apomorphine B = base antagonism,
MS «Methan- Ratte. DAw sulfonMS «methane rat. Daw sulfone
HCI-Hydrochloric! (mg/kg)HCI-Hydrochloric! (mg / kg)
MSMS
MSMS
MSMS
HCIHCI
HCIHCI
MSMS
MSMS
HClHCl
i.p.i.p.
6060
9090
2323
150150
300300
6060
100100
100 1100 1
100 100 100 100100 100 100 100
100100
300300
100100
300300
600600
100100
p.o.p.o.
70 70 4070 70 40
600 60 80 60600 60 80 60
100100
>100> 100
6060
100 100 100100 100 100
200200
100100
300300
100100
4040
5050
450450
300300
1515th
>600> 600
Toxizität MausToxicity mouse
(mg/kg) i.p.(mg / kg) i.p.
750750
>2000 >200 >l000 275> 2000> 200> l000 275
>2000 625 180 240> 2000 625 180 240
>2000 240 1100 525 325> 2000 240 1100 525 325
>300 500> 300 500
>1000 >!000 1000 950> 1000>! 000 1000 950
400 >2000 650 160 170400> 2000 650 160 170
p.o.p.o.
>3000> 3000
1800 >2000 >20001800> 2000> 2000
750 >4000750> 4000
250250
375375
>3000> 3000
360360
950 >4000950> 4000
22502250
Therapeutischer Index DL50ZDA50 Therapeutic index DL 50 ZDA 50
i.p.i.p.
12,5 8,312.5 8.3
>87,0 >133 >3,33 137,5 >33,3 6,25 <36,0> 87.0> 133> 3.33 137.5> 33.3 6.25 <36.0
>20,0 240,0 11,0 5,25 3,25 >3,0> 20.0 240.0 11.0 5.25 3.25> 3.0
>10,0 >3,33 >10,0 3,17 633 200,0 >333 6,50 6,40 2,8> 10.0> 3.33> 10.0 3.17 633 200.0> 333 6.50 6.40 2.8
p.o.p.o.
>42,9 45,0 > 3,33> 42.9 45.0> 3.33
25,0 >66,725.0> 66.7
2,50 6,252.50 6.25
40,040.0
23,75 19,0 135,7 >8,9023.75 19.0 135.7> 8.90
<3,75<3.75
Die neuropharmakologische Wirkung wurde mit Hilfe der folgenden drei Testmethoden untersucht:The neuropharmacological effect was examined using the following three test methods:
1. Antagonismus gegen die Sterotypien, die mit Apomorphin an männlichen Ratten des Stammes Sprague-Dawley (Charles River) mit einem mittleren Gewicht von 130 g verursacht wurden, nach der Methode von Janssen und KoIl. (Arzneimittelforschung 10(1960) 1003);1. Antagonism to the sterotypes obtained with apomorphine in male rats of the strain Sprague-Dawley (Charles River) with a mean weight of 130 g were caused, according to the method of Janssen and KoIl. (Drug Research 10 (1960) 1003);
2. Kataleptische Wirkung an Ratten des gleichen Stammes und des gleichen Gewichts nach der Methode von Todeschi und KoIl (Arch. Intern. rharniäCödyn. 122 (5359) !29);2. Cataleptic effect on rats of the same strain and weight according to the Method by Todeschi and KoIl (Arch. Intern. RharniäCödyn. 122 (5359)! 29);
bei diesen beiden Untersuchungen sind die Ergebnisse als aktive Dosis 50% (DA») angegeben;in these two studies the results are given as an active dose of 50% (DA »);
5050
5555
3. Schutzwirkung gegen den Streß als Folge der Umgebung und neuer Nahrungsmittel an männlichen Mäusen (Stamm CDI, Gewicht etwa 20 g) nach der Methode von Stephens (Brit J. PharmacoL (1973) 146R). In diesem Fall wird die Dosis bestimmt die eine 40% ige Zunahme der Nahrungs- aufnahme verursacht (DA40). Die erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen VI bis DC zusammengestellt:3. Protective effect on males against the stress caused by the environment and new foods Mice (strain CDI, weight about 20 g) according to the method of Stephens (Brit J. PharmacoL (1973) 146R). In this case, the dose is determined that a 40% increase in nutritional recording caused (DA40). The results obtained are in Tables VI to DC below compiled:
Verbindungen v. Beispiel (HCl)=HydrochloridConnections v. Example (HCl) = hydrochloride
13 (HCl) 1 (HCl) Sulpirid (HCl)13 (HCl) 1 (HCl) sulpiride (HCl)
Kataleptische Wirkung bei der Ratte DA50 (mg/kg) i.p.Cataleptic effect in the rat DA50 (mg / kg) i.p.
>300 >480 >100#)>300>480> 100 # )
*) Sulpirid konnte nur in einer Dosis verabreicht werden, die größer ist als die toxische Dosis.*) Sulpiride could only be administered in a dose that is greater than the toxic dose.
Verbindungen von Beispiel (HO)=Hydrochlorid (MS)=MethansulfonatCompounds of example (HO) = hydrochloride (MS) = methanesulphonate
Schutz gegen den Streß bei der Maus DA4O (mg/kg) orale VerabreichungProtection against stress in the mouse DA 4 O (mg / kg) oral administration
3 (HQ)3 (HQ)
19 (HQ)19 (HQ)
13 (HCl)13 (HCl)
1 (racemisch) (MS)1 (racemic) (MS)
ifa (MS) >30")ifa (MS)> 30 ")
la (MS)la (MS) *) Man beobachtet bis zu dieser Dosis keine Wirkung.*) No effect is observed up to this dose.
Die psychotrope Wirkung einiger erfindungsgemäßer Cycloalkylalkylderivate wurde an der Maus untersucht, und zwar über den Antagonismus gegen das durch die Verabreichung von Apomorphin verursachte »Klettern«. Hierzu wurde die Methode von C. Gouret (J. Pharmacol. (Paris) (1973) 4, 341) angewandt. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestelltThe psychotropic effects of some of the invention Cycloalkylalkylderivate was investigated in the mouse, namely via the antagonism against the by the Administration of apomorphine caused "climbing". For this purpose, the method of C. Gouret (J. Pharmacol. (Paris) (1973) 4, 341). the The results obtained here are compiled in the table below
dung von Antagonismus Maus DL50 Index DL50/DA50 Beispiel Maus DA50generation of antagonism mouse DL50 index DL50 / DA50 Example mouse DA50
(mg/kg) i.p. (mg/kg) i.p.(mg / kg) i.p. (mg / kg) i.p.
1515th
2020th
Der angegebene therapeutische Index wurde zwar errechnet, ist jedoch bei diesem Test nicht signifikant.The indicated therapeutic index was calculated but is not significant in this test.
Weiterhin wurde die antiemetische Wirkung der Verbindungen der Beispiele 22, 23 und 29 geprüft Hierzu wurde der Antagonismus gegen das durch die Verabreichung von Apomorphin an den Hund verursachte Er- jo brechen nach der Methode von Shallek et al (Arch. Int. Pharmacodyn. 174 (1968) Nr. 2, 350 bis 372) und von Boissier et al (Med. Exp. 6 (1962) 320 bis 326) angewandt Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IX zusammengestelltFurthermore, the antiemetic action of the compounds of Examples 22, 23 and 29 was tested for this purpose became the antagonism to the income caused by the administration of apomorphine to the dog break according to the method of Shallek et al (Arch. Int. Pharmacodyn. 174 (1968) No. 2, 350 to 372) and by Boissier et al (Med. Exp. 6 (1962) 320 to 326) applied. The results obtained here are shown in the following Table IX compiled
Antiemetische Wirkung, Hund DA50 fog/kg) p.o.Antiemetic effect, dog DA50 fog / kg) p.o.
37 14 4037 14th 40
4040
4545
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen psychotrope Wirkungen besitzen.The results show that the compounds of the invention have psychotropic effects.
Die Verbindung von Beispiel 1 ist insbesondere weniger toxisch, jedoch wesentlich aktiver als Sulpirid. Insbesondere stellt sie, da sie, abgesehen von erhöhten Dosierungen, keine kataleptigene Wirkung besitzt selbst bei oraler Verabreichung einen starken Antagonisten gegen Stereotypien dar, die durch Apomorphin bei der Ratte verursacht werden, während die Vergleichsverbindung Sulpiride auf diesem Verabrei- chungsweg inaktiv ist Die therapeutische Breite derIn particular, the compound of Example 1 is less toxic, but much more active than sulpiride. In particular, since it has no catalepsy effect apart from increased doses even when administered orally it is a strong antagonist against stereotypes caused by apomorphine in the rat, while the comparative compound sulpiride on this administration pathway is inactive. The therapeutic range of the
Weiterhin kann man feststellen, daß sich die rechtsdrehenden und die linksdrehenden Isomeren hinsichtlich ihrer Wirkung unterscheiden. Während sich das linksdrehende Isomere bei den neuropharmakologischen Untersuchungen als praktisch inaktiv erweist, besitzt das rechtsdrehende Isomere eine Wirkung, die in Abhängigkeit von der angewandten Bewertungsmethode l,5mal oder zweimal so stark ist wie die des Racemats.It can also be seen that the dextrorotatory and the levorotatory isomers differ in terms of their effect. While that levorotatory isomers proves to be practically inactive in neuropharmacological examinations, the dextrorotatory isomer has an effect which, depending on the evaluation method used, is 1.5 times or twice as strong as that of the Racemats.
a) in geringen oder mittleren Dosierungen in vorteilhafter Weise aufgrund ihres in bezug auf das Racemat verbesserten therapeutischen Index als psychotropes Arzneimittel zur Behandlung von: 1. Angstzuständen bei unterschiedlichen psyctiosomatischen Affekten, wie Magen-Zwölffingerdarmgeschwüren, Migräne und Schwindeizusiänden, 2. von depressiven und psychopathologischen Störungen, insbesondere im Verlaufe des Alterns, unda) in low or medium doses in an advantageous manner due to their in relation to the Racemate improved therapeutic index as a psychotropic drug for the treatment of: 1. Anxiety states with various psychosomatic affects, such as gastric duodenal ulcers, migraines and dizziness, 2. Depressive and psychopathological Disorders, especially in the course of aging, and
b) in größeren Dosierungen zur Behandlung von psychotischen Störungen, wie starken Verhaltensstörungen, Delirien und Zwangsneurosenb) in larger doses for the treatment of psychotic disorders such as severe behavioral disorders, delirium and obsessive-compulsive disorder
angewandt werden.can be applied.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als psychotrope Arzneimittel zur Behandlung von verschiedenen psychosomatischen Krankheitszuständen geeignet, wie zur Behandlung von Magen-Zwölffingerdarm-Geschwüren, Migräne, Schwindelzuständen, depressiven und psychopathologischen Zuständen, insbesondere die mit dem Altwerden verbundenen und insbesondere bei höheren Dosierungen zur Behandlung von psychotischen Störungen, wie starken Verhaltensstörungen, Delirien und Zwangsneurosen.The compounds of general formula I are suitable as psychotropic medicaments for the treatment of various psychosomatic disease states, such as for the treatment of gastric and duodenal ulcers, migraines, states of dizziness, depressive and psychopathological states, in particular those associated with aging and especially at higher doses for the treatment of psychotic disorders such as severe behavioral disorders, Delirium and obsessive-compulsive disorder.
Zur Verabreichung auf oralem Wege verwendet man all jene für diesen Verabreichungsweg geeigneten pharmazeutischen Formen, das heißt Tabletten, Dragees, Gele, Gelkügelchen, Kapseln und trir kbaren lüsimpen und Suspensionen. Die Einzeldosis der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann zwischen 5 mg und 200 mg variieren, während die tägliche Dosis zwischen 10 mg und 400 mg liegtFor administration by the oral route, all those suitable for that route of administration are used pharmaceutical forms, i.e. tablets, coated tablets, gels, gel beads, capsules and drinkables lusimpen and suspensions. The single dose of the compounds of general formula I can be between 5 mg and 200 mg vary, while the daily dose is between 10 mg and 400 mg
Zur Verabreichung auf endorektalem Wege benutzt man Suppositorien, die 10 bis 200 mg der Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten und die dem Kranken ein- bis dreimal in 24 Stunden verabreicht werden.For endorectal administration, suppositories containing 10 to 200 mg of the compound are used of the general formula I and administered to the patient one to three times in 24 hours will.
?ur Verabreichung auf parenteralem Wege benutzt man injizierbare und gepufferte Lösungen, die man zuvor oder unmittelbar vor der Verwendung bereitet Die pro Verabreichung verwendete Dosierung kann zwischen 5 und 100 mg variieren, während die tägliche Dosis sich zwischen 5 mg und 300 mg erstrecktFor administration by the parenteral route, injectable and buffered solutions are used prepared beforehand or immediately before use. The dosage used per administration can be vary between 5 and 100 mg, while the daily dose ranges between 5 mg and 300 mg
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |