DE2555481C3 - Production of stable drop solutions of hydrogenated ergot alkaloids - Google Patents
Production of stable drop solutions of hydrogenated ergot alkaloidsInfo
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Description
Bei Tropflösungen der vorgenannten hydrierten Ergotalkaloide bzw. von deren Salzen in vorwiegend wäßrigem Medium kommt es im Verlauf der Lagerung zu Wirkstoffverlusten infolge von beispielsweise Oxidations- und Umlagerungsreaktionen. Um diesem nachteiligen Effekt zu begegnen, wird häufig eine Begasung der Lösung mit Inertgas bei der Abfüllung in die zum Verkauf bestimmten Gefäße durchgeführt Durch diese technisch aufwendigen Maßnahmen kann der erwünschte Zweck jedoch nur unvollständig erreicht werden, da nach öffnung der Gefäße die Wirkstoffkonzentration stark abfälltIn the case of drop solutions of the aforementioned hydrogenated ergot alkaloids or their salts in a predominantly aqueous medium it occurs in the course of storage Loss of active ingredient as a result of, for example, oxidation and rearrangement reactions. To this adverse To counteract this effect, the solution is often fumigated with inert gas when it is filled into the for sale certain vessels carried out By these technically complex measures, the desired Purpose, however, can only be achieved incompletely, since the active substance concentration after opening the vessels drops sharply
Überraschenderweise wurde gefunden, daß Lösungen der vorgenannten hydrierten Ergotalkaloide bzw. von deren Salzen nach öffnung der Vorratsgefäße über längere Zeiträume stabil bleiben, falls man als Lösungsmittel die vorgenannten Mischungen verwendet Surprisingly, it has been found that solutions of the aforementioned hydrogenated ergot alkaloids or of the salts of which remain stable over longer periods of time after opening the storage vessels, if one is used as Solvent used the aforementioned mixtures
In der DD-Patentschrift 43 402, insbesondere Seite 1, Zeilen 12—19, war zwar bereits beschrieben, daß Alkohole, insbesondere mehrwertige Alkohole, eine stabilisierende Wirkung auf Ergotamintartrat ausüben, doch wird in dieser Patentschrift nichts darüber ausgesagt, wie groß und welcher Art der Stabilisierungseffekt ist, der dabei erzielt wird. Es wird nur davon gesprochen, daß sich das so stabilisierte Ergotamintartrat besser als Uterotonikum für Haustiere eignet. Vergleichende Untersuchungen haben jedoch gezeigt, daß im Stabilitätsverhalten von Ergotamin, das ein charakteristischer Vertreter der natürlichen Ergotalkaloide ist, und Dihydroergotamin, das ein charakteristischer Vertreter der hydrierten Ergotalkaloide ist, so beträchtliche Unterschiede bestehen, daß aus dem Inhalt der DD-Patentschrift nicht auf die vorliegende Erfindung geschlossen werden kann. Bei diesen Untersuchungen wurde gefunden, daß Ergotamin (in Form seines Tartrats) in wäßrigen Lösungen stabiler ist als in vorwiegend organischen Lösungen, d. i. insbesondere in den erfindungsgemäß beanspruchten Mischungen aus ein- und mehrwertigen Alkoholen und gegebenenfalls Wasser. Es hat sich gezeigt daß in vorwiegend organischen Lösungen das Gleichgewicht zu Ergotaminin schneller eingestellt und die Bildung von Abbauprodukten beschleunigt wird. Dihydroergotamin zeigt in diesen Untersuchungen ein von Ergotamin völlig verschiedenes Stabilitätsverhalten. Dies äußert sich darin, daß Dihydroergotamin in vorwiegend organischen Lösungen eine äußerst hohe Stabilität besitzt, diese Stabilität bis zu einem Wassergehalt von ca. 40 Gew.-% praktisch unverändert gut bleibt und erst bei einer Zugabe von Wassser über ca. 40 Gew.-% (d. L bei einem Wassergehalt zwischen 40 und 50%) hinaus ein starker Abfall der Stabilität bzw. ein Ansteigen der Menge der Zersetzungsprodukte eintritt (siehe beilies gende A b b. J und 2). Aufgrund dieser nicht vorhersehbaren Erkenntnis ist es möglich geworden. Lösungen der vorgenannten in der Heilkunde so wichtigen hydrierten Ergotalkaloide herzasteilen, die nach öffnen der Vorratsgefäße — im Gegensatz zu den bisher DD Patent 43 402, especially page 1, lines 12-19, was indeed already been described that alcohols, especially polyols, a stabilizing effect exerted on ergotamine tartrate, but is does not tell us in this specification, how big and what kind is the stabilizing effect that is achieved. It is only said that the ergotamine tartrate stabilized in this way is better suited as a uterotonic for domestic animals. However, comparative studies have shown that there are so considerable differences in the stability behavior of ergotamine, which is a characteristic representative of the natural ergot alkaloids, and dihydroergotamine, which is a characteristic representative of the hydrogenated ergot alkaloids, that the content of the DD patent does not apply to the present one Invention can be closed. In these investigations it was found that ergotamine (in the form of its tartrate) is more stable in aqueous solutions than in predominantly organic solutions, that is to say in particular in the mixtures of monohydric and polyhydric alcohols and optionally water claimed according to the invention. It has been shown that in predominantly organic solutions the equilibrium with ergotamine is established more quickly and the formation of degradation products is accelerated. In these investigations, dihydroergotamine shows a stability behavior that is completely different from that of ergotamine. This is expressed in the fact that dihydroergotamine has an extremely high stability in predominantly organic solutions, this stability remains practically unchanged up to a water content of approx. 40% by weight and only when water is added above approx. 40% by weight (i.e. L at a water content between 40 and 50%), there is also a sharp drop in stability or an increase in the amount of decomposition products (see enclosed Figures 1 and 2). Because of this unpredictable realization, it has become possible. Solutions of the aforementioned hydrated ergot alkaloids, which are so important in medicine, which after opening the storage vessels - in contrast to the previous ones
ίο bekannten, insbesondere wäßrigen Lösungen — über lange Zeiträume stabil bleiben.ίο known, especially aqueous solutions - over remain stable for long periods of time.
Im Chem. Zentralblatt 1963, Seite 2164. wird eine finnische Arbeit von P. Heinänen zitiert worin die Extraktion von Mutterkornalkaloiden (insbesondereIn Chem. Zentralblatt 1963, page 2164. is a Finnish work by P. Heinänen cited in which the extraction of ergot alkaloids (in particular
is Ergotamin) mit Alkoholen beschrieben wird. Hierbei wird darauf verwiesen, daß absoluter Alkohol Ergotamin besser stabilisiert als wäßriger Alkohol (70%ig), wobei der Zusatz von Ascorbinsäure die Stabilität von Ergotamin wesentlich zu erhöhen vermag. Diese Literaturstelle gibt auch an, daß bei Verwendung von 70%igem Alkohol nach sechs Wochen nur noch 15% des ursprünglichen Ergotaminanteiles anwesend sind.is ergotamine) with alcohols. Here Attention is drawn to the fact that absolute alcohol is ergotamine better stabilized than aqueous alcohol (70%), the addition of ascorbic acid being able to significantly increase the stability of ergotamine. These Reference also states that when using 70% alcohol after six weeks only 15% of the original ergotamine content are present.
Eine ähnliche Extraktionsmethode von Mutterkorn ist in Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Berlin 1949, Seite 683, beschrieben, worin als Extraktionsmittel ein Gemisch von Glyzerin, Äthanol und Wasser verwendet wird. Dieses Extraktionsverfahren ist ausschließlich für Secalealkaloide, d.i. natürliche Ergotalkaloide, insbesondere für Ergotamin beschrieben. Da, wie im Zusammenhang mit der o.e. DD-Patentschrift und der o. e. im Chem. Zentralblatt referierten Arbeit aufgezeigt Ergotamin ein von Dihydroergotamin verschiedenes Stabilitätsverhalten aufweist erscheint diese Literaturstelle für die vorliegende Erfindung nicht naheliegend.A similar extraction method from ergot is in Hager's Handbook of Pharmaceutical Practice, Berlin 1949, page 683, described in which the extractant is a mixture of glycerol, ethanol and Water is used. This extraction procedure is only for secale alkaloids, i.e. natural Ergot alkaloids, especially described for ergotamine. Since, as in connection with the above DD patent and the o. E. in the Chem. Zentralblatt reported work shown Ergotamine one of Dihydroergotamine shows different stability behavior, this reference appears for the present Invention not obvious.
Die brit Patentschrift 11 75 430 beschreibt in Beispiel 3 eine Lösung einer Kombination von Dihydroergocristin-methansulfonat Rutin und Äsculin in einem Gemisch von Äthanol, Glyzerin und Propylenglykol.British patent specification 11 75 430 describes in example 3 a solution of a combination of dihydroergocristine methanesulfonate Rutin and esculin in a mixture of ethanol, glycerine and propylene glycol.
Für diese Kombination wird angegeben, daß sie eine synergistische peripher gefäßerweiternde Wirkung besitztThis combination is stated to have a synergistic peripheral vasodilatory effect owns
Diese bekannte Mischung, die eine andere Aufgabe löst als die vorliegende Erfindung, besitzt einen im Vergleich zum hydrierten Ergotalkaloid außerordentlich hohen Anteil an Rutin und Äsculin. Dementsprechend ist das Stabilitätsverhalten der bekannten Mischung stark von Rutin und Äsculin bestimmt und eine stabilisierende Wirkung des Lösungsmittelgemiso sches auf das hydrierte Ergotalkaloid ist hier nicht zu erkennen und in der Patentschrift auch nicht beschrieben. This known mixture, which achieves a different object than the present invention, has an im Compared to the hydrogenated ergot alkaloid, an extraordinarily high proportion of rutin and esculin. Accordingly the stability behavior of the known mixture is strongly determined by rutin and esculin and a stabilizing effect of the solvent mixture on the hydrogenated ergot alkaloid is not necessary here recognize and not described in the patent.
Die erfindungsgemäß für die Stabilisierung von Dihydroergocristin, Dihydroergocryptin, Dihydroergocornin
bzw. deren Mischungen und/oder Dihydroergotamin verwendeten Mischungen aus Äthanol und der
mehrwertigen Alkohole sollen in einem Gewichtsverhältnis von insbesondere 1 zu 2 vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Tropflösungen können ferner nochalsZusätzepharmakologischunbedenklicheorganische
Ester und Äther, insbesondere der vorgenannten ein- und mehrwertigen Alkohole mit Fettsäuren
mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Stearinsäure, Palmitsäure und ölsäure, bzw. Fettalkoho-The mixtures of ethanol and the polyhydric alcohols used according to the invention for the stabilization of dihydroergocristine, dihydroergocryptine, dihydroergocornine or their mixtures and / or dihydroergotamine should be in a weight ratio of in particular 1 to 2.
The drip solutions according to the invention can also be used as additional pharmacologically harmless organic esters and ethers, in particular the aforementioned monohydric and polyhydric alcohols with fatty acids having 12 to 18 carbon atoms, for example stearic acid, palmitic acid and oleic acid, or fatty alcohol
(,s len mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, beispielsweise
Laurylalkohol, Cetylalkohol und Stearylalkohol enthalten.
Die erfindungsgemäß stabilisierten hydrierten Ergot- (, contain len with 12 to 18 carbon atoms, for example lauryl alcohol, cetyl alcohol and stearyl alcohol.
The hydrogenated ergot stabilized according to the invention
alkaloide können ebenfalls in Form von deren Salzen vorliegen. Als Salze verwendet man zweckmäßigerweise Salze mit unbedenklichen Säuren, wie beispielsweise die Methansulfonate, Maleinate.Tartrate u*w.alkaloids can also be in the form of their salts. The salts used are advantageously salts with harmless acids, such as, for example the methanesulfonates, maleinates, tartrates, etc.
Obzwar die Konzentration der im Anspruch angegebenen hydrierten Ergotalkaloide bzw. von deren Salzen in den Lösungen nicht kritisch ist, empfiehlt es sich, Lösungen mit einer Wirkstoffkonzentration von vorzugsweise von 0,1 bis 0,5 Gew.-% zu verwenden. Ee ist selbstverständlich, daß die angewendete Konzentration von dem jeweiligen Verwendungszweck abhängtAlthough the concentration of the hydrogenated ergot alkaloids specified in the claim or of their salts is not critical in the solutions, it is advisable to To use solutions with an active ingredient concentration of preferably 0.1 to 0.5% by weight. Ee is it goes without saying that the concentration used depends on the particular application
Die Lösungen können überdies noch löslichkeitsfördernde Zusätze, beispielsweise Säuren, insbesondere Methansulfonsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw. enthalten.In addition, the solutions can also contain additives which promote solubility, for example acids, in particular Contain methanesulfonic acid, maleic acid, tartaric acid, etc.
Die Herstellung der Lösungen erfolgt zweckmäßigerweise durch Lösen der im Anspruch angegebenen hydrierten Ergotalkaloide bzw. deren Salze in dem im Anspruch angegebenen Lösungsmittelgemiscw zweckmäßigerweise in Inertgasatmosphäre, beispielsweise Stickstoffatmosphäre, zweckmäßigerweise unter Ausschluß von Tageslicht, üblicherweise bei Raumtemperatur (15 bis 25°C) unter Verrühren.The solutions are expediently prepared by dissolving the hydrogenated ergot alkaloids specified in the claim or their salts in the solvent mixture specified in the claim, expediently in an inert gas atmosphere, for example a nitrogen atmosphere, expediently with exclusion of daylight, usually at room temperature (15 to 25 ° C) with stirring.
Es wird eine Mischung aus 40,0 g Propylenglykol, 34,0 g Äthanol (94% rein) und 25,0 g wasserfreiem Glyzerin hergestellt und in dieser Mischung unter Rühren und Stickstoffbegasung bei Raumtemperatur 0,1 g eines Gemisches von Dihydroergocristin, Dihydroergocryptin und Dihydroergocornin (1/1/1) gelöst Nach der Druckfiltration erfolgt die Abfüllung in Tropfflaschen.A mixture of 40.0 g of propylene glycol, 34.0 g of ethanol (94% pure) and 25.0 g of anhydrous Glycerine prepared and in this mixture with stirring and nitrogen gas at room temperature 0.1 g of a mixture of dihydroergocristine, dihydroergocryptine and dihydroergocornine (1/1/1) dissolved after After pressure filtration, the filling takes place in dropper bottles.
Es wird eine Mischung von 330 g Propylenglykol, 280 g Äthanol (94% rein), 206 g wasserfreiem Glyzerin und 183 g Wasser (entmineralisiert) hergestellt und in dieser Mischung unter Rühren und Stickstoffbegasung bei Raumtemperatur 1,0 g eines Gemisches der Methansulfonate von Dihydroergocristin, Dihydroergokryptin und Dihydroergocornin (1/1/1) gelöst. Nach der Druckfiltration erfolgt die Abfüllung in Tropfflaschen.A mixture of 330 g propylene glycol, 280 g ethanol (94% pure), 206 g anhydrous glycerine is used and 183 g of water (demineralized) and in this mixture while stirring and gassing with nitrogen 1.0 g of a mixture of the methanesulfonates of dihydroergocristine, dihydroergocryptine and dihydroergocornine (1/1/1) dissolved at room temperature. After Pressure filtration, the filling takes place in dropping bottles. kryptin und Dihydroergocornin (1/1/1) gelöst Nach der Druckfiltration erfolgt die Abfüllung in Tropfflaschen.cryptine and dihydroergocornine (1/1/1) dissolved after the Pressure filtration, the filling takes place in dropping bottles.
Es wird eine Mischung von 268 g Propylenglykol, 227,70 g Äthanol (94% rein), 167,6Og wasserfreiem Glyzerin und 335,70 g Wasser (entmineralisiert) hergeA mixture of 268 g of propylene glycol, 227.70 g of ethanol (94% pure), 167.6Og of anhydrous Glycerine and 335.70 g of water (demineralized) stellt und in dieser Mischung unter Rühren und Stickstoffbegasung bei Raumtemperatur 1,0 g eines Gemisches der Methansulfonate von Dihydroergocristin, Dihydroergokryptin und Dihydroergocornin (1/1/1) gelöst Nach der Drucknitration erfolgt dierepresents and in this mixture with stirring and Nitrogen gassing at room temperature 1.0 g of a mixture of the methanesulfonates of dihydroergocristine, dihydroergocryptine and dihydroergocornine (1/1/1) solved After the pressure nitration, the
Es wird eine Mischung von 245,8 g Propylenglykoi, 261,8 g Äthanol (94% rein), 245,80 wasserfreiem Glyzerin und 245,80 g Wasser (entmineralisiert) hergestellt und in dieser Mischung unter Rühren und Stickstoffbegasung bei Raumtemperatur 1,0 g einesA mixture of 245.8 g of propylene glycol, 261.8 g of ethanol (94% pure), 245.80 g of anhydrous glycerine and 245.80 g of water (demineralized) is prepared and 1.0 in this mixture, with stirring and nitrogen gassing at room temperature g one
Gemisches der Methansulfonate von Dihydroergocristin, Dihydroergokryptin und Dihydroergocornin (1/1/1) gelöst Nach der Druckfiltration erfolgt die Abfüllung in Tropfflaschen.Mixture of the methanesulfonates of dihydroergocristine, dihydroergocryptine and dihydroergocornine (1/1/1) dissolved After pressure filtration, it is filled into dropper bottles.
Es wird eine Mischung von 350 7 g Propylenglykol, 297,8 g Äthanol (94% rein), 219,0 g wasserfreiemA mixture of 350 7 g propylene glycol, 297.8 g ethanol (94% pure), 219.0 g anhydrous Glyzerin und 131,5 g Wasser (entmineralisiert) hergestellt und in dieser Mischung unter Rühren und Stickstoffbegasung bei Raumtemperatur 1,0 g eines Gemisches der Methansulfonate von Dihydroergocristin, Dihydroergokryptin und DihydroergocorninGlycerine and 131.5 g of water (demineralized) and in this mixture while stirring and Nitrogen gassing at room temperature 1.0 g of a mixture of the methanesulfonates of dihydroergocristine, dihydroergocryptine and dihydroergocornine (I/l/l) gelöst Nach der Druckfiltration erfolgt die Abfüllung in Tropfflaschen.(I / l / l) dissolved After pressure filtration, it is filled into dropper bottles.
Es wird eine Mischung von 293 g Propylenglykol, 249 g Äthanol (94% rein), 183 g wasserfreiem Glyzerin und 282 g Wasser (entmineralisiert) hergestellt und in dieser Mischung unter Rühren und Stickstoffbegasung bei Raumtemperatur 2,0 g Dihydroergotamin-methansulfonat gelöst Nach der Druckfiltration erfolgt die Abfüllung in Tropfflaschen.It is a mixture of 293 g propylene glycol, 249 g ethanol (94% pure), 183 g anhydrous glycerine and 282 g of water (demineralized) and in this mixture while stirring and gassing with nitrogen 2.0 g of dihydroergotamine methanesulfonate dissolved at room temperature Filling in dropper bottles.
Es wird eine Mischung von 255 g Propylenglykol, 216 g Äthanol (94% rein), 159 g wasserfreiem Glyzerin und 382 g Wasser (entmineralisiert) hergestellt und in dieser Mischung unter Rühren und Stickstoffbegasung bei Raumtemperatur 1,0 g eines Gemisches der Methansulfonate von Dihydroergocristin, Dihydroergo-It is a mixture of 255 g propylene glycol, 216 g ethanol (94% pure), 159 g anhydrous glycerine and 382 g of water (demineralized) prepared and in this mixture with stirring and nitrogen gassing at room temperature 1.0 g of a mixture of the methanesulfonates of dihydroergocristine, dihydroergo- Es wird eine Mischung von 391,70 g Propylenglykol, 332,80 g Äthanol (94% rein), 244,9Og wasserfreiem Glyzerin und 29,60 g Wasser (entmineralisiert) hergestellt und in dieser Mischung unter Rühren und Stickstoffbegasung bei Raumtemperatur 1,0 g eines Gemisches der Methansulfonate von Dihydroergocristin, Dihydroergokryptin und Dihydroergocornin (1/1/1) gelöst Nach der Druckfiltration erfolgt die Abfüllung in Tropfflaschen.A mixture of 391.70 g of propylene glycol, 332.80 g of ethanol (94% pure), 244.9Og of anhydrous glycerine and 29.60 g of water (demineralized) and prepared in this mixture with stirring and Nitrogen gassing at room temperature 1.0 g of a mixture of the methanesulfonates of dihydroergocristine, dihydroergocryptine and dihydroergocornine (1/1/1) dissolved After pressure filtration, it is filled into dropper bottles.
342,90 g absolutem Äthanol (99,8%) und 25230 g342.90 g of absolute ethanol (99.8%) and 25230 g wasserfreiem Glyzerin hergestellt und in dieseranhydrous glycerine and in this
nat gelöst Nach der Druckfiltration erfolgt dienat dissolved. After pressure filtration, the
Die in den obigen Beispielen 1 bis 9 beschriebenen Lösungen besitzen hinsichtlich ihrer Komponenten die aus der folgenden Tabelle hervorgehenden Zusammen-The solutions described in Examples 1 to 9 above have, in terms of their components, the from the table below
Setzungen. Darin sind mit den zusätzlichen Beispielen bis 16 weitere erfindungsgemäße Lösungen angegeben, während die ebenfalls angeführten Beispiele 17 bis Vergleichszwecken dienen. Alle diese zusätzlichen erfindungsgemäßen Beispiele oder Vergleichsbeispiele enthalten jeweils 0,1 g eines 1:1:1 Gemisches der MeSubsidence. Therein with the additional examples up to 16 further solutions according to the invention are given, while Examples 17 bis, which are also cited, serve for comparison purposes. All of these additional inventive examples or comparative examples each contain 0.1 g of a 1: 1: 1 mixture of Me thansulfonate von Dihydroergocristin, Dihydroergocryptin und Dihydroergocomin oder jeweils 0,2 g des Methansulfonats von Dihydroergotamin als Wirkstoffe, wie dies den hierfür in den Abbildungen 1 und 2 enthaltenen Zeichen (Kästchen oder Stern) im einzelnen zu entnehmen istthansulfonate of dihydroergocristine, dihydroergocryptine and dihydroergocomin or 0.2 g each of the Methanesulfonate of dihydroergotamine as active ingredients, as indicated in detail in the symbols (box or asterisk) contained in Figures 1 and 2 can be found
% Wasser% Water
% Propylenglykol% Propylene glycol % Äthanol% Ethanol
% Glyzerin% Glycerine
4υμ.OC O
4υμ.
32,2 26,2 23,2 20,0 21,4 24.6 28,0 313 34332.2 26.2 23.2 20.0 21.4 24.6 28.0 313 343
313 29,8 29,8 26,2 13,1 23,2 283313 29.8 29.8 26.2 13.1 23.2 283
9,99.9
16,616.6
16,616.6
8,48.4
8,48.4
3,43.4
25,2 20,5 18,2 15,7 16,7 24,6 2i,9 24,5 25,325.2 20.5 18.2 15.7 16.7 24.6 2i, 9 24.5 25.3
24,5 23,2 23,2 20,5 23,9 18.2 20,624.5 23.2 23.2 20.5 23.9 18.2 20.6
23,923.9
12,912.9
12,912.9
6,46.4
6,46.4
In den nachstehenden Abbildungen 1 und 2 sind die Stabilitätswerte der Wirkstoffe des Großteiles der in den obigen Beispielen beschriebenen Lösungen angegeben. Die Zahlen entsprechen dabei dem jeweiligen Beispiel.In the following figures 1 and 2 the stability values of the active ingredients of the majority of the in the solutions described above are given. The numbers correspond to the respective example.
Claims (1)
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|---|---|---|---|
| DE19752555481 DE2555481C3 (en) | 1975-12-10 | 1975-12-10 | Production of stable drop solutions of hydrogenated ergot alkaloids |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752555481 DE2555481C3 (en) | 1975-12-10 | 1975-12-10 | Production of stable drop solutions of hydrogenated ergot alkaloids |
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1975
- 1975-12-10 DE DE19752555481 patent/DE2555481C3/en not_active Expired
Also Published As
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| 8263 | Opposition against grant of a patent | ||
| 8281 | Inventor (new situation) |
Free format text: ANTRAG AUF NICHTNENNUNG |
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| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8310 | Action for declaration of annulment | ||
| 8313 | Request for invalidation rejected/withdrawn |