DE2550647A1 - MEDICINAL PREPARATIONS CONTAINING 4,6-DIHYDROXY-2H-PYRAN-2-ONES - Google Patents
MEDICINAL PREPARATIONS CONTAINING 4,6-DIHYDROXY-2H-PYRAN-2-ONESInfo
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Description
u.Z.: L 482 (Vo/Mü/wd) Case: CHAKRIW-SIiADER-WILLIS GASE 3 SMITIIKLITTE CORPORATION, Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.u.z .: L 482 (Vo / Mü / wd) Case: CHAKRIW-SIiADER-WILLIS GASE 3 SMITIIKLITTE CORPORATION, Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.
"Arzneipräparate mit einem Gehalt an 4»6-Dihydroxy-2H-. pyran-2-onen""Medicinal preparations with a content of 4» 6-dihydroxy-2H-. pyran-2-ones "
Priorität: 11. November 1974, 7.St.A., Mr. 522Priority: November 11, 1974, 7th St.A., Mr. 522
Die Erfindung betrifft Arzneipräparate mit einer hemmenden Wirkung auf bestimmte Antigen-Antikörper-Reaktionen.The invention relates to medicinal preparations with an inhibitory Effect on certain antigen-antibody reactions.
Die Arzneipräparate der Erfindung sind gekennzeichnet duroh einen Gehalt an einem substituierten 4,6-Dihydroxy-2H-pyran-2-on der allgemeinen Formel IThe medicinal preparations of the invention are characterized by one Content of a substituted 4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-one of the general formula I.
(D(D
HOHO
in der alle Reste R jeweils gleiche geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.in which all the radicals R are identical straight-chain or branched ones Denote alkyl radicals having 1 to 6 carbon atoms.
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Bevorzugt sind Arzneipräparate mit einem Wirkstoff der allgemeinen Formel I, wobei R die Methylgruppe bedeutet.Medicinal preparations with an active ingredient of the general type are preferred Formula I, where R is the methyl group.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden im allgemeinen durch Umsetzung einer Acetondicarbonsäure und einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel (RCO)„0, wobei R die vorerwähnte Bedeutung hat. Die Reaktionsteilnehmer werden im allgemeinen in Schwefelsäure auf Temperaturen bis etwa 90 C erhitzt.The compounds of the general formula I are generally prepared by reacting an acetone dicarboxylic acid and an acid anhydride of the general formula (RCO) "0, where R is the aforementioned Has meaning. The reactants are generally heated to temperatures of up to about 90 ° C. in sulfuric acid.
R.H. Wiley u. Mitarb., J. Org. Chem., Bd. 21 (1956), S. 686 bis 688, bezeichneten das Reaktionsprodukt aus Acetondicarbonsäure und Essigsäureanhydrid mit 5-Carboxydehyäroessigsäure. Die Richtigkeit der dort angegebenen Struktur wurde aber später bezweifelt; vgl.A.K.Kiang u. Mitarb., J. Chem. Soc. (c), 1971 , S. 2721 bis 2726. ICiang und Mitarbeiter nahmen vielmehr an, daß man als Reaktionsprodukt aus Acetondicarbonsäure mit Essigsäureanhydrid ein Produkt der Formel II erhält.R.H. Wiley et al., J. Org. Chem., 21, 686 bis (1956) 688, designate the reaction product of acetone dicarboxylic acid and acetic anhydride with 5-carboxydehydroacetic acid. However, the correctness of the structure given there was later doubted; See A.K. Kiang et al., J. Chem. Soc. (c), 1971, S. 2721 to 2726. ICiang and coworkers assumed rather that the reaction product of acetone dicarboxylic acid with acetic anhydride a product of the formula II is obtained.
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Ferner berichteten über "2-Pyron-5-carbonsäuren" M. Namike und Mitarbeiter, J. Org. Chem. Soc. Japan, Bd. 24 (1951), S. 472 bis 476, und CA. Salemink, Rec. Trav. China. Bd. 80 (1961), S. 422 bis 430.Also reported on "2-pyrone-5-carboxylic acids" M. Namike and Coworkers, J. Org. Chem. Soc. Japan, 24, 472 bis (1951) 476, and CA. Salemink, Rec. Trav. China. Vol. 80 (1961), p. 422 up to 430.
Im Verlauf der Untersuchungen, die zur vorliegenden Erfindung führten, wurde "aufgrund von !TM-Spektren mit 1^G festgestellt,In the course of the investigations which led to the present invention, it was found "on the basis of! TM spectra with 1 ^ G,
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daß man durch Umsetzung von Acetondicarbonsäure mit Essigsäureanhydrid ein Produkt mit folgender tautomerer Struktur erhält.that by reacting acetone dicarboxylic acid with acetic anhydride a product with the following tautomeric structure is obtained.
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Aus Zweckmäßigkeitsgründen wird dieses Produkt hier mit 3»5-Diacetyl-456-dihydroxy-2H-pyran-2-on bezeichnet. Analoge Produkte durch Umsetzung mit anderen Säureanhydriden werden durch, die vorstehende allgemeine Formel I wiedergegeben. Die hier angegebene Struktur stimmt mit dem Strukturvorschlag von Kiang und Mitarbeiter (vgl. Formel II) überein. Die durch (S)wiedergegebene Tautomerisierung hängt u.a. von dem zu den C-Spektraluntersuchungen verwendeten Lösungsmittel ab.For reasons of convenience, this product is referred to here as 3 » 5- diacetyl-4 5 6-dihydroxy-2H-pyran-2-one. Analogous products by reaction with other acid anhydrides are represented by the general formula I above. The structure given here agrees with the structure proposed by Kiang and co-workers (see Formula II). The tautomerization represented by (S) depends, among other things, on the solvent used for the C spectral investigations.
Die Arzneipräparate der Erfindung enthalten neben dem Wirkstoff übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe. In addition to the active ingredient, the medicinal preparations of the invention contain customary carriers and / or diluents and / or auxiliaries.
Die Arzneipräparate der Erfindung hemmen die durch Reaktion eines Antigens und eines an die Zelloberfläche fixierten spezifischen Antikörpers ausgelöste Freisetzung und/oder Bildung von pharmakologisch aktiven Mediatoren aus Effektorzellen. Deshalb eignen sich die ArzneiPräparate der Erfindung zur Behandlung von allergischen Krankheiten, wie Asthma, Rhinitis und Urtikaria.The medicinal preparations of the invention inhibit the reaction of a Antigen and a specific antibody fixed to the cell surface, triggered release and / or formation of pharmacologically active mediators from effector cells. Therefore, the medicament preparations of the invention are suitable for the treatment of allergic diseases such as asthma, rhinitis and urticaria.
Die Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Arzneipräparate auf die Mediator-Freisetzung in sensibilisierten Geweben wird bestimmt,The inhibitory effect of the medicinal preparations according to the invention on the Mediator release in sensitized tissues is determined
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indem man die Fähigkeit des Wirkstoffs zur Hemmung der passiven kutanen Anaphylaxie (PGA)-Reaktion bei Ratten mißt. Zur Durchführung dieses Tests wird an Ratten titriertes und entsprechend verdünntes Serum (aus vorher durch,intraperitoneale Injektion von Ovalbumin-aluminiumhydroxid oder Ovalbumin-im-Bordatella pertussis U.S.P. ip-und Ef. Brasiliensis ip immunisierten Ratten) das reagine Antikörper gegen Ovalbumin enthält, an vier Stellen des rasierten Rückens von normalen, ausgewachsenen, männlichen Ratten intradermal verabfolgt. 48 Stunden später werden den Tieren 0,5 ml isotonische Kochsalzlösung, die 5 mg des Ovalbumin-Antigens und 5 mg Evans-Blau enthält, intravenös injiziert. .Chemische Mediatoren, wie Histamin und Serotonin, die an den sensibilisierten Stellen als Ergebnis einer lokalen zellulären Anaphylaxie freigesetzt werden, bewirken eine Steigerung der Kapillarpermeabilität, wodurch Plasma ausläuft und sich eine Schwiele bildet. Die Schwiele wird durch das an das Plasmaprotein gebundene Evans-Blau sichtbar gemacht. Unter den Testbedingungen weisen die durchschnittlichen Kontrollschwielen eine Größe von etwa 12x12 mm auf. 30 Minuten nach der Reizung durch das Antigen werden die Tiere getötet, die dorsale Haut wird reflektiert und der Durchmesser der Schwielen festgestellt. Eine halbe Minute vor der Antigen-Reizuiig wird eine Testverbindung intravenös verabfolgt. Es können-auch längere Vorbehandlungszeiten und andere Verabfolgungswege gewählt werden, z.B. die orale oder intraperitoneale Yerabfolgung. Die prozentuale Hemmung wird aus dem Unterschied im durchschnittlichen Schwielendurchmesser von behandelten Gruppen und Kontrollgruppen, denen Kochsalzlösung oder entsprechend verdünnte Proben verab-by measuring the ability of the drug to inhibit the passive cutaneous anaphylaxis (PGA) response in rats. To carry out this test is titrated on rats and appropriately diluted serum (from previously by, intraperitoneal injection of ovalbumin-aluminum-hydroxide or ovalbumin-im-bordatella pertussis U.S.P. ip and ef. Brasiliensis ip immunized rats) containing reagine antibodies to ovalbumin in four locations on the shaved back of normal adult males Administered intradermally to rats. 48 hours later, the animals are given 0.5 ml of isotonic saline solution containing 5 mg of the ovalbumin antigen and containing 5 mg Evans blue, injected intravenously. .Chemical mediators, such as histamine and serotonin, that act on the sensitized sites released as a result of local cellular anaphylaxis cause an increase in the Capillary permeability, which causes plasma to leak and a callus to form. The callus is attached to the plasma protein Bound Evans blue made visible. Under the test conditions, the average control calluses exhibit one Size of about 12x12 mm. 30 minutes after irritation the antigen, the animals are killed, the dorsal skin is reflected and the diameter of the calluses is determined. Half a minute before the antigen irritation becomes a test compound administered intravenously. Longer pre-treatment times can also be used and other routes of administration can be chosen, e.g. oral or intraperitoneal tracking. The percentage Inhibition is calculated from the difference in the average callous diameter of treated and control groups, to whom saline solution or appropriately diluted samples
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folgt worden sind, berechnet.have been calculated.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bewirken bei intravenöser Verabfolgung an Ratten in Dosen von 5 bis 15 mg/kg eine ausgeprägte Hemmung der PCA-Reaktion. Eine bevorzugte Verbindung, 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on bewirkt bei einer intravenösen Verabfolgung von 15 mg/kg eine 62-prozentige Hemmung von Ratten-PCA-Schwielen. Bei der Untersuchung des 'tfirkungsmechanismus ergab sich, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I keine vergleichbare Hemmung von solchen, annähernd gleich starken Schwielen bewirkten, die durch intrakutane Verabfolgung von Histamin und Serotonin erzeugt worden waren, wobei die Testverbindung in der gleichen Dosis und unter Einhaltung der gleichen Vorbehandlungszeit ,mit der bei der Ratten-48 Stunden-PCA-Reaktion eine signifikante Hemmung erreicht wurde, intravenös verabfolgt wurde.The compounds of general formula I have an intravenous effect Administration to rats at doses of 5 to 15 mg / kg one marked inhibition of the PCA reaction. A preferred compound, 3,5-diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-one, works in one intravenous administration of 15 mg / kg resulted in 62 percent inhibition of rat PCA calluses. When examining the mechanism of action it was found that the compounds of general formula I no comparable inhibition of such, approximately equally strong calluses caused by intracutaneous administration were generated by histamine and serotonin, with the test compound in the same dose and in compliance with the same pretreatment time as that for the rat 48 hour PCA reaction significant inhibition was achieved intravenously was administered.
Bei oraler Verabfolgung von 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on ergab sich bei einer Dosis von 150 mg/kg und einer Vorbehandlungszeit von 15 Minuten eine 83-prozentige Hemmung des Ratten-48 Stunden-PCA-Systems. Diese Verbindung bewirkt auch eine in vitro-Hemmung der Antigen-induzierten Mediator-Freisetzung aus Affenlungen- und Affenhaut- und Rattenlungensystemen in Konzentrationen von 1,2 χ 10~^m bis 559 x 1Ö~'"m.Oral administration of 3,5-diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-one at a dose of 150 mg / kg and a pretreatment time of 15 minutes resulted in an 83 percent inhibition of the rat 48 hours PCA systems. This compound also causes in vitro inhibition of the antigen-induced mediator release from monkey lung and monkey skin and rat lung systems in concentrations of 1.2 × 10 -4 m to 5 5 9 × 10 ~ "m.
Wie bereits erwähnt, enthalten die Arzneipräparate der Erfindung eine entsprechende Menge eines substituierten 4}ö-Dihydroxy-2H-pyran-2-ons der allgemeinen Formel I zusammen mit pharmakologischAs already mentioned, the medicinal preparations of the invention contain a corresponding amount of a substituted 4 } δ-dihydroxy-2H-pyran-2-one of the general formula I together with pharmacologically
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verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, und/oder Hilfsstoffen. Die jeweilige Zusammensetzung und die Art der Zusatzstoffe hängt vom beabsichtigten Verabfolgungsweg ab, d.h. davon, ob das Präparat oral, parenteral oder durch Inhalation verabfolgt werden soll. Vorzugsweise wird der Wirkstoff in einer ausreichenden Menge verabfolgt, um eine Hemmung der Antigen-Antikörper-Reaktion zu bewirken. Vorzugsweise beträgt die Wirkstoff dosis 25 mg bis 750 mg bei jeder Verabfolgung. Vorzugsweise werden 1 bis 4· mal täglich gleich große Dosen verabfolgt, wobei die Tagesdosis vorzugsweise etwa 25 bis 3000 mg beträgt.compatible carriers and / or diluents, and / or Auxiliary materials. The respective composition and the type of Additives depend on the intended route of administration, i. whether the preparation is to be administered orally, parenterally or by inhalation. Preferably, the active ingredient is in a administered in an amount sufficient to inhibit the antigen-antibody reaction. The active ingredient is preferably dose 25 mg to 750 mg with each administration. Preferably equal doses are administered 1 to 4 times a day, with the daily dose is preferably about 25 to 3000 mg.
-Im allgemeinen werden die Arzneipräparate der Erfindung, insbesondere zur prophylaktischen Behandlung von Asthma, in Form von Inhalationspräparaten verwendet. Diese Präparate enthalten eine Suspension oder Lösung des Wirkstoffes in Wasser. Sie werdenIn general, the medicinal preparations of the invention are used, in particular for the prophylactic treatment of asthma, in the form of inhalation preparations. These preparations contain a suspension or solution of the active ingredient in water. you will be
Vernebelungs
mit Hilfe eines üblichen Igeräts verabfolgt. Eine andere Möglichkeit besteht darin, daß die Präparate aus einer Suspension
oder Lösung des Wirkstoffs in einem üblichen, verflüssigten Treibmittel, wie Dichlordifluormethan oder Chlortrifluoräthan
bestehen und aus einem Druckgefäß verabfolgt werden.
Die Präparate können auch den festen Wirkstoff zusammen mit einem festen Verdünnungsmittel, wie Lactose, enthalten und
aus einer Pulver-Inhalationsvorrichtung verabfolgt werden. In den vorgenannten Verabreichungsformen kann der'Anteil an Trägerstoff
oder Verdünnungsmittel variieren. Jedoch besteht vorzugsweise der Hauptteil der Suspension oder Lösung aus dem- Wirkstoff.
Bei der Verwendung eines festen Verdünnungsmittels kann dieses im Verhältnis zum festen Wirkstoff in einer geringeren, gleichenFogging
administered with the aid of a conventional I device. Another possibility is that the preparations consist of a suspension or solution of the active ingredient in a customary, liquefied propellant, such as dichlorodifluoromethane or chlorotrifluoroethane, and are administered from a pressure vessel. The preparations can also contain the solid active ingredient together with a solid diluent, such as lactose, and can be administered from a powder inhalation device. In the aforementioned administration forms, the proportion of vehicle or diluent can vary. However, preferably the major part of the suspension or solution consists of the active ingredient. When using a solid diluent, this can be less than the solid active ingredient
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- 7 - oder größeren Menge vorliegen. - 7 - or larger quantities are available.
Ferner können eine große Anzahl von anderen "Verabreichungsformen eingesetzt werden. Bei Verwendung von festen Trägerstoffen können die Präparate tablettiert, in Pulver- oder Pelletform in Hartgelatinekapseln gebracht werden oder in Form von Pastillen zur oralen Verabfolgung eingesetzt werden. Die Menge des festen Trägers kann stark variieren, sie liegt jedoch vorzugsweise bei etwa 25 mg bis 1 g. Bei Verwendung eines flüssigen Trägerstoffs kann das Präparat als Sirup, Emulsion, .Weichgelatinekapsel, sterile Injektionsflüssigkeit, z.B. in Ampullenform, oder als wäßrige oder nicht wäßrige flüssige Suspension vorliegen. Beispiele für feste Trägerstoffe sind Lactose, Kaolin, Saccharose, Talcum, Gelatine, Agar, Pectin, G-ummiarabicurn, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Sirups, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser. Ferner können die Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel Materialien zur Verzögerung der Wirkstoffabgabe enthalten, wie G-lycerylmonostearat oder G-lyceryldistearat gegebenenfalls zusammen mit einem Wachs.In addition, a large number of other "forms of administration" can be employed. When solid carriers are used the preparations can be tabletted, brought into powder or pellet form in hard gelatin capsules or shaped of lozenges for oral administration are used. The amount of solid support can vary widely, but it will range preferably at about 25 mg to 1 g. When using a Liquid carrier, the preparation can be in the form of a syrup, emulsion, soft gelatin capsule, sterile injection liquid, e.g. in Ampoule form, or as an aqueous or non-aqueous liquid suspension. Examples of solid carriers are lactose, Kaolin, sucrose, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, Magnesium stearate and stearic acid. Examples of liquid carriers are syrups, peanut oil, olive oil, and water. Furthermore, the carriers or diluents can be materials for Contain delayed drug release, such as G-lyceryl monostearate or G-lyceryl distearate optionally together with one Wax.
Um mit den erfindungsgemäßen Präparaten eine Hemmung der Wirkungen der Antigen-Antikörper-Reaktion zu bewirken, wird im Bereich des Antigen-Antikörper-Mechanismus vorher eine therapeutisch wirksame Dosis eines substituierten 4,6-Dihydroxy-2H-pyran-2-ons der allgemeinen Formel I verabfolgt. Insbesondere können durch Verabfolgung von therapeutisch wirksamen Mengen in geeigneten Zeitabständen allergische Obstruktionen der Luftwege beseitigtIn order to inhibit the effects with the preparations according to the invention To bring about the antigen-antibody reaction becomes therapeutically effective in the area of the antigen-antibody mechanism Dose of a substituted 4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-one of the general formula I administered. In particular, through Administration of therapeutically effective amounts at suitable intervals removes allergic airway obstructions
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- 8 oder verhindert werden.- 8 or prevented.
Die Arzneipräparate werden auf übliche Weise hergestellt, beispielsweise durch Vermischen, Granulieren und gegebenenfalls !/"erpressen oder durch Vermischen und Lösen der Bestandteile.The medicinal preparations are produced in the usual way, for example by mixing, granulating and optionally ! / "or by mixing and dissolving the ingredients.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
Ein Gemisch aus 12,50 g (116 ml, 1,2 Mol) Essigsäureanhydrid ■und 5 ml leonzentrierter Schwefelsäure wird bei 10 bis 200C langsam mit 36,5 g (0,25 Mol) Acetondicarbonsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten auf einem Dampfbad auf 90 bis 950C erhitzt und anschließend auf 500 ml Eiswasser gegossen. Der erhaltene Peststoff wird abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyrari-2-on vom F. 153 bis 1550C.A mixture of 12.50 g (116 ml, 1.2 mol) of acetic anhydride and 5 ml ■ Leon centered sulfuric acid is added slowly at 10 to 20 0 C with 36.5 g (0.25 mol) of acetone dicarboxylic acid. The mixture obtained is heated to 90 to 95 ° C. on a steam bath for 30 minutes and then poured onto 500 ml of ice water. The pesticide obtained is filtered off and recrystallized from benzene. This gives 3,5-diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyrari-2-one, melting at 153-155 0 C.
7,3 g (0,05 Mol) Acetondicarbonsäure werden bei 10 bis 2O0C langsam zu einem Gemisch aus 32,1 ml (32,5 g, 0,25 Mol) Propionsäureanhydrid und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 45 Minuten auf einem Dampfbad auf 90 bis .950C-erhitzt und anschließend in 100 ml Eiswasser gegossen. Der Peststoff wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,5-Bis-(propionyl)-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on vom F. II4 bis 115°C.7.3 g (0.05 mol) of acetone dicarboxylic acid are (g 32.5, 0.25 mol) slowly at 10 to 2O 0 C to a mixture of 32.1 ml of propionic anhydride and 1 ml of concentrated sulfuric acid added. The resulting mixture is heated C-45 minutes on a steam bath to 90 to .95 0 and then poured into 100 ml of ice water. The pesticide is filtered off and recrystallized from methanol. 3,5-bis (propionyl) -4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-one with a temperature of up to 115 ° C. is obtained.
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Ein Gemisch aus 39*55 g (0,25 Mol) n-Buttersäureanhydrid und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure wird bei 10 bis 200C langsam mit 7,3 g (0,05 Mol) Acetondiearbonsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde auf einem Dampfbad auf 90 bis 95°C erhitzt, Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen. Der Feststoff wird abfiltriert und aus Methanol uiakristallisiert. Man erhält 3,5~Bis-(butyryl)-4,6-aihydroxy~2H-pyran-2-on vom F. 80 bis 82°0.A mixture of 39 * 55 g (0.25 mol) of n-butyric anhydride and 1 ml of concentrated sulfuric acid is slowly mixed with 7.3 g (0.05 mol) of acetone diacid at 10 to 20 ° C. The resulting mixture is heated to 90 to 95 ° C. on a steam bath for 1 hour. The reaction mixture is poured into ice water. The solid is filtered off and crystallized from methanol. 3,5 ~ bis (butyryl) -4,6-aihydroxy ~ 2H-pyran-2-one with a melting point of 80 to 82 ° 0 is obtained.
Gemäß Beispiel 1 werden 7,3 g (0,05 Mol) Acetondiearbonsäure bei 10 bis 20°C langsam zu einem Gemisch aus 46,6 g (0,25 Mol) n-Yaleriansäureanhydrid und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde auf einem Dampfbad auf 90 bis 95°G erhitzt und anschließend in Eiswasser gegossen. Der Feststoff wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3j5-Bis(valeryl)-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on vom F. £4 bis 85°C.According to Example 1, 7.3 g (0.05 mol) of acetone diacid are obtained at 10 to 20 ° C slowly to a mixture of 46.6 g (0.25 mol) of n-yaleric anhydride and 1 ml of concentrated sulfuric acid given. The resulting mixture is heated to 90 to 95 ° G on a steam bath for 1 hour and then poured into ice water. The solid is filtered off and recrystallized from methanol. 3j5-bis (valeryl) -4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-one is obtained from m.p. 4 to 85 ° C.
Ein Gemisch aus 53,6 g (0,25 EoI) n-Hexansäureanhydrid und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure wird langsam bei 10 bis 2O0O mit 7,3 g (0,05 Mol) Acetondiearbonsäure versetzt..Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in Biswasser gegossen. Der Feststoff wird abfiltriert und aus" Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,5-Bis-(hexanoyl)-'4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on vom F. 87 bis 880C.A mixture of 53.6 g (0.25 EoI) of n-hexanoic anhydride and 1 ml of concentrated sulfuric acid is slowly added at 10 to 2O 0 O with 7.3 g (0.05 mol) of acetone diacid. The resulting mixture is 30 minutes heated on a steam bath. The reaction mixture is then poured into bis water. The solid is filtered off and recrystallized from "methanol. 3,5-bis (hexanoyl) - 4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-one with a melting point of 87 to 88 ° C. is obtained.
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In ähnlicher V/eise erhält man durch Umsetzung von 65,5 g (70,4 ml, 0,25 Mol) n-Heptansäureanhydrid mit Acetondicarbonsäure als Produkt 3>5-Bis-(heptanoyl)-4, 6-dihydroxy-2H-p3-ran-2-on vom F. 88 bis 900O.In a similar way, by reacting 65.5 g (70.4 ml, 0.25 mol) of n-heptanoic anhydride with acetone dicarboxylic acid, the product 3> 5-bis (heptanoyl) -4, 6-dihydroxy-2H- p3-ran-2-on from F. 88 to 90 0 O.
Die folgenden Beispiele 6 und 7 beschreiben Präparate zur oralen Verabreichung, während Beispiel 8 ein Aerosolpräparat betrifft.The following examples 6 and 7 describe preparations for oral use Administration, while Example 8 relates to an aerosol preparation.
- 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H- 25- 3,5-diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-25
-pyran-2-on-pyran-2-one
Caleiumsttlfat-dihydrat 125Caleiumsttlfate dihydrate 125
Saccharose 25Sucrose 25
Stärke ' 15Strength '15
Talkum 5Talc 5
Stearinsäure 3Stearic acid 3
Saccharose, Calciumsulfat und der Wirkstoff werden gründlich vermischt und mit heißer 10-prozentiger Gelatinelösung granuliert, Die befeuchtete Masse wird durch ein Sieb Hr. 6 direkt auf Trockentabletts gegeben. Das Granulat wird bei etwa 5O0O getrocknet und durch ein Sieb ITr. 20 gegeben. Sodann wird mit Stärke, Talkum und Stearinsäure vermischt und zu Tabletten verpreßt.Sucrose, calcium sulfate and the active ingredient are mixed thoroughly and granulated with hot 10 percent gelatin solution. The moistened mass is passed through a sieve Hr. 6 put directly on drying trays. The granulate is dried at about 5O 0 O and passed through a sieve ITr. 20 given. It is then mixed with starch, talc and stearic acid and compressed into tablets.
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Beispiel7 Bestandteile mg/Kapsel Example 7 Ingredients mg / capsule
3,5-DIac ety1-4»6-dihydroxy-2H- 10O3,5-DIac ety1-4 »6-dihydroxy-2H-10O
pyran-2-onpyran- 2- one
Magnesiumstearat 5Magnesium stearate 5
Lactose 300Lactose 300
Die Bestandteile werden durch ein Sieb Ur. 40 gegeben, vermischt und in Hartgelatinekapseln Nr. 0 gefüllt.The ingredients are filtered through a Ur. 40 given, mixed and filled in No. 0 hard gelatin capsules.
3,5-Bis-(hexanoyl)-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on wird in einer Konzentration von 0,5/» in sterilem V/asser gelöst. Das Präparat wird aus einem Zerstäuber verabfolgt, dessen luftstrom so eingestellt ist, daß die gewünschte Menge an Arzneistoff abgegeben wird,3,5-bis (hexanoyl) -4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-one is dissolved in sterile water at a concentration of 0.5%. The preparation is administered from a nebulizer, the air flow of which is adjusted so that the desired amount of drug is delivered,
B09821/0908B09821 / 0908
Claims (7)
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|---|---|---|---|
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