DE2541933C2 - 2-[4-(2-Ethoxy-2-phenyl-)ethylpiperazinyl-]-methyltetralol, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltendes pharmazeutisches Mittel - Google Patents

2-[4-(2-Ethoxy-2-phenyl-)ethylpiperazinyl-]-methyltetralol, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltendes pharmazeutisches Mittel

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DE2541933C2
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Description

2. Verfahren zur Herstellung des Aminoalkohols I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise in einer ersten Stufe eine Mannich-Kondensation durchführt, wobei man von Benzocyclohexanon, Dirnethylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd ausgeht, in einer zweiten Stufe das in der ersten Stufe erhaltene Produkt in Gegenwart von N-(2-Phenyl-2-ethoxy)ethylpiperazin in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in Benzol, einer Transaminierung unterwirft und in einer dritten Stufe das dabei erhaltene Aminoketon mit Lithiumaluminiumhydrid in einem wasserfreien Ethermilieu zum /aninoalkohol I reduziert
3. Arzneimittel enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1, zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägermaterialien.
Die Erfindung betrifft den Aminoalkohol 2-[4-(2-Ethoxy-2-phenyI-)ethylpiperazinyl-]methyltetraIoI, der eine bronchospasmolytische Wirkung aufweist, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie ein diese Verbindung enthaltendes pharmazeutisches Mittel.
Der den Gegenstand der Erfindung bildende neue Aminoalkohol 2-[4-(2-Ethoxy-2-phenyl-)ethylpiperazinyl]-methyltetralol ist gekennzeichnet durch die Formel I
If Y >-CH2—N N—CH2- CH-ff > (I)
_ '«-Η; VV-2I1J ■
In der französischen Patentschrift 73 04 M sind Verbindungen der allgemeinen Formel II beschrieben |
Ar-CH-CH-CH2-N N —CH2-CH-4> (H)
Il ^ I ^S
OH R, OR2
tn der Ar einen aromatischen Rest und R( und R2 einen Alkylrest bedeuten, die eine bronchospasmolytische Aktivität (Wirkung) aufweisen.
Die den Gegenstand der Erfindung bildende Verbindung ähnelt strukturell zwar den oben angegebenen Verbindungen der Formel II, sie unterscheidet sich davon jedoch grundsätzlich dadurch, daß die sekundäre Alkoholfunktion nicht an eine lineare: Kette, sondern an eine Ringstruktur gebunden ist.
Eine solche Abänderung der Struktur ist nur erzielbar unter Anwendung einer Synthese, die sich von derjenigen unterscheidet, die für die Herstellung der Verbindungen dei Formel II angewendet wird.
Das Verfahren zur Herstellung der oben angegebenen Verbindung der allgemeinen Formel I umfaßt die folgenden drei Reaktionsstufen:
in der ersten Stufe wird eine Mannich-Kondensation durchgeführt, bei der man von Benzocyclohexanon, Dimethylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd ausgeht, entsprechend der Gleichung
HCHO
In der zweiten Stufe wird das in der ersten Stufe erhaltene Produkt in Gegenwart von N-(2-Phenyl-2-ethoxy)-ethylpiperazin in einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, einer Transaminicrung unterworfen, entsprechend der Gleichung
CH3
CH2-N
+ H-N
N-CH2-CH-
CH3
OC2H5
CH2-N N—CH2-CH-
ÜA2H
4 ,
CH2-N N-CH2-CH-^ a
OC2H5
CH2-N
Ν —CH2-CH-^ OC2H5
(D
In der nachfolgenden Tabelle Y sin^ die physikalischen Eigenschaften der nach dem angegebenen Verfahren hergestellten Verbindung I angegeben.
Tabelle I .
Verbindung Nr.
Salz
Mol-Gew.
C%
H%
N%
2 HCl 2200C 465,5
ber.:
gef.:
64,23
62,80
7,76
7,84
5,50
5,90
OC2H5
Die Herstellung des in dieser Stufe verwendeten Piperazins e-_folgt zweckmäßig nach dem in der französischen Patentschrift 53 90 M angegebenen Verfahren.
In der dritten Stufe wird das in der zweiten Stufe erhaltene Aminoketon mit Lithiumaluminiumhydrid in einem wasserfreien Ethermilieu zum Aminoalkohol I reduziert, entsprechend der Gleichung
Die bronchospasmolytische Eigenschaft der Verbindung I wurde anhand von pharmakologischen Versuchen nachgewiesen.
1. Durch Histamin hervorgerufene Bronchospasmen bei einem Meerschweinchen
Es wurde die Histaminaerosol-Methode angewendet. Männliche oder weibliche Meerschweinchen mit einem Gewicht von 250 bis 400 g wurden in einen Behälter gesetzt, in. dem ein Histaminaerosol in einer Menge von 3 Teilen auf 1000 Teile in einer Mischung aus 20 Teilen destilliertem Wasser auf 100 Teile Glycerin zirkuliert wurde.
Die Tiere wurden aus dem Behälter herausgenommen, sobald sie in eine Erstickungsohnmacht fielen und die Ei η wirkung des Histaminaerolos wurde beendet. Dieser Wert diente als Vergleichswert, denn 24 Stunden später wurden die gleichen Tiere auf oralem Wege behandelt. Nach 54 Minuten wurden sie erneut dem Aerosol ausgesetzt. Die Tiere, die 10 Minuten langer als am Vortage resistent waren, wurden als durch die Behandlung geschützt angesehen.
Das Produkt I wurde an Gruppen zu 10 Tieren verabreicht. Die angewendete erste Dosis betrug 50 mg/kg p. o. Die Dosierungen wurden nach dem Linearisationsverfahren gesenkt, bis die wirksame Dosis DE50 erreicht war. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengefaßt, in der außerdem die akute Toxiz'iät bei der Maus bei oraler Verabreichung, bestimmt nach dem Verfahren von Behrens und Karber, »Arch. Exp. Path. Pharm.«, 177, 379 (1935), angegeben ist.
Tabelle II
10
15
Verbindung Bronchospasmolytische Aktivität N bei 50 mg/kg p. o. Akute
Aktivität % 10 ED 50 in
mg/kg p. o.		 Toxizität in
mg/kg p. o.
I 100*) 4,9]4,3/7,l[ 400
Vergleich: 10
Dextrometorphan 0**) 15
Diphenhydramin 93 4,5]3,4/5,9[
10 mg/kg
ED 50: wirksame Dosis 50, berechnet nach der Linearisationsmethode;
] [: 5%-Toleranzspielraum der ED 50;
*): angewendete Dosis: 25 mg/kg p. o.;
**): angewendete Dosis: 100 mg/kg p. o.
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß die untersuchte Verbindung I gute bronchospasmolytische Eigenschäften aufwies.
Komplementäre Tests, insbesondere der Test nach R. Domenjoz, »Arch. Exp. Pathol. v. Pharmacc-t«, 215,19, (1952), haben gezeigt, daß die Verbindung I auch eine anti tussive Wirkung aufweist: bei einer Dicke von 20 mg/ kg bei intraduodenaler Verabreichung wurds das Auftreten von Husten zu 83% verhindert.
T',
'■'i
.■■5
25
30
40
45
50
2. Antibradykinine, antiserotonine und anticholinergische Wirkung am Meerschweinchen
(im Vergleich zu »Eprozinol«, entsprechend der Verbindung Nr. 9 der FR-PS 73 04 M)
Einem Meerschweinchen, das mit Pentobarbital getötet worden war, wurde die Luftröhre entnommen und in Spiralen aufgeschnitten. Die Luftröhre wurde dann bei 37°C in ein sauerstoffdurchsetztes Tyrode*-Bad eingetaucht. Man bestimmte dann diejenige Substanzkonzentration in diesem Bad, die notwendig war, um eine Kontraktion der Luftröhre zu vermindern oder zu unterdrücken, die durch die Zugabe von Bradykinin in das Bad in einer Konzentration von 1 · 10~3 g/l hervorgerufen wurde. Die wirksame Dosis (DE50) für die Verbindung Nr. 9 der französischen Patentschrift 73 04 M ist 6,8 x 10"4 g/l.
Tabelle ΠΙ
Verbindung Wirkung
anti- anti- anti-
bradykinin serotonin***) cholinergisch***)
I + 76% 58%
Vergleich:
Nr. 9·) + 0 0
Anmerkungen:
*) Franz. Patentschrift 73 04 M;
***) Methode von Konzett und Rossler;
Dosis: 5 mg/kg i. v.
Die in der Tabelle III aufgelisteten Resultate zeigen, daß die Verbindung I gemäß der Erfindung der Verbindung Nr. 9 der französischen Patentschrift 73 04 M (»Eprozinol«) deutlich überlegen ist.
Es ist daher möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen, kombiniert mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- oder Trägermaterialien, in der Therapie furdie Behandlung von bronchopulmonalen Erkrankungen in täglichen Dosen zwischen 10 und 500 mg ^u verwenden.
S 65

Claims (1)

—— Patentansprüche:
1. 2-[4-(2-Ethoxy-2-phenyl)ethylpiperazinyl]methyltetralol der Formel I
H OH
-CH2-N Ν—CH2-CH-(^S (I)
ίο ^ CH2 OC2H5
DE2541933A 1974-09-30 1975-09-19 2-[4-(2-Ethoxy-2-phenyl-)ethylpiperazinyl-]-methyltetralol, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltendes pharmazeutisches Mittel Expired DE2541933C2 (de)

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