DE2537375B2 - 93",4"-Triacylester des Antibioticums SF-837 M, und Verfahren zur Herstellung derselben sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen - Google Patents
93",4"-Triacylester des Antibioticums SF-837 M, und Verfahren zur Herstellung derselben sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen VerbindungenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft 9,3",4"-Triacylester des Antibioticums SF-837 to 1 der im Anspruch 1 angegebenen
allgemeinen Formel I sowie iin Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen gemäß Anspruch 2 und ferner Arzneimittel, die die Verbindungen gt näß Anspruch 1
enthalten.
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die erfindungsgemäßen 93".4"-Triacylderivate des Antibioticums SF-837
Mi gegenüber bekannten antibiotisch wirksamen Derivaten des Antibioticums SF-837, so gegenüber dem
aus der US-PS 37 61 588 bekannten 9,2'-Diacetyl-SF-837 und dem in der US-PS 37 92 035 beschriebenen
9-Mono-acetyl-SF-837, sowie gegenüber dem Stammantibioticum SF-837 selbst dadurch aus, daß sie frei sind
von dem lange nachwirkenden, unangenehm bitteren Geschmack, den diese bekannten Substanzen aufweisen.
Die bekannten Substanzen eignen sich daher nicht für eine orale Verabreichung. Insbesondere verbietet sich
ihre Anwendung in flüssigen Präparaten, die Kindern oral verabreicht werden sollen, weil diese oftmals noch
nicht in der Lage sind, feste Tabletten oder Kapseln zu schlucken.
Es sind zwar aus der DE-OS 21 21 648 sowie aus der DE-OS 23 16 705 Derivate des Antibioticums SF-837
bekannt, bei denen der bittere Geschmack nicht sehr stark ausgeprägt ist; die erfindungsgemäßen 9,3",4"-Triacylderivate
des SF-837 Mi sind aber nicht nur frei von unangenehm bitterem Geschmack, sondern sie
zeichnen sich darüber hinaus neben guter antibaklerieller
Wirkung vor allem dadurch aus, daß sie sehr viel beständigere wäßrige Suspensionen ergeben als die
bekannten Antibiotica, beispielsweise als die 9-Acyl-3"-thiomethoxy-methyl-SF-837-Antibiotica
der DE-OS 23 16 705. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben weder einen zu beanstandenden Geruch nach Mercaptan
noch einen bitteren Geschmack, und zwar auch dann nicht, wenn sie längere Zeit in wäßriger Suspension
gelagert werden.
In der folgenden Tabelle I ist das antibakterielle Wirkungsspektrum des bekannten Stammantibioticums
SF-837 sowie des bekannten 9,2'-Diacetyl-SF-837 und des bekannten 9-Mono-acetyl-SF-837 und der folgenden
erfindungsgemäßen Verbindungen zusammengestellt:
Verbindung Nr. 1
(vgl. Beispiel 3b)
(vgl. Beispiel 3b)
Verbindung Nr. 2
(vgl. Beispiel 2b)
(vgl. Beispiel 2b)
Verbindung Nr. 3
(vgl. Beispiel 5)
(vgl. Beispiel 5)
Verbindung Nr. 4
(vgl. Beispiel 6)
(vgl. Beispiel 6)
Verbindung Nr. 5
(vgl. Beispiel 4b)
(vgl. Beispiel 4b)
Verbindung Nr. 6
(vgl. Beispiele
9b und 9c)
(vgl. Beispiele
9b und 9c)
Verbindung Nr. 7
(vgl. Beispiel 10b)
(vgl. Beispiel 10b)
9,4"-Di-acetyl-3"-propionyl-SF-837M,
9,3"- Di-acetyl-4"-propionyl-SF-837 Μ,
9-Acetyl-4"-isobutyryl-3"-propionyl-SF-837 Mi
9-Acetyl-4"-isovaleryl-3"-propionyl-SF-837 Mi
9,3"-Dipropionyl-4"-acetyl-SF-837 M,
9-Acetyl-3",4"-dipropionyl-SF-837 M1
9,3",4"-Tripropionyl-SF-837 M,
h") Die minimale Hemmkonzentration (mcg/ml) der zu
prüfenden Verbindungen gegenüber verschiedenen Test-Mikroorganismen wurde nach der seriellen Standard-Verdünnungsmethode
unter Verwendung einer Hirn-Herz-Infusionsbrühe als Inkubationsmedium durchgeführt; die Feststellung des Wachstums der
Testorganismen erfolgte jeweils nach 24stündiger Bebrütung bei 37° C.
Minimale Hemmkonzentration (mcg/ml)
Mikroorganismus | Verbindung Verbindung Verbindung | Nr. 2 | Nr. 3 | Verbindung | Verbindung Verbindung | Nr. 6 |
Nr. I | 1,56 | 1,56 | Nr. 4 | Nr. 5 | 1,56 | |
Staphylococcus aureus 209 P | 1,56 | 3,12 | 3,12 | 1,56 | 1,56 | 3,12 |
Staphylococcus aureus Terajima | 3,12 | 0,39 | 0,39 | 1,56 | 3,12 | 0,39 |
Staphylococcus aureus Smith | 0,39 | 1,56 | 1,56 | 1,56 | 0,78 | 1,56 |
Staphylococcus albus 1200A | 1,56 | 0,78 | 0,78 | 1,56 | 1,56 | 0,78 |
Streptococcus faecalis ATCC 8043 | 0,78 | 0,19 | 0,19 | 0,78 | 0,78 | 0,19 |
Streptococcus hemotyticus Cook | 0,19 | 0,78 | 0,78 | 0,39 | 0,39 | 0,78 |
Streptococcus hemolyticus D-90 | 0,78 | 0,19 | 0,19 | 0,19 | 0,78 | 0,19 |
Streptococcus pyogenes D-58 | 0,19 | 0,09 | 0,09 | 0,19 | 0,19 | 0,09 |
Diplococcus pneumoniae Typ I | 0,09 | 0,09 | 0,09 | 0,39 | 0,09 | 0,09 |
Diplococcus pneumoniae Typ III | 0,09 | 0,78 | 0,78 | 0,19 | 0,Ü9 | 0,78 |
Bacillus subtilis PCI 219 | 0,78 | 1,56 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | 1,56 |
Bacillus subtilis ATCC 6633 | 1,56 | 0,78 | 1,56 | 1,56 | 0,78 | |
Bacillus anthracis Nr. 119 | 0,78 | 0,19 | 0,19 | 1,56 | ο,?ε | 0,19 |
Corynebacterium diphtheriae | 0,i9 | 0,19 | 0,19 | |||
Typ gravis | 0,19 | 0,19 | 0,19 | |||
Corynebacterium diphtheriae | 0,19 | 0,19 | 0,19 | |||
Typ intermedius | 0,09 | 0,09 | 0,09 | |||
Sarcina lutea | 0,09 | 0,09 | 0,09 | |||
Fortsetzung Tabelle I | Verbindung | Antibiotikum | 9-Mono-aceiyl- | |||
Mikroorganismus | Nr. 7 | SF-837 | 9,2'-Di-acetyl- | SF-837 | ||
(Vergleich) | SF-837 | (Vergleich) | ||||
(Vergleich) |
Staphylococcus aureus 209 P 0,78
Staphylococcus aureus Terajima 1,56
Staphylococcus aureus Smith 0,78
Staphylococcus albus 1200A 1,56
Streptococcus faecalis ATCC 8043 0,78
Streptococcus hemolyticus Cook 0,19
Streptococcus hemolyticus D-90 1,56
Streptococcus pyogenes D-58 0,09
Diplococcus pneumoniae Typ I 0,19
DiplocGicus pneumoniae Typ II! 0,09
BacUlus subtilis PCI 219 0,78
Bacillus subtilis ATCC 6633 1,56
Bacillus anthracis Nr. 119 0,78
Corynebacterium diphtheriae 0,19
Typ gravis
Corynebacterium diphtheriae 0,19
Typ intermedius
Sarcina lutea 0,09
Man erkennt aus der vorstehenden Tabelle I, daß die erfindungsgemäßen 9,3",4"-Tri-acylSF-837 Mi eine
hohe antibakterielle Wirkung gegen gram-negative und gram-positive Bakterien aufweisen, die mindestens
ebenso groß ist wie die des Stammantibioticums SF-837
selbst und der zum Vergleich herangezogenen Derivate.
Ferner wurden einige erfindungsgemäße 9,3",4"-Triacylester des Antibiotieums SF-837 Mi gegenüber
bekannten Antibiotica bei der Behandlung von mit Staphylococcus aureus 209 P infizierten Mäusen in
folgender Weise gcpr'.ft:
0,78
1,56
0,19
0,78
1,56
0,09
1,56
0,09
0,04
0,04
0,78
1,56
0,78
0,19
1,56
0,19
0,78
1,56
0,09
1,56
0,09
0,04
0,04
0,78
1,56
0,78
0,19
0.19
0,09
0,09
1,56 1,56 0,39 1,56 3,12 0,19 1,56 0,19 0,09 0,09 0,78
3,12 1,56 0,39
0,19 0,19
1,56 1,56 0,78 C,78 1,56 0,39 1,56 0,39
0,04 0,04 0,78 1,56 1,56 0,19
0,19 0Λ9
Eine wäßrige Suspension von pathogenem Staphylococcus aureus 209 P in einer 5%igen wäßrigsn
Magenschleimliiung wurde intraperitoneal Mäusen
injiziert, wobei jede Impfdosis das lOOfache der LD5o-Menge betrug. Die Mäuse wurden in mehrere
Gruppen mit je 10 Tieren eingeteilt. Unmittelbar nach der Impfung wurde den infizierten Mäusen oral die
Testverbindung in einer Menge von 100 mg/kg oder mg/kg verabreicht, und zwar suspendiert in 2 ml
einer wäßrigen Lösung von 2% Gummiarabicum. Die so behandelten Mäuse wurden 7 Tage in üblicher Weise
weiter gefüttert: am siebenten Tag nach der Verabreichung
der Testverbindung wurde die An/.ahl der überlebenden Mäuse in jeder Gruppe festgestellt. Die
Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle Il
zusammengestellt.
Teslverbmdiini:*!
Verbindung Nr. I
Verbindung Nr. 2
Verbindung Nr. 3
Verbindung Nr. 4
Verbindung Nr. 5
Verbindung Nr. 2
Verbindung Nr. 3
Verbindung Nr. 4
Verbindung Nr. 5
r υΐΙ/IIIUUIIf; ivi.lt
Verbindung Nr. 7
Antibioticum Sf-'-8.17
(Vergleich)
(Vergleich)
9.2'-Di-acetyl-SF-837
(Vergleich)
(>-Mono-acetyl-SI;-837
(Vergleich)
(Vergleich)
(>-Mono-acetyl-SI;-837
(Vergleich)
*l In der vorstehenden I.ihe
Nr. 1 bis Nr ~ dieselben ui
Nr. 1 bis Nr ~ dieselben ui
'festverbindung
Zahl der überlebenden Mäuse in jeder Gruppe
Dosis | Dosis |
K)II mg/kg | 20(1 mg/kg |
6/10 | 10/10 |
8/10 | 10/10 |
4/10 | 10/10 |
0/10 | 3/10 |
4/10 | S/10 |
/. J 1 i \ | I /l / iH Iff IW |
5/10 | 10/10 |
0/1(1 | 6/10 |
0/10 | 6/10 |
5/10 | S/10 |
le Il sind die Verbindungen
1 in Tabelle I
Aus der Tabelle geht deutlich hervor, daß das 9.3"-Di-acetyl-4" propionyl-Sf-837 M, (= Verbindung
Nr. 2) die beste Wirkung besitzt und die meisten erfindungsgemäßen Verbindungen den bekannten Verbindungen
überlegen sind.
Bei der Bestimmung der akuten Toxizität durch orale Verabreichung an verschiedene Gruppen von Mäusen,
die jeweils aus 5 Tieren bestanden, zeigte sich, daß die erfindungsgemäßen 9,3".4"-Triacyl-SF-837 Mi-Antibiolica
(Verbindungen Nr. 1 bis 7 der Tabelle I) einen I.Do-Wert von mehr als 3200 mg/kg aufwiesen; das
Stamm Antibioticum SF-837 (freie Base) besaß dagegen einen I.Dw-Wert von 3200 mg/kg.
Die geschmacklichen Eigenschaften etwaiger erfindungsgemäßer
Verbindungen auch bei längerer Lagerung in wäßriger Suspension wurden in Vergleichsversuchcn
gegenüber bekannten Verbindungen geprüft und die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden
TdUCIIC hi /.üSdiVirucirgcSiciii.
Bei der Durchführung der Versuche wurden die zu prüfenden Verbindungen in Form eines festen Pulvers
auf ihren bitteren Geschmack und einen zu beanstandenden mercaptanähnlichen Geruch geprüft und dann
in Wasser suspendiert, so daß eine wäßrige Suspension der jeweiligen zu prüfenden Verbindung vorlag. Die
wäßrigen Suspensionen wurden dann bei 45°C 20 Tage stehengelassen und danach wieder auf Geruch und
Geschmack g· prüft.
lütterer Geschmack
Festes l'ulver WäUrige
Suspension
nach 20 lauen
lagerung
nach 20 lauen
lagerung
45 (
(ierueh
Testes l'ulver
Testes l'ulver
Wäßrige
Suf ension
n.tc 2(1 Tagen Lagerung
Suf ension
n.tc 2(1 Tagen Lagerung
45 (
Vergleich: bekannte Verbindung gemäß
Dl-.-V)S 23 16 705
9-AcetykV-thiomethoxyrncthyl SF-837
u-l>ropif)nyl-3'-thio-methoxymethyl SF-837
LrfindungsgemäHe Verbindungen
9.4"-Diitue!>
1-3 -pmpionyl SF-837 M, 9.3"-Di;!ceiyi-4'-propionyl SF-837 M1
y-.-\cet>M"-isohutyl-3"-propionyl SF-837 M1
V-AcetvW-;sovllIeryl-3"-propionyl SF-837 M
9.3"-Dipropionyl-4"-acetyl SF-837 M1
9-Acenl-3".4"-dipropionyl SF-837 M1 9.3".4"-Tripropionyl SF-837 M1
Ih-: ein/einen .S>mb':!·_- bedeuten-
Keinen bitteren Geschmack oder (ierueh.
η Im ■Acscntlichin keinen bitteren (ieschm:ick oder Geruch.
- Deutlich erkennbaren bitteren Geschmack oder Geruch. -- ( n;innehmbar starken bitteren Geschmack oder Geruch.
Aus der vorstehenden Tabelle III erkennt man deutlich die Überlegenheit der erfindungsgemäßen
Verbindungen.
Die geschmackliche Überlegenheit der erfindungsge- i
mäßen Verbindungen wurde auch subjektiv in entsprechenden
Versuchen geprüft. Bei diesen Versuchen wurde ein trockener Sirup, der 10 Gew.-% jeder zu
prüfenden Verbindung in Sucrose enthielt, hergestellt und von einer aus 10 Personen bestehenden Gruppe auf
ihren bitteren Geschmack geprüft. Die Menge des pro Versuchsperson benutzten trockenen Sirups betrug 100
bis 200 mg. Der bittere Geschmack wurde von den Versuchspersonen nach dem am Ende der Tabelle IV
angegebenen Maßstab bewertet.
Tcstverbindiingeri
Mittelwerte des bitteren Geschmacks
9,3"-Diacetyl-4"-propionyl SF-837 M, (Verbindung Beispiel 2 b)
9-Acctyl-3"-thiomethoxymethyl SF-837 gemäß DE-OS 23 16 705
9-l>ropionyl-3"-thiomcthoxymethyl SF-837 gemäß DF-OS 23 16 705
9-Mono-acetyl SF-837 gemäß
DF-OS 21 21 648
SF-837 (zum Vergleich)
Erythromycin (zum Vergleich)
Lcucomycin (zum Vergleich)
9-l>ropionyl-3"-thiomcthoxymethyl SF-837 gemäß DF-OS 23 16 705
9-Mono-acetyl SF-837 gemäß
DF-OS 21 21 648
SF-837 (zum Vergleich)
Erythromycin (zum Vergleich)
Lcucomycin (zum Vergleich)
0,2 0,2 2,8
3.6 1,8 1,9
BcwertungsmaUstab:
Nicht feststellbar 0.
Kaum feststellbar I.
Angenehm bitter 2.
Unangenehm bitter }.
Unannehmbar bitter 4.
Auch aus dieser Tabelle geht die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung hervor.
Die erfindungsgemäßen 9,3",4"-Tri-acylester des Antibioticums SF-837 Mi können in der in der Pharmazie
üblichen Weise zu wäßrigen Lösungen oder in Susrensionen verarbeitet werden, die sowohl oral
verabreicht als auch injiziert werden können. Es ist weiterhin möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen
in üblicher und bekannter Weise zu Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Körnchen zu verarbeiten, wobei r>
ebenfalls übliche pharmazeutisch akzeptable Trägermaterialien oder Vehikel wie Stärke, Laktose, Calciumcarbonat
und andere mitverwendet werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach dem im Anspruch 2 angegebenen zweistufigen Verfah- to
ιςη hergestellt.
Es ist zwar bekannt, daß sich eine Acylgruppe in der 2'-Stellung mittels eines wäßrigen Alkohols selektiv
hydrolysieren läßt (vgl. die DE-OS 21 21 648), jedoch verläuft die Acylierung in der ersten Verfahrensstufe in -r,
eigenartiger Weise unter einer Umlagerung des 4"-ständigen Restes in die 3"-Steilung.
In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Ausgangsverbindung der allgemeinen
Formel II mit einem Überschuß eines Alkancarbonsäu- "><> reanhydrids der allgemeinen Formel III bei Temperaturen
zwischen 50 und 120° C in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, Chinolin, a-Picolin,
Diäthylanilin, N-Äthylmorpholin oder Triäthylamin acyliert; dabei tritt die Acylierung an den 9- und -,-,
2'-Hydroxylgruppen leicht ein und die 4"-Acylgruppe wird an die 3"-Hydroxylgruppe angelagert, so daß diese
in eine 3"-Acylgruppe umgewandelt wird.
Als Ausgangsmaterial für die Acylierung in der ersten
Stufe eignen sich insbesondere das Antibioticum SF-837 ω selbst, das 9,2',4"-Triacetylderivat des Antibioticums
SF-837 Mi oder das 9,2'-Diacetyl-, 9-Propionyl- oder
9,2'-Dipropionylderivat des Antibioticums SF-837. WirH
ein Antibioticum SF-837 Mi oder SF-837 der allgemeinen
Formel II verwendet in welcher Ri' und R2' beide
ein Wasserstoffatom bedeuten, so sollte das bei der Acylierung benutzte Alkancarbonsäureanhydrid der
Formel III aus Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid bestehen. Wird das 9,2'· Diacetyl- oder
9,2'-Dipropionylderivat des Antibioticums SF-837 oder das 9,2',4"-Triacetylderivat des Antibioticums SF-837
Mi mit einem Alkancarbonsäureanhydrid acyliert, so erfolgt die Umlagerung der 4"-Propionylgruppe oder
der 4"-Acetylgruppe an die 3"-Hvdroxylgruppe gleichzeitig mit der Acylierung der 4"-Stellung durch das
benutzte Alkancrrbonsäureanhydrid.
Verwendet man als Ausgangsmaterial für die Acylierung das Antibioticum SF-837 Mi, in welchem
R,' = R2' = R,' «= ein Wasserstoffatom ist, so erhält
man ein 9,2',3",4"-Tetraacyl-SF-837 mi der Formel IV, in welcher die vier Acylgruppen in der 9-, T-, 3"- bzw.
■4 "-Stellung identisch sind und dem Acylrest des benutzten Acylierungsmittels entsprechen. Wird das
Antibioticum SF-837 als Ausgangsmaterial bei der Acylierung verwendet, so sollte das Acylierungsmittel
aus Essigsäureanhydrid bestehen; man erhält dann ein q y γ>
4"-Tplraarvl-'iF-«17 M, in wplrhpm Hin T'-Ar-i/1-
- ■— ■ - · ........ - j . ^ . — . ...,, — — . — . ... j .
gruppe aus der Propionylgruppe besteht, die von der 4"-Stellung verlagert worden ist, während die 9-, T- und
3"-Acylgruppen untereinander identisch sind und dem Acetyl- oder Propionylrest des benutzten Acylierungsmittels
entsprechen.
Die Acylierung wird üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, welches gegenüber
der Acylierungsreaktion inert ist. Vorzugsweise wird ein verhältnismäßig hoch siedendes organisches Lösungsmittel
wie Diglym (Bis-(2-methoxy-äthyl)-äther), Äthylenglykoldimethyläther
oder Toluol verwendet. Man kann auch ein niedriger siedendes organisches Lösungsmittel
wie Benzol einsetzen, wenn der Reaktionsdruck entsprechend höher eingestellt wird. Gegebenenfalls
kann auch ein Überschuß des als organische Base verwendbaren Pyridins als Lösungsmittel dienen.
Weiterhin kann auch ein Überschuß an dem als Acylierungsmittel zu verwendenden Alkancarbonsäureanhydrid,
beispielsweise Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, als Reaktionslösungsmittei dienen,
vorausgesetzt, daß dann auch eine ausreichende Menge der organischen Base in dem Reaktionsgemisch
vorhanden ist.
Übersteigt die Reaktionstemperatur 100°C, so werden zunehmend unerwünschte Nebenprodukte
gebildet. Bei einer Temperatur zwischen 80°C und 10O0C benötigt man für die Acylierung etwa 10 bis 20
Stunden. Wird die Reaktion bei einer Temperatur von 650C bis 85°C in einer Zeitspanne von 10 bis 15 Stunden
durchgeführt und das Acylierungsmittel dabei in einem Verhältnis von 1,5 bis 2,0 Äquivalent, bezogen auf das
Ausgangsmaterial, verwendet, so wird ausschließlich das entsprechende 9,2',3",4"-Tetra-aIkanoyl-SF-837 Mi
der Formel IV gebildet und 9,18,2'3",4"-Penta-alkanoyl-SF-837
Mi der Formel V entsteht nicht. Wird die
Acylierung bei einer Temperatur von 85° C bis 95° C durchgeführt, so entstehen das 9,2'3",4"-Tetra-alkanoyl-SF-837
Mi der Formel IV als Hauptprodukt und das 9,l&,2\3",4"-Penta-aIkanoyl-SF-837 Mi der Formel
V als Nebenprodukt. Wird die Acylierung bei den höheren Temperaturen, z.B. 110°C bis 120°C über
einen längeren Zeitraum hinweg durchgeführt, so wird auch die 18-Aldehydgruppe in dem Lactonring des
Ausgangsmaterials acyliert, so daß man einen größeren Anteil an 9,18,2\3",4"-Penta-alkanoyl-SF-837 M, der
Formel V erhält.
Die Verlagerung der 4"-Acyi- bzw. Aikanoyigruppe an die 3"-Hydroxylgruppe bei gleichzeitiger Acylierung
der 4"-Hydroxylgruppe durch das verwendete Acylie-
ningsmittel ist überraschend und war aus den DE-OS
21 21 648 und DE-OS 23 02 935 nicht zu entnehmen.
Das 9,2',3",4"-Tetra-alkanoyl-SF-837 M, (IV) und/ oder 9,l8,2',3",4"-Penta-alkanoyl-SF-837 Μ, (V), welches
nach der ersten Verfahrensstufe vorliegt, kann gegebenenfalls aus dem Acylierungsgemisch abgetrennt
werden, indem man überschüssiges, nicht umgesetztes Alkancarbonsäure inhydrid, das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial
unu das benutzte Lösungsmittel abtrennt und den Rückstand in an sich bekannter Weise
aufarbeitet und reinigt. Vorzugsweise verwendet man jedoch für die zweite Stufe die Mischung aus dem
betreffenden Tetra- und Pentaderivat als solche, da Jiese beiden Derivate bei selektiver Entfernung der 2'-
und I8-Alkanoylgruppen in gleicher Weise den betreffenden 9,3",4"-Triacylester des Aniibioticums
SF-837M,(I)ergeben.
Die partielle und selektive Hydrolyse der Verbinduncrpn
IV und V in rler /weiten Vprfahrcnsstiifp wird in
wäßrigem Aceton oder in einem wäßrigen Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methanol, Äthanol,
Propanol oder Butanol, die jeweils eine entsprechende Menge Wasser enthalten, durchgeführt. Dabei werden
bevorzugt die 2'- und I8-Alkanoylgruppen entfernt. Die
Hydrolyse wird bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur und dem Siedepunkt des benutzten
Lösungsmittels liegt, durchgeführt; vorzugsweise arbeitet man jedoch bei Temperaturen, die zwischen
600C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels liegen.
Bei den höheren Temperaturen wird für die Hydrolyse eine Zeitspanne von etwa 6 bis IO Stunden benötigt.
In den folgenden Beispielen werden die folgenden Abkürzungen verwendet. Für
Schmelzpunkt = F.
Molekulargewicht (bestimmt
durch Massenspektrometrie) = MG
Kernmagnetisches Resonanzspektrum
(in Deuterochloroform) = NMR
Dünnschichtchromatographie
an einer Silikagelplatte = DSC
(a) IO g des Makrolid-Antibioticums SF-837 wurden in einer Mischung aus 60 ml Pyridin und 30 ml
Essigsäureanhydrid gelöst, worauf die entstandene Lösung 10,5 Stunden auf 100°C erhitzt und dann einen
Tag bei Umgebungstemperatur stehengelassen wurde, um die Acylierung zu Ende ablaufen zu lassen. Eine aus
dem Reaktionsgemisch abgenommene Probe wurde der DSC unterworfen, wobei eine Mischung aus Benzol und
Aceton (4:1) als Entwicklungslösungsmitte! verwendet wurde (Anfärbung mit Schwefelsäure); auf diese Weise
wurde festgestellt, daß der Hauptteil der Acylierungsprodukte aus dem 9,2',4"-Tri-acetyl-3"-propionyl-SF-837
Mi (Triacetylderivat) und zum geringeren Teil aus
9,2'-Di-acetyI-SF-837 (Diacetylderivat) und 9,18,2',4"-Tetra-acetyI-3"-propionyl-SF-837
Mi (Tetra-acetylderivat) besteht
Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der verbleibende
Rückstand wurde mit Benzol extrahiert und der gewonnene Benzolextrakt wurde mit Wasser gewaschen
und wieder zur Trockne eingeengt; der Rückstand wurde erneut mit einer kleinen Menge Benzol
aufgenommen. Die Benzoiiösung wurde über eine Silikagelkolonne geleitet, weiche anschließend mit einer
Mischung aus Benzol und Aceton (14 :1) entwickelt wurde. Das Eluat wurde in t0-ml-Fraktionen aufgefangen.
Die Fraktioner: Nr. 55 bis 80 wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Dabei erhielt man 2,5 g des
obengenannten Teiraacetylderivates als pulverförmiges
> Produkt vom
F.: IO5-I1O°C,
MG: 981,
MG: 981,
NMR: es wurde kein Signal der Gruppe -CHO |() beobachtet.
(b) 0,6 g des oben unter (a) erhaltenen Tetraacetylderivates wurden in 100 ml 9O°/oigem wäßrigen Methanol
gelöst und die Lösung wurde über Nacht bei 'umgebungstemperatur stehengelassen. Auf diese Weise
r> wurde die partielle Hydrolyse des 9,18,2',4"-Tetra-acetyl-3"-propionyl-SF-837
Mi erreicht und die entstandene Reaktionsmischung wurde mit großen Mengen
Wasser und Benzol versetzt. Die wäßrige Phase der nrhallrnen Mischung wurde durch Zugabe von wäßriger
-'" Natriumbikarbonatlösung auf pH = 8 eingestellt. Die
Mischung wurde nach der Zugabe kräftig geschüttelt und dann eine Weile stehengelassen. Die Benzolphase
wurde von der wäßrigen Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann zur Trockne eingeengt, so daß man
J> 9,l8,4"-Triacetyl-3"-propionyl-SF-837 Mi erhielt. Die
Verbindung schmolz bei 113°C bis 116°C (Molekulargewicht
= 939). Dieses Produkt besaß keine antibakterielle Wirkung.
0,5 g des erhaltenen 9,I8,4"-Triacetylderivatcs wur-
0,5 g des erhaltenen 9,I8,4"-Triacetylderivatcs wur-
Ki den in 20 ml wäßrigem 80%igem Äthanol gelöst,
welches 5 Volumenprozent Triäthylamin enthielt. Die Lösung wurde 6 Stunden auf einem Wasserbad zum
Rückfluß erhitzt, wobei die I8-Acetylgruppe durch Hydrolyse abgespalten wurde. Das Reaklionsgemisch
Γ) wurde dann unter vermindertem Druck zur Trockne
eingeengt. Man erhielt 0,45 g farbloses kristallines 9,4"-Diacetyl-3"-propionyI-SF-837 Mt. Dieses Produkt
wurde aus Isopropanol umkristallisiert, und die Verbindung schmolz dann bei 228 bis 2300C (unter
in Zersetzung).
Beispie! 2
(a) 2 g 9,2',4"-Triacetyl-SF-837 M, (bekannt als 2',4",9-Tri-0-acetyl-4"-depropionyl-SF-837 aus »Jour-
n nal of Antibiotics«, Bd. 24, Seiten 534-535 [1971])
wurden mit einer Mischung aus 8 ml Pyridin und 8 ml Propionsäureanhydrid vermischt, worauf die Mischung
50 Stunden auf 1000C erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch
wurde in eine große Menge Eis-Wasser gegossen
.Ii und das Ganze dreimal mit je 100 ml Benzol extrahiert.
Die gewonnenen Benzolextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Die eingeengte Lösung wurde über eine Silikagelkolonne (3 χ 20 cm) chromatographiert, wobei eine
ϊϊ Mischung aus Benzol und Aceton (15 :1) als Entwicklungslösungsmitt.el
verwendet wurde. Das Eluat wurde in 10-g-Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 25 — 33
wurden vereinigt und eingeengt; man erhielt 800 mg eines pulverförmigen Produktes, welches aus 9,2\3"-
w) Triacetyl-4"-propionyl-SF-837 M, (d.h. 9,2',3"-Triacetyl-SF-837)
bestand.
F. = 90-95°C(feuchtigkeitshaltig), MG = 939.
fh) 800 mg des obigen 9,2'3"-Triacetyl-4"-propionyl-SF-837
Mi wurden in 30 ml wäßrigem 9Ü°/bigem Methanol gelöst und die Lösung wurde bei 40° C über
Nacht abgestellt. Danach wurde das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende sirupartige Rückstand wurde mit Isopropanol vermischt,
wobei sich 600 mg eines kristallinen Produktes absetzten, welches aus 9,3"-Diacetyl-4"-pmpionyl-SF-837
Μ, (d.h. 9,3"-Diacetyl-SF-837) bestana. Nach der Umkristallisation aus Isopropanol schmolz die Verbindung(MG
= 897)bei 198-203°C(unterZersetzung).
(c) Die Fraktionen Nr. 6 bis 22, die bei der Säulenchromaiographie nach (a) gewonnen worden
waren, wurden vereinigt und eingeengt, wobei man 850 mg eines Pulvers erhielt, das aus 9.18,2',3"-Tetraacetyl-SF-837
und 9.2\3"-Triacetyl-SF-837 bestand. Dieses Pulver wurde in 40 ml 800/oigem Äthanol gelöst,
vvelchc' 5 Volumenprozent Triäthylamin enthielt. Die
Lösung wurde zur partiellen Hydrolyse 8 Stunden auf 65°C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch
eingeengt und der verbleibende sirupartige Rückstand mit 5 ml Isopropanol vermischt, wobei 400 mg eines aus
■*,J -L/idCciyi-t '-pi'OpiOnyi-Ji -oj/ ivi| l/cSicmcmucm f Ui-
vers vom F. 198 —203°C (unter Zersetzung) ausfielen.
Beispiel 3
(a) 1,0 g 9,2'-Diacetyl-SF-837 wurden in einer Mischung aus 5 ml Pyridin und 4 ml Essigsäureanhydrid
gelöst und die Lösung wurde 60 Stunden auf 105-1 IO°C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch
in eine große Menge Eis-Wasser gegossen und dann das Ganze zweimal mit je 100 ml ßenzol extrahiert. Die
vereinigten Benzolextrakte wurden zuerst mit einer wäßrigen 5%igen Kaliumbisulfrtlösung, dann mit einer
gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Die Benzollösung
(die gewaschenen Extrakte) wurde zur Trockne eingeengt, wobei man 0,9 g eines farblosen Pulvers
erhielt, welches aus 9,18,2',4"-Tetra-acetyl-3"-propionyi-SF-837
M, bestand.
(b) 0,98 g des obigen Tetraacetylderivates wurden in 80 ml wäßrigem 80%igem Äthanol gelöst, welches
5 Volumenprozent Triäthylamin enthielt. Die Lösung wurde 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt und dann zur
Trockne eingeengt. Man erhielt 0,8 g kristallines 9,4"-Diacetyl-3"-propionyl-SF-837 Μ, vom F. 228 bis
2300C (unter Zersetzung).
(a) 20 g 9-Propionyl-SF-837 wurden in einer Mischung aus 80 ml Pyridin und 40 ml Essigsäureanhydrid
gelöst und die Lösung wurde 20 Stunden auf 1000C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml
Wasser gegossen, welches 50 g Eis enthielt. Die wäßrige Lösung wurde durch Zugabe von wäßriger Natriumcarbonatlösung
neutralisiert und dreimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden
vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Man erhielt 21 g eines
sirupartigen Rückstandes, der aus 9-Propionyl-2',4"-diacetyl-3"-propionyl-SF-837
Mi und einem geringeren Anteil an 9-Propionyl-18,2',4"-tri-acetyl-3"-propionyl-SF-837
Mi bestand.
(b) Der oben erhaltene sirupartige Rückstand wurde in 280 ml wäßriges 90%iges Methanol gegossen. Die
entstandene Lösung wurde 5 Stunden auf 65°C erhitzt,
mit 6 ml Triäthylamin vermischt und weitere 9 Stunden auf 65° C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch zur
Trockne eingeengt und der verbleibende Rückstand in 30 ml Isopropanol gelöst. Die Lösung wurde abgekühlt,
wobei sich ein kristallines Produkt abschied. Dieses Produkt (12 g) wurde abfiltriert und als 9-Propionyl-4"-acetyl-3"-propionyl-SF-837
Mi identifiziert. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol erhielt man das 9-Propionyl-4"-acetyl-3"-propionyl-SF-837
Mi vom F. 205 bis 2080C (unter Zersetzung) (MG 911) in einer Ausbeute
von 10.4 g.
1,0 g 9,2'-Diacetyl-SF-837 wurden in einer Mischung aus 50 ml Pyridin und 10 ml IsobuttersäureanhydiK;
gelöst und die Lösung wurde 48 Stunden auf 100° C
erhitzt. Das Reaktionsgemisch enthielt danach 9,2'-Diacetyl-4"-isobutyryl-3"-propionyl-SF-837
Mi und eine geringe Menge 9,2'-Diacetyl-18,4"-di-isobutyryl-3"-propionyl-SF-837
M|. Das Gemisch wurde gemäß Beispiel 4 (a) aufgearbeitet und wie in Beispiel 4 (b) beschrieben
weiter umgesetzt. Man erhielt 0,25 g 9-Acetyl-4"-L.obutyryl-3"
propionyl-SF-837 Mi als pulverförmigc Substanz
vom F. 140 bis 145"C (feucht); MG = 925.
1,0 g 9,2'-Diacetyl-SF-837 wurden in 50 ml Pyridin gelöst, mit 10 ml Isovaleriansäureanhydrid versetzt und
die Mischung wurde 48 Stunden auf 1000C erhitzt. Das
:. Reaktionsgemisch enthielt dann 9,2'-Diacetyl-4"-isovaleryl-3"-propionyl-SF-837
Mi und eine kleinere Menge an 9,2'-Diacetyl-18,4 "di-isovalery l-3"-propiony IS F-837
Mi. Dann wurde das Reaktionsgemisch wie im
Beispiel 4 (a) und (b) beschrieben weiter behandelt und
in aufgearbeitet. Man erhielt 0,2 g 9-Acctyl-4"-isovaleryl-3"-propionyl-SF-837
Mi als pulverförmigc Substanz.
F. = 135-140"C (feucht),
MG = 939,
NMR= Signal der Gruppe-CHO bei 9,67.
(a) lOOgSF-837 wurden in einer Mischung aus 600 ml
Pyridin und 300 ml Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung wurde 23 Stunden auf 1000C erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wurde in 2,5 i Eis-Wasser gegossen, das Ganze durch Zugabe von wäßrigem Na'riumbicarbonat
neutralisiert und anschließend mit ι 1 Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde zuerst mit einer
wäßrigen Lösung von 10%igem Kaliumbisulfat, danach mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und
schließlich mit Wasser gewaschen. Danach wurde der Extrakt über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingeengt. Der sirupartige Rückstand (120 g) bestand aus 9,2',4"-Tri-acetyl-3"-propionyl-SF-837
Mi und einer kleineren Menge 9,18,2',4"-Tetra-acetyl-3"-propionyl-SF-837 M1.
(b) Der nach (a) gewonnene Rückstand wurde in 500 ml wäßrigem 8O°/oigem Methanol gelöst. Die
Lösung wurde 7 Stunden bei 60°C gehalten und dann stehengelassen, wodurch sich 41 g eines kristallinen
Produktes abschieden, welches aus 9,4"-Diacetyl-3"-propionyl-SF-837
M, vom F. 228-230°C (unter Zersetzung)
bestand.
Die nach dem Abtrennen des kristallinen Produktes anfallende Mutterlauge wurde eingeengt und mit 300 ml
wäßrigem 80%igem Äthanol und 20 ml Triäthylamin versetzt. Die Mischung wurde 8 Stunden auf 65°C
erhitzt und dann wurde das Reaktionsgemisch kaltgestellt, wobei sich weitere 39 g kristallines 9,4"-Diacetyl-3"-propionyl-SF-837
M, vom F. 228-2300C (unter Zersetzung) abschieden.
3,5 g gemäß Beispiel 6 hergestelltes 9,2'-Diacetyl-4"-isovaleryl-3"-propionyl-SF-837 Mi wurden in 100 ml
wäßrigem Aceton (einer Mischung aus Aceton und Wasser im Volumenverhältnis 7 :3) gelöst und die
Lösung wurde über Nacht unter Rühren auf 50° C erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter
vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei nun 3,0 g pulverförmiges 9-Acetyl-3"-propionyl-4"-isovaleryl-SF-837 M, vom F. 135 bis 140° C erhielt.
(a) Eins Mischung aus 5 g 9,2'-Diacetyl-SF-837,100 ml
Pyridin und 40 ml Propionsäureanhydrid wurde 16 Stunden auf 10O0C erhitzt Dann wurde die schwarz
gefärbte Reaktionslösung in eine große Menge Eis-Wasser gegossen und die wäßrige Phase der
Mischung durch Zugabe von wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 8,0 eingestellt. Dann wurde das Ganze
dreimal mit je ISOmI Benzol extrahiert und der Benzolextrakt wurde mit Wasser gewaschen und zur
Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde in einer kleinen Menge Benzol aufgenommen und die
Benzollösung über eine Kolonne mit Silikagel (4 χ 20 cm) Chromatographien; zum Entwickeln wurde
ein Lösungsmittelgemisch aus Benzol und Aceton im Verhältnis 10:1 verwendet. Das Eluat wurde in
8-g Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen Nr. 35-44
wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt, wobei man 1.1 g 9,2'-Diacetyl-18,3"-di-propionyl-SF-837 erhielt, das folgende Eigenschaften aufwies:
Antibakterielle
Wirkung
= 95 bis lOrC(feucht),
= 1009,
= kein Signal der CHO-Gruppe zu beobachten,
= praktisch nicht feststellbar.
F. | = 106bisl08°C, |
MG | = 953, |
NMR | - Signal der CHO-Gruppe bei 9,67, |
Antibakterielle | |
Wirkung | = geringer als die von 9-Acetyl-3" |
propionyl-SF-837. |
die Reaktionslösung zur Trockne eingeengt, wodurch
man 0,85 g pulverförmiges 9-Acetyl-183"-di-propionyl-SF-837 mit folgenden Eigenschaften erhielt:
Aus den weiteren Fraktionen 47 bis 58 des Eluates konnten 1,0 g 9,2'-Diacetyl-3"-propionyl-SF-837 mit
folgenden Eigenschaften gewonnen werden:
(b) 0,5 g des obigen 9,2'-Diacetyl-3"-propionyl-SF-837
wurden in 100 ml wäßrigem 90%igem Methanol gelöst und die Lösung wurde 8 Stunden auf '600C erhitzt Das
Reaktionsgemisch wurde dann mit einer großen Menge Wasser vermischt, mit wäßriger Natriumbicarboriatlösung neutralisiert und dreimal mit je Λ0 ml Äthylacetat
extrahiert. Der gewonnene Äthylacelatexl.rakt wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt Als
Rückstand erhielt man 035 g 9-Acetyl-3",4"-dipropionyl-SF-837M, (- 9-Acetyl-3"-propionyl-SF-837) mit
folgenden Eigenschaften;
F. = 222-224° C,
MG = 911,
1,0 g des oben unter (a) erhaltenen 9,2'-Diacetyl-18,3"-di-propionyl-SF-837 wurden in 40 ml wäßrigem
90%igem Methanol gelöst; die Lösung wurde 2 Tage bei Umgebungstemperatur abgestellt. Danach wurde
F. | = 103-1060C, |
MG | = 967, |
Antibakterielle | |
Aktivität | = nicht feststellbar |
Dieses 9-Acetyl-18r3"-di-propionyl-SF-837 wurde in
60 ml wäßrigem 80%igem Äthanol, welches 5% Triäthylamin enthielt, gelöst und die Lösung wurde 10
Stunden auf 800C erhitzt Danach wurde das Reaktionsgemisch mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Benzol extrahiert Der Benzolextrakt
wurde zunächst mit Wasser gewaschen und dann zur Trockne eingeengt Man erhielt weitere 0,5 g kristallines
9-AcetyI-3",4"-di-propionyI-SF-837 Mi (= 9-AcetyI-3"-propionyl-SF-837) vom F. 222-224°C
(a) 3,0 g des Makrolid-Antibioticums SF-837 wurden
in einer Mischung aus 50 ml Pyridin und 15 m! Propionsäureanhydrid gelöst und die Mischung wurde
16 Stunden auf 100° C erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde dann in eine große Menge Eiswasser gegossen,
wobei die Acylierungsprodukte des SF-837 (eine Mischung aus 9,18,2',3"-Tetra-propionyl-SF-837 und
9,2'X-Tri-propionyl-SF-?37) unmittelbar ausfielen; der
Niederschlag wurde ohne weitere Maßnahmen abfilmen und mit Wasser gewaschen.
(b) Der oben nach (a) erhaltene Niederschlag wurde
sofort in 100 ml wäßrigem 80%igem Äthanol gelöst und die Lösung wurde mit 5,0 g gepulvertem Natriumbicarbonat versetzt Danach wurde die Mischung 16 Stunder
auf 80° C erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde danr über eine Kolonne mit Aktivkohle (50 ml) geleitet unc
zweimal mit je 50 ml Benzol extrahiert Der Benzolex trakt wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne
eingedampft Als Rückstand erhielt man 03 g amorphe;
93",4"-Tripropionyl-SF-837 Mi (= 93"-Di-propionyl
SF-837) mit folgenden Eigenschaften:
F. = 150-160°C(feuchtX
MG = 925,
^ NMR = Signal der Gruppe-CHO bei 9,68.
(a) 4 g 9,2'-Dipropionyl-SF-837 wurden in einei
Mischung aus 50 ml Pyridin und 50 ml Propionsäurean
hydrid gelöst; die Mischung wurde 16 Stunden aul
100° C erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde dann ir eine große Menge Eiswasser gegossen, weiche;
anschließend mit Natriumbicarbonat neutralisiert wur de.
Das Acylierunjisprodukt (eine Mischung au:
9,18,2';i"-TetrapiOpionyl- und 9,2',3"-Tripropionyl-SF
837) wurde zweimal mit je 150 ml Benzol extrahiert unc die vereinigten Benzollösungen wurden unter vermin
dertem Druck eingeengt
(b) E'er oben nach (a) gewonnene Rückstand wurde ir
100 ml wäßrigem 80%igem Äthanol gelöst, welches 5 (
Natriumbicarbonat enthielt Die Mischung wurde K Stunden auf 80° C erhitzt. Dann wurde das Reaktionsge
misch durch eine Kolonne mit Aktivkohle (50 ml geleitet und mit 50 ml Benzol extrahiert Der Benzolex
trakt wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockn« eingeengt Die verbleibende feste Substanz wurde au:
Isopropanol umkristallisiert, wodurch man 2,3 g 9,3",4"
909 509/31
Tripropionyl-SF-837 Mi (93"-Dipropionyl-SF-837) in
kristalliner Form vom F. 192 bis 195° C (schwache
Verfärbung)(MG = 925) erhielt
Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 9,2'-DipropionyI-SF-837 ist wie folgt hergestellt worden:
Eine Mischung aus 180 mg SF-837 und 0,5 ml Propionsäureanhydnd in 5 ml Pyridin wurde in einem
verschlossenen Rohr bei 28° C 5 Tage geschüttelt Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockne eingeengt
und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst Nach dem Waschen mit Wasser und dem Trocknen über
Natriumsulfat wurde das Chloroform verdampft, wobei man als Rückstand ein weißes Pulver erhielt (210 mg).
Dieses zeigte bei der DSC einen Hauptfleck bei RF 0,6 und einen kleineren Fleck bei RF 0,5; zum Entwickeln
wurde ein Gemisch aus Benzol und Aceton (5:1)
verwendet Die dem erstgenannten und dem letztgenannten Fleck entsprechenden Substanzen wurden mit
Hilfe der präparativen Chromatographie in Silikagelplatten voneinander getrennt, wobei dasselbe Lösungsmittelsystem wie vorstehend erwähnt verwendet wurde.
Die Hauptbande, die das 9,2'-Dipropionyl-SF-837 enthielt, wurde mit Methanol extrahiert Die Extrakte
wurden eingedampft wobei man ein weißes Pulver erhielt (95 mg). Durch Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff erhielt man farblose Nadeln des 9,2'-Dipropionyl-SF-837 in einer Menge von 60 mg.
Berechnet: C 60,95; H 8,16; N 1,51,
gefunden: C 60,82; H 8,02; N 1,46.
Claims (3)
- Patentansprüche:I. 9,3",4"-TrIaCyIcStCr des Anlibiolicums SF-837 M, der allgemeinen Formel I OR1CH3 Oin welcher Ri und R4 die Acetyl- oder Propionylgrup- >o pe und R3 die Acetyl-, Propionyl-, Isobutyryl- oder Isovalerylgruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß Rj die Propionylgruppe bedeutet, wenn sowohl Ri als auch R4 eine Acetylgruppe darstellen, oder daß Rj die Acetyl-, Propionyl-, Isobutyryl- oder Isovaleryl- >-> gruppe darstellt, wenn Ri die Acetyl- und R4 dieOR1'Propionylgruppe bedeuten, oder daß R3 die Acetyl- oder Propionylgruppe und R4 die Propionylgruppe darstellen, wenn Ri die Propionylgruppe bedeutet.
- 2. Verfahren zur Herstellung der 93",4"-TriacyI-ester des Antibioticums SF-837 Mi gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Antibioticum der allgemeinen Formel II(il)CH, Oin welcher Ri' und R2' ein Wasserstoffatom und R3' die Propionylgruppe bedeuten (SF-837) oder Ri', R2' 4-, und Rj' Acetylgruppen darstellen oder Rt' und R2' Acetylgruppen und Rj' eine Propionylgruppe bedeuten oder Ri' und R3' Propionylgruppen und R2' ein Wasserstoffatom darstellen oder in der Ri', R2' und Rj' Propionylgruppen bedeuten, >omit einem überschüssigen Alkancarbonsäureanhy-CHOdrid der allgemeinen Formel III Rj—C)-R.,(Ill)in welcher R3 eine Acetyl-, Propionyl-, n-Butyryl-, Isobutyryl- oder Isovalerylgruppe bedeutet, bei einer Temperatur von 50 bis 1200C in Gegenwart einer organischen Base zum 9,2',3",4"-Tetra-alkanoyl-SF-837 MiderallgemeinenFormel IVCH, CH,> O < V-OR,N(CH,)2 CH, OK4 (IV)CH,und/oder 9,IX,2',3",4"-r>enta-alkunoyl-SF-837 der allgemeinen Formel V OR,OR2 N(CH1I2OCOC2H5acyliert, wobei in den Formeln IV und V Ri, R2 und R4 die Acetyl- oder Propionylgruppe darstellen und Rj die oben angegebene Bedeutung besitzt und wobei jedoch R4 den in der Ausgangsverbindung der Formel H in der 4"-Stellung stehenden Rj-Rest darstellt,und anschließend das erhaltene 9,2'.3",4"-Tetra-al- 2· kanoyl-SF-837 Mi und/oder9,18,2',3",4"-Penta-alkanoyl-SF-837 Mi in einem wäßrigen Alkanol mit 1 bis4 Kohlenstoffatomen oder in wäßrigem Aceton bei einer Temperatur, die zwischen der Umgebungstemperatur und dem Siedepunkt der Lösung liegt, gegebenenfalls in Gegenwart einer schwachen Base hydrolysiert.
- 3. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen inerten Trägerstoffen.
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