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N- (Trifluormethylbenzyl) -phthalimide Die Erfindung betrifft neue
N-(Trifluormethylbenzyl)-phthalimide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre
Verwendung.
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N-Benzyl-phthalimide, die im Kern des Benzylrestes substituiert sind,
sind bekannt; sie lassen sich durch Tscherniac-Einhorn-Kondensation herstellen (Hcuben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, Band XI/1, Seiten 795 bis 805 (1957). Jedoch läßt
sich diese Kondensation nicht mit Nitrobenzol durchführen (l.c., Seite 797); aus
der DT-OS 1 568 938 ist die Analogie des Benzotrifluorids zum Nitrobenzol für die
der Tscherniac-Einhorn-Kondensation entsprechende Chlormethylierung bekannt. Es
war daher nicht zu erwarten, daß sich N-(Trifluormethylbenzyl)-phthalimide durch
saure Kondensation von Benzotri fluoriden mit N-Methy lol-phthalimid herstellen
ließen.
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Überraschend wurde nun jedoch gefunden, daß man die neuen N-(Trifluormethylbenzyl)-phthalimide
der Formel
in der R1 für Wasserstoff, Halogen, die Trifluormethoxygruppe,
einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylamino- oder Dialkylamino-Rest steht, erhält, wenn man
Benzotrifluoride der allgemeinen Formel
in der R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit N-Methylol-phthalimid
in Gegenwart saurer Kondensationsmittel umsetzt.
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Als Alkylreste, deren Bedeutungsumfang in gleicher Weise auch für
die Alkoxy-, Alkylamino- und Dialkylaminoreste infrage kommt, seien beispielsweise
geradkettige und verzweigte Alkylreste mit bis zu 6, bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatomen
und insbesondere Methyl und Äthyl genannt; beispielsweise kommen der Propyl-, Isopropyl-,
Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Isoamyl- und die übrigen isomeren Pentylreste
ebenso wie die isomeren Hexylreste infrage.
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Saure Kondensationsmittel sind bekannt; vorzugsweise wird 100 %-ige
Schwefelsäure (Schwefelsäure-monohydrat) verwendet.
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Ebenso sind N-Methylol-phthalimid und die Benzotrifluoride der Formel
II bekannt.
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Im allgemeinen wird das erfindungsgemäße Verfahren im Temperaturbereich
von 0 bis 800C, bevorzugt zwischen 20 und 650C und 0 insbesondere zwischen 40 und
50 C durchgeführt.
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Man kann zwar jede der beiden Reaktionskomponenten, Benzotrifluorid
der Formel II und N-Methylol-phthalimid im Überschuß verwenden etwa im Molverhältnis
von 3 : 1 bis 1 : 3, jedoch ist es für eine möglichst einfache Aufarbeitung des
Reaktionsgemisches zweckmäßig, das Benzotrifluorid der Formel II im Überschuß einzusetzen,
wobei weiterhin zweckmäßig der Überschuß gering gehalten wird. Vorteilhafterweise
kann man das Benzotrifluorid mit einem Überschuß von etwa 10 bis 20 Molprozent verwenden.
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Schwefelsäure-monohydrat (100 %-ige H2S04) wird als saures Kondensationsmittel
bevorzugt verwendet, sie kann weiterhin als Lösungsmittel dienen. Man verwendet
sie daher vorteilhaft im ueberschuß.
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Im allgemeinen verwendet man je Mol N-Methylol-phthalimid 150 bis
1 000 ml, bevorzugt 200 bis 500, insbesondere 250 bis 350 ml Schwefelsäure-monohydrat.
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Man kann die bei der Reaktion durch das abgespaltene Wasser auftretende
Verdünnung des Schwefelsäure-monohydrats durch Zugabe entsprechender Mengen SO3
oder eines anderen Wasser entziehenden Mittels wie P 205 ausgleichen; selbstverständlich
kann man auch die berechnete Menge des Wasser entziehenden Mittels bereits zu Beginn
der Reaktion zusetzen und insbesondere anstelle von Schwefcbsäure-Ionohydrat Oleum
entsprechender Konzentration oder ein Gemisch von Schwefelsäure-monohydrat und Oleum
und/oder eines anderen Wasser entziehenden Mittels verwenden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren sei anhand nachstehenden Formelschemas
für die Umsetzung von Benzotrifluorid beispielhaft erläutert.
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Im allgemeinen ist eS nicht wesentlich, in welcher Reihenfolge Schwefelsäure
und die Reaktionskomponenten zusammengegeben werden; man kann sowohl Schwefelsäure
vorlegen und die beiden Reaktionskomponenten in beliebiger Reihenfolge zugeben als
auch die beiden Reaktionskomponenten miteinander mischen und anschließend die Schwefelsäure
zufügen. Im allgemeinen lösen sich Benzotrifluorid und N-Methylol-phthalimid in
der Schwefeläure unter leichter Wärmetönung, so daß man anfangs eine milchig bis
klare Lösung erhält, die sich im Verlauf des Erhitzens auf die gewählte Reaktionstemperatur
meist völlig klärt, wenn sie anfangs milchig war.
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Selbstverständlich kann man während der Reaktion durch Rühren für
gute Durchmischung sorgen, jedoch ist dies im allgemeinen nicht notwendig, da und
insoweit Lösung erfolgt.
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Die nötige Reaktionszeit hängt von der Art des Benzotrifluorids der
Formel II und den anderen Reaktionsbedingungen ab; sie kann zwischen einer und mehreren
Stunden liegen und im Extremfall einen oder einige Tage dauern. Das Ende der Reaktion
kann man in einfacher Weise z.B. derart feststellen, daß man eine Probe des Reaktionsgemisches
auf Eiswasser gießt, den entstehenden Niederschlag abfiltriert und in ihm z.B. dünnschichtchromatographisch
den Anteil nicht umgesetzten N-Methylol-phthalimids feststellt.
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Selbstverständlich kann man auch andere analytische Methoden entsprechend
dem Stand der Technik verwenden, um das Ende der Reaktion festzustellen.
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Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann nach üblichen Methoden
erfolgen. Vorteilhaft kann man das Reaktionsgemisch durch Versetzen mit Eiswasser
oder, indem man es auf Eis gießt, soweit verdünnen
und dabei gleichzeitig
die Verdünnungswärme kompensieren, daß sich das Reaktionsprodukt als Feststoff abscheidet,
der dann abfiltriert werden kann. Da die Benzotrifluoride der Formel II im allgemeinen
Flüssigkeiten sind, kann ihr Überschuß auf diese Weise ebenfalls abgetrennt werden;
man erhält so bereits ein ziemlich reines Rohprodukt.
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Selbstverständlich kann das rohe N- (Trifluormethylbenzyl) -phthalimid
in üblicher Weise z.B. durch Umkristallisieren oder Extraktion der Verunreinigungen
weiter gereinigt werden.
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Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der N-(Trifluormethylbenzyl)-phthalimide
der Formel I zur Herstellung der entsprechenden Trifluormethylbenzylamine durch
alkalische Hydrolyse.
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Es wurde nämlich gefunden, daß man die Trifluormethylbenzylamine
der Formel
in der R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, erhält, wenn man die N-(Trifluormethylbenzyl)-phthalimide
der Formel I hydrolisiert oder der Hydrazinolyse unterwirft.
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An sich kann die Hydrolyse nach üblichen Methoden erfolgen, jedoch
ist es besonders vorteilhaft, die N-(Trifluormethyl-benzyl)-phthalimide der Hydrazinolyse
zu unterwerfen, die nach üblichen Methoden erfolgen kann (vgl. z.B. Organikum, 3.
Auflage, Seite 173, Berlin 1964).
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Am Beispiel des N-(3-Trifluormethylbenzyl)-phthalimids sei die Hydrazinolyse
durch das nachstehende Formelschema erläutert
Besonders zweckmäßig verwendet man 2 bis 2,5 Mol Hydrazin und etwa 1 Mol Wasser
je Mol N-(Trifluormethylbenzyl)-phthalimid der Formel I, wobei man wie folgt verfahren
kann.
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Man erhitzt das Gemisch der Reaktionspartner in der entsprechenden
Menge für etwa 1 bis 2 Stunden in Wasser zum Sieden und unterwirft anschließend
das Reaktionsgemisch einer Wasserdampfdestillation.
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Dabei destillieren das gebildete Trifluormethyl-benzylamin, Wasser
und 1 Teil des Hydrazins über. Da das Benzylamin im Gegensatz zu Hydrazin nicht
wasserlöslich ist, läßt es sich anschließend in üblicher Weise sehr einfach abtrennen.
Gegebenenfalls kann man nach Abtrennung der sich im Destillat abscheidenden organischen
Phase die wässrige Phase noch in üblicher Weise extrahieren, um auch noch letzte
Reste des Benzylamins zu erfassen. Selbstverständlich kann das erhaltene Benzylamin
in üblicher Weise, z.B.
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durch Destillation weiter gereinigt werden.
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Der technische Fortschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt
darin begründet, daß es entgegen dem bestehenden Vorurteil die Herstellung der neuen
N-(Trifluormethylbenzyl)-phthalimide ermöglicht. Die neuen Verbindungen lassen sich
durch Hydrazinolyse zu den Trifluormethyl-benzylaminen der Formel III umsetzen,
wobei die Durchführbarkeit der Hydrazinolyse in Gegenwart von Wasser
Überraschend
ist, da zu erwarten war, daß im alkalischen Milieu Nebenreaktionen eintreten (Houben-Weyl,
l.c., Seite 796). Das erfindungsgemäße Verfahren stellt ferner einen technischen
Fortschritt für die Herstellung der Trifluormethyl-benzylamine dar, die nun in einfacher
Weise zugänglich sind.
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Derivate von Trifluormethyl-substituierten Benzylaminen zeigen eine
beachtliche biologische Aktivität (J. Med. Chem. Band 10, (5) Seite 833 (1967) und
Band 16, (2) Seite 101 (1973; Die N-(Trifluormethylbenzyl)-phthalimide der Formel
I sind daher wertvolle Zwischenprodukte.
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Beispiel 1 Man legt 250 ml Schwefelsäure-monohydrat vor, fügt 170
g (1,165 Mol) Benzotrifluorid hinzu und trägt unter Rühren bei 40 bis 500C 177 g
(1,0 Mol) N-Hydroxymethyl-phthalimid ein. Man rührt nach Ende der Zugabe bei etwa
500C für 7 Stunden, kühlt dann ab, rührt die Reaktionslösung in 700 g Eiswasser
ein und saugt vom ausgefallenen Festprodukt ab. Das mit etwas Wasser gewaschene
und abgepreßte Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 220 g (72
% der Theorie) N-(3-Trifluormethylbenzyl)-phthalimid. Schmelzpunkt 88 bis 900C.
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Beispiel 2 Zu 250 ml Schwefelsäure-monohydrat und 292 g (2,0 Mol)
Benzotrifluorid fügt man unter Rühren nach und nach 177 g (1,0 Mol) 0 N-Hydroxymethylphthalimid
bei etwa 40 bis 50 C hinzu. Nach Ende der Zugabe wird noch für 5 Stunden bei etwa
50 0C gerührt. Man kühlt dann ab und rührt die Reaktionslösung in 700 g Eiswasser
ein und saugt vom ausgefallenen Festprodukt ab. Das Festprodukt wird mehrfach mit
heißem Cyclohexan extrahiert, wobei das N-(Trifluormethyl-benzyl)-phthalimid in
Lösung geht und gebildete Nebenprodukte ungelöst bleiben. Beim Abkühlen der Cyclohexanlösung
scheidet sich ein Teil des Reaktionsproduktes kristallin ab und wird abfiltriert,
der Rest wird durch vorsichtiges Einengen und Abziehen des Cyclohexans erhalten.
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Man erhält 250 g (80 % der Theorie) N-(3-Trifluormethyl-benzyl)-phthalimid
vom Schmelzpunkt 90 bis 9200.
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Beispiel 3 Man legt 180 ml Schwefelsäure-monohydrat vor, fügt 180
g (1,0 Mol) 4-Chlor-benzotrifluorid hinzu und trägt bei einer Temperatur von höchstens
400C 177 g (1,0 Mol) N-Hydroxymethylphthalimid ein.
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Dann rührt man für 3 Stunden bei etwa 400C nach. Nach Abkühlen der
Reaktionslösung gießt man auf ca. 500 g Eiswasser und saugt vom ausgefallenen Festprodukt
ab, das man mit etwas Wasser wäscht und
abdrückt. Das Rohprodukt
wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 186 g (53 % der Theorie) N-(6-Chlor-3-trifluormethyl-0
benzyl)-phthalimid; Schmelzpunkt 140 bis 142 C.
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Beispiel 4 Zu 200 ml Schwefelsäure-monohydrat fügt man 190 g (1,05
Mol) 2-Chlor-benzotrifluorid hinzu und trägt unter Rühren und leichter 0 Kühlung
bei einer maximalen Temperatur von 40 C 177 g (1,0 Mol) N-Hydroxymethyl-phthalimid
ein. Man rührt für 3 Stunden bei etwa 0 40 C und kühlt dann ab, gießt auf 500 ml
Eiswasser, filtriert das Rohprodukt ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet. Zweimaliges
Umkristallisieren aus Alkohol liefert 245 g (72 % der Theorie) N- (4-Chlor- 3-trifluormethyl-benzyl)
-phthalimid als farb-0 lose Kristalle; Schmelzpunkt 123 bis 124 C.
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Beispiel 5 Man legt 250 ml konzentrierte Schwefelsäure (96 gew.-%-ig,
Rest Wasser) vor, fügt 200 g (1,37 Mol) Benzotrifluorid hinzu und trägt 0 unter
Rühren bei höchstens 50 C 177 g (1,0 Mol) N-Hydroxymethylphthalimid ein. Nach Ende
der Zugabe wird für 10 Stunden bei etwa o 0 50 C gerührt und anschließend 12 Stunden
bei 25 C. Dann gießt man die Reaktionsmischung auf 600 g Eis und filtriert das Festprodukt
0 ab. Das Rohprodukt wird bei etwa 60 C und 15 Torr gut getrocknet.
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Dann kocht man es mehrmals mit je 250 ml Cyclohexan aus. Aus den Cyclohexan-Extrakten
erhält man 115 g (33 % der Theorie) N-(3-Tri-0 fluormethyl-benzyl)-phthalimid; Schmelzpunkt
88 bis 90 C.
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Beispiel 6 Man legt 50 ml Schwefelsäure-monohydrat vor, fügt 16 g
(0,1 Mol) 2-Methyl-benzotrifluorid zu und trägt bei etwa 400C 17,7 g (0,1 Mol) N-Hydroxymethyl-phthalimid
ein. Dann rührt man bei gleicher Temperatur noch 4 Stunden nach, kühlt auf etwa
100C ab
und gießt das Reaktionsgemisch auf 100 g Eiswasser. Das
sich abscheidende Festprodukt wird abfiltriert und getrocknet. Anschließend extrahiert
man es dreimal mit je 50 ml siedend heißem Cyclohexan, vereinigt die erhaltenen
Extrakte, engt ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol um. Man erhält
8 g (25 % der Theorie) N-(4-Methyl-3-trifluormethyl-benzyl)-phthalimid 0 als farblose
Nadeln; Schmelzpunkt 120 bis 122 C.
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Beispiel 7 Zu 50 ml Schwefelsäure-monohydrat tropft man 22,5 g (0,1
Mol) 3-Brom-benzotrifluorid und trägt dann 17,7 g (0,1 Mol) N-Hydroxy-0 methyl-phthalimid
ein. Man rührt 5 Stunden bei etwa 50 C nach, kühlt ab und gießt das Reaktionsgemisch
auf Eis. Das sich abscheidende Festprodukt wird abgesaugt und getrocknet. Anschließend
wird es mit 120 ml Isopropanol unter Erhitzen bis zum Sieden gelöst und vom ungelösten
Eis abfiltriert. Die erhaltene Lösung wird eingeengt und der Rückstand aus Cyclohexan
umkristallisiert. Man erhält 16 g (41 % der Theorie) N-(3-Brom-5-trifluormethyl-benzyl)-0
phthalimid; Schmelzpunkt 130 bis 132 C.
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Beispiel 8 Man legt 800 ml Schwefelsäure-monohydrat vor und fügt 800
g (4,4 Mol) 4-Chlorbenzotrifluorid hinzu. Dann werden innerhalb 1 Stunde 710 g (4,0
Mol) N-Hydroxy-methylphthalimid eingetragen.
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0 Die Temperatur steigt dabei auf ca. 40 C. Unter Rühren läßt man
die Reaktionsmischung auf 250C abkühlen und rührt insgesamt 0 48 Stunden bei 25
C. Dann gießt man den Ansatz auf 2 1 Eiswasser, rührt gut durch und saugt den Niederschlag
ab. Nach Waschen 0 mit etwas Wasser und trocknen im Vakuum bei 50 C erhält man 1047
g (etwa 76,8 % der Theorie) N-j-Chlor-3-trifluormethylbenzyllf7phthalimid vom Schmelzpunkt
138 bis 139°C.
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Beispiel 9 Man legt 100 g (0,328 Mol) N-(3-Trifluormethyl-benzyl)-phthalimid
in 300 ml Wasser vor, fügt 40 g (0,8 Mol) Hydrazinhydrat hinzu und erhitzt etwa
3 Stunden am Rückfluß. Dann treibt man mit Wasserdampf etwa 1000 ml Destillat über
und extrahiert dieses mehrmals mit je 100 ml Äther. Die vereinigten, getrockneten
Ätherphasen werden fraktioniert destilliert. Man erhält 45 g (90 % der Theorie)
0 3-Trifluormethyl-benzylamin; Siedepunkt 72 bis 74 C/13 Torr, nD0: 1,4645 (vgl.
Helvetica. Chimica Acta, Band 48, Seite 1031 (1965)).
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Beispiel 10 Man legt 50 g (0,42 Mol) N-(4-Chlor-3-trifluormethylbenzyl)-phthalimid
in 120 ml H20 vor, fügt 15 g (0,3 Mol) Hydrazin-Hydrat hinzu und erhitzt für 2 Stunden
zum Sieden. Dann wird mit Wasserdampf das Amin übergetrieben und aus dem Destillat
mit Äther extrahiert. Die Destillation der getrockneten Ätherphase ergibt 20 g (65
% der Theorie) 4-Chlor-3-trifluormethyl-benzylamin.
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Siedepunkt: 100 bis 1040C/12 Torr; 20 1.4940.
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D Beispiel 11 Zu 120 ml H20 und 15 g (0,3 Mol) Hydrazin-Hydrat gibt
man 50 g (0,42 Mol) N- (6-Chlor-3-trifluormethyl-benzyl)-phthalimid und erhitzt
für 2 Stunden auf Rückfluß. Anschließend treibt man ca.
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350 ml Destillat über, extrahiert dieses mit Äther und destilliert
die getrocknete Ätherphase. Man erhält 18 g (58 % der Theorie) 6-Chlor-3-trifluormethyl-benzylamin
mit einem Siedepunkt 90 bis 20 940C/13 Torr; n20: 1.4875.